Плазмаферез в комплексном лечении диабетического макулярного отека

Сизова, Мария Вадимовна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Плазмаферез в комплексном лечении диабетического макулярного отека

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сизова, Мария Вадимовна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Плазмаферез в комплексном лечении диабетического макулярного отека

На правах рукописи

Сизова Мария Вадимовна

ПЛАЗМАФЕРЕЗ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО

МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА

14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ОКТ 2011

Москва 2011 г

4858233

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте глазных болезней РАМН.

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Аветисов Сергей Эдуардович

Большунов Андрей Валентинович Кожухов Арсений Александрович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита состоится «28» ноября 2011 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д 001.040.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте глазных болезней РАМН по адресу: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11 А, Б.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИГБ РАМН. Автореферат диссертации разослан « »_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Иванов М.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

По данным ВОЗ сахарным диабетом (СД) страдает 3% населения земного шара. В 2000 г. в России выявлено около 10 млн. больных СД (Либман Е.С., 2000).

Одним из основных микрососудистых осложнений СД является диабетическая ретинопатия (ДР). Самой частой причиной снижения зрения при ДР является диабетический макулярный отек (ДМО) (Астахов Ю.С. и др. 2000, Канцельсон Л.А. и др. 1988).

Помимо длительности существования СД, большую роль в развитии и прогрессировании ДМО играют такие факторы как: уровень гипергликемии, артериальная гипертензия, дислипидемия, реологические нарушения. Так, например, было доказано, что при поддержании гликозилированного гемоглобина около 7% вероятность возникновения ДМО снижается в 2 раза (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1999), a интенсивный контроль гипергликемии снижает риск развития ДР приблизительно на 30% (Rodriquez-Fontal M. et al., 2009). Гиперлипидемия влияет на риск развития ДМО и выраженность липидной экссудации в центральной области сетчатки (Zander Е. et al., 2000, Chew E.Y. et al., 1996), a у пациентов с высоким уровнем липопротеидов высокой плотности и нормальным содержанием общего холестерина эффективность лазерного лечения более высокая (Kremser B.G.et al., 1995). В ряде исследований обнаружена связь между повышением вязкости крови и ДР (Kulschrestha O.P. et al., 1983, Peduzzi M. et al. 1984).

Основными этиопатогенетическими причинами развития и прогрессирования ДМО являются характерные для СД метаболические нарушения, которые вызывают дисфункцию эндотелия капилляров сетчатки,

гибель перицитов и как следствие повышение проницаемости сосудистой стенки с формированием отека.

На сегодняшний день ведущую роль в лечении ДМО играет лазерная коагуляция сетчатки. Тем не менее, у части пациентов, несмотря на адекватное лазерное лечение, ДМО продолжает прогрессировать. По данным Плюховой О.А (1988) положительный эффект лазерных методов лечения составляет лишь 39-50%. Отчасти это обусловлено тем, что лазерное лечение направлено лишь на устранение тех проявлений и осложнений диабетической макулопатии, которые служат непосредственной причиной снижения зрения, а коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений, играющих ведущую роль в патогенезе ДМО, не происходит.

Одним из методов коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений является плазмаферез, принцип которого основан на удалении из кровяного русла плазмы вместе с высокомолекулярными соединениями (ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, фибриноген, иммунные комплексы и др.) с последующем восполнением дефицита объема циркулирующей плазмы замещающими растворами. Метод с успехом применяется в клинике для лечения целого ряда заболеваний (Чебышев А.Н., 2000, Коновалов Г.А., 2003). О применении плазмафереза в лечении ДР и СД имеются единичные исследования, в которых авторы высказываются о практической ценности метода (Гаврилова H.A., 1992). Однако до настоящего времени нет полной ясности в понимании эффективности воздействия плазмафереза на орган зрения, в том числе при СД. Детальный анализ результатов применения плазмафереза в лечении ДМО позволит определить четкие показания к его проведению в комбинации с другими методами лечения.

Целью настоящей работы явилось изучение эффективности применения плазмафереза в коррекции системных нарушений и комплексном лечении диабетического макулярного отека.

Задачи исследования:

1. На основании высокотехнологичных экстракорпоральных методов лечения отработать методику проведения плазмафереза у больных сахарным диабетом 2 типа.

2. Разработать алгоритм оценки эффективности применения плазмафереза при сахарном диабете на основании биохимических показателях крови.

3. Разработать объективный количественный и качественный способ анализа состояния центральных отделов глазного дна на основе компьютерной оценки мультиспектрального изображения.

4. Определить диагностические критерии оценки эффективности лечения ДМО на основании разработанного метода анализа состояния центральных отделов глазного дна, оптической когерентной томографии сетчатки, флюоресцентной ангиографии, статической компьютерной периметрии и мультифокапьной электроретинографии.

5. Определить информативность различных методов диагностики диабетического макулярного отека.

6. С учетом разработанных диагностических критериев оценить эффективность лазерной коагуляции, а также комбинации лазерной коагуляции и плазмафереза в лечении диабетического макулярного отека.

Научная новизна

> Отработана методика проведения плазмафереза у больных сахарным диабетом 2 типа с выраженными метаболическими и гемоциркуляторными нарушениями.

> Разработан новый объективный, неинвазивный метод диагностики диабетического макулярного отека, на основе которого возможно проведение мониторинга за состоянием изменений центральных отделов глазного дна.

> Предложен способ мониторинга за состоянием липидных отложений в центральных отделах глазного дна на основе цифровой оценки динамики площади твердых экссудатов.

> Впервые проведен детальный анализ функциональных результатов применения лазерной коагуляции при диабетическом макулярном отеке на фоне коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений с помощью плазмафереза.

Практическая значимость

> Для эффективной коррекции системных нарушений у больных сахарным диабетом 2 типа оптимальным является проведение 5-6 сеансов плазмафереза, с интервалом 2-3 дня и удалением 500-600 мл плазмы за каждую процедуру.

> Предложен для применения в широкой клинической практике новый, объективный цифровой метод колорометрической оценки мультиспектрального изображения глазного дна.

> Выявлены возможности применения плазмафереза в комплексном лечении диабетического макулярного отека.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный цифровой метод колорометрической оценки мультиспектрального изображения глазного дна внедрен в научно-клиническую практику отделения сосудистой и витреоретинапьной патологии НИИГБ РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложена технология проведения плазмафереза у больных сахарным диабетом 2 типа, приводящая к эффективной коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений.

2. Разработан новый объективный цифровой метод колорометрической оценки мультиспектрального изображения глазного дна.

3. При анализе мультиспектрального изображения глазного дна (фоторегистрации и компьютерной обработке изображений) показаны преимущества использования колорометрической оценки изображений.

4. С помощью предложенного способа колорометрической оценки мультиспектрального изображения глазного дна достоверно изучена эффективность проводимого лечения диабетического макулярного отека.

5. В результате проведенных исследований определены наиболее важные диагностические методы исследования пациентов при диабетическом макулярном отеке: оптическая когерентная томография сетчатки, флюоресцентная ангиография и колорометрический анализ мультиспектрального изображения глазного дна.

6. Обоснованы подходы к проведению плазмафереза в комплексном лечении диабетического макулярного отека.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 - в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий, определенных ВАК.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на выездном заседании Московского научного общества офтальмологов РАМН (Астрахань, январь 2010 г.), на заседании проблемной комиссии НИИГБ РАМН 30.09.2011 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит 130 страниц и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, списка литературы (включающего 35 отечественных и

167 иностранных источников), приложения. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала и методов исследования

Исследование было выполнено в 2008-2011 г.г. на клинической базе ГУНИИГБ РАМН (директор член-корр. РАМН, д.м.н., профессор С.Э. Аветисов). В исследовании принимали участие 65 пациентов, страдающих СД 2 типа. Возраст пациентов составил от 49 до 72 лет (в среднем 62,1 ± 7,42 лет). Было обследовано 46 женщин и 19 мужчин (71 и 29 % соответственно). При проведении исследования все пациенты, в соответствии с основными задачами работы, были разделены на 4 группы (таблица 1).

Таблица 1

Распределение клинического материала в зависимости от задач исследования.

№ группы Задача исследования Характеристика материала

1 Оценить возможность коррекции гемоциркуляторных нарушений с помощью плазмафереза 15 пациентов с СД 2 типа без выраженных признаков глазных проявлений ДР

2 Оценить эффективность лечения ДМО с помощью лазерной коагуляции сетчатки 25 пациентов (32 глаза) с ДМО

3 Оценить эффективность комбинированного лечения ДМО (лазерная коагуляция сетчатки + плазмаферез) 25 пациентов (38 глаз) с ДМО

4 Оценить информативность различных методов диагностики ДМО 15 пациентов (19 глаз) с ДМО

Пациентам первой группы было проведено 5-6 процедур (один курс) непрерывного плазмафереза.

Пациентам второй группы проводили только лазерную коагуляцию сетчатки по поводу ДМО.

Пациентам третьей группы помимо лазерной коагуляции сетчатки проводили курс плазмафереза по технологии, отработанной в первой группе.

В четвертую группу вошли пациенты второй и третьей групп, у которых была отмечена положительная динамика остроты зрения после проведенного лечения.

Для стандартизации отбора пациентов с ДМО использовали следующие критерии: (1) наличие фокального диабетического макулярного отека, (2) толщина сетчатки в fovea не более 400 мкм (3) отсутствие признаков пролиферативной диабетической ретинопатии, (4) острота зрения выше 0,2.

Все пациенты были проконсультированы терапевтом и эндокринологом для диагностики и медикаментозной коррекции сопутствующих заболеваний. Пациенты первой и третьей групп были проконсультированы анестезиологом для определения противопоказаний к проведению курса плазмафереза. У пациентов первой и третьей групп определяли показатели клинического и биохимического анализов крови, в частности уровни глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, фибриногена, ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ. Исследования крови проводили совместно с сотрудником лаборатории ГУНИИГБ РАМН к.м.н. Э.И.Рендель с помощью клинического гематологического анализатора Medonic СА-620-9 (Sweden) и биохимического анализатора Konelab-30 (Finland). Забор крови пациентов данных групп осуществляли до начала лечения, через 1-2 дня и 3 месяца после завершения курса плазмафереза.

Обследование пациентов второй, третьей и четвертой групп помимо стандартных офтальмологических исследований (визометрии,

авторефрактометрии, периметрии, тонометрии, биомикроскопии, офтальмоскопии), включало фоторегистрацию и флюоресцентную ангиографию глазного дна, оптическую когерентную томографию сетчатки, компьютерную статическую периметрию и мультифокальную электроретинографию. Контрольный осмотр пациентов данных групп проводили через 3 месяца после лечения.

Пациентам второй и третьей группы, проводили калиброметрию сосудов глазного дна. Во второй группе калиброметрию осуществляли до, после и через 3 месяца после лазерной коагуляции сетчатки, в третьей группе - до начала курса плазмафереза, непосредственно после него и через 3 месяца после плазмафереза и лазерной коагуляции сетчатки.

Фоторегистрацию глазного дна выполняли с помощью фундус -камеры Торсоп 50-1Х в условиях медикаментозного мидриаза. Анализировали количество микроаневризм, интраретинальных кровоизлияний, распространенность и локализацию отложений твердых экссудатов. Проводили подсчет и дальнейший анализ площади липидных отложений в межаркадном пространстве. Для цифрового анализа полученного мультиспектрального изображения глазного дна использовали программный продукт, разработанный совместно с научными сотрудниками вычислительного центра РАН к.ф.н. И.Б. Гуревичем и Ю.А. Сидоровым.

Метод колорометрического анализа мультиспектрального

изображения основан на полуавтоматическом выделении отложений

твердых экссудатов на снимках глазного дна, с последующим подсчетом

геометрических характеристик интересующих областей. Идентификация

липидных отложений осуществляется по принципу отсечения пикселов по

адаптивному порогу для красного и зеленого цветовых каналов. Как

известно, чистый желтый цвет является линейной комбинацией красного и

зеленого цветов с примерно одинаковыми весовыми коэффициентами.

Поэтому, учитывая тот факт, что яркость твердых экссудатов выше, чем

яркость остальных объектов на изображении, целесообразно отсекать не интересующие области, выставив некоторый порог по ярко-желтому цвету. В данном программном продукте адаптивные пороги подбирали отдельно для красного и зеленого цветовых каналов изображения. Величины порогов автоматически подсчитывались для каждого изображения по специальной методике. Программа включает следующие этапы: 1. выделение специалистом необходимых для анализа областей; 2. автоматическое выделение всех видимых на фотоснимке отложений твердых экссудатов; 3. подсчет площади отложений твердых экссудатов (в мм2) внутри отмеченных на этапе 1 областей.

Флюоресцентную ангиографию глазного дна проводили с помощью сканирующего лазерного офтальмоскопа Heidelberg Retinal Angiograph 2 (Germany) в условиях медикаментозного мидриаза, после внутривенного введения 5 мл 10% раствора флюоресцеина натрия (Novartis, Switzerland). Ангиографическую картину глазного дна анализировали путем визуальной оценки площади гиперфлюоресцирующих зон и локализации точек просачивания контрастного вещества.

Оптическую когерентную томографию сетчатки проводили совместно с научным сотрудником НИИГБ РАМН к.м.н. Н.С.Галоян с помощью ретинотомографа OCT Stratus 3000 (Carl Zeiss, Germany) с использованием программ macular thickness map и fast macular thickness map. Анализировали качественные изменения на оптических срезах сетчатки, оценивали среднюю толщину сетчатки в центральной зоне диаметром 1 мм и макулярный объем.

Компьютерную статическую периметрию выполняли совместно с научным сотрудником НИИГБ РАМН к.м.н. НЛ.Шеремет на периметре Octopus 900 (Innerzeag AG, Switzerland). Пациентов обследовали с помощью статической программы 32 - программа для исследования пороговой световой чувствительности центрального поля зрения (76 тестовых точек).

Мультифокальную электроретинографию (мФ-ЭРГ) осуществляли совместно с научным сотрудником НИИГБ РАМН к.м.н. И.А.Ронзиной с помощью электрофизиологической системы ЕР-1000 Multifocal ("Torney", Germany). Оценивали усредненную амплитуду (в мкВ) и латентность компонентов N1, PI (в мс), а так же плотность ответного биоэлектрического потенциала - в нВ/град2 (амплитуда PI в расчете на угловой градус площади сетчатки) FOK и паттерн мф-ЭРГ (Pattern MERG).

Калиброметрию осуществляли по фотоснимкам глазного дна, полученным с помощью аппарата HRA II (Heidelberg Engineering GmbH, Germany) в инфракрасном режиме. Курсор мыши наводили вначале на один край «видимого» сосуда, фиксировали начальную точку отсчета, а затем курсор перемещали перпендикулярно сосуду к его противоположному краю с последующей фиксацией конечной точки. Вычисляли так называемый «Средний диаметр сосудов», используя функцию «Calliper». Измеряли диаметр верхненосовых, нижненосовых, верхневисочных, нижневисочных магистральных артерий и вен на расстоянии 1-1,5 диаметр диска от края ДЗН. Полученные данные суммировали и делили на количество измеренных сосудов.

Лазерное лечение проводили совместно с научным сотрудником НИИГБ РАМН В.К.Сургуч в амбулаторных условиях с использованием офтальмокоагулятора Novus - Varia (Lumenis, USA) на основе Nd-YAG-лазера с излучением на длине волны 0,532 мкм. Объем вмешательства и параметры излучения зависели от выраженности процесса, а так же от индивидуальных характеристик глаза пациента (прозрачность сред, степень пигментации глазного дна). Лазерные коагуляты наносили в шахматном порядке в зонах просачивания (выявляемых на ангиограммах), расположенных в пределах от 500 мкм до 2-х диаметров ДЗН от центра фовеа. Расстояние между коагулятами составляло 1-2 диаметра коагулята. Дополнительно проводили коагуляцию крупных микроаневризм в той же

зоне. Уровень мощности лазерного излучения подбирали ступенчато, путем ее постепенного повышения вплоть до получения коагулята 2-й степени по классификации F.A. L'Esperance (1983). При этом использовали следующие энергетические параметры: мощность 100-150 мВт, экспозиция 0,1-0,15 сек., диаметр пятна излучения в фокальной плоскости объектива щелевой лампы -50-100 мкм.

Плазмаферез проводили совместно с сотрудником ГУНИИГБ РАМН к.м.н. А.И.Ковалевой с помощью аппарата PCS2 (Haemonetics, USA), совмещающего принципы непрерывного и дискретного плазмафереза. Во время цикла забора крови антикоагулированная цельная кровь перекачивалась в устройство для сепарации, где плазма отделялась от клеток крови, а затем направлялась в контейнер для сбора. Концентрированные клеточные компоненты перекачивались из устройства для сепарации в резервуар расходной системы для обратного введения. При заполнении резервуара система автоматически останавливалась и переходила к осуществлению цикла возврата. Насос цельной крови изменял направление потока жидкости и возвращал клеточные компоненты в кровеносное русло пациента через ту же иглу. Система автоматически переключалась от забора крови к возврату клеточных компонентов до момента получения запрограммированного перед началом процедуры количества плазмы. Количество плазмы, удаляемой за одну процедуру и соответственно необходимое количество сеансов плазмафереза, рассчитывали индивидуально после определения объема циркулирующей плазмы каждого пациента. В зависимости от значения гемодинамических показателей пациента во время проведения процедуры, изменяли скорости забора плазмы и возврата клеточного концентрата. В среднем за одну процедуру удаляли 500-600 мл плазмы пациента. Весь курс, в среднем, состоял из 5-6 сеансов плазмафереза, с интервалом 2-3 дня между каждой процедурой. В большинстве случаев длительность каждого сеанса составляла 40-50 минут.

В качестве антикоагулянта использовали 4% раствор цитрата натрия, а для плазмазамещения - физиологический раствор (в однократном объеме замещения удаленной плазмы).

Статистическую обработку результатов проводили в пакете программ 51ашиса 6.0. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. Для сравнения двух независимых и зависимых ненормально распределенных выборок использовали непараметрические критерии Манна-Уитни и Уилкоксона соответственно. Нулевую гипотезу об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами отвергали при уровне значимости более 0,05.

Результаты собственных исследований

У всех обследованных пациентов первой группы до лечения отмечено увеличение содержания ХС, ЛПНП, ТГ, глюкозы крови и фибриногена (таблица 2). Изучение лабораторных показателей после проведенного курса плазмафереза выявило статистически достоверное снижение содержания ХС (р=0,03), ЛПНП (р=0,03), ТГ (р=0,02), фибриногена (р=0,04) и глюкозы (р=0,04), а так же повышение уровня ЛПВП (р=0,04) (таблица 2).

Таблица 2

Среднее содержание основных липидов, фибриногена и глюкозы в плазме крови у больных СД 2 типа (первая группа) до и через 1-2 дня после курса плазмафереза.

р<0,05

Показатель М±т Содержание в норме

До плазмафереза После курса плазмафереза

ХС (гтщ%) 308,8±29,6 222,1±35,8 125-250

ЛПНП (п^%) 205,9±21,4 143,16±35,2 100-180

ЛПВП(т«%) 48,5±7,16 63±6,8 ж. 34,2-91,4 м. 31,4-73,8

ТГ(тё%) 191,5±57,7 118,1±16,3 50-130

Фибриноген (г/л) 5,9±1,14 4,3±0,22 2,6-4,5

Глюкоза(ммоль/л) 12Д±3,4 7,2±2,9 3,33-5,55

Лабораторный анализ крови пациентов первой группы через 3 месяца после курса плазмафереза показал, что на фоне поддерживающей медикаментозной терапии (сахароснижающие, гиполипидемические препараты) содержание липидов, фибриногена и глюкозы не изменяется и держится в пределах нормальных значений, тогда как при отсутствии приема корригирующих лекарственных препаратов их концентрация вновь увеличивается практически до исходных значений.

Таким образом, апробированная в ходе исследования технология проведения плазмафереза обеспечивает эффективное достоверное снижение концентрации ХС, ЛПНП, ТГ, фибриногена и глюкозы крови. Но без

регулярного приема сахароснижающих и гиполипидемических препаратов эффект плазмафереза временный.

Острота зрения с коррекцией у пациентов второй группы до лечения в среднем составила 0.42±0.21, а у пациентов третьей группы - 0.46±0.24. При контрольном исследовании через 3 месяца острота зрения с коррекцией у пациентов второй группы повысилась до 0.58±0.22 (р=0,04), третьей - до 0.67±0.21(р=0,025). Острота зрения не изменилась у 8% (4 глаза) пациентов второй группы и у 12% (6 глаз) пациентов третьей группы. Снижение остроты зрения было зарегистрировано у двух пациентов (8%, 2 глаза) второй группы и у одного пациента (4%, 1 глаз) третьей группы.

В ходе офтальмоскопии у пациентов второй и третьей групп выявляли расширенные, неравномерного калибра вены, единичные или множественные микроаневризмы, интраретинапьные геморрагии, утолщение сетчатки с отложениями твердых экссудатов в пределах главных сосудистых аркад. Через 3 месяца после лечения при офтальмоскопии у пациентов обеих групп отмечалось уменьшение количества микроаневризм, а так же частичная или полная резорбция депозитов твердых экссудатов.

При колорометрической обработке фотоснимков глазного дна с помощью разработанной программы средняя площадь липидных отложений в межаркадном пространстве до лечения у пациентов второй группы составляла 1,74±1,3 мм2, а у пациентов третьей группы - 2,24±1,1 мм2. В конце срока наблюдения было выявлено статистически значимое уменьшение площади липидных отложений в межаркадном пространстве во второй группе до 0,68±0,76 мм2 (р=0,03), в третьей -до 0,55±0,45 мм2 (р=0,02).

При проведении флюоресцентной ангиографии глазного дна до лечения обнаруживали единичные или множественные микроаневризмы, участки гиперфлюоресценции с экстравазальным выходом красителя, также выявляли кистозные полости в поздних фазах исследования - у 32% (10

глаз) пациентов второй группы и у 36% (12 глаз) - третьей группы. Через 3 месяца после лечения количество микроаневризм и фокусов экстравазальной гиперфлюоресценции уменьшилось в обеих группах.

По данным оптической когерентной томографии до лечения толщина сетчатки в центральной зоне диаметром 1 мм во второй группе составляла 279,5±52,6 мкм, в третьей - 335±53,9 мкм. Объем макулярной зоны во второй группе составлял 8,3±0,76 мм3, в третьей - до 8,8±0,9 мм3. При анализе оптических срезов у всех пациентов определяли структурные изменения макулярной зоны, гиперрефлексирующие включения твердых экссудатов, интраретинальные геморрагии. Кистозные изменения были выявлены у 32% (10 глаз) пациентов второй группы и у 36% (12 глаз) пациентов третьей группы. Локальная отслойка нейроэпителия - в 12% случаев (4 глаза) среди пациентов второй группы и у 8% (3 глаза) пациентов третьей группы. Через 3 месяца после лечения толщина сетчатки в центральной зоне диаметром 1 мм во второй группе уменьшилась до 239,6±62,1 мкм (р=0,04), в третьей - до 249,6±55,5 мкм (р=0,04). Объем макулярной зоны во второй группе изменился до 7,6±0,56 мм3 (р=0,04), в третьей - до 7,8±0,61 мм3 (р=0,04). При анализе оптических срезов сетчатки у пациентов обеих групп отмечалось уменьшение площади гиперрефлексирующих твердых экссудатов, количества геморрагии, интраретинального отека, однако дифференциация слоев сетчатки не восстановилась.

По данным статической компьютерной периметрии в зоне 30° выявлялись патологически измененные показатели пороговой световой чувствительности (МБ, МЭ, бЬу). Во второй группе значения этих показателей были снижены до МБ 17,9±4,3 МБ 7,8±4,1 бЬу 3,8±1,1, в третьей - до МБ 21,3±2,8 МО 4,7±2,7 бЬу 3,4±1,2. Через 3 месяца после лечения данные статической компьютерной периметрии не изменились (во второй

группе МБ 18,8±4,3 МЭ 6,9±4,1 бЬу 3,7±1,2, в третьей - МБ 21,1±4,1 МЭ 5,1±3,8 бЬУ 3,8±1,3).

При регистрации мф-ЭРГ до лечения во второй и третьей группах было отмечено резкое нарушение топографии и снижение плотности (до 2040% от нормы) биоэлектрического потенциала центральной зоны сетчатки (0-30°), выраженное снижение амплитуды, увеличение латентности и нарушение конфигурации волн N1 и Р1 мФ-ЭРГ. Все изменения в наибольшей степени были выражены в фовеальной и перифовеальной зонах. Через три месяца после лечения улучшения показателей мФ-ЭРГ у пациентов

обеих групп не выявлено.

При проведении калиброметрии ретинальных сосудов до начала I лечения у пациентов второй группы средний диаметр артерий и вен составлял 0,05±0,02 мм и 0,17±0,013 мм соответственно. При анализе 1 данного показателя после проведения лазерной коагуляции сетчатки (ЛК) и через 3 месяца после нее достоверных изменений (р=0,2) диаметра артерий и вен не выявлено (рис.1).

(1, мм

после ЛК

Рис, 1 Динамика изменения диаметра сосудов (с!) сетчатки пациентов второй группы на разных сроках наблюдения.

При проведении калиброметрии ретинальных сосудов у пациентов третьей группы до лечения средний диаметр артерий и вен составлял 0,06±0,018 мм и 0,17±0,016 мм соответственно. Сразу после курса плазмафереза (ПА) выявлено достоверное (р=0,04) уменьшение диаметра вен. Однако при анализе данного параметра через 3 месяца после лечения отмечено обратное увеличение диаметра вен практически до исходных значений (р=0,04). Статистически значимого изменения диаметра артерий выявлено не было (р=0,2) ( рис.2).

<1, мм

0,18 --ют

0,16-0Д4-0,120,1" 0,080,060,040,020-

Рис. 2 Динамика изменения диаметра сосудов (<3) сетчатки пациентов третьей группы на разных сроках наблюдения.

Таким образом, в результате проведения плазмафереза средний диаметр вен у пациентов третьей группы достоверно уменьшился, тогда как у пациентов второй группы этот показатель остался неизменным на всех сроках наблюдения.

В биохимическом анализе крови пациентов третьей группы было выявлено повышенное содержание ХС, ЛПНП, ТГ, глюкозы крови и фибриногена (таблица 3). Изучение лабораторных показателей крови пациентов третьей группы после проведенного курса плазмафереза выявило

I вены I артерии

ПА после ПА

через 3 месяца после ПА и ЛК

статистически достоверное снижение ХС (р=0,02), ЛПНП (р=0,03), ТГ (р=0,03), фибриногена (р=0,04) и глюкозы (р=0,03), а так же повышение уровня ЛПВП (р=0,04) (таблица 3).

Таблица 3

Среднее содержание основных липидов, фибриногена и глюкозы в плазме крови пациентов третьей группы до и после курса плазмафереза.

р<0,05

Показатель М±ш Содержание в норме

До плазмафереза После курса плазмафереза

ХС (mg%) 295,7 ± 27,6 209,2 ± 19,9 125-250

ЛПНП (mg%) 209,9 ±22,1 147,8 ± 20,5 100-180

ЛПВП(mg%) 46,1 ±5,2 60,3 ± 4,9 ж. 34,2-91,4 м. 31,4-73,8

ТГ (mg%) 187,5 ±49,9 114,1 ±23,3 50-130

Фибриноген (г/л) 5,7 ± 1,12 4,3 ±1,2 2,6-4,5

Глюкоза(ммоль/л) 11,9 ±4,1 6,9 ± 3,2 3,33-5,55

Таким образом, во второй и третьей группах в результате проведенного лечения установлено достоверное улучшение остроты зрения, уменьшение площади липидных отложений в межаркадном пространстве, улучшение ангиографической картины глазного дна, уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне диаметром 1 мм и макулярного объема по данным OKT. Однако проведенный статистический анализ не подтвердил достоверность различий результатов лечения между двумя группами. Регресс ДМО наблюдался у пациентов обеих групп в одинаковой степени.

У пациентов третьей группы выявлено достоверное снижение уровня ХС, ЛПНП, ТГ, фибриногена, глюкозы, повышение уровня ЛПВП после

проведенного курса плазмафереза. Плазмаферез, оказывая корригирующее действие на биохимические показатели крови, улучшает функцию эндотелия сосудов, частично устраняя дилатацию вен сетчатки, о чем свидетельствуют данные калиброметрии пациентов третьей группы. Однако, эффект оказался не долгосрочным и к 3 месяцу наблюдения выявлялась тенденция к обратному расширению вен практически до исходных значений. Исходя этого, временный эффект плазмафереза диктует необходимость проведения повторных курсов коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений.

При анализе результатов обследования пациентов четвертой группы были выявлены наиболее информативные диагностические методики. Установлено, что минимальный комплекс мониторинга ДМО должен включать стереофотографирование глазного дна, оптическую когерентную томографию сетчатки в сочетании с флюоресцентной ангиографией.

Метод фоторегистрации глазного дна полезен при мониторинге патологического процесса в макулярной области, в решении вопроса о целесообразности дополнительных инструментальных исследований и определении дальнейшей тактики ведения больного. Применение специальной программы, количественно оценивающей площадь отложений твердых экссудатов в центральной зоне, повышает объективность метода, так как глаз исследователя не способен воспринять и объективно, достоверно оценить незначительные изменения площади липидных отложений на глазном дне, что в случае ДМО достаточно важно и позволяет вовремя провести дополнительные лечебные мероприятия. Кроме того предложенный метод позволяет архивировать данные, хранить и передавать их как пациенту, так и экспертам-офтальмологам.

Отсутствие улучшения показателей статической компьютерной периметрии и мф-ЭРГ после лечения косвенно свидетельствуют о тяжести ретинального поражения при ДМО. Выраженность нарушений, выявляемых

этими методами, с одной стороны можно использовать в качестве прогностического признака, а с другой - в ранней диагностике ДМО. Достижение анатомического результата (уменьшение толщины сетчатки и макулярного объема) редко сопровождается значимым восстановлением функциональных параметров сетчатки, так как на фоне регресса отека, нормальная архитектоника сетчатки (по данным оптических срезов сетчатки) полностью не восстанавливается. Скорее всего, несоответствие анатомического и функционального эффектов лечения ДМО связано с глубокими патофизиологическими нарушениями в фоторецепторах и других клетках сетчатки вследствие СД, что обусловливает незначительное улучшение зрительных функций, несмотря на отчетливую резорбцию отека по данным ОКТ и ФАГ.

ВЫВОДЫ

1. Впервые на достаточном клиническом материале (50 пациентов, 70 глаз) с помощью комплекса современных диагностических методик проведена оценка возможности применения плазмафереза в комплексном лечении диабетического макулярного отека.

2. Апробированная в работе технология проведения плазмафереза включает в себя последовательные циклы забора плазмы и возвращения остаточного клеточного концентрата в кровеносное русло пациента. При этом, в среднем за одну процедуру удаляется 500-600 мл плазмы пациента, а весь курс включает 5-6 сеансов с интервалом 2-3 дня между каждой процедурой.

3. Выявлено, что апробированная в ходе исследования технология

проведения плазмафереза приводит к эффективному снижению

концентрации холестерина, липопротеидов низкой плотности,

триглицеридов, фибриногена и глюкозы крови (в среднем на 86,7±6,2

62,7±13,8 73,4±41,4 пщ%, 1,6±0,92 г/л, 4,9±0,5 ммоль/л

соответственно), а также к повышению содержания липопротеидов высокой

плотности (в среднем на 14,5±0,8 ггщ%). На фоне поддерживающей сахароснижающей, гиполипидемической терапии уровень липидов, фибриногена и глюкозы сохраняется в пределах нормальных значений в течение 3 месяцев, тогда как при несоблюдении гипокалорийной диеты и регулярного приема лекарственных препаратов эффект плазмафереза временный.

4. Разработан колорометрический способ анализа состояния центральных отделов глазного дна на основе компьютерной оценки мультиспектральнош изображения. Разработанная программа позволяет объективно оценивать количество липидных отложений (в мм2) в межаркадном пространстве при диабетическом макулярном отеке, что существенно повышает объективность и информативность метода фоторегистрации глазного дна в случае динамического наблюдения за пациентом, решении вопроса о необходимости дополнительных инструментальных исследований и определении дальнейшей тактики ведения больного.

5. Подтверждено, что для повышения эффективности оценки методов лечения в алгоритм обязательного обследования пациентов с диабетическим макулярным отеком должны входить такие высокотехнологические методы как оптическая когерентная томография сетчатки, флюоресцентная ангиография и колорометрический анализ фотоснимков глазного дна.

6. Оптическая когерентная томография сетчатки является наиболее информативным методом диагностики диабетического макулярного отека. Использование оптической когерентной томографии сетчатки позволяет объективно оценивать такие показатели как толщина сетчатки, макулярный объем, выраженность нарушений ретинальных структур, витреоретинальные соотношения. Сочетание оптической когерентной томографии сетчатки с флюоресцентной ангиографией глазного дна повышает диагностическую

ценность методов, поскольку обеспечивает возможность оценить состояние гематоретинального барьера.

7. Регресс отека после лазерной коагуляции сетчатки и сочетания лазерного лечения с плазмаферезом наблюдался в одинаковой степени. Однако, учитывая положительное влияние плазмафереза на метаболические процессы организма, данный метод может применяться при коррекции системных нарушений у больных с сахарным диабетом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Сургуч В.К, Сдобникова С.В, Сизова М.В., Сосновский В.В, Галоян Н.С, Казарян Э.Э. Комбинированные методы лечения диабетического макулярного отека // Тезисы докладов Научно-практической конференции ГУНИИ РАМН "Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра". - М. -2009 -С. 510-514.

2. Сургуч В.К, Донцова С.М., Сизова М.В. Диабетическая ретинопатия: что нужно знать врачу общей практики? // Вестник Медеи. - 2010. - №7. - С. 32-38.

3. Аветисов С.Э, Сизова М.В., Сургуч В.К. Комплексное лечение диабетического макулярного отека // Тезисы докладов IV Всероссийского семинара - "круглый стол" "Макула 2010". - Ростов-на-Дону. - 2010. - С. 403404.

4. Сизова М.В., Сургуч В.К. Современные подходы к комплексному лечению диабетического макулярного отека // Астраханский медицинский журнал. - 2011. -Том 6. - № 2. - С. 43-46.

5. Сизова М.В., Ронзина И.А, Галоян Н.С, Шеремет Н.Л. Сравнительная оценка структурных и функциональных параметров сетчатки до и после комплексного лечения диабетического макулярного отека // Сборник научных трудов Научно-практической конференции "Восток - Запад" - Уфа. -2011.-С. 267-269.

6. Сизова М.В. Роль системных нарушений в развитии диабетического макулярного отека и основные принципы их коррекции // Вестник офтальмологии. - 2011. - Том 127. - №3. - С. 52-54.

Подписано в печать: 10.10.11

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 965 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Сизова, Мария Вадимовна :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

Часть I. Современные подходы к диагностике и лечению диабетического макулярного отека (обзор литературы).

Глава 1. Эпидемиология, патогенез, классификация диабетического макулярного отека.

Глава 2. Современные методы диагностики и лечения диабетического макулярного отека

Глава 3. Значение системных нарушений в развитии диабетического макулярного отека и возможности их коррекции при сахарном диабете

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Сизова, Мария Вадимовна, автореферат

По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется около 15 млн. слепых и слабовидящих среди болеющих сахарным диабетом людей [Салдан И.Р., Ганиченко И.Н. 1981, Нестеров А.П. 2000]. Основной причиной снижения зрения при диабетической ретинопатии является диабетический макулярный отек [Астахов-Ю.С. Шадричев Ф.Е. 2000, Канцельсон JI.A., Абас X. 1988]. По результатам исследований Fond D.S. et al. (1999) и Rand L.I. et al. (1985), диабетический макулярный отек является третьей по частоте причиной снижения зрения ниже 0,02 и доминирующей причиной снижения зрения до 0,1. Общепринятым является разделение диабетического макулярного отека на фокальную и диффузную формы. Фокальный тип диабетического макулярного отека связан с просачиванием из микроаневризм или локально измененных капилляров и проявляется утолщением сетчатки с образованием твердых экссудатов (липидных отложений). В случае обширной декомпенсации капиллярной сети макулы развивается диффузный макулярный отек, границы которого прослеживаются не всегда, при этом отложения твердых экссудатов могут быть менее выражены. Смешанный тип отека характеризуется наличием диффузного отека сетчатки и твердых экссудатов в большем количестве. В исходе диабетического макулярного отека часто развиваются микро- и макрокистозные изменения сетчатки в макулярной области [Канцельсон JI.A. 1979, Семенов А.Д., Ромашенков Ф.А. 1988, Drews R.S 1985].

На сегодняшний день существует несколько методов лечения диабетического макулярного отека: лазерные, медикаментозные (интравитреальное введение кортикострероидов) и хирургические (витрэктомия).

В 70-е годы XX века был предложен ряд методик лазерного лечения диабетического макулярного отека [Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочкина А.Б. 2000]. В настоящее же время стандартным подходом при фокальном диабетическом макулярном отеке является фокальная коагуляция источников просачивания, а при диффузном отеке — коагуляция по типу «решетки». По данным исследования Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study такой подход позволяет на 50% уменьшить вероятность снижения зрения, в отдаленные сроки. При фокальном диабетическом макулярном отеке эффективность лазерной коагуляции выше (75-86%), чем при диффузном (3545%). Некоторые авторы предлагают сочетать фокальную лазерную коагуляцию с решетчатой всей макулярной области, исключая фовеолу, а также сочетание лазерокоагуляции «подковой» и «решеткой» [Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study 1987, 1991, Matsubara H., Kojima K., Harada T. 1987]. Тем не менее, у части пациентов лазерная коагуляция не достигает эффекта, что сопровождается, дальнейшим ухудшением зрения. По данным Плюховой О.А (1988) положительный эффект лазерных методов лечения составляет лишь 391 50%. Отчасти это может быть обусловлено недостаточной компенсацией, основного заболевания и связанных с ним метаболических нарушений. Таким образом, лазерное лечение направлено лишь на устранение тех проявлений и осложнений диабетической макулопатии, которью служат непосредственной причиной нарушения зрения, однако коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений, играющих ведущую роль в патогенезе этого заболевания, не происходит.

На сегодняшний день, несмотря на активную работу многих исследовательских центров в лечении пациентов с диабетическим макулярным отеком, мало внимания уделяется коррекции метаболических и гемоциркуляторных .нарушений, таких как гипергликемия, повышение концентрации холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и снижение уровня липопротеидов высокой плотности, повышение содержания фибриногена, снижение уровня ингибитор 1-го типа активатора плазминогена, нарушение и снижение фибринолиза. При этом их немаловажная роль была неоднократно показана в ходе многих исследований. Так, например, при поддержании гликозилированного гемоглобина около 7% вероятность возникновения диабетического макулярного отека снижается в.2 раза [The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1999] , а интенсивный контроль гипергликемии снижает риск развития ретинопатии приблизительно на 30% [Rodriquez-Fontal M, Kerrison JB, Alfaro DV, Jablon EP 2009]. Помимо этого, доказано не только влияние гиперлипидемии на риск развития диабетического макулярного отека и выраженность липидной экссудации в центральной области сетчатки [Zander Е, Herfiirth S 2000, Chew EY, Klein ML 1996], но и-более высокая эффективность лазерного лечения у пациентов с высоким уровнем липопротеидов высокой плотности и нормальным содержанием общего холестерина [Kremser BG, Falk M, Kieselbach GF 1995]. В ряде исследований обнаружена связь между повышением вязкости крови и диабетической ретинопатией [Kulschrestha OP, Mathur МЛ 983, Peduzzi M, Melli M, Fonda S 1984]. Таким образом, поиск оптимальных методов нормализации упомянутых системных нарушений в совокупности с уже применяющимся стандартным лечением диабетического макулярного отека представляется актуальным.

Одним из методов коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений является плазмаферез, принцип которого основан на удалении из кровяного русла плазмы вместе с высокомолекулярными соединениями (холестерин, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды очень низкой плотности, триглицериды, фибриноген, иммунные комплексы и др.) с последующем восполнением дефицита объема циркулирующей плазмы замещающими растворами. Применение непрерывного плазмафереза в сочетании со стандартной сахароснижающей и гиполипидемической терапией позволяет достаточно эффективно воздействовать на метаболические и реологические показатели при сахарном диабете, сокращая сроки госпитализации, улучшая чувствительность к лекарственным, в том числе сахароснижающим препаратам [Хаютина Т.Л., Балаболкин М.И., Коновалов Г.А. 2005]. Однако до настоящего времени нет полной ясности в понимании эффективности воздействия плазмафереза непосредственно на орган зрения, в том числе при сахарном диабете. Можно лишь предполагать, что улучшение реологических и биохимических показателей крови положительно скажется на локальных трофических процессах в сетчатке. Детальный анализ результатов применения плазмафереза в лечении диабетического макулярного отека позволил бы определить четкие показания к его проведению в комбинации с другими методами лечения.

Исходя из вышеизложенного были определены цель и задачи данной работы.

Цель исследования: изучение эффективности применения плазмафереза в коррекции системных нарушений и комплексном лечении диабетического макулярного отека.

Задачи исследования:

5. Определить информативность различных методов диагностики диабетического макулярного отека.

6. С учетом разработанных диагностических критериев оценить эффективность лазерной коагуляции, а также комбинации лазерной коагуляции и плазмафереза в лечении ДМО.

Научная новизна

Отработана методика проведения плазмафереза у больных сахарным диабетом 2 типа с выраженными метаболическими и гемоциркуляторными нарушениями.

Разработан новый объективный, неинвазивный метод диагностики диабетического макулярного отека, на основе которого возможно проведение мониторинга за состоянием изменений центральных отделов глазного дна.

Предложен способ мониторинга за состоянием липидных отложений в центральных отделах глазного дна на1 основе цифровой оценки динамики площади твердых экссудатов.

Впервые проведен детальный анализ функциональных результатов применения лазерной коагуляции при диабетическом макулярном отеке на фоне коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений с помощью плазмафереза.

Практическая значимость

Для эффективной коррекции системных нарушений у больных сахарным диабетом 2 типа оптимальным является проведение 5-6 сеансов плазмафереза, с интервалом 2-3 дня и удалением 500-600 мл плазмы за каждую процедуру.

Предложен для применения в широкой клинической практике новый, объективный цифровой метод колорометрической оценки мультиспектрального изображения глазного дна.

Выявлены возможности применения плазмафереза в комплексном лечении диабетического макулярного отека.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения, выносимые на защиту

6. Обоснованы подходы к проведению плазмафереза в комплексном лечении диабетического макулярного отека.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 — в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий, определенных ВАК.

Апробация работы

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит 130 страниц и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, списка литературы (включающего 35 отечественных и 167 иностранных источников). Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 25 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Плазмаферез в комплексном лечении диабетического макулярного отека"

выводы

Г. Впервые на достаточном клиническом материале (50 пациентов, 70 глаз) с помощью комплекса^ современных диагностических методик проведена оценка возможности применения плазмафереза в комплексном лечении диабетического макулярного отека.

2. Апробированная; в работе технология проведения плазмафереза включала в себя последовательные циклы забора плазмы и возвращения остаточного, клеточного, концентрата в кровеносное русло пациента. При этом, в среднем за: одну процедуру удаляли 500-600 мл плазмы пациента, а весь курс включал 5-6 сеансов с интервалом 2-3 дня между каждой;процедурой. 3. Выявлено, что апробированная в ходе исследования технология проведения» плазмафереза^ приводит; к эффективному снижению, концентрации? холестерина, липопротеидовнизкойплотности, триглицеридов, фибриногена и. глюкозы крови (в среднем* на 86,7±6;2 62,7±13,8 mg%, 73,4±41,4 т§%,

1,6±0,92 г/л, 4,9:Ь0,5 ммоль/л соответственно), а так же к повышению содержания; линонрогеидов высокой плотности (в среднем на 14,5±0,8 При соблюдении гиполипидемической диеты уровень ЛИПИДОВ сохранялся' в; пределах нормальных значений в течение 3-6 месяцев. I '

4. Разработан колорометрический способ анализа состояния центральных отделов глазного дна на основе компьютерной оценки мультиспектрального изображения: Разработанная программа позволяет объективно . оценивать количество, липидных отложений (в мм2) в межаркадном пространстве при? диабетическом макулярном отеке, что существенно-повышает объективность, и информативность, метода фоторегистрации - глазного дна в случае динамического наблюдения за; пациентом, решении вопроса о необходимости дополнительных инструментальных исследований и определении дальнейшей^ тактики ведения.больного.

5. Для повышения эффективности оценки методов лечения в алгоритм обязательного обследования пациентов с диабетическим макулярным отеком должны входить такие высокотехнологические методы как оптическая когерентная томография сетчатки, флюоресцентная ангиография и колорометрический анализ фотоснимков глазного дна.

7. Поскольку характер действия плазмафереза - временный, достоверных различий в результатах лечения между группами выявлено не было. Регресс отека после лазерной коагуляции сетчатки и сочетания лазерного лечения с плазмаферезом наблюдался в одинаковой степени. Однако, учитывая положительное влияние плазмафереза на метаболические процессы организма, данный метод может применяться при коррекции системных нарушений у больных с сахарным диабетом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из основных причин снижения зрения, при диабетической ретинопатии является диабетический макулярный отек.

На сегодняшний день ведущую роль в лечении диабетического макулярного отека играет лазерная коагуляция сетчатки, эффективность которой неоспоримо доказана множеством исследований. Однако при выраженном фокальном или. диффузном отеках лазерная коагуляция часто бывает неэффективна в силу недостаточного поглощения энергии пигментным эпителием. А усиление мощности излучения чревато возникновением эффекта гиперкоагуляции макулярной области, проявляющегося в виде снижения контрастной чувствительности, появления парацентральных скотом, атрофии пигментного' эпителия, эпиретинального фиброза, субретинальнои неоваскуляризации, образования складок сетчатки и бороздок в макуле. Существуют так же ситуации, когда, несмотря на адекватное лазерное лечение, диабетический макулярный отек продолжает прогрессировать. Это диктует необходимость использовать другие методы лечения, к которым относятся интравитреальное введение препаратов- (триамцинолон ацетонид, апй-УЕОР препараты), и хирургическое вмешательство на стекловидном теле и сетчатке. Однако не смотря на доказанную- высокую эффективность интравитреального введения препаратов, существенным его недостатком является кратковременность действия и как следствие - необходимость в повторных инъекциях.

Таким образом, лечение диабетического макулярного отека остается трудной и до конца нерешенной задачей. Можно предположить, что недостаточная эффективность лечения связана с тем, что используемые методики не являются патогенетически - ориентированными и направлены в основном на следственные звенья патологического процесса, а коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений, играющих ведущую роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа, не происходит. Роль гипергликемии, гиперлипидемии, гиперфибриногенемии в развитии и прогрессировании диабетического макулярного отека была неоднократно доказана в ходе многих исследований.

В терапевтической клинике в качестве метода коррекции системных нарушений достаточно широко применяются эфферентные методы лечения. Плазмаферез как одним из основных экстракорпоральных методов с успехом используется при лечении целого ряда заболеваний, связанных с гемореологическими, биохимическими и аутоиммунными нарушениями свойств крови.

На сегодняшний день нет полной ясности в понимании эффективности воздействия плазмафереза непосредственно на орган зрения, в том числе при сахарном диабете. Можно лишь предполагать, что улучшение реологических и биохимических показателей крови положительно скажется на локальных трофических процессах в сетчатке. Несмотря на активную работу многих исследовательских центров в, лечении пациентов с диабетической ретинопатией мало внимания уделяется коррекции метаболических и гемоциркуляторных нарушений, играющих ведущую роль в патогенезе этого заболевания.

О применении плазмафереза в лечении диабетической ретинопатии и сахарного диабета имеются лишь единичные исследования, в которых авторы высказываются о практической ценности метода. Полноценные, объективные исследования эффективности плазмафереза в лечении диабетического макулярного отека на сегодняшний день отсутствуют.

Таким образом, поиск оптимальных методов компенсации названных нарушений в совокупности с уже применяющимся стандартным лечением диабетического макулярного отека представляется более чем актуальным.

Детальный анализ результатов применения плазмафереза в лечении диабетического макулярного позволил бы определить четкие показания к его проведению в комбинации с другими методами лечения.

ЧАСТЬ II. ПЛАЗМА ФЕРЕЗ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ

ДИАБЕТИЧЕСКОГО МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА (СОБСТВЕННЫЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ)

ГЛАВА 4. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ РАБОТЫ

В исследование были включены 65 пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД) 2 типа. Все пациенты проходили обследование и лечение в НИИ ГБ РАМН. Среди больных были 46 женщин и 19 мужчин в возрасте от 49 до 72 лет (в среднем 62,1 ± 7,42 лет). Длительность течения СД колебалась от 1 года до 18 лет.

Пациенты в соответствии с основными задачами работы были разделены на 4 группы (таблица 1).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сизова, Мария Вадимовна

1. Балашевич JI. И., Гацу М. В. // Тезисы докладов науч.-практ. конф. «Новые лазерные технологии в офтальмологии». Калуга, 2002. -С. 65.

2. Бунятян A.A. Справочник по анестезиологии и реаниматологии. -М., 1982.

3. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. -М, 2002.

4. Гаврилов O.K. Гравитационная хирургия крови. — М.,1984. — С. 304.

5. Гаврилова H.A. Влияние гравитационного плазмафереза и ретробульбарной трансплантации культуры островковых клеток поджелудочной железы на течение диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. М., 1992.

6. Гаджиев Р.В. Отслойка стекловидного тела в патогенезе диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. — 1992. №2. - С. 4852.

7. Гонсалес Р., Вудс Р., Эддинс С. Цифровая обработка изображений в среде MATLAB. М., 2006.

8. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета // Пособие для врачей. М., 2003. — С.68.

9. Захаров В.Д. Макулярные разрывы сетчатки // Новое в офтальмологии. 2002. - №1. - С.35-43.

10. Иванишко Ю.А. Можно ли избежать хирургического лечения при диабетической ангиоретинопатии // Сб. науч. статей «Современные технологии витреоретинальной патологии» М., 2002. — С.374-389.

11. ИвановаТ.Н., ПоляковаЭ.Д., ОлферьевА.М. и др. // Бол.экспер.биол.мед. 1998. - №5. - С. 569-73.

12. Измайлов А.С., Балашевич Л.И. Классификация и лазерное лечение диабетической макулопатии // Сб. науч. статей I Всероссийского семинара «круглого стола» «Макула 2004». Ростов-на-Дону, 2004.-С. 39-42.

13. Канцельсон JI. А. // Вест, офтальмол. 1979. - N 6. - С. 43-47.

14. Кириченко JI.JI., Радзевич А.Э., Коняхин Л.Ю. Прогностическое значение исходного состояния агрегации тромбоцитов и вязкости крови при проведении гравитационного плазмафереза у больных стенокардией // Кардиол. 1993. - №2. - С. 53-56.

15. Климов А.Н., Петрова-Маслакова Л.Г., Хечинашвили Г.Г. и соавт. Экстракция липидов из плазмы и последующее введение в организм собственной делипидизированной плазмы как возможное средство лечения атеросклероза // Кардиол. 1978. - № 6. - С. 23-28.

16. Коновалов Г. А., Звездкин П.В., Хаютина Т.Л. и др. Гиполипидемическая терапия и реоферез при дислипопротеинемиях // Consilium medicum. 2003. - Т. 5 - № 11. - С. 24.

17. Коновалов Г.А. Экстракорпоральные методы афереза ЛПНП в лечении больных с тяжелыми формами наследственной гиперхолестеринемии.//Автореф. Дис.д-ра мед.наук.-М. 1989.

18. Костюченко А.Л. Эфферентная терапия. — Спб., 2000 -С. 432.

19. Кухарчук В.В., Арабидзе Г.Г. Применение некоторых экстракорпоральных методов в кардиологии. // Кардиол. 1986. - №10. — С. 7-11.

20. Кухарчук B.B. Атеросклероз. Лечение наследственной гиперхолестеринемии // Кардиол. — 1990. №8. — С. 5-6.

21. Лопухин Ю.М., Маркин С.С. Семейная гиперхолестеринемия (клиника, диагностика, лечение). // Тер. Архив. — 1983. — С. 86-91.

22. Лопухин Ю.М., Молоденков М.И Гемосорбция при ишемической болезни сердца. -М. 1985. - С. 229-239.

23. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М., 2000. — С. 544.

24. Савина Л.В., Желобов В.Г. Плазмаферез в терапии впервые выявленного инсулинзависимого сахарного диабета // Проблемы эндокринол. 1991. - №5. - С. 19-22.

25. Салдан И. Р., Ганиченко И. Н. // Междунар. конф. офтальмол.: Тез. докл. Одесса, 1981. - С. 127-128.

26. Салдан И. Р. // Офтальмол. журн. — 1985. — N 4. — С. 203-206.

27. Семенов А. Д., Ромашенков Ф. А., Плюхова О. А., Папкова О. П. // Офтальмол. журн. — 1988. N 4. — С. 207-209.

28. Скоробогатова Е.С., Яковлева Л.В., Мельниченко Г.А. Диабетическая ретинопатия. Причины слепоты и инвалидности. // Сахарный диабет. 2003.

29. Соколов Е.И., Подачина C.B., Заботнев В.И., Занина Е.Ю. Применение плазмафереза в комплексной терапии больных сахарным диабетом//Проблемы эндокринол. 1994. - №5 . - С. 13-15.

30. Сусеков A.B., Кухарчук В.В. // Кардиология. 2001. -№7. - С.60-66.

31. Чебышев A.H. Изучение длительного применения афереза ЛПНП на состояние больных тяжелыми формами наследственной гиперхолестеринемии. // Автореф. Дис. к.м.н., М.-2000.

32. Шадричев Ф.Е., Астахов Ю.С., Григорьева Н.Н., Шкляров Е.Б. Сравнительная оценка различных методов диагностики диабетического макулярного отека // Вестник офтальмологии. 2008. — №4. — С.25—27.

33. Шамшинова A.M. Функциональные методы исследования в офтальмологии. М., 1999. - С. 415.

34. Шилкин Г.А, Ярцева Н.С., Миронова Э.М. и др. Плазмаферез в лечении диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. 1993. - № 3. - С. 38-45.

35. Экгардт В.Ф., Тарасова JI.H. Обменный плазмаферез в лечении диабетической ретинопатии // Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике: Тез. докл.науч.-практ.конф. Ижевск, 1995.-С. 183 -184.

36. Aiello L. М. Principes and practice of ophthalmology. -Philadelphia, 1994. Vol. 2. - P. 747-760.

37. Aiello L. P., Bursell S. E., Clermont A. et al. // Diabetes. — 1997. — Vol. 46, N 9. — P. 1473—1480.

38. Akduman L., Oik RJ. Diode laser (810 nm) versus argon green (514 nm) modified grid photocoagulation for diffuse diabetic macular edema // Ophthalmology. 1997. - Vol. 104, № 9. - P. 1433-1441.

39. Akduman K., Oik R. // Ophthalm. Surg. Laser. 1999. -V. 30. - N 9. -P. 706-714.

40. American Diabetes Association. Diabetes Statistics. Available at: http://www.diabetes.org/diabetes-statistics.jsp. Accessed December 3, 2006.

41. Antonetti D. A., Barber A. J, Hollinger L. A et al. // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274, N 33. — P. 23463—23467.

42. Asrani S., Zou S. and d'Anna S. et al. Noninvasive mapping of the normal retinal thickness at the posterior pole // Ophthalmology. — 1999. — Vol.106, N2.- P. 269-273.

43. Aydin E., Demir H.D., Yardim H., Erkorkmaz U. Efficacy of intravitreal triamcinolone after or concomitant with laser photocoagulation in nonproliferative diabetic retinopathy with macular edema // Eur. J. Ophthalmol-2009.-Vol. 19.-P. 630-637.

44. Bailey C.C., Sparrow J.M., Grey R.H., Cheng H. The National Diabetic Retinopathy Laser Treatment Audit III. Clinical outcomes. Eye. -1999.-Pt. 2.-P. 151-159.

45. Bakri SJ. and Kaiser P.K. P.K. Posterior subtenon triamcinolone acetonide for refractory diabetic macular edema // Am J Ophthalmol. 2005. -Vol. 139, № 2. - P. 290-294.

46. Baron A.D. Insulin resistance and vascular function // J Diabetes Compilet.-2002.-Vol. 16-P. 92-102.

47. Bertram B., Wolf S., Kaufhold F., Jung F., Kiesewetter H., Reim M. Rheologic findings in patients with diabetic retinopathy // Fortschr. Ophthalmol.- 1991.-Vol. 88.-P. 321-325.

48. Bhagat N., Grigorian R.A., Tutela A., Zarbin M.A. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment // Surv. Ophthalmol. 2009. - Vol. 54. -P. 1-32.

49. Bi H., Liu L., Wang X. and Yuan M. A clinical observation of krypton yellow laser photocoagulation for cystoid macular edema in nonproliferative diabetic retinopathy // Chung Hua Yen Ko Tsa Chih. 1999. - Vol. 35, № 5. - P. 366-368.

50. Blankenship G.W. Diabetic macular edema and argon laser photocoagulation: a prospective randomized study // Ophthalmology. — 1979. -Vol.86, №1.-P. 69-76.

51. Bresnick G.H. Diabetic maculopathy. A critical review highlighting diffuse macular edema // Ophthalmology. 1983. - Vol. 90, № 11. - P. 13011317.

52. Bresnick G.H. Diabetic macular edema // Ophthalmol. 1986 -Vol.93, №7 -P.989-997.

53. Brown G.C., Ridley M., Haas D., Lucier A.C., Sarin L.K. Lipemic diabetic retinopathy // Ophthalmology. -1984. Vol. 91. - P. 1490-1495.

54. Brown J.C., Kylstra J.A., Mah M.L. Entoptic perimetry screening for central diabetic scotomas and macular edema // Ophthalmology. 2000. — Vol. 107. -P.755-759.

55. Browning D.J, Mc Owen M.D, Bowen R.M. et al. Comparison of the clinical diagnosis of diabetic macular edema with diagnosis by optical coherence tomography // Ophthalmology. 2004. - Vol. 111. - P. 712-715.

56. Chew E., Strauber S. and Beck R. et al. Randomized trial of peribulbar triamcinolone acetonide with and without focal photocoagulation for mild diabetic macular edema: a pilot study // Ophthalmology. — 2007. — Vol. 114,№6.-p. 1190-1196.

57. Ciulla T.A., Amador A.G., Zinman B. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema: Pathophysiology, screening, and novel therapies // Diabetes Care.- 2003.- № 26.- P. 2653-2664.

58. Cogan D.G., Merola L., Laibson P.R. Blood viscosity, serum hexosamine and diabetic retinopathy // Diabetes. 1961. - Vol.10. -P. 393395.

59. Cruess A.F, Williams J.C. and Willan A.R. Argon green and krypton red laser treatment of diabetic macular edema // Can J Ophthalmol. — 1988. — Vol. 23, №6. P. 262-266.

60. Cunningham E.T., Adamis A.P., Altaweel M. et al. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema // Ophthalmology. — 2005. -Vol.112.-P.1747-57.

61. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone acetonide and focal grid photocoagulation for diabetic macular edema // Ophthalmology. — 2008. — Vol. 115.-P. 1447-1459.

62. Drews R.S. // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1985. - Vol. 104,N 7. — P. 744-747.

63. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research group (ETDRS). Report N 1. Photocoagulation for diabetic macular edema // Arch. Ophthalmol. — 1985. —Vol. 103.-P. 1796-1806.

64. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, report number 2. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema // Ophthalmology. 1987. - Vol. 94, № 7. - P. 761774.

65. Early treatment of diabetic retinopathy study Research Group. Focal Photocoagulation Treatment of Diabetic Macular Edema // Arch Ophthalmol. 1995. - Vol.113. -P. 1144-1155.

66. Entezari M., Ahmadieh H. and Dehghan M.H. et al. Posterior subtenon triamcinolone for refractory diabetic macular edema: a randomized clinical trial // Eur J Ophthalmol. 2005. - Vol. 15, N6. - P. 746-750.

67. Esmann V., Lundbaek K., Madsen P.H. Types of exudates in diabetic retinopathy// ActaMedica Scandinavica. 1963. - P. 375-384.

68. Faghihi H., Roohipoor R., Mohammadi S.F. et al. Intravitreal bevacizumab versus combined bevacizumab-triamcinolone versus macular laser photocoagulation in diabetic macular edema // Eur J Ophthalmol. -2008.- Vol.18.-P. 941-948.

69. Faghihi H., Roohipoor R., Mohammadi S.F. et al. Intravitreal bevacizumab versus combined bevacizumab-triamcinolone versus macular laser photocoagulation in diabetic macular edema // Eur J Ophthalmol. — 2008. Vol.18. - P. 941-948.

70. Fernandez-Vigo J., Fandino J., Fernandez M.I. and Salorio M.S. Comparative study of efficacy of focal photocoagulation in diabetic macular edema according to the wave length used // J Fr Ophtalmol. — 1989. -Vol.12.-P. 785-789.

71. Fong D.S. Changing Times for the Management of Diabetic Retinopathy // Surv. Ophthalmol.- 2002 Vol. 47 - P. 238-245.

72. Friberg T. R. // Semin. Ophthalmol. — 2001. — Vol. 16, N 1. — P. 19-24.

73. Funatsu H., Yamashita H., Noma H. et al. // Am. J. Ophthalmol. — 2002. — Vol. 133, N 1. — P. 70—77.

74. Funatsu H., Yamashita H., Noma H. et al. // J. Cataract Refract. Surg. — 2002. — Vol. 28, N 8. — P. 1355.

75. Gale E. The myth of the metabolic syndrome // Diabetes Care. 2005. -Vol.48.-P. 1679- 1683.

76. Gandorfer, Messmer E.M., Ulbig M.W. and Kampik A. Resolution of diabetic macular edema after surgical removal of the posterior hyaloid and the inner limiting membrane // Retina. — 2000. — Vol. 20. — P. 126-133.

77. Gaucher D., Tadayoni R. and Erginay A. et al. Optical coherence tomography assessment of the vitreoretinal relationship in diabetic macular edema // Am J Ophthalmol. 2005. - Vol. 139. - P. 807-813.

78. Gaudric, Ramioul E., Chaine G. and Coscas G. Treatment of diabetic cystoid macular edema by argon laser photocoagulation // J Fr Ophtalmol. 1984. - Vol. 7, N4. - P. 291-304.

79. Gillies M.C., Simpson J.M., Billson F.A., Luo W., Penfold P., Chua W., et al. Safety of an intravitreal injection of triamcinolone: results from a randomized clinical trial // Arch Ophthalmol. 2004. - Vol. 122. - P. 336340.

80. Gottfredsdottir M.S., Stefansson E., Jonasson F. and Gislason I. Retinal vasoconstriction after laser treatment for diabetic macular edema // Am J Ophthalmol. 1993. - Vol. 115, N1. - P. 64-67.

81. Guyer D. R., D'Amico D. J., Smith C. W. // Am. J. Ophthalmol. — 1992. —Vol. 131. —P. 652-656.

82. Harhaj N. S., Felinski E. A., Wolpert E. B. et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2006. —Vol. 47, N 11. — P. 5106—5115.

83. Haritoglou C., Kook D., Neubauer A., Wolf A., Priglinger S., Strauss R., Gandorfer A., Ulbig M., Kampik A. Intravitreal bevacizumab (Avastin) therapy for persistent diffuse diabetic macular edema. Retina. — 2006. Nov-Dec. - 26(9). - P. 999-1005.

84. Hee M.R., Puliafito C.A. and Duker J.S. et al. Topography of diabetic macular edema with optical coherence tomography // Ophthalmology. — 1998. -Vol. 105, N2.-P. 360-370.

85. Hofman P., Blaauwgeers H. G., Tolentino M. J. et al. // Curr. Eye Res. — 2000. — Vol. 21, N 2. — P. 637—645.

86. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol.350. - P. 2335-2342.

87. Ikeda T., Keiko Sato, Takuya Katano, Yasuhito Hayashi. Vitrectomy for cystoid macular oedema with attached posterior hyaloid membrane in patients with diabetes // Brit. J. Ophthalmol. 1999. - Vol.83 - P. 12-14.

88. Ikeda T., Sato K., Katano T. and Hayashi Y. Improved visual acuity following pars plana vitrectomy for diabetic cystoid macular edema and detached posterior hyaloids // Retina. 2000. - Vol. 20,N2. - P. 220-222.

89. Interim report of Multicenter Controlled Study, Photocoagulation in treatment of diabetic maculopathy, Lancet 2. — 1975. P. 1110-1113.

90. Ishida S., Usui T., Yamashiro K. et al. VEGF164-mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia-induced retinal neovascularization // J. Exp. Med — 2003- Vol. 198 — P. 483489.

91. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., Forsen B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 683-689.

92. Jaffe G.J. and Caprioli J. Optical coherence tomography to detect and manage retinal disease and glaucoma // Am J Ophthalmol. -2004. — Vol.137. -P. 156-169.

93. Javadzadeh A. The effect of posterior subtenon methylprednisolone acetate in the refractory diabetic macular edema: a prospective nonrandomized interventional case series // BMC Ophthalmol. — 2006. -Vol.6.-P.15-19.

94. Jonas J.B., Sofker A. Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of diabetic macular edema // Am J Ophthalmol. — 2001.- Vol.132, N3. P. 425-427.

95. Jonas J.B., Kreissig I., Sofker A., Degenring R.F. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema // Arch. Ophthalmol — 2003.-Vol. 121 P. 57-61.

96. Jonas J.B., Kreissig I., Degenring R. Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide // Br J Ophthalmol. 2003. -Vol.87.-P. 24-27.

97. Jonas J.B., Kreissig I., Degenring R.F. Secondary chronic open-angle glaucoma after intravitreal triamcinolone acetonide // Arch Ophthalmol. -2003. Vol.121. -P.729-730.

98. Jonas J.B., Degenring R., Kreissig I. et al. Safety of intravitreal highdose reinjections of triamcinolone acetonide // Am J Ophthalmol. — 2004. -Vol.138. -P.1054-1055.

99. Jonas J. B., Neumaier M. // Ophthal. Res. — 2007. — Vol. 39, N 3.1. P. 139—142.

100. Kadonosono K., Itoh N. and Ohno S. Perifoveal microcirculation before and after vitrectomy for diabetic cystoid macular edema // Am J Ophthalmol. 2000. - Vol.130. - P. 740-744.

101. Kaiser P.K., Riemann C.D., Sears J.E., Lewis H. Maula traction detachment and diabetic macular edema associated with posterior hyaloidal traction // Am. J.Ophtalmol. 2001 - V.132, N4. - P.599-600.

102. Kang S.W., Park C.Y. and Ham D.I. The correlation between fluorescein angiographic and optical coherence tomographic features in clinically significant diabetic macular edema // American Journal of Ophthalmology. 2004. - Vol. 137,N2. - P. 313-322.

103. Kang S.W., Sa H.S., Cho H.Y., Kim J.I. Macular grid photocoagulation after intravitreal triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema // Arch. Ophthalmol 2006 - Vol. 124 - P. 653-658.

104. Karacorlu S., Burumcek E., Karacorlu M. and Arslan O. Treatment of diabetic macular edema: a comparison between argon and dye lasers // Ann Ophthalmol- 1993.-Vol. 25,N4.-P. 138-141.

105. Kieselbach G. and Juen S. Visual status in diabetic maculopathy after central photocoagulation // Ophthalmologics 1989. - Vol. 199, N2-3. - P. 72-76.

106. Kimura T., Kiryu J., Nishiwaki H. and et al. Efficacy of surgical removal of the internal limiting membrane in diabetic cystoid macular edema // Retina. 2005. - Vol. 25, N4. - P. 454-461.

107. Klein R., Moss S.E., Klein B.E, Devis M.D., DeMets D.L. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic rethinopathy // Ophthalmol. -1984-Vol.9-P.1464-1474.

108. Klein R., Blein B.E., Moss S.E. The epidemiology of ocular problems in diabetes mellitus. In Feman SS, editor. Ocular problems in diabetes mellitus // Boston. Blackwell Scientific Publications. 1991. - P. 1-51.

109. Klein R, Klein BE, Moss SE. The Beaver Dam Eye Study. Retinopathy in adults with newly discovered and previously diagnosed diabetes mellitus // Ophthalmology. 1992. - Vol.99. -P. 58-62.

110. Klein R., Knudtson M.D., Lee K.E. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XXIII: the 25-year incidence of macular edema in persons with type 1 diabetes // Ophthalmology. 2009. - Vol. 116. - P. 497503.

111. Kremser B.G., Falk M., Kieselbach G.F. Influence of serum lipid fractions on the course of diabetic macular edema after photocoagulation // Ophthalmologics 1995. - Vol. 209. - P. 60 -63.

112. Kulschrestha O.P., Mathur M. Plasma viscosity in diabetic retinopathy // Indian J. Ophthalomol. 1983. Vol. 31. - P. 543 - 544.

113. Ladas I.D. and Theodossiadis G.P. Long-term effectiveness of modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema // Acta Ophthalmol. (Copenh). 1993. - Vol.71,N3. - P. 393-397.

114. Lam D.S., Chan C.K., Tang E.W. et al. Intravitreal triamcinolone for diabetic macular oedema in Chinese patients: six-month prospective longitudinal pilot study // Clin. Exp. Ophthalmol. 2004. -Vol.32. - P. 56972.

115. Lam D.S., Chan C.K., Mohamed S. et al. Phacoemulsification with intravitreal triamcinolone in patients with cataract and coexisting diabetic macular oedema: a 6-month prospective pilot study // Eye. 2005. - Vol.19. -P. 885-890.

116. Lam D.S., Lai T.Y., Lee V.Y. et al. Efficacy of 1.25 MG versus 2.5 MG intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema: six-month results of a randomized controlled trial // Retina. 2009. - Vol.29. - P. 292-299.

117. Lanzetta P., Dorin G., Pirracchio A., Bandello F. // Semin. Ophthalmol.—2001.—Vol. 16,N 1. — P. 8-11.

118. Laursen M.L., Moeller F., Sander B., Sjoelie A.K. Subthreshold micropulse diode laser treatment in diabetic macular oedema // Br. J. Ophthalmol.- 2004.- Vol. 88.- P. 1173-11790.

119. Lee C.M. and Oik R.J. Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Long-term visual results // Ophthalmology. -1991.-Vol.98,N10.-P. 1594-1602.

120. Lewis H., Schachat A. P., Haimann M. H. et al: // Ophthalmology. — 1990.-Vol.97.-P. 503-51 1.

121. Lewis H., Abrams G.W., Blumenkranz M.S. and Campo R.V. Vitrectomy for diabetic macular traction and edema associated with posterior hyaloidal traction // Ophthalmology. 1992. - Vol. 99,N5. - P. 753-759.

122. Lewis H. The role of vitrectomy in the Treatment of Diabetic Macular Edema//Am. J. Ophtalmol.-2001 Vol.131,N1 -P.123-125.

123. Lobo C., Bernardes R., Faria de Abreu J.R.et al. Novel imaging techniques for diabetic macular edema// Doc ophthalmol.-1999.-Vol.97.-P.341-347.

124. Lowe G.D., Lowe J.M., Drummond M.M., Reith S., Belch J.J., Kesson C.M., Wylie A., Foulds W.S., Forbes C.D., MacCuish A.C.,

125. Manderson W.G. Blood viscosity in young male diabetics with and without retinopathy//Diabetologia.- 1980.- Vol. 18.-P. 359-63.

126. Lowe G.D., Ghafour I.M., Belch J.J., Forbes C.D., Foulds W.S., MacCuish A.C. Increased blood viscosity in diabetic proliferative retinopathy // Diabetes Res.- 1986. Vol.3. - P.67-70.

127. Lu M., Kuroki M., Amano S. et al. // J. Clin. Invest. — 1998. — Vol. 101, N26. —P. 1219—1224.

128. Marcus D.F. and Aberg T.M. Argon laser photocoagulation treatment of diabetic cystoid maculopathy // Ann Ophthalmol. 1977. - Vol. 9,N3. - P. 365-372.

129. Martidis A., Duker J.S., Greenberg P.B. et al. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema // Am.J.Ophthalmol-2002-Vol. 109.-P.920-927.

130. Mattews D.R., Stratton I.M., Aldington S.J., Holman R.R., Kohner E.M. UK Prospective Diabetes Study Group // Arch Ophthalmol. 2004. -Vol.122.-P.1631-1640.

131. McDonald H.R., Schatz H. Grid photocoagulation for diffuse macular edema // Retina. 1985. - Spring-Summer. -Vol.5,N2. -P. 65-72.

132. McFarlane S., Glenn J. V., Lichanska A. M. et al. // Br. J. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 89, N 1. — P. 107—112.

133. Micelli Ferrari T., Cardascia N., Durante G. and et al. Pars plana vitrectomy in diabetic macular edema // Doc Ophthalmol. — 1999. — Vol. 97,N3-4. P. 471-474.

134. Miller J. W., Adamis A. P., Aiello L. P. // Diabet. Metab. Rev. — 1997. — Vol. 13, N 1. — P. 37—50.

135. Miyamoto K., Hiroshiba N., Tsujikawa A., Ogura Y. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1998.— Vol. 39, N 11. —P. 2190—2194.

136. Muscat S., Parks S., Kemp E. and Keating D. Repeatability and reproducibility of macular thickness measurements with the Humphrey OCT system // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 490-495.

137. Nawrocki J., Nawrocka Z. and Swietliczko I. Treatment of diffuse diabetic maculopathy with "grid pattern argon laser coagulation" // Fortschr. Ophthalmol. 1991. - Vol. 88,N4. - P. 330-332.

138. Nguyen Q.D., Tatlipinar S., Shah S.M. et al. Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema // Am J Ophthalmol. 2006. - Vol.142. - P. 961-969.

139. Nicoletti V. G., Nicoletti R., Ferrara N. et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. — 2003. — Vol. 111, N 4. — P. 209—214.

140. Oik R.J. Modified grid argon (blue-green) laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema // Ophthalmology. 1986. - Vol. 93,N7. - P. 938-950.

141. Oik RJ. Argon green (514 nm) versus krypton red (647 nm) modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema// Ophthalmology. 1990.-Vol. 97,№9.-P. 1101-1113.

142. Oik R. J., Akduman L. // Semin. Ophthalmol. 2001. -Vol. 16,N 1. — P. 25-30.

143. Otani T., Kishi S. and Maruyama Y. Patterns of diabetic macular edema with optical coherence tomography // Am J Ophthalmol. 1999. — Vol. 127,N6. - P. 688-693.

144. Otani T. and Kishi S. Tomographic assessment of vitreous surgery for diabetic macular edema // Am J Ophthalmol. 2000. - Vol. 129,N4. - P. 487494.

145. Ozkiris A., Evereklioglu C., Erkilic K. et al. Intravitreal triamcinolone, acetonide injection as primary treatment for,diabetic macular oedema // Eur J Ophthalmol. 2004. - Vol.14. - P.543-549.

146. Ozkiris A., Evereklioglu G., Erkilic K., et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for treatment of persistent macular oedema in branch retinal vein occlusion//Eye.- 2006. — Vol.20: P. 13-17.

147. Paccola L., Costa R.A., Folgosa M.S., et al. Intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for treatment of refractory diabetic macular oedema (IBEME study) // Br J Ophthalmol. 2008. - Vol.92. -P.76-80.

148. Paques M., Boval B., Richard S: et al. // Curr. Eye Res. — 2000. — Vol. 21, N1. —P. 560—565.

149. Patel J. L, Hykin P. G., Creel; A. // Br. J. Ophthalmol. — 2006. — Vol. 90, N 26. — P. 697—701.

150. Patel J. I., Tombran-Tink J., Hykin P. G. et al. // Exp. Eye Res. — 2006. — Vol. 82, N 5. — P. 798—806.

151. Patz, Schatz H. and Berkow J.W. et al. Macular edema-an overlooked complication of diabetic retinopathy // Trans Am Acad Ophthalmol. Otolaryngol. 1973. - Vol.77,N1. - OP34-OP42.

152. Pearson P., Levy T. et al. Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant to Treat Diabetic Macular Edema: 3-Year Results of a Multi-Center Clinical Trial // Invest Ophthalmol. Vis Sci. 2006. - Vol.47,E. - Abstract 5442.

153. Peduzzi M., Melli M., Fonda S., Codeluppi L., Guerrieri F. Comparative evaluation of blood viscosity in diabetic retinopathy // Int Ophthalmol. 1984. Vol.7. - P.15-19.

154. Pendergast S.D. Vitrectomy for diabetic macular edema associated with a taut premacular posterior hyaloids // Curr Opin Ophthalmol. 1998. -Vol. 9,N3. - P. 71-75.

155. Pendergast S.D., Hassan T.S. and Williams G.A. et al. Vitrectomy for diffuse diabetic macular edema associated with a taut premacular posterior hyaloids // Am J Ophthalmol. 2000. - Vol.130. -P.178-186.

156. Quiram P.A., Gonzales C.R., Schwartz S.D. Severe steroid-induced glaucoma following intravitreal injection of triamcinolone acetonide // Am J Ophthalmol. 2006. - Vol. 141. - P. 580-582.

157. Rema M., Premkumar S., Anitha B., Deepa R., Pradeepa R., Mohan V. Prevalence of diabetic retinopathy in urban India: the Chennai Urban Rural Epidemiology eye study //1. Intest Ophthalmol Vis Sei. 2005. - Vol.46. - P. 2328-2333.

158. Rodriquez-Fontal M., Kerrison J.B., Alfaro D.V. Metabolic control and diabetic retinopathy // Curr. Diabetes Rev. 2009. - Vol. 5. - P. 3-7.

159. Roider J., Hillenkamp F., Flotte T., Birnguber R. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. — 1993. —Vol. 90. —P. 8643-8647.

160. Roider J. // Semin. Ophthalmol. — 1999. — Vol. 14,N 1. —P. 19-26.

161. Roider J., Brinkmann R., Wirbelauer C. et al. // Br. J. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 84,N 1. — P. 40-47.

162. Roider J., Framme C., Brinkmann R., Birngrubcr R. // Br. J. Ophthalmol. — 2002. — Vol. 86. — P. 1099-1106.

163. Rosenblatt B.J., Shah G.K., Sharma S. and Bakal J. Pars plana vitrectomy with internal limiting membranectomy for refractory diabetic macular edema without a taut posterior hyaloids // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005. - Vol. 243,N1. - P. 20-25.

164. Velho G., Erlich D. et al. Lipoprotein (a) in diabetic patients and normoglycemic relatives in familial NIDDM // Diabetes Care. — 1993. Vol.16. -P. 742-747.

165. Wallow I.H.L., Bindley C.D. Focal photocoagulation of diabetic macular edema // Retina. 1988. - Vol. 8. - P. 261-269.

166. Watanabe M., Oshima Y. and Emi K. Optical cross-sectional observation of resolved diabetic macular edema associated with vitreomacular separation // Am J Ophthalmol. 2000. - Vol. 129,N2. - P. 264-267.

167. Wild S., Roglic G., Green A., Sictee R., King H. Global prevalence of diabetes, estimates for the year 2000 and projection for 2003 // Diabetes Care. -2004.-Vol.27.-P. 1047-1053.

168. Wingate R.J., Beaumont P.E. Intravitreal triamcinolone and elevated intraocular pressure // Aust N Z J'Ophthalmol. 1999. -Vol.27. - P.431-432.

169. Wolbarsht M.L. and Landers M.B.I. The rationale of phocoagution therapy for proliferative diabetic retinopathy: A review and a model // Ophthalmic Surg Lasers. 1980. - Vol. 11. - P. 235-245.

170. Xiao Q., Zeng S., Ling S., Lu M. // J. Huazhong Univ. Sci. Technol. Med. Sci. — 2006. — Vol. 26, N 4. — P. 463—465.

171. Yamagishi S. I., Yonekura H., Yamamoto Y. et al. // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272, N 13. — P. 8723—8730.

172. Yoshida A. New examination methods for macular disorders -application of diagnosis and treatment // Nippon Ganka Gakkai Zasshi.- 2000. -Vol.104. -P.899-942.

173. Yu D.Y., Cringle S.J., Su E., Yu P.K., Humayun M.S., Dorin G. Laser-induced changes in intraretinal oxygen distribution in pigmented rabbits // Invest Ophthalmol. Vis Sci. 2005. - Vol. 46. - P. 988-999.

174. Zander E., Herfurth S., Bohl B. Maculopathy in patients with diabetes mellitus type 1 and type 2: associations with risk factors // Br. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 84. - P. 871 - 876.

175. Zimmet P. The burden of type 2 diabetes are we doing enough // Diabet. Metab. 2003.-Vol. 29. - P. 609-618.