Плейотропные эффекты симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

Клименкова, Алла Владиславовна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Плейотропные эффекты симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Клименкова, Алла Владиславовна Кемерово 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Плейотропные эффекты симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

904604653

Клименкова Алла Владиславовна

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СИМВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.05 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ИЮН 2010

Кемерово -2010

004604653

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Берне Светлана Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Костин Владимир Иванович

доктор медицинских наук Огарков Михаил Юрьевич

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» г.Томск

Защита диссертации состоится « у » /¿У-г^Ау 2010 г. в

часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02. при ГОУ ВПО

КемГМА Росздрава по адресу: 650029 г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Разумов А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности и является одной из главных причин постоянной или длительной утраты трудоспособности. Вместе с тем, значительные проблемы в лечении больных ИБС возникают при наличии у них патологии эндокринной системы и, в первую очередь, сахарного диабета (СД) (Балаболкин М.И., 2000; Александров А.А., 2001). Многочисленные исследования показывают, что больные СД умирают от ИБС в два-четыре раза чаще, чем лица без диабета (Балаболкин М.И., 2000; Grundy M.S. et al., 1999; Климов A.H., 1987; Оганов Р.Г, 1983).

На сегодняшний день одной из основных гипотез, объясняющих патогенез атеросклероза, является гипотеза хронического повреждения эндотелия (Лутай М.И., 2003). Известно, что как дислипидемия, так и гипергликемия тесно связаны с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) (Дедов. И.И., 1999; Hayoz D., 1998; Feener Е.Р., 1999). К настоящему времени в патогенезе развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний доказана роль не только ЭД, но и процессов субклинического воспаления, нарушения гемостаза. Наряду с этим, данные патогенетические механизмы остаются недостаточно изученными у пациентов, как с острым коронарным синдромом, так и СД 2 типа.

Вслед за признанием СД болезнью в большей степени кардиологической, чем эндокринологической, оказалось, что и лечить его следует соответствующими, используемыми в кардиологической практике препаратами (Затейщиков Д.А., 2004). Статины способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но и вследствие плейотропных эффектов, к которым относится в частности и противовоспалительное действие. Опыт применения различных гиполипидемических препаратов показывает, что во многих случаях благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в первые недели, когда еще не может бьггь речи о регрессии атеросклеротических поражений (Черкашин Д.В., 2004, Кухарчук В.В., 2006).

Считается общепризнанным, что использование статинов в группе больных с клиническими проявлениями хронической ИБС эффективно, в то же

время применение статинов при остром коронарном синдроме и СД 2 типа требует уточнения (Затейщиков Д.А., 2008; Королева О.С., 2008). Несмотря на то, что расшифровке механизмов действия статинов посвящено очень большое количество работ, до понимания того, каким образом достигается их основной эффект у больных ИБС еще достаточно далеко, тем более справедливо это утверждение для больных СД. Актуальность работы обусловлена еще и тем, что она ориентирована на пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, относящихся к группе низкого и среднего риска развития кардиоваскулярных осложнений.

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения общности патогенетических звеньев у больных ИБС и СД 2 типа, а также плейотропного влияния статинов у данных категорий пациентов.

Цель исследования: оценить влияние симвастатина на показатели неспецифического воспаления, гемостаза, эндотелиальной функции и частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ показателей липидного спектра и степени компенсации гликемии у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от приема симвастатина.

2. Изучить влияние симвастатина на провоспалительные цитокины, показатели эндотелиальной функции, тромбоцитарного и плазменного гемостаза у больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета.

3. Определить эффект симвастатина в профилактике развития сердечнососудистых осложнений у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

Научная новизна исследования

Впервые изучено влияние симвастатина на особенности течения процессов неспецифического воспаления, нарушений эндотелийзависимой вазодилатации и показателей тромбоцитарного и плазменного гемостаза у больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена. Показано, что состояние эндотелийзависимой вазодилатации имеет существенные различия в зависимости от компенсации метаболических нарушений на фоне приема симвастатина.

Определен эффект симвастатина в профилактике развития сердечнососудистых осложнений у больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена. Впервые показано, что провоспалительные механизмы и нарушения эндотелийзависимой вазодилатации в большей степени определяют вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после эпизода нестабильной стенокардии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Впервые определена прогностическая ценность показателей эндотелиальной функции, агрегации тромбоцитов и цитокинов в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года у пациентов с нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от приема симвастатина.

Практическая значимость исследования

На основе комплексного анализа маркеров неспецифического воспаления, дисфункции эндотелия и нарушений гемостаза определены критерии, повышающие эффективность прогнозирования неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

Для больных нестабильной стенокардией с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа выявлено положительное влияние симвастатина на предикторы развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Определены критерии оценки эффективности приема симвастатина у больных после эпизода нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа терапия статинами потенцирует положительное воздействие сахароснижающей терапии на состояние эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелийнезависимой вазореактивности, что сопровождается благоприятными сдвигами липидного метаболизма.

2. У больных нестабильной стенокардией наличие и продолжительность сахарного диабета 2 типа усиливает выраженность нарушений эндотелийзависимой вазодилатации, ухудшает параметры тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, а также сочетается с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов.

3. Прием симвастатина у больных нестабильной стенокардией оказывает благоприятное влияние на экспрессию провоспалительных цитокинов и показатели эндотелийзависимой вазодилатации, улучшая прогноз заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику

Критерии оценки эффективности приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа внедрены в работу отделений неотложной кардиологии МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и отделения кардиологии Учреждения РАМН Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово), в учебно-методический процесс кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Конгрессе кардиологов (Томск, 2007), (Москва, 2008), на научно-практической конференции Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению церебро-васкулярных болезней» (Кемерово, 2009).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 21 таблицу и 3 рисунка. Библиографический указатель включает 315 источников, из них - 91 отечественных авторов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе, в журналах рекомендованных ВАК для представления научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 3 работы.

Личный вклад автора в получении научных результатов

Автор лично участвовал в первичном наборе пациентов (осмотр, оценка критериев включения и исключения), а также лабораторного материала для изучения содержания липидного спектра крови, показателей плазменного и тромбоцитарного гемостаза, маркеров неспецифического воспаления, ЭД у больных ОКС; систематизировал данные из историй болезни и результаты коронароангиограмм пациентов; проводил визит годового этапа, а также

статистическую обработку материала и клиническую оценку полученных данных, написание всех глав диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал исследования

В исследование включено 116 пациентов с нестабильной стенокардией (НС), соответствующей II В - II С классу стенокардии (низкий риск) по классификации С.Натт, Е.ВгашпуаУ (1994). Все пациенты были госпитализированы в отделение неотложной кардиологии Кемеровского кардиологического диспансера. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Диагноз ИБС верифицировали на основании критериев ВОЗ. П исследование не включались пациенты старше 70 лет, с декомпенсацией сахарного диабета, высоким функциональным классом сердечной недостаточности, имеющие онкологические, инфекционные и тяжелые соматические заболевания. Средний возраст больных соответствовал 5б,3±1,2

лет (от 42 до 70 лет). Среди обследованных пациентов было 78 мужчин (67%) и 38 (33%) женщин. Пациенты были разделены на две группы:

1 группа - больные НС с СД 2 типа (п=53);

2 группа - больные НС без СД (п=63).

Исходная клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Сравнительная исходная характеристика больных нестабильной стенокардией

Группы больных

Показатель • сСД без СД

п=53 п=63

(1) (2)

Возраст, лет 58,92±7,91 55,63±6,3

Пол: мужчины, п (%) 29 (54,7) 49 (77,8)*

женщины, п (%) 24(45,3) 14 (22,2)*

ИМТ (кг/м2) 32,55±5,82 28,51±4,14*

Курение, п (%) 11(20,7) 30 (47,6)*

Класс НС (Е.Вгашго'аИ):

ИВ,п(%) 40(75,5) 49 (77,8)

II С, п (%) 13(24,5) 14 (22,2)

Длительность СД 2 типа, лет 6,61±5,52 -

Гипертрофия ЛЖ, п (%) 48 (90,6) 46 (73,0)*

ИММЛЖ: мужчины (г/м2) 193,9±10,8 168,7±6,0*

женщины (г/м2) 165±10,6 132±9,6*

Распространенность АГ, п (%) 48 (90,6) 47 (74,6)*

Продолжительность АГ, лет 14,3б±3,72 10,02±6,44*

% поражения коронарных артерий 43,5б±10,3 39,86±6,47

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с пациентами первой группы

В госпитальный период всем пациентам проводилась коронароактивная терапия, включающая бета-блокаторы, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, дезагреганты. На этапе рандомизации в обе группы были включены пациенты, принимающие симвастатин: 15 (28,3%) пациентов - в 1 группе (больные с наличием СД 2 типа), где суточная доза

сивмастатина в 10 (66,7%) случаях составляла 10мг и у 5 (33,3%) пациентов -5мг. В группе без СД симвастатин в суточной дозе 10 мг получали 20 (31,7%) пациентов. По окончанию стационарного этапа пациентам без СД рекомендовался прием симвастатина в дозе 20мг в сутки, с наличием СД 2 типа - 40 мг в сутки. К году наблюдения пациенты каждой из вышеуказанных групп ретроспективно были разделены на две подгруппы:

1А - больные СД 2 типа, соблюдающие рекомендации по приему симвастатина (п=18);

1Б - больные СД 2 типа, не соблюдающие рекомендации по приему симвастатина (п=35);

2А группа - больные без СД, соблюдающие рекомендации по приему симвастатина (п=21);

2Б группа - больные без СД, не соблюдающие рекомендации по приему симвастатина (п=42). Клиническая характеристика вышеуказанных групп представлена в таблице 2.

Таблица 2 - Клиническая характеристика подгрупп больных нестабильной стенокардией и СД 2 типа

Показатели Группы больных

1А п=18 1Б п=35 2А п=21 2Б п=42

Возраст, годы 59,2±2,16 58,8±1,26 53,7±0,94 56,5±1,09

Мужчины, п (%) 10(55,6) 19(54,3) 16 (76,2) 33 (78,6)

ИМТ, кг/м2 32,8±1,52 32,4±0,97 28,7±0,9 28,4±0,68

Курение, п (%) 3 (16,7) 8 (22,8) 9(42,8) 21 (50,0)

Длительность СД, годы 5,3±0,8 4,7±0,6 - -

АГ, п (%) 16 (88,9) 31 (88,6)* 12 (57,1)* 35 (83,3)**

Примечание: * - достоверность различий показателей между группами 1А и 2А, 1Б и 2А выявлялась при р<0,05; ** - достоверность различий показателей между группами 2А и 2Б выявлялась при р<0,05

Методы исследования

При поступлении пациентов в стационар забор крови для оценки лабораторных показателей проводился на 10-е сутки от момента госпитализации. Проводилось исследование липидного спектра крови

холестеринэстеразным, колориметрическим и методом осаждения, исследовалась функциональная активность тромбоцитов с помощью стандартного турбидиметрического метода (Габбасов З.А. с соавторами, 1989) с использованием анализатора агрегации тромбоцитов, при помощи Квик-Фг-теста исследовался уровень фибриногена, визуальным методом (по агрегации с ристомицином) определялась активность фактора Виллебранда (фВ), иммунохимическим методом определялся уровень Д-Димера, определение глюкозы в сыворотке и плазме крови проводили при помощи глюкозооксидазного метода, быстрым ионообменным методом определялся уровень гликогемоглобина, уровень С-реактивного белка (СРБ) определяли высокочувствительным количественным методом с помощью иммуноферментного анализатора-ридера и стандартного набора планшет hsCRP. Уровень интерлейкина (ИЛ)-б, ИЛ-8, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) оценивали количественным методом с помощью иммуноферментного анализатора-ридера и стандартного набора планшет. Ультразвуковую допплерографию сонных артерий проводили на аппарате SONOS-2500 (Hewlett Packad, США) электронным линейным датчиком 2,5 МГц в режиме двухмерной эхокардиографии. Эхокардиографию проводили с помощью эхокардиографа «Sonos 2500» (Hewlett Packard) методом двухмерной эхокардиографии, допплер-эхокардиографии в импульсном режиме и режиме непрерывной волны, цветным допплеровским. Коронароангиографию проводили по методу M Judkins с последующим расчетом процента поражения коронарного русла, с учетом коронарографической классификации атеросклеротических поражений коронарных артерий (КА) (Петросяном Ю.С., 1974).

Оценка прогноза осуществлялась через 12±4 месяца с проведением контрольного обследования (липидограмма, фибриноген, Д-димер, цитокины, СРБ, глюкоза, пикированный гемоглобин, максимальный уровень агрегации тромбоцитов, скорость агрегации тромбоцитов, фВ, эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД)).

Статистическая обработка результатов. Сташстическую обработку материала проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ "STATISTICA 6,0". Для выбора критериев оценки значимости межгрупповых различий средних величин проверяли соответствие формы выборочных распределений нормальному, используя критерий %2. Для сравнения независимых групп по количественному признаку применяли U-критерий

Манна-Уитни. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05. Оценка прогностической ценности методов диагностики в отношении развития неблагоприятных событий в течение 1 года после перенесенного эпизода нестабильной стенокардии проводилась путем расчета их операционных характеристик (Реброва О.Ю., 2003.). У пациентов с СД 2 типа и стенокардией в зависимости от приема симвастатина проводился расчет ОШ с помощью «таблиц 2 х 2».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Через год наблюдения было установлено (табл. 3), что прием симвастатина для пациентов с СД 2"типа был сопряжен с достоверно более низким (р<0,05) уровнем триглицеридов (ТГ) и общего холестерина (ОХС) (р=0,01) по сравнению с больными СД, не соблюдающими рекомендации по приему статинов.

Таблица 3 - Показатели липидного обмена у больных стенокардией в зависимости от наличия СД и приема симвастатина

Показатель Группы больных

с СД , без СД

Симвастатин п=18 (1А) Без статинов п=35 (1Б) Симвастатин п=21 (2А) Без статинов п=42 (2Б)

ОХС, ммоль/л 5,5±0,3 7,27±0,21* 4,9±0,2 б,9±0,2**

ТГ, ммоль/л 1,7±0,2 2,03±0,19* 1,6±0,3 1,8±0,1

ЛПНП, ммоль/л 3,1±0,3 4,0±0,25 3,3±0,3 3,5±0,2

ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,1 1,2±0,1 1,7±0,2 1,3±0,1

ИА 2,9±0,4 4,4±0,3 3,4±0,2 3,7±0,4

Вместе с тем, в группе больных стенокардией без СД, соблюдающих рекомендации по приёму симвастатина, достоверно меньшие уровни отмечались только для ОХС (р<0,05), кроме этого в данной группе отмечен

наиболее высокий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сравнении с другими группами пациентов. При оценке влияние симвастатина на функцию эндотелия (табл. 4) отмечен более низкий уровень фВ, как в группе с СД, так и без СД, причём в группе пациентов без СД величина фВ была достоверно (р<0,05) ниже на фоне приёма симвастатина по сравнению с больными, не принимающих указанный препарат.

Таблица 4 - Показатели эндотелиальной функции у больных стенокардией в зависимости от наличия СД и приема симвастатина

Показатель Группы больных

сСД без СД

Симвастатин п= 18 (1А) Без статинов п = 35 (1Б) Симвастатин п = 21 (2А) Без статинов п = 42 (2Б)

фВ,% 132,1±13,6 141,5±8,5 122,6±12,3 141,8±10,9*

ЭЗВД, % 14,5±3,9 7,6±2,3 р,а.е=О,оо6 10,7±1,2 5,5±6,9**

ЭНЗВД, % 10,6±2,1 10,4±1,7 18,7±2,6 13,4±2,2

ТИМ, см 0,12 0,13 0,12 0,12

Примечание: * - достоверность различий показателей между группами 2А и 2Б выявлялась при р<0,05; ** - достоверность различий показателей между группами 2А и 2Б выявлялась при р=0,01

Кроме того, в группах пациентов с большим процентом поражения коронарных артерий отмечен и более высокий уровень фВ. Причем данная закономерность была характерна для больных СД, не соблюдающих рекомендации по приему статинов. Так, в группе пациентов, страдающих СД и не принимающих симвастатин, % поражения коронарного русла соответствовал 44,8±14,2%, а уровень фВ находился в пределах 141,5±8,5%, что превышало значен™ аналогичных параметров у больных, страдающих СД и принимающих симвастатин: 42,7±15,4% и 132,1±13,6%, соответственно. Кроме этого, на фоне СД и приёма липидснижающей терапии показатель ЭЗВД оказался достоверно (р=0,006) выше (14,5±3,9%), чем в группе пациентов, не приверженных к лечению статинами (7,6±2,3%). Подобные изменения наблюдались и в группе больных без нарушения углеводного обмена. Так, на фоне приёма симвастатина

показатель ЭЗВД оказался достоверно (р=0,01) выше (10,7±1,2%), чем у больных, не принимающих указанный препарат (5,54±6,9%). Таким образом, в исследуемых группах больных были выявлены достоверные признаки дисфункции эндотелия сосудов: снижение ЭЗВД плечевой артерии у больных без приема симвастатина, что отражает более тяжелое нарушение функции эндотелия и может играть решающую роль в развитии острого коронарного синдрома и его осложнений.

При проведении анализа тромбоцитарного и плазменного гемостаза (табл. 5) выявлены достоверно (р=0,001) значимые различия между максимальными уровнями агрегации тромбоцитов (Макс.%) и скоростью агрегации тромбоцитов (У%/мин) у больных СД 2 типа. У пациентов без СД существенных различий в показателях гемостаза не отмечено, однако обращает на себя внимание увеличение Д-Димера (р=0,02) в группе без приверженности к лечению симвастатином.

Таблица 5 — Показатели гемостаза у больных стенокардией в зависимости от наличия СД и приема симвастатина

Показатель Группы больных

с СД без СД

Симвастатин п = 18 (1А) Без статинов п = 35 (1Б) Симвастатин п = 21 (2А) Без статинов п = 42 (2Б)

Д-Димер, мг/л 0,36±0,06 0,52±0,21 0,23±0,02 0,47±0,1**

У%/мин 36,51±1,87 54,03±3,05* 33,33±4,79 42,35±2,26

Макс.% 39,83±2,79 60,45±3,34* 31,57±3,95 39,31±4,29

Фибриноген, г/л 3,41±0,14 3,63±0,19 3,49±0,18 3,37±0,13

Примечание: * — достоверность различий показателей между группами 1А и 1Б выявлялась при р=0,001; ** - достоверность различий показателей между группами 2А и 2Б выявлялась при р=0,02

Оценивая влияние симвастатина на факторы неспецифического воспаления (табл. 6), установлено, что в группе больных, принимающих симвастатин и не страдающих СД, значения ФНО-а и ИЛ-6 оказались достоверно (р<0,05) ниже, а уровень ИЛ-10 - достоверно (р=0,02) выше по

сравнению с больными, не принимающими статины. В группе больных СД на фоне приема симвастатина величина ИЛ-6 и ИЛ-8 была достоверно (р<0,05) ниже по сравнению с пациентами его не принимающими. Более того, уровень ИЛ-8 и ФНО-а у больных без СД на фоне приема статинов не превышали нормальные величины здоровых доноров.

Таблица 6 - Показатели маркеров неспецифического воспаления у больных стенокардией в зависимости от наличия СД и приема симвастатина

Показатель Группы больных

с СД без СД

Симвастатин п = 18 (1А) Без статинов п = 35 (1Б) Симвастатин п = 21 (2А) Без статинов п = 42 (2Б)

СРБ, мг/л 4,92±1,07 6,03±0,64 4,13±0,37 4,56±0,54

ФНО-а, пг/мл 5,61±2,24 6,66±1,92 1,87±1,07 6,1 ¡±1,48**

ИЛ-10, пг/мл 7,84±1,26 6,25±0,13 10,23±0,14 5,54±1,87***

ИЛ-8, пг/мл 5,03±1,22 9,33±1,73* 3,43±1,1 5,94±3,56

ИЛ-6, пг/мл 3,37±1,05 8,17±1,94* 3,7±0,9 7,27±1,28**

Примечание: * - достоверность различий показателей между группами 1А и 1Б выявлялась при р<0,05; ** - достоверность различий показателей между группами 2А и 2Б выявлялась при р<0,05; *** - достоверность различий показателей между группами 2А и 2Б выявлялась при р=0,02

При оценке прогноза у больных стенокардией выявлено, что из 53 пациентов с СД 2 типа у 31 больного (58,5%) наблюдалось развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (НСС), в то время как в группе без наличия СД из 63 пациентов у 20 (31,7%) развились НСС. В группе больных стенокардией с наличием СД 2 типа в структуре НСС 29 случаев (93,5%) из 31 составили эпизоды НС, 2 случая (6,5%) - повторные инфаркты миокарда (ИМ), смертельных исходов не отмечено.

В группе больных стенокардией без наличия СД через 12 месяцев наблюдения отмечено 4 (20%) случая ИМ, 2 (10%) из которых закончились летальным исходом, 15 (75%) случаев развития НС и 1 (5%) случай

возникновения СД 2 типа. Выявлены статистически значимые различия (р<0,05) в исследуемых группах больных по частоте развития НС (0111=3,8), которая чаще отмечалась в группе больных с наличием СД. По частоте развития остальных неблагоприятных событий достоверных различий получено не было. В целом, по показателю суммарного неблагоприятного исхода пациенты с наличием СД 2 типа характеризовались достоверно (р=0,01; ОШ -2,8) более частым возникновением такового по сравнению с больными без наличия СД.

Оценивая влияние приема симвастатина в течение 12 месяцев на частоту развития НСС в исследуемых группах пациентов, установлено (табл. 7), что назначение симвастатина сопровождалось статистически значимым (р=0,02) улучшением отдаленного прогноза у исходно неблагоприятных категорий больных, а именно в группе пациентов, страдающих СД.

Таблица 7 — Частота развития НСС у больных стенокардией в зависимости от наличия СД и приема симвастатина

Показатель Группы больных

сСД без СД

Статин п=18 (1А) Без статинов п=35 (1Б) Статин п=21 (2А) Без статинов п=42 (2Б)

Летальный исход, п (%) 0(0) 0(0) 0(0) 2(4,7)

ИМ, п (%) 0(0) 2(5,7) 0(0) 4 (9,5)

НС, п (%) 2(11,1) 27 (77,1)* 5 (23,8) 10 (23,8)**

Новые случаи СД, п (%) - - 0(0) 1 (2,3)

ОНМК, п (%) 0 0 0 0

Суммарный неблагоприятный исход, п(%) 2(11,1) 29 (82,8)*** 5 (23,8) 17(40,5)***

Примечание: * — достоверность различий показателей между группами 1А и 1Б вьивлялась при р=0,02; ** - достоверность различий показателей между группами 1Б и 2Б выявлялась при р<0,01; *** - достоверность различий показателей между группами 1А и 1Б, 1Б и 2Б выявлялась при р<0,001

Так, на фоне приема симвастатина у больных СД отмечено на 66% меньше госпитализаций, связанных с развитием НС, по сравнению с больными СД, не принимающих статины. ОШ для НС в вышеуказанных исследуемых группах пациентов составило 0,03 (р=0,02). В группе больных без нарушения углеводного обмена назначение симвастатина также уменьшало частоту основных коронарных событий, в частности, НС за период наблюдения, однако обнаруживаемые различия не являлись достоверными. При суммировании неблагоприятных исходов с высокой степенью достоверности (р=0,001) выяснено, что неблагоприятные исходы встречались чаще у больных СД, не принимающих симвастатин.

Полученные нами данные свидетельствуют, что применение симвастатина у больных стенокардией на фоне СД даже без жесткого контроля их приема, сопровождается тенденцией к снижению частоты серьезных сердечно-сосудистых осложнений и достоверным улучшением прогноза.

Для выявления функциональных и лабораторных критериев, определяющих неблагоприятный прогноз у больных НС, пациенты с наличием и отсутствием СД 2 типа были разделены на подгруппы: с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Данные группы использовались для установления взаимосвязи маркёров эндотелиальной функции и неспецифического воспаления с исходами заболевания (табл. 8).

У пациентов с неблагоприятным течением ИБС как с наличием, так и с отсутствием СД, в сравнении с группами больных без НСС исходно отмечалось достоверно более высокое содержание ОХС и ЛПНП в плазме крови (р<0,001). Кроме того, при сравнении уровня ОХС у больных СД и без СД с наличием НСС выявлен достоверно (р<0,001) более высокий его уровень у пациентов, страдающих нарушением углеводного обмена.

Исходно наименьшие значения ЭЗВД регистрировались у больных с неблагоприятным течением стенокардии в сравнении с пациентами, характеризующимися благоприятным прогнозом. В группе пациентов с СД отмечено достоверно (р=0,05) меньшее значение ЭЗВД при наличии НСС, по сравнению с больными СД без отсутствия таковых. Известно, что регуляция коронарного кровотока связана с функционированием эндотелия [36]. Дефицит N0 и уменьшение ЭЗВД могут свидетельствовать о снижении коронарного

резерва и являться предиктором повышенного риска развития сердечнососудистых осложнений.

Таблица 8 - Средние значения (М±ш) лабораторных и функциональных показателей у больных стенокардией в зависимости от наличия СД и НСС

Показатель сСД п = 53 без СД п = 63

НСС п = 31 (1) Без НСС п = 22 (2) НСС п =20 (3) Без НСС п = 43 (4)

ОХС, ммоль/л 7,59±0,2 5,52±0,l**pi_2 6,02±0,09 5,3±0,12

ЛПНП, ммоль/л 6,57±0,1 3,61±0,1**р,.2 3,8±0,10 3,3±0,10

ЛПВП, ммоль/л 1,02±0,13 1,2±0,05 1,04±0.04 1,3±0,11

ЭЗВД, % 6,9±1,16 12,3±2,2*ры 8,05±3,02 ]4,7±4,25

СРБ, г/л 5,52±0,46 4,86±0,4 4,3±0,49 3,7±0,43

Фибриноген, г/л 3,41±0,14 3,63±0,1 3,49±0,18 3,37±0,13

У%/мин 36,5±1,87 30,7±4,7*PI_2 32,82±4,0 29,93±2,1

Макс.% 40,18±2,06 32,05±2*pi.2 36,03±3,02 29,62±3,5

ФНО-а, пкг/мл б,86±1,32 5,6±1,25 7,23±1,25 3,21±1,13*рзц

ИЛ-6, пкг/мл 8,71±2,71 2,37±0,6*Р1.2 6,4±1,91 1,8±0,62*рз-4

ИЛ-8, пкг/мл 8,8±1,18 3,7±1,62*Р,.2 7,38±2,18 1,85±0,77*рз-(

ИЛ-10, пкг/мл 3,5±1,10 6,01±2,1 5,49±1,38 9,47±2,05

Примечание: * - достоверность различий показателей по группам выявлялась при р<0,05; **- при р<0,01

Исходные показатели агрегации тромбоцитов у больных в нашем исследовании характеризовали наибольшую функциональную активность тромбоцитов у пациентов с неблагоприятным прогнозом (р<0,05). Причем данное утверждение было достоверно только для больных без СД. Таким образом, у больных со стенокардией, имеющих неблагоприятный годовой прогноз в отношении развития острых коронарных событий, в течение всего периода госпитализации отмечалась достоверно большая функциональная

активность тромбоцитов в сравнении с аналогичными показателями пациентов с благоприятным прогнозом, что отражает и более высокой риск тромбообразования.

В результате статистического анализа данных, полученных при сравнительном исследовании исходных показателей цитокинового статуса, в исследуемых группах пациентов были выявлены некоторые особенности. Так, у больных с неблагоприятным прогнозом вне зависимости от нарушений углеводного обмена определено достоверное (р<0,05) повышение уровня исследуемых провоспалительных цитокинов против групп больных без развития НСС.

Оценка прогноза при НС и СД 2 типа представляет собой много1ранную проблему, решение которой требует комплексного подхода. При проведении оценки прогностической ценности различных; методов диагностики в отношении развития НСС в течение 1 года у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа в зависимости от приема симвастатина обнаружено, что у пациентов без приема статина (табл. 9) наиболее высокой чувствительностью (Ч) - 89% и прогностической ценностью отрицательного результата (ПЦОР) -92% обладает исследование ЭЗВД совместно с оценкой цитокинового статуса, а именно ИЛ-6 в сочетании с ИЛ-8.

Таблица 9 - Параметры прогнозирования развития НСС у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа без приема симвастатина

ч С ПЦПР ПЦОР ОШ Р

Параметры (%) (%) (%) (%)

ЭЗВД 69 33 83 18 1Д 1

V%/mhh + Мах % 58 66 89 25 2,8 0,4

ИЛ-б 69 83 95 66 11 0,05

ИЛ-8 51 50 83 17 1 1

ИЛ-6 + ИЛ-8 75 83 95 41 15 0,02

ИЛ-6 + ИЛ-8 + ЭЗВД 89 66 57 92 17 0,01

ИЛ-6+ИЛ-8+У%/мин+Мах%+ЭЗВД 17 83 83 17 1 1

Наибольшая прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) - 95% и высокая специфичность (С) - 83% отмечена у лиц не только с

изолированно повышенным уровнем ИЛ-6, но и при сочетании увеличения ИЛ-6 и ИЛ-8. У пациентов со стенокардией и СД 2 типа, приверженных к лечению симвастатином (табл. 10), наибольшей диагностической чувствительностью и прогностической ценностью отрицательного результата обладают исследование ЭЗВД (100%) и определение ИЛ-6 (100%). Кроме этого, сочетанное исследование ИЛ-6 и ЭЗВД обладает высокой чувствительностью (100%), ПЦОР (100%) и наиболее высокой специфичностью (93%). Изучение тромбоцитарного гемостаза не обладало значимой прогностической ценностью для развития НСС, как в группе пациентов, принимающих симвастатин, так и не соблюдающих рекомендации по его применению.

Таблица 10 - Параметры прогнозирования развития HCC у больных

стенокардией в сочетании с СД 2 типа,на фоне приема симвастатина

Параметры Ч(%) С (%) ПЦПР (%) ПЦОР (%) ОШ р

ЭЗВД 100 68 28 100 - 0,2

V%/mhh + Мах % 50 75 20 92 3 1

ИЛ-6 100 87 50 100 - 0,05

ИЛ-6 + ЭЗВД 100 93 66 100 - 0,01

Таким образом, наибольшей прогностической значимостью в отношении

возникновения НСС обладает сочетание различных диагностических методов, а именно: исследование уровня провоспалительных цитокинов и ЭЗВД.

ВЫВОДЫ

1. Прием симвастатина в течение года у больных нестабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа сопряжен с достоверно более низким уровнем триглицеридов (р<0,05), общего холестерина (р=0,01), гликированного гемоглобина (р<0,05) и гликемии натощак (р<0,05) по сравнению с пациентами, не принимающими статины.

2. На фоне приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа отмечаются более низкие уровни провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ИЛ-8, у пациентов без СД - более высокие значения ИЛ-10 и низкий уровень провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-а по сравнению с пациентами, не принимающими статины.

3. На фоне приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией вне зависимости от нарушений углеводного обмена определены более высокие

значения эндотелийзависимой вазодилатации и более низкий уровень фактора Виллебранда по сравнению с пациентами, не принимающими статины. Достоверно- максимальные уровни агрегации тромбоцитов и скорость агрегации тромбоцитов наблюдаются у больных СД, не принимающих статины.

4. На фоне приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа отмечено на 66% меньше госпитализаций (р<0,05), связанных с развитием прогрессирования стенокардии и достоверно (р<0,05) меньший процент суммарного неблагоприятного исхода по сравнению с больными СД 2 типа, не принимающих статины.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных нестабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа целесообразно определять эндотелийзависимую вазодилатацию и уровень ИЛ-6.

2. В качестве критерия оценки эффективности приема статинов у больнь после эпизода нестабильной стенокардии следует определять:

• при наличии СД 2 типа - триглицериды, общий холестери эндотелийзависимую вазодилатацию, максимальный уровень агрег ции тромбоцитов и скорость агрегации тромбоцитов, ИЛ-6, ИЛ-8;

• при отсутствии СД 2 типа - уровень общего холестерина, Д-димер ИЛ-8, Ш1-10, ИЛ-6, фактора Виллебранда, эндотелийзависиму вазодилатацию.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Работы в журналах, рекомендованных ВАК

1. Прогнозирование сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом. Роль С040-лиганда / ОЛ.Барбараш, Осокина A.B., Клименкова A.B. и др. // Медицина в Кузбассе. - 2010. - №2. - С.12-16. 4

2. Прогностические факторы неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных острым коронарным синдромом / A.B. Клименкова, С.А. Берне, Е.А. Шмидт и др. // Международный журн. интервенционной кардиоангиологии. - М., 2008. - № 14. - С. 19.

3. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / С.А. Берне, Е.А. Шмитд

A.B. Клименкова и др. // Сибирский медицинский журн. - 2009. - №1, Вып. 1.-С. 34.

Материалы конференций

4. Показатели эндотелиальной функции у больных с острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / O.E. Авраменко, A.B. Клименкова, С. А. Берне и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № б (5). Кардиология без границ: материалы Рос. национального конгресса кардиологов. - С. 14.

5. Противовоспалительные эффекты симвастатина у больных с острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / A.B. Клименкова, С.А. Берне и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (5). Кардиология без границ: материалы Рос. национального конгресса кардиологов. - С. 140.

6. Провоспалительные цитокины при остром коронарном синдроме в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / A.B. Клименкова, С.А. Берне, Е.А. Шмидт и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6). Повышение качества и доступности кардиологической помощи: материалы Рос. национального конгресса кардиологов. - С. 49.

7. Критерии риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОКС с подъёмом сегменте ST в отдаленном периоде после проведения чрескожных коронарных вмешательств / A.B. Клименкова, С.А. Берне, Е.А. Шмидт и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2009. - № 8 (6). Кардиология: реалии и перспективы: материалы Рос. национального конгресса кардиологов. — С. 42.

8. Роль факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в профилактике развития неблагоприятных исходов / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2009. -№ 8 (4), Прил. 2. - С. 14.

9. Особенности атеросклеротического поражения сосудистых бассейнов больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / A.B. Клименкова, С.А. Берне, O.E. Авраменко и др. // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: материалы науч.-практ. конф. молодых ученых. - Красноярск, 2007. - Вып. 6. - С. 247-248.

Ю.Лабораторные предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др. // Современные возможности лечения заболеваний сердца и сосудов: материалы Уральской регион, науч.-практ. конф. -Екатеринбург, 2007. - С. 20-21.

11.Роль провослалительных цитокинов в патогенезе развития острого коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом. Эффекты симвастатина / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др. // Сибирский медицинский журн. - 2007. - № 1. Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - С. 15.

12.Годовой прогноз у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / С.А. Берне, Е.А. Шмитд A.B. Клименкова и др. // Сибирский медицинский журн. - 2009.-№1, Вып. 1.-С. 161.

13.Плейотропные эффекты статинов у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / A.B. Клименкова, С.А. Берне, O.E. Авраменко, Е.А. Шмидт и др. // Вестн. Кузбасского Научного Центра. -Кемерово, 2009. - Вып. № 9. Современные подходы к профилактике, диагностике, лечению церебро-васкулярных болезней. - С. 58-59.

14.Влияние симвастатина на факторы воспаления у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / A.B. Клименкова, С.А. Берне, O.E. Авраменко, Е.А. Шмидт и др. // Сборник научных статей, посвященный пятидесятилетию кафедры факультетской терапии, профболезней, клинической иммунологии и эндокринологии Кемеровской государственной медицинской академии. Кемерово. 2010.-е. 109-113.

15.Влияние нарушений углеводного обмена на провоспалительные факторы у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / ОЛ. Барбараш, O.E. Авраменко, A.B. Клименкова и др. // Кардиология СНГ. - 2007. - Т. 5. - №1. - С. 57.

16.Оценка прогноза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам I Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - 2009. - Том 10. - № б. Сердечно-сосудистые заболевания: материалы пятнадцатого Всерос. Съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С. 307.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

Макс.% - максимальный уровень агрегации тромбоцитов

НС - нестабильная стенокардия

НСС - неблагоприятные сердечно-сосудистые события

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина интима-медиа

фВ - фактор Виллебранда

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД — эндотелийнезависимая вазодилатация

Ч - чувствительность

С - специфичность

ПЦПР - прогностическая значимость положительного результата

ПЦОР - прогностическая значимость отрицательного результата

У%/мин - скорость агрегации тромбоцитов

Оглавление диссертации Клименкова, Алла Владиславовна :: 2010 :: Кемерово

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Острый коронарный синдром и его роль в прогнозе больных ишемической болезнью сердца.

1.2. Значимость нарушений углеводного обмена в развитии острого коронарного синдрома.

1.3.Основные патогенетические звенья развития острого коронарного синдрома в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

1.3.1. Факторы воспаления.

1.3.2. Эндотелиальная дисфункция.

1.3.3. Гемостатические нарушения.

1.3.4. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

1.4. Современные принципы лечения острого коронарного синдрома.

1.4.1. Способы восстановления коронарного кровотока у больных острым коронарным синдромом.

1.4.2. Консервативная терапия больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

1.4.2.1. Применение статинов.

1.4.2.2. Сахароснижающая терапия.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Лабораторные методы исследования.51'

2.2.1.1. Исследование липидного состава крови.

2.2.1.2. Оценка гемостаза.

2.2.1.3. Оценка углеводного обмена.

2.2.1.4. Определение показателей неспецифического воспаления.

2.2.1.5. Исследование ангиотензинпревращающего фермента.

2.2.2. Инструментальные методы исследования.

2.2.2.1. Исследование функционального состояния эндотелия.

2.2.2.2. Допплерография сонных артерий.

2.2.2.3. Методика эхокардиографии.

2.2.2.4. Коронароангиография.

2.3. Статистическая обработка материала.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Влияние симвастатина на сердечно-сосудистые факторы риска у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа.

3.2. Влияние симвастатина на различные звенья патогенеза у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа.

3.2.1. Оценка влияния симвастатина на липидный обмен.

3.2.2. Эффективность симвастатина в отношении эндотелиальной функции.

3.2.3. Влияние симвастатина на тромбоцитарный и плазменный гемостаз.

3.2.4. Оценка влияния симвастатина на факторы неспецифического воспаления.

3.2.5.Значимость симвастатина для углеводного обмена.

3.2.6.Влияние симвастатина на параметры ремоделирования миокарда.

3.2.7.Взаимосвязь активности АПФ с основными патогенетическими звеньями стенокардии и СД 2 типа. Роль статинов.

3.3. Оценка эффективности годового приема симвастатина у больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

3.4. Влияние симвастатина на прогноз больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

3.4.1. Клиническая характеристика и лабораторные показатели больных стенокардией в зависимости от прогноза.

3.4.2. Влияние симвастатина на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных стенокардией.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Клименкова, Алла Владиславовна, автореферат

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности и является одной из главных причин постоянной или длительной утраты трудоспособности. В развитых странах от ИБС и ее осложнений ежегодно умирают более 1 млн. человек, что составляет около 30% от общей смертности. К настоящему времени основные вопросы ранней диагностики коронарной недостаточности можно считать, в определенной степени, решенными. Убедительно доказали свои достоинства инструментальные и функциональные методы своевременного выявления ИБС. Не требуют дискуссии достижения фармакологии в антиангинальной терапии, а также успехи хирургической технологии в коррекции нарушений кровоснабжения сердца. Вместе с тем, значительные проблемы в лечении больных ИБС возникают при наличии у них патологии эндокринной системы и, в первую очередь, сахарного диабета (СД) [4, 9].

СД наряду с ИБС также представляет серьезную медико-социальную проблему. Современные научные данные свидетельствуют о том, что распространенность сердечно-сосудисых заболеваний (ССЗ) среди больных СД достигает 50% [20]. ССЗ являются причиной смерти 75% больных СД 2 типа [9, 269]. Многочисленные исследования показывают, что больные СД умирают от ИБС в два-четыре раза чаще, чем лица без диабета [9], а смертность больных СД 2 типа в два-три раза выше, чем в общей популяции [143]. В 60% случаев причиной смерти этих больных являются кардиоваскулярные нарушения, в 10% - церебрососудистые расстройства. Среди больных СД распространенность ИБС в два-четыре раза, риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в 6-10 раз и мозгового инсульта в четыре-семь раз выше, чем среди лиц без диабета [143, 269, 32].

В основе частой встречаемости ИБС у больных СД лежат процессы ускоренного развития атеросклероза коронарных сосудов. На сегодняшний день одной из основных гипотез, объясняющих патогенез атеросклероза, является гипотеза хронического повреждения эндотелия. Известно, что как дислипидемия, так и гипергликемия тесно связаны с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [32, 168, 186, 165]. Оксидативный стресс играет важную роль в развитии сосудистых осложнений диабета [245]. Гипергликемия приводит к интенсивному образованию свободных радикалов, которые могут соединяться с молекулами липидов, что способствует раннему развитию атеросклероза, а связывание молекулы оксида азота (NO) еще более усугубляет ЭД, которая ускоряет развитие поражение сосудов [19, 139]. ЭД может привести к различным патологическим состояниям, таким как тромбоз, ремоделирование сосудов, ангиоспазм и артериальная гипертензия (АГ) [273, 272].

К настоящему времени в патогенезе развития ряда ССЗ доказана роль не только ЭД, но и процессов субклинического воспаления, нарушения гемостаза. Наряду с этим, данные патогенетические механизмы остаются недостаточно изученными у пациентов как с острым коронарным синдромом (ОКС), так и СД 2 типа.

Вслед за признанием СД болезнью в большей степени кардиологической, чем эндокринологической, оказалось, что и лечить его следует соответствующими, используемыми в кардиологической практике препаратами [39]. Вначале было продемонстрировано, что к таким препаратам относятся аспирин и ингибиторы ангиотензинпревращающего фремента (АПФ). В последнее время появились данные, свидетельствующие, что к этому перечню можно добавить и статины [51]. Статины, по данным экспериментальных и клинических работ, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки (АБ) не только за счет снижения липидов крови, но и за счет плейотропных эффектов, к которым относится, в частности, и противовоспалительное действие.

Опыт применения различных статинов показывает, что во многих случаях благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в первые недели, когда еще не может быть речи о регрессии атеросклеротических поражений. Положительное влияние статинов в ранние периоды их применения связано, в первую очередь, с тем, что снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛИНИ) в крови ведет к улучшению функции эндотелия, уменьшению числа адгезивных молекул, нормализации свертывающей системы крови и восстановлению подавленного при гиперхолестеринемии образования NO [87].

Крупные рандомизированные исследования позволяют рассматривать изучавшиеся в них статины (симвастатин, правастатин, ловастатин и др.), как препараты выбора для гиполипидемической терапии во вторичной профилактике больных ИБС с диабетом или нарушенной толерантностью к углеводам и в первичной профилактике ИБС при диабете [180].

Еще один положительный механизм действия статинов — активация ядерных рецепторов из семейства PPARy. Открытие в 1997 году роли PPAR-рецепторов регуляции липидного обмена внесло много нового и в понимание дополнительных механизмов воздействия статинов на развитие осложнений ИБС [177].

Считается общепризнанным, что использование статинов в группе больных с клиническими проявлениями хронической ИБС эффективно, в то же время применение статинов при ОКС до последнего времени оставалось достаточно неоднозначным. Кроме того, следует признать, что современные рекомендации по ведению больных с кардиоваскулярными заболеваниями ориентированы, прежде всего, на пациентов с. высоким риском сердечнососудистых осложенний. Согласно новой концепции кардиоваскулярного здоровья общества, внмиаение постепенно перемещается 'к пациентам со средним и низким риском. Актуальность работы обусловлена еще и тем, что она ориентирована на пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, относящихся к группе низкого и среднего риска развития осложнений.

Таким образом, несмотря на то, что расшифровке механизмов действия статинов посвящено очень большое количество работ, до понимания того, каким образом достигается их основной эффект у больных ИБС еще достаточно далеко, тем более справедливо это утверждение для больных СД [52].

Эффективность применения статинов у данных категорий больных окончательно не доказана, полностью не раскрыт патогенетический механизм их действия. Все вышесказанное свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения общности патогенетических звеньев у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа, а также плейотропного влияния статинов у данной категории пациентов, что позволит в дальнейшем разработать индивидуальный подход к лечению и профилактике для больных ИБС с наличием СД.

Задачи исследования:

Научная новина исследования Впервые изучено влияние симвастатина на особенности течения процессов неспецифического воспаления, нарушений эндотелийзависимой вазодилатации и показателей тромбоцитарного и плазменного гемостаза у больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена. Показано, что состояние эндотелийзависимой вазодилатации имеет существенные различия в зависимости от компенсации метаболических нарушений на фоне приема симвастатина.

Практическая значимость настоящего исследования

На основе комплексного анализа маркеров неспецифического воспаления, дисфункции эндотелия и нарушений гемостаза определены критерии, повышающие эффективность прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. У больных нестабильной стенокардией наличр^з и продолжительность сахарного диабета 2 типа усиливает выраженность нарушений эндотелийзависимой вазодилатации, ухудшает параметры тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, а также сочетается с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов.

Апробация материалов диссертации

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе - в журналах рекомендованных ВАК для представления научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 3 работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания

Заключение диссертационного исследования на тему "Плейотропные эффекты симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа"

127 ВЫВОДЫ

2. На фоне приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа отмечаются более низкие уровни провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ИЛ-8, у пациентов без СД — более высокие значения ИЛ-10 и низкий уровень провоспалительных цитокинов -ИЛ-6 и ФНО-а по сравнению с пациентами, не принимающими статины.

3. На фоне приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией вне зависимости от нарушений углеводного обмена определены более высокие значения эндотелийзависимой вазодилатации и более низкий уровень фактора Виллебранда по сравнению с пациентами, не принимающими статины. Достоверно максимальные уровни агрегации тромбоцитов и скорость агрегации тромбоцитов наблюдаются у больных СД, не принимающих статины.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. В качестве критерия оценки эффективности приема статинов у больных после эпизода нестабильной стенокардии следует определять:

• при наличии СД 2 типа - триглицериды, общий холестерин, эндотелийзависимую вазодилатацию, максимальный уровень агрегации тромбоцитов и скорость агрегации тромбоцитов, ИЛ-6, ИЛ-8;

• при отсутствии СД 2 типа - уровень общего холестерина, Д-Димера, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-6, фактора Виллебранда, эндотелийзависимую вазодилатацию.

129

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Клименкова, Алла Владиславовна

1. Агеев, Ф. Т. Клинический случай успешного применения розувастатина у пациентов с высоким риском фатальных, сердечно-сосудистых осложнений / Ф. Т. Агеев, Е. М. Середенина // Consilium Medicum — 2005.-Т. 7, № 11-С. 32-35.

2. Александров, А. А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов / А. А. Александров // Consilium medicum. -2001. -№ 10. С. 500-502.

3. Аметов, А. С. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа / А. С. Аметов // РМЖ. 2008. - Т. 16, № 4. - С. 170-177.

4. Аронов, Д. М. Плейотропные эффекты статинов / Д. М. Аронов // РМЖ. -2001.-Т. 9, № 13/14.-С. 578-582.

5. Аронов, Д. М. Вопросы безопасности и переносимости статинов в постцеривастатиновую эру / Д. М. Аронов // Consilium medicum. 2004. -Т. 6, № 12.-С 893-898.

6. Ахмеджанов, Н. М. Статины и сахарный диабет / Н. М. Ахмеджанов // Сердечная недостаточность. — 2004. — Т. 5, № 2. — С. 69-70.

7. Балаболкин, М. И. Диабетология / М. И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

8. Беленков, Ю. Н. Нейрогормоны и цитокины , при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? / Ю. Н. Беленков, Ф. Т. Агеев, В. Ю Мареев // Сердечная недостаточность. — 2000. — № 1. -С. 35-38.

9. Белова, JI. А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / JI. А. Белова // Биохимия. — 1997. № 6. — С. 659668.

10. Бобров, В. О. Стандарта лжування артер1ально1 гшертензп на ochobI досягнень "доказово'1 медицини": узгодження та суперечлив1 позицп / В. О. Бобров, О. Й. Жар шов // Укр. кард юл. журн. 200 L - № 3 (Додаток). -С. 6-14.

11. Бокарев, И. Н. Особенности изменения фактора Виллебранда у больных ишемической болезнью сердца / И. Н. Бокарев, Е. В. Привалова, Н. В. Привалова // Кардиология. — 1988. № 5. - С. 101-103.

12. Былова Н.А., Дзидзфрия М.И. — Журнал «Сердечная недостаточность», том 10, №3, с. 177-182.

13. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца / Ю. Н. Беленков, С. Н. Татенкулова, В. Ю. Мареев и др. // Сердечная недостаточность. 2009. - № 3. - С. 137-139.

14. Влияние 6-месячной терапии симвастатином на липидтранспортную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией / Р. С. Карпов, О. А. Кошельская, Т. Е. Суслова и др. // Кардиология. 2006. - № 1. - С. 2732.

15. Влияние поетпрандиальной гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом типа 2 и ее коррекция / А. М. Мкртумян, А. Л. Давыдов, С. В. Подачина и др. // Consilium Medicum. 2004. - Т. 6, № 9. - С. 640-645.

16. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца / Л. И. Абраменко, Е. А. Баженова, О. Д. Беляева и др. // РМЖ. 2002. - Т. 10, № 10. - С. 847851.

17. Влияние сахарного диабета на результаты шунтирования коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца / С. Г. Козлов, А. .А. Лякишев, Т. Е. Лобанова, А. А. Ширяев. // Кардиология. 2001. - № 9. — С. 81-86.

18. Воронков, Л. Г. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения / Л. Г. Воронков, В. Н. Коваленко, Д. В. Рябенко. Киев: Морион, 1999. - С. 24.

19. Гасилин, В. С. Поликлинический этап реабилитации больных инфарктом миокарда / В. С. Гасилин, Н. М. Куликова. — М.: Медицина, 1984.- 174 с.

20. Глезер, М. Г. Лечение пациентов с острым инфарктом миокарда в условиях типичной клинической практики / М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов, К. Э. Соболев // Кардиология. 2005. — № 1. - С. 9-13.

21. Глинкина, И. В. Лечение нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2 типа / И. В. Глинкина // Лечащий врач. — 2006. № 2. — С. 2832.

22. Гогин, Е. Е. Гипертоническая болезнь / Е. Е. Гогин. — М.: Известие, 1997.-400 с.

23. Грацианский, Н. А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики / Н. А. Грацианский // Кардиология. -1997.-№ 11.-С. 4-17.

24. Грацианский, Н. А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения / Н. А. Грацианский // Кардиология. 1996. — № 11. — С. 4-16.

25. Грацианский, Н. А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца / Н. А. Грацианский, Д. В. Качалков, С. А. Давыдов // Кардиология. 1994. - № 12. - С. 21-27.

26. Дедов, И. И. Статины и «микрососудистая ишемия» миокарда / И. И. Дедов, А. А. Александров // Consilium Medicum. 2004. - Т. 6, № 9. - С. 620-624.

27. Дедов, И. И. Диабетическое сердце: основные закономерности / И. И. Дедов, А. А. Александров. М., 2004. - С. 22-66.

28. Дедов, И. И. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа / И. И. Дедов, И. Ю. Демидова // Сахарный диабет. 1999. - № 1. - С. 1520.

29. Диденко, В. А. Особенности патогенеза, клинического течения и терапии артериальной гипертонии, ассоциированной с метаболическим синдромом: авторефер. дис. . д-ра мед. наук / В. А. Диденко. М., 2001.-42 с.

30. Доборджгинидзе, JI. М. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии / J1. М.Доборджгинидзе, Н. А. Грацианский // Сахарный диабет. 2001. - № 2. - Режим доступа. -http://www.diabet.ru/Sdiabet/2001 -02/2001 -02-09.htm

31. Дупляков, Д. В. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвукавысокого разрешения (обзор) / Д. В. Дупляков, В. М. Емельяненко // Терапевт. арх.-2001.-№ 8.-С. 13-16.

32. Задиодченко, В. С. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца / В. С. Задиодченко // Рос. кардиологический журн. — 2002. № 2. - С. 63-66.

33. Затейщиков, Д. А. Применение статинов в раннем периоде ОКС / Д. А. Затейщиков, О. С. Королева // Сердце. 2008. - Т. 7, № 2. - С. 85-90.

34. Затейщиков, Д.А. Алгоритм назначения статинов / Д.А. Затейщиков // Справочник поликлинического врача (репринт). —2008. № 7. - С. 1-7

35. Затейщиков Д.А. Сахарный диабет — новое показание для применения статинов. Кто на очереди? Фарматека. 2004; 2: 1-5.

36. Иванова, О. В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы) / О. В. Иванова, Г. Н. Соболева, Ю. А. Карпов // Терапевт, арх. - 1997. - № 6. -С. 75-78.

37. Изучение антикогулянтных свойств, эндотелия с помощью стандартного веноокклюзивного теста / Д. А. Затейщиков, А. Б. Добровольский, О. В. Аверков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1992. № 12. -С. 605-608.

38. Кардиоренальная патология при сахарном диабете типа 1: механизмы развития и возможности медикаментозной коррекции / М. В. Шестакова, И. Р. Ярек-Мартынова, С. С. Кухаренко и др. // Терапевт, арх. 2005. - № 6. - 2005. - С. 40-45.

39. Карпов, Ю. А. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: новые ориентиры? / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин // РМЖ. 2002. - Т. 10, № 19. - С. 847-851.

40. Качалков, Д. В. Локальная сосудосуживающая реакция на ацетилхолин у больного с практически неизмененными коронарными артериями / Д. В. Качалков, Н. А. Грацианский, С. А. Давыдов // Кардиология. 1993. — № 9. - С. 76-79.

41. Киричук, В. Ф. Антитромбогенная активность стенки сосудов, гемостаз и реологические свойства крови у больных нестабильной стенокардией с гиперлипопротеинемией различных типов / В. Ф. Киричук, И. В. Воскобой // Терапевт, арх. 2000. - № 12. - С. 47-50.

42. Киричук, В. Ф. Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и ближайший прогноз нестабильной стенокардии / В. Ф. Киричук, Ю. Г. Шварц // Кардиология. 1998. - № 5. - С. 14-17.

43. Климов, А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб.: Питер Пресс, 1995. - 304с.

44. Климов, А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А. Н. Климов, Н. Г. Никуличева. СПб.: Питер, 1999. - 505 с.

45. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 2, Прил. - С. 3-36.

46. Королева, О. С. Монотерапия статинами и комбинация другими гиполипидемическими лекарствами: выбор вмешательства / О. С. Королева, Д. А. Затейщиков // Сердце. 2008. - Т. 7, № 5. - С. 289-292.

47. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. // Кардиология. -1998.-№4.-С. 61.

48. Кул ев, Б. Д. Влияние различных подходов терапии статинами у пациентов высокого риска с точки зрения сосудистого эндотелия / Б. Д. Кулев, Ф. Т. Агеев // Кардиология. 2009. - № 5. - С. 4-10.

49. Кухарчук, В. В. Спорные и нерешенные вопросы в проблеме атеросклероза в первой декаде XXI века / В. В. Кухарчук // Терепавт. арх. 2009. - № 5. - С. 14-20.

50. Кухарчук, В. В. Статины и коронарная болезнь сердца / В. В. Кухарчук // Сердечная недостаточность. 2004. - Т. 5, № 2. - С. 66-67.

51. Макрососудистая реактивность у больных СД II типа в сочетании с артериальной гипертензией / Р. С. Карпов, О. А. Кошельская, А. Ю. Тарбокова и др. // Сахарный диабет. — 2001. — № 2. — С. 37-39.

52. Мамедов, М. Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? / М. Н. Мамедов // Лечащий врач. -2006.-№6.-С. 34-39.

53. Насонов, Е. Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е. Л. Насонов // Терапевт, арх. 2001. - № 8. — С. 43-46.

54. Овчинников, А. Г. Ожирение и сердечно-сосудистая система / А. Г. Овчинников // Сердце. 2005. - Т. 4, № 5. - С. 243-253.

55. Оганов, Р. Г. Применение статинов парадигма профилактики и лечения атеросклеротических заболеваний (фокус на аторвастатин) / Р. Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. - № 5. -С. 95-106.

56. Ольбинская, Л. И. Роль системы цитокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности / Л. И. Ольбинская, С. Б. Игнатенко // Терапет. арх. 2001. - № 12. - С. 82-84.

57. Ольбинская, Л. И. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий: рук-во для врачей / Л. И. Ольбинская, Б. А. Хапаев. — М.: Медицина, 1997. — С. 35.

58. Особенности лечения сахарного диабета 2 типа у пациентов с коморбидной патологией / Е. В. Шляхто, Е. Н. Гринева, А. Ю. Бабенко и др. // Артериальная гипертензия. —2009. Т. 15, № 1. - С. 31-41.

59. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина / Е. В. Покровская, Н. А. Ваулин, Н. А. Грацианский и др. // Кардиология. 2003. - № 1. - С. 7-18 .

60. Панченко, Е. П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и* возможности терапии / Е. П. Панченко, А. Б. Добровольский. М.: Наука, 1999.-330 с.

61. Патоф1зюлопчш аспекти генетичного пол1морф1зму ендотел1ально1 NO-синтази / В. С. Досенко, В. Ю. Загорш, О. О. Мойбенко и др. // Ф1зюл. журн. 2002. - Т. 48. - № 6. - С. 86-102.

62. Петрищев, Н. Н. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Н. Н. Петрищев // Клин, лабораторная диагностика. 2001. - № 1. - С. 50-52.

63. Петросян, Ю. С. Коронарография / Ю. С. Петросян, JT. С. Зингерман. -М.: Медицина, 1974. 152 с.

64. Поливода, С. Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С. Н. Поливода, А. А. Черепок // Украинский ревматологический журн. — 2000. № 1. - С. 13 -17.

65. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICAL О. Ю. Реброва И М.: МедиаСфера,- 2003. 312с

66. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечнососудистых осложнений / В. Моисеев, Е. Павликова, И. Мерай и др. // Врач. 2003.-№3.-С. 3-7.

67. Роль гуморальных воспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца / С. Н. Татенкулова, В. Ю.Мареев, К. А.Зыков и др. // Кардиология. 2009. - № 1. - С. 4-8 .

68. Сапрыгин, Д. Б. Тропонин I и тропонин Т новые белковые маркеры повреждения миокарда / Д. Б. Сапрыгин, М. Ю. Романов // Лаборатория. - 1998. — № 11.-С. 8-10.

69. Случай восстановления нормальной реакции коронарной артерии на внутрикоронарное введение ацетилхолина при соблюдении больным в течение 10 мес. «рыбной» диеты / Д. В. Качалков, М. В. Пыж, С. А. Давыдов и др. // Кардиология. 1994. - № 1. - С. 83-87.

70. Состояние эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О. В. Иванова, Т. В. Балахонова, Г. Н. Соболева и др. // Кардиология. 1997. - № 7. - С. 41-47.

71. Состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой функций неизмененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке / И. В. Першуков, А. Н. Самко, Н. А. Павлов // Кардиология. 2000. - № 1. - С. 13-20.

72. Сусеков, А. В. Новые достижения в лечении гиперхолестеринемии и атеросклероза / А. В. Сусеков // Фарматека. 2007. - № 8/9. - С. 16-22.

73. Сусеков, А. В. Обоснование повышения доз статинов в клинической практике / А. В. Сусеков // Терапевт, арх. — 2001. — № 4. С. 76-80.

74. Титов, В. Н. Липопротеид(а)-фактор риска коронарного атеросклероза / В. Н. Титов, М. Г. Творогова, С. В. Никитин // Кардиология. 1992. - № 7.-С. 112-115.

75. Титов, В. Н. Фибронектин крови: биологическая роль и диагностическое значение / В. Н. Титов, В. М Санфирова // Терапевт, арх. 1984. - № 7. -С. 147-149.

76. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ИБС / Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - №.6. - С. 14-17.

77. Целуйко В.И., Мотылевская Т.В. Применение симвастатина в лечении нестабильной стенокардии // Укра'шський кардюлопчний журнал. — 2003. №1. - С.42-46.

78. Цитокининдуцирующая активность мононуклеаров периферической крови у больных со стабильной и нестабильной стенокардией / М. И. Лутай, Т. И. Гавриленко, Е. М. Корнилина и др.; Нац. мед. ун-т iM. О.О. Богомольця. — Киев, 2006. 19 с.

79. Черкашин, Д. В. Клиническое значение и коррекция эндотелиальной -дисфункции / Д. В. Черкашин // Клинические лекции. — 2004.-Режим доступа. http://www.cardiosite.ru/clinical-lectures/article.asp?id=:853

80. Шахнович, Р. М. Маркеры воспаления и ОКС / Р. М. Шахнович, А. Б. Басинкевич // Кардиология. 2005. — № 1. - С. 59-61.

81. Эндогенный вазопрессин и фибринолиз у больных со стенокардией / О. В. Аверков, Д.А. Затейщиков, Н. А. Грацианский и др.- // Кардиология. -1991.- №8. -С. 1-14.

82. Эффективность длительного интенсивного контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа / Y. Ohkubo, Е. Araki, Н. Kishikawa et al. // Медикография. 2002. - Т. 24, № 1. - С. 12-16.

83. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. — 1997. — № 5. С. 714.

84. A prospective evaluation of an angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk of ischaemic heart disease / K. Lindpaintner, M. A. Pfeffer, R. Kreutz et al. New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 706711.

85. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with arterial fibrillation / V. Fuster, L. E. Ryden, R. W. Asinger et al. // Eur Heart J.2006.-Vol. 27.-P. 1979-2030.

86. Acute-phase proteins among patients with type 1 diabetes / M. B. Gomes, L. J. Piccirillo, V. G. Nogueira et al. // Diabet Metab. 2003. - Vol. 29. - P. 405-411.

87. Age-related endothelial-derived hyperpolarizing factor and cyclooxygenaze products / R. L. Matz, C.Schott, J. C. Stoclet et al. // Physiol. Res. 2000. -Vol. 49.-P. 1-18.

88. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS): additional perspectives on tolerability of long termtreatment with lovastatin / J. R. Downs, M. Clearfield, H. A. Tyroler et al. // Am J Cardiol.-2001.-Vol. 87.-P. 1074-7109.

89. Andreelli, F. M. Проблемы и достижения комплексной терапии сахарного диабета 2 типа / F. М. Andreelli // Медикография. 2002. - Т. 24, № 1.-С. 3-5.

90. Angiotensin II atherogenicity in apolipoprotein E deficient mice is associated with increased cellular cholesterol biosynthesis / S. Keidar, J. Attias, R. Heinrich et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 146, № 2. - P. 249-257.

91. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells / К. K. Griendling, C. A. Minieri, J. D. Ollerenshaw et al. // Circ Res. 1994. - Vol. 74. - P. 1141-1148.

92. Angiotensin induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells / R. Kranzhofer, J. Schmidt, C. A. Pfeiffer et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 1623-1629.

93. Angiotenzin II overproduction: enemy of the vessel wall / R. Ferrari, G. Guardigli, G. Cicchitelli et al. // Europ. Heart J. Supplenents. — 2002. Vol. 4, Suppl. A.-P. 26-30.

94. Applicability of cardiac troponin T and I for early risk stratification in unstable coronary artery disease / M. S. Luscher, K. Thygesen, J. Ravkilde et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 2578-2585.

95. Artur B. Ribeiro. Гипертрофия левого желудочка сердца у больных сахарным диабетом: роль гипергликемии / Artur В. Ribeiro //

96. Международные направления в исследовании. 2003. - Вып. 17. - С. 12.

97. Association between depression and worse disease-specific functional status in outpatients with coronary artery disease / J. A. Spertus, M. McDonell, C. L. Woodman et al. // Am. Heart. J. 2000. - Vol. 140. - S57-S62.

98. Austin, M. A. Hypertrygliceridemia as a cardiovascular risk factor / M. A. Austin, J. E. Hokanson, K. L. Edwards // Am J Cardiol. 1998. - Vol. 81. -7B-12B.

99. Barnes. P. J. Nuclear factor-кВ: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases / P. J. Barnes, M. Darin // New Engl. J. Med. 1997. -Vol. 336.-P. 1066-1071.

100. Bedside multimarker testing for risk stratification in chest pain units: The chest pain evaluation by creatine kinase-MB, myoglobin, and troponin I

101. CHECKMATE) study / L. K. Newby, A. B. Storrow, W. B. Gibler et al.// Circulation.-2001.-Vol. 10.-P. 1832-1837.

102. Blood glucose may condition factor VII levels in diabetic and normal subjects / A. Ceriello, D. Giugliano, A. Quatraro // Diabetologia.- 1988.- Vol. 31.- P. 889-891.

103. Brouet, A. Hsp90 and caveolin are key tardets for the proangiogenic nitric oxide-mediated effects of statins / A. Brouet, P. Sonveaux, C. Dessy // Circ Res.-2001.-Vol. 89.-P. 866-873.

104. Brown, A. J. Oxysterols and atherosclerosis / A. J. Brown, W. Jessup // Atherosclerosis. 1999.-Vol. 142.-P. 1-28.

105. Callahan, A. S. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms / A. S. Callahan // Curr Atheroscler Rep. 2001. -Vol. 5, № 1.-P. 33-37.

106. Cannon, C. P. Evidence-based risk stratification to target terapies in acute coronary syndromes / C. P. Cannon // Circulation. — 2002. — Vol. 106. P. • 1588.

107. CaiT, M. E. Diabetes mellitus: a hypercoagulable state / M. E. Carr // J:. Diabetes Complications. 2001. - Vol. 15. - P. 44-54.

108. Carotid intima-media thickness is only weakly correlated with the extent and severity of coronary artery disease / M. R. Adams, A. Nakagomi, A. Keech et al. // Circulation. 1995. - Vol. 15, № 92 (8). - P. 2127-21234.

109. Ceriello, A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? / A. Ceriello // Diabetes. 2005. - Vol. 54. - P. 1-7.

110. Ceriello, A. Protein С deficiency in insulin dependent diabetes: a hyperglycemiarelated phenomenon / A. Ceriello, A. Quatraro, Russo Dello // Thromb Haemost.- 1990. Vol. 64. - P. 104-107.

111. Chesebro, J. H. Dynamic thrombosis and thrombolysis. Role of antithrombins Editorial. / J. H. Chesebro, V. Fuster // Circulation. 1991. - Vol. 83. - P. 1815-1817.

112. Cohen, R. A. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease / R. A. Cohen // Medicographia. 1997. - Vol. 2. - P. 157-160.

113. Colwell, J. A. The platelet in diabetes: focus on prevention of ischemic events / J. A. Colwell, R. W. Nesto // Diabetes Care. 2003. - Vol. 6. - P. 2181-2188.

114. Colwell, J. A. Treatment for the procoagulant state in type 2 diabetes / J. A. Colwell // Endocrinol Metab Clin North Am. 2001. - Vol. 30. - P. 10111030.

115. Comparative study of platelet activation markers in diabetes mellitus patients complicated by cerebrovascular disease / Z. Y. Wang, J. M. Shi, Y. Han et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2001. - P. 531 -537.

116. Cooper, J. Fibrinogen level as a predictor of mortality in survivors of myocardial infarction / J. Cooper, A. S. Douglas // Fibrinolysis. — 1991. — Vol. 5.-P. 105-108.

117. Cooper, M. E. Optimizing treatment of hypertension in patients with diabetes / M. E. Cooper, С. I. Johnston // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 3177-3179.

118. Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group / C. L. Gnnes, D. A. Cox, G. W. Stone et al // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341.-P. 1949-1956.

119. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardio vascular risk factors in man / M. A. Mendall, D. P. Strachman, В. K. Butland et al. // Eur Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 1584-1590.

120. Cummings, M. H. Increased hepatic secretion of very-low-density lipoprotein apolipoprotein B-100 in NIDDM / M. H. Cummings, G. F. Watts, A. M. Umpleby // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 959-967.

121. Cytokines in acute coronary syndromes / A. Pasqui, M. Renzo, A. Auteri et al. // Intemat J Cardiol. 2005. - Vol. 105. - P. 355-356.

122. Dart, M. A. Lipids and endothelium / M. A. Dart, J. P. F. Chin-Dusting // CardiovascRes. 1999. - Vol. 43. - P. 308-322.

123. De Simone, G. Сочетание гипертрофии левого желудочка и метаболических факторов риска: исследование HyperGEN / De G. Simone, V. Palmieri, J. N. Bella // J. Hypertens. 2002. - Vol. 20. - P. 323331.

124. Decreased vascular prostacyclin in juvenileonset diabetes / K. Silberbauer, G. -Schernthaner, H. Sinzinger, H. Piza-Katzer, M. Winter // N Engl J Med.-1979.- Vol. 300.- P. 366-367.

125. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association / M. S. Grundy, I. J. Benjamin, G. L. Burke et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1134-1146.

126. Diseases; and The American Heart Association // Circulation. 1999. - Vol. 100.-P. 1132-1133.

127. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease: the Framingham experience / W. B. Kannel, R. B. D'Agostino, P. W. Wilson et al. // Am Heart J.-1990.-Vol. 120.-P. 672-676.

128. Differences in insulin resistance in non-diabetic subjects with isolated impaired glucose tolerance (IGT) or isolated impaired fasting glucose (IFG). / A. Festa, R. DXAgostino, A. Hanley et al. // Diabetes. 2004. - Vol. 53. -P. 1549-1555.

129. Dostal, D. E. The cardiac renin-angiotensin system: conceptual, or a regulator of cardiac function? / D. E. Dostal, К. M. Baker // Circ. Res. 1999. - Vol. 85.-P. 643-650.

130. Dzau, V. J. Angiotensin-converting enzyme as a multimechanistic factor in CAD / V. J. Dzau // J. Myocard. Ischemia. 1995. - Vol. 7. - P. 6-14.

131. Dzau, V. J. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease / V. J. Dzau // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 1047.

132. Effect of atorvastatin on hemorheoologic-hemostatic parameters and serum fibrinogen levels in hyperlipidemic patients / C. A. Dujovne, W. S. Harris, R. Altman et al. // Am J Cardiol. 2000. - Vol. 85. - P. 350-353.

133. Effect of concomitant or early statin administration on in-hospital mortality and reinfarction in patients with acute myocardial infarction / K. A. Bybee, R. S. Wright, B. A. Williams et al. // Amer. J. Cardiology. 2001. - Vol. 87, №6.-P. 771-774.

134. Effects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I / J. R. Crouse, J. Frohlich, L. Ose et al.// Am J Cardiol.- 1999.- Vol.83.- № 10.- P.1476-1477.

135. Effect of insulin on renal sodium handling in hyperinsulinaemic type 2 (non— insulin-dependent diabetic patiens with peripheral insulin resistance / P. Skott, A. Vaag, N. E. Braun et al. // Diabetologia. 1991. - Vol. 34. - P. 275-281.

136. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial / G. Schernthaner, D. R. Matthews, B. Charbonnel et al. // J Clin Endocrin Metab. 2004. - Vol. 89. -P. 6068-6076.

137. Elevated troponin levels and lesion characteristics in non-ST-elevation acute coronary syndromes / K. Okamatsu, M. Tanako, S. Sakai et al. // Circulation. -2004.-Vol. 109.-P. 465.

138. Endogenous nitric oxide acts as a natural antithrombotic agent in vivo by inhibiting platelet aggregation in the pulmonary vasculature / M. Emerson, S. Momi, W. Paul et al. // Thromb Haemost. -1999. Vol. 81. - P. 961-966.

139. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy / C. D. A. Stehouwer, J. Lambert, A. J. M. Donker et. al. // Cardiovasc Res. 1997. — Vol. 34. -P. 55-68.

140. Endothelial dysfunction as a primary disorder in vascular diseases / V. Irribarra, A. Germain, A. Cuevas et al. // Rev. Med. Chil. 2000. - Vol. 128. - P. 659-70.

141. Endothelial dysfunction in diabetes / De A. S. Vriese, T. J. Verbeuren, Van de J. Voorde al. // Br J Pharmacol. 2000. - Vol. 130. - P. 963-974.

142. Endothelial function is impaired in fit young adults of low birth weight / J. Goodfellow, M. F. Bellamy, S. T. Gorman et al. // Cardiovasc. Res. 1998. -Vol. 40.-P. 600-606.

143. Ernst, E. Fibrinogen and cardiovascular risk / E. Ernst, W. Koenig // Vascular Med. 1997. - Vol. 2. - P. 115-125.

144. Exposure of adhesion molecules on activated platelets in patients with newly diagnosed IDDM is not normalized by near-normoglycemia / D. Tschepe, E. Driesch, B. Schwippert et al. // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 890-894.

145. Feener, E. P. Vascular dysfunction in diabetes mellitus / E. P. Feener, G. L. King // Lancet. 1999. - Vol. 350, Suppl I. - P.9-13.

146. Festa, A. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome / A. Festa, R. DXAgostino, G. Howard et al. // Circulation. -2000. Vol. 102. - P. 42-47.

147. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris /1. Juhan-Vague, S. D. M. Руке, M. C. Alessi et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2057-2063.

148. Fibrinogen; a link between chronic infection and coronary heart disease / P. Patel, D. Carington, D. P. Strachan, E. Leatham, P. Goggin, Т. C. Nitrfield, M. A. Mendall //Lancet -1994. -Vol. 343.-P. 1634-1635.

149. Fluvastatin in Acute Myocardial Infarction: Effects on Early and Late Ischemia and Events: the FLORIDA Trial / A. Leim, A. J. van Boven, A. P. Withagen et al.// Circulation.- 2000.- Vol. 102.- № 21. P. 2672-2676.

150. For the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia / J. Shepherd, S. M. Cobbe, I. Ford et al.// N Engl J Med.- 1995.-Vol.333.-P.1301-1317.

151. Ford, E. S. Body mass index, diabetes, and C-reactive protein among US adults // E. S. Ford // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 1971-1977.

152. Fruchart, J. C. Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis / J. C. Fruchart. — Elsevier Science Limited, 2003.

153. Furchgott, R. F. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J.V. Zawadszki // Nature. 1980. - Vol.288.- P. 373-376.

154. GRACE Investigstors. Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events / K. Franklin, R. J. Goldberg, F. Spenser et al. // Arch Intern Med. 2004. - Vol. 164.-P. 1457-1463.

155. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study / T. W. Meade, S. Mellows, M. Brozovic et al. // Lancet. 1986. - Vol. 2. - P. 533-537.

156. Hamm C. W., E. Braunwald Circulation 2000- Vol. 102:118.

157. Harrison, D. G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. / D. G. Harrison // J Clin Invest.- 1997.- Vol. 100. P. 2153-2157.

158. Hayakawa, H. Relationship between hypercholesterolemia, endothelial dysfunction and hypertension / H. Hayakawa, R. Leopoldo // J. Hypertension.- 1999.-Vol. 17.-P. 611-619.

159. Hayoz, D. Diabetes mellitus and vascular lesions / D. Hayoz, T. Ziegler., H. R. Brunner, J. Ruiz // Metabolism. 1998. - Vol. 47. - P. 16-19.

160. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 2005-2016.

161. Heinecke, J. W. Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of atherosclerosis: implication for the oxidized low density lipoprotein hypothesis / J. W. Heinecke // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 141. - P. 1-15.

162. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemiareperfusion injury / D. J. Lefer, R. Scalia, S. P. Jones et al. // FASEB J.-2001.-Vol. 15.-P. 1454-1456.

163. Hornig, B. Endothelial function and bradykinin in humans / B. Hornig, H. Drexler // Drugs. 1997. - Vol. 5. - P. 42-47.

164. Hsueh. W. A. Systemic hypertension and renin-angiotensin system in diabetic vascular complications / W. A. Hsueh, P. W. Anderson // Am J Cardiol. 1993.-Vol. 72.-H14-H21.

165. Hydroxy-methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron, C. Dessy, J. P. Desager et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103.-P. 113-118.

166. Hyperglycaemia is associated with allcause and cardiovascular mortality in the Hoorn population / De F. Vegt, J. M. Dekker, H. G. Ruhe et al. // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. 926-931.

167. Impaired endothelium-dependent vascular relaxation in patients with hypercholesterolemia extends beyond the muscarinic receptor / P. R. Casino, С. M. Kilcoyne, R. O. Cannon et al. // Am J Cardiol. 1995. - Vol. 75. - P. 40-44.

168. Impaired vascular reactivity in insulin-dependent diabetes mellitus is related to disease duration and low density lipoprotein cholesterol level / P. Clarkson, D. S. Celermajer, A. E. Donhald et al. // J Am Coll Cardiol. -1996. Vol. 28. - P. 573-579 .

169. Improvement of cardiovascular risk markers by pioglitazone is independent from glycemic control: results from the pioneer study / A. Pfiitzner, N. Marx, G. Lubben et al. // J Am Coll Cardiol. 2005. - Vol. 45. -P. 1925-1931.

170. Improved metabolic control decreases platelet activation markers in patients with type 2 diabetes mellitus / N. Eibl, W. Krugluger, G. Streit, K. Schrattbauer, P. Hopmeier, G. Schernthaner // Eur J Clin Invest.- 2004. — Vol.34.-P. 205-209.

171. Increased congestive heart failure myocardial infarction of modest extent in patients with diabetes mellitus / A. Jaffe, J. Spadaro, K. Schehtmann et al. // Am Heart J. 1984. - Vol. 108.-P. 31-37.

172. Increased level of von Willebrand factor is significantly and independently associated with diabetes in postinfarction patients / W. Zareba, G. Pancio, A. J. Moss et al. // Thromb Haemost. -2001.- Vol. 86. P. 791 -799. , •

173. Inflammation and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure / D. Greig, P. Castro, L. Gabrielli et al. // Rev. Med. Chil. 2008. -Vol. 136, №6.-P. 687-693.

174. Inhibition of tissuefactor-mediated thrombin generation by simvastatin / D. Ferro, S. Basili, C. Alessandri et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 149. -P. 111-116.

175. Insight into the pathogenesis of acute ischemic syndromes / V. Fuster, L. Badimon, M. Cohen et al. // Circulation. 1988. - Vol. 77: - P. 1213-1220.

176. Inverse relationsip between circulating oxidized low density lipoprotein and antioxLDL antibody levels in healthy subjects / T. Shoji, J. Nishizawa, M. Fukumoto et al. //Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148. - P. 171-177.

177. Karlson, B. W. Prognosis of acute myocardial infarction in diabetic and non-diabetic patients / B. W. Karlson, J. Herlitz, A. Hjalmarson // Diabet Med. -1993. Vol. 10, № 5. - P. 449-454.

178. Keith, M. Channon. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury / Keith M. Channon, Hu Sheng Qian // Thromb Vase Biol. 2000. -Vol. 20.-P. 1873-1881.

179. Kelley, D. E. Impaired free fatty acid utilization by skeletal muscle in non-insulindependent diabetes mellitus / D. E. Kelley, J. A. Simoneau // J Clin Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 2349-2356.

180. Krauss, R. M. Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2 Diabetes / R. M. Krauss // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1496-1504.

181. Krauss, R. M. Atherogenickty of triglyberide-rich lipoproteins / R. M. Krauss // Am J Cardiol. 1998. - Vol. 81. - 13B-17B.

182. Left ventricular diastolic parameters in 288 normal subjects from, 20 to 80 yers old / A. Mantero, F. Gentile, C. Gualtierotti et al. // Eur. Heart J. 1995. -Vol. 16.-P. 94-105.

183. Libby, P. Cytokines regulate genes involved in atherogenesis / P. Libby, Z. S. Galis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 748. - P. 158-168.

184. Libby, P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P. M. Ridker, A. Maseri // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1135-1143.

185. Libby, P. Inflammation and thrombosis: the clot thickens / P. Libby, D. I. Simon // Circulation. 2001. - Vol. 103. -P.l 718-17120.

186. Libby, P. Inflammation: a common pathway in cardiovascular diseases / P. Libby // Dialog Cardiovascular Med. 2003. - Vol. 8. - P. 59-73.,

187. Libby, P. Molecular bases of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. 1995. - Vol. 9. - P. 2844-28450.

188. Lipid lowering improves endothelial function / P. Libby, M. Aikawa, S. Kinlay et al. I I Int. J. Cardiology. 2000. - Vol. 74, Suppl. 1. - P. 3-10.

189. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo / R . Bucala, Z. Makita, T. Koschinsky, A. Cerami, H.// Vlassara: Proc Nati Acad Sci USA.- 1993.- Vol.90.- P.6434-6438.

190. Localisation of angiotensin converting enzyme in rat heart / H. Yamada, B. Fabris, A. M Allen, et al. // Circ. Res. 1991. - Vol. 68. - P. 141-149.

191. Long-term clinical outcome in the Bypass Angioplast Investigation Registry comparison with the randomized trial BAR! Investigators / F. Feit, M. M. Brooks, G. Sopko et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 2795802.

192. Malmberg, K. Myocardial infarction in patients with diabetes mellitus / K. Malmberg, L. Ryden // Eur Heart J. 1988. - Vol. 9. - P. 256-264.

193. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus / U. Hink, H. Li, H. Mollnau et al. // Circ Res. 2001. - Vol. 88. - E14-E22.

194. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes / N.

195. Katakami, Y. Yamasaki, R. Hayaishi-Okano et al. // Diabetologia. — 2004. — Vol. 47.-P. 1906-1913.

196. Mogensen, С. E. Diabetes researches at the turn of century status and perspectives. Views from a clinical chair / С. E. Mogensen // Medicographia. 1995.-Vol. 17, №2.-P. 4-9.

197. Moreno, P. R. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis / P. R. Moreno, V. Fuster // J Am Coll Cardiol. 2004. - Vol. 44. - P. 22932300.

198. Natarajan, R. Lipid inflammatory mediators in diabetic vascular disease / R. Natarajan, J. L. Nadler // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. - Vol. 24. -P. 1542-1548.

199. NF-kB inhibition ameliorates angiotensin II-induced inflammatory damage in rats / D. N. Muller, R. Dechend, E. M. Mervaala et al. // Hypertension. -2000.-Vol. 35.-P. 193-201.

200. Non-invasiv detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer, К. E. Sorensen, V. M. Gooch et al. //Lancet.-1992.-Vol. 340.-P. 1111-1115.

201. Non-ST-elevation acute coronary syndrome in the elderly: treatment strategies and 30-day outcome / De S. Servi, S. Cavallini, A. Dellavalle et al. // Amer. Heart J. 2004. - Vol. 147. - P. 830.

202. Nordt, Т. K. Impaired endogenous fibrinolysis in diabetes mellitus / Т. K. Nordt, C. Bode // Semin Thromb Hemost. 2000 . - Vol. 26. - P. 495-501.

203. Olsson, A. G. Rosuvastatin in dyslipidaemia and coronary heart disease / A. G. Olsson // Science Press. 2004. - Vol. 1. - P. 77.

204. One-year glycemic controlwith a sulfonylurea plus pioglitazone versus a sulfonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes / M. Hanefeld, P. Brunetti, G. Schernthaner//Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 141-147.

205. Outcome of acute myocardial infarction in patients with prior coronary artery bypass grafting treated with combination reduced fibrinolytic therapy and abciximab / D. Mukherjee, H. Gurm, W. H. Tang et al. // Amer J Cardiology. -2002.-Vol. 90.-P. 1198.

206. Oxidant stress-induced transendothelial migration of monocytes is linked to phosphorylation of PECAM-1 / V. Rattan, C. Sultana, Y. Shen et al.- // Am J Physiol. 1997. - Vol. 273. - E453-E461.

207. PAI-1 and factor VII activity are higher in IDDM patients with microalbuminuria / G. Gruden, P. Cavallo-Perin, M. Bazzan et al. // Diabetes. 1994. - Vol. 43. - P. 426-429.

208. Paolisso, G. Oxidative stress and insulin action: is there a relationship? / G. Paolisso, D. Giugliano // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - P. 357-363.

209. Pearson, J. D. Normal endothelial cell function / J. D. Pearson // Lupus. 2000,- Vol. 0.-P. 183-188.

210. Pearson, T. Markers of Inflammation and Cardivasculaar Disease / T. Pearson // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 499-511.

211. Pfeffer, M. A. Enhancing cardiac protection after myocardial infarction: rationale for newer clinical trials of angiotensin receptor blockers / M. A. Pfeffer // Am Heart J. 2000. - Vol. 139, № 1, Pt 2. - S23-S28.

212. Plasma Fibrinogen Level and Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality. An. Individual Participant Meta-analysis // JAMA. — 2005.-Vol. 294. P. 1799-1809.

213. Plasma level and gene polymorphism of angiotensin converting enzyme in relation to myocardial infarction / F. Cambien , O. Costerousse, L.Tiret et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 669-676.

214. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction / A. Hamsten, U. Faire, G. Walldius et al. // Lancet. -1987.-Vol. 2.-P. 3-9.

215. Platelets in diabetes: the role of the hemostatic regulation in atherosclerosis / D. Tschijepe, P. Ru,esen, B. Schwippert et al. // Semin Thromb Hemost. — 1993.-Vol. 19.-P. 122-128.

216. Platelet aggregation in acute coronary syndromes: use of a new aggregometer with laser light scaterring to assess platelet aggregability / K. Eto, S. Takeshita, M. Ochiai et al. // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 40, - P. 223229.

217. Platelet hyperactivity and prognosis in survivors of myocardial infarction / M. D. Trip, V. M. Cats, F. J. Capelle et al. // N Engl J Med. 1990. - Vol. 322.-P. 1549-1554.

218. Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry: Honolulu Heart Program / R. P. Donahue, R. D. Abbott, D. M. Reed et al. // Diabetes. 1987. - Vol. 36. - P. 689-692.

219. Predictive value of CRP and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis / C. Heeschen, C. W. Hamm, J. Bruemmer et al. // JACC. 2000. - Vol. 35. - P. 1535-1542.

220. Predictive value of noninvasive measures of atherosclerosis for incident myocardial infarction: the Rotterdam Study / I. M. Meer, M. L. Bots, A. Hofman et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 1089-1094.

221. Prognostic importance of physical examination for heart failure in non-ST-elevation acute coronary syndromes: the enduring of Killip classification / U. N. Khot, D. J. Moliterno, A. M. Lincoff et al. // JAMA. 2003. - Vol. 290. -P. 2174.

222. Prognostic value of coronary vascular endothelial function / J. P. J. Halcox, W. H. Schenkc, G. Zalos et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 653658.

223. Raitakary, О. T. Impaired vascular responses to nitroglycerin in subject with coronary atherosclerosis / О. T. Raitakary, J. P. Seale, D. S. Celermajer // Am J Cardiol. 2001. - Vol. 87. - P. 217-219.

224. Ramirez, L.C. Lipoprotein (a) levels in diabetes mellitus: relationship to metabolic control / L.C. Ramirez, C. Arauz-Pacheco, C. Lackner // Ann Intern Med.- 1992.- Vol.117.- P. 42-47.

225. Rapid effect of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition on coronary endothelial function / S. Wassmann, A. Faul, B. Hennen et al. // Circ Res. 2003. - Vol. 31, № 93. - P. 98-103.

226. Reaven, G. M. Role of insulin resistance in human disease / G. M. Reaven // Diabetes. 1988. - Vol. 37. -P. 1595-1607.

227. Reduced coronary events in simvastatin treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels / S. M. Haffner, С. M. Alexander, T. J. Cook et al. // Arch Intern Med. 1999. - Vol. 159. - P. 2661-2667.

228. Relationship between ventricular mass and endothelium-dependent vasodilation in never-treated hypertensive patients / F. Petricone, R. Maio, R. Ceravolo et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1991-1996.

229. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23, № 1. - S4-S19.

230. Rosenson, R. S. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction / R. S. Rosensen, С. C. Tangney // JAMA. -1998.-Vol. 279.-P. 1643-16450.

231. Ross, R. Atherosclerosis an inflammatory disease / R. Ross // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340, № 2. - P. 115-126.

232. Ross, T. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s / R. Ross //Nature 1993. Vol. 362. - P. 801-809.

233. Rybanyi, G. M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and disease / G. M. Rybanyi // J Cardiovasc Pharmacol. 1993. - Vol. 22.- Sl-S14.

234. Rytter, L. Diabetic patients and myocardial infarction / L. Rytter, H. Beck-Nielsen, S. Troelsen // Acta Endocrinologica. 1984. - Suppl. 262. — P. 8387.

235. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. - Vol. 344. -P. 1383-1388.

236. Schachinger, V. Quantitative assessment of coronary vasoreactivity in human in vivo / V. Schachinger, A. M. Zeiher // Circulation.- 1995.- Vol. 92.- P. 2087-2094.

237. Schernthaner, G. H. Insulin Resistance and Inflammation in the early Phase of type 2 diabetes: Potential for therapeutic Intervention / G. H. Schernthaner, G. Schernthaner // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2005. - Vol. 65, Suppl. 240. -P. 30-40.

238. Sorensen, К. E. Atherosclerosis in the human brachial artery / К. E. Sorensen, I. B. Kristensen, D. S. Celermajer // J Am Coll Cardiol. 1997. -Vol. 29, №2.-P. 318-322.

239. Sowers, J. R.Risk factors for arterial disease in diabetes: hypertension / J. R. Sowers, M. Epstein // Diabetic Angiopathy. London, 1999. - P. 45-63.

240. Stanley, W. C. The diabetic coronary patient / W. C. Stanley, L. Ryden // Science press. London, UK. Second edition, 2003. - P. 31.

241. Statins induce S1P1 receptors and enhance endothelial nitric oxide production in response to hidh-density lipoproteins / J. Igarashi, M. Miyoshi, T. Hashimoto et al. // B. J Pharmacol. 2007. - Vol. 150. - P. 470-479.

242. Steel, D.M Themaior acute phase reactants C-reactive protein, serum amyloid f component and serum amyloid A protein./ D. M. Steel, A. S. Wikithead // Immunol. Today. -1991.- Vol. 15.- P. 81- 88.

243. Stein, B. Influence of diabetes mellitus on early and late outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty / B. Stein, W. S. Weintraub, S. Gebhart // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 979-989.

244. Systemic inflammatory markers in patients with aortic sclerosis / M. Rugina, I, Caras, R. Jurcut et al. // Roum Arch. Microbiol. Immunol. 2007. - Vol. 66, № 1-2.-P. 10-16.

245. Tesfamariam, B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction / B. Tesfamariam // Free Radic Biol Med. 1994. - Vol. 16. - P. 383-391.

246. The DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 617-621.

247. The efficacy and six week tolerability of Simvastatin 80 and 160 mg/day / M. H. Davidson, E. A. Stein, C. A. Dujovne et al. // Am J Card. 1997.-Vol.79.- P.38-42.

248. The European GUIDE-study: double-blind comparison of two once-daily sulfonylureas gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients / G. Schemthaner, A. Grimaldi, Di U. Mario et al. // Eur J Clin Invest. 2004. -Vol. 34.-P. 535-542.

249. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster, L. Badimon, J. J. Badimon et al. // N Engl J Med. -1992. Vol. 326. - P. 242-250, 310-318.

250. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes / De J. A. Lemos, D. A. Morrow, J. H. Bentley et al. // New Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 1014.

251. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making / E. M. Antman, M. Cohen, P. Bernink et al. // JAMA. 2000. - Vol. 16, № 284 (7). - P. 835-842.

252. Todd J. Anderson. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans / Todd J. Anderson // J Am Coll Cardiol. 1999. - Vol. 34, № 3. - P. 631-638.

253. Tschoepe, D. Platelet-leukocyte-cross-talk in diabetes mellitus / D. Tschoepe, U. Rauch, B. Schwippert // Horm. Metab Res. 1997. - P. 631-635.

254. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: UK Overview of six years' therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. UKPDS 16 // Diabetes. — 1995.-Vol. 44.-P. 1249-1258.

255. Unstable angina. A comparison of angioscopic findings between diabetic and nondiabetic patients / J. A. Silva, A. Escobar, T. J. Collins et al. // Circulation.-1995.-Vol. 92.-P. 1731-1736.

256. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs, V. Fata, O. Plutzky et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97.-P. 1129-1135.

257. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus / C. D. Stehouwer, J. J. Nauta, G. C. Zeidenrust et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 319-323.

258. Vascular prostacyclin may be reduced in diabetes in man Letter. / M. Johnson, H. E. Harrison, A. T. Raftery et al. // Lancet. 1979. - Vol. 1. - P. 325-326.

259. Vaughan, D. E. AT(1) receptor blockade and atherosclerosis: hopeful insights into vascular protection / D. E. Vaughan // Circulation. 2000. — Vol. 101.-P. 1496-1497.

260. Vukovich, Т. C. Decreased protein С levels in patients with insulin-dependent type I diabetes mellitus / Т. C. Vukovich, G. Schernthaner // Diabetes. -1986. Vol. 35. - P. 617-619.

261. Watts, G. F. Dyslipoproteinaemia and hyperoxidative stress in pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus: an hypothesis / G. F. Watts, D.A. Playford // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 141.-Issue l.-P. 17-30.

262. Weight loss reduces tissue factor in morbidly obese patients / C. W. Kopp, H. P. Kopp, S. Steiner et al.// Obes Res.- 2003.- Vol.11.- P. 950-956.

263. Weiss, D. Angiotensin Il-induced hypertension accelerates the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice / D. Weiss, J. J. Kools, W. R. Taylor // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 448-454.

264. Westernization of Chinese adults and increased subclinical atherosclerosis / K. S. Woo, P. Chook, О. T. Raitakari et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999.-Vol. 19, № 10.-P. 2487-93.

265. Winocour, P. D. Reduced membrane fluidity in platelets from diabetic patients / P. D. Winocour, M. Bryszewska, C. Watula // Diabetes. 1990. -Vol. 39.-P. 241-244.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Плейотропные эффекты симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

Автореферат диссертации по медицине на тему Плейотропные эффекты симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

Оглавление диссертации Клименкова, Алла Владиславовна :: 2010 :: Кемерово

Введение диссертации по теме "Кардиология", Клименкова, Алла Владиславовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Плейотропные эффекты симвастатина у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Клименкова, Алла Владиславовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций