Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Плазмаферез в лечении механической желтухи у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны

Гридасов Иван Михайлович

ПЛАЗМАФЕРЕЗ В ЛЕЧЕНИИ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ БИЛИОПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 апр гт

00556704«

Ростов-на-Дону - 2015

005567034

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ

УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ (директор института-д.м.н., профессор О. И. Кит)

Научный руководитель: Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Максимов Алексей Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Ушакова Наталья Дмитриевна

Хорошилов Сергей Евгеньевич

доктор медицинских наук, Федеральное государственно^ бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии им. В.А. Неговского», ведущий научный сотрудник лаборатории гипоксии критических состояний

Байчоров Энвер Хусейнович

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой хирургии и эндохирургии факультета последипломного образования

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится "26" мая 2015 г. в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.rnioi.ru ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация:

Автореферат разослан

2015 г.

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Рак поджелудочной железы (РПЖ) составляет 10% всех опухолей пищеварительного тракта (Кошель А.П. и соавт., 2012). В развитых странах он занимает 4-5 место среди причин смерти онкологических больных (Захарова О.П. и соавт., 2011). В России заболеваемость РПЖ составляет 8,6 на 100 тыс. жителей (Кабанов М. Ю. и соавт., 2012).

У 75-95% больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны (БПДЗ) (ПЖ) течение заболевания осложняет обструкция желчевыводящих путей (ЖВП), механическая желтуха (Расулов Р. И. и соавт., 2013). Данное обстоятельство значительно утяжеляет состояние больного, усложняет предоперационную подготовку и удлиняет ее сроки, ухудшает непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения (Кузнецов И. С. и соавт., 2003; Иванов В. А. и соавт., 2011).

По сведениям многих авторов у больных раком БПДЗ при продолжительности обструкции желчевыводящих протоков более двух недель нарушается гемоциркуляция в печени с развитием ишемии (Ситников В. А., 1985; Мазурик М. Ф. и соавт., 1988; Файнштейн И. А. и соавт., 2011). При этом, несмотря на адекватное дренирование ЖВП, паренхиматозная печеночная дисфункция в послеоперационном периоде сохраняется, а в ряде случаев наблюдается ее про-грессирование (Патютко Ю. И. и соавт., 2002, Агафонова Н. А., 2012; Кудаш-кин Н. Е. и соавт., 2012). Однако генез этого процесса изучен недостаточно. Печеночная дисфункция у онкологических больных имеет свои особенности, обусловленные наличием злокачественной опухоли (Койчуев A.A., 2005).

В условиях длительно развивающейся ишемии нарушаются ферментные системы биологического окисления, повышается интенсивность процессов пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ), доступность кислорода для тканевых элементов прогрессивно снижается (Герасименко М. Н. и соавт., 2012). Причем, для одних и тех же сроков ишемии интенсивность ПОЛ наиболее выраженно повышается в печени, затем в почках и миокарде (Трофимов В. А. и соавт.,

з

2013). В ишемизированных тканях изменяется трансмембранная разность потенциалов, формируется ионная асимметрия, что приводит к отеку и повышению внутриклеточной осмолярности, нарушению деятельности мембраносвя-занных ферментов (Лунева С. Н. и соавт., 2011). В условиях истощения факторов антиоксидантной защиты и нарастания гипероксидации резко повышается мембранная проницаемость, что приводит к цитолизу и гибели клеток (Ишути-наН. А., 2012).

При устранении обструкции желчевыводящих путей и восстановлении кровотока в печени исходная внутриклеточная осмолярность, нарушения проницаемости клеточных мембран могут быть причиной «капиллярной утечки жидкости», сопровождающейся выраженным отеком тканей с органными и системными повреждениями, что способствует накоплению недоокисленных продуктов метаболизма, развитию системной воспалительной реакции, формированию эндотоксикоза (Владимиров Ю. А., 2000; Погорельцев В. И. и соавт., 2005).

Исходя из изложенного, можно предположить, что данные механизмы играют важную роль в развитии паренхиматозной печеночной дисфункции при механической желтухе у больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны после дренирования желчевыводящих протоков. Однако доказательств этому предположению не найдено, что обусловливает целесообразность исследований в этом направлении.

В последние годы метод лечебного плазмафереза (ПА) часто включают в комплекс лечения паренхиматозной печеночной дисфункции различного генеза (Сторожаков Г. И. и соавт., 2009). Удаление из крови токсических продуктов с помощью экстракорпоральных методов лечения (ЭМЛ) ведет не только к снижению их содержания в кровеносном русле, но и эффективно влияет на состояние тканевого гомеостаза (Вельских А. Н. и соавт., 2004). Это способствует улучшению работы печени, почек, легких и иммунной системы (Костюченко А. Л., 2001).

В связи с вышеизложенным, можно предположить, что проведение ПА у больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны и механической желтухой после дренирования желчевыводящих путей эффективно скажется на функциональном состоянии печени, будет способствовать коррекции эндоток-сического синдрома.

Цель исследования

Предложить обоснование включения в комплекс интенсивной терапии лечебного плазмафереза у больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели функционального состояния печени, перекис-ного окисления липидов и антиоксидантной защиты организма, эндотоксикоза у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны на фоне длительной механической желтухи после дренирования желчевыводящих протоков.

2. Разработать критерии прогнозирования вторичного реперфузионного повреждения печени после дренирования желчевыводящих путей для определения тактики послеоперационного интенсивного лечения.

3. Изучить влияние лечебного плазмафереза на характер течения печеночной дисфункции, эндотоксического синдрома, состояния оксидантно-антиоксидантного баланса после дренирования желчевыводящих протоков.

4. Выявить патогенетические факторы, обосновывающие применение лечебного плазмафереза у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны на фоне длительной механической желтухи после дренирования желчевыводящих протоков.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые:

- изучены механизмы развития паренхиматозной печеночной дисфункции у больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны после дренирования желчевыводящих путей, заключающиеся в повышении интенсивности ПОЛ на фоне истощения механизмов антиоксидантной защиты организма, накопле-

нии токсических субстанций МСМ 254 нм и МСМ28о нм в крови в сочетании с ограничением транспортной функции альбумина, нарушением мембранной проницаемости клеток. Доказана важная роль окислительного стресса в развитии вторичного реперфузионного поражения печени после дренирования желчевыводящих путей;

- разработана и применена в клинических условиях модель прогнозирования вторичного реперфузионного повреждения печени у больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны после восстановления желчеоттока;

- доказаны метаболические эффекты лечебного плазмафереза, его положительное влияние на состояние оксидантно-антиоксидантной системы организма, характер течения эндотоксического синдрома.

Практическая значимость

- Разработанная тактика ведения больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны после декомпрессии желчевыводящих путей с включением лечебного плазмафереза позволяют нивелировать негативные эффекты вторичного реперфузионного повреждения печени;

- Показано, что плазмаферез является эффективным методом коррекции эндотоксикоза у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны и механической желтухой.

- Разработана математическая модель прогнозирования вторичного реперфузионного поражения печени у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны после декомпрессии желчевыводящих путей, позволяющая определить показания к включению в комплекс послеоперационного интенсивного лечения плазмафереза.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику торако-абдоминального отделения, отделения общей онкологии, ур-гентной онкологии с группой экстракорпоральных методов лечения ФГБУ РНИОИ Минздрава Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны при существовании механической желтухи более 18 дней, билирубинемии более 300 ммоль/л, ЩФ и ГГТ соответственно более 700 ммоль/л и 500 ммоль/л на 2-3-е сутки после дренирования желчевыводящих путей с высокой вероятностью наблюдается развитие вторичного реперфузионного поражения печени. Определение индивидуального риска развития вторичного реперфузионного поражения печени после чрескожного чреспеченочного дренирования желчных протоков возможно по разработанной нами формуле.

2. Применение плазмафереза патогенетически обосновано у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны и механической желтухой после декомпрессии желчевыводящих путей, способствует повышению эффективности подготовки больных ко 2-му этапу хирургического лечения онкологического заболевания.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 28 ноября 2013 г. на заседании Ученого Совета ФГБУ «Ростовского научно-исследовательского онкологического института» Министерства здравоохранения РФ.

Соответствие диссертации паспорту специальности Содержание диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 14.01.12. онкология, а именно 6 пункту (внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитоста-тиков, гормонов, биологически активных препаратов) области исследования.

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 3 печатных работах, из них 2 в рецензируемых журналах, входящих в список, рекомендованный ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики групп и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, прак-

тических рекомендаций, списка литературы, включающего 171 отечественных и 50 зарубежных источников. Работа содержит 34 таблицы и 12 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения

Основу исследования составили 85 больных раком билиопанкреатодуо-денальной зоны, осложненным механической желтухой, проходивших лечение в РНИОИ в период с 2010 по 2013 гг., которым первым этапом хирургического лечения выполнялось чрескожное чреспеченочное дренирование желчевыво-дящих путей. Состояние больных, обусловленное холемией и другими значимыми нарушениями гомеостаза не позволяло приступить к специальному лечению.

В зависимости от тактики ведения послеоперационного периода после дренирования желчных протоков эти больные были разделены на две группы. В 1 группу вошли 20 человек, в послеоперационном периоде которым проводили дезинтоксикационную инфузионную, гепатотропную и симптоматическую терапию по общепринятым схемам. 2 группу составили 65 больных, комплекс интенсивной терапии послеоперационного периода которым был дополнен лечебным плазмаферезом. Контрольную группу составили 30 здоровых доноров без онкологической и соматической патологии.

Распределение больных в группах исследования по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных в группах исследования по возрасту и полу

Группы больных Пол Возраст (лет)

М Ж 40-49 50-59 60 и более

1 (п=20) абс. (%) 13 (65%) 7 (35%) 1 (5%) 14(70%) 5 (25%)

2 (п=65) абс. (%) 43 (66,2%) 22 (33,8%) 3 (4,6%) 45 (69,2%) 17 (26,2%)

В клинических группах количество мужчин преобладало над больными женского пола, возраст пациентов преимущественно колебался в диапазоне 5059 лет.

Распределение больных в группах исследования по стадиям онкологического заболевания в системе ТМЫ представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных в группах исследования по стадиям онкологического заболевания в системе TNM

Стадия TNM 1 группа (п=20) 2 группа (п=65)

абс. число % абс. число %

I T1N0M0 1 5,0 1 1,5

T2N0M0 2 10,0 4 6,2

II T3N0M0 14 70,0 49 75,4

III T2N1M0 3 15,0 11 16,9

Как следует из таблиц 1 и 2, группы больных по полу, возрасту и стадии онкологического процесса были сопоставимы, что определило объективный характер проведенного нами исследования.

При поступлении всем больным проводили общеклиническое обследование. Для определения степени расширения желчных протоков, уровня опухолевого блока, распространенности опухолевого процесса, выбора оптимального места пункции желчных протоков осуществляли ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости, магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Для решения задач, поставленных в настоящей работе, всем больным проводили дополнительное биохимическое обследование. Уровень билирубина и его фракций, общего белка, креатинина, мочевины, лактата, активности АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ крови исследовали на биохимическом анализаторе COBAS INTEGRA 400 унифицированными методиками с использованием стандартных наборов реактивов.

Общую концентрацию альбумина (ОКА) определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов Ольвекс Ди-агностикум (Санкт-Петербург).

Эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), то есть его транспортную функцию определяли модифицированным методом с использованием конго красного (Мельник И.А. и соавт., 1985).

Степень сорбции токсических лигандов (резервную связывающую способность альбумина - ССА) оценивали по отношению ЭКА/ОКА • 100%, что соответствует отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей (Матвеев С.Б. и соавт., 2003).

Накопление молекул средней массы МСМ в плазме крови исследовали по модифицированному методу Н.И. Габриэлян, В.И. Липатовой (1984) при двух длинах волн (254 нм и 280 нм), позволяющее судить о гидрофильном компоненте токсичности.

Индекс токсичности (ИТ), характеризующий функциональное состояние альбумина (сорбционную способность), зависящее от конформационных изменений его молекулы (Добрецов Г.Е, 1994), рассчитывали по формуле ИТ = ОКА/ЭКА - 1 (Матвеев С.Б. и соавт., 2003).

Коэффициент интоксикации (КИ), отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов рассчитывали по формуле КИ = (МСМ254/ЭКА) • 1000 (Матвеев С.Б. и соавт., 2003).

Интенсивность ПОЛ определяли по накоплению продукта перекисного окисления - малонового диальдегида (МДА). Уровень МДА в мембране эритроцитов и плазме крови измеряли по методу И.Д. Стальной и Т.Д. Горишвили (1977). Для оценки антиоксидантной системы (АОС) исследовали активность каталазы (КА) плазмы и эритроцитов. При определении активности каталазы в плазме крови использовали метод М.А. Королкж и соавт. (1988). Активность супероксиддисмутазы (СОД) определяли по методу Сирота Т.В. (1999) при ин-гибировании восстановления нитросинего теразолия (НТС) супероксидом, ге-

нерируемым при аутоокислении адреналина. Суммарную пероксидазную активность (СПА) в плазме крови определяли по А.И. Лукаш и соавт. (1996).

Лабораторные исследования проводили при поступлении больных, на 1-е сутки послеоперационного периода, на следующие сутки после проведения лечебного плазмафереза и через 14 дней

Всем больным первым этапом хирургического лечения выполняли чре-скожное чреспеченочное дренирование желчевыводящих путей. Лечебный плазмаферез проводили на 1-3-е сутки после дренирования желчевыводящих протоков с помощью плазмосепаратора крови MCS 3+ «Hemonetics» (США) в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами). Режим проведения аферезного лечения был следующим: скорость перфузии 60-80 мл/мин; объем заполнения сепарационного колокола 125 мл; скорость сепарации крови 5600 об/мин; объем плазмоэкстракции 600-800 мл. Плазмозамещение включало: плазмозамещающие, кристаллоидные растворы, 20% альбумин в соотношении 2:1:1 в объеме 150-200% от объема экстракции плазмы в зависимости от конкретной клинической ситуации больного. При показаниях лечебный плазмаферез проводили повторно через 24-48 часов после проведения первого лечебного плазмафереза. В постаферезном периоде осуществляли детоксикаци-онную, инфузионную терапию с включением антиоксидантов и гепатопротек-торов.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы «Statistica 7.0» с вычислением среднего арифметического значения величин и стандартной ошибки (М±т). Достоверность различий средних величин оценивали параметрическим критерием Стьюдента и непараметрическими критериями Вилкоксона и Манна-Уитни в зависимости от типа распределения выборок. Модель по расчету вероятности развития реперфузионного синдрома после декомпрессии желчных путей у больных раком органов билиопанкреато-дуоденальной зоны была разработана с помощью метода множественной регрессии.

Результаты исследования

Анализ результатов проведенного исследования показал, что в обеих группах больных было отмечено длительное развитие механической желтухи -от 2 до 7 недель. При этом в исходном состоянии у преимущественного числа больных диагностировали развитие печеночной дисфункции средней и тяжелой степени выраженности. В 1 группе контроля печеночная недостаточность в 52,3% была средней и в 43% - тяжелой степени. В основной группе печеночную недостаточность средней тяжести диагностировали в 55% и тяжелой степени - в 40% случаев.

Печеночный цитолитический синдром в крови проявлялся значительным повышением ферментов АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ относительно нормальных значений активности (табл. 3).

Таблица 3

Исходные показатели пигментного обмена и ферментемии у больных ра-

ком БПДЗ до этапа дренирования желчных протоков

Показатели Здоровые доноры, п=30 Больные раком БПДЗ Р

1 группа, п=20 2 группа, п=65

Билирубин общий, мкмоль/л 16,3±0,57 331,9±24,5 318,0±20,01 Pl-2>0,05 Рк-1 <0,001 Рк-2<0,00|

Билирубин прямой, мкмоль/л 4,1±0,18 91,4±11,06 86,0±7,04 Pl-2>0,05 Рк-1<0,001 Рк-2<0,001

Билирубин непрямой, мкмоль/л 12,2±0,36 255,2±21,9 240,2±15,14 Pl-2>0,05 Рк-1<0,001 Р к-2 <0.001

а-Амилаза общая, U/1 67,3± 1,34 116,7±10,02 109,6±8,86 Pl-2>0,05 Рк-1 <0,001 Рк-2<0.001

Щелочная фосфатаза, U/1 64,9± 1,42 583,8±27,65 515,4±38,35 Pl-2>0,05 Рк-1 <0,001 Рк-2<0.001

АЛТ, Ш 21,5±1,03 208,1±8,74 200,7±9,54 Pl-2>0,05 Рк-1<0,001 Рк-2<0.001

ACT, U/1 19,4±0,96 207,0±9,70 191,2±7,45 Pl-2>0,05 Рк-1 <0,001 Рк-2<0,001

ГГТ, U/1 35,7± 1,17 601,1±18,1 574,8±11,6 Pi -2>0,05 Рк-1<0,001 Рк-2<0.СЮ1

Резкое повышение уровня щелочной фосфатазы крови также свидетельствовало о протекании холестатического синдрома, поскольку печень является основным органом синтеза щелочной фосфатазы. На фоне холемии и отсутствия желчи в кишечнике нарушаются процессы пищеварения, возможна колонизация тонкой кишки патогенной флорой, проницаемость кишечной стенки для токсинов и микробов повышается. Все это усиливает повреждающее действие на печень портальной крови за счет нарастания портальной токсемии и бактериемии.

Одним из интегративных показателей, характеризующих степень выраженности эндогенной интоксикации, считается лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ). У больных в 1 и 2 группах ЛИИ был повышен относительно нормы (0,3-1,5) и составил, соответственно, 3,2±0,4 и 3,5±0,2.

У пациентов двух групп с повышением стадии заболевания интенсивность ферментемии, уровень билирубина в крови повышались, что отражало зависимость выраженности печеночного цитолитического синдрома от объема опухоли.

В исходном состоянии среди больных обеих групп наблюдали лабораторные признаки гепатодепрессивного синдрома. Отмечено снижение общего белка крови и диспротеинемия. В 1 группе больных общий белок сыворотки крови составил 66,7±3,02 г/л, а во 2 группе - 63,0±1,42 г/л. При этом, содержание альбумина в спектре белков у пациентов 1 и 2 групп было 38,5±2,7% и 39,6±2,3%, соответственно.

Таким образом, в исходном состоянии у больных исследуемых групп был выявлен холестатический, гепатодепрессивный, цитолитический синдромы, что обусловило необходимость проведения декомпрессии желчных путей. До операции выраженность симптомов холестаза, желчной гипертензии, гепатоде-прессии, цитолиза клеток печени в двух группах не отличалась.

После дренирования желчевыводящих путей высокий дебит желчи и ограничение гипербилирубинемии явились объективным критерием восстановления физиологических функций печени, условием для снижения риска развития

печеночной дисфункции в послеоперационном периоде. После проведения дренирования желчевыводящих путей у всех больных в первые сутки объем выделяемой желчи по холедохостоме составлял от 400 до 450 мл.

В 1-е сутки после дренирования желчных путей из 85 пациентов у 16 (18,8%) больных наблюдалось достоверное снижение уровня билирубина крови, AJ1T, ACT, ЩФ, у 43 (50,6%) пациентов существенного снижения уровня билирубина крови, AJIT, ACT, ЩФ не выявлено, а у оставшихся 26 (30,6%) больных - динамика носила отрицательный характер, что указывало на про-грессирование печеночной дисфункции. Таким образом, вторичное реперфузи-онное повреждение печени наблюдалось у 26 (30,6%) больных. Поскольку все пациенты на данном этапе получили одинаковый объем лечебных вмешательств, то по всей клинической группе в целях прогнозирования вторичного поражения печени при длительно развивающейся механической желтухе у больных раком БПДЗ после дренирования желчевыводящих путей была разработана математическая модель прогнозирования реперфузионного поражения печени.

С помощью ROC-анализа были выбраны показатели, которые обладали высокой значимостью - длительность желтухи до декомпрессии желчных путей, уровень билирубина, щелочной фосфатазы и ГГТ крови. С помощью статистического анализа были определены диагностически значимые точки. На основе математического анализа установлены критерии прогнозирования вторичного реперфузионного поражения печени у больных раком БПДЗ: длительность желтухи - более 18 дней, уровень общего билирубина крови более 289 ммоль/л, ЩФ и ГГТ крови, соответственно, более 723 ммоль/л и 534 ммоль/л. Для определения риска развития вторичного реперфузионного поражения печени после чрескожного чреспеченочного дренирования желчных протоков нами была использована формула:

р=-2,84+0,001 *Xi+0,014*Х2+0,0004*Х3+0,0002*Х4-0,01 *Х5+0,177*Х6+ 0,26*Х7 где р - вероятность развития реперфузионного синдрома, Xi- уровень общего билирубина в крови в мкмоль/л,

Х2 - длительность желтухи до поступления больного в стационар в днях, Х3 - уровень щелочной фосфатазы в крови в и/1, Х4 - активность ГГТ в крови в и/1,

Х5 - эффективная концентрация альбумина в крови в г/л, Х6 - суммарная пероксидазная активность крови в ед/мл, Х7 - лейкоцитарный индекс интоксикации.

Коэффициент вероятности 0,7 и более указывает на высокий риск вторичного реперфузионного повреждения печени, а низкий риск реперфузионно-го поражения печени имеет место при р<0,7.

Вклад различных факторов риска, входящих в модель, в развитие реперфузионного поражения печени после декомпрессии желчных путей, отражен в таблице 4. Для его оценки рассчитывали значения площади под ЯОС-кривой (АиС) для соответствующих показателей, Р-стандартизированные коэффициенты регрессии.

Таблица 4

Значения р-стандартизированных коэффициентов регрессии и площади

под ЯОС-кривой для параметров модели

Параметр модели Р-коэф-фициент регрессии Площадь под ЯОС-кривой (АиС) Ъ- Р

Общий билирубин крови 2,37 0,880±0,0873 4,353 <0,0001

Дительность желтухи 2,24 0,839±0,0998 3,391 0,0007

ЩФ 1,98 0,771±0,136 1,999 0,0456

ГГТ 1,47 0,696±0,150 2,287 0,0298

ЭКА 1,44 0,677±0,134 2,322 0,0186

СПА 2,29 0,885±0,0778 4,957 <0,0001

ЛИИ 1,46 0,687±0,133 2,406 0,0159

Сравнительный анализ выявил, что наибольшей предсказательной значимостью для модели обладали величины общего билирубина крови, СПА, длительность желтухи, уровень щелочной фосфатазы. Хотя все остальные параметры имели достоверную диагностическую значимость.

Лечебный ПА был выполнен в послеоперационном периоде 65 больным, течение заболевание у которых соответствовало критериям прогнозирования высокого риска вторичного реперфузионного повреждения печени после дренирования желчевыводящих путей. Анализ результатов клинико-лабораторного исследования показал, что на следующие сутки после проведения ПА у больных основной группы в сравнении с контрольной группой существенно увеличивался объем желчеотделения и интенсивность окрашивания желчи, что косвенно указывало на оптимизацию функциональной активности печени. Через 1 сутки после плазмафереза во 2 группе дебит желчи составил 554,8±25,4 мл и достоверно превышал аналогичный показатель в 1 группе - 386,3±20,3 мл. Далее через 2 недели после начала детоксикации у больных 2 группы количество желчи, оттекающей по дренажам, было по-прежнему выше по сравнению с 1 группой (490,5±20,5 мл против 415,8±22,7 мл). Кроме того, если у больных 2 группы цвет желчи был темным, насыщенным - коричневым, желто-зеленым, что свидетельствовало об ограничении холемии, то у пациентов 1 группы цвет желчи был светлых оттенков. У больных 2 группы при сравнении с 1 группой отмечено более интенсивное снижение уровней билирубина, ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТ (табл. 5). Это характеризовало положительное воздействие ПА на функциональное состояние печени.

На 5-7-е сутки после декомпрессии желчных путей прогрессирование пе-ченочно-клеточной недостаточности, включая признаки манифестации холан-гита, при функционирующем холангиостомическом дренаже было выявлено у 5 (25%) пациентов 1 группы. В 2 случаях развитие этого осложнения было обусловлено «отключением» части печеночных протоков на фоне высокого опухолевого поражения с инвазией опухолью сегментарных протоков после купирования явлений желчной гипертензии, наличием явлений гнойного холангита и, как следствие, повышением вязкости желчи и затруднением ее оттока из мельчайших желчных капилляров. Для купирования этого осложнения у больных проводилась интенсивная антибиотикотерапия с заменой дренажей большего диаметра. Во 2 группе прогрессирования печеночно-клеточной недостаточно-

сти после последовательного применения декомпрессии желчных путей и плазмафереза не наблюдалось.

Таблица 5

Показатели пигментного обмена н ферментемии у больных раком БПДЗ

после декомпрессии желчных путей и детоксикационных мероприятий

Показатели Группа Исх. После ЧПДЖП Через 1 сут после де-токсикации Через 2 нед после де-токсикации

Билирубин общий, мкмоль/л 1 331,9±24,5 262,5±19,35* 253,8±25,39* 135,9±5,47*

2 318,0±20,01 208,7±18,66*° 185,5±18,11*° 92,5±9,91*°

Здоровые 16,3 ±0,57

Щелочная фосфатаза, U/1 1 583,8±27,65 533,8±29,37 506,8±40,29* 464,2±34,92*

2 515,4±38,35 489,0±30,89° 438,3±43,36° 388,3±37,5*°

Здоровые 64,9± 1,42

АЛТ, U/1 1 208,1±8,74 209,1±10,46 201,4±27,92 158,4±25,8*

2 200,7±9,54 150,1±16,41*° 96,74±20,51*° 84,69±27,85*°

Здоровые 21,5±1,03

ACT, U/1 1 207,0±9,70 132,7±10,38* 101,6±8,94* 95,8±4,15*

2 191,2±7,45 92,9±11,73*° 54,01±10,22*° 82,47±3,24*°

Здоровые 19,4±0,96

ГГТ, U/1 1 601,1± 18,1 415,9±20,38* 356,2±15,27* 289,6±14,85*

2 574,8± 11,6 401,6±17,93* 324,1±11,92* 232,7±15,28*°

Здоровые 35,7±1,17

Примечание: * - достоверные отличия показателей по сравнению с исходным уровнем при р<0,05; достоверные отличия показателей между 1 и 2 группами при р<0,05.

На 14-е сутки после декомпрессии ЖВП у больных, которым в комплекс интенсивного лечения был включен лечебный плазмаферез, наблюдали более значительное снижение уровня эндогенной интоксикации в сравнении с контрольной группой. Это проявлялось более низкими значениями по сравнению с контрольной группой уровней МСМ, индекса токсичности, детоксикационных свойств альбумина, оптимизацией состояния оксидантно-антиоксидантного баланса (таблица 6-8).

У больных 1 группы уровни МСМ 254 нм и МСМ28о нм в крови в первые сутки после декомпрессии желчных путей повышались, что сопровождалось возрастанием коэффициента деградации белка и коэффициента интоксикации. Проведение фармакологических дезинтоксикационных мероприятий не приводило к эффективному снижению данных показателей в 1 группе (табл. 6).

Таблица 6

Показатели маркеров эндотоксикоза у больных клинических групп после

декомпрессии желчных путей и детоксикационных мероприятий

Показатели Группа Исх. После ЧПДЖП Через 1 сут после деток-сикации Через 2 нед после деток-сикации

МСМ««, усл.ед 1 0,297±0,005 0,382±0,004* 0,453±0,001* 0,435±0,009*

2 0,308±0,003 0,385±0,002* 0,378±0,028*° 0,300±0,003*°

Здоров, доноры 0,279±0,004

МСМХ280, усл.ед 1 0,280±0,005 0,478±0,002* 0,525±0,008* 0,451±0,007*

2 0,279±0,002 0,459±0,006*° 0,349±0,003*° 0,316±0,004*°

Здоров, доноры 0,206±0,005

КИ 1 21,9±5,81 31,8±2,80* 33,5±3,12* 24,1±1,89

2 16,9±1,64 30,3±3,8* 27,18±4,08* 15,86±3,8°

Здоров, доноры 6,6±0,2

ВЭГ, мкмоль/л 1 3,9±0,4 4,3±0,2б 4,6±0,14 5,4±0,27*

2 4,2±0,3 4,4±0,3 6 3,7±0,41 3,0±0,24*°

Здоров, доноры 1,1±0,1

Примечание: * - достоверные отличия показателей по сравнению с исходным уровнем при р<0,05; о - достоверные отличия показателей между контрольной и основной группами при р<0,05.

У больных 2 группы уровни МСМ 254 нм и МСМ28о нм в крови в первые сутки после декомпрессии желчных путей и плазмафереза, как и в 1 группе, также были повышенными, возрастал коэффициент интоксикации, что свидетельствовало о поступлении в кровоток большого количества токсинов. Однако, проведение плазмафереза способствовало последующему снижению маркеров эндотоксикоза с восстановлением их до исходного уровня. Гидрофильный компонент эндотоксикоза был более инертным по сравнению с гидрофобным. Так, если эффективная концентрация альбумина и его связывающая способность после плазмафереза возрастали выше исходного уровня (табл. 7), то уровни МСМ 254 нм и МСМ28о нм в крови достигали лишь исходных величин без дальнейшего снижения (табл. 6).

Таблица 7

Показатели детоксикационных свойств альбуминов в динамике у больных

контрольной и основной групп

Показатели Группа Исх. После ЧПДЖП Через 1 сут после деток-сикации Через 2 нед после деток-сикации

ОКА, г/л 1 36,8±2,80 32,5± 1,78 33,1±1,19 32,8±1,38

2 39,3± 1,01 36,7±0,98 35,42±1,20* 41,86±1,04°

Здоров, доноры 52,7+1,0

ЭКА, г/л 1 15,2±2,14 11,6±0,4* 9,5±0,7* 13,9±0,9

2 18,0±1,19 15,3±1,07*° 13,87±1,44*° 23,20±1,63*°

Здоров, доноры 51,2+0,9

ССА, % 1 41,6±2,07 35,7±2,0* 31,5±1,9* 41,9±1,2

2 44,9±2,4б 42,0±2,68 38,16±3,80*° 52,72±3,94*°

Здоров, доноры 97,1±1,9

ИТ 1 1,6±0,32 1,8±0,2 2,56±0,1* 1,36±0,3

2 1,4±0,12 1,6±0,21 2,03±0,30* 1,08±0,25

Здоров, доноры 0,03±0,004

Примечание: * - достоверные отличия показателей по сравнению с исходным уровнем при р<0,05; о - достоверные отличия показателей между контрольной и основной группами при р<0,05.

У больных 1 группы после разрешения хронической обтурации желчных путей происходила интенсификация процессов пероксидации липидов в условиях истощения механизмов антиоксидантной защиты организма. У больных 2 группы проведение плазмафереза способствовало снижению проявлений окислительного стресса, повышению антиоксидантного потенциала, что развивалось только через 2 нед. после плазмафереза (табл. 8).

В заключении необходимо отметить, что полученные нами данные свидетельствуют, что у трети больных раком БПДЗ и механической желтухой после дренирования желчевыводящих путей развивается вторичное реперфузионное повреждение печени. Проведение плазмафереза после декомпрессии желчных путей и развитии реперфузионного синдрома у больных раком БПДЗ патогенетически и клинически оправданно.

Таблица 8

Показатели прооксидантных и антиоксидантных компонентов у больных

контрольной и основной групп

Показатели Группа Исх. После ЧПДЖП Через 1 сут после деток-сикации Через 2 нед после деток-сикации

МДА плазмы, нмоль/мл 1 1637,3±294,01 1752,5±56,9 1834,3±101,7 1642,9± 104,2

2 1592,5± 106,9 1688,8±98,1 1532,2±137,3 1362,7±91,9*°

Здоров, доноры 625±55,0

Катал аза плазмы, мкмоль Н202/мин 1 35,2±3,07 29,37±3,4 27,5±4,2 25,2±5,3*

2 51,4±2,85° 39,5±2,8*° 45,1±5,1° 57,55±6,1°

Здоров, доноры 34,4±2,8

СПА, ед/мл 1 8,31±0,26 10,4±0,4* 11,3±0,2* 9,3±0,4*

2 9,89±0,4 11,3±0,5* 8,5±0,4*° 7,5±0,6*°

Здоров, доноры 2,3±0,2

СОД эр., ед.акт./ мгНЬ 1 0,98±0,05 1,17±0,04* 1,09±0,03 0,99±0,02

2 1,13±0,02 1,34±0,0б*° 1,95±0,05*° 1,82±0,04*°

Здоров, доноры 3,5±0,3

Примечание: * - достоверные отличия показателей по сравнению с исходным уровнем при р<0,05; достоверные отличия показателей между контрольной и основной группами при р<0,05.

После плазмафереза отмечались дальнейшее снижение билирубина, тран-саминаз крови, щелочной фосфатазы, снижение выраженности эндотоксикоза. У больных после плазмафереза уменьшались проявления диспротеинемии, ги-перлипидемии что свидетельствовало об улучшении детоксикационной и бел-ковообразовательной функции печени.

ВЫВОДЫ

1. Длительно формирующаяся механическая желтуха (от 2 до 7 недель) у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны сопровождается развитием печеночного цитолитического, холестатического, гепатодепрессивного, эндотоксического синдромов. При этом наблюдается значительное угнетение

детоксикационных свойств альбумина, снижение его эффективной концентрации (с 15,2±2,14 г/л до 11,6±0,4 г/л, р<0,05), ограничение связывающей способности альбумина (с 41,6±2,07% до 35,7±2,0%, р<0,05), рост концентрации в крови МСМ, активация процессов пероксидации липидов при одновременном угнетении активности антиоксидантной защиты организма, нарушении функционального состояния мембран клеток.

2. Выявлена важная роль окислительного стресса в прогрессировании печеночной дисфункции у больных раком БПДЗ после дренирования ЖВП. Установлено, что на 1-3 сутки после декомпрессии желчных путей происходит дальнейшая интенсификация процессов ПОЛ в условиях истощения механизмов антиоксидантной защиты организма относительно исходного уровня: повышение уровня СП А с 8,31±0,26 ед/мл до 10,4±0,4 ед/мл на 25,2% (р<0,05); повышение СОД эритроцитов с 0,98±0,05 ед.акт./мгНЬ до 1,17±0,04 ед.акт./мгНЬ на 19,4% (р<0,05). Одновременно наблюдается рост уровня токсических субстанций МСМ 254 нм с 0,297±0,005 до 0,382±0,004 на 28,6% (р<0,05) и МСМ280 им в крови с 0,280±0,005 до 0,478±0,002 на 70,7% (р<0,05); увеличивается индекс токсичности, повышается коэффициент интоксикации, что характерно для вторичного реперфузионного повреждения печени.

3. У 30,6% больных раком БПДЗ и механической желтухой после дренирования желчевыводящих путей развивается вторичное реперфузионное повреждение печени. Разработаны критерии прогнозирования вторичного реперфузионного поражения печени у больных раком БПДЗ после дренирования ЖВП.

4. Проведение плазмафереза после декомпрессии желчных путей у больных раком БПДЗ по сравнению с пациентами, у которых проведена стандартная декомпрессионная и детоксикационная терапия способствует более интенсивному снижению билирубина (92,5±9,91 мкмоль/л против 135,9±5,47 мкмоль/л, р<0,05) и трансаминаз крови (АЛТ - 84,69±27,85 U/1 против 158,4±25,8 U/1, р<0,05 и ACT - 82,47±3,24 U/1 против 95,8±4,15 U/1, р<0,05), последовательному снижению маркеров эндотоксикоза с восстановлением их зна-

чений до исходного уровня, снижению проявлений окислительного стресса, повышению антиоксидантного потенциала через 2 недели после проведения афе-резного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения риска развития вторичного реперфузионного поражения печени после чрескожного чреспеченочного дренирования желчных протоков рекомендуется использовать предложенную формулу. Если сумма равна 0,7 и более, риск развития реперфузионного повреждения высокий.

2. У больных раком органов билиопанкреатодуоденапьной зоны на 1-3 сутки после декомпрессии желчных путей при коэффициенте риска развития вторичного реперфузионного поражения печени 0,7 и более рекомендовано включение в комплекс интенсивной терапии послеоперационного периода лечебного плазмафереза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гридасов И. М., Горошинская И. А., Ушакова Н. Д., Леонова А. В., Максимов А. Ю. Динамика окислительного стресса и состояния антиоксидантного потенциала у больных с механической желтухой опухолевого генеза при коррекции желчеотгока. // Современные проблемы науки и образования.-2013.-№ 5. URL: www.science-education.ru/lll-10189

2. Гридасов И. М., Ушакова Н. Д., Горошинская И. А., Немашка-лова Л. А., Максимов А. Ю. Выраженность и способы коррекции эндогенного интоксикационного синдрома у больных с механической желтухой на фоне рака органов билиопанкреатодуоденалыюй области. // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9. - часть 4. - С. 627-631.

3. Гридасов И.М. Состояние эндотоксикоза у больных раком билиопанкреатодуоденапьной зоны на фоне длительной механической желтухи и ее разрешения. // Аспирант. -2014. -№3. -С.8-12.

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза;

АСТ - аспартатаминотрансфераза;

БПДЗ - билиопанкреатодуоденальная зона;

ВЭГ ■ внеэритроцитарный гемоглобин;

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза;

жвп -желчевыводящие пути;

ИТ - индекс токсичности;

ки - коэффициент интоксикации;

лии - лейкоцитарный индекс интоксикации;

МДА - малоновый диапьдегид;

МСМ - молекулы средней массы;

ОКА - общая концентрация альбумина;

ПА - плазмаферез;

ПечН - печеночная недостаточность;

пол - перекисное окисление липидов;

пти - протромбиновый индекс;

ПЭ - печеночная энцефалопатия;

сод - супероксиддисмутаза;

СПА - суммарная прооксидантная активность;

ССА - связывающая способность альбумина;

ЧЧДЖП - чрескожное чреспеченочное дренирование

желчевыводящих протоков;

ЩФ - щелочная фосфотаза;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

эи - эндогенная интоксикация;

ЭКА - эффективная концентрация альбумина;

ЭМЛ - экстракорпоральные методы лечения;

яии - ядерный индекс интоксикации.

23

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3819. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88