Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Планирование лечения больных раком легкого на основе индивидуального прогноза

ГЧ

CTi

JlHhiiTCTEPCTBO ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ (Ереванский Государственный медицинский университет ^ им. М. Гераци

Г ^

CNJ

На правах рукописи УДК 616.351 - 006.6 - 085

БАРСЕГЯН ВАЛЕРИК СУРИКОВИЧ

1ЛАНИРОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО НА ОСНОВЕ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПРОГНОЗА

сП.ОО.Ов-Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ереван - 1997г.

Работа выполнена в отделении опухолей легких и органов средостения дена Трудового Красного Знамени научно-исследовательского института кологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздрава РФ.

Научные консультанты: Лауреат Государственной премии РФ, ч

корр. РАМН, профессор Р.И.Вагнер доктор медицинских наук, профессор М.Х.Айрапетян

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор А.М.Галстян

доктор медицинских наук, профессор Э.Т.Карапетян

доктор медицинских наук, профессор З.А.Тер-Аветикян

Ведущее учреждение - ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им. H.H. Блохина РАМН

О О ~ Т

Защита диссертации состоится " ^ ^ " 1997г.

в часов на заседании специализированного Ученого Совета N

по присуждению ученой степени доктора медицинских наук при Еревана государственном медицинском университете МЗ РА (375025, г.Ереван, Корюна, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЕрГМУ Автореферат разослан ".

а£г?ус77га. 1997Г.

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук, доцент

Р.М.Кургинян

¿.aeaUSH-ub ¿Д'ьРЪ.'ПЪЗПМЭ'ви.'ь u.rmau.'niuímífreu.'u •ишчири.рпма-зпь'и

bpUuiGJi U\¿,bpuigiu iuGi[iuft %шш1)ш(1 рсОДш^шв RunIiuiuiujiiuG

PGuiqpJi (ipuu[niGprn[

рц.риьази.'ь ипьрь^ъ

ía-n-Rb misiíblb pnbcurui, адшчпрпмгс

U.'uiU.SU.W.'o 'ПРПЧ-'ЬПаЬ ¿,MJU'u 4PU.

сП.00.08- mnnigpuipuiGnipimfi

Pd2ljuil|iuG ^}imni)»jniGGhp}i rçnl|mnp)i qfimuiljuiG uium|ió'uiG|i RuijgítiuG iuinbGiu|ununi|&jiuG

1№ПДЛ1.ЯФР

tpliuiG - 1997р.

U.2|uiuinutGp|] ljiuuuupi{h[ t UiuGl|ui-'4hmhppnipq|i гцрпфЛл'и/ЧЬиг luGiJuiG mnnigpiupuiGni|&jniuG |TGum|iinnimnnI.

Q-]iwiul{iuG |unpfipr}uimniGhp:

iHi^uinGuiljiuG [iG^r)|iiIm}unuGhp:

f>niuiuuuiuiG|i ä>ht>bpuig])mj(i ^hmmljiuG UpguiGuiljJi г^шфШфр, ГЬРОД. |»Tijaiulj}ig mGrçutil, pdjlfulju qJunnipjniGGhp|i r^nl|innp, гцрпфЬип rbJi.LLm^Ghp

Pt^lfuljuiG q.|iuini|»iniGGhp}i r^nljinn и(рпфЬипр ЦМи.ДицрилфицшС

Pd¡>ljuiljiuG q.hinnip¡niGGhpji t|nl)uin црпфЬипр ¿. U*. ЯчщшщиШ

PdjljiuljiuG q]iinnipjniGGhp|i t|nl{uin иртфЬипр t. Í^.Miupiuu|binjiuG Pdjljuil^iuG qjimnipjruGGhp|i rçnljuui иртфЬипр fi. U,. Shp - UifhinJilijuil

Цпшршшшр IfuqiluiljhpiqnipiniG - Г№<Ш Ъ.'и. RfMVUi luGiluiG iliO

•RUPUmO-aU/u q^SlMJ/u MtfuSPf

1ku2UiufuGnipjniGQ Ifu^Gmpii t "_"_1997p.

d "_" t>pluuG|i U\¿,hpiugni luGijiuG ^lhuimljiuG pc^lfulfuG Rtuiliuiuiuf

(375025. bpUiuG,MnpiniG|i i|i. p 2) N027 üutuGuiq|imiulfuG |unpfipr||i G|iuui

UmbG\u|unum|&jmGp lfupt¡i]i t bxuG Яш\1ш[ишршшО|1 qpuir^uipuiG Uhqiîuiq[ipp iunuifi[iu&1 "_"_1997p.

ITuiuGrnqJiuiuilfuG lunjfïpr}|i qfnniulfuG ршртпщшр pdjlfulfuG ^[iuini|&iniGGhp|i phljGui&ni, r^nghGin í>.U.lJntpri)iG¡mG

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В настоящее время рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей в мире. В течение 1960-1980 гг. в 28 наиболее населенных странах, включающих 75% населения мира, смертность от этого заболевания увеличилась у мужчин на 116%, у женщин на 200% (Muir C.S., 1986).

В бывшем СССР ежегодное количество впервые установленных случаев рака легкого увеличилось с 1970 по 1989гг. более чем в 2 раза и составило 112373. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100 000 населения возрос с 1965 по 1989г. у мужчин с 37,7% до 71,7%, у женщин с 5,6% до 8,7%.

Приведенные данные позволяют считать рассматриваемую проблему своевременной и одной из наиболее актуальных в современной медицинской науке и в практическом здравоохранении. Несмотря на усовершенствование методов диагностики, оперативной техники, применение лучевой, химио-им-муннотерапии, результаты лечения больных с данной патологией все еще остаются неудовлетворительными, а пятилетняя выживаемость составляет от 10 до 30%, не имея тенденции к повышению (Петерсон Б.Е. с соавт., 1982г.; Чиссов В.И. с соавт,, 1983; Drings Р., 1984; Scherer О. et. al., 1987; Symek et.al., 1987; Manes R„ 1989).

Хирургическое лечение больных с начальными стадиями рака легкого весьма эффективно, однако лишь 20-25% выявленных больных поступают на-лечение в ранних стадиях заболевания (Вагнер Р.И. с соавт., 1978, 1980; Панков А.К. с соавт., 1980; Колесников И.С, с соавт., 1982; Meuer G. et al., 1987; Pokorny А. 1988).

Распространенность опухолевого процесса имеет не только большсге значение для решения вопроса относительно возможности выполнения оперативного вмешательства, но и определяет его объем. К сожалению, по данным ряда авторов (Друкин Э.Я. с соавт., 1977; Бидяк И.В., 1977; Барчук А.С., 1984; Денисов Л.Е. с соавт., 1988; Pearson F., 1986; Podzimek A. et al.,' 1986; Tourani I. et al., 1986) все еще высок процент больных, которым опера-, тивное вмешательство производится в поздних стадиях заболевания. ; -

Преимущество хирургического метода лечения рака легкого по" сравне-- . ~ ' . нию с другими методами очевидно. При правильном выборе показаний и . своевременном хирургическом вмешательстве оно надежно -обеспечивает ' " стойкий благоприятный исход лечения. С другой стороны, выполняемые операции в ряде случаев оказываются нерадикальными ввиду -неполного .удаде- > -ния внутригрудных лимфатических узлов, пораженных метастазами. Поэтому проблема лечения больных раком легкого во многом определяется не только распространенностью опухолевого процесса, но и правильным выбором лечебной Тактики.

В настоящее время выбор оптимального метода лечения рака легкого затруднен вследствие невозможности четкого планирования терапии для

конкретного Ьольного. Ориентир в основном направлен на использование в каходом конкретном случае всего арсенала лечебных воздействий в оптимальном сочетании. Однако успешное решение этой задачи возможно толь. ко при тщательном учете всех факторов, связанных с особенностями свойств организма, опухолевого роста, адекватностью проведенного лечения. Между тем основы индивидуального прогноза до настоящего времени остаются не разработанными.

В литературе последних лет имеются многочисленные работы (Жаков ИХ. с соавт,, 1988; Рукосуев A.A. с соавт,, 1991; Зинькович С.А. с соавт.,

Г . Tüon°yfВ3 ' С соавт" 1993; Roeslin N- etal" 1988= Ohwada Н. et.al., 1990; Sheehan R. et.al., 1990), авторы которых оценивают влияние Факторов прогноза выживаемости больных раком легкого. Исследователи оосуждают такие прогностические факторы, как пол, возраст, локализация опухоли, анатомическая форма роста, гистологическая форма, степень диф-ференцировки опухолевых клеток, распространенность заболевания. Тем не менее в доступной литературе нами не выявлены исследования, учитывающие сочетание влияния наиболее существенных прогностических факторов на исход рака легкого и планирование терапии для конкретного больного.

Из вышеизложенного следует отметить, что актуальность разработки оптимальных методов лечения больных раком легкого на основе индивидуального прогноза сохраняется и приобретает особую значимость в связи с ростом заболеваемости, сложностью диагностики ранних форм новообразования, а также неудовлетворительными отдаленными результатами лечения у данного, контингента больных.

Цель и задачи исследования:

Целью исследования является разработка методики планирования лечения Ьольных раком легкого на основе индивидуального прогноза с применением многофакторных моделей дожития.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучение влияния на исход рака легкого факторов, характеризующих особенности организма больного, первичную опухоль и проведенного лече-

2. Выявление прогностических факторов, наиболее влияющих на выживаемость больных.

3. Построение модели индивидуального прогноза у больных раком легкого на основе математического многофакторною анализа прогностически значимых признаков.

4. Разработка оптимальных методов лечения больных раком легкого на основе постановки индивидуального прогноза.

Научная новизна,

На основании оценки отдаленных результатов лечения и с помощью регрессионного математического анализа выявлены 13 наиболее весомых

прогностических факторов, вошедших в модель индивидуального прогноза. Дана количественная оценка каждого признака.

Впервые выявлены клинические симптомокомплексы, позволяющие прогнозировать исход заболевания у больных раком легкого до и после лечения. Разработанные модели позволяют не только прогнозировать отдаленные результаты, но и выбрать наиболее эффективный вариант лечения для конкретного больного. Модели индивидуального прогноза позволяют также прогнозировать риск летального исхода у новых пациентов, не вошедших в "обучающую'' выборку и с наибольшей вероятностью определить альтернативное лечение. Предложенная методика постановки индивидуального прогноза дает возможность с высокой степенью надежности предсказать исход заболевания у больных раком легкого. Совпадение прогностического заключения с фактической выживаемостью составляет 82,9%.

Практическая ценность работы заключается в том, что она позволяет из всего набора прогностических признаков выявить наиболее существенные, достоверно влияющие на прогноз заболевания. Разработанные модели постановки индивидуального прогноза дают возможность врачу рационально планировать лечебные мероприятия с учетом индивидуальных особенностей организма и опухолевого роста и оценить ее эффективность.

Научное предсказание исхода заболевания с применением адекватного первичного лечения будет способствовать улучшению результатов лечения больных раком легкого.

Практическое применение моделей постановки индивидуального прогноза позволяет научно обоснованно планировать тактику дальнейшего ведения больных, особенности их диспансеризации, а также решать вопросы социально- трудовой реабилитации.

Внедрение результатов исследования.

Результаты проведенных исследований используются в практической работе торакального отделения ОНЦ МЗ РА и НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Теоретическое и практическое положения диссертационной работы включены в цикл лекций и практических занятий на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии ЕрГУ МЗ РА.

Апробация диссертации и публикации.

Диссертационная работа апробирована 7 июня 1996г. на совместном заседании сотрудников кафедры радиационной диагностики, радиационной терапии и онкологии ЕрГУ, кафедры онкологии НИЗ и ОНЦ МЗ РА. Материалы работы докладывались на: Науч. конф. ОНЦ МЗ РА. - Ереван. - 1990г. "Прогностическое значение факторов, характеризующих особенности организма при раке легкого". Науч. конф. ОНЦ МЗ РА. - Ереван. - 1990г. "Влия-лие особенностей развития рака легкого на отдаленные результаты". Науч.

конф. поев. 60-летию ЕрМИ. - 1991г. "Влияние размеров опухоли на выживаемость при раке легкого". Тез, междунар. конф. "Современные аспекты реконструктивной хирургии". - Ереван, 1994г. Тез. юбилейной научной сессии "50-летие ОНЦ МЗ РА". "Результаты хирургического лечения мелкоклеточного рака легкого," - Ереван, 1996г. Тез. I съезда онкологов стран СНГ. "Прогностическое значение локализации рака легкого." - Москва, 1996г., UCC Cáncer Management Meeting "Minimal Invasive Surgery in lung Cáncer"- Viena, 1997., Seventh International Congress on Anti-cancer Treatments "The correlation between tumor differentiation and 5 year survinal rate ¡n case of lung carcinoma" -Paris, 1997.

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ и 1 методические рекомендации,.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При многофакторном регрессионном анализе (модель Кокса) выявлены факторы, достоверно влияющие на выживаемость больных.

2. Разработаны модели индивидуального прогноза (до и после лечения), которые позволяют выявить наиболее оптимальную для данного состояния терапию и прогнозировать ее эффект.

3. Оптимизация и индивидуализация программ первичного лечения позволяет

увеличить показатели выживаемости при сроках наблюдения за больными 5 и более лет.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику клинических наблюдений и методов лечения, особенностей операции и течения послеоперационного периода, отдаленных результатов терапии, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Работа иллюстрирована 69-ю таблицами, 12-ю фотоснимками и 17-ю рисунками. Библиографический указатель содержит 267 источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методов лечения.

В настоящей работе представлен анализ клинико-морфологических данных 1545 больных раком легкого, находившихся на лечении в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ за период с 1970 по 1985 гг.

Распределение больных по полу выявило существенное преобладание мужчин - 1343 (86,9%), по сравнению с женщинами - 202 (13,1%). Соотношение частоты заболевания между мужчинами и женщинами составило 6,7:1 (табл. 1).

Таблица 1.

Распределение больных по полу и возрасту

ВОЗРАСТ ЧИСЛО ЛЕЧЕННЫХ ПОЛ

(в годах) БОЛЬНЫХ мужской (в%) Женский (в%)

Зсего больных 1545 1343 (86,9) 202 (13,1)

Ю 40 лет 63 52 (82,5) 11 (17,5)

зт 41 до 50 279 245 (87,8) 34 (12,2)

зт 51 до 60 773 703 (90,9) 70 ( 9,1)

)т 61 до 70 344 269 (78,2) 75 (21,8)

:тарше 70 86 74 (86,0) 12 (14,0)

Возраст больных колебался в пределах от 26 до 75 лет с преимущественным поражением в возрастном интервале от 51 до 60 лет.

Длительность симптомов заболевания к моменту поступления больных в пинику колебалась от нескольких дней до 2 лет и более. В первые 6 меся-эв от начала проявления заболевания госпитализировано 1208 больных, что эставило 78,2% от общего числа. Продолжительность симптомов более 6 есяцев отмечена у 337 (21,8%).

Предшествующие заболевания в анамнезе отсутствовали у 642 (41,6%) ольных, хроническая патология легких (пневмония, бронхит, бронхоэктаз) ^явлена у 776 (50,2%), туберкулез легких- у 127 (8,2%).

Правое и левое легкие поражались одинаково часто - 767 больных (9,6%) и 778 (50,4%), соответственно с преимущественным поражением зрхних долей обоих легких - 966 (62,5%) пациентов (табл.2.).

Центральный рак выявлен в 653 наблюдениях (42,3%), периферический в 892 (57,7%).

Таблица 2.

Частота поражения раком правого и левого легких и их долей

Локализация опухоли по долям Число леченных больных Правое легкое (в%) Левое легкое (в%)

Все локализации, в том числе: 1545 767 (49,6) 778 (50,4)

Верхние 966 430 (44,5) 536 (55,5)

Средние • 75 75 ( 100) -

Нижние 504 262 (52,0) 242 (48,0)

По анатомической форме роста опухоли распределились следующим эразом: при центральном - узловатая эндобронхиальная 121 (4,8%), узло-[то-перибронхиальная - 359 (23,2%), смешанная - 166 (10,7%), разветвлеи-1Я - 7 (0,5%); при периферическом - опухоль, связанная с просветом брон-I •■ 235 (15,2%) и не связанная - 657 (42,5%).

Размеры новообразований колебались от нескольких миллиметров до £ см и более, с преобладанием опухоли размером от 3,1 до 5,0 см - у 671 больного (43,4%). Все больные, анализируемые в работе, подвергнуты детальному рентгенологическому обследованию с использованием рентгенографии в прямой и боковой проекциях, томографии бронхиального дерева, опухолевого узла и средостения. Бронхография, пневмомедиастинотомография: а также хирургические методы диагностики, уточняющие степень распространения опухолевого процесса (медиастиноскогшя, парастеральная медиастинотомия) выполнялись по показаниям. Бронхоскопические исследования у 1158 больных (75,0%) позволили определить не только локализацию и распространенность опухолевого процесса, но и получить материал дл? морфологического подтверждения диагноза. В результате исследования оперативного или биопсийного материала, смывов и отпечатков после бронхоскопии, а также анализа мокроты, злокачественный процесс в легком верифицирован у 1095 больных (70,9%).

В 186 случаях периферических опухолей, не связанных с просеется бронха, была произведена трансторакальная пункционная биопсия. Цитологическое подтверждение рака получено у 73,3% из них.

Таким образом, благодаря вышеперечисленным методам обследования диагноз рака легкого до операции подтвержден у 1232 (79,7%) больных нг основании морфологического анализа биопсийного материала.

После детального клинико-рентгенологического обследования 136 боль ных (8,8%) из 1545 отказались от хирургического лечения и получили лучевую терапию по радикальной программе, а 1409 (91,2%) - подверглись хирургическому вмешательству (табл.3).

Таблица 3.

Характеристика хирургического вмешательства у больных

раком легкого

Вид операции Общее число леченных больных В % к числу леченных больных

Все виды операции в том числе: 1409 100,0

лобэктомия 702 49,8

лобэктомия с резекцией главного бронха 26 1.8

сегментэктомия, клиновидная и краевая резекция 14 1,0

билобэктомия 99 7,0

пневмонэктомия 288 20,4

расширенная пневмонэктомия 123 8,7

комбинированная пневмонэктомия 40 2,8

торакотомия 117 8,3

Радикальная операция была произведена у 1292 больных (91,7%), ;

117 (8,3%) операция закончилась торакотомией. В дополнение к радикальному хирургическому вмешательству у 248 больных (19,2%) проводилась лучевая, а у 72 (5,6%) противоопухолевая лекарственная терапия.

С целью уточнения морфологической характеристики опухоли, ее величины, локализации, отношения к бронху, формы роста, частоты поражения метастазами и характера прорастания в соседние структуры изучены макропрепараты.

Перед исследованием они подверглись фиксации в 10% растворе формалина. Раствор заливался в бронхи шприцом Жанне и выдерживался в течение 2 суток. В дальнейшем фиксированное легкое рассекалось по ходу поражения бронха через опухоль (при центральной локализации) или через опухолевый узел, при периферической локализации. С помощью дополнительных параллельных срезов толщиной 0,5-1,0 см определялись точные размеры опухоли, ее отношение к бронху, форма роста, прорастание в окружающие структуры. На специальную схему зарисовывалась первичная опухоль, соответственно ее расположению и форме роста, локализация удаленных для гистологических исследований лимфатических узлов. Последние укладывались в отдельные кассеты и обозначались соответственно их расположению по этапам. Таким образом, изучались основные особенности метаста-зирования различных гистологических типов рака легкого. Все лимфатические узлы исследовались в одном или двух гистологических срезах. Патомор-фологическое исследование проводилось сотрудниками лаборатории пато-морфологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова.

Результаты проведенного гистологического исследования препаратов, биопсийного материала и лимфатических узлов (после пробной торакотомии) представлены в табл.4.

Из 1292 радикально оперированных больных при морфологическом исследовании удаленных препаратов у 504 (39,0%) обнаружено наличие метастазов опухоли в регионарных лимфатических узлах.

В качестве критерия оценки исхода заболевания был изучен показатель пятилетней выживаемости как срок наиболее приемлемый для клинико-ста-тистического анализа и широк о используемый в клинической онкологии.

С целью разработки индивидуального прогноза у первичных больных раком легкого были выделены три группы факторов, влияющих на течение и исход заболевания:

1. Факторы, характеризующие организм больного.

2. Факторы, характеризующие опухолевый процесс.

3. Факторы, характеризующие проведенное лечение.

Соответственно указанным группам факторов приводятся источники информации. Данные о факторах, характеризующие особенности организма, были получены из истории болезни и амбулаторных карт больных. Факторы, характеризующие опухолевый процесс - на основании рентгенологических, бронхоскопических, морфологических исследований, а также методами хирургической диагностики (медиастиноскопия, медиастинотомия, транстора-

кальная пункция).

Таблица 4.

Морфологическая характеристика рака легкого_

Гистологические формы и степени их дифференцировки Число леченных больных В % к числу леченных больных

Все формы, в том числе 1409 100.0

1.Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак 855 60.7

а)высокодифференцированный (ороговевающий) б)умереннодифференцированный (неороговевающий) в)низкодифференцированный 529 280 46 37.5 19.9 3.3

II.Железистый рак (аденокарцинома) 302 21.4

а)высокодифференцированный б)умереннодифференцированный (железисто- солидный) в) низкодифференцированный 154 117 31 10.9 8.3 2.2

III.Недифференцированный рак (гигантоклеточный,светлоклеточный) 180 48 12.8 3.4

IV. Мелкоклеточный рак (овсяноклеточный, веретеноклеточный, лимфоцитоподобный)

V. Диморфный (смешанный) рак (плоскоклеточный и железистый и т.д.) 24 1.7

Наконец, о характере проведенного лечения судили из истории болезни и протоколов операций, а также на основе личного участия в операциях.

Для построения модели индивидуального прогноза у наших больных каждый фактор, отобранный после тщательного анализа, был отнесен в соответствующую группу по степени выраженности, с учетом собственного материала и данных литературы.

Полученная информация из истории болезни заносилась на шифровальную карту, соответственно специально разработанному макету "Рак легкого", в котором приведены все анализируемые факторы и указана степень их выраженности. Настоящее исследование складывалось из нескольких этапов. На первом этапе изучалось прогностическое значение отдельных факторов и их сочетаний. С этой целью был проведен клинико-статистический анализ, в процессе которого производилось сопоставление наблюдаемой пятилетней выживаемости больных со степенью выраженности каждого из рассматриваемых факторов, для чего строили таблицы сопряженности следующего ка-

эактера.

1. Зависимость пятилетней выживаемости больных от степени выражен-юсти того или иного фактора.

2. Зависимость распределения градаций одного фактора от степени выраженности других факторов.

3. Зависимость пятилетней выживаемости больных от сочетания града-1ий различных факторов.

На основании полученных данных были выделены основные прогности-(еские факторы и определена степень их влияния на прогноз заболевания. В (альнейшем производили сопоставление пятилетней выживаемости с сочетаем основных прогностических факторов, в результате чего была выявлена ависимость одного фактора от степени выраженности другого.

На втором этапе исследования применялась регрессионная модель про-орционального риска (Сох D. 1972) для построения модели индивидуально-о прогноза выживаемости больных. В работе Сох D.R. (1972) был предложи вариант полупараметрической регрессионной модели пропорционально-о риска для данных, связанных с выживаемостью в популяциях (в дальней-]ем - модель Кокса). Основное предположение модели заключается в том, то риск неблагоприятного исхода

Л (t,z) = Jim —Г (/ < г < / + hlz ) для пациента с набором h->0 ¡1

>акторов риска, который можно формализовать в виде вектора Z = (Zb 2....Zm), в момент времени от начала наблюдения может быть представлен эк

Л(1 ,z) = Afi(t)exp(/j'z) , где Ä(t)> 0 - неизвестная временная дикция риска, общая для всей популяции, а ß = (ДЗш)- набор не-звестных регрессионных коэффициентов. Таким образом, в модели возни-1ет задача непараметрического оценивания временной составляющей Л0, а 1кже задача оценки параметров регрессии ß.

Наибольший интерес представляет применение модели Кокса при рас-юении популяции на группы (страты). При этом для каждой страты / е / :S, ',е S - количество страт, оценивается своя индивидуальная функция риска

(',(/). Позже Breslow N. ( 1974, 1975) и Kay R. (1977) описали свойства мо-:ли Кокса и разработали ее модификации, доказав их ценность для клини-ских исследований.

Данная модель позволяет рассматривать влияние различных факторов

прогноз заболевания с учетом их взаимодействия, индивидуально ределить риск неблагоприятного исхода для каждого пациента, а также ывить наиболее оптимальную для данного состояния терапию и огнозировать ее эффект.

Модель позволяет также прогнозировать риск летального исхода у но вых пациентов, не вошедших в "обучающую" выборку и с наибольше! вероятностью определить альтернативное лечение, В качестве критериально го признака использован факт пятилетней выживаемости больных.

Обработка полученного массива данных производилась на ЭВМ ЕС 1033 с применением пакета прикладных статистических программ BMDP IL (Bio-Medical Computer Program, P-series University of California, Los Angele USA. 1981).

Программа 1Д, 2Д, ЗД пакета BMDP IL применялась для определени элементарных статистик (М ±m, G ), процентного распределения признако вычисления, Р-критерия Стьюдента для оценки достоверности различий меж ду сравниваемыми группами.

Программа IL применялась для оценки силы и характера связи межд качественными признаками с вычислением критерия х2 и коэффициенто контингенции С, Крамера и V. Кроме того программа IL применялась дл построения таблиц дожития (Life - table method). В данной программе вычис лялись критерии Breslow и Mantel-Cox для оценки достоверности отличи выживемости в отдельных "срезах" выборки.

РЕ 3 У Л Ь Т А Т Ы И С С Л Е ДО В А Н И Я

На основании проведенной работы отобраны 13 прогностически значк мых факторов, вошедших в окончательную группу признаков для модел Кокса.

Из отобранных факторов, влияющих на прогноз при раке легкого нак более значимы признаки, характеризующие первичную опухоль. Особенное ти организма имеют менее важную роль, по сравнению с факторами опухс левого процесса, но, тем не менее, влияют на прогноз и нередко определ; ют объем оперативного вмешательства. К основным прогностическим при; накам этой группы относятся: пол, возраст больных, длительность симптомо заболевания, характер проявления заболевания и количество лимфоцито! Хотя при монофакторном анализе пол и возраст больных не влияли на npoi ноз заболевания с достаточной достоверностью, однако при многофактор ном анализе была выявлена их существенная роль.

Наиболее полное представление о значении факторов, характеризуй щих особенности организма и свойства опухоли выявлено при сопоставлени этих признаков между собой в комплексе и с отдаленными результатами лс чения больных.

При сопоставлении пола и возраста больных с отдаленными результат ми лечения выявлено, что наиболее часто рак легкого наблюдается у бол!

Программа ВМОР разработка Бюро медицинской кибернетик Санкт-Петербургского НПО "Позитрон", реализующая регрессионную .модел пропорционального риска (Сох 1972).

ных в возрастной группе от 51 до 70 лет •• 995 (77,0%) у мужчин, с пиком заболеваемости в интервале от 51 до 60 лет - 508 (45,5%), а у женщин - от 61 до 70 лет - 66 (37,7%). Было также выявлено, что у женщин до 50 ле1 отдаленные результаты лечения оказались несколько более благоприятными чем у мужчин той же возрастной группы. В возрасте от 51 до 60 лет наблюдалось выравнивание результатов, тогда как в группе 61 год и старше, результаты у женщин оказались несколько хуже, чем у мужчин.

При изучении влияния длительности симптомов заболевания и пола больных на отдаленные результаты лечения выявлено, что 80,1% больных мужского пола были госпитализированы в течение 6 месяцев от начала проявления первых симптомов заболевания. У женщин этот показатель составил 73,1%. Следует отметить , что относительно позднее обращение женщин за медицинской помощью связано с характерной для них анатомической локализацией опухоли (периферическая форма), при которой клиническая картина заболевания развивается в более поздние сроки. Прогноз заболевания ухудшался с увеличением срока проявления симптомов заболевания независимо от пола.

Анализ результатов лечения больных в зависимости от пола и анатомической локализации выявил преобладание периферических форм рака легкого над центральным как у лиц женского, так и мужского пола. Следует отметить, что степень превалирования периферической формы рака легкого над центральным была значительно выше у женщин (81,1% и 18,9%, соответственно), чем у мужчин (56,2% и 43,8%, соответственно).

У мужчин преобладали плоскоклеточные формы рака (67,9%), а у жен-щин-железистые (52,6%). При среднем соотношении заболеваемости раком легких мужчин и женщин (6:1), при плоскоклеточном строении рака это соотношение составило (15,4:1), при железистом строении (2,3:1) и при недифференцированном (4,2:1).

Сопоставление возраста больных с гистологической структурой опухоли выявило, что в группе больных до 40 лет, у 37,1% встречались недифференцированные раки, плоскоклеточные опухоли у 42,9% и в 20,0% случаев -железистые опухоли.

С увеличением возраста больных нарастал процент опухолей с плоскоклеточным строением до 66,4%, отмечалось незначительное увеличение также железистых форм. - 22,3%, существенно реже встречались недифференцированные опухоли - 11,2%.

Необходимо отметить, что хотя недифференцированные опухоли встречались чаще у больных до 40 лет, однако, пятилетняя выживаемость у них оказалась выше - 61,5%, чем в остальных возрастных группах с недифференцированным строением опухоли. Наиболее неблагоприятными оказались оезультаты лечения больных в возрасте до 40 лет при железистом раке. Из 7 больных лишь один пережил пятилетний срок наблюдения. Лучшие отда-ченные результаты лечения получены при плоскоклеточном раке в возрастной группе 70 лет и старше - 47,2%, а при железистом - от 41 до 50 лет

(58,1%).

Анализ частоты метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных различных возрастных групп выявил их преобладание в возрастной группе до 40 лет.

Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов приводит к ухудшению отдаленных результатов лечения независимо от возраста больных.

Было также выявлено, что больные с I стадией заболевания часто поступали на стационарное лечение без каких-либо жалоб (скрытая форма рака - 62,4%). Острое начало отмечалось у 21,5%, постепенное развитие заболевания - 16,1%.

Совершенно иное соотношение симптомов проявления наблюдалось у больных в III стадии заболевания: скрытая форма - 26,2%, острое начало -44,8%, постепенное развитие заболевания - 29,2%. Следует отметить, что при 111 стадии, где казалось, не следовало бы ожидать бессимптомного течения болезни, было зарегистрировано 26,2% больных, поступивших в клинику именно со скрытой формой заболевания. Выживаемость больных, в основном, ухудшалось с ростом стадии заболевания, независимо от формы его проявления.

С целью определения самостоятельности факторов, характеризующих опухоль нами проведено сопоставление различных сочетаний их с выживаемостью больных.

Анализ выживаемости больных в зависимости от анатомической локализации опухоли и ее гистологического строения выявил, что у больных центральным раком легкого наиболее часто наблюдались опухоли плоскоклеточного строения - 408 (78,2%), тогда как с железистым строением - 45 (8,6%) и недифференцированным - 69 (13,2%).

При периферическом раке . процент плоскоклеточной разновидности опухоли снижается - 423 (54,3%) и, наоборот, увеличивается железистая форма 236 (30,6%) случаев. Соотношение недифференцированных раков при центральном и периферическом расположении опухоли примерно одинаково, составляя при периферическом - 111 (14,4%).

При изучении взаимосвязи анатомической локализации новообразования со степенью дифференцировки опухолевых клеток выявлено, что при центральном раке наиболее часто встречалась плоскоклеточная ороговеваю-щая форма опухоли (54,9%). Плоскоклеточная неороговевающая формг опухоли при этом имела место в - 40,9%, а плоскоклеточная низкодиффе-ренцированная - 37,0%. При периферическом раке эти показатели составили 45,1%, 59,1% и 63,0% соответственно.,Железистая форма опухоли при периферическом раке легкого, по степени дифференцировки распределилась следующим образом: высокодифференцированные - 88,2%, железисто-со лидные - 85,0% и низкодифференцированные - 75,0%, по отношению i-центральному (11,8%, 15,0%, 25,0%, соответственно).

Недифференцированные опухоли при центральном раке составил!-

35,0%, а при периферическом •■ 68,0%, тогда как мелкоклеточный рак легкого встречался с одинаковой частотой.

Нами выявлено, что в зависимости от локализации опухоли в пределах групп больных одной и той же стадии заболевания отдаленные результаты лечения оказались значительно менее благоприятными при локализации опухоли в нижних долях. Эта зависимость приобретает более выраженный характер у больных НБ-ШБ стадии, где имело место метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. Анализ выживаемости больных в зависимости от локализации опухоли в нижней доле с учетом стороны пораженного легкого, выявил наиболее неблагоприятные результаты при правосторонней нижнедолевой локализации опухоли. Следует отметить, что при локализации опухоли в правой нижней доле, 51,4% оперированных больных оказались в III стадии заболевания, что и определило, на наш взгляд, неутешительные отдаленные результаты лечения.

Характер роста двух основных типов рака легкого (центрального и периферического) различается не только исходной локализацией, но и анатомической формой роста.

В результате проведенного сравнительного анализа зависимости пятилетней выживаемости больных от анатомической формы роста и гистологического строения опухоли нам удалось выявить отчетливую взаимосвязь между снижением степени дифференцировки опухолевых клеток и формой роста опухоли. Оказалось, что при высокодифференцированном раке легкого наблюдается уменьшение числа больных со смешанной формой роста опухоли, отличающихся неблагоприятным прогнозом. По мере снижения дифференцировки опухолевых клеток увеличилось число больных со смешанной формой роста опухоли и периферической, связанной с просветом бронха.

Приведенные данные достаточно убедительно свидетельствуют о наличии тесной взаимосвязи между анатомической формой роста рака легкого и гистологическим строением, а анализ отдаленных результатов лечения позволяет заключить, что гистологическая форма и степень дифференцировки опухолевых клеток, а также анатомическая форма роста рака легкого являются самостоятельными факторами, влияющими на прогноз заболевания. Было также выявлено, что с ростом стадии заболевания отмечается резкое ухудшение результатов лечения, особенно при центральной локализации смешанной формы роста и при периферических опухолях, связанных с просветом бронха.

В настоящее время задача онкопульмонологов сводится не только к выявлению опухоли и определению ее характера, но и выбору оптимального метода лечения. При этом важно определить характер и степень распространения опухоли, как на окружающую легочную ткань и отдельные ее структуры (бронхи, сосуды), так и на соседние органы (средостение, плевра, грудная стенка, диафрагма), а также на лимфатический аппарат (внутригрудные лимфатические узлы). Это необходимо как для уточнения стадии заболева-

мня, выбора метода лечения, определения объема оперативного вмешательства, так и для оценки эффективности методов лечения. Данные об особенностях местного роста и распространения рака легкого были получены при сопоставлении их с результатами выживаемости больных.

Результат этого анализа показал определенную взаимосвязь между величиной опухоли и характером ее местного роста. Выявлено, что при опухолях диаметром до 3 см, у 78,2% больных рост новообразования ограничивался паренхимой легкого, в 21,1% случаев - опухоль проросла в висцеральную плевру и в некоторых случаях - также в грудную стенку и диафрагму. Лишь в 2 случаях наблюдался переход опухоли на корень легкого. При опухолях от 3,1 до 5 см, у 70,9% больных, рост опухоли ограничивался паренхимой легкого, у 6,7% больных наблюдалось врастание в элементы корня легкого (лимфатические узлы, сосуды, перикард) и у 22,4% - в висцеральную или париетальную плевру, грудную стенку или 'диафрагму.

У больных с размером опухоли 5,1 см и более поражения окружающих органов и тканей оказались максимальными (43,1% - в корень легкого, сосуды, лимфатические узлы и в 33,3% - в висцеральную плевру и т.д.).

С увеличением размеров опухоли наблюдалось ухудшение результатов лечения, особенно при врастании ее в элементы корня легкого.

Следует отметить, что анатомическая локализация также находилась в определенной зависимости от размеров опухоли. Так, опухоли диаметром до 3,0 см, чаще наблюдались у больных с периферической локализацией -27,9%, чем с центральной - 15,1%. При диаметре опухоли от 3,1 до 5,0 см наблюдалась примерно одинаковая частота обеих локализаций (44,9%, 47,7%, соответственно). При диаметре опухоли 5,1 см и более чаще наблюдалась центральная локализация - 37,2%, тогда как периферическая -27,1%. В 51 случае наблюдения, где диаметр опухоли достигал 8 см и более, центральная локализация была выявлена лишь у 6 (11,8%) больных, а периферическая - у 45 (88,2%).

Выживаемость больных с увеличением размеров опухоли ухудшалась, независимо от анатомической локализации. Однако, если- при размерах опухоли диаметром до 5,0 см отдаленные результаты не зависели от анатомической локализации, то при опухолях более 5,1 см анатомическая локализация существенно влияла на показатели выживаемости больных. Так из 45 оперированных больных с периферической локализацией и диаметром опухоли более 8 см - 12 (26,7%) прожили 5 лет и более, тогда как из 6 больных с центральным раком легкого ни один из них не пережил контрольный срок наблюдений.

При сопоставлении величины опухоли с гистологическим строением и выживаемостью больных было выявлено, что с увеличением размера опухоли нарастало число больных с плоскоклеточным раком. Так, если при размерах опухоли до 3,0см плоскоклегочное строение рака составило 49,3%, то при диаметре опухоли 5,1 си и более - 73,7%. И наоборот, с рослом размера опухоли отмечалось уменьшение железистых раков. Так, если при диа-

метре опухоли до 3 см - железистое строение наблюдалось в 34,7%, то с увеличением размера опухоли в 5.1 см и более: всего 13,6%. При недифференцированных формах опухоли ни один больной не был прооперирован при размере опухоли в 8 см и более.

Анализ результатов выживаемости больных в зависимости от размера и гистологической формы опухоли показал, что ее величине до 3 см пятилетняя выживаемость не испытывала влияния гистологической формы и диффе-ренцировки опухолевых клеток. Наиболее неблагоприятными оказались отдаленные результаты при недифференцированных формах опухоли. Эта взаимосвязь становится наиболее наглядной при сопоставлении величины опухоли со степенью дифференцировки опухолевых клеток.

Изучение пятилетней выживаемости больных в зависимости от величины и особенностей регионарного распространения выявило, что с увеличением размеров опухоли нарастала частота случаев регионарного метастазирования и, соответственно, ухудшались отдаленные результаты лечения.

Так, если при размере опухоли до 3 см - метастатическое поражение лимфатических узлов было выявлено у 19,0% больных, то с увеличением диаметра 5,1 см и более - у 50,6%. И если отдаленные результаты лечения больных с диаметром опухоли в 5,1 см и более при отсутствии метастазов еще можно считать утешительными - 38,7%о, то при наличии пораженных лимфатических узлов, выживаемость больных резко снижается, составляя при этом лишь 16,7%. Таким образом, и размер опухоли, и степень регионарного распространения взаимосвязаны и являются ведущими факторами в прогнозе заболевания.

Анализ результатов лечения больных раком легкого в зависимости от гистологического строения опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов выявил, что наиболее высокая степень метастазирования наблюдалась у больных с недифференцированным строением опухоли (42,2%) по сравнению с плоскоклеточным - 39,0% и железистым - 37,0%. Следует также отметить, что при плоскоклеточном строении опухоли без поражения регионарных лимфатических узлов, пятилетняя выживаемость составила 51,1%, при железистом строении - 53,6%, тогда как при недифференцированных опухолях всего лишь 24,4%: при поражении регионарных лимфоузлов, соответственно 24,4%, 24,0%, 15,8%. Приведенные данные диктуют необходимость изучения влияния дифференцировки опухолевых клеток внутри каждой гистологической структуры рака легкого на характер регионарного распространения и выживаемость больных. Так, среди больных с плоскоклеточным ороговевающим раком, метастазы в регионарных лимфатических узлах выявлены у 37,4%, при низкодифференцированном плоскоклеточном раке - у 43,5%, у больных с высокодифференцированной аденокарциномой -35,4% и при низкодифференцированной - 42,0%. Наиболее частое метаста-зирование в регионарных лимфатических узлах выявлены при мелкоклеточном раке: из 37 больных у 17 (45,9%).

Изучение продолжительности жизни больных показало, что наилучшие

результаты лечения достигаются при высоко- и умереннодифференцироваи-ных опухолях, неблагоприятные - при низкодифференцированных. Так, при железистом раке без метастазов в регионарных лимфатических узлах пятилетняя выживаемость составила: у больных с высокодифференцированной аденокарциномой - 64,5%, железисто-солидной - 47,1%, низкодифференци-рованной - 18,8%, а при наличии метастазов - 27,5%, 29,5%, 25,0%, соответственно. Отдаленные результаты лечения у больных с мелкоклеточным раком легкого с наличием метастатически пораженных лимфатических узлов оказались самыми неблагоприятными. Из 17 оперированных больных этой группы ни один не пережил контрольный срок наблюдений. Таким образом, гистологическая форма опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов оказывают существенное влияние на прогноз больных раком легкого.

Вместе с тем установлено, что гистологическое строение опухоли в ранней стадии заболевания не оказывало существенного влияния на отдаленные результаты лечения. Так, в I стадии рака легкого с плоскоклеточным строением, пятилетняя выживаемость наблюдалась у 56,0% больных, с железистым раком - у 56,1%, недифференцированным - у 65,8%. В II! стадии заболевания контрольный срок наблюдения пережили 20,6%, 14,8%, 5,5% больных, соответственно.

При более детальном сравнительном анализе выживаемости больных в зависимости от степени дифференцировки опухолевых клеток и стадии заболевания было выявлено, что степень дифференцировки является определяющей даже в ранней стадии заболевания. Отдаленные результаты лечения у больных I стадии заболевания с низкодифференцированном железистым раком оказались наиболее неблагоприятными - 25,0%. С ростом стадии заболевания пропорционально ухудшались отдаленные результаты лечения при всех гистологических формах, особенно при мелкоклеточном раке легкого. Так, если все 5 больных с I стадией заболевания пережили контрольный срок наблюдения, то уже во II и III стадии из 32 оперированных больных лишь двое (6,3%) прожили 5 лег и более.

Необходимо подчеркнуть, что при плоскоклеточном строении опухоли, независимо от дифференцировки опухолевых клеток, степень метастазирова-ния в регионарных лимфоузлах является более объективным и определяющим признаком в прогнозе заболевания, чем величина первичной опухоли.

Лечение больных раком легкого является сложной проблемой, в которой все отчетливее выступает необходимость индивидуализации тактики в зависимости от клинических и биологических факторов, характеризующих развитие и течения опухолевого процесса и определяющих общие и индивидуальные особенности организма.

Планирование лечения в значительной степени зависит и от состояния организма больного, обусловленного возрастными особенностями, сопутствующими заболеваниями, нарушением дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Особо важное значение при этом приобретают факторы, харак-

теризующие опухолевый процесс: морфологическая структура, степень диф-ференцировки опухолевых клеток, анатомическая форма роста, распространение опухоли на соседние органы и степень выраженности метастатического компонента. Комплексная оценка всех вышеуказанных факторов определяет выбор метода и прогноз заболевания.

Радикальное лечение онкологического больного предусматривает воздействие на первичный очаг и зоны регионарного метастазирования в сочетании с лекарственной и лучевой терапией, блокирующей распространение опухолевого процесса в отдаленные органы и ткани, а также возникновение местных рецидивов.

Необходимо отметить, что основным критерием в пользу выбора того или иного объема оперативного вмешательства является продолжительность жизни больных после операции: пятилетняя выживаемость после пневмонэк-томии составила 27,1%, лобэктомии 49,1%, лобэктомии с резекцией главного бронха - 42,3%. Довольно высокие результаты лечения наблюдались после "экономных" операций. Из 14 оперированных больных 8 (57,1%) пережили пятилетний срок наблюдений.

Выживаемость больных после билобэктомии оказалась значительно ниже (32,3%), чем после лобэктомии. Относительно благоприятные результаты лечения наблюдались после комбинированных пневмонэктомий. Контрольный срок наблюдения пережили 35,0% оперированных больных. Отдаленные результаты лечения после расширенных пневмонэктомий оказались малоутешительными: пятилетняя выживаемость больных составила лишь 21,1%.

Таким образом, анализ результатов лечения после расширенных и комбинированных операций у больных с выходом процесса за пределы легкого, с поражением лимфоузлов средостения, сосудов корня легкого и окружающих органов, позволил нам прийти к заключению о целесообразности их выполнения. Об этом свидетельствуют также данные после пробной торакото-мии у 117 больных с примерно аналогичным распространением опухолевого процесса. Трехлетний срок выживаемости отмечен лишь у одного больного.

Отдаленные результаты после реконструктивно-пластических операций ненамного уступали результатам после лобэктомии (Р>0,005). Однако следует отметить, что подобные операции выполнялись у больных с низкими функциональными показателями, когда лобэктомия не могла быть выполнена в виду поражения главного бронха, а пневмонэктомия была сопряжена с большим риском.

Хотя и отдаленные результаты лечения после "экономных" операций были весьма обнадеживающими (57,1% больных пережили пятилетний срок наблюдений), однако небольшое число наблюдений не позволяет нам сделать окончательный вывод. Целесообразность выполнения "экономных" операций будет изучаться нами в последующем.

С целью отстаивания правомерности хирургического лечения рака легкою и его решающей роли в продлении жизни больных, нами проанализированы данные 136 больных раком легкого, отказавшихся от оперативного ле-

чения и получивших лучевую терапию по радикальной программе. Подавляющее большинство больных прожили в среднем 12 месяцев после установления диагноза и лишь небольшое число 2 года и более.

Таким образом, очевидно, что только радикальное хирургическое вмешательство обеспечивает стойкое и длительное излечение больных раком легкого, а объем оперативного вмешательства определяется факторами, характеризующими организм больного и степень местного и регионарного распространения опухолевого процесса.

Нами выявлено существенное различие по полу, как в объеме оперативного вмешательства, так и в результатах пятилетней выживаемости больных. Так, если из 1117 оперированных больных мужского пола у 425 (38,0%) была выполнена пневмонэктомия и ее варианты (расширенная и комбинированная), то из 175 больных женского пола аналогичный объем был выполнен у 26 (14,9%). Таким образом, расширенный объем операции существенно преобладал у мужчин. Интересными, на наш взгляд, оказались и результаты лечения. Так, после пневмонэктомии 5-летняя выживаемость у женщин (7,7%) существенно уступала таковой у мужчин (27,3%).

Такое различие отдаленных результатов после пневмонэктомии и ее вариантов в зависимости от пола связано с преобладанием у женщин недифе-ренцированного и низкодифференцированного гистологического строения опухоли, наиболее часто встречающегося при периферической форме роста.

Анализ результатов лечения в зависимости от возраста больных выявил преобладание расширенного объема операций в молодом возрасте (до 40 лет). При этом отдаленные результаты лечения оказались относительно благоприятными . (45,5%). Расширенный объем оперативных вмешательств в группе больных до 40 лет объясняется преобладанием у них низкодифференцированного строения опухоли.

В возрастных группах свыше 40 лет результаты после пневмонэктомии ухудшались.

Нами также было выявлено, что в выборе объема операции и на результаты лечения существенное влияние оказывает также фактор длительности проявления симптомов заболевания. Так, если при длительности заболевания до 6 месяцев, пневмонэктомия и ее варианты были выполнены у 32,5% больных, то при длительности симптомов заболевания свыше 6 месяцев - у 44,2% больных. И, соответственно, результаты лечения при всех объемах проведенных операций оказались несколько лучше в группе больных с длительностью симптомов заболевания до 6 месяцев.

Основными биологическими факторами, определяющими прогноз после радикальной операции, характеризующих стадию заболевания, являются: размер первичной опухоли, ее распространение на соседние органы и степень выраженности метастатического компонента. Не менее значительны при этом локализация, анатомическая форма роста, гистологическая структура новообразования и степень дифференцировки опухолевых клеток.

При сопоставлении анатомической локализации опухоли, объема опера-

тивного вмешательства с отдаленными результатами лечения выявлена статистически достоверная разница выживаемости больных после билобэкто-мии: пятилетняя выживаемость при центральном раке составила 42,4%, при периферическом - 17,5%.

Сопоставление пятилетней выживаемости больных с локализацией опухоли по долям в легком и объемом оперативного вмешательства выявило, что после проведенной лобэктомии отдаленные результаты оказались одинаковыми при всех локализациях. После билобэктомии неудовлетворительные результаты получены при локализации опухоли в нижней доле - 26,5%, по сравнению с верхней 50,0% и средней - 35,2%. Сравнительно высокие результаты после пневмонэктомии и ее вариантов наблюдались при локализации опухоли в верхних долях обоих легких, худшие при локализации в нижних долях, особенно справа.

Сопоставление отдаленных результатов лечения больных с анатомической формой роста и объемом оперативного вмешательства выявило, что наиболее высокие результаты лечения наблюдались после "сберегательных" операций при опухолях с эндобронхиальной формой роста и периферической, не связанной с просветом бронха (57,1% и 62,5%, соответственно). После пневмонэктомии и ее вариантов результаты лечения не зависели от формы роста опухоли.

Сопоставление отдаленных результатов лечения с величиной опухоли и объемом оперативного вмешательства выявило, что при одинаковой величине опухоли, после произведенной органосохраняющей операции, пятилетняя выживаемость была лучше, чем после пневмонэктомии и ее вариантов. Исходя из вышеизложенного, можно отметить целесообразность выполнения ор-ганосохраняющих операций в тех случаях, когда они технически возможны, независимо от величины опухоли.

При сопоставлении гистологической формы опухоли с выживаемостью больных оказалось, что гистологическая форма опухоли приобретала прогностическую значимость при расширенных оперативных вмешательствах. Так, если после лобэктомии по поводу плоскоклеточного рака пятилетняя выживаемость больных составила 49,3%, при железистом - 49,8%, при недифференцированном' - 46,9%, то после пневмонэктомии - 30,5%, 24,1%, 13,0%, соответственно. Более детальный анализ зависимости выживаемости больных от степени дифференцировки опухолевых клеток выявил, что при недифференцированном и мелкоклеточном раке пятилетняя выживаемость больных после билобэктомии составила 50,0% и 39,7%, соответственно. По мере расширения объема оперативного вмешательства, отдаленные результаты ухудшались. Так, если после пневмонэктомии из 39 больных с недифференцированным раком 6(15,4%) прожили 5 лет и более, то после расширенных и комбинированных пневмонэктомии ни один не пережил контрольный срок наблюдений. Таким образом, при недифференцированных и мелкоклеточных раках легкого расширенные и комбинированные операции не приводили к улучшению 5- летней выживаемости больных.

Анализ пятилетней выживаемости больных в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов и объема оперативного вмешательства выявил, что отдаленные результаты резко ухудшались при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов, независимо от объема оперативного вмешательства. Так, при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах после лобэктомии пятилетняя выживаемость составила 53,8%, а при наличии их -.35,2%, после пневмонэктомии - 38,9% и 17,2%, соответственно (Р<0,05). Из вышесказанного следует, что даже при наличии метастазов в лимфатических узлах, органосохраняющие операции позволяют достигнуть не худших отдаленных результатов, по сравнению с расширенными операциями. В настоящее время не вызывает сомнений, что стадия заболевания является одним из основных прогностических факторов. Так, в первой стадии заболевания у 96,2.% больных были выполнены органосохраняющие операции. У большинства из них вмешательство оказалось радикальным не только в клиническом, но и в биологическом отношении: 59,8% больных этой группы прожили 5 лет и более. Во НА стадии органосохраняющие операции составили - 84,7%, а пятилетняя выживаемость наблюдалась у 55,0%. С развитием опухолевого процесса отмечалось как снижение количества ор-ганосохраняющих операций, так и показателей выживаемости больных. Во ПБ стадии органосохраняющие операции были выполнены в 77,7% случаев, а пятилетняя выживаемость больных составила 32,7%. У больных ША стадии • 53,4% и 38,2%, и ШБ стадии - 30,1% и 23,8%, соответственно. После пневмонэктомии и ее вариантов пятилетняя выживаемость больных НА стадии составила 42,6%, НБ стадии - 47,2%.

Как видно из приведенных данных, при одинаковой степени распространенности опухолевого процесса (I-IIA ст.), продолжительность жизни больных после лобэктомии даже несколько выше, чем у больных после пневмонэктомии.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что у больных раком легкого I-IIA стадии произведенная резекция является не менее радикальной операцией, чем пневмонэктомия. Следует отметить, что хотя у больных ИБ стадии, после пневмонэктомии и ее вариантов были получены несколько более высокие результаты, чем после лобэктомии, разница эта оказалась статистически недостоверной (Р>0,05).

Продолжительность жизни у больных НА стадии после бронхопласти-ческих операций (циркулярная резекция главного бронха с межбронхиальным анастомозом) не отличалась от таковой после пневмонэктомий. У 53,8% больных ¡-ПА стадии, после произведенных "экономных" резекций (сегмен-тэктомия, клиновидная и краевая резекция) отмечались хорошие результаты лечения.

Необходимо отметить, что у больных II! стадии, независимо от объема оперативного вмешательства результаты лечения оказались неутешительными. Наличие метастазов во внутригрудных лимфатических узлах значительно ухудшили прогноз заболевания. Так, после пневмонэктомии и ее вариантов,

с отсутствием пораженных лимфатических узлов (IIIA ст.) - пятилетняя выживаемость больных составила 39,6%, а при наличии метастазов (ШБ ст.) -лишь 14,3%. У 26,0% больных ШБ стадии была произведена расширенная и комбинированная пневмоиэктомия. В силу распространенности опухолевого процесса любая другая операция у них явилась бы заведомо паллиативной.

Из 147 больных ill ст., которым выполнены подобные операции пятилетний срок выживаемости наблюдался у 20 (19,7%). Из приведенных данных видно, что у больных III стадии заболевания радикальность оперативного вмешательства была весьма условной, причем, не столь в клиническом аспекте, сколько в биологическом. Вероятность субклинического гематогенного метастазирования опухоли у этой группы больных весьма велика, которая, несомненно, является противопоказанием к хирургическому вмешательству. Однако, отказ от оперативного вмешательства сокращает вероятность шансов на излечение значительного числа больных. Доказательством тому является анализ выживаемости больных примерно с аналогичной степенью распространения опухолевого процесса, у которых операция ограничилась пробной торакотомией.

Таким образом, с ростом стадии заболевания отдаленные результаты лечения больных пропорционально ухудшались, независимо от объема произведенной операции. Необходимо отметить, что лечение больных, подвергшихся органосохраняющим операциям (I-II ст.), ничуть не хуже, чем после пневмонэктомии, что позволяет считать целесообразным выполнение таких операций. При этом только своевременное (I-IIA ст.) выполнение оперативного вмешательства позволяет рассчитывать на стойкое излечение. Из вышесказанного следует, что повышение эффективности оперативного вмешательства зависит в первую очередь от совершенствования организационных мер, по выявлению ранних форм заболевания. Вместе с тем необходим поиск более эффективных методов лечения в III стадии заболевания, учитывая, что более 43,7% больных поступили на лечение именно в этой стадии заболевания.

Следовательно, второй важнейшей мерой повышения результатов лечения больных раком легкого является разработка методов комбинированного лечения, предусматривающего сочетание оптимального радикального хирургического вмешательства с лучевой или с лекарственной противоопухолевой терапией.

Известно, что во время предоперационной лучевой и лекарственной терапии погибают наиболее анаплазированные клетки, снижается злокачественный потенциал новообразования, способность отгорженных клеток к имплантации, что препятствует развитию внутригрудного рецидива и метастазов после операции и дальнейшему прогрессированию заболевания. Задача послеоперационной терапии сводится к воздействию на опухолевые клетки и их комплексы, а также на субклинические метастазы, которые остаются после резекции легкого и служат источником развития внутригрудного рецидива и дальнейшего прогресснрования заболевания.

С целью оценки целесообразности и эффективности методов комбинированного лечения нами проведен сравнительный анализ выживаемости больных после комбинированного метода лечения с результатами лечения больных, которым проводилось только хирургическое вмешательство.

Анализ результатов комбинированного метода лечения с наиболее важными прогностическими факторами, характеризующими опухоль, показал, что у больных в ранней стадии (1-ПА) заболевания результаты оперативного вмешательства, без сочетания с лучевой терапией, оказались лучше (55,6%), чем у аналогичной группы больных после комбинированной терапии (47,5%).

У больных МБ и ШБ стадии заболевания результаты выживаемости после комбинированной терапии оказались более благоприятными (37,5% и 18,8%), чем у больных, которым было выполнено оперативное вмешательство (36,0% и 16,0%, соответственно) без сочетания его с лучевой и лекарственной терапией.

Следовательно, комбинированное лечение обеспечивало относительно лучшие отдаленные результаты лечения, преимущественно у больных с пораженными внутригрудными лимфатическими узлами.

При рассмотрении выживаемости больных от методов дополнительной терапии оказалось, что независимо от анатомической формы роста при центральном раке пятилетняя выживаемость в комбинации оперативного лечения с лучевой терапией была выше (33,3%), чем при сочетании оперативного вмешательства с лекарственным противоопухолевым лечением (21,6%), а при периферических опухолях выживаемость оказалась выше в случаях комбинации оперативного лечения с лекарственной противоопухолевой терапией (42,9%), чем при сочетании его с лучевой (23,0%).

Результаты лечения находятся в четкой коррелятивной зависимости от гистологического строения опухоли и степени дифференцировки опухолевых клеток. Так, если при высокодифференцированном раке относительно высокая выживаемость наблюдалась при комбинации оперативного лечения с лучевой терапией, то при умеренно, низко и недифференцированных опухолях - в результате сочетания операции с лекарственной противоопухолевой терапией.

Таким образом, объем оперативного вмешательства, а также комбинация его с лекарственной и лучевой терапией оказывают существенное влияние на течение и исход заболевания. При планировании тактики лечения больных раком легкого необходимо подойти строго индивидуально, с учетом факторов, характеризующих организм больного и особенности развития опухолевого процесса.

Однако, клинический анализ, необходимый для определения роли различных факторов в развитии исхода заболевания, еще недостаточен для конкретной качественной оценки значимости прогностических признаков. В то же время успех постановки индивидуального прогноза зависит прежде всего от наиболее оптимального подбора факторов, определяющих выживаемость. С помощью клинико-статистцческого анализа с применением крите-

риев Бреслоу и Монтеля Кокса нами выделены существенные прогностические признаки, которые вошли в окончательную группу "признаки" модели Кокса, Прогностические признаки и степень их выраженности представлены в табл.5.

Таблица 5,

Прогностические признаки модели Кокса и их градации_

Название признака Градации признака

Пол 1 - мужской 2 - женский

Возраст (в годах) 1 - до 40 лет 2 - от 41 до 50 3 - от 51 до 60 4 - от 61 до 70 5 - старше 70

Длительность симптомов заболевания 1 - до 6 мес. 2 - 6 и более мес.

Течение заболевания 1 - острое 2 - постепенное 3 - скрытое

Лимфоциты в момент обследования (109/л) 1 - до 19 2 - от 20 до 47 3 - 48 и более

Локализация опухоли в легком 1 - правое 2 - левое

Анатомическая локализация 1 - центральное 2 - периферическое

Локализация опухоли по бронхам 1 - мелкие периферические 2 - сегментарные 3 - долевые 4 - промежуточные 5 - главный

Локализация опухоли по долям в правом легком 1 - верхняя 2 - средняя 3 - нижняя

Локализация опухоли по долям в левом легком 1 - верхняя 2 - нижняя

Анатомическая форма роста при центральном раке 1 - эндобронхиальная 2 - перибронхиальная 3 - смешанная

Продолжение таблицы 5

Название признака Градации признака

Анатомическая форма роста при периферическом раке 1 - не связанная с просветом бронха 2 - связанная с просветом бронха

Врастание опухоли в соседние структуры 1 - не врастает 2 - в висцеральную и париетальную плевру 3 - диафрагму 4 - грудную клетку 5 - сосуды корня легкого 6 - средостенную, перикард

Цитологическое и гистологическое исследование 1 -плоскоклеточный рак с ороговеванием 2 -высокодифференцированный железистый рак 3 -плоскоклеточный неороговевающий рак 4 -умеренно дифференцированный железистый рак 5 -плоскоклеточный низкодифференцирован-ный рак 6 -низкодифференцированный железистый рак 7 -недифференцированный рак 8 -мелкоклеточный рак 9 -диморфный рак рассматривается в тех гистологических формах и градациях, где превалируют соответствующие элементы.

Стадия заболевания 1 - I 2 - НА 3 - IIB 4 - IIIA 5 - HIB

В результате нашего исследования построены два варианта модели Кокса:

1. Модель Кокса до начала лечения больных (табл.6)

Таблица 6.

Коэффициент модели пропорционального риска (модель Кокса) до начала лечения больных

Р=0.0000

Прогностические факторы Регрессионный коэффициент

Пол -0,1756

Возраст 0,1296

Продолжение-таблицы 6

Прогностические факторы Регрессионный коэффициент

Длительность симптомов (мес.) 0,0370

Характер начала заболевания -0,0193

Лимфоциты в момент обследования (Го5 /л) -0,0250

Локализация опухоли по легким -0,3046

Анатомическая локализация опухоли -0,0045

Локализация опухоли по долям в правом легком -0,0570

Локализация опухоли по долям в левом легком 0,2336

Локализация опухоли по бронхам 0,0251

Форма роста опухоли 0,0033

Врастание опухоли в соседние структуры и органы 0,0394

Данные цитологического и гистологического исследований 0,0653

Стадия заболевания 0,2915

2.Модель Кокса при различном объеме хирургического вмешательства (7-11).

Таблица 7

Коэффициент модели пропорционального риска (модель Кокса)

при лобэктомии

Р=0.0000

Прогностические факторы Регрессионный коэффициент

Пол -0,3175

Возраст 0,1492

Длительность симптомов (мес.) -0,0121

Характер начала заболевания -0,0849

Лимфоциты в момент обследования (10^/л) . -0,0513

Локализация опухоли по легким 0,0129

Анатомическая локализация опухоли -0,2011

Локализация опухоли по долям в правом легком 0,2011

Локализация опухоли по долям в левом легком 0,1398

Локализация опухоли по бронхам 0,0889

Форма роста опухоли 0,1912

Врастание опухоли в соседние структуры и органы 0,0102

Данные цитологического и гистологического исследо- 0,0180

вании

Стадия заболевания 0,2322

Таблица 8.

Коэффициент модели пропорционального риска (модель Кокса) при билобэктомии.

Р=0.0211

Прогностические факторы Регрессионный коэффициент

Пол _ _______________ ____ Возраст -0,2010 0,2625

Длительность симптомов (мес.) -0,0724

Характер начала заболевания -0,1863

Лимфоциты в момент обследования (10ч /л) Анатомическая локализация опухоли -0,1272 -0,0548

Локализация опухоли по долям в правом легком Локализация опухоли по бронхам Форма роста опухоли Врастание опухоли в соседние структуры и органы -0,0435 0,1435 0,2033 0,0548

Гистологическая структура опухоли 0,0446

Стадия заболевания 0,2865

Таблица 9 Коэффициент модели пропорционального риска (модель Кокса) при пневмонэктомии Р=0.0003

Прогностические факторы Регрессионный коэффициент

Пол Возраст 0,1468 -0,0331

Длительность симптомов (мес.) -0,0481

Характер начала заболевания Лимфоциты в момент обследования (Юг/л) Локализация опухоли по легким Анатомическая локализация опухоли 0,0023 -0,1335 0,0198 -0,2470

Локализация опухоли по долям в правом легком Локализация опухоли по долям в левом легком 0,1297 0,0693

Локализация опухоли по бронхам 0,0136

Форма роста опухоли Врастание опухоли в соседние структуры и органы Гистологическая структура опухоли Стадия заболевания 0,0877 0,0819 0,0516 ........ 0,2943"

Таблица 10.

Коэффициент модели пропорционального риска (модель Кокса) при расширенной пневмоэктомии

Р=0.008

Прогностические факторы Регрессионный коэффициент

Пол 0,2041

Возраст Длительность симптомов (мес.) Характер начала заболевания Лимфоциты в момент обследования (109'/л)б Локализация опухоли по легким Анатомическая локализация опухоли -0,0132 0,0382 0,0956 ..... -0,1954 0,7173 -0,6255

Локализация опухоли по долям в правом легком Локализация опухоли по долям в левом легком 0,1846 -0,2018

Локализация опухоли по бронхам 0,2019

Форма роста опухоли 0,0928

Врастание опухоли в соседние структуры и органы Гистологическая структура опухоли. Стадия заболевания 0,0098 0,0537 0,6131

Таблица 11 Коэффициент модели пропорционального риска (модель Кокса) при комбинированной пневмоэктомии Р=0.2385

Прогностические факторы Регрессионный коэффициент

Пол Возраст Длительность симптомов ^ме^) Характер начала заболевания Лимфоциты в момент обследования ("1бэ7л") 1,9052 0,2415 " 0,2999 -0,8123 -1,0846

Локализация опухоли по легким Анатомическая локализация опухоли Локализация опухоли по долям в правом легком Локализация опухоли по долям в левом легком Локализация опухоли по бронхам Форма роста опухоли......... ........... ............................. Врастание опухоли в соседние структуры и органы Гистологическая структура опухоли Стадия заболевания -1,8093 2,7682 0,0093 0,1638 0,1911 .......-0,9340 0,1532 0,2696 0,5880

Постановка индивидуального прогностического заключения осуществляется обыкновенным суммированием коэффициентов для конкретного

больного по формуле р= (Р1 х ¿0+ (р2 х г2)+.....(Р„х гт), где

р- величина итогового прогностического индекса

Р1....„ - регрессионные коэффициенты прогностических факторов

- степень выраженности прогностических факторов п - общее число выделенных для постановки прогноза факторов. Целенаправленный поиск наилучшего метода лечения согласно разработанной модели производится следующим образом: вычисляется величина итогового прогностического индекса (Р) для различных методов лечения используя прогностические параметры (табл.5) и

регресионные коэффициенты р,... р„ для конкретного больного (табл. 6-11). За основу берется тот метод лечения, при котором итоговый прогностический индекс наименьший.

Если сумма всех коэффициентов р< 0,8, то после проведенного адекватного лечения прогноз должен быть "благоприятным", если р= 0,8-1,0 прогноз "сомнительный". В тех случаях, когда сумма коэффициентов р> 1,0, вероятность неблагоприятного исхода велика - группа "неблагоприятного" прогноза.

Введение в данную формулу показателей указанных факторов для конкретного больного с последующей обработкой их на компьютере дает возможность достоверно прогнозировать течение опухолевого процесса, при использовании различных вариантов оперативного лечения, что поможет избрать наиболее оптимальный из них.

В качестве иллюстрации приведем конкретные примеры постановки индивидуального прогноза до и после лечения.

Больной А., 57 лет, мужского пола, длительность заболевания 4 мес., начало заболевания постепенное, лимфоциты в момент обследования 41 (Ю'/л), выявлен центральный рак верхней доли правого легкого (эндоброн-хиальный рост) с поражением сегментарного бронха верхушечного сегмента, величина опухоли 2 см. Гистологическое заключение - плоскоклеточный оро-говевающий рак, без метастазов в регионарных лимфатических узлах. Опухоль не врастала в окружающие органы и ткани. Стадия заболевания I. Предварительный объем операции - лобэктомия.

Для определения итогового прогностического индекса до лечения больного из таблицы 5 ("Прогностические признаки модели Кокса и их градации") находим позиции соответствующих факторов,г а из таблицы 6 ("Коэффициент модели пропорционального риска до начала лечения больных") - коэффициенты соответствующих вышеперечисленным степеням выраженности различных факторов и после их суммирования:

|3 =(-0,1756)+0,1296x3+0,0370+(-0,0193х2)+(-0,025х2)+(-0,3046) +(-0,045)+(-0,057)40,0251x2+0,0033+0,0394+0,0653+0,2915=0,3748

.—

Р =0,3748<0,8 , т.е. прогноз благоприятный.

Ссылаясь на показатели таблицы 5 и 7 ("Коэффициент модели пропорционального риска при лобэктомии") определяем итоговый прогностический индекс с данным набором признаков при лобэктомии.

Р = (-0,3175)+0,1492x3+0,0121х2+(-0,0849х2)+(-0,0513х2)+0,0129 +(-0,2011)4-0,2011+0,0889x2+0,1912+0,0102+0,0180+0,2322=0,5242

Р = 0,5242<0,8, т.е. прогноз благоприятный.

После лобэктомии верхней доли правого легкого больной жив без рецидивов и метастазов более 6 лет.

Больной Д., 62 года, мужского пола, длительность заболевания 8 мес., течение заболевания постепенное, лимфоциты в момент обследования 23 , выявлен периферический рак нижней доли левого легкого с поражением долевого бронха величиной 6 см с наличием увеличенных лимфатических узлов корня легкого. Гистологическое заключение - плоскоклеточный неороговева-ющий рак, в двух лимфатических узлах метастазы опухоли. Опухоль врастала в висцеральную плевру. Стадия заболевания ШБ, Предварительный объем операции - пневмонэктомия.

Аналогично вышеизложенному примеру находим итоговый прогностический индекс до лечения больного.

Р = (-0,1756)+0,1296x4+0,037х2+(-0,0193х2)+(-0,025х2)+(-0,3046x2) +(0,2336х2)+(-0,0045х2)+0,0033x2+0,0251x3+0,0394x2+0,2915x5=1,7944

Р =1,7944>1 , т.е. прогноз неблагоприятный.

Для определения наиболее оптимального метода лечения больного с данным набором признаков необходимо выявить итоговый прогностический индекс при различных хирургических вмешательствах (табл.12)..

Таблица 12

N Объем операции Итоговый прогностический индекс (Р)

1 лобэктомия 1,7172

2 пневмонэктомия 1,4006

3 расширенная пневмонэктомия 3,4418

4 комбинированная пневмонэктомия 4,3645

Как видно из данных табл.12 наименьший итоговый прогностический индекс получен при пневмонэктомии (Р= 1,4006). Однако, Р>1, т.е. прогноз "неблагоприятный". После произведенной пневмонэктомии больной умер через 2,5 года от генерализации ракового процесса,

Учитывая величину итогового прогностического индекса (предрешенного неблагоприятного прогноза) как после обследования больного, так и после пневмонэктомии,для улучшения отдаленных результатов лечения необходимо было сочетание хирургического вмешательства с противоопухолевой лекарственной терапией.

Достоверность прогностических заключений была проверена в группе "обучения", состоящей из 123 больных. Сопоставлены результаты

прогнозирования и наблюдения в этой группе (табл.13). _Таблица 13.

Группы Жили 5 лет и более Умерли до 5 лет

с "благоприятным прогнозом" (п =61) 54 (88.5%) 7 (11.5 %)

с "сомнительным прогнозом" (п =3) 2 (66.7%) 1 (33.3 %)

с "неблагоприятным прогнозом" (п=59) 12 (20.3%) 47 (79.7 %)

Всего 123 68 (55.3%) 55 (44.7%)

Результаты прогностического заключения и результаты наблюдения совпали в 102 случаях из 123 (82,9%).

В ыВОДЫ

1. Разработана новая модель индивидуального прогноза при раке легкого. Высокая степень надежности разработанной модели прогнозирования (совпадение прогностического заключения с фактической пятилетней выживаемостью составляет 82,9%) позволяет широко использовать ее для планирования и оптимизации лечебного процесса.

2. У больных раком легкого исследование прогностических факторов с использованием регрессионной модели Кокса позволило выявить ряд наиболее информативных признаков, влияющих на результаты лечения: пол и возраст больного, длительность и выраженность симптомов заболевания, количество лимфоцитов в крови, локализация, форма роста, размеры опухоли, гистологическое строение и степень дифференцировки опухолевых клеток, а также состояние регионарных лимфатических узлов (стадия заболевания).

3. В результате многофакторного статистического анализа определены количественные параметры, характеризующие величину итогового прогностического индекса, позволяющие оценить риск неблагоприятного исхода заболевания у новых пациентов, не вошедших в "обучающую выборку".

4. Многофакторный анализ для выявления влияния на прогноз заболевания локализации опухоли, формы ее роста и гистологического строения показал, что выживаемость больных при ранних стадиях (I-IIA) не зависит от указанных факторов и, как правило, предрешает благоприятный исход, что позволяет планировать и проводить сберегательное лечение. При этом только хирургическое вмешательство обеспечивает лучшие результаты (55,6% пятилетней выживаемости), чем после комбинированной терапии (47,5%). Комбинированная терапия является обязательной у больных с метастатическим поражением внутригрудных лимфатических узлов.

5. Установлено, что у больных в III стадии с высокодифференцирован-ными опухолями выполнение расширенных и комбинированных операций оправдано, о чем свидетельствуют результаты лечения (пятилетняя выжива-

емосгь составила 15,5% и 32,4% соответственно). При недифференцированном и мелкоклеточном раке аналогичные операции не приводят к улучшению пятилетней выживаемости больных (ни один больной после лечения не пережил 5 лег).

6. Многофакторный анализ позволил выявить наиболее эффективное сочетание методов лечения в зависимости от анатомической локализации опухоли в легком. При центральном раке наилучшие результаты обеспечивали комбинация операции с лучевой терапией (пятилетняя выживаемость составляет 33,3%), при периферическом раке - сочетание с лекарственной терапией - 42,9%.

7. Выявлена корелятивная зависимость результатов комбинированного лечения от степени дифференцировки опухолевых клеток: У больных с высо-кодифференцированными опухолями выживаемость выше при комбинации оперативного лечения с лучевой терапией (31,3%), при умеренной, низкой и недифференцированных опухолях - в результате сочетания радикальной операции с лекарственной терапией (30,4%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С помощью разработанных прогностических моделей и формулы расчетва итогового прогностического индекса в условиях практического лечебного учреждения может быть осуществлено планирование лечения больных раком легкого.

Использование моделей индивидуального прогноза позволяет рассматривать влияние различных факторов на прогноз заболевания с учетом их взаимодействия, определить риск неблагоприятного исхода у каждого пациента, а также выявить наиболее оптимальную для данного состояния терапию и прогнозировать ее эффект. Научно обоснованное предсказание исхода заболевания, применение адекватного лечения будет способствовать улучшению выживаемости больных раком легкого.

Радикальным видом лечения рака легкого является хирургический, а также его комбинации с лучевой и лекарственной терапией. Радикальная лучевая терапия, как самостоятельный метод, не приводит к излечению больных.

В ранней стадии заболевания комбинированная терапия не оказывает влияния на 5-летнюю выживаемость больных. Она необходима больным с пораженными внутригрудными лимфатическими узлами. При высокодифференцированных опухолях независимо от гистологического строения показано сочетание оперативного лечения с лучевой, а при умеренно, низко и недифференцированных формах - с противоопухолевой лекарственной терапией.

Выполнение реконструктивно пластических операций (лобэктомия с резекцией главного бронха) целесообразно, так как результаты лечения не уступают таковым после лобэктомии и пневмонэктомии. Необходимо учесть, что такие операции выполняются больным с низкими функциональными

показателями, когда пневмонэктомия сопряжена с большим риском, а лобэктомия не может быть выполнена в виду поражения главного бронха.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Барсегян B.C., Айрапетян A.M. Прогностическое значение факторов, характеризующих особенности организма при раке легкого. - Эксперим. и клинич. онкология выпуск I. - Ереван, 1990, с. 24-26.

2. Барсегян B.C., Вагнер Р.И., Айрапетян A.M. Влияние особенностей развития рака легкого на отдаленные результаты лечения. - Эксперим. и клинич. онкология выпуск I. - Ереван, 1990, с. 26-27.

3. Барсегян B.C. Результаты лечения больных раком легкого. - Тезисы науч. конф. поев. 60-летию ЕрМИ - Ереван, 1991г.

4. Барсегян B.C. Влияние размеров опухоли на выживаемость при раке легкого,- Тезисы науч. конф. поев. 60-летию ЕрМИ - Ереван, 1991г, с.99.

5. Вагнер Р.И., Барсегян B.C. Оценка величины опухоли при раке легкого и ее прогностическое значение. - Журн. экспер. и клин, окология. - Ереван, 1992 N1, с. 48-51.

6. Вагнер Р.И., Барсегян B.C., Айрапетян A.M. Выживаемость больных раком легкого I-IIA стадии. - Вести, хирургии Армении. - Ереван, 1993, N1, с. 12-13.

7. Барсегян B.C., Вагнер Р.И., Айрапетян М.Х. Прогностическое значение гистологического строения рака легкого. - Тезисы междунар. конф. "Современные аспекты реконструктивной хирургии." - Ереван, 1994, с. 250251.

8. Вагнер Р.И., Барсегян B.C., Айрапетян A.M. Прогностическое значение гистологического строения рака легкого. - Вестн. хирургии Армении. -Ереван, 1994, N4, с. 42-44.

9. Барсегян B.C. Влияние оьъема оперативного вмешательства на прогноз больных раком легкого. - Вестн. хирургии Армении. - Ереван, 1995, N3,

,.с..-30-34. -

10. Вагнер Р.И., Барсегян B.C., Айрапетян М.Х. Прогностическое значение анатомической формы роста при раке легкого. - Вестн. хирургии Арме-, нии. - Ереван, 1995, N3, с. 34-37.

II. Барсегян B.C. Прогностическое значение оьъема оперативного вмешательства в зависимости от стадии заболевания при раке легкого. - Вестн. хирургии Армении. - Ереван, 1995, N4, с. 23-28.

12. Барсегян B.C. Оценка отдаленных результатов лечения у больных раком легкого в зависимости от стадии заболевания, общего состояния организма и характера оперативного вмешательства. - Вестн. хирургии Армении. - Ереван, 1995, N4, с. 29-33.

13. Барсегян B.C. Результаты хирургического лечения мелкоклеточного рака легкого. - Тез. юбил. науч. сессии 50 лет онкологич. науч. центру. -Ереван, 1996, с. 47-48.

14. Барсегян B.C. Влияние длительности симптомов заболевания на вы-

живаемость больных раком легкого. - Тез. юбил. науч. сессии 50 лет онкологии. науч. центру. - Ереван, 1996, с. 51-52. (соавт. С.М.Мовсесян).

15. Барсегян B.C. Выживаемость больных раком легкого в зависимости от анатомической формы роста. Тез. науч. конф. НИЗ МЗ РА Ереван, 1996.

16. Барсегян B.C. Влияние анатомической формы роста на развитие опухолевого процесса и выживаемость больных раком легкого. Тез. науч. конф. НИЗ МЗ РА Ереван, 1996.

17. Барсегян B.C., Вагнер Р.И. Прогностическое значение локализации рака легкого. Материалы работы I съезда онкологов стран СНГ, Москва 1996. с. 379.

18. Вагнер Р.И., Барсегян B.C. Отдаленные результаты лечения рака легкого. Материалы работы I съезда онкологов стран СНГ, Москва 1996., с. 379.

19. Wagner R.I., Barsegian V.S., Missisian H.V. The correlation between the histopathologic types of lung cancer and 5 year survival rate./France -Paris. February 3rd-6th, 1997./

20. Barsegian V.S., Wagner P.I., Missisian H.V. The correlation between tumor differentiation and 5 year survival rate in case of lung carcinoma./France - Paris. February 3rd-6th, 1997./

21. Барсегян B.C. Прогностическая оценка метостатического поражения регионарных лимфатических узлов при раке легкого. Тез. науч. конф. НИЗ МЗ РА Ереван 1997, с.172

22. Barsegian V.S., Wagner P.I., Missisian H.V. Minimal Invasive Surgery in Lung Cancer/ International Union Against Cancer/ Viena, June 1, 1997./

23. Барсегян B.C., Айрапетян M.X. Рак легкого у женщин: заболеваемость и прогноз. Материалы 70-й научной конференции. ЕрГМУ, Ереван 1997., с.65.

24. Барсегян B.C. Прогностическое значение состояния региональных лимфотических узлов при раке легкого. Материалы 70-й научной конференции. ЕрГМУ, Ереван 1997., с.65.

25. Барсегян B.C., Айрапетян М.Х. Опухоли легких. В кн. "Онкология", Ереван, 1997, с.346-400.

B.C.Барсегян., Р.И.Вагнер Методические рекомендации: Планирование лечения больных раком легкого на основе индивидуального прогноза. Ереван, 1997, 12 с.

* * *

Приношу свою искреннюю благодарность Лебедеву C.B. за помощь в статистической обработке массива данных на ЭВМ.

laneh eimsLibnb Píudirub ^Lubuannnt-uc iiiHUsiii-iUij nrnncibnah íhirub чпи.

РшриЬгушй 4ш[Ьр|п1) U n i. п h M h (ийфпфшй)

^bpgjiG iniuptiGbptiG ЕЩидлфий t pri£|i ßujr|cjl|briniJ h}uluiürpiLpjuJÜ LUÜ2bti шб: rlpuiG qmqiiGpuig uiraïugGujjliû htiiliuûrçûbpfi únm uipôujGujqpi|nLÙ t pmpÔ^nr\riLpjmû qquiifi Ншбш|ишдпи5, |iû£nil U ицищйиийшфрфиб bfi prudûujû шОрш1|шршр

UuibüwtununLpjruDp йфрфлб t pngfi guiqglibtinil hfn|uiGqûbp[i prud-úluG iupqjni.ûiuLlhumpjiuû puipâpiugùiuûp:

l^fuwinuiGgp L|ujinujpi|ujujá t UiuGljin rTlbuibppnLpqh щрпф, b.b.TIbin-рпф шйфив Пттдршршйт^шй liDurnjirnnLinti pnpuujtiü puidtuGúruGpnuü: 3bmiuqnini|b[ bG 1545 pnp|i guiiiglibrinil hfuliuGqübpfi pmdúiuG ИЬпшфр шр-pjmüßübpQ, Ljiuiqi|ujó opquiG|iqú[i bL nmniggiujtiû щрпдЬф uiniuGàGiuhiuui-l|rupjtuGübpnil, |iú¿ujbu GluL prudúiuG bquiGiul]|i pGmprnpjuiG m lipuj iupnjni.Giui{birinLpjiuû hbin:

riLuni.úDmu[ipnLpjntüObpn l|iuuiiupilbL bü iqpnqQnuinfil) 80 qnpánLüübph ilbp[ni.árupjiuúp EC-1033 huiúiuuiljiupqh hiuúujp Ijiuq^iuá im[jm[Dbph paiü-Uh hfiúujG фии:

^|iLlmQqûbp|ig 136-p (8.8%) hpiudujpi|t¡L bG ЦЬРшЬштги^тОЬд L uiniugbi ôiuniuqiujpujjtiû pnLdruú шрйштш^шй bqiuGuiljnil, 1409-d (91.2%) ilfipwhmmilbL bG: bpuiügfig 1292-|i (91.7%) únm l|tuuiiupilbL bG iup-йшишЦшО lihPUJhwmnLpjnLGübp, fiul) 117-|i (8.3%) únui' iifipujhuimni.pjm.ûG Ш11шршЦ.Ь[ t фпрбйшЦшй Lipößtuhmuinn5ni[: Upúuiinuiljujü фршИштфиб ijLuGpGbphg 248-p (19.2%) Lpujgrugfij uiniugbL bG öiuniuqujjpuijfiü, [iul| 72-p (5.6%) hwL|unLnnLgßixjj|iG rjbqnpujjßujjhü prudiuú: Цштшрфиб hbiniuqnuinL-pjiuGGbp|i hfiiÎLuD фш, oquimqnpób[tiil Lmgufi nbqpbu|inû úiiipbúuJintil)iul|UjG únqb[p hiujinûuipbpilbL bG 13 uiniuijbL l|iupLnp ujpnqûnuui|il| qnpánGGbp, n-pnGj? u-iuujúiuGu^npmú bG hj-iilmGrjnipjmG qiupqmgmúQ, pGpiuggQ b b|.pQ, ulniugiulnij jrupujgiuü¿jnip qnpánGfiG hiuúiuuiuiiniuufuiuG qnpàiuLjfigûbp: hz-lIluó Ьгцийшф pnijL t inui[hu mpnqûnuin|ili qnpánGGbpp гфтЬ[ ИшйштЬц:

Ujt} hfitfujG фш IjumriLgijhL bG luGhiuiniuLjiuG uipnqûnqfi i5ni|b[Gbp ú|iG¿ М^фийгф prudnuSQ (hbiniuqninnLpjiuG un]juJiGbptig bLübLni[) bi. prudúuiG qiu-üuiqiuú bqiuGiu^Gbpti г^ЬицэгиСг. Ь^йЬци^ u)pnqGnuinjilí qnpónüübph Рфцфй 0|l2bp|i huiGpiuqruútupfig [iGmpilniú t илЗЬйшшргигиСшфт prudúiuG btiiuGuj-IjQ: CúrihiuGrup u|pnqGnum|ili |iür\bguQ прпгфи] t huiúuiuiujmujLitiiiuú iqpnq-GnumfiL| qnpónGGbph qnpóiul||igGbph L GpujGg gni.giiiGh2^bph hiuGpiuqruúui-p|ig pum piuûiuàL|i.

P=(P,X2,)+(ß2XZ2)+..... (|înXZm) npinbri

P - pGqhiuCini.p a|pnqGnum|il) (iGr\bgu|i úbánipjntüü t;

fb... и - U|pnqOnuin|iL| qnpönCiGUp|i f-)i{iuj|ifi ujpiniuhaijinnipjnLÜG L

zi.„.n, ■ iqpnqünuinfilj qnpónüLíbp|i uipLnuihiujinnipjiuG muin|i6ujGCi t.

tt - mpnqûnum|il| qnpónüübpfi nüt^hujürup p|n{[]

bpb QGqhiuGnip u|pnqGnuinfil( (iQqbpup

|i < 0.8 - U||inqGnqp "puipbûu|ujuin t"

|1 - 0.8 - 1.0 - ujpnqQnqo "1)ши1|ш0Ь|_(11"

P> 1,0 ^pnqGnqp "ujQpujphGiquiuin I:"

lfnqb|Gbph Lq[inqünum|il| hmilujumhnipjnLGp_ ULnnLqi|b[ t 123 h(ii(iuGq-Gbp|i ilnui: fT1pnqQnuiii|ilj bqpuiliujgru.pjiuG bi htu.nuiqnmmupjiuG mpi})tiiGpGh-PQ huJÚoOUhL bû 102 (82.9%) h|i4uiûqûhph linui:

PLANNING LUNG CANCER TREATMENT ON THE BASIS OF PERSONAL PROGNOSIS Barsegian Valerig Sourenovich (Summary)

The incidence of lung cancer was increased during this last years and a the same time the frequency of neglection was increased with primary patient: which was the reason for the insufficient results of treatment.

The aim of this research is to increase the effectiveness of treatment. This research was performed at the Lung Department of Cancer Institute after H.H. Petrov, Sanct-Peterburg.

The remote results of 1545 patients with lung cancer were examinei according the peculiarition of the organism and cancer process, the option o treatment method and its effectiveness.

- This research was done by the analysis of 80 prognostic factor performed on the basis of EC-1033 data system,

136 patients (8,8%) refused surgical treatment and received radiatioi therapy by radical methods.

1409 patients (91,2%) were operated. Radical surgery was performed oi 1292 (91,7%) and exploratory thoracotomy on 117 (8,3%). Of 1292 patient operated 248 (19,2%) received radiation and 72 (5,6%) chemotherapy.

On the basis of the study performed by using Kox's mathematics regressive method, we discovered the most important 13 prognostic factors which determine the development, course and prognosis of the disease.

By this method we obtained the corresponding coefficients for eacl factor which allows us to watch these factors simultaneously.

On this basis, individual prognostic models were created before startini treatment and in the case of various treatment methods.

The most effective treatment method is found according to tin prognostic index, which is calculated by this formula. p= (P,X z,)+ (P2x Z2)+... (P„x zm) Where

P -the common prognostic increase of index

Pt... «'';-• "the digital expression of prognostic factors Z). - the expression level of prognostic factors

n - total count of prognostic factor?

If the prognostic common P < .0.8 - the prognosis is "favorable"

- p = 0.8 - 1.0 - the prognosis is "questionable" (5 > 1.0 - the prognosis is "unfavorable"

The Prognostic exactness of model was checked with 123 patients Prognostic results by this method matched with 102 (82,9%) patients.