Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Поиск и изучение лекарственных средств для лечения отравлений нитритом натрия среди производных 3-оксипиридина

На правах рукописи

Для служебного пользования

Экз. Р65

голстенок наталья васильевна

поиск и изучение лекарственных средств для лечения отравлений нитритом натрия среди производных з-онсипиридина

14.00.25 - ФАРМАКОЛОГИЯ

/

■/ . Г1

XV

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в лаборатории лекарственной токсикологии (зав. член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Б.И.Любимов) Научно-исследовательского института фармакологии РАМН и кафедре медицинской подготовки (зав. заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Самойлов) Брянского государственного педагогического университета Министерства образования Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор А.Н.Яворский Кандидат медицинских наук, доцент В.П.Михалев

Социальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.Д.Дурнев Доктор медицинских наук, профессор В.М.Шолохов

Ведущая организация - Российский государственный медицинский

университет

Защита состоится " /3 " 1996 года в_ часо!

на заседании Специализированного Совета Д 001.25.01 в НИИ фармг кологии РАМН по адресу: 125315, г.Москва, ул.Балтийская, 8. С диссертацией можно ознакомиться в Ученой части НИИ фармакологии РАМН.

Автореферат разослан " % * 1996 года.

Ученый секретарь Специализированного Совета, кандидат медицинских наук

Е.А.Вальдмг

ощдя характеристика работы

А к т у а л ь н о с т ь т >. к к к о с л в д о в а ни.«?« Проблема отра?л°нп* нитратами и нитритам;-: >;;.-. n XX веке и был.-: связан* с на"алом :а;:рс::ого использования р сельском хозяйстве удобрений, являюзкхсч проия--сг-лп/и гиотнзК •" азотистой кислот. Хромо того, нитраты и нитрлтг: кдхсая? шир;"'--.* применение в ряяичнкх отраслях промыл? чности к б медицине. Описано много случаев острых, подострых и хронически* нитратами л

¿-.«т-гитами.

В настоящее время арсенал лекарственных средств для лечения острых и хронических отравлений нитратами и нитритами весьма ограничен, а имеющиеся в распоряжении клиницистов препараты недостаточно эффективны или обладают нежелательными побочными эффектами .

Поэтому поиск новых лекарственных средств для лечения отравлений нитратами и нитритам: является актуальной задачей современной фармакологии«

Интересными у. перспективными в этом плане могут быть производные 3-ексипиридине '3--Г , т.к. они облагают антиоксидантными свойствами и антигкпоксической активностью при различных вицах гипоксии 'Буртаксвс :•: др., 19с/; Тилокеерх У.!.', и др., 1986: Ггг-гьякора л.К., 19Э2? Ягздэва Т.Г., 1995).

Для исследования нам были предложены 32 производных 3-окси-пирндина, относящиеся к Лвнигая^к.гъксм^ . :.''H:-.jmct лльнсму, изстиу-рониевому ;: метилбен-кльному ряду. Эти со^л'лтля были впервые синтезирован« стаг~и>'' с утрудни:::; , • -г-=:с

»<• у; З.И, !!уг:ьминь-. ; ША фармаколог:;» PAf'H. Разно-

образие введенных радикалов и их взаимное глиянке т-"ерез пиридиновый иикл потенциально могут изменять спектр :: направленность действия исходного хими-еекогл соединения.

Работа проводилась в соответствии с темой Г 01.9.50 плана КИР ЩИ фармакологии РАШ (Г гос. регистрации 002861), связанной с выполнением комплексной научно-технической программы "Механизм фармакологической коррекции Функционального состояния организма и работоспособности при адаптации к действию экстремальных факторов среды обитания и деятельности" и договора о научном сотрудничестве между НИИ фармакологии РАМН и Брянским педагогически/ институток на 1994-1995 г. по теме "Поиск, разработка и фармакологическое изучение корректоров адаптационных механизмов"»

Цель исследования. Осуществить поиск и изучение новых лекарственных средств для лечения острых 'И подострых отравлений нитритом натрия среди фенилалкильных, метилбензильных, аминометильных и изотиурониевых производных З-оксипиркдина.

Задачи исследования;

1. Изучить влияние новых производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни белых беспородных мышей при остром отравлении нитритом натрия.

2. Изучить влияние наиболее активных производных 3-оксипиридина в сочетании с метиленовым синим на продолжительность жизни белых беспородных мышей при остром отравлении нитритом натрия.

3. Сравнить защитный эфЛект новых производных 3-оксипиридина с таковым у известных антидотов (аскорбиновой кислоты и метилено-вого синего) и антигипоксантов (амтизола, гутимина, натрия окси-бутирата, томерзола, тиопирацетама, эмоксипина) при остром отравлении белых беспородных мышей нитритом натрия.

4. Провести коррекцию повреждения, вызванного подострым отравлением нитритом натрия, с помощью различных схем применения наиболее активных производных 3-оксипиридина.

5. Изучить некоторые стороны возможного механизма лечебного действия наиболее активных производных 3-окслпиридкна.

II а у ч нал новизна. В .работе впервые ;»<••<■•----'Фармакологическая активность 32 hoíl:;•. л изволил/ 3-.;-: фент'гплхгльног :. 'т^'с'-'сл лльного, к-етллО^нзильного г :: • в с:-. 1у мопазако-. тг~- которую -.¡леаов&нкк/: - .^.шснк' ¿нтм.'ч... - \ гктивность'л пгг разли"":-:кх г.: ' . : : . Читано?."«"'- , : олино?.:ет:; '4'-метилбензил -

•..- г;

■íметиламине;л-.-.-' рзкил^-зтил-

сипиг:—• • • ''1'"-1- ;:л-<~'~ ,-этил-б-кетил-З-окскпир"-

• у.а , , 5'-дикетил-4'-^т'л"с;:,1,сНил ,

191) оЙ1?»«.г.г: рначятельно увеличивать прополжитель-

ность >.кзни мышей при остром отравлении нитритом натрия и потенцировать в этих условиях защитный эффект метиленового синего. Наряду с этим соединение под шифром СК—101 оказалось эффективным в условиях подострого отравления мышей нитритом натрия, Выяг<'-~т что положительный эффект соединения С"-1;Л обусловлен ¿.г. ностья "лиять на с кисли тельные прсиесгь; организма и прег-'гг.' р~ паративноК регенерации печени. Спектр •■».-•.г(.'акологи«еской ангизку-сти соединения СК—101 обусловлен нвяи"и-».- в его хкмк^есгл:" стгу:-'-туре л к7-/.г>:и"-: "'-р'-о'офэроь: З-окскпкрипин-а, метилбензил г

• "• у •-' -практическая з н а ч s

работы. Результат« чр " -йговак/й могу ,,...¡¡Ib

с?чг- ••• ллч с-;. '.р.-глени- г.- поиска среди производных 3-оксипи-хид:;:« новых соединений, обладающих антигипоксической актиямосту-

Четыре из 32 исследованных "сгг\ -кзеолнкх З-о к -

поп 7 " "'-131. Cr-Ici-. ?:'*•• 1 лредстапляг"— •

*"' i л:"' . л.'; ' - г-

• ■'•'■'"кткьй эффект ■ ■ гс

^ и си остро.* отравлении нитритом натрия m/еет вазг» (• -стг:, >•

фармакопрофилактики и фармакотерапии отравлений соля«;: азотной и азотистой кислот.

Новое оригинальное соединение СК-101 (2-морфолинометил-5-(4,-метилбензил)-3-оксипиридин^ может быть рекомендовано в качестве перспективного препарата для лечения и профилактики острых и подострых отравлений нитратами и нитритами.

На защиту выносятся следующие положения!

I. Поиск лекарственных средств для лечения отравлений нитратами и нитритами среди производных 3-оксипирицина является перспективным, т.к. в механизме действия этих соединений присутствуют антирадикальный и мембраностабилизирующий компоненты.

Z. Производные 3-оксипиридина под шифром СК-101, СК—131, СК-133 и СК-191 обладают выраженной способностью увеличивать продолжительность жизни мышей при остром отравлении нитритом натрия. По выраженности лечебного эффекта при остром отравлении нитритом натрия эти соединения не уступают известным антигипоксантам, значительно превосходят аскорбиновую кислоту, но менее эффективны по сравнению с метиленовым синим.

3. Способность соединений СК-101, СК-131, СК-133 и СК-191 потенцировать защитный эффект метиленового синего при остром отравлении нитритом натрия может быть использована для комбинированной фармакокоррекции этого патологического состояния.

4. Соединение 2-уорфолинометил-5-(4,-метилбензил)-3-оксип;:-ридин (СК-101) оказывает четко выраженный стабильный положительный эффект при остром и полостром отравлении нитритом натрия и представляет интерес для дальнейшего изучения и внедрения в клиническую практику.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзно!4 научной кон^ерекпин "Тскскколсгичесг...

проблемы химических катастроф"(Ленинград. I99T4. Л " . -^с... ;овфор~н:;ни "Фармакологическая коррекция гилссс;" ОС' с гостслнлй" СГропчо. TQ97). XITT' нау-но-пратуической кок?-: г. ши учс-

"А.-г; -¡льн-*:? ро::сосы теоретической, экспериментальной и клини-• эскС .'"•;,*иш{нн" 'Золгограл, 19021, научной кон?прекл»ч;. посья-денкс« ЮО-летив со дня рождения академии Л."„ 'Tej:: .:.:• Школа

A.'fU Черкеса: идеи, развитие, перспек-гквк'' "лиев, 1294), научно-практической конференции "Организация cfccrc-

"ста: н-оолснич в ситуациях" (Москза, lvv4), I съез-

де Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств (Волгоград, 1995).

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 147 страниц?х хаеимопюного текста, содержат 25 таблип и 16 рисунков. Диссертация состоит из рэеаенкя. обзора литературы, главы "Материалы и метолк исследования", лгуX глав экспериментальных исследований, заключения, выео-~ов и списка цитируемой литературы, включающего 120 источников сте-'сс?венных и 80 •»арубе«1:ых авторов,

е. п; е р .и а л ы и методы исследовали«?. Стыть: проверены :-• • 23?? белкх беспоро - кг-: n\v. ^бокто -. с 15-30 г.

Синтез исследованных 32 новых производных 3-оксипири-дина произведен в отделе химии НИИ Заргаколог;-,' -гтаггим на-

•••7S.-'- с --грузникок, канаиг.-.том химических наук Ъ.А, Уу.ьитшх*• В

■•г ~ Быражаем благодарность В.И.Кузьмину возможность изучить фармэкслоги'-'естгие свойств им химических соединений.

.•- предо ;г:оленкуя

- '-".ifr 7',*" i.'t-'í.tv'

(метиленовый синий и аскорбиновую кислоту) и антигипоксанты (ам~ тиэол, гутимин, натрия оксибутират, томерзол, тиопирацетам, эмо-ксипин).

Острое отравление нитритом натрия вызывали введением под кожу спины 4 % раствора этого соединения в дозе 400 мг/кг, Выбор этой дозы был обусловлен предварительным фармакологическим титрованием нитрита натрия. При введении этой дозы в условиях наших опытов наблюдалась 100 % гибель жиеотных; продолжительность жизни мышей составляла 20-25 минут, что соответствует "Методическим рекомендациям" ФК МЗ СССР (1990). Подкожный способ введения нитрита натрия обусловлен нестойкостью этого соединения в желудочно-кишечном тракте, что делает невозможным введение строго определенного количества его другим путем. Кроме этого, выбор пути введения нитрита натрия обусловлен требованиями тех же методических рекомендаций.

Под острое отравление нитритом натрия осуществляли введением под кожу спины I % раствора этого вещества в дозе 100 мг/кг I раз в сутки в течение 14 дней.

Противогипоксическую активность производных 3-оксипиридина изучали на моделях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК), острой гистотоксической гипоксии (ОГТГ) и острой гемкческой гипоксии (ОГеГ) в соответствии с "Методическими рекомендациями по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств" $К МЗ СССР (1990).

Введение препаратов и исследуемых химических соединений осуществляли внутрибрюшнно в виде 0,1 - 5 % водного раствора (не растворимые в воде препараты предварительно растворяли в твине-60) за I час до начала регистрации исследуемого показателя.

Острую токсичность некоторых лроизг-однкх 3-оксипиридина с вычислением ЛД-^ оценивали ло методу З.Б. Прозоровского с соазт. '1978).

Л л я 75 к я с и е г и я о з с г. н о х" о меха-и и 3 .V ь лечебного действ и я эффективных прэизЕслкых 3-оксипиридина использовались?

1. Физиолопт"еекие и фармакологические методы: потребление кисло рола. ректальная температура,. длительность гексенчло^сго сн9, физическая работоспособность (по тесту стати'?сокой нагрузки), поведение в "открытом поле".

2. Морфологические и гистологические методы. Определяли весовые коэффициенты некоторых внутренних органов и исследовали печень мышей, подвергавшихся подострому отравлению нитритом натрия. Изучали некоторые морфометрические (процентное содержание различных клеточных форт гепатопитов) и гистохимические 'содержание жира) показатели.

Статистическую обработку цифрового материала опытов проводили параметрическим методом (Беленький I.'.. Л., 1963).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о том, что изученные производные 3-оксипиридина облапают выраженной биологической яктизностьп и зказыБ.-л-от лечебное действие при остром и подоит .гл.- отравлении мышей нитритом натрия. ??: . зависит

от к"'/ структуры и со.:-!- '.'-единения. 1'.. 3~ исследованных

пгоизге ¿-оксипирицина наибольшим защитным зМектом обладало соединение метилбензильного ряда под шифром СК-101, из соединений аминометильного ряда - СК-131 и СК-135, из соединена?

фенилалкильного ряда - CK-II5, CK-I33 и CK-I9I, а из соединений изотиурошевсго ряда - CK-I74 и CK-I83. Структура производных 3-оксипиридина, наиболее эффективных при остром отравлении нитритом натрия, приведена в табл. I.

Из 8 вышеперечисленных соединений в условиях острого отравления нитритом натрия стабильным положительным эффектом, проявля> ющимся в широком диапазоне доз, обладают 4 производных 3-оксипи-рицина: CK-I0I, CK-I3I, CK-I33 и CK-I9I (табл. 2). Так, при введении CK-I0I в дозе 100 и 200 мг/кг продолжительность жизни подопытных мышей достоверно увеличивалась по сравнению с контролем соответственно на 35,8 и 35,7 %, CK-I3I (50 и 100 мг/кг) - на 22,0 и 65,1 %, CK-I33 (100 мг/кг) - на 43,9 CK-I9I (50, 100 и 200 мг/кг) - на 26,2; 44,4 и 81,2 %.

Результаты наших опытов свидетельствуют о том, что защитный эффект соединений CK-I0I, CK-I3I, CK-I33 и CK-I9I в условиях ост-poro отравления нитритом натрия равен или превосходит таковой у известных антигипоксантов амтизола, гутимина, натрия оксибутира-та, томерзола, тиопирацетама. Антигипоксант эмоксипин в данных условиях защитного действия не оказывал. Положительное действие аскорбиновой кислоты, рекомендуемой в большинстве токсикологических руководств (Корабяев fú.B., Лукиенко П.И., 1576; Лудевиг Р., JIoc К., 1933; Лужников 2,А., Костомарова Л.Г., 1989; Саватеев Н. В. и соавт., 1990) в качестве антидота при отравлении нитратами и нитритами, по наиим данным, было значительно менее выражено, чем у антигипоксантов и исследованных производных 3-оксипириди-на. Метиленовый синий по свое?' эффективности значительно превосходил аскорбиновую кислоту, производные 3-оксипиридина и известные антигипоксантк.

CK-I0I, CK-I3I, CK-I33 и CK-I9I обладают способностью потенцировать защитный эффект метиленового синего лги остром стравлен;

Таблица I. Исследованные производные 3-оксипирициня, наиболее эффективные при остром отравлении нитритом натрия

г-

п/п

'Дифр ' Химическая формула ! Химическая структура

I. СК—101 2-морфолинометил-5-ч4'-метилбензил)-3-оксипиридин

N

2. ■ .-К—115 2-(фенил)~этил~3~

оксипиридин (^Г-0И

3. СК-131 4-диметиламинометил- СН2Н(СН^2

2-Сфенил)-этил-6-ме- /Ч^ОН

тил-З-оксипиридин

3г"-133 4-оксиметил-2-(фе- сНОН

нил)-этил-6-метил- г^г^

3-оксипири дин

5. Ст'-135 б-диметиламинометил-

2-(фенил)-этил-3-

оксипиридин Нг^ *

6. СК-174 4-из0тиур0пИйметнл-

2-э гил-6—>/ е ти л-3-

оксипиридин и г А^Лл II

НЭЬ м 42%

" ж

7. СК-183 4-изотиурони1чмртпл- сн^-З-СХ.^

2-третбутил-^-метил- /Ч^ОН

"-.хсппирщин ■ ■ - ' О'

¥ уст

:-'3',5'-дкметил-4'-

этоксифенил)-3~окси- ^

пиридин ^ЫоУ О-С^Ну

Таблица 2. Влияние некоторых производных 3~оксипирицина, антидотов и антигипоксантов на продолжительность жизни белых беспородных мышей при остром отравлении нитритом

натрия

п/п \ Шифр ; химического 1 соединения ? Доза, Кол-во Продолжительность жизни

| мг/кг мышей % 1 Р

I ; 2 ! 3 4 5 | 6

I. СК-101 25 5 98,7 0,5

2. СК-101 50 9 114,5 0,25

3. СК-101 100 10 136,8 0,001

4. СК-101 200 10 135,7 0,001

5. СК-П5 100 5 102,9 0,5

б. СК-115 200 12 123,0 0,02

7. СК-131 25 10 81,6 0,25

8. СК-131 50 15 122,0 0,01

9. СК-131 100 15 165,1 0,002

10. СК-133 50 5 105,4 0,5

II. СК-133 100 10 143,9 0,001

12. СК-135 50 5 97,0 0,5

13. СК-135 100 20 117,4 0,05

14. СК-174 12,5 5 90,0 0,25

15. СК-174 25 10 122,5 0,02

16. СК-183 12,5 5 98,6 0,5

17. СК-183 25 10 122,2 0,05

18. СК-191 50 9 126,2 0,05

19. СК-191 100 9 144,4 0,01

20. СК-191 200 20 181,2 0,001

21. аскорбиновая кислота 500 9 115,9 0,05

22. аскорбиновая кислота 1000 20 112,7 0,05

23. метиленовый синий I 5 120,0 0,25

24. метиленовый синий 5 12 122,2 0,05

25. метиленовый синий 10 17 161,3 - 0,001

26. метиленовый синий 15 7 222,7 0,001

- 13 Продолжение табл. 2.

f i t 2 ! о ' 1 ^ 1 I ! А Ц ' ■i | 0 ! 6

>7 амтизол 50 с 151,9 0,001

26. амтизол 100 9 135,1 0-,05

29 с Гут И',"к н 50 i) 125,7 0,02

OÜ . гутимин ЮС 118,5 0,05

31. натрия оксибутират 100 5 100,0

32. натрия г) т/п тл гт т* 200 ТО 151,0 о,оот

оо . томерзел 50 1С 145,1 0,05

34. томерзол 100 5 116,4 0,05

35. тиопирацетам 50 10 129,4 0,01

36. тиопирацетам 100 8 133,8 0,02

37. эмоксипин 40 5 110,9 0,5

38. эмоксипин ТОО 10 98,4 0,5

мыше? нитритом натрия (табл. 3). Так, при инъекции СК—ТОТ в дозе 100 уг/кг продолжительность жизни подопытных мышей достоверно увеличилась на 37,3 метиленоЕого синего в дозе 10 мг/кг - на 28,2 сочетания СК—ЮТ и метиленового синего в указанных дозах -на 64,5 < по сравнению с контролем, принятым за 100 При соче-таннок введении СК-131, СК-133, СК-191 с метиленоЕым сини« наблюдались сходные результаты.

Увеличение терапевтического эффекта при сочетанном применении метиленового синего и производных 3-оксипиридина, по-видимому, обусловлено их действием на разные звенья патогенетического процесса, развивающегося при остро».' отравлении нитритом натрия. Эта гипотезе пзлтлер-дается панньткп литературы 'Кугггг-сглк-'Г . 1958'' и реэул*трлами наших опкто?. '.".?-<?•:тно, что си-

ний восстанавливает метгемоглобин, образующийся в результате окисления гемоглобина крови нитрит-ионом, в гемоглобин и нормализует, кислоропотранспортную функцию крови. 3 наших опытах О-'-ТО! (25,

Таблица 3. Влияние СК-101, СК-131, СК-133, СК-191 и их сочетания с метиленовым синим на продолжительность жизни белых беспородных мышей при остром отравлении нитритом

натрия

Серия ! ! ' Препарат ! » ] Доза,!Кол-во! ! 1 Продолжительность жизни,мин.

опыта мг/кг!мышей ' 1 ! абс. 1 * 1 % Р

контроль СК-101 100 10 10 11,0+0,65 15,1+0,76 100,0 137,3 0,001

I метиленовый синий 10 10 14,1+0,97 128,2 0,02

СК-101 + метиленовый синий 100 + 10 10 18,1+0,76 164,5 0,001

контроль СК-131 100 10 10 12,2+0,54 15,2+0,76 100,0 124,6 0,01

2 метиленовый синий 10 10 18,6+2,16 152,5 0,01

СК-131 + метиленовый синий 100 + 10 10 25,8+2,27 211,5 0,001

контроль СК-133 100 10 10 12,4+0,54 16,9+1,52 100,0 136,3 0,02

3 метиленовый синий 10 10 16,7+1,30 134,7 0,01

СК-133 + метиленовый синий 100 + 10 10 28,7+2,60 231,5 0,001

контроль СК-191 100 10 10 11,2+0,97 13,9+0,76 100,0 124,1 0,05

4 метиленовый синий 10 10 18,8+2,06 167,9 0,01

СК-191 + метиленовый синий 100 + 10 10 22,0+2,16 196,4 0,001

ICO " ?.00 мг/кг) в прямой ^рвиснмости от лозы угнетал потребление киллер--го снижал гектеллнуг температуру у »юте?., увеличи-

ч Г nt-11 тч 1\

тал npr,-.'.-/r¡'Tt.."fc 'ость :-изни n:r ;ткгх при гк 'т-тт •:•*"; иисскои ' v: и рйноксии и iriiiuKoHH с гиперкад.-.иёп ,С'Гс!. -í::, условиях v'i ¡: при ргсл'-чн;* , .!50, 100 и 20С мг/кг СК-101 г.гемт жизни мьшех пл стс-ггн- -T-ricr;лс нз ЗТ,6; 34.5; .50.0 и 40.2 t по сравнению с

г. еннях СГсГК иг —пил СК-101 • лозе 100 и 200 мг/' • увеличивала продолжительность жизни экспериментальных животных на

¿ 1 , (i И "tv , с- -с *

Данные этих экспериментов свидетельствуют о способности СК-101 оказывать влияние на ключевые звенья окислительных процессов в организме. Кроме того, СК-101 в дозе 100 мг/кг не оказывал ин-гибиргующего действия на активность ферментов микросомального оки-СЛ'ЗНИЯ "стссналоЕОГо сна. Это играет существенную роль

2 р.£ал:'.:г. -*у.л,:тнэго эфтектл СЧ-101 при отравлении нитритом кг.-трия, т.к. -,-'.ечь выполняет в организме основную знтиточсн*;еску--функцию.

Установлено, '-то однократное и многократное лечебное применение С'-'-ТСГ к л о е 25, ГО и 100 >,т/кг после лодсстрого отравления нитритом натрия не оказывало существенного влияния на дика-

f.-ií'-ry мясгг Т-Г-Л'- 40ЛОПЫТНЫХ КИГ-ОТНТгХ.

Курсовое ч J. раз ь сутки в течеь»;^ лечебное звядсни»-CK-I0I в дозе 50 мг/кг восстанавливало физическую работоспособность Sl'bОТННл ггсеостссгс ^''tjwtom натрия (шс.

I, что ^гч-лет-лт-.етвует с нормали.-;-::.::';'. огических гуккннГ

(в дозе ¿5 MF/Kl1 I раа в сутки i-r апч.г — .::; льного действия на работоспособность кнчотнчх в данных условиях не оказывали.

Нормализация поведенческих гс-аккнч л- •■': члеле нслосл; чл~

Рис. I. Влияние многократного лечебного введения СК—101 на физическую работоспособность мышей после поцострого отравления нитритом натрия

Примечание: I - контроль; 2 - нитрит натрия; 3 - СК-101 (по 50 мг/кг I раз в сутки 7 дней)

отравления нитритом натрия наблюдалась уже после однократной инъекции СК-101 (25, 50, 100 мг/кг), что выражалось в увеличении подвижности животных в "открытом поле" и возрастании продолжительности элементов исследовательского поведения (обнюхивания, стоек с упором, вертикальных стоек, "норок"); но полного восстановления связей между элементами поведения при этом еще не происходило (рис. 2). Многократные инъекции СК-101 (по 50 мг/кг 7 дней и по 25 мг/кг 14 дней) нормализовали все аспекты поведения отравленных нитритом натрия животных с одновременной стимуляцией исследовательского поведения этих животных по сравнению с контролем. У мышей, не получавших соединение СК-101 после затравки нитратом натрия, нарушения структуры поведения сохранялись на протяжении 14 дней наблюдения. Результаты этих опытов свидетельствуют о восстановлении функций ЦНС под влиянием СК-101 у животных после

Рис. 2. Влияние однократного и л'ногократного лечебного

вьсдсния ^ о'».1 мг/кг н.ч и откгкто"

ноле" мышей после подострого отравления нитритом натрия Примечайие: 0 - обнюхивание; П - горизонтальная локомоция; С - состояние неподвижности; Н - "норка"; Д - движение на месте; Г - груминг; 5 - фризинг: Су - стон:"-. -поро^

поцострого отравления нитритом натрия.

Соединение СК—101 в доле 50 мг/кг при однократном и курсоЕО!.-(I раз в сутки 7 дней) введении нормализовало значения весовых коэффициентов печени, селезенки и надпочечников мышей после подо-строго отравления нитритом натрия, приближая их значения к таковым у контрольных животных (рис. 3).

Количественный анализ гистологических и гистохимических исследований позволяет сказать, что однократное лечебное введение СК-101 в дозе 25, 50 и 100 мг/кг не влияло на морфологическую картину печени мышей, подвергавшихся подострому отравлению нитритом натрия, тогда как курсовое лечебное введение СК-101 (50 мг/кг I раз в сутки 7 дней) вызывало заметное восстановление нарушенного строения долек печени, уменьшало количество "регрессивных" и достоверно увеличивало количество "прогрессивных" клеточных форм гепатоцитов, а также уменьшало степень и частоту встречаемости жировой дистрофии печени (рис. 4). Курсовая терапия подострого от равления нитритом натрия соединением СК-101 (I раз в сутки в дозе 25 мг/кг 14 дней) оказалась менее эффективной, т.к. количество "прогрессивных" клеточных форм гепатоцитов под действием СК-101 в указанной дозе не увеличивалось, а снижалось только число "регрессивных" клеточных форм гепатоцитов и степень жировой дистрофии печени.

Результаты этих опытов свидетельствуют о способности СК-101 ускорять восстановление сниженного интоксикацией нитритом натрия защитно-компенсаторного потенциала печени за счет ускорения процессов репаративной регенерации гепатоцитов.

Таким образа!.1., ценные морфологических и гистологических исследований свидетельствуют о том, <--то курсовое (I раз в сутки 7 дней) лечебное введение СК-101 в дозе 50 мг/кг является оптимальным вариантом терапии подострого отравления нитритом натрия.

|>0 !{М\ -

50

пгирии

а

б а

!!4г

103- 10) п

511. И

<Л> N

о- 1

Г.ШЕНГ-,\

I

мд^ппоЧРЧН!^11

' км I

Ш'Л рз

$ Л"

2. 3 ц

8 к

Рис. 3. Влияние однократного и многократного лечеиниго вьецыа

г ч» nwr.nnv.it-. хог1м«'|.и1-|ипп1-м опу!^!«;.^

органов мышей после подострого отравления нитритом натрия Примечание: I - контроль; 2 — нитрит натрия; 3 - СК—101 (однократно); 4 - СК—101 У дней);-И-- достоверны? результат

КОНТРОЛ

~ янЕй

4. Влияние многокгаткого лечебного ввелеккл

£Н-10!(25г.г-'Д

;пт

моррялоги'-э. пе«ени мкзеР после пог.острогс отрав.-гни.-- нитритом на Примечание: □ - "прогрессивные" гепатоциты» ЕЗ- "т-'.гг^сскрнке'' гепятсцпт«; Е2 -• содержанке :-нр? ? - ягг.тсБегкг.'. . - :.ьт-гт

Исследованные производные 3-оксипиридина являются малотокси-'••ными. При внутрибрюшинном введении ЛД^ для СК—101 и СК-191 составляет 650 мг/кг, а для СК—131 и СК-133 - 325 мг/кг.

Учитывая все особенности биологического действия СК-101 по разных моделях повреждений, можно сделать вывод, что по своей фармакологической активности СК-101 является перспективным средством фармакопрофилактики и фармакотерапии отравлений нитратами и нитритами.

выводе

1. Исследованные 32 новых производных 3-оксипиридина являются биологически активными соединениями и представляют интерес для дальнейшего поиска в их ряду соединений с антигипоксическими свойствами и лекарственных средств для лечения отравлений нитратами и нитритами.

2. Производные 3-оксипиридина под шифром СК-101, СК-131, СК-133 и СК-191 обладают наибольшим защитным действием при остром отравлении нитритом натрия. Этот эффект равен или превосходит действие известных антигипоксантов (амтизола, гутимина, натрия ок-сибутирата, томерзола, тиопирацетама, эмоксипина) и аскорбиновой кислоты, но менее выражен, чем у метиленового синего.

3. Соединения СК-101, СК-131, СК-133 и СК-191 потенцируют защитный эффект метиленового синего при остром отравлении нитритом натрия, что может быть основанием для разработки в дальнейшем комбинированного препарата на основе этих соединений.

4. Вещество СК-101 при многократном введении является эффективным средством фармакокоррекции повреждений организма, вызванных подострой интоксикацией нитритом натрия.

5. В механизме лечебного действия сое!ч::--:ч:г: СК-101 при

oTpab.v.:'.. нитритом натрия сугмствсгнуз ролг играет его способности 1-гл:г.7Ъ из уровень основного обмена и окислительные пропес-

oh. ''т " : ■ от л с р. л'".-^ и но мг/кг " Ç:', ' ' ' V ~ ' m л л " ■ ' У i' восстанавливает Физическую работоспособность, норкалкзуы структуру

яовепс-ккл отразяеннкх нитритом натрия жкеоткмх и стимулирует прс-

чес КС й фунщии.

I. К методике первичного отбора химических соединений с ан-тигипоксииескими свойствами // Материалы II Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний", Гродно, 1991, 4.1, С. 115 // в соавт. с Самойловым H.H., Третьяковой E.H.,

'V^OE-j" ".П., Атрогаенко 0.!!.. 5есюхон А.Ф.

Я. Сравнительная сиенка токсичности и анткгкпоксг еских свойств некоторых химических соединений // Материалы II Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний", Гродно, 1991, 4.2, С. 160 // в соавт. с Третьяковой Е.Н., Павловой "¿.П.. Атроаенко С.И.. Петровым В.К., Самойловым H.H.

3. Влияние производных 3-оксипирицина m выживаемость белых мклей г- условиях гипоксии и гиперкапнии // Материалы "III конференции молодых ученых "Актуальные вопросы теоретический, экспериментальной и клинической медицины", Волгоград, 1993, С. 36-37 // F зозгл. с Ивановой Т.Г.. '.'ухауедиевой С.А,, Курочкой A.B.. Tp<v Толковей л.Н., Лксикецкой A.A., Лисинецкиу C.B.

*зрмаК0Л0ГИ''50КЗЯ коррекция ВЫ^ирзомосгл V 'V зм'~

нутого пространства // Материалы Xi ii конференции ми.^^кл ,уменье "Актуальные вопросы теоретической, экспериментальнсй и клинической медицины", Волгоград, 1993, С. 53 // в ссавт. с Ь-с-кнецким С. В.. Курочкой A.B., Ивановой Т.Г., ?«ухамеднеэой С,".. . •.•.•и-^'гой A .t.. Тгг.тьяковой E.H.

5. Влияние производных 3-оксипиридина на выживаемость мышеи при остром отравлении нитритом натрия // Материалы XIII конференции молодых ученых "Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической медицины", Волгоград, 1993, С. 100—101 // i соавт. с Лисинецкой A.A., Лисинецким C.B., Третьяковой E.H., Ивановой Т.Г., Мухамедиевой С.А.

6. Влияние производных 3-оксипиридина и метиленового синего на выживаемость мышей при остром отравлении нитритом натрия // Ms териалы научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения акад. А.И.Черкеса "Школа академика А.И.Черкеса: идеи, развитие, перспективы", Киев, 1994, С. 139 // в соавт. с Ивановой Т.Г. Яворским А.Н., Третьяковой E.H., Самойловым H.H.

7. Влияние сочетанного введения метиленового синего и производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей при остром отравлении нитритом натрия // Материалы научно-практической конфе ренции "Организация медицинского обеспечения населения в чрезвыча йных ситуациях", М., 1994, С. 95 // в соавт. с Ивановой Т.Г., Ат-рошенко О.Н., Лосевым A.C., Третьяковой E.H., Фесюком А.Ф., Яворским А.Н., Самойловым H.H.

8. Терапия подострых отравлений кислородсодержащими производными азота // Материалы I съезда Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств", Волгоград, 1995, С. 438 // в соавт. с Лосевым A.C., Яворским А.Н., Михалевым В.П., Третьяковой E.H., Хаврелем А.И., Вохрушенковой H.A.

Подразделение оперативной полиграфии БГПУ.

241036, г. Брянск, ул. Бежицкая, 14.

Печать офсетная. Печ. л. 1,4. заказ £ Тираж 100 экз.