Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Дифференцированная терапия реактивных артритов, этиологически связанных с урогенитальной инфекцией

На правах рукописи

РГБ ОД

1 3 СЕН

Пирумян Арсен Георгиевич

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ, ЭТИОЛОГИЧЕСКИ СВЯЗАННЫХ С УРОГЕНИТАЛЫЮЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.11 — кожные и венерические болезни 14.00.39 — ревматология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург, 1999

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии

Научный руководитель: член-корр. АЕН РФ,

доктор медицинских наук, профессор А.Н. Андреев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Н.П. Торопова

доктор медицинских наук, профессор Н.И. Коршунов

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится "16" июня 1999г. в_часов на

заседании диссертационного совета № К. 084.10.03 при Уральской государственной медицинской академии (620028 г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской государственной медицинской академии (г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 5 "А")

Автореферат разослан

II

1999г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

О.М. Лесняк

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Реактивный артрит (РеА) — заболевание, возникающее в прямой хронологической связи с перенесённой инфекцией, представляет собой довольно яркую клиническую модель для изучения взаимовлияния микро- и макроорганизма в развитии патологии иммунной системы, соединительной ткани и суставов [Э.Р. Агабабова, 1985; Л.А. Соколова, 1994]. Урогенный РеА является наиболее распространённой формой данной болезни и встречается в настоящее время всё чаще [Ю.И. Иели-Керттула, A.JI. Вилппула, 1986; A.J. Silman, М.С. Hochberg, 1993]. В этой связи РеА, приобретённый половым путём, рассматривается как одна из основных проблем в современной ревматологии [А.О. Исаканова и соавт., 1997; G. Kingsley, J. Sieper, 1996].

Научные исследования последних лет позволили углублённо изучить многие аспекты эпидемиологии, клиники и патогенеза урогенного РеА, привели к улучшению методов диагностики. Вместе с тем, комплексная этиологическая и патогенетическая терапия данного заболевания представляет большие сложности и продолжает оставаться актуальной проблемой для практического здравоохранения. Лечение урогенного РеА обычно осуществляется путём назначения антибиотиков в сочетании с дезинтоксикационными и десенсибилизирующими средствами, НПВП, физиолечением, местной терапией урогенитального очага инфекции, интра/периартикулярным введением глгококортикостероидов (ГКС) [И.И. Ильин, Ю.Н. Ковалёв, 1990]. Существующие методы лечения не могут удовлетворить ни больных, ни врачей, поскольку дают значительный процент неудач: часты случаи рецидивов, хронизации артрита [A.C. Губа, 1998]. Очевидно, что лишь эффективное использование антибиотиков в комплексном лечении урогенного РеА может привести к элиминации инфекции-триггера. Поэтому особенно актуальными представляются вопросы оптимизации этиотропной терапии данного заболевания. В то же время, анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует, что наблюдается крайне широкий диапазон в суточных, курсовых дозах препаратов этиологической направленности, длительности курсов; достаточно противоречивы сведения об эффективности антибактериальной терапии при различных вариантах течения урогенного РеА. Наибольшую сложность в лечении представляют больные с хроническими формами артрита, ранее не

диагностированными и не подвергавшиеся адекватной этиотропной терапии [G. Kingsley, J. Sieper, 1996]. В этих случаях склонны назначать иммуносупрессивные агенты — базисные противоревматические препараты [Ж.Г. Андрущак и соавт., 1997; Н. Zeidler, 1996]. Однако, эффективность иммунодепрессоров при РеА также подвергается сомнению [И.И. Ильин, Ю.Н. Ковалёв, 1989]. Кроме того длительный приём базисных препаратов чреват развитием многочисленных осложнений [Е.Л. Насонов, 1996].

Таким образом, всё вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего совершенствования методов и средств дифференцированной терапии урогенного РеА с учётом стадийности развития патологического процесса. Судя по данным литературы [А.О. Исаканова и соавт., 1997; В.И. Мазуров и соавт., 1997; B.C. Немировский и соавт., 1997; J. Sieper и соавт., 1996], одним из основных направлений оптимизации лечения РеА является поиск эффективных схем антибактериальной терапии с включением патогенетических средств — препаратов и методов, потенцирующих действие антибиотиков и оказывающих корригирующее влияние на универсальные системы регуляции гомеостаза (иммунный статус, реологические свойства крови, микроциркуляцию, гормональный спектр и т.д.). Этим вопросам в определённой степени посвящено настоящее исследование.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования явилась разработка дифференцированного подхода к лечению при различных вариантах течения урогенного РеА с использованием в качестве средства патогенетической терапии метода аутотрансфузий облучённой ультрафиолетовыми лучами крови (АУФОК) на основе углублённого изучения различных механизмов его влияния и оценки эффективности.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Выявить возбудителей урогенного РеА и сопоставить наличие персистенции инфекции-триггера с сохранением проявлений данного заболевания.

2. Изучить клинико-лабораторные особенности урогенного РеА в зависимости от фазы развития патологического процесса.

3. Провести оценку различных адаптивных механизмов, развивающихся в основных системах регуляции гомеостаза

организма в ответ на воздействие УФ-облучения крови:

A) Изучить состояние иммунокомпетентной системы по показателям клеточного, гуморального иммунитета, а также фагоцитарной активности нейтрофилов.

Б) Выявить динамику изменения факторов антиоксидантной защиты.

B) Исследовать изменение продукции кортикостероидов.

4. Определить показания к использованию и оценить эффективность применения метода АУФОК в комплексной терапии урогенного РеА в зависимости от вариантов течения и степени активности данного заболевания.

5. Изучить возможность повышения эффективности этиотропной терапии урогенного РеА при комбинированном использовании антибиотиков.

Научная новизна.

Впервые доказаны целесообразность применения и эффективность метода АУФОК в качестве способа патогенетической терапии урогенного РеА.

Клинически апробирован дифференцированный подход к использованию технологии АУФОК в зависимости от вариантов течения и лабораторной активности урогенного РеА.

С учётом стадийности развития РеА, установлена степень корригирующего влияния АУФОК на иммунологический гомеостаз, систему антиоксидантной защиты, синтез эндогенного кортизола.

Впервые показана возможность достижения аддитивного эффекта при использовании в комплексной терапии урогенного РеА комбинации антибактериальных препаратов этиологической направленности в сочетании с УФО крови.

Полученные результаты нашли отражение в разработке способа лечения урогенного РеА, защищенного патентом РФ по заявке на изобретение № 98114533/14, приоритет от 28 июля 1998 г.

Практическая значимость работы.

На основании проведённого комплексного изучения корригирующего влияния технологии АУФОК на иммунологический гомеостаз, систему антиоксидантной защиты и уровень кортизола, а также данных непосредственных и отдалённых результатов лечения установлены возможность применения и эффективность данного

метода в комплексной терапии урогенного РеА. С учётом различных вариантов течения и степени активности урогенного РеА, предложен эффективный дифференцированный подход к использованию антибактериальных препаратов, а также их комбинаций в сочетании с УФ-облучением крови, что позволяет избежать побочных эффектов проводимой терапии.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения центральной городской клинической больницы №6, городского ревматологического центра, центра лабораторной диагностики (г. Екатеринбург), госпиталя УВД Свердловской области. В процессе выполнения диссертации подготовлено и опубликовано информационное письмо по дифференцированной терапии урогенного РеА.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на заседаниях областного научно-практического общества терапевтов (1996, 1997, 1999), итоговых научно-практических конференциях центральной городской клинической больницы №6 г. Екатеринбурга (1997, 1998), LIII научной конференции молодых учёных Уральской государственной медицинской академии «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (1998). Материалы работы были представлены на II Всероссийском съезде ревматологов (Тула, 1997), на III Всероссийской научно-практической конференции «Эфферентная и иммунокорригирующая терапия в клинической практике» (Ижевск, 1998), на VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999), а также на зарубежных конгрессах: 27th Scandinavian Congress of Rheumatology (Arhus, Denmark, 1998); 1st International Congress on Spondyloarthropathies (Gent, Belgium, 1998).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 3 из них — в зарубежной печати.

Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 98114533/14 от 22 февраля 1999 г.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Включение метода АУФОК в комплексную терапию затяжных, хронических и рецидивирующих вариантов течения урогенного РеА минимальной и средней активности повышает чувствительность к проводимому медикаментозному лечению, а также позволяет добиться элиминации триггерной инфекции и длительной (как минимум, в течение 1 года) ремиссии артрита.

2. Дополнительное лечебное воздействие аутотрансфузий УФ-облучённой крови находит отражение в изменении показателей иммунологического гомеостаза, антиокислительной защиты, уровня эндогенного кортизола.

3. Применение метода АУФОК целесообразно в случаях недостаточной эффективности общепринятого медикаментозного лечения.

4. Использование на фоне курса переливаний УФ-облучённой аутологичной крови комбинированной антибактериальной терапии с назначением препаратов этиологической направленности, например доксициклина и рокситромицина, позволяет повысить эффективность проводимого лечения.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 167 отечественных и 83 иностранных наименований работ. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками и 21 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Настоящее исследование проводилось с 1996 по 1998 гг. на базе ревматологического отделения центральной городской клинической больницы № 6 г. Екатеринбурга. Основную группу составили 104 пациента с урогенным РеА, в качестве триггера которого была идентифицирована инфекция С. trachomatis. Ассоциация хламидий с урогенитальными микоплазмами выявлена в 34 случаях. Соотношение мужчины/женщины составило 3:2, средний возраст данного контингента больных - 33,9±1,1 г., При этом минимальный зафиксированный возраст был 15 лет, максимальный - 77 лет. После выписки из стационара пациенты находились под диспансерным наблюдением длительностью от 1 года до 2,5 лет. Методы

обследования больных были одинаковы в стационарных и амбулаторных условиях.

Для верификации диагноза урогенного РеА использовались диагностические критерии, предложенные III Международным конгрессом по реактивным артритам, состоявшемся в 1995 г. в Берлине. Анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует, что не существует общепринятой классификации РеА; выделяют достаточно много клинических вариантов течения артрита, например: первичная атака, затяжное, рецидивирующее, упорное торпидное, медленно прогрессирующее, ревматоидноподобная форма. Во избежание чрезмерного дробления изученного контингента и, как следствие, дополнительных сложностей в интерпретации результатов терапии представлялось необходимым уменьшить диагностическую гетерогенность обследованных больных. В то же время, чтобы не дискредитировать результаты лечения, необходимо было принять во внимание наличие двух основных фаз болезни: ранней (острой, инфекционной) и поздней (хронической, иммунопатологической), а также учитывать наличие предшествующих курсов антибактериальной терапии. На основании отмеченных выше положений, основная группа пациентов с урогенным РеА в данной работе была разделена на две подгруппы по следующему принципу: 1) острое течение — "классическая" первичная атака болезни Рейтера с давностью до 0,5 года, при условии, если в анамнезе нет указаний на хронический хламидиоз, длившийся годами, и не проводилась антибактериальная терапия; 2) «РеА, склонный к хронизации» (т. е., в основном, затяжные, хронические и рецидивирующие формы) — все остальные случаи.

Для определения степени активности воспалительного процесса были использованы широко известные биохимические показатели: уровень СОЭ, а2-глобулинов, СРП. Степень функциональных нарушений опорно-двигательного аппарата (ФНС) определялась по общепризнанным критериям: степени ограничения объёма движений в суставах, профессиональной пригодности и способности к самообслуживанию.

При клинической характеристике основной группы больных урогенным РеА выявлена высокая частота внесуставных поражений: простатита (в 59,4% случаев) и паховой лимфаденопатии (46,9%) у мужчин; эндоцервицита и/или эрозий шейки матки у женщин (52,5%); эрозивно-язвенного поражения кожи стоп и/или кератодермии — у каждого 4 пациента. Не было зафиксировано случаев активного

миокардита, недостаточности аортального клапана, специфического поражения других внутренних органов.

Было зарегистрировано 22 случая острого артрита (21,2% от общего количества обследованных больных) — 1 подгруппа и 82 пациента с затяжными, рецидивирующими и хроническими формами (78,8%), составивших 2 подгруппу - «РеА, склонный к хронизации». В обеих подгруппах преобладал асимметричный суставной синдром с преимущественной локализацией в суставах нижних конечностей (81,8% и 95,1% случаев при остром артрите и «РеА, склонном к хронизации», соответственно; здесь и далее % вычислен от количества пациентов в той или иной подгруппе). В частности, при хронизации артрита на первый план выступало поражение мелких суставов стоп (58,5%). У пациентов с острым РеА наиболее часто были вовлечены в воспалительный процесс коленные суставы (59,1%). Следует отметить высокую частоту поражения суставов верхних конечностей у больных как с острым РеА (40,9%), так и при хронизации артрита (45,1%). Из периартритов наиболее часто встречался подпяточный апоневрозит (22,7% и 32,9% при остром артрите и «РеА, склонном к хронизации», соответственно). Относительно редко регистрировались случаи поражения челюстно-лицевых, грудино-ключичных и тазобедренных суставов.

Вместе с тем, между названными подгруппами отмечались существенные различия. Так, среди больных с первичной атакой артрита, по сравнению с подгруппой «РеА, склонный к хронизации», достоверно чаще регистрировались явления конъюнктивита (р<0,01; здесь и далее оценка по критерию Стьюдента 1), уретрита (р<0,001) и -у мужчин - эрозивно-язвенного баланита (р<0,05). Кроме того, в отличие от острого РеА, у пациентов с хроническим, затяжным и рецидивирующим течением артрита чаще встречались поражения голеностопных суставов и суставов пальцев рук (р<0,05), а также явления сакроилеита (р<0,05) и артрита мелких суставов стоп (р<0,01). Моноартрит при первичной атаке выявлялся достоверно чаще, чем у пациентов с «РеА, склонным к хронизации» (р<0,01).

Среди обследованных больных урогенным РеА в подавляющем большинстве случаев (96,2%) преобладали формы минимальной и средней активности. Достоверных различий по степени активности между подгруппами в зависимости от пола больных и формы течения РеА выявлено не было (оценка по критерию соответствия %2). ФНС I степени, зафиксирована у 6 пациентов, II степени — у 3 больных хроническим РеА. У пациентов с первичной атакой выраженной ФНС

не отмечалось. Третья степень ФНС также не была зарегистрирована ни в одном случае.

Таким образом, среди основной группы значительно преобладали пациенты с затяжными, хроническими и рецидивирующими вариантами течения урогенного РеА (78,8% случаев). Заболевание в данных случаях протекало преимущественно по типу асимметричного полиартрита минимальной и средней активности с частым вовлечением в воспалительный процесс мелких суставов кистей и стоп, сакроилеальных сочленений.

Инструментальные методы исследования включали запись ЭКГ, флюорографию грудной клетки, рентгенографию поражённых суставов и крестцово-подвздошных сочленений. Для выявления входных ворот инфекции, уточнения локализации её хронических очагов, все мужчины осматривались урологом, женщины - гинекологом, а в ряде случаев, при наличии соответствующих показаний, больные обследовались отолярингологом, офтальмологом, дерматологом, хирургом.

Для диагностики триггерных инфекций, дифференциальной диагностики между различными формами РеА, другими инфекционными артропатиями применялись микробиологические исследования. Методом бактериоскопии изучали материал из урогенитального тракта (УГТ), а также сок предстательной железы у мужчин на наличие специфических инфекций (гонореи, трихомоноза, гарднереллёза, дрожжевых грибков) и неспецифическую микрофлору. Кроме того, проводили бактериоскопические анализы кала, а в отдельных случаях - желчи на паразитов (яйца гельминтов, цисты лямблий). Бактериологическим методом изучали посевы кала на патогенную микрофлору (иерсинии, сальмонеллы, шигеллы), а также -при необходимости - посевы крови на стерильность. В отдельных случаях, для исключения воспалительных поражений соответствующих органов, проводили также бактериологические анализы мочи, желчи и смывов из зева на патогенную микрофлору. Индикацию урогенитапьных микоплазм осуществляли на жидкой и плотной питательных средах по методике В.В. Делекторского и И.Д. Джалагания (1983).

Всем пациентам назначались также серологические анализы крови: реакция связывания комплемента с кардиолипиновым антигеном для исключения сифилиса, детекция антител к ВИЧ-инфекции с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), определение НВб антигена. При подозрении на кишечную форму РеА

проводили исследование крови больных на наличие антител к иерсиниям с помощью реакции непрямой гемагглютинации [В.И. Покровский, Н.Д. Ющук, 1986].

В качестве основного способа детекции инфекции С. trachomatis у больных РеА использовали метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ). С помощью ПИФ с применением тест-системы «ХламиСлайд» (АОЗТ «ЛАБдиагностика», г. Москва) на наличие С. trachomatis многократно исследовались урогенитальные, а также, при наличии конъюнктивита, конъюнктивальные образцы пациентов с РеА. Кроме того, методом непрямого ИФА, у 19,2% обследованных больных был определён титр специфических антител к С. trachomatis (Igl G) при помощи иммуноферментного теста CHLAMYDIA IgG EIA KIT (Labsystems OY®, Финляндия). Для детекции антигенов С. trachomatis в синовиальной жидкости использовали метод ДНК-зондовой гибридизации [Г.Т. Сухих и соавт., 1994].

Для изучения влияния применяемой терапии, в особенности метода АУФОК, были исследованы: уровень кортизола плазмы, показатели иммунного статуса и антиоксидантной системы (АОС).

Для характеристики иммунного статуса пациентов в динамике на фоне терапии были использованы основные тесты лабораторной иммунодиагностики I и II уровня, согласно классификации, предложенной кафедрой иммунологии Российского медицинского университета [Е.И. Соколов и соавт., 1998]: производился подсчёт общего числа лимфоцитов (абсолютное и относительное содержание в периферической крови), определялось количество Т- и B-лимфоцитов и их субпопуляций, основные классы сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG), титр комплемента (СН50), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), оценивалась фагоцитарная активность нейтрофилов. Количество Т- и B-лимфоцитов исследовали с помощью методов розеткообразования. Определение численности субпопуляций Т-лимфоцитов с хелперной и супрессорной активностью и их соотношения производили в теофиллиновом тесте по S. Limatibul (1978). Уровень комплемента сыворотки крови оценивали путём титрования по 50% гемолизу методом JI.C. Резниковой (1967). Содержание ЦИК определяли по методу Ю.А. Гриневича и А.Н. Алфёрова (1981). Иммуноглобулины классов А, М, G идентифицировали методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini (1965). Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали по методу В.М. Бермана и Е.М. Славской в модификации Е.А. Олейниковой ( 1974). Для изучения функциональной активности

нейтрофилов периферической крови использовали спонтанный тест с нитросиним тетразолием (НСТ-тест) по В.Н. Park и соавт. (1968).

Для характеристики состояния АОС при урогенном РеА были изучены следующие показатели: общая антиокислительная активность (АОА) и уровень церулоплазмина (ЦП) плазмы крови, супероксиддисмутаза (СОД) эритроцитов. Общую АОА плазмы крови оценивали по методике Ю.О. Тесёлкина и соавт. (1987). Концентрацию ЦП в образцах плазмы крови измеряли по методу Н.А. Ravin (1961). Активность СОД эритроцитов периферической крови оценивали по методу С. Beauchamp и J. Fridovich в модификации JI.T. Шмелёвой (1983).

Количественное определение кортизола плазмы крови проводили конкурентным радиоиммунометрическим методом с помощью стандартного набора Амерлайт™ Кортизол, British Technology Group Ltd.

Обследованные больные - 104 человека с урогенным РеА хламидийной этиологии — были включены в исследование по оценке эффективности терапии. Лечение проводилось не раннее, чем через 2 месяца со дня окончания предшествующих курсов антибактериальной терапии. От пациентов требовалось согласие воздерживаться от незащищённых половых контактов до контроля этиологического излечения.

Критериями оценки эффективности терапии были: суставной индекс (СИ) - суммарная оценка выраженности боли, определяемая при пальпации сустава по четырёхбалльной системе; число болезненных суставов; число воспалённых суставов; общая оценка боли, определяемая самим пациентом (от 0 до 4 баллов); степень лабораторной активности. Идентификация излечения хламидий проводилась по результатам, как минимум, 3 анализов мазков из УГТ на наличие данной инфекции, забор которых осуществлялся не ранее, чем через 2 месяца после проведения курса антибактериальной терапии. Ремиссия урогенного РеА регистрировалась по истечении 1 года динамического наблюдения за пациентами при отсутствии клиники и лабораторной активности артрита и при условии излечения хламидийной инфекции.

По мере поступления в стационар - методом блоковой рандомизации - осуществлялся набор больных в подгруппы, где использовались различные варианты терапии. В данной работе применялись 2 схемы лечения антибиотиками: 1) монотерапия -доксициклин 0,3 г. в сутки в течение 20 дней (6,0 г. на курс);

2) комбинированная терапия - доксидиклин 0,3 г. в сутки (6,0 г. на курс) и рокситромицин (Рулид®) 0,3 г. в сутки (6,0 г. на курс) в течение 20 дней. Выбор данных антибиотиков обусловлен более высокой видовой чувствительностью к этим препаратам основного инфекционного агента, вызывающего урогенную форму РеА - С. trachomatis. При выборе дозировок и длительности терапии учитывался собственный клинический опыт, данные литературы и анализа историй болезни пациентов. В качестве средства патогенетической терапии использовался метод АУФОК. Для экстракорпорального облучения крови применялся аппарат производства Государственного оптического института им. С.И. Вавилова — «Изольда» МД 73М конструкции Ю.Н. Попова. Забор венозной крови производился из расчёта 1 - 1,5 мл на кг массы тела (в среднем 80-100 мл); средняя скорость забора составляла 15 мл/мин; время экспозиции 8-10 мин; средняя экспозиционная доза равнялась 30 000 Дж/кв. м. Курс лечения состоял из 5-7 процедур через день. Экстракорпоральное облучение УФ-лучами производилось в специально оборудованном кабинете. В методике лечения предусматривалось измерение артериального давления до и после окончания процедуры. К противопоказаниям для АУФОК были отнесены: фотодерматит, порфирия, кризовое течение гипертонической болезни, склонность к гипогликемии. Для сравнительной характеристики эффективности АУФОК были сформированы соответствующие контрольные подгруппы, в которых данный метод не использовался. Кроме того, принималось во внимание наличие различных вариантов течения урогенного РеА - результаты терапии пациентов с острым артритом и подгруппы «РеА, склонный к хронизации», учитывались отдельно.

В итоге, было сформировано 6 подгрупп (см. рис. 1.). Двенадцать пациентов с острым артритом и 22 - с затяжными, хроническими и рецидивирующими формами РеА получали доксициютин и курс АУФОК. При этом контрольные подгруппы составили 10 человек с острым артритом и 20 - с «РеА, склонным к хронизации», лечение которых проводилось доксициклином без применения метода АУФОК. Двадцать больных с «РеА, склонным к хронизации», получали одновременно доксициклин, рокситромицин и УФ-облучение крови. Лечение контрольной подгруппы (п=20) осуществлялось по той же схеме антибиотикотерапии, но метод АУФОК не применялся.

Симптоматическое лечение больных включало: НГТВП -диклофенак Na 0,075-0,15 г. в сутки (в зависимости от активности

Рис. 1. Подгруппы больных РеА по применяемым схемам лечения

Острый РсА (п=22)

"РсА, склонный к хронизации" (п=82)

Ш Доксициклин+ Рокситромицин+ АУФОК

В Доксициклин+ Рокситромицин

Я Доксициклин+ АУФОК

Щ Доксициклин

воспалительного процесса); при необходимости — внутрисуставные инъекции ГКС (производились до курса АУФОК и антибактериальной терапии); физиотерапевтические процедуры, лечебная физкультура, массаж, поливитамины. Применялась также местная терапия урогенного очага инфекции: у мужчин - инсталляции уретры 0,05 % раствором хлоргексидина биглкжоната 2 раза в сутки, массаж предстательной железы (при выявлении активного простатита); у женщин - тампоны с тетрациклиновой мазью, интравагинально, на ночь [3,0 г. (90 ООО ЕД) мази на одну процедуру].

После окончания курса антибактериальной терапии назначались растительные адаптогены, молочнокислая диета. В случаях обнаружения признаков дисбактериоза кишечника использовались бифидосодержащие препараты, Энтерол®, ферменты (Фестал®, Мезим форте®). При необходимости, например при детекции грибковой инфекции, применялись короткие курсы антимикотических препаратов широкого спектра действия: кетоконазол (Низорал®), флюконазол (Дифлюкан®), итраконазол (Орунгал®).

Математический и статистический анализ материала производился на персональном компьютере с использованием системы управления эазами данных. «Microsoft® Excel 97».

Результаты исследований и их обсуждение.

При поступлении в стационар (до лечения), были изучены исходные показатели клеточного и гуморального иммунитета всех пациентов с острым артритом (22 человека), а также — методом случайной выборки — 40 человек с «РеА, склонным к хронизации» 'затяжные, рецидивирующие и хронические формы)- При анализе полученных данных (в сравнении с данными лаборатории по шнтингенту здоровых доноров соответствующего возраста) выявлено, тго в периферической крови пациентов с острым РеА достоверно /величен уровень IgM и ЦИК (р<0,05); значимых изменений показателей клеточного иммунитета не зафиксировано. При сронизации РеА наблюдалось достоверное снижение пммунорегуляторного индекса (р<0,05), а также гетерогенные изменения некоторых показателей гуморального иммунитета. Так, :реди больных подгруппы «РеА, склонный к хронизации», шблюдалось нормальное или сниженное количество: СН5о в 45,7% ;лучаев, IgG — в 58,6%; примерно у каждого пятого пациента угмечался нормальный, либо пониженный уровень ЦИК.

Использование методики АУФОК в комплексной терапии ициентов с урогенным РеА оказало выраженный иммунотропный |ффект. Так, в подгруппе больных с острым артритом, лечение которых фоводилось с применением УФ-облучения крови, наблюдалось юстоверное увеличение IgM и CHso- При затяжных хронических и >ецидивирующих формах РеА после курса АУФОК отмечалась юрмализация иммунорегуляторного индекса, а также уровней ЦИК, Ш50 и IgG. При этом происходило увеличение исходно низких [араметров и снижение исходно высоких. В результате, после курса 1УФОК большинство из изученных показателей иммунитета у юльных с хроническими формами РеА оказались близкими к юрмальным цифрам.

Для оценки влияния проводимой терапии на фагоцитоз зучалось функциональное состояние нейтрофилов периферической рови 40 больных РеА с затяжным, рецидивирующим и хроническим ечением. Этиотропная терапия данных пациентов осуществлялась с рименением комбинации доксициклина с рокситромицином. Курс 1УФОК был назначен 20 больным, соответственно, остальные 20

пациентов составили контрольную группу. Для обеспечения чистоты эксперимента внутрисуставные инъекции ГКС в данный период не проводились. При изучении функции фагоцитоза у больных РеА до лечения значимых отличий от параметров, соответствующих норме, не выявлено. Тем не менее, отмечена низкая "переваривающая" способность нейтрофилов, оценка которой производилась при помощи коэффициента бактерицидности (КБ). Исходное среднее значение данного показателя составило 0,29±0,01 ед., что соответствовало нижней границе нормы (>3 ед.) и расценивалось по шкале, характеризующей микробный рост, как "очень слабая" степень завершённости фагоцитоза. Изменения спонтанного НСТ-теста до лечения были неоднозначными: в 45,7% случаев наблюдался исходно высокий уровень, у остальных пациентов — низкие, либо соответствующие норме значения.

После курса терапии у пациентов контрольной группы, по сравнению с исходными значениями, достоверно снизился КБ, а также .интегральный показатель фагоцитарной деятельности нейтрофилов -эффективность фагоцитоза (ЭФ) [р<0,05 - оценка по критерию Стьюдекта р<0,01 - оценка по критерию знаков (КЗ)]. При этом среднее значение КБ после лечения составило 0,27±0,005 ед., что по шкале, характеризующей микробный рост, соответствовало самой низкой ступени — отсутствию завершённого фагоцитоза. Показатель интенсивности фагоцитоза (ФИ) также претерпел тенденцию к снижению (р<0,05 - оценка по КЗ). Снижение функции фагоцитоза в контрольной группе, по-видимому, следует связывать с иммуносупрессивным действием НПВП и высоких доз антибиотиков. При использовании метода АУФОК достоверно выросли: фагоцитарное число (ФЧ) и ФИ (р<0,05 - оценка по критерию р<0,01 - оценка по КЗ), а также ЭФ (р<0,05 - оценка по КЗ). Показатель КБ имел тенденцию к повышению — его среднее значение после курса АУФОК равнялось 0,32±0,04 ед., что по оценочной шкале соответствовало улучшению завершённости фагоцитоза на 1 степень. Учитывая наблюдаемую неоднородность значений спонтанного НСТ-теста до лечения, в каждой группе больных РеА были выделены подгруппы с исходно низкими и высокими значениями данного показателя. На фоне терапии УФ-облучённой кровью отмечалась коррекция НСТ-теста: происходило нарастание значений этого параметра, если он был низким и, напротив, снижение в подгруппе с исходно высоким уровнем. В то же время, в контрольных подгруппах значимых изменений НСТ-теста не наблюдалось. Таким образом, метод АУФОК оказал модулирующее влияние на функцию фагоцитоза при РеА, в значительной степени

нивелируя негативное ингибирующее действие НПВП и антибиотиков.

С целью характеристики состояния АОС при урогенном РеА и выявления динамики изменения факторов антиоксидантной защиты на фоне использования АУФОК были изучены образцы периферической крови 46 пациентов (28 мужчин и 18 женщин). Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с обследованными больными по соотношению полов и среднему возрасту. Для снижения влияния сезонных флюктуаций состояния АОС исследование проводилось в осенне-зимний период. Забор крови на анализ осуществлялся до начала активной терапии, так как различные лекарственные препараты могут оказывать существенное влияние на лабораторные показатели АОС. В ходе проведённого исследования было зафиксировано, что у пациентов с РеА, по сравнению с контрольной группой, показатель АОА плазмы достоверно ниже (р<0,01; здесь и далее - оценка по критерию Стьюдента, 0, а уровень ЦП и СОД — выше (р<0,01 и р<0,05, соответственно). Далее был проведён анализ показателей АОС отдельно для больных с острым артритом (10 человек), и для затяжных, хронических и рецидивирующих вариантов течения урогенного РеА (36 пациентов). Выявлено, что у больных с острым РеА уровень СОД существенно выше, чем в контрольной группе (р<0,01). У пациентов с хроническими формами артрита, по сравнению с нормой, достоверно: ниже общая АОА плазмы (р<0,001), и выше уровень ЦП (р<0,01). По сравнению же с острым артритом, при хронизации РеА, значительно более низкими оказались показатели общей АОА (р<0,01) и СОД (р<0,05). Таким образом, оценивая состояние АОС при урогенном РеА, можно констатировать, что при данной патологии наблюдается определённый дисбаланс между внутриклеточными и плазменными, ферментными и неферментными антиокислительными факторами. Кроме того, очевидно, что при хронических, затяжных и рецидивирующих формах РеА наиболее сильно угнетены механизмы устойчивости организма к переокислению в целом.

После терапии УФ-облучённой кровью в подгруппе больных с «РеА, склонным к хронизации», отмечалось достоверное повышение показателя общей АОА плазмы, а исходно высокий уровень ЦП претерпел тенденцию к снижению (р<0,05; оценка по парному критерию Вилкоксона (Т)). Среди пациентов с острым РеА существенных изменений показателей АОС в зависимости от применения метода АУФОК не было зафиксировано.

Уровень кортизола плазмы был изучен (методом случайной

выборки) у 27 больных урогенным РеА (8 женщин и 19 мужчин). Средний возраст обследованных пациентов составил 28,37± 1,79 г. Для исключения влияния суточных изменений уровня кортизола, забор крови на анализ производился в 8 - 9 часов утра (по местному времени). Локальная инъекционная терапия ГКС в данный период времени не проводилась. Отмечено, что исходный уровень кортизола плазмы у данного контингента больных, оцениваемый до проведения этиотропной терапии, не выходил за пределы нормального диапазона, установленного в выполнявшей анализы лаборатории (200 - 750 нМоль/л). На фоне курса АУФОК в периферической крови больных урогенным РеА было зафиксированное достоверное повышение уровня эндогенного кортизола по сравнению с исходными значениями (р<0,05; оценка по КЗ).

Таким образом, переливания экстракорпоральнооблучённой аутологичной крови оказали корригирующее влияние на иммунологический гомеостаз, способствовали стимуляции антиокислительной защиты организма и повышению синтеза эндогенного кортизола. Анализ полученных данных позволяет констатировать, что корригирующее действие АУФОК ín vivo не сопровождается слишком резкими и грубыми сдвигами соответствующих параметров. Кроме того, был зафиксирован регулирующий характер действия АУФОК, заключавшийся в стимуляции только тех показателей, которые были снижены по сравнению с нормой; если соответствующие параметры были высокими, то наблюдалось их подавление или отсутствие влияния. Характеризуя степень влияния АУФОК в зависимости от стадийности развития РеА, следует отметить, что наибольший корригирующий эффект данного метода наблюдался среди пациентов с затяжным, хроническим и рецидивирующим течением РеА, где были более значимые исходные нарушения соответствующих лабораторных параметров.

Оценка непосредственных результатов лечения в выделенных подгруппах больных урогенным РеА (см. рис. 1.) производилась с учётом изменения лабораторной активности, а также с использованием критериев для анализа эффективности терапии, характеризующих суставной синдром (суставной индекс, количество воспалённых и болезненных суставов, общая оценка боли). Данные параметры оценивались в динамике: до лечения (исходный уровень), после лечения (при выписке, т.е. в среднем через 3 недели со дня поступления в стационар ) и после проведения трёх контролей

Рис. 2. Непосредственные результаты лечения урогенного РеА

□ Персистенция С. ЬжИотай

0 Отсутствие С.^сЬота^

Примечание. Острый РеА — 1) и 2) подгруппы; «РеА, склонный к хронизации» — 3), 4), 5), 6) подгруппы.

излечения инфекции С. trachomatis (т.е., через 3-4 месяца после выписки). При этом было констатировано, что количество излеченных больных по 6 подгруппам (по результатам 3 анализов мазков из УГТ на хламидии; см. рис. 2.) коррелирует по типу сильной обратной связи (р<0,01; оценка коэффициента корреляции (г*),) по критерию t) с уровнем лабораторной активности, количеством воспалённых и болезненных суставов, суставным индексом и интенсивностью болевого синдрома (при оценке данных клинико-лабораторных параметров через 3-4 месяца после выписки пациентов из стационара). Следовательно, существует чёткая взаимосвязь между состоянием ремиссии при РеА и процессом элиминации триггерного возбудителя -хламидий из макроорганизма, который, как известно [С.А. Кротов и соавт., 1995], в случае излечения занимает 1,5-2 месяца (пока не произойдёт физиологическая смена слизистой мочеполовых путей).

При анализе непосредственных результатов терапии отмечена достаточно высокая эффективность лечения больных с острым урогенным РеА — ремиссия артрита и элиминация хламидий достигнута в целом по 2 подгруппам в 81,8% случаев. Значимого влияния аутогемотрансфузий УФ-облучённой крови на элиминацию С. trachomatis, клинические проявления и активность при острых формах РеА в данной выборке не зафиксировано. Эффективность терапии в подгруппах больных с затяжными, хроническими и рецидивирующими вариантами течения РеА, напротив, оказалась достоверно более высокой при использовании АУФОК. Итоговые данные, полученные по контрольным подгруппам с хроническими формами РеА, в которых метод АУФОК не применялся, свидетельствуют, что назначение антибактериальной терапии (в том числе и комбинации антибиотиков) без соответствующей иммунокоррекции было неэффективным — в 9095% случаев не приводило к излечению С. trachomatis, что служило причиной ранних рецидивов артрита.

Следует особо подчеркнуть, что все пациенты с РеА, у которых был обнаружен урогенитальный микоплазмоз (34 человека), с успехом излечились от этой инфекции на фоне антихламидийной антибактериальной терапии. Однако, при сохранении персистенции хламидий явления артрита не прекращались.

Курсы комплексной терапии урогенного РеА достаточно хорошо переносились больными. Ни в одном случае не было зафиксировано серьёзных осложнений от использования антибиотиков. Значимого ухудшения переносимости лечения при применении

Рис. 3. Отдалённые результаты терапии урогенного РеА

1210 86

4+ 20-

т

ш

«В шр

+

Ьй о

е >.

<

а

. - о - СС

"111

с: V.

В х

а У. о

с!

+

О ©

а

. . о

с;

и

¿4

о

ч ■—

+

о ©

>> <

+ а

о я ° 1

Ц Персистенция С. 1гасЬоша&

@ Отсутствие С.ггасИотайз

Примечание. Острый РеА — 1) и 2) подгруппы; «РеА, склонный к хронизации» — 3), 4), 5), 6) подгруппы.

комбинированной антибактериальной терапии также не наблюдалось. Курсы АУФОК удовлетворительно переносились большинством больных — 90,7% от общего числа пациентов, в ходе лечения которых применялся данный метод. При проведении УФ-облучения крови наиболее часто - в 2,1% случаев от общего числа реинфузий -наблюдались технические осложнения: тромбозы игл и гематомы в зоне пункции. Несмотря на отсутствие в данном исследовании серьёзных осложнений при использовании УФО крови, этот метод оказался неприменимым при максимальной активности РеА по причине вызываемого им обострения воспалительного процесса.

Динамическое наблюдение за пациентами, у которых при оценке непосредственных результатов терапии было констатированс этиологическое излечение (41 человек), продолжалось в течение, кап минимум, 1 года со дня выписки из стационара. При оценке отдалённых результатов лечения обсуждаемой группы (через 1 го; после лечения; см. рис. 3.) приблизительно у каждого 6 больного (в 7 и-41 случаев) была вновь обнаружена инфекция С. trachomatis. В f случаях персистенция хламидий сопровождалась рецидивом РеА. У Z пациентов выраженная клиника артрита отсутствовала, однако, данньи больных периодически беспокоили артралгии. При расспросе пациентов с рецидивом РеА выяснилось, что все данные больньк возобновили незащищённые половые контакты. При этом леченш постоянных половых партнёров не проводилось, либо былс осуществлено без последующих контролей излечения С. trachomatis Таким образом, повторная детекция хламидий и рецидив РеА, по видимому, связаны с реинфекцией. Естественно, не может был абсолютной уверенности в том, что все эти случаи объясняют^ повторным инфицированием. Возможно предположить, что позднш рецидивы РеА связаны с сохранением хламидийной инфекции, н< обнаруженной при проводившихся контролях, т.е. с неэффективностьк применяемого ранее лечения. Однако, и при данном предположении тенденции, выявленные при оценке непосредственных результато1 лечения, остаются неизменными (см. таблицу 1.). Так, ремиссия i течение 1 года сохраняется у большинства больных острым РеА - i 68,2% случаев (от первоначального количества пациентов с острьв артритом - 22 человек). Частота ремиссии хронических форм артрит; существенно выше в тех подгруппах, где применялся метод АУФОК Лучший результат при затяжных, хронических и рецидивирующие вариантах течения артрита — сохранение ремиссии РеА в течение ' года у каждого второго пациента — констатирован в подгруппе

Таблица 1. Отдалённые результаты терапии урогенного РеА.

Исходное Количество больных с

количество ремиссией РеА в

Подгруппа пациентов в течение 1 года

подгруппе, чел. Чел. % от исходного числа больных

Острый РеА

1) АУФОК+Доксициклин 12 8 66,7%

2) Доксициклин 10 7 70%

«РеА, склонный к хронизации»

3) АУФОК+Доксициклин 22 7 31,8%

4) Доксициклин 20 1 5%

5) АУФОК+Доксициклин+ Рокситромицин 20 10 50%

6)Доксициклин+ Рокситромицин 20 1 5%

•де использовалась комбинированная антибактериальная терапия в сочетании с УФО крови. При монотерапии доксициклином на фоне \.УФОК, ремиссия в течение года и излечение хламидийной инфекции афиксированы приблизительно у каждого 3 больного с хроническими формами РеА (в 31,8% случаев).

Таким образом, требуется дифференцированный подход к [ечению урогенного РеА в зависимости от стадии течения и активности ■анного заболевания. Традиционная терапия эффективна лишь при [ервичной атаке РеА; использование АУФОК в этих случаях следует [ризнать нецелесообразным, поскольку значимых различий в ффекгивности лечения в зависимости от назначения данного метода :е было получено. При затяжных, хронических и рецидивирующих юрмах артрита минимальной и средней активности, а также в случаях строго РеА при неэффективности предшествующих курсов гиотропной терапии рекомендуется применение АУФОК. На фоне спользования УФО крови проявляется аддитивное действие омбинированной антибактериальной терапии. Метод АУФОК не педует назначать на пике активности урогенного РеА. В этих случаях еобходимо сначала снизить активность заболевания путём рименения НПВП, локальной инъекционной терапии ГКС; затем эзможно использование УФО крови.

ВЫВОДЫ

1. Основным триггером урогенного РеА является хламидийная инфекция; хронизация артрита связана с персистенцией данного возбудителя.

2. Среди урогенных РеА преобладают затяжные, хронические и рецидивирующие формы, протекающие по типу полиартрита минимальной и средней активности.

3. В отличие от острого урогенного РеА, хорошо поддающегося лечению, этиотропная терапия затяжных, хронических и рецидивирующих форм данного заболевания, осуществляемая без адекватной иммунокоррекции, способствует лишь временному клиническому улучшению и не приводит к элиминации хламидийной инфекции.

4. Включение метода АУФОК в комплексную терапию затяжных, хронических и рецидивирующих вариантов течения урогенного РеА минимальной и средней активности повышает чувствительность к проводимому медикаментозному лечению, позволяет добиться элиминации С. trachomatis и длительной (как минимум, в течение 1 года) ремиссии артрита.

5. Дополнительное лечебное воздействие УФО крови осуществляется, в частности, путём корригирующего влияния на иммунологический гомеостаз, стимуляции антиоксидантной защиты организма и повышения синтеза эндогенного кортизола.

6. Использование комбинированной антибактериальной терапии (с применением доксициклина и рокситромицина) на фоне курса переливаний экстракорпоральнооблучённой аутологичной крови позволяет повысить эффективность проводимого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании и динамическом наблюдении случаев урогенного РеА особое внимание должно уделяться диагностике и верификации излечения хламидийной инфекции как у самих больных, так и у их половых партнёров.

2. Для этиотропной терапии острого урогенного РеА с успехом может быть использован доксициклин в течение 20 дней в курсовой дозе 6,0 грамма.

3. В комплексной терапии затяжных, хронических и рецидивирующих форм артрита минимальной и средней

активности, а также в случаях острого РеА при неэффективности предшествующих курсов антибиотиков рекомендуется применение 5-7 сеансов АУФОК.

4. Основным критерием для отбора больных на проведение процедур АУФОК следует считать недостаточную эффективность общепринятого медикаментозного лечения.

5. Метод АУФОК не следует применять на пике активности урогенного РеА; в случаях максимальной активности артрита, требуется её предварительное снижение, например при помощи назначения НПВП или локальной инъекционной терапии ГКС; далее возможно использование УФО крови.

6. Результаты терапии урогенного РеА могут быть улучшены путём применения на фоне адекватной иммунокоррекции эффективных комбинаций антибиотиков, активных в отношении хламидий, например доксициклина и рокситромицина.

Основные публикации по теме диссертации:

Фагоцитарная активность нейтрофилов у больных реактивными артритами // Актуальные вопросы диагностики и лечения. Мат. XX науч.-практ. конф. Центральной городской больницы №6. -Екатеринбург, 1996. - С. 88-90. Соавт. J1.A. Соколова. К вопросу патогенеза реактивных артритов // Тез. докл. II Всероссийского съезда ревматологов. - Тула, 1997. - С. 170-171. Соавт.: JI.A. Соколова, А.Н. Андреев.

Немедикаментозные методы лечения в комплексной реабилитации больных с различной суставной патологией // Вестник Уральской государственной медицинской академии. - Екатеринбург, 1997. -Вып.5. - С. 52-55. Соавт.: А.Н. Андреев, В.А. Ждахина, Г.Б. Колотова и др.

Эффективность ультрафиолетового облучения крови в комплексной терапии реактивных артритов // Геронтология, гериатрия, послевоенная медицина. Мат. межобластной науч.-практ. конф. -Екатеринбург, 1998. - С. 6-7. Соавт. А.Н. Андреев. К вопросу этиотропной терапии реактивных урогенных артритов // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Мат. LUI науч. конф. молодых учёных. -Екатеринбург, 1998.-С. 69-70.

Влияние УФО крови на фагоцитоз при реактивных урогенных артритах // Эфферентная и иммунокорригирующая терапия в

клинической практике. Сб. мат. III Всероссийской науч.-практ. конф. - Ижевск, 1998. - С. 174-176. Соавт. А.Н. Андреев.

7. Обнаружение хламидий при артрите // Человек и лекарство. Тез. докл. VI Российского национального конгресса. - Москва, 1999. -С. 325. Соавт.: Т.В. Плотникова, Е.Ю. Перевалова.

8. Применение метода ДНК-зондовой гибридизации для детекции Chlamydia trachomatis в синовиальной жидкости больных ревматическими заболеваниями // Геронтология и гериатрия. Мат. межобластной науч.-практ. конф. - Екатеринбург, 1999. - С. 74.

9. Efficacy of ultraviolet blood irradiation therapy in reactive arthritis // Scand. J. Rheumatol. - 1998. -Vol. 28. - Suppl. 108. - abs. № 20. The co-authors: A. Andreyev, L. Sokolova, G. Kolotova.

10. Can antimicrobial drugs really cure reactive arthritis? // J. Rheumatol. -1998. -Vol. 25. - Suppl. 54. - P. 223. The co-author: A. Andreyev.

11. Efficiency of ultraviolet blood irradiation therapy in reactive arthritis // J. Rheumatol. - 1998. -Vol. 25. - Suppl. 54. - P.223. The co-author A. Andreyev.

Изобретение по теме диссертации:

«Способ лечения реактивного урогенного артрита» // Патент РФ пс

заявке на изобретение № 98114533/14, приоритет от 28.07.98

(положительное решение от 22.02.99). Соавт.: А.Н. Андреев, И.О.

Ходаковский, В.А. Ждахина.