Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Первичная ювенильная глаукома: Патоморфогенез, клинико-функциональные особенности, лечение

08-2 2693

/¿^ ¿г? -

На правах рукописи

Кулешова Ольга Николаевна

ПЕРВИЧНАЯ ЮВЕНИЛЬНАЯ ГЛАУКОМА: ПАТОМОРФОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.15 — патологическая анатомия 14.00.08 — глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2008

Работа выполнена в Новосибирском филиале Федерального государственного учреждения Межотраслевой научно-технический комплекс Микрохирургия глаза имени академика С.Н.Федорова Рос-медтехнологий и Государственном учреждении Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Тахчиди Христо Периклович доктор медицинских наук, профессор Непомнящих Галина Ивановна

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Шкурупий Вячеслав Алексеевич

доктор медицинских наук Киселева Татьяна Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Ланий Галина Анатольевна

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. академика Е.Н.Мешалкина Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится "_"_2008 г. в_

часов на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

Автореферат диссертации разослан "_"_2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01 доктор биологических наук,

профессор Лушникова Елена Леонидовна

P l'i п С И Й С К А Я "ОСVДАРСТВЕННАЯ

Б И ВЛИОТЕКАлг

V. О О В "О

ЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Врожденные заболевания глаз являются в настоящее время главной причиной слепоты и слабовиде-ния у детей. В России врожденная глаукома среди причин слепоты составляет 4,2%, слабовидения - 2,2%, инвалидность в связи с глаукомой среди людей молодого возраста (20-39 лет) - 3% (Хватова A.B., 1997; Либман Е.С., 2005). Впервые ювенильная глаукома как самостоятельная клиническая единица была выделена Lohlun в 1913 г. и включала несколько нозологических форм, манифестирующих обычно во втором-третьем десятилетии жизни (Краснов М.М., 1980).

Врожденная первичная глаукома (инфантильная (до 3 лет) и ювенильная) описана в качестве дополнения к классификации А.П.Нестерова и А.Я.Бунина, принятой Всесоюзным научным обществом офтальмологов (1977), в более поздних монографиях (Нестеров А.П., 1982, 1995). Там же выделено понятие «преглаукома (подозрение на глаукому)» как латентная, продромальная стадия глаукомы, которое используется в теоретических и практических исследованиях многими авторами (Нестеров А.П., 1998,2001; Волков В.В., 2004; Устинова Е.И., 2004). Одновременно с этим важна ассоциация врожденных глазных заболеваний, таких как миопия и глаукома, с общей наследственной патологией соединительной ткани. Все большее значение придается изучению патогенеза, клинического полиморфизма, генетической гетерогенности, разработке современных технологий диагностики и патогенетического лечения наследственных заболеваний соединительной ткани (Лисичен-ко О.В., 1986; Соколов Б.П. и др., 1990; Глотов A.B., 1991; Мартынов А.И. и др., 1998; Казанцева Л.С., 1999; Кадурина Т.И., 2000; Рудаков С.С., 2000; Cole W.G. et al., 1987; Beighton P. et al, 1992; Burrus N.P., 1999; Pyeritz R.E., 2000).

Патология органа зрения - распространенное явление при наследственной дисплазии соединительной ткани (Хватова A.B., 1993; Чемоданов В.В. и др., 2004; Bruno L., 1984). На практике все чаще встречаются недифференцированные дисплазии соединительной ткани - большая гетерогенная группа наследственной патологии полигенно-мультифакторной природы, характеризующаяся полиморфизмом клинической картины (Склерене Б.С., 1985; Оганов Р.Г. и др., 1994; Остроумова О.Д., 1995; Яковлев В.М. и др.,

2004; Клеменов A.B., 2005; Adiakha A. et al., 1988; Cole W.G., 1993).

Первичная врожденная глаукома наследуется по аутосомно-ре-цессивному типу, первичная ювенильная глаукома-по аутосомно-доминантному типу (Хватова A.B., Арестова H.H., 1997; Gerinec А., 1995; Cernea P., Preotecica D., 1995; WuDunn D. et al., 1996; Wolf R.C. et al., 1998; Barascu D. et al., 2004). В настоящее время хорошо известно, что генетический компонент может обусловливать формирование глаукомы. Показано, что ген миоцилина связан с развитием и ювенильной, и открытоутольной глаукомы. Этот белок, продуцируемый клеточными элементами трабекулярной сети таза и склеры (а также миоцитами сердца и скелетных мышц), может влиять на различные биологические функции (Ueda J. et al., 2000). В частности, мутации гена миоцилина обнаруживают у 3-4% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (Fingert J.H. et al., 2002). Среди идентифицированных мутаций этого гена мутация Tyr430His ассоциирована с одной из наиболее тяжелых форм глаукомы, проявляющейся в возрасте 20 лет.

Молекулярные механизмы, ответственные за нормальное и патологическое развитие структур иридокорнеального угла и увеличенную резистентность дренажу жидкости при глаукоме, четко не определены (Smith R.S. et al., 2001).

Все исследования, касающиеся различных видов глаукомы, сфокусированы на дренажной системе глаза, при этом основное внимание уделяется двум структурным составляющим - трабекулярной сети и эндотелию шлеммова канала (Затулина Н.М., 2000; Золотарев A.B., 2007; Parc С.Е. et al., 2000). Последний, наиболее вероятно, играет важную роль в регуляции тока глазной жидкости, так как он формирует границу между компартментами циркуляции внутриглазной и васкулярной жидкостей (Alvarado J.А., 2003; 2005).

Патологические изменения, описываемые при глаукоме, включают в себя утолщения и слияния трабекулярных пластинок, коллапс шлеммова канала, редукцию трабекулярных клеток и уплотнение межклеточного вещества в юкстаканаликулярном регионе, изменения эластических волокон трабекулярной сети глаза, что может представлять патофизиологическую основу для повышения внутриглазного давления (Umihira J. et al., 1994; Rohen J.W. et al., 1988; BullerC., JonsonD., 1994).

Фундаментальный вклад в изучение иммунологических аспектов и изменений в системе антиоксидантной защиты и перекисного

окисления липидов при офтальмопатологии, в том числе и глаукоме, внесли многие исследователи (Федоров С.Н., Егорова Э.В., 1981; Пучковская H.A. и др., 1988; Захарова И.А., 1992; Балашова JI.ML, 1997; Еричев В.П., 1998; Бунин А.Я., 2000; Егоров Е.А., 2001; Ку-рышева Н.И. и др., 2003; СлеповаО.С. и др., 2003; Теплинская Л.Е. и др., 2003; Schwartz М., 2003).

Нестойкий гипотензивный эффект медикаментозного снижения внутриглазного давления у пациентов молодого возраста и, как следствие, падение зрительных функций, позволяет утверждать, что основным видом лечения остается хирургический метод (Качан H.A., 2000; Азнабаев М.Т., 2003; Хватова A.B., 2003). Эффективность хирургического вмешательства в отдаленные сроки наблюдения, по данным разных авторов, колеблется от 46 до 83% (Сидоров Э.Г., 1992; Хватова A.B., 1994; Agarwal Н.С. et al., 1997). Несмотря на значительные успехи хирургии последних лет, вопросы разработки новых методов и способов оперативного лечения нуждаются в совершенствовании (Краснов М.М., 1965; Шмырева В.Ф., 1987; Федоров С.Н. и др., 1989; Бабушкин А.Е., 1990;ЧеглаковЮ.А. и др., 1990; Сидоров Э.Г., 1992; Тахчиди Х.П. и др., 2001; Зубарева Л.Н., Овчинникова A.B., 2001,2007; Molteno А., 1969).

Клинические аспекты и патоморфология ювенильной глаукомы исследованы рядом авторов (Сидоров Э.Г., Мирзаянц М.Г., 1991; Umihara J. et al., 1994; Segawa К., 1995; Furuyoshi N. et al., 1997; Bakunowicz-Lazarczuk A. et al., 2001), но комплексных работ, выполненных на значительном клиническом материале и посвященных детальному анализу структурно-функциональной реорганизации элементов дренажной системы глаза при первичной ювенильной глаукоме, недостаточно.

Таким образом, цельного представления о патоморфогенезе первичной ювенильной глаукомы, ее структурно-функциональных особенностях, не сформулировано, что является принципиально важным в аспекте диагностики и лечения этого заболевания.

Цель исследования: изучить патоморфогенез первичной ювенильной глаукомы на основании комплексного патоморфологичес-кого, биохимического, офтальмологического и клинико-функциональ-ного исследования для оптимизации диагностики и лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-офтальмологические особенности органа зрения у больных первичной ювенильной глаукомой.

2. Провести генеалогический анализ пациентов с первичной ювенильной глаукомой для выявления факта и уточнения типа наследования первичной ювенильной глаукомы.

3. Исследовать состояние опорно-двигательного аппарата и клапанного аппарата сердца при первичной ювенильной глаукоме для выявления фенотипических признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

4. Оценить про- и антиоксидантный потенциал и состояние гуморального звена иммунной системы у пациентов с первичной ювенильной глаукомой.

5. Провести биохимический анализ состава гликозаминоглика-нов юкстаканапикулярной ткани и глубоких слоев склеры при первичной ювенильной глаукоме в сопоставлении с ее структурными изменениями.

6. Выполнить светооптическое и ультраструктурное исследование клеточных и внеклеточных элементов дренажной системы глаза по операционному материалу пациентов с первичной ювенильной глаукомой.

7. Выполнить светооптическое и ультраструктурное исследование компонентов дренажной системы глаза по операционному материалу пациентов с первичной открытоугольной глаукомой для проведения сравнительного анализа.

8. Разработать алгоритм ведения и лечения больных первичной ювенильной глаукомой с использованием модифицированной операции непроникающей глубокой склерэкгомии с интрасклеральным дренированием и резекцией субконъюнкгивальной ткани и оценить его эффективность.

Научная новизна. Впервые представлена концепция пато-морфогенеза первичной ювенильной глаукомы как генетически детерминированного патологического процесса, основу которого составляет системная недифференцированная дисплазия соединительной ткани, реализующаяся офтальмопатологией (ювенильной глаукомой и миопией), вертебропатологией и аномалиями клапанного и хордового аппарата сердца. Структурно-метаболические изменения соединительнотканных компонентов юкста-каналикулярной зоны и склеры обусловливают дегенеративно-дистрофический процесс, сопровождающийся дисфункцией дренажной системы глаза, синхронизированной с атрофией зрительного нерва.

Впервые установлена генетическая гетерогенность первичной ювенильной глаукомы, которая является неоднородным, мульти-факторным по типу наследования заболеванием, развитие и течение которого обусловлено наследственной предрасположенностью (полигенный тип наследования - 62%, аутосомно-доминантный -26% случаев).

При первичной ювенильной глаукоме установлена высокая частота выявл яемости внешних (деформация и функциональная нестабильность позвоночника, плоскостопие, изменения кожи) и внутренних (пролапсы митрального и трикуспидального клапанов сердца, аномально расположенные хорды и трабекулы, аневризма межпред-сердной перегородки) признаков дисплазии соединительной ткани.

Впервые установлено, что у пациентов с первичной ювенильной преглаукомой и глаукомой в сыворотке крови имеется высокий уровень малонового диальдегида в 24-40%, низкий уровень витаминов А и Е в 90-93% случаев. Кроме того, первичная ювенильная глаукома сопровождается активацией иммунного реагирования и аутоиммунных процессов с достоверным повышением концентрации иммуноглобулина А и уровнем циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у 95% больных, а также достоверно высоким уровнем лактоферрина и аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК.

Впервые по данным биохимического анализа юкстаканалику-лярной ткани и глубоких слоев склеры обнаружены изменения качественного и количественного состава гликозаминогликаиов - тенденция снижения содержания свободных протеогликанов и достоверное нарастание количества коллаген-связанных протеогликанов и уроновых кислот, что свидетельствует о биохимическом дисбалансе соединительной ткани, определяющим развитие дегенеративно-дистрофических процессов всех компонентов дренажной системы глаза и ее дисфункцию.

На всех стадиях глаукомного процесса выявлена диффузная аномальная реорганизация соединительной ткани дренажной системы глаза, характеризующаяся сочетанием дегенеративно-дистрофических и очаговых фиброгенных изменений, определяющих функциональную несостоятельность соединительной ткани в целом. Патология соединительнотканной основы обусловливает дегенеративно-дистрофические изменения эндотелиальной выстилки дренажной системы глаза и интрасклеральных нервных волокон.

На основании данных офтальмологического обследования больных первичной ювенильной преглаукомой и глаукомой выявлены дополнительные признаки, оптимизирующие постановку диагноза. Представлена комплексная клинико-диагностическая программа по первичной ювенильной глаукоме, включающая в себя комплексное офтальмологическое исследование, в том числе оптическую когерентную томографию с оценкой морфометрических параметров диска зрительного нерва. Разработан и апробирован новый модифицированный метод лечения первичной ювенильной глаукомы «непроникающая глубокая склерэкгомия с интрасклеральным дренированием и резекцией субконъюнктивальной ткани».

Практическая значимость. В результате проведенных исследований создан алгоритм ведения и лечения пациентов с первичной ювенильной глаукомой, включающий в себя определение дополнительных признаков заболевания, выявление внешних и внутренних фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани.

На основании данных оптической когерентной томографии определены наиболее значимые параметры изменений головки зрительного нерва, позволяющие оценить наличие атрофии и динамику изменений при первичной ювенильной глаукоме: толщина слоя пе-рипапиллярных нервных волокон, отношения диаметра и площади экскавации к диаметру и площади диска зрительного нерва, площадь нейроретинального пояска.

Обоснована необходимость медико-генетического консультирования пациентов: выявление риска заболевания в семьях, имеющих больных глаукомой и миопией, исключение наследственных соединительнотканных поражений, являющихся фоном для развития оф-тальмопатологии (которые могут сыграть роль предрасположенности к патологии глаз).

Высокая частота выявляемое™ патологии опорно-двигательной системы и клапанного аппарата сердца диктует необходимость диспансерного наблюдения и проведения корригирующих мероприятий больным первичной ювенильной глаукомой врачом-ортопедом и кардиологом.

Разработанный метод хирургического лечения первичной ювенильной глаукомы позволяет достичь долговременной компенсации внутриглазного давления и сохранения зрительных функций за счет формирования стабильной интрасклеральной полости с профилактикой рубцевания субконъюнктивальной полости.

Проведение нейропротекторной терапии в послеоперационном периоде обеспечивает стабилизацию зрительных функций в отдаленные сроки.

Внедрение в практику. Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертационном исследовании, внедрены в работу Новосибирского филиала ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий», кафедры глазных болезней ГОУ ВПО Новосибирского Государственного медицинского университета Росздрава, глазных отделений Муниципальной городской клинической больницы № 1 и ОГУЗ «Государственная Новосибирская областная клиническая больница».

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на городской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998,1999,2000, 2002,2003,2004), городском обществе детских офтальмологов (Новосибирск, 2000), областном обществе офтальмологов (Новосибирск, 2000), научной конференции ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» (Москва, 2001), «Брошевские чтения-2002» (Самара, 2002), научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Кемерово, 2003), на Евроазиатской конференции по хирургии (Екатеринбург, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной юбилею Краевой Офтальмологической больницы (Красноярск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Новосибирск, 2006,2007), на международной научно-практической конференции «Офтальмология стран Причерноморья-2006» (Краснодар, 2006), на международном конгрессе «Доказательная медицина- основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии микрохирургии глаза (проблемы доказательной медицины)» (Оренбург, 2006), на IV и V международных конференциях «Глаукома: теории, тенденции, технологии *НКТ клуб Россия - 2006,2007», на Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики в офтальмологии. Анатомо-физиологические основы патологии органа зрения» (М., 2007), на V съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (М„ 2007), на межлабораторной конференции ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН и ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий» (Ново-

сибирск, 2007), научной конференции ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий» (Москва, 2007).

Публикации. Опубликованы 43 научные работы, из них 8 в рецензируемых журналах по списку ВАК; получено 2 патента на изобретения в Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах компьютерного текста и содержит введение, обзор литературы (1 глава), характеристику клинических наблюдений и методы исследования (1 глава), результаты собственных исследований (5 глав), обсуждение полученных результатов (1 глава), выводы, практические рекомендации, список литературы. Текст иллюстрирован 37 таблицами и 80 рисунками (диаграммы, микрофото- и электронограммы).

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено комплексное исследование 203 больных (406 глаз) с первичной ювенильной преглаукомой и глаукомой, прогрессирующей приобретенной миопией и первичной открытоугольной глаукомой, в Новосибирском филиале «ФГУ МНТК «Микрохирургия таза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий» и ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН в период с 1998 по 2006 годы.

Все наблюдения разделены на 4 группы (табл. 1). 1-ю группу составили 46 пациентов (92 глаза) с диагнозом первичная ювениль-ная преглаукома (подозрение на глаукому) в возрасте от 11 до 21 года (15,6±5,4 лет, юношей 16, девушек 30). Эти пациенты находились под наблюдением в течение 2-3 лет, имели колебания внутриглазного давления, флюктуацию дефектов в центральном поле зрения и изменения диска зрительного нерва, относящиеся к косвенным признакам глаукомы. Все больные этой группы имели прогрессирующую приобретенную миопию.

П-я группа - 85 больных (170 глаз) с первичной ювенильной глаукомой начальной, развитой, далекозашедшей и терминальной стадий в возрасте от 12 до 35 лет (23,8±7,8 года), 43 мужчины и 42 женщины. Компенсация внутриглазного давления и зрительных фун-

Таблица 1. Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования

_ Пол Методы исследования - -

0

1 ^ 9 о I о £

Группы э § Возраст « <§ ° § -§ я •§ 8 3 ^ 3 й * * Й |

наблюдений Ц и ж | % » | | | § | | | | | | | В |

* » * "а »йя* я » ^

* ~ ~ ~ ?5 я &;

I группа. Первичная юве-нильная лреглаукома 46 (92) 16 30 11- 21 6 42 42 - - - - - 92 36 -

II группа. Первичная ншенильная глаукома 85 (170) 43 42 11- 35 44 40 40 14 25 25 50 22 170 104 91

начальная стадия 79 12 — - 3 3 3 26 8 79 40 16

развитая стадия 69 20 22 22 8 10 10 14 8 69 38 52

далекозашедшая стадия 17 7 18 18 3 8 8 8 6 17 26 18

терминальная стадия 5 5 - - - 4 4 2 - 5 - 5

III группа. Прогрессирующая приобретенная 42 (84) 15 27 10- 21 _ 42 42 _ _ __ _ _ 84 48 _

миопия

IV группа. Первичная открытоугольная 30 (60) 21 9 50- 78 _ _ _ _ 30 30 _ _ 60 40 30

глаукома

Всего 203 (406) 95 108 10- 62 50 124 124 14 55 55 50 22 406 228 121

Примечание: * - количество пациентов.

кций в 31 случае достигалась консервативными методами. 54 пациентам (91 глаз) с целью снижения внутриглазного давления выполнена антиглаукомная операция. В зависимости от вида операции клинические случаи П-й группы разделены на две подгруппы: IIa -36 больных (64 глаза), которым выполнена модифицированная операция - непроникающая глубокая склерэктомия с интрасклераль-ным дренированием и резекцией субконъюнктивальной ткани; 116 подгруппа - 18 больных (27 глаз) - непроникающая глубокая склерэктомия по классической методике (Федоров С.Н., Козлов В.И., 1990).

Ш-ю группу составили 42 пациента (84 глаза) с прогрессирующей приобретенной осевой миопией в возрасте от 10 до 21 года (16,3±4,7 года), взятых методом случайной выборки, из них 15 юношей и 27 девушек. Результаты обследования пациентов 1П группы анализировали в сравнении с больными I и П групп.

В IV-ю группу вошли 30 пациентов (60 глаз) с первичной откры-тоугольной глаукомой всех стадий в возрасте от 50 до 78 лет (63,8±14,2 года), 21 мужчина и 9 женщин. Всем пациентам IV группы выполнена антиглаукомная операция. Результаты патоморфоло-гического исследования операционного материала использовали для сравнения с пациентами П группы.

После подписания информированного согласия всем больным проводили общеклиническое обследование; сопутствующую соматическую патологию исключали на основании заключения педиатра, терапевта, стоматолога и JIOP-специалиста. Все пациенты I, II и Ш групп были клинически здоровы, не имели хронических воспалительных заболеваний и за предшествующие исследованию 3 мес не переносили острых инфекционно-воспалительных и вирусных заболеваний.

Офтальмологические методы исследования. Остроту зрения определяли на фороптере «Торсоп» (Япония) с подбором оптимальной сфероцилиндрической коррекции, периферические границы поля зрения - на проекционном сферопериметре «Carl Zeiss» (Германия) методом кинетической двухизоптерной периметрии путем пространственной суммации. Автоматическую статическую периметрию проводили на анализаторе полей зрения фирмы «Humphrey» (Германия) по пороговым программам. Тонометрию осуществляли тонометром Маклакова весом 10 г. Топографические исследования выполняли по методике А.П.Нестерова (1963).

Эхобиометрию проводили на ультразвуковом биометре «Humphrey» (США), пахиметрию - на ультразвуковом пахиметре «Humphrey» (США), измерение параметров переднего отрезка глаза - на ультразвуковом биомикроскопе VUMax «Sonomed». Измерение глубины передней камеры, диаметра роговицы и пахиметрию оценивали с помощью прибора ORBSCAN II, Anterior Segment Analyzer, Software Version 3.12 «Bausch&Lomb». Биомикроскопию проводили с помощью щелевой лампы SL-2N/SM-4N «Takagi» (Япония), при фокальном освещении, в проходящем свете и в темном поле. Гониоскопию выполняли с помощью четырехзеркального го-ниоскопа Ван Бойнингена при 20-кратном увеличении во всех четырех квадрантах; офтальмоскопию в прямом и обратном виде - с помощью электроофтальмоскопа «Beta 2000» («Heine», Германия), биомикроскопию глазного дна - на щелевой лампе с помощью высокодиоптрийных линз.

При офтальмоскопии оценивали отношение ширины экскавации диска зрительного нерва к ширине самого диска, выраженное в цифрах; глубину, характер краев экскавации; цвет экскавации и нейро-ретинального пояска; состояние перипапиллярной зоны (а- и Ь-зоны). Оптическую когерентную томографию головки зрительного нерва выполняли на топографе Stratus OCT, model 3000 «Carl Zeiss», результаты оценивали с помощью аналитических программ.

Генетические методы исследования. Клинико-генеалог^-ческий метод основан на составлении родословной схемы и собственно анализе. Составление генеалогического дерева проводили на основании перекрестного опроса родственников пациента и медицинской документации. Минимальный объем информации включал сведения о трех поколениях. После составления схемы родословной переходили к генетическому анализу для определения типа наследования первичной ювенильиой глаукомы и миопии.

Ортопедические методы исследования. Внешние феноти-пические признаки дисплазии соединительной ткани выявляли при осмотре и мануальных ортопедических методах. При клинико-анам-нестическом обследовании для диагностики дисплазии соединительной ткани применяли критерии Т. Милковска-Димитровой и А. Кар-кашева (1985), выделяющих главные и второстепенные фенотипи-ческие признаки дисплазии. Патологию позвоночника определяли методом компьютерной оптической топографии, обеспечивающей

бесконтактное высокоточное определение формы дорсальной поверхности туловища и достоверную информацию о состоянии позвоночного столба. Анализ деформации позвоночника осуществлялся системой «ТОДП» с версией программного обеспечения TOPO V6.0 2000 (ООО «МЕТОС», Новосибирск) (Сарнадский В.Н. и др., 2003).

Кардиологические методы исследования: эхокардиогра-фия с допплерографией. Эхокардиографию с допплерографией выполняли на аппарате «SonoAse 8000 EX» («Medison») с помощью секторального датчика 2-5 МГц с использованием ультразвукового секторального сканирования (B-режим), одномерной эхокардио-графии (М-режим), допплерографии в импульсно-волновом, постоянно-волновом режимах и в режиме цветного допплеровского картирования в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации эхокардиографии Американского общества по эхокардиографии (Feigenbaum Н., 1986).

Оценка про- и антиоксидантной активности. Вторичные стабильные продукты перекисного окисления липидов оценивали по уровню малонового диальдегида в сыворотке крови. Проводили реакцию с тиобарбитуровой кислотой (Yagi Y. et al., 1976); результаты рассчитывали с учетом коэффициента миллимолярной экстин-ции-155 ммоль/Icm"1 (StaucliffR.S., 1969). Определение содержания основных жирорастворимых витаминов А и Е (ретинола и токоферола) в сыворотке крови проводили с помощью оригинального микроанализа на отечественном микроколоночном хроматографе «Милихром» (Микичур Н.И., Сафронов И.Д., 1988).

Иммунологические методы исследования. Концентрацию иммуноглобулина А в сыворотке крови определяли прямым сандвич-вариантом иммуноферментного анализа на вертикальном фотометре Multiscan МСС 340 в двухволновом режиме 492/600 нм. Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови проводили методом жидкостной преципитации. Величину оптической плотности оценивали в сравнении с контролем при длине волны 450 нм на вертикальном спектрофотометре Multiscan ММС 340. Аутоантитела к нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови выявляли с помощью тест-системы «ДНК-ТЕСТ» («Сибмедприбор», Новосибирск). Определение лактофер-рина сыворотки крови выполняли на тест-системах Лактоферрин-стрип D-4106 (ЗАО «Вектор-БЕСТ»),

Биохимический анализ операционного материала. Фрагменты глубоких слоев склеры и юкстаканаликулярной ткани, полученные при выполнении хирургического вмешательства, фиксировали в 10%-м растворе нейтрального формалина. В качестве контроля использовали соответствующие образцы глаз, полученных при аутопсиях (аналогичного возраста). Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону; использовали следующие гистохимические окраски: толуидиновый синий при разных значениях pH, альциановый синий, окраска по Хейлу и реактивом Шиффа. Кислую фосфатазу выявляли реакцией азосочетания.

Выделение протеогликанов юкстаканаликулярной ткани проводили в гомогенатах операционного материала. Содержание глико-заминогликанов оценивали по содержанию уроновых кислот и суль-фатированных гликозаминогликанов по реакции с 1,9-диметил-ме-тиленовым голубым и рассчитывали в мкг на мг сырого веса ткани (Farndale R.W. et al., 1986; Theocharis A.D. et al., 2001). В качестве стандарта использовали хондроитинсульфат С фирмы ICN.

Патоморфологическое исследование операционного материала. Исследованы образцы склеры, юкстаканаликулярной ткани и наружной стенки шлеммова канала 55 пациентов с глаукомой: 25 - с первичной ювенильной (в том числе 5 человек - с врожденной) и 30 - с первичной открытоугольной глаукомой. В 1-й группе было 13 мужчин, 12 женщин в возрасте от 11 до 35 лет (24,8±4,6 лет). Во 2-й группе - 21 мужчина и 9 женщин в возрасте от 50 до 78 лет (63,8±14,2 года) с I, П, и Ш стадиями процесса (по 10 человек с каждой стадией глаукомы).

Операционный материал делили на части, большую из которых использовали для светооптического исследования парафиновых срезов, меньшую (объемом не более 1 мм3) заливали в смесь эпоксидных смол для приготовления полутонких и ультратонких срезов. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в комбинации с реакцией Перлса, по ван Гизону с докрас-кой эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реакцию (Меркулов Г.А., 1969; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996). Светооптические исследования проводили с помощью универсального микроскопа Leica DM 4000В с цифровой фотокамерой Leica DFC 320.

Для электронно-микроскопического исследования меньшую часть биоптата фиксировали в охлажденном до 4°С 4%-м ра-

створе параформальдегида, приготовленном на фосфатном буфере Миллонига (pH 7,2 - 7,4), дофиксировали в 1%-м растворе четыре-хокиси осмия и после стандартной обработки (обезвоживание в спиртах возрастающей концентрации и ацетоне) заключали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие и ультратонкие срезы получали на ультрамикротомах Tesla и LKB III. Полутонкие срезы окрашивали реактивом Шиффа и 1%-м раствором азура П; ультратонкие срезы, контрастированные насыщенным спиртовым раствором уранила-цетата и цитратом свинца в парах щелочи натрия (Уикли Б., 1975), исследовали в электронном микроскопе JEM 1010 при ускоряющем напряжении 80 кВ.

Метод хирургической коррекции. Технической задачей модифицированной операции (заявка на изобретение № 2006116992, приоритет от 18.05.2006 «Способ лечения глаукомы молодого возраста», автор Кулешова О.Н., решение о выдаче патента от 24.04.2007) является повышение стабильности гипотензивного эффекта операции за счет создания стабильных субконъюнктиваль-ной и интраскперальной полостей.

Математическую обработку полученных данных проводили с помощью средств статистического анализа MS Excel ХР. Применяли методы корреляционного и дисперсионного анализа. Различия сравниваемых параметров считали значимыми, если вероятность ошибки Р была меньше 0,05 (Гланц С., 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На основании анализа 26133 историй болезни пациентов со стабильной и прогрессирующей миопией в возрасте до 21 года (Новосибирский филиал ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий») в период с 1990 по 1999 г. нами определена частота накопленной по обращаемости первичной ювенильной глаукомы у близоруких лиц. Первичная ювениль-ная глаукома выявлена у 265 больных (1,06%).

Особенностью начала первичной ювенильной глаукомы являлся длительный латентный период, основным клиническим проявлением глаукомы было прогрессирование осевой близорукости. При анализе клинических данных сравнение проводилось между I (первичная ювенильная преглаукома) и III (прогрессирующая приобретенная осевая близорукость) группами, так как на начальной ста-

Таблица 2. Характеристика больных по стадиям глаукомы и виду рефракции

Клинические I группа II группа III группа IV группа

признаки (п=92) (п=170) (п=84) (п=60)

Стадия глаукомы - -

начальная - 79 (46,5%) - 9(15%)

развитая - 69 (40,6%) - 24 (40%)

далекозашедшая - 17 (10%) - 27 (45%)

терминальная - 5 (2,9%) - -

Миопия 92(100%) 147 (86,5%) 84(100%) 29 (48,3%)

слабая степень 28 (30,4%) 42 (28,6%) 26 (31%) 16 (26,7%)

средняя степень 40 (43,5%) 50 (34%) 36 (42,8%) 11(18,3)

высокая степень 24(26,1%) 55 (37,4%) 22 (26,2%) 2 (3,3%)

Эмметропия - 19 (11,2%) - 21 (35%)

Гиперметропия - 4 (2,3%) - 10 (16,7%)

Анизометропия 19 (41,3%)* 35 (41,2%)* 7 (16,7%) 8(13%)

Примечание: * - достоверность различий между группами (р < 0,05).

дии глаукомы наблюдается флюктуация основных признаков заболевания (табл. 2, 3). Диагноз преглаукомы выставлялся при наличии двух основных и косвенных признаков заболевания, а также наследственной предрасположенности.

Большее количество случаев анизометропии фиксировали в 1-й (41%) и П-й (41,3%) группах (в III-й группе - 16,6%). Разница в длине передне-задней оси между двумя глазами была более очевидной также в I (34,7%) и П (26%) группах (в III группе - 14,4%); тонкая роговица (менее 520 мкм) чаще наблюдалась в I группе (65,2% случаев) и во II группе (51,7%) против 23,8% случаев III группы. У 61% пациентов внутриглазное давление различалось между глазами. Во всех случаях анизометропии имела место асимметрия внутриглазного давления.

По показаниям «Orbscan II», у одного и того же пациента при одинаковой длине передне-задней оси на глазах с разным внутриглазным давлением глубина передней камеры различалась в центре на 0,027±0,018 мм, на периферии (зона 4,5 мм) - на 0,145±0,11 мм, что свидетельствует о наличии трабекулярного блока и ретенции внутриглазной жидкости в углу передней камеры.

Для выработки дальнейшей тактики ведения и своевременного перехода к оперативному лечению у больных с тонометрическим

Таблица 3, Сравнительные результаты офтальмологического обследования пациентов

Клинические признаки I группа (п=92) II группа (п=170) III фуппа (п=84) IV группа (п=60)

Диаметр роговицы, мм 12,0±0,15 12,3±0,34 11,9±0,23 П,8±0,19

Толщина роговицы (центр), мкм 537±9* 531,8±40 * 584±6 556±17

Визометрия: 0,7-1,0 0,1-0,6 до ОД 0 88 (95,6%) 4 (4,4%) 103 (60,6%) 34 (20%) 28 (16,5%) 5 (3%) 80(95,1%) 4 (4,9%) 21 (35%) 30 (50%) 9 (15%)

Тонометрическое ВГД, мм рт. ст. 22±0,7 6 25,34+0,56 18,2±0,46 28,6±5,8

Истинное ВГД, мм рт. ст. 17,3±0,54 20,7±0,48 11,48±0,38 23,65±4,82

Коэффициент легкости оттока 0,18±0,02* 0,12+0,07* 0,36±0,02 0,08+0,08*

Периферическое поле зрения 515+6* Соответствует стадии 546±3* Соответствует стадии

Дефекты центрального поля зрения 92 (100%)* 170 (100%)* 12 (14%) 60 (100%)*

Изменения угла передней камеры без изменений дисгенез I степени дисгенез II степени 64 (69,5%)* 28 (30,5%) 58 (63%) 6 (6,5%) 154 (80,6%)* 16(19,4%) 114(67%) 40 (23,6%) 22 (26,2%) 62 (73,8%) 22 (26,2%) Экзо- и эндогенная пигментация и склероз различной степени

Примечание: * - достоверность различий между группами (р < 0,05).

внутриглазным давлением до 27 мм рт.ст. определяли толерантное внутриглазное давление по данным обследования центрального поля зрения (программа 30-2).

Изменения в центральном поле зрения, характерные для глаукомы, в виде общей депрессии поля, расширения слепого пятна, парацентральных скотом, назальной ступеньки, кольцевидной скотомы в зоне Бъеррума, асимметрии отмечали у всех пациентов I, II и IV групп. При преглаукоме и первых стадиях заболевания при проведении повторных исследований наблюдали постоянную флюктуацию полученных результатов. У пациентов III группы (про-

трестирующая приобретенная осевая миопия) при анализе изменений в центральном поле зрения лишь в 12 (14%) случаях отмечены снижение светочувствительности и общая депрессия изоптер в центральной зоне.

При биомикроскопии переднего отрезка глаза у пациентов всех четырех групп в большем проценте случаев выявлен трабе-кулярный тип строения радужки (63-85%), смешанный (14-30%) и губчатый тип строения (1-7%). У пациентов I, II и Ш групп патологических изменений не наблюдали. В IV группе имела место первичная открытоугольная глаукома простой, эксфолиативной и смешанной форм с типичными изменениями переднего отрезка и угла передней камеры глаза.

Изменения угла передней камеры глаз у больных I, ПиШ групп оценивали как дисгенез I степени при: отсутствии циркулярных складок и провисании корня радужки; бухтообразной форме угла передней камеры; прикорневой атрофии стромального листка радужки с оголением обесцвеченного пигментного листка; неравномерном (зубчатом) прикреплении радужки к ресничному телу; гипоплазии склеральной шпоры; обнажении сосудов большого артериального круга радужки, симптоме Лох-Несского чудовища (Shields M.D., 1998). При этом хорошо определялись все опознавательные элементы угла. При дисгенезе П степени наблюдали прикрепление радужки к задней или средней части трабекулярного переплета, отложение эмбриональной ткани на трабекуле в виде светло-коричневых вертикальных столбиков. Дисгенез Ш степени не выявлен (см. табл. 3). По данным ультразвуковой биомикроскопии, высота трабекулы у пациентов I и II групп (0,45±0,07 мм), не отличалась от таковой в миопических глазах пациентов III группы (0,46±0,05 мм), что свидетельствует о сформированном угле передней камеры глаза.

Офтальмоскопически определяемые изменения диска зрительного нерва у пациентов I группы отмечали в виде асимметричного, темпорального сдвига сосудистого пучка у 12 (26%), асимметричной гиперемии диска зрительного нерва у 4 (8,7%), асимметрии экскавации у 40 (87%) пациентов и увеличении физиологической экскавации диска зрительного нерва в 46 (50%) глазах и относили к косвенным признакам глаукомы.

У пациентов II группы наблюдали истончение слоя перипапил-лярных волокон, сужение или отсутствие нейроретинального пояс-

ка, глаукомную экскавацию зрительного нерва, расширение Ь-зоны и асимметрию изменений. Для объективизации картины глазного дна пациентам этих групп выполняли оптическую когерентную томографию (табл. 4).

У пациентов III группы диск зрительного нерва сохранял обычную окраску с сосудистой воронкой шириной до 0,2 и атрофическим конусом у 37 (88%) больных, был монотонным по цвету у 5 (12%) пациентов. У всех пациентов IV группы отмечали атрофию зрительного нерва, степень которой соответствовала стадии процесса.

Оптическая когерентная томография с оценкой различных параметров головки зрительного нерва и толщины слоя нервных волокон перипапиллярной сетчатки проведена у 18 пациентов (36 глаз) I группы, у 57 (104 глаза) - II группы, у 24 (48 глаз) - 1П группы и у 20 (40 глаз) - IV группы (см. табл. 4). Установлено отличие параметров диска в норме (Куроедов A.B. и др., 2005; Пасечнико-ва Н.В. и др., 2005) от преглаукомы и ювенильной глаукомы начальной, развитой и далекозашедшей стадий, а также различие между стадиями (см. табл. 4). По мере прогрессирования заболевания увеличивались площадь и объем экскавации, а также отношение диаметра экскавации к диаметру диска. Одновременно уменьшались площадь и объем нейроретинального пояска и средняя толщина слоя нервных волокон. У пациентов с ювенильной преглаукомой выявлена вариабельность показателей, в большинстве случаев в височном секторе уменьшались объем нейроретинального пояска и толщина перипапиллярного слоя нервных волокон (RNFL) до 100±2 мкн (в норме 116±8 мкн).

Оценку основных параметров головки зрительного нерва проводили с учетом ее размеров (Манаенкова Г.И., 2006). У большинства пациентов ювенильная глаукома сочеталась с миопией различной степени с большими размерами диска зрительного нерва -площадь более 2,5 мм2 на 44 глазах (от 2,5 до 3,0 мм2 - 27 глаз, от 3,0 до 3,5 мм2 - 12 глаз, более 3,5 мм2 - 5 глаз), и наблюдалось отличие параметров диска зрительного нерва пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (Мачехин В .А. и др., 2005). У пациентов с ювенильной глаукомой отмечали большие значения размеров экскавации диска зрительного нерва и меньшие размеры нейроретинального пояска по сравнению с подобными параметрами у пациентов с открытоугольной глаукомой на тех же стадиях заболевания (при далекозашедшей стадии ювенильной / открытоугольной

Таблица 4. Средние значения параметров диска зрительного нерва при преглаукоме и различных стадиях первичной ювенильной глаукомы

Параметры диска Норма Пре-глаукома Начальная стадия Развитая стадия Далеко-зашедшая стадия Миохшя средней степени Миопия высокой степени

Диаметр диска 1,5...3,0 1,68±0,15 1,66±0,22 1,77±0,29 1,73±0,24 1,87±0,07 1,94±0,67

Диаметр экскавации 0,1...0,6 0,64±0,12 0,87±0,35 0,98±0,34* 1,47±0,39* 0.59+0,18 0,65±0,08

Ширина нейрорети-нального пояска 0,2...0,9 0,8±0,11 0,78±0,34 0,79±0,4 0,26±0,3* 0,48±0,18 1,29±0,93

Площадь диска 2,08 2,53±0,32 2,49±0.29 2,48±0,46 2,64±0,46 2,41±0,09 2,58±0,23

Площадь экскавации 0,5 0,7±0,32 0,84±0,46 1,04±0,53 1,84±0,65* 0,51±0,25 0,3±0,07

Площадь нейрорети-нального лояска 1,6±0,17 1,6±0,45 1,63±0,39 1,27±1,23 0,85±0,5* 1,4±0,13 2,28±0,16

Соотношение площади экскавации к площади диска 0,45 0,4±0,1б 0,58±0,15 0,65±0,17 0,82±0,19* 0,69±0,13 0,37±0,06

Объем экскавации 0,2 0,18±0,17 0,14±0,1 0,16±0,12 0,58±0,35* 0,22±0,03 0,08±0,03

Толщина слоя нервных волокон 116±8 100±2* 88±3 53±15,6 47±2 112±4,4 105±5,27

Примечание: * - достоверность отличий между группами (р < 0,05). В качестве нормативных значений приняты данные A.B. Куроедова и соавт. (2005) и Н.В. Пасечниковой и соавт. (2005).

глаукомы площадь экскавации 1,84±0,65 /1,45±0,11; площадь нейро-ретинального пояска 0,85±0,5 / 0,71±0,24).

При преглаукоме и начальной стадии ювенильной глаукомы наиболее значимыми оказались следующие параметры: отношение диаметра экскавации к диаметру диска, отношение площади экскавации к площади диска, площадь нейроретинального пояска. При развитой стадии повышалась значимость не только указанных параметров диска, но и таких, как площадь и объем экскавации. При далекозашедшей стадии патологические изменения наблюдали по всем параметрам диска зрительного нерва. При индивидуальном анализе обнаружили структурно-функциональные изменения головки зрительного нерва, предшествующие функциональным изменениям (полей зрения).

Увеличения диаметра и площади диска зрительного нерва по мере прогрессирования заболевания не происходило (в отличие от первичной открытоугольной глаукомы (Куроедов A.B. и др., 2005), что свидетельствует о сохранении эластичности склерального кольца у молодых пациентов.

Генетическая детерминация первичной ювенильной глаукомы. Проанализированы родословные семей 50 пробандов (20 мужчин и 30 женщин, 25,4±9,6 лет), из них 6 пациентов 1-й и 44 пациента П-й группы. Из 50 семей - 44 русских, 4 - немецких, 1 семья цыганская (из Западно-Сибирского региона) и 1 казахская (Восточный Казахстан). Основными клинико-генеалогическими признаками являлись наличие глаукомной триады, возраст клинической манифестации от 11 до 35 лет, наличие глаукомы у других членов родословной.

Установлено, что в 36 (72%) случаях ювенильная глаукома наследовалась, из них в 6 случаях пробанд являлся единственным больным, причем только в 4 семьях у пробанда диагноз был клинически верифицирован. В 30 семьях имелись повторные случаи в одном-трех поколениях. По женской линии наследовалось 14 случаев, по мужской - 3. Несколько родословных имитировали Х-сцепленное рецессивное наследование (14 семей). Почти все родословные демонстрировали неоднократные «пропуски» заболевания, т.е. существенно сниженную пенетрантность, особенно у мужчин.

У 43 (86%) пациентов первичная ювенильная глаукома сопровождалась миопией. На основании семейного анализа миопии при

ювенильной глаукоме установили, что наследуется вид рефракции, а не ее степень и характер клинического течения. Из 43 пациентов ювенильной глаукомой и миопией в 29 (67%) случаях миопия передавалась по наследству. Наследование происходило как по женской, так и по мужской линии (мужчин -12, женщин -17).

Анализ родословных позволил выделить три группы в зависимости от типа наследования. Первую группу составили 6 (12%) семей, в которых случаи ювенильной глаукомы были спорадическими. В 4 из них болезнь началась после 25 лет, имела злокачественное течение, зрительные функции значительно снижены.

Вторая группа состояла из 13 (26%) семей с аутосомно-доми-нантным типом наследования. Больные глаукомой встречались в каждом поколении. BIO случаях начало заболевания пробандов -30-32 года, в то время как в предшествующих поколениях имела место глаукома пожилых.

Третья группа наиболее многочисленна - 31 (62%) семья с полигенным типом наследования и как с доброкачественным, так и со злокачественным течением заболевания. Во всех семьях этой группы наблюдали наследование миопии слабой, средней и высокой степени по аутосомно-доминантному типу. Анамнестические данные опроса родственников первой и второй степени родства и анализ их родословных выявил типичные признаки соединительнотканной неполноценности в 61,3% (19 семей) наблюдений. Патология позвоночника (остеохондроз, сколиоз) отмечалась у 45% (14 семей) родственников, полиартриту 19% (6 семей), варикозное расширение вен нижних конечностей - 29% (9 семей), изменения кожи - у 22% (7 семей), что свидетельствует о «накоплении» в семьях патологии, относящейся к группе дисплазии соединительной ткани.

Внешние фенотипические признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Обследованы 50 пациентов II группы (23 мужчин и 27 женщин в возрасте от 12 до 32 лет) с первичной ювенильной глаукомой всех стадий, сопровождающейся в 43 (86%) случаях миопией разной степени. В препубер-татном и пубертатном возрасте происходит трансформация симптомов дисплазии соединительной ткани, основными органами-мишенями которой становятся позвоночник и глаз (Чемоданов B.C. и др., 2004).

У всех пациентов имелась патология позвоночника, из них «прямая» спина, сколиоз у 42 (84%), нестабильность шейного отдела

Таблица 5. Характеристика дисплазии соединительной ткани в разных возрастных груапах нри первичной ювенильной глаукоме

Признаки дисплазии соединительной ткани 1 группа (11-19 лет) (п=20) 2 группа (20-29 лет) (п»15) 3 группа (30-35 лет) (и=15) Всего (п=50) Популяци-онные данные** (п=276)

«Прямая» спина 7 (35%) 6 (40%) 3 (20%) 16 (32%)

Сколиоз 13 (65%)* 9 (60%)* 4 (27%)* 26 (52%)* 20 (7,3%)

Функц. нестабильность шейного отдела позвоночника 20(100%) 14 (93%) 14(93%) 48 (96%)

Плоскостопие 18(90%)* 11(73%) 10 (67%) 39 (78%)* 26 (9,4%)

Изменения кожи 13 (65%)* 6 (40%) 5 (33%) 24 (48%) 39 (14,1%)

Примечание: * - р < 0,05 по критерию ** - по данным В,В. Чемоданова и соавт. (2004).

позвоночника-у 48 (96%) больных. Плоскостопие диагностировалось у 39 (78%) больных (продольное, поперечное и продольно-поперечное) и различалось по степени выраженности уменьшения (уплощения) свода стопы. Изменения кожи в связи со сниженной эластичностью и повышенной растяжимостью в виде стрий, лейконихии, множественных родинок отмечены у 24 (48%) пациентов. Гипермобильность локтевого, лучезапястного и коленного суставов не выявили ни в одном случае. Для правильной интерпретации полученных данных и выявления частоты внешних признаков дисплазии соединительной ткани выделено 3 возрастные группы (табл. 5).

Дисплазии соединительной ткани I (легкой) степени имела место в 8 (16%) случаях. У этих пациентов первичная ювенильная глаукома сопровождалась миопией только в одном случае, патология позвоночника проявлялась сглаженностью физиологических изгибов («плоская» спина) в 5 случаях и сколиозом I степени в 1 случае, продольное плоскостопие отмечено у 2 пациентов. Больные с дисплазией соединительной ткани I степени относились к 3 возрастной группе.

Дисгатазия соединительной ткани II (средней) степени наблюдалась в 40 (80%) случаях. У этих больных имели место 4 главных признака в различных сочетаниях. Первичная ювенильная глаукома во всех случаях сопровождалась миопией разной степени и нестабильностью шейного отдела позвоночника, у 34 пациентов диаг-

Таблица 6. Характеристика дисплазии соединительной ткани сердца при первичной ювенильной глаукоме

Признаки дисплазии соединительной ткани сердца Количество пациентов, (п-22) Популяционные данные** (п=10б1)

Пролапс митрального клапана 12 (54,5%)* 22,5%

Пролапс трикусгщдального клапана 2(9,1%) 7,7%

Аномально расположенные хорды и тра-бекулы: всего из них единичные множественные 14 (63,6%) 12 (54,5%) 2(9,1%) 44%

Аневризма межпредсердной перегородки 1 (4,5%) 0,9%

Примечание: * - отмечается достоверность различий с нормативными показателями (р < 0,05). ** - по данным С.Ф.Гнусаева (1996).

тестировали сколиоз I и П степени, плоскостопие разных видов у 3 5 и изменения кожи у 22 пациентов. Дисплазия соединительной ткани Ш (тяжелой) степени диагностирована в 2 (4%) случаях, выраженность всех изменений была максимальной: первичная ювенильная глаукома, миопия высокой степени, сколиоз Ш степени, продольно-поперечное плоскостопие, келоидные рубцы, множественные стрии.

Внутренние фенотипические признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани сердца. Из 22 больных (19 женщин и 3 мужчины в возрасте от 17 до 35 лет) первичной ювенильной глаукомой в 16 (72,7%) случаях выявлены признаки дисплазии соединительной ткани сердца. Один признак диагностирован в 5 (31,3% от всех выявленных) случаях, два признака - в 9 (56,3%) случаях, три признака - в 2 (12,5%) случаях.

В структуре дисплазии соединительной ткани сердца у больных ювенильной глаукомой ведущее место принадлежало пролапсу митрального клапана, а также аномально расположенным хордам и трабекулам в левом желудочке, более высоким в сравнении с по-пуляционными данными (табл. 6).

Все измеряемые количественные показатели сердца не были изменены. Полученные данные свидетельствуют о том, что у 72,7% пациентов имели место признаки дисплазии соединительной ткани сердца, они явились случайными находками при проведении целенаправленного исследования.

При анализе индивидуальных офтальмологических, ортопедических и эхокардиографических данных обнаружили, что в случаях с генетической предрасположенностью к глаукоме (полигенный тип наследования) и аутосомно-доминантным типом наследования миопии имели место выраженные внешние и внутренние проявления дисплазии соединительной ткани. Таким образом, можно предположить, что возникновение глаукомы у этих больных связано со структурно-функциональными нарушениями соединительнойткани, приводящими к изменениям в трабекулярном аппарате и склеральной оболочке глаза, следствием чего является ухудшение оттока внутриглазной жидкости и развитие симптомокомплекса глаукомы. При аутосомно-доминантном типе наследования отмечали минимальные изменения опорно-двигательного аппарата (дисплазия легкой степени) у 8 и множественные и единичные хорды у 2 пациентов. Развитие глаукомы в этих случаях связывали с врожденными, генетически обусловленными изменениями трабекулярной сети угла передней камеры глаза.

Показатели про- и аитиоксидантной активности. В сыворотке крови 42 больных I, 40 - II и 42 - III групп оценивали содержание малонового диальдегида, ретинола и токоферола (табл. 7).

Выявили значительную вариабельность групп по уровню содержания малонового диальдегида: высокий уровень (выше 3,5 нмоль/мл) определялся у 10 (23,8%) пациентов 1-й и у 16 (40%) больных Е группы и лишь у 5 (12%) пациентов III группы. Установили вариабельность по уровню содержания ретинола: значения показателя ниже нормативного имели 39 (92,8%) человек 1-й группы и 36 (90%) пациентов П-й группы, из них в каждой группе по 8 случаев (19% и 20% соответственно) - менее 30 мкг%. В III группе содержание витамина А ниже нормативного показателя выявили у 32 (76,2%) человек. Уровень токоферола ниже границы нормы (менее 0,7 мг%) отмечали у 12 (28,6%) пациентов 1-й и у 12 (30%) больных II группы, а также в 9 (21,4%) случаях III группы. Значимые различия по уровню токоферола в трех сравниваемых группах не выявили, но в целом у 70% больных уровень витамина Е был ближе к нижней границе нормы.

При проведении корреляционного анализа обнаружена прямая взаимосвязь между содержанием витаминов А и Е (г = 0,65, р < 0,001), что указывает на сопряженность процессов при вита-

Таблица 7. Сравнительное исследование маркеров про- и антиок-сидаитной активности в сыворотке крови при первичной ювенильной глаукоме

Группы наблюдения Нормативные показатели I группа (п=42) II группа (п=40) III группа (п=42)

Малоновый диальдегид 2,81±0,08 нмоль/мл 3,10±0,13* ** нмоль/мл ЗД4±0,14* *+ нмоль/мл 2,92+0,08 нмоль/мл

Ретинол (витамин А) 61,3+2,68 мкг% 43,02±2,68* ** мкг% 39,12±1,37* ** мкг% 47,94+2,34* ** мкг%

Токоферол (витамин Е) 1,15±0,03 мг% 1,04+0,08* мг% 0,96±0,03* мг% 1,0±0,05* мг%

Примечание: * - достоверность различий с нормативными показателями (р < 0,01); ** - достоверность различий между группами (р < 0,01). В качестве нормативных значений малонового диальдегида использовали данные И.Д.Саф-ронова(1999).

минной недостаточности как при прогрессирующей приобретенной миопии, так и при первичной ювенильной преглаукоме и глаукоме. После проведения корреляционного анализа полученных данных в Ш группе отмечена прямая коррелятивная взаимосвязь между уровнями малонового диальдегида и витамина А (г = 0,32, р < 0,05), которая, вероятно, отражает сопряженность процессов перекисно-го окисления липидов и антиоксидантной защиты при развитии адаптационного напряжения (Куликов В.Ю., 1988); отсутствие ее при первичной ювенильной преглаукоме и глаукоме свидетельствует о срыве адаптации и начинающемся патологическом процессе.

Оценка функционального состояния гуморального звена иммунной системы основывалась на определении иммуноглобулина А (1^А) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови (табл. 8).

Уровень ^А превышал границу стимуляции у 20 (47,6%) пациентов I группы, у 38 (95%) - И группы и у 16 (38,1%) - Ш группы. Уровень ЦИК во всех трех группах был выше нормативных показателей (р < 0,01), достоверно различаясь между группами (р < 0,01), и при этом показатель при ювенильной преглаукоме (136,0±7,3 у.е.) соответствовал данным, полученным у лиц старшей возрастной группы с преглаукомой (ГусаревичО.Г., 1998). Высокие значения ЦИК (более 140 у.е.) отмечали у 19 (45%) пациентов I группы, у 26 (65%) - II группы и у 4 (9,5%) - III группы.

Таблица 8. Сравнительное исследование содержания нативной и денатурированной ДНК, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулина Л и лактоферрина в сыворотке крови при первичной ювсннльной глаукоме

Показатели М±т Значения начала стимуляции I группа (п=42) II группа (п=40) Ш группа (п=42)

Коэффициент нДНК 1,14 ±0,03 1,34 2,30±0,24* ** 2,29±0,14* 1,98±0,17* **

Коэффициент дДНК 1,24 ±0,10 1,9 3,23±0,19* 3,30±0,13* 3,26±0,15*

ЦИК, у.е. 61,00±4,61 от 87 136+7,3* ** 161±45*** 114±5,2* **

^А, г/л 1,08 ±0,02 1,54 1,70+0,141* ** 2,80±0,84* ** 1,54±0,12* **

Лактофер-рин, иг/мл 1100+400 2089±133* ** 2652±734* ** 1612±128* **

Примечание: * - достоверность различий с нормативными показателями {р < 0,01); ** - достоверность различий между группами (р < 0,01). В качестве нормативных значений использовали данные А.Н. Трунова (1998) и Э.А.Юркиной (1998).

Высокий уровень иммунных реакций в I и П группах отмечался не только за счет образования ЦИК, но и в связи с увеличением концентрации и аутоантител к нДНК и дДНК.

Уровень аутоантител к нативной ДНК в I и II группах превышал значения нормы у 29 (69%) и 36 (90%) пациентов соответственно и достоверно отличался от показателей в П1 группе (30 пациентов -71,4%) и нормативных показателей (р < 0,01), в то время как уровень аутоантител к денатурированной ДНК в I и II группах превышал значения нормы в 81% и 85% случаев соответственно (р < 0,01), но достоверно не различался между группами (Ш группа - 92,9%).

Более высокие значения ЦИК в I и II группах по отношению к нормативным значениям и показателю III группы свидетельствуют о наличии выраженных дегенеративно-деструктивных процессов с нарушением целостности клеточных мембран, появлением аутоангигенов и развитием аутоиммунных реакций у больных первичной ювенильной преглаукомой и глаукомой.

Таблица 9. Химический состав протеогликанов юкстаканаликулярной ткани и глубоких слоев склеры при первичной ювенильной глаукоме

Группы сравнения Пул Сульфатирован-ные гликозами- Уроновые кислоты Сульфатированные гликозаминогликаны /

ногликаны уроновые кислоты

Контроль ПГ, 0,319*0,290 0,203±0,012* 1,57

(п=9) ПГг 51,777±4,б60* 151,652±9,100* 0,34

Первичная ювенильная ПГ, 0,286*0,026 0,53910,032* 0,53

глаукома (п=10) пг2 8б,750±7,808* 201,000±12,060* 0,43

Примечание: ПГ1 - свободные, ПГ2 - коллаген-связанные протеогликаны; * -достоверность отличий между группами (р < 0,05). Результаты представлены в виде количества вещества в мкг чистого вещества на мг веса влажной ткани.

Уровень лактоферрина. В настоящее время доказана роль лактоферрина в развитии иммунных и воспалительных процессов и его корреляционные взаимосвязи с провоспалительными цитокина-ми, играющими значительную роль в патогенезе глазных заболеваний (Осипова Е.В., 1997). Результаты исследования уровня лактоферрина представлены в таблице 8.

Уровень лактоферрина более 2000 нг/мл определили у 22 (52%) пациентов I группы, у 32 (80%) больных-П-й и в 14 (33%) случаях III группы. Таким образом, первичная ювенильная преглаукома и глаукома характеризовались повышенным уровнем лактоферрина, свидетельствующим о выраженном деструктивном характере процесса и об активности, в том числе скрытой, аутоиммунной компоненты.

Биохимический анализ юкстаканаликулярной ткани и глубоких слоев склеры. Образцы для исследования получены при выполнении хирургического вмешательства на 14 глазах 10 пациентов в возрасте от 22 до 35 лет с начальной, развитой и далеко-зашедшей стадиями первичной ювенильной глаукомы.

Биохимический анализ образцов юкстаканаликулярной ткани глаза при первичной ювенильной глаукоме показал, что в легкодоступном первом пуле протеогликанов содержание сульфатированных гликозаминогликанов имело тенденцию снижения по сравнению с контролем, при этом разница в содержании уроновых кислот была достоверной (р < 0,001) (табл. 9).

В образцах операционного материала при первичной ювениль-ной глаукоме содержание коллаген-связанных протеогликанов достоверно превышало показатели нормы.

При структурном анализе тех же образцов на развитой стадии первичной ювенильной глаукомы обнаружили дискомплексацию и фрагментацию коллагеновых волокон и изменение тинкториальных свойств клеток и внеклеточного матрикса, ассоциированные с дистрофическими процессами. При далекозашедшей стадии отмечали более глубокие структурные изменения - разволокнение и очаговая гиалинизация коллагеновых струкгур, а также резко положительную реакцию на кислую фосфатазу в эндотелиоцитах.

Таким образом, при первичной ювенильной глаукоме обнаружено существенное изменение качественного и количественного состава гликозаминошиканов-тенденция снижения содержания сульфатиро-ванных гаиюзаминогликанов диффузных протеогликанов и достоверное нарастание количества коллаген-связанных протеогликанов, что свидетельствует об интенсификации коллагеногенеза в юкстакана-ликулярной ткани и глубоких слоях склеры, подтвержденном результатами структурного анализа операционного материала.

Патоморфологическое исследование образцов операционного материала пациентов с первичной ювенильной глаукомой, полученного при непроникающей глубокой склерэктомии. выявило определенную стадийность структурных изменений компонентов дренажной системы глаза, в целом соответствующую степени атрофии зрительного нерва и снижению зрительных функций.

Начальная и развитая стадии глаукомного процесса характеризовались полиморфизмом изменений наружной (прилежащей к склере) стенки шлеммова канала и юкстаканаликулярной ткани. В 75% случаев волокнистые структуры и основное вещество соединительной ткани в этой области отличались различной степени выраженности эозинофилией, иногда довольно значительной, ассоциированной, как правило, с дистрофическим процессом. Соотношение коллагеновых и эластических волокон варьировало, доминировали толстые пучки коллагеновых фибрилл при отсутствии оптически свободных пространств. Среди клеточных элементов преобладали фибробласты и фиброциты, встречались немногочисленные пигментосодержащие мононуклеарные клетки.

Эндотелиальная выстилка наружной стенки шлеммова канала в большинстве случаев истончена, в 25% образцов эндотелий час-

тично десквамирован; в сохранившихся клетках ядра пикнотичны. В 3-х образцах обнаружены очаги компенсаторной пролиферации эндотелиоцигов - псевдомногослойные скопления крупных базофиль-ных клеток с эухромными ядрами. В единичных образцах эндоте-лиальная выстилка шлеммова канала и юкстаканаликулярная ткань подвергались пигментной имбибиции с супра- и интерцеллюлярной, реже внутриклеточной локализацией крупно- и мелкодисперсных гранул меланина.

Для эндотелия интрасклеральных дренажных сосудов характерен внутриклеточный отек, дегенерация и компенсаторная пролиферация, что обусловливало расщепление и утолщение эндотели-альной базальной мембраны.

Соединительная ткань склеры на начальных стадиях первичной ювенильной глаукомы характеризовалась дискомпозицией в виде разволокнения, а также очаговым метахроматическим окрашиванием, свидетельствующими о постоянно идущих процессах реорганизации соединительнотканных компонентов. В двух образцах отмечена пролиферация матрикс-продуцирующих клеток, как в склере, так и в юкстаканаликулярной ткани, в сочетании со значительной мононуклеарной инфильтрацией.

Далекозашедшая стадия первичной ювенильной глаукомы характеризовалась более выраженными структурными изменениями элементов дренажной системы глаза. Как правило, на этой стадии доминировали дистрофически-дегенеративные процессы при отсутствии компенсаторных пролиферативно-ютеточных реакций. Зона юкстаканаликулярной ткани, прилежащая к наружной стенке шлеммова канала, истончалась - обращали на себя внимание минимальное число клеточных элементов и сужение зоны волокнистой компоненты, причем в составе последней преобладали толстые колла-геновые волокна с признаками гиалиноза. Сохранившиеся эластические волокла подвергались деструкции - фрагментации и изменению характерных для них тинкториальных свойств.

Эндотелиальная выстилка наружной стенки шлеммова канала также имела признаки дегенеративно-дистрофических изменений: десквамация эндотелиоцигов, кариорексис и ацидофилия цитоплазмы сохранившихся клеток. В 2 случаях в оголенной в связи с дес-квамацией эндотелия юкстаканаликулярной ткани отмечена пигментная имбибиция пограничного слоя соединительной ткани с отложением в межволоконной зоне крупных скоплений меланина. Кол-

лекторные канальцы и инграсклеральные вены в большинстве случаев имели спавшийся просвет и выглядели как бы «замурованными» среди полей фиброзной ткани.

В склере, по сравнению с начальными стадиями глаукомного процесса, продолжает уменьшаться количество оптически свободных пространств с увеличением плотности волокнистых структур. Важно отметить, что произошло значительное утолщение пучков волокон соединительной ткани с более распространенным метахро-матическим окрашиванием соседних участков, что указывает на интенсивно идущие процессы дезорганизации соединительной ткани.

Терминальная стадия первичной ювенильной глаукомы ассоциирована с выраженной деструкцией юкстаканаликулярной ткани. Стенка шлеммова канала состоит из одиночных некробиотически трансформированных клеток, прилежащих к редуцированной и резко измененной юкстаканаликулярной ткани - с редкими фиброцитами, фрагментированными эластическими и коллагеновыми волокнами, оптически пустыми пространствами, сформированными, по-видимому, в результате повышенного давления внутриглазной жидкости и обусловленными несостоятельностью контактов структурных компонентов соединительной ткани.

Электронно-микроскопическое исследование клеточных популяций и волокон юкстаканаликулярной ткани выявило ультраструктурные изменения, соответствующие развивающемуся дегенеративному процессу. На начальных стадиях первичной ювенильной глаукомы эндотелий наружной стенки шлеммова канала с признаками цитоплазматического отека, интегрирован в непрерывный слой с помощью плотных межклеточных контактов, часть из которых нарушена. На люминальной цитолемме адсорбирован хлопьевидный субстрат, некоторые клетки имели полиморфные цитоплаз-матические выросты, ориентированные вдоль стенки шлеммова канала, но при этом они не соответствовали размерам гигантских вакуолей (Parc С.Е. et al., 2000).

Пиноцитозная функция эндотелиоцитов, оцениваемая по числу пиноцитозных везикул, варьировала; белоксинтезирующий компар-тмент цитоплазмы значительно редуцирован, митохондрии вакуо-лизированы. Обращали на себя внимание многочисленные микро-филаменты и лизосомоподобные включения, формирующие ауто-фагосомы, в том числе с участием пиноцитозных везикул, отражающие процессы дегенерации эндотелиоцитов.

По мере развития выраженности заболевания и на стадии выявляемой светоогггически атрофии и десквамации эндотелия шлем-мова канала ультраструктурная организация сохранившихся клеток характеризовалась усиленной электронной плотностью матрикса, деструкцией и редукцией цитогшазматических органелл, особенно мембранных, а также снижением функциональной активности. Эн-дотелиоциты дезинтегрировались, атрофировались, подвергались десквамации, оставляя «открытым» субэндотелиальный матрикс,

В коллекторных канальцах и водяных венах наиболее значительные ультраструктурные изменения также касались эндотелиальной выстилки - вакуолизация и деструкция митохондрий, формирование аутофагосом, а также внутриклеточный отек и нарушения целостности люминальной цитолеммы, что сопровождалось дезорганизацией базальной мембраны: утолщением, неравномерным уплотнением, разволокнением, мультипликацией и вплетением колла-геновых фибрилл.

Важно отметить, что на всех, даже начальных, стадиях глау-комного процесса выявлены деструктивные изменения в аксонах периваскулярных нервных стволов склеры. В цитоплазме миелини-зированных отростков нервных клеток доминировали многочисленные крупные очаги деструкции цитоплазматических органелл с формированием гетерогенных аутофагосом и миелиновых фигур; в остальной части цитоплазмы сохранялись единичные мелкие митохондрии с одиночными кристами.

Коллагеновые волокна юкстаканаликулярной ткани значительно варьировали по толщине, электронной плотности и характеру исчерченности, образуя конгломераты с эластическими волокнами, аморфный компонент которых имел тенденцию к нарастанию осмиофильности по мере прогрессирования глаукомы. Обращало на себя внимание резкое колебание электронной плотности колла-геновых фибрилл в глубоких слоях склеры.

Таким образом, по данным светооптического и ультраструктурного анализа операционного материала обнаружены гетерогенные, в различной степени выраженные структурные изменения компонентов дренажной системы глаза. Эндотелий наружной стенки шлеммова канала подвергается постепенным дегенеративно-дистрофическим изменениям (снижение пиноцитозной функции, деструкция и редукция цитоплазматических органелл) с компенсаторной гипертрофией и пролиферацией на начальных стадиях глауком-

ного процесса и некробиозом и десквамацией при развитой и терминальной стадиях. Прилежащая к нему юкстаканаликулярная ткань вначале имеет тенденцию к усилению фиброгенеза, затем начинается деградация соединительной ткани - изменения тинкториаль-ных свойств коллагеновых и эластических волокон, редукция клеточных элементов, в финале ~ истончение этого слоя. Ультраструктурный анализ выявил гетерогенность коллагеновых фибрилл с тенденцией к нарастанию осмиофильности по мере прогрессирования.

Соединительная ткань склеры реорганизуется в связи с постоянно идущими процессами синтеза и деградации компонентов внеклеточного матрикса и развивающейся аномально измененной соединительной ткани с выраженным колебанием электронной плотности коллагеновых фибрилл. В дренажной системе глаза (в том числе в коллекторных канальцах и склеральных венах) также развивались дистрофические изменения эндотелия, фиброз стенок и периваскулярный отек. Важно отметить ультраструктурные признаки деградации цитоплазматических органелл интрас-клеральных нервных волокон на всех стадиях первичной ювениль-ной глаукомы.

Первичная открытоугольная глаукома. Значительные изменения касались эндотелия наружной стенки шлеммова канала и кжстаканаликулярного слоя. Эндотелиоциты отличались значительным полиморфизмом: малоизмененные, пикнотичные, гипертрофированные; в ряде случаев дегенеративно-дистрофическая трансформация эндотелиальных клеток сопровождалась пролиферативной реакцией.

Коллагеновые и эластические волокна юкстаканаликулярной зоны при развитой и далекозашедшей стадиях глаукомы подвергались деградации и фрагментации, ассоциированной с очаговым ме-тахроматическим окрашиванием соединительной ткани наружной стенки шлеммова канала, что свидетельствует об изменении биохимических свойств стромы дренажной зоны глаза. В далекозашедшей стадии глаукомы появлялись очаги склероза-гиалиноза юкстаканаликулярной ткани.

Наружные коллекторные канальцы обнаружены в основном на начальной стадии глаукомы в связи с функциональной неполноценностью шлеммова канала. Они характеризовались различными шириной просвета и состоянием выстилающего их эндотелия: от резкого истончения до умеренной пролиферации.

Пучки коллагеновых волокон периканальной склерьгутолщены, уплотнены, иногда разволокнены, более ШИК-позитивны, чем в других зонах; в далекозашедшей стадии глаукомы - нередко с явлениями гиалиноза. В периваскулярных участках склеры на всех стадиях глаукомного процесса формировались мелкие клеточные инфильтраты, доминировали полиморфные фибробласты, в меньшей степени лимфоциты, редко-макрофаги, плазмоциты и тучные клетки.

Электронно-микроскопическое исследование стенки шлеммо-ва канала и прилежащей к нему склеры выявило в целом умеренные различия ультраструктурной организации на разных стадиях глаукомного процесса. Для начальной стадии глаукомного процесса свойственна гетерогенность эндотелиоцитов. У люминальной поверхности и в цитоплазме длинных, часто гигантских, отростков, выстилающих глубокие инвагинации эндотелиальной выстилки, обнаружены вакуоли различных размеров, что усиливало отмеченную во многих наблюдениях «многослойность» и рельефность просвета шлеммова канала.

В далекозашедшей стадии глаукомного процесса преобладали выраженные дистрофические и некробиотические изменения эндотелиальной выстилки шлеммова канала, что проявлялось в значительном уплотнении цитоплазмы эндотелиоцитов, редукции и альтерации мембранных органелл, снижении активности пиноцитозно-го процесса и уплотнении пучков микрофибрилл. В некоторых случаях происходило сближение внутренней и наружной стенок шлеммова канала с заполнением просвета аморфной субстанцией.

Изменения касались не только дренажной системы глаза, но и прилегающей к ней склеры. На всех стадиях глаукомного процесса отмечено значительное, но очаговое утолщение и деструкция волокон, разволокнение и образование щелей; на поздних стадиях волокнистые структуры выглядели размытыми и становились неразличимыми из-за тотальной гиалинизации.

В целом, электронно-микроскопические изменения элементов дренажной системы глаза и склеры на разных стадиях глаукомного процесса при первичной открытоугольной глаукоме отражали стереотипную гетерогенную дистрофически-некробиоти-ческую перестройку клеточных элементов и волокон, выраженность и распространенность которых нарастала на поздних стадиях заболевания.

При первичной ювенильной глаукоме, по сравнению с первичной открытоугольной, более значительны дегенеративно-дистрофические изменения эндотелиальной выстилки дренажной системы глаза, более интенсивны процессы метаболизма и катаболизма соединительной ткани юкстаканаликулярной зоны и склеры, но в меньшей степени выражена пигментная имбибиция наружной стенки шлеммова канала, и нетипична клеточная инфильтрация юкстаканаликулярной ткани и склеры.

Таким образом, на основании комплексного клинико-морфоло-гического исследования, впервые проведенного на большом количестве случаев, определено, что первичная ювенильная глаукома является неоднородным, мультифакторным заболеванием, возникновение и развитие которого обусловлено генетической предрасположенностью с «накоплением» в семьях патологии, относящейся к группе дисплазий соединительной ткани (Чемоданов В.В. и др., 2004; Barascu D. et al., 2004). Генетически детерминированные дефекты компонентов соединительной ткани ведут к возникновению клини-ко-функциональных нарушений органов, в которых нормальное развитие соединительной ткани имеет особое значение. Высокая частота синдрома дисплазии соединительной ткани у больных первичной ювенильной глаукомой, проявляющаяся сколиозом, плоскостопием, пролапсом митрального клапана, аномально расположенными хордами и трабекулами и др., связана с едиными патофизиологическими процессами, протекающими в соединительной ткани всех органов и систем и приводящими к развитию ассоциированных заболеваний (Науменко Е.И., 2002; Корнеполова Е.С., 2003; Тарасова A.A., 2006). Структурные изменения сопровождались функциональной неполноценностью и снижением адаптационно-приспособительных реакций, что проявилось в изменении про- и антиоксидантного потенциала, активации гуморального звена иммунной системы и нарастании маркеров деструкции.

В патогенезе первичной ювенильной глаукомы одна из ведущих ролей принадлежит существенным изменениям качественного и количественного состава гликозаминогликанов (Серов В.В., Шех-тер А.Б., 1981). Биосинтез гликозаминогликанов сдвинут в сторону уменьшения количества диффузных протеогликанов, осуществляющих диффузию метаболитов, с нарастанием коллаген-связанных протеогликанов, что является проявлением адаптационной перестройки тканевых структур, свидетельствует о нарушении транс-

порта метаболитов и приводит к фиброзированию дренажной системы глаза (Ьошо II.V., 1999). Описанные изменения являются следствием нарушения синтеза и процессов модификации цепей протео-гликанов. Изменение структуры соединительной ткани является причиной функциональной неполноценности трабекулярной сети, приводящей к снижению оттока внутриглазной жидкости, повышению внутриглазного давления, развитию атрофии зрительного нерва с необратимым снижением зрительных функций, слепоте и ранней инвалидизации(рис. 1).

Глаукома относится к одному из важнейших разделов офталь-мопатологии. Даже при многолетнем опыте изучения такого многофакторного заболевания, как первичная открытоугольная глаукома, не удалось определить ведущие составляющие патогенеза и сформулировать общепринятую концепцию. Существуют сосудистая теория первичной открытоугольной глаукомы, связанная с нарушением внутриглазной гемодинамики; ретенционная теория, зависящая от дисфункции дренажной системы глаза; метаболическая, базирующаяся преимущественно на деструкции внутриглазных тканевых компонентов (Кошиц И.Н. и др., 2005). Важно отметить, что все эти теории объединяет признание роли утраты эластичности склеры в повышении внутриглазного давления, связанной, как правило, с инволютивными процессами.

Исследование молодых лиц с глаукомой, по данным морфологического и биохимического анализа, показало аномальные изменения соединительной ткани компонентов дренажной системы глаза, аналогичные таковым у пожилых людей (Сидоров Э.Г., Перчикова О.И., 1993). По нашим данным, на всех стадиях глаукомного процесса при первичной ювенильной глаукоме происходит аномальная реорганизация соединительной ткани юкстаканаликулярной ткани и склеры, характеризующаяся сочетанием диффузных процессов колла-геногенеза и деколлагенизации, создающих мозаичную морфологическую картину волокнистой компоненты и основного вещества.

Полученные данные биохимического и структурного анализа можно интерпретировать с позиций концепции о взаимосвязи дес-молитических и десмопластических функций. Аномальная перестройка соединительной ткани сопровождается деструкцией базаль-ных мембран и определяет диффузные дегенеративно-дистрофические изменения эндотелиоцитов дренажной системы глаза и инт-расклеральных нервных волокон и является основой всех последу-

Рис.1. Схема патоморфогенеза первичной ювенильной глаукомы.

ющих структурно-функциональных изменений дренажной системы глаза.

Таким образом, первичная ювенильная глаукома может рассматриваться как генетически детерминированный патологический процесс, основу которого составляет системная недифференцированная дисплазия соединительной ткани, реализующаяся офтальмопа-тологией, вертебропатологией и аномалиями клапанного и хордового аппарата сердца. Структурно-метаболические изменения соединительнотканных компонентов юкстаканаликулярной зоны и склеры обусловливают дегенеративно-дистрофический процесс, сопровождающийся дисфункцией дренажной системы глаза, синхронизированный с атрофией зрительного нерва.

Лечение первичпой ювенильной глаукомы. Всем больным I группы с диагнозом первичная ювенильная преглаукома и прогрессирующая миопия проводили снятие спазма аккомодации (мид-риатики) и курсы плеоптического лечения 2 раза в год, включающие в себя лазер-плеоптику N10, компьютерную плеоптику N10, аккомодотренер N10, магнитотерапию N10, витаминотерапию. В 48 (52,2%) случаях при внутриглазном давлении более 24 мм рт.ст. назначали гипотензивную терапию (бетоптик 0,25%, 0,5%, тимолол 0,25%, 0,5%) до нормализации показателей. Наблюдение за больными I группы в течение 2-3 лет позволило снять диагноз у 20 (43,5%), продолжить диспансерное наблюдение по глаукоме у 18 (39,1%), зафиксировать переход в начальную стадию ювенильной глаукомы и начать ее своевременное лечение у 8 (17,4%) пациентов.

Клинико-функциональные результаты оперативного лечения первичной ювенильной глаукомы. Первую подгруппу (Па) составили 36 пациентов (64 глаза), которым выполнялась модифицированная операция - непроникающая глубокая склерэк-томия с интрасклеральным дренированием и резекцией субконъ-юнктивальной ткани, являющаяся патогенетически обоснованным методом хирургического лечения ювенильной глаукомы. Удаление субконъюнктивального слоя (теноновой капсулы) приводит к непосредственному контакту между слизистой оболочкой (конъюнктивой) и склерой, качественный и количественный состав которой изменен за счет достоверно увеличенного содержания уроновых кислот, обеспечивающих повышенную гидрофильность, что препятствует возникновению рубцовых сращений между склерой и конъюнк-

тивой и делает возможным свободное поступление внутриглазной жидкости из-под склерального лоскута в субконъюнктивальное пространство с дальнейшей ее резорбцией. Начальная стадия ювениль-ной глаукомы диагностирована на 12 глазах, развитая - на 3 8, дале-козашедшая - 10, терминальная - 4 глазах; эмметропия - 8 глаз, миопия - 56. У 6 больных (10 глаз) в анамнезе было однократное оперативное вмешательство. Вторую подгруппу (Пб) составили 18 пациентов (27 глаз), которым проводили хирургическое лечение по классическому методу. Начальная стадия заболевания диагностирована на 4 глазах, развитая - 14, далекозашедшая - 8, терминальная стадия - на 1 глазу; эмметропия -7, миопия - 20.

Критериями успеха хирургического вмешательства считались острота зрения без изменений, уровень тонометрического внутриглазного давления до 21 мм рт.ст. без дополнительного использования гипотензивных инсталляций и повторных хирургических и лазерных вмешательств в разные сроки после операции, формирование плоской разлитой фильтрационной подушки, отсутствие отрицательной динамики зрительных функций.

Особенности клинического течения и послеоперационных осложнений. Интраоперационных осложнений не наблюдали. В послеоперационном периоде в обеих группах использовали антибиотики, нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты в инсталляциях, субконъюнкгивальных и внутривенных инъекциях, курсы нейропротекторной терапии. Выраженная гипотония (менее 12 мм рт.ст.) без цилиохороидальной отслойки (до 10 дней) отмечалась на 12 (18,8%) глазах На группы и 5 (18,5%) глазах Пб группы.

Отдаленные результаты на протяжении 3-5 лет оценивали на 57 глазах Па и 20 глазах ÍI6 групп. Динамику зрительных функций оценивали по данным визометрии и кинетической периметрии (табл. 10). Стабильность процесса у больных обеих групп подтверждали данными оптического когерентного томографа. Данные ультразвуковой биомикроскопии показали, что у больных На группы интраск-леральная полость более выражена, чем у больных Пб группы.

Полученные данные позволяют сделать вывод о ведущей роли компенсации внутриглазного давления в стабилизации зрительных функций в отдаленные сроки после операции. Индивидуальный анализ показал, что повышение внутриглазного давления, снижение зрения и ухудшение зрительных функций по данным кинетической

Таблица 10. Результаты оперативного лечения пациентов с первичной ювенильной глаукомой

Клинические признаки На группа (п=57) Иб группа (п=20)

Корригированная острота зрения улучшение без изменений ухудшение 17 (29,8%) 35(61,4%) 5 (8,8%) 4 (20%) 10 (50%) 6 (30%)

Внутриглазное давление до 21 мм рт.ст. 49 (86%) 14 (70%)

Внутриглазное давление более 21 мм рт.ст. 8 (14%) 6 (30%)

Фильтрационная подушка плоская разлитая 48 (84%) 10 (50%)

Фильтрационная подушка плоская (фиброз) 9 (16%) 8 (40%)

Фильтрационная подушка (киста теноновой) - 2 (10%)

Лазерная десцеметогониопунктура 16 (28%) 12 (60%)

Повторная антиглаукомная операция 1 (1,8%) -

Гипотензивные инсталляции 3 (5,3%) 8 (40%)*

Данные кинетической периметрии без изменений ухудшение 50 (87,7%) 7(12,3%) 13 (65%) 7 (35%)

Примечание: * -р < 0,05 по критерию

периметрии отмечено у больных с далекозашедшей стадией ювенильной глаукомы (14 глаз) в обеих группах. В то время как пациенты с начальной и развитой стадиями процесса имели стойкую компенсацию и сохранение зрительных функций на протяжении всего срока наблюдения, что свидетельствует в пользу раннего оперативного вмешательства при лечении первичной ювенильной глаукомы.

Клинико-функциональные результаты послеоперационной нейропротекторной терапии оценивали у 36 больных (72 глаза) с нормализованным после оперативного вмешательства внутриглазным давлением до и после курса лечения (табл. 11). В зависимости от стадии глаукомы выделили 3 подгруппы: начальная стадия - 10, развитая - 39, далекозашедшая - 18 глаз. На 5 глазах была терминальная стадия ювенильной глаукомы. Все больные имели миопическую рефракцию. Курс нейропротекторной терапии включал в себя ретиноламин 0,5 N5 параэкваториально, алоэ 0,5 N5 под кожу виска, актовегин 5,0 N5, аскорбиновая кислота 4,0 N5 внутривенно, кортексин 2,0 N10, эмоксипин 2,0 N10, мексидол 5,0 N5

Таблица 11. Влияние послеоперационного курса нейропротекторной терапии на зрительные функции больных первичной ювенильной глаукомой в зависимости от стадии заболевания

Сроки наблюдения Острота зрения с коррекцией Периферические границы полей зрения Центральное поле зрения

начальная развитая дапекозаш. начальная развитая далекозаш. начальная развитая

Исходные данные 0,92±0,19 0,72±0,26 0,33±0,32 501,6±29,8 451,9±47,5 178,2±123,4 1798±17 1498±22

После курса лечения 0,92±0,23 0,72±0,26 0,36±0,32 505,3±28,б 460,3±44,7 184,5±116,4 1780±25 1510±17

Через 1 месяц 0,96±0,08 0,8±0,11 0,4±0,32 510,4±30Д 483,5±38,2 192,7±137,8 1982±16 1792±28

Через 6 месяцев 0,92±0,2 0,76±0,24 0,33±0,3 508,3±29,4 478,4±46,9 182,6±134,3 1845±27 1630±23

Рис. 2. Алтари™ ведения и лечения больных с первичной ювенильной глаукомой.

внутримышечно, витамин В6 1,0 N10, витамин В12 1000 у N10 подкожно, магнитофорез с ницерголином N10.

Оценка результатов нейропротекторной терапии показала улучшение остроты зрения при начальной стадии на 4 (40%) глазах, при развитой - 24 (61,6%), при далекозашедшей - 7 (39%). Расширение периферических границ полей зрения отмечали при начальной стадии на 2 (20%), при развитой - 29 (74%), при далекозашедшей - 15 (83%) глазах. Уменьшение количества относительных дефектов в центральном поле зрения зафиксировали при начальной стадии на 7 (70%), при развитой - на 21 (54%) глазах. Это свидетельствует о стабилизации глаукомного процесса у больных с нормализованным в результате хирургического лечения внутриглазным давлением и высокой эффективности нейропротекторной терапии при развитой и далекозашедшей стадиях заболевания.

В комплексной профилактике слепоты вследствие первичной ювенильной глаукомы приоритетными являются своевременная диагностика, раннее оперативное лечение с целью нормализации внутриглазного давления и диспансерное наблюдение с мониторингом состояния головки зрительного нерва. Проведение послеоперационных курсов нейропротекторной терапии обеспечивает долговременное сохранение зрительных функций. В результате проведенных исследований разработан алгоритм ведения и лечения больных первичной ювенильной глаукомой (рис. 2).

ВЫВОДЫ

1. Частота накопленной по обращаемости первичной ювенильной глаукомы в популяции Западно-Сибирского региона среди близоруких лиц составляет 1,06%.

Определены структура и частота дополнительных признаков первичной ювенильной глаукомы: асимметрия изменений головки зрительного нерва при офтальмоскопии со снижением толщины слоя нервных волокон по данным оптической когерентной томографии до 100±2 мкн (100%); наличие и флюктуация дефектов центрального поля зрения (100%); дисгенез угла передней камеры I и И степени (81 %); тонкая (менее 520 мкм) роговица (65%); асимметрия внутриглазного давления (61%) и его значения выше нормы (52%); осевая анизометропия (41%); появление миопии в возрасте старше 18 лет (34%).

При оптической когерентной томографии выявлено достоверное различие морфометрических параметров диска зрительного нерва между нормой, преглаукомой и стадиями первичной ювениль-ной глаукомы. Ранними проявлениями ювенильной глаукомы являются: уменьшение толщины слоя перипапиллярных нервных волокон, увеличение отношения диаметра экскавации к диаметру диска, увеличение отношения площади экскавации к площади диска зрительного нерва и уменьшение площади нейроретинального пояска.

2. Первичная ювенильная глаукома является по типу наследования неоднородным, мультифакторным заболеванием. Генеалогическая интерпретация родословных пробандов доказала в 62% случаев полигенный тип наследования, при этом в формировании фенотипа значительное место занимают миопия и дисплазия соединительной ткани, в 26% - аутосомно-доминантный тип, в 12% -спорадические случаи заболевания.

3. При первичной ювенильной глаукоме внешние фенотигшчес-кие признаки дисплазии соединительной ткани проявлялись патологией опорно-двигательного аппарата в 100% случаев. Дисплазия соединительной ткани I степени выявлена у 16%, П степени - 80%, 1П степени - 4% пациентов. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца обнаружен у 73% больных. Сколиоз, плоскостопие, пролапс митрального клапана у больных первичной ювенильной глаукомой встречается достоверно чаще в сравнении с популяцией.

4. При первичной ювенильной преглаукоме и глаукоме в сыворотке крови определялось высокое содержание малонового диаль-дегида в 24-40%, низкий уровень витаминов А и Е в 90-93% случаев наблюдения, что свидетельствует об активации перекисного окисления липидов и снижении уровня антиоксидантного потенциала. Для первичной ювенильной глаукомы характерна активация иммунных, деструктивно-дегенеративных процессов и аутоиммунного реагирования, о чем свидетельствует достоверное повышение у 95% больных иммуноглобулина А, циркулирующих иммунных комплексов, лактоферрина и антител к антигенам натив-ной ДНК.

5. По данным биохимического анализа, при первичной ювенильной глаукоме выявлено существенное изменение качественного и количественного состава гликозаминогликанов - тенденция снижения содержания свободных протеогликанов и достоверное нарас-

тание количества коллагеи-связаиных протеогликанов и уроновых кислот, что свидетельствует об аномальной реорганизации соединительной ткани юкстаканаликулярной зоны и глубоких слоев склеры на фоне конверсии синтетических процессов, подтвержденное результатами структурного анализа операционного материала.

6. При первичной ювенильной глаукоме эндотелий дренажной системы глаза (шлеммова канала, коллекторных канальцев и водяных вен) подвергался дегенеративно-дистрофическим изменениям с компенсаторной гипертрофией и пролиферацией на начальных стадиях глаукомного процесса и некробиозом и десквамацией на развитой и терминальной стадиях. Пиноцитозная функция эндотелио-цитов прогрессивно снижалась, белоксинтезирующий и митохонд-риальный компартменты цитоплазмы редуцировались, формировались аутофагосомы, что в целом отражало процесс дегенерации эндотелиоцитов.

Юкстаканаликулярная ткань на начальных стадиях первичной ювенильной глаукомы имела тенденцию к усилению фиброза с последующей деградацией соединительной ткани (изменения тинкто-риалькых свойств и деструкция коллагеновых и эластических волокон, редукция клеточных элементов), завершающейся атрофией данного слоя.

На всех, в том числе начальных, стадиях первичной ювенильной глаукомы выявлены деструктивные изменения в периваскуляр-ных нервных стволах. В цитоплазме миелинизированных отростков нервных клеток доминировали многочисленные крупные очаги деструкции цитоплазматических органелл с формированием гетерогенных аутофагосом и миелиновых фигур.

7. При первичной ювенильной глаукоме, по сравнению с первичной открытоугольной, более выражены дегенеративно-дистрофические изменения эндотелиальной выстилки дренажной системы глаза, более интенсивны процессы метаболизма и катаболизма соединительной ткани юкстаканаликулярной зоны и склеры, составляющие основу активного фиброгенеза. Кроме того, в меньшей степени выражены пигментная имбибиция наружной стенки шлеммова канала и клеточная инфильтрация юкстаканаликулярной ткани и склеры.

8. Алгоритм ведения и лечения больных первичной ювенильной глаукомой включает в себя: диспансерное наблюдение; раннее выполнение модифицированной операции непроникающей глубокой

склерэктомии с интрасклеральным дренированием и резекцией суб-конъюнкгивальной ткани; проведение послеоперационной нейропро-текторной терапии; и обеспечивает в отдаленные сроки стойкий гипотензивный эффект у 86% и сохранение зрительных функций у 88% пациентов.

9. Первичная ювенильная глаукома является генетически детерминированным патологическим процессом, основу которого составляет системная недифференцированная дисплазия соединительной ткани, реализующаяся офтальмопатологией, вертебропатоло-гией и аномалиями клапанного и хордового аппарата сердца. Структурно-метаболические изменения соединительнотканных компонентов юкстаканаликулярной зоны и склеры обусловливают дегенеративно-дистрофический процесс, сопровождающийся дисфункцией дренажной системы глаза, синхронизированный с атрофией зрительного нерва.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При прогрессирующей приобретенной миопии при наличии осевой анизометропии и изменений глазного дна в виде асимметрии цвета диска зрительного нерва и величины экскавации, расширенной физиологической экскавации показано дополнительное обследование пациентов с проведением тонометрии, тонографии, па-химетрии, статической и кинетической периметрии, гониоскопии, оптической когерентной томографии диска зрительного нерва. Для ранней постановки диагноза первичной ювенильной глаукомы рекомендуется использовать следующие дополнительные признаки: позднее появление миопии; появление анизометропии на глазах с ранее одинаковой рефракцией; асимметрия внутриглазного давления, тонкая роговица, дисгенез угла передней камеры; асимметрия в состоянии диска зрительного нерва (гиперемия, сдвиг сосудистого пучка, расширенная физиологическая экскавация) и снижение толщины слоя нервных волокон по данным оптической когерентной томографии. Диспансерное наблюдение за пациентами с первичной ювенильной преглаукомой целесообразно проводить с периодичностью 1 раз в 6 месяцев в течение 5 лет.

2. При первичной ювенильной глаукоме рекомендуется исследование головки зрительного нерва с помощью оптического когерентного томографа, которое обеспечивает точный документаль-

ный контроль за течением заболевания. Уменьшение толщины слоя нервных волокон является первым и наиболее ранним признаком начальной глаукомы. Томографически определяемые анатомические факторы риска развития и прогрессирования глаукомной атрофии при первичной ювенильной глаукоме следующие: наличие увеличенной экскавации диска в сочетании с его малым размером; уменьшение нейроретинального пояска в сочетании с его краевым расположением; сочетание увеличенной экскавации с асимметрией (уменьшением) в толщине слоя нервных волокон по сравнению со вторым глазом.

3. Предложенный способ оперативного лечения первичной ювенильной глаукомы рекомендуется для внедрения в клиническую практику, он характеризуется технической простотой, малой трав-матичностью и стабильным функциональным результатом. Показания к модифицированной операции: интолерантное внутриглазное давление при всех стадиях первичной ювенильной глаукомы, выраженный субконъюнктивальный слой и склера. Противопоказания: хрупкая, тонкая конъюнктива и тонкая склера.

4. Для выявления внешних и внутренних признаков дисплазии соединительной ткани пациентам с первичной ювенильной глаукомой рекомендуется медико-генетическое консультирование, диагностическое обследование и диспансерное наблюдение врача-ортопеда (I раз в год) и кардиолога (1 раз в 2 года) с проведением корригирующих мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ IIO ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кулешова О.Н., Гусаревич О.Г. Анализ лечения врожденной глаукомы в Новосибирском филиале МНТК «Микрохирургия глаза» // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. VII науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 1997. - Т. 1. - С. 424 - 425.

2. Кулешова О.Н., Озерной А.И. Использование бета-блокато-ров в лечении прогрессирующей приобретенной близорукости // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. VIII науч.-пракх конф. врачей. - Новосибирск, 1999. - Т. 1. - С. 307 - 308.

3. Кулешова О.Н. Сравнительная характеристика юношеской глаукомы и приобретенной миопии // Актуальные вопросы совре-

менной медицины: Тезисы докл. IX науч.-практ. конф. врачей. -Новосибирск, 2000. - Т. 1. - С. 396 - 397.

4. Кулешова О.Н. Клинические взаимосвязи при юношеской глаукоме и прогрессирующей приобретенной близорукости // Сборник трудов, посвященный 60-летию краевой офтальмологической больницы г. Абакана: Тезисы докл. науч.-практ. конф. врачей. - Абакан, 2000.-С. 32-35.

5. Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Иммунологические взаимосвязи при юношеской глаукоме и приобретенной прогрессирующей близорукости // Там же. - С. 35 - 36.

6. Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Определение уровня лактофер-рина у больных с юношеской глаукомой и приобретенной миопией // Там же. - С. 36 - 38.

7. Гусаревич О.Г., Гусаревич А.А., Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Уровни содержания факторов антиоксидантной защиты у больных с диагнозом первичной открытоугольной глаукомы // Материалы юбилейной конф., посвящ. 65-летию НГМА. - Новосибирск, 2000. - С. 45 - 46.

8. Гусаревич О.Г., Гусаревич А.А., Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Там же. - С. 46 - 47.

9. Кулешова О.Н., Озерной А.И. Опыт применения местных гипотензивных препаратов на ранней стадии глаукоматозного процесса // Новые технологии в офтальмологии: Сборник материалов IV науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2002. - С. 19-22.

10. Чехова Т.А., Черных В.В., Трунов А.Н., Кулешова О.Н. Значение иммунобиохимических показателей слезной жидкости в ранней диагностике глаукомы // Брошевские чтения -2002: Тезисы докл. Всерос. конф. - Самара, 2002. - С. 555 - 556.

11. Кулешова О.Н., Горбенко О.М., Трунов А.Н. Концентрация лактоферрина у больных юношеской глаукомой и приобретенной миопией // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. XII науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2002. - С. 399.

12. Кулешова О.Н., Шваюк А.П., Трунов А.Н. Исследование иммунного статуса больных юношеской глаукомой и прогрессирующей приобретенной близорукостью // Там лее. - С. 400.

13. Кулешова О.Н., Трунов А.Н., Чехова Т.А., Черных В.В. Сравнительный анализ иммунобиохимических показателей в слезной жидкости на стадии преглаукомы и развитой открытоугольной

глаукомы // Актуальные проблемы офтальмологии: Тезисы докл. междунар. конф. - Кемерово, 2003. - С. 135- 136.

14. КулешоваО.Н., Трунов А.Н., Чехова Т.А., ЧерныхВ.В. Сравнительный анализ иммунобиохимических показателей в слезной жидкости на стадии преглаукомы и развитой открытоугольной глаукомы // Материалы III Евроазиатской конференции по офтальмохи-рургии. - Екатеринбург, 2003. - Ч. 1.- С. 78.

15. Кулешова О.Н. Реабилитация больных первичной открыто-угольной далекозашедшей глаукомой// Актуальные вопросы современной медицины: Сб. материалов XIV науч.-практ. конф. врачей.

- Новосибирск, 2004. - С. ХШ-9.

16. Кулешова О.Н., Пузыревский К.Г., Озерной А.И., Анциферова Н.Г. Офтальмотонус как фактор прогрессирования приобретенной близорукости // Там лее. - С. ХШ-10.

17. Кулешова О.Н., Чехова Т.А. Хирургическое лечение юношеской глаукомы // Там же. - С. XIÏÏ-11,

18. Кулешова О.Н. Патоморфологические изменения дренажной зоны угла передней камеры при первичной ювенильной глаукоме // Офтальмология стран Причерноморья: Сборник науч. трудов.

- Краснодар, 2006. ~ С. 255 - 257.

19. Кулешова О.Н. Результаты морфологического исследования кжетаканаликулярной ткани при врожденной ювенильной глаукоме // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2006. - № 4. -С. 48-51.

20. Кулешова О.Н. Исследование морфологических изменений кжетаканаликулярной ткани при врожденной ювенильной глаукоме // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: Материалы V Междунар. конгресса. - Хабаровск, 2006. -Ч. 2. -С. 195-198.

21. Кулешова О.Н., Диковская М.А. Результаты изучения головки зрительного нерва с помощью оптической когерентной томографии при миопии, врожденной глаукоме и первичной открытоугольной глаукоме // Там же. - Ч. I. - С. 99 - 101.

22. Кулешова О.Н, Клинические и иммунобиохимические взаимосвязи при юношеской глаукоме и прогрессирующей приобретенной близорукости // Сиб. Науч. Вестник. - 2006. - Вып. IX. ~ С. 57 - 61.

23. Кулешова О.Н. Опыт выполнения сочетанных операций при катаракте и глаукоме // Новые технологии в офтальмологии: Материалы VI Зап.-Сиб. регион, науч.-практ. конф. НФ ФГУ «МНТК

«МГ» им. акад. С.Н.Федорова Росздрава и кафедры офтальмологии НГМУ. - Новосибирск, 2006. - С. 78 - 79.

24. Кулешова О.Н. Структурно-функциональные изменения дренажной зоны угла передней камеры при врожденной ювенильной глаукоме // Там же. - С. 79 - 83.

25. Кулешова О.Н., Анциферова Н.Г., Озерной А.И. Влияние уровня офтальмотонуса и изменений угла передней камеры на про-грессирование близорукости // Там же. - С. 83 - 87.

26. Кулешова О.Н., Лысиков А.Г. Опыт лазерного лечения различных форм глаукомы // Там же. - С. 95 - 96.

27. Кулешова О.Н., Чехова Т.А., Сичкарева Л.А. Выбор вида оперативного вмешательства в зависимости от типа и стадии глаукомы // Там же. - С. 90-91.

28. РусоваТ.В., Кулешова О.Н., Жуков Д.В. Гликозаминоглика-ны тканей межпозвонковых дисков у больных идиопатическим сколиозом // Хирургия позвоночника. - 2006. - № 3. - С. 84 - 87.

29. Кулешова О.Н. Характеристика состава гликозаминоглика-нов трабекулярной сети у больных первичной ювенильной глаукомой И Сборник статей IV междунар. конф. «Глаукома: теории, тенденции, технологии *HRT клуб Россия - 2006». -М., 2006. - С. 178 -182.

30. Кулешова О.Н. Проявления дисплазии соединительной ткани у больных первичной ювенильной глаукомой // Там же. - С. 183 -188.

31. Кулешова О.Н., Сафронов И.Д. Клинические особенности и уровень антиоксидантной защиты у больных прогрессирующей приобретенной близорукостью и подозрением на врожденную юве-нильную глаукому // Сибирский консилиум. - 2006. - № 2. -С. 29-31. (Опубликована до 31 декабря 2006 года, журнал входил в предыдущий перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий).

32. Кулешова О.Н. Клинико-иммунологические аспекты врожденной ювенильной глаукомы и прогрессирующей приобретенной близорукости // Сибирский консилиум. - 2006. - № 2. - С. 32 - 35. (Опубликована до 31 декабря 2006 года, журнал входил в предыдущий перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий).

33. Кулешова О.Н. Морфологическая оценка изменений дренажной зоны угла передней камеры при первичной ювенильной глауко-

ме // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2006. - № 11. - С. 171 - 172. (Опубликована до 31 декабря 2006 года, журнал входил в предыдущий перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий).

34. Кулешова О.Н., Зайдман A.M., Корель А.В. Состав гликоза-миногликанов трабекулярной сети глаза у больных ювенильной глаукомой // Бюл. экспер. биол. - 2007. - Т. 143, № 3. - С. 354 - 357.

35. Кулешова О.Н., Садовая Т.Н. Фенотипические проявления синдрома дисплазии соединительной ткани при первичной ювенильной глаукоме и миопии // Сибирский консилиум. - 2007. - № 3. - С. 21 -24.

36. Кулешова О.Н. Гистопатология трабекулярной сети глаза при первичной ювенильной глаукоме // Сиб. науч. вестник. - 2007. -Вып. X. - С. 34 - 36.

37. Кулешова О.Н., Лукша Е.Б., Садовая Т.Н. Особенности мор-фоструктурньсх изменений в патогенезе первичной ювенильной глаукомы // Сборник тезисов науч.-практ. конф. «Федоровские чтения -2007».-М., 2007.-С. 105.

38. Кулешова О.Н., Садовая Т.Н. Патология позвоночника и другие фенотипические проявления дисплазии соединительной ткани при первичной ювенильной глаукоме // Хирургия позвоночника. - 2007. - № 3. - С. 77 - 84.

39. Кулешова О.Н., Бычков И.Ю. Оценка вклада наследственности в возникновении первичной ювенильной глаукомы // Сборник статей, посвященный 80-летию кафедры офтальмологии ГОУ ДПО Новокузнецкого ИУВа Росздрава. - Новокузнецк, 2007. - С. 31 -35.

40. Кулешова О.Н., Лукша Е.Б., Волкова И.И. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца у больных первичной ювенильной глаукомой // Сибирский мед. журнал. - Томск, 2007. -№ З.-С. 92-96.

41. Лукша Е.Б., Волкова И.И., Кулешова О.Н. Ультразвуковые маркеры дисплазии соединительной ткани сердца у больных первичной ювенильной глаукомой // Сборник тезисов V съезда ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. - М., 2007.-С. 60-61.

42. Кулешова О.Н., Зайдман A.M., Садовая Т.Н., Лукша Е.Б. Роль недифференцированной дисплазии соединительной ткани в развитии патологии позвоночника, сочетающейся с ювенильной гла-

укомой и миопией // Хирургия позвоночника. - 2008. - № 1. -С. 80 - 85.

43. Кулешова О.Н., Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B. Ультраструктура соединительной ткани дренажной системы глаза при офтальмогипертензии, ассоциированной с первичной ювенильной глаукомой // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т. 145, № 3. - С. 348 -351.

44. Кулешова О.Н. Патент на изобретение № 2313317 «Способ лечения глаукомы у пациентов детского и молодого возраста».

45. Лысиков А.Г., Братко В.И., Кулешова О.Н. Заявка на изобретение № 2006141169, приоритет от 22.11.2006 «Способ лечения первичной открытоугольной глаукомы». Решение о выдаче патента от 16.08.2007.

Соискатель

О.Н. Кулешова

Подписано в печать 12.03.2008. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-издательском отделе ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2

2007521

2007521047

Актуальность проблемы. Врожденные заболевания глаз являются в настоящее время главной причиной слепоты и слабовидения у детей. В России врожденная глаукома среди причин слепоты составляет 4,2%, слабовидения - 2,2%, инвалидность в связи с глаукомой среди людей молодого возраста (20-39 лет) - 3% (Хватова А.В., 1997; Либман Е.С., 2005). Впервые ювенильная глаукома как самостоятельная клиническая единица была выделена Lohlun в 1913 г. и включала несколько нозологических форм, манифестирующих обычно во втором-третьем десятилетии жизни (Краснов М.М., 1980).

Врожденная первичная глаукома (инфантильная (до 3 лет) и ювенильная) описана в качестве дополнения к классификации А.П.Нестерова и А.Я.Бунина, принятой Всесоюзным научным обществом офтальмологов (1977), в более поздних монографиях (Нестеров А.П., 1982, 1995). Там же выделено понятие «преглаукома (подозрение на глаукому)» как латентная, продромальная стадия глаукомы, которое используется в теоретических и практических исследованиях многими авторами (Нестеров А.П., 1998, 2001; Волков В.В., 2004; Устинова Е.И., 2004). Одновременно с этим важна ассоциация врожденных глазных заболеваний, таких как миопия и глаукома, с общей наследственной патологией соединительной ткани. Все большее значение придается изучению патогенеза, клинического полиморфизма, генетической гетерогенности, разработке современных технологий диагностики и патогенетического лечения наследственных заболеваний соединительной ткани (Лисиченко О.В., 1986; Соколов Б.П. и др., 1990; Глотов А.В., 1991; Мартынов А.И. и др., 1998; Казанцева JI.C., 1999; Кадурина Т.Н., 2000; Рудаков С.С., 2000; Cole W.G. et al., 1987; Beighton P. et al., 1992; Burrus N.P., 1999; Pyeritz R.E., 2000).

Патология органа зрения — распространенное явление при наследственной дисплазии соединительной ткани (Хватова А.В., 1993; Чемоданов В.В. и др., 2004; Bruno L., 1984). На практике все чаще встречаются недифференцированные дисплазии соединительной ткани — большая гетерогенная группа наследственной патологии полигенно-мультифакторной природы, характеризующаяся полиморфизмом клинической картины (Склерене Б.С., 1985; Оганов Р.Г. и др., 1994; Остроумова О.Д., 1995; Яковлев В.М. и др., 2004; Клеменов А.В., 2005; Adiakha A. et al., 1988; Cole W.G., 1993).

Первичная врожденная глаукома наследуется по аутосомно-рецессив-ному типу, первичная ювенильная глаукома - по аутосомно-доминантному типу (Хватова А.В., Арестова Н.Н., 1997; Gerinec А., 1995; Сегпеа Р., Preotecica D., 1995; WuDunn D. et al., 1996; Wolf R.C. et al., 1998; Barascu D. et al., 2004). В настоящее время хорошо известно, что генетический компонент может обусловливать формирование глаукомы. Показано, что ген мио-цилина связан с развитием и ювенильной, и открытоугольной глаукомы. Этот белок, продуцируемый клеточными элементами трабекулярной сети глаза и склеры (а также миоцитами'сердца и скелетных мышц), может влиять на различные биологические функции (Ueda J. et al., 2000). В частности, мутации гена миоцилина обнаруживают у 3-4% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (Fingert J.H. et al., 2002). Среди идентифицированных мутаций этого гена мутация Tyr430His ассоциирована с одной из наиболее тяжелых форм глаукомы, проявляющейся в возрасте 20 лет.

Молекулярные механизмы, ответственные за нормальное и патологическое развитие структур иридокорнеального угла и увеличенную резистентность дренажу жидкости при глаукоме, четко не определены (Smith R.S. et al., 2001).

Все исследования, касающиеся различных видов глаукомы, сфокусированы на дренажной системе глаза, при этом основное внимание уделяется двум структурным составляющим - трабекулярной сети и эндотелию шлем-мова канала (Затулина Н.М., 2000; Золотарев А.В., 2007; Pare С.Е. et al.,

2000). Последний, наиболее вероятно, играет важную роль в регуляции тока глазной жидкости, так как он формирует границу между компартментами циркуляции внутриглазной и васкулярной жидкостей (Alvarado J.А., 2003; 2005).

Патологические изменения, описываемые при глаукоме, включают в себя утолщения и слияния трабекулярных пластинок, коллапс шлеммова канала, редукцию трабекулярных клеток и уплотнение межклеточного вещества в юкстаканаликулярном регионе, изменения эластических волокон тра-бекулярной сети глаза, что может представлять патофизиологическую основу для повышения внутриглазного давления (Umihira J. et al., 1994; Rohen J.W. et al., 1988; Buller C., Jonson D., 1994).

Фундаментальный вклад в изучение иммунологических аспектов и изменений в системе антиоксидантной защиты и перекисного окисления ли-пидов при офтальмопатологии, в том числе и глаукоме, внесли многие исследователи (Федоров С.Н., Егорова Э.В., 1981; Пучковская Н.А. и др., 1988; Захарова И.А., 1992; Балашова JI.M., 1997; Еричев В.П., 1998; Бунин А.Я., 2000; Егоров Е.А., 2001; Курышева Н.И. и др., 2003; Слепова О.С. и др., 2003; Теплинская Л.Е. и др., 2003; Schwartz М., 2003).

Нестойкий гипотензивный эффект медикаментозного снижения внутриглазного давления у пациентов молодого возраста и, как следствие, падение зрительных функций, позволяет утверждать, что основным видом лечения остается хирургический метод (Качан Н.А., 2000; Азнабаев М.Т., 2003; Хватова А.В., 2003). Эффективность хирургического вмешательства в отдаленные сроки наблюдения, по данным разных авторов, колеблется от 46 до 83% (Сидоров Э.Г., 1992; Хватова А.В., 1994; Agarwal Н.С. et al., 1997). Несмотря на значительные успехи хирургии последних лет, вопросы разработки новых методов и способов оперативного лечения нуждаются в совершенствовании (Краснов М.М., 1965; Шмырева В.Ф., 1987; Федоров С.Н. и др., 1989; Бабушкин А.Е., 1990; Чеглаков Ю.А. и др., 1990; Сидоров Э.Г., 1992;

Тахчиди Х.П. и др., 2001; Зубарева Л.Н., Овчинникова А.В., 2001, 2007; Molteno А., 1969).

Клинические аспекты и патоморфология ювенильной глаукомы исследованы рядом авторов (Сидоров Э.Г., Мирзаянц М.Г., 1991; Umihara J. et al., 1994; Segawa К., 1995; Furuyoshi N. et al., 1997; Bakunowicz-Lazarczuk A. et al., 2001), но комплексных работ, выполненных на значительном клиническом материале и посвященных детальному анализу структурно-функциональной реорганизации элементов дренажной системы глаза при первичной ювенильной глаукоме, недостаточно.

Таким образом, цельного представления о патоморфогенезе первичной ювенильной глаукомы, ее структурно-функциональных особенностях, не сформулировано, что является принципиально важным в аспекте диагностики и лечения этого заболевания.

Цель исследования: изучить патоморфогенез первичной ювенильной глаукомы на основании комплексного патоморфологического, биохимического, офтальмологического и клинико-функционального исследования для оптимизации диагностики и лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-офтальмологические особенности органа зрения у больных первичной ювенильной глаукомой.

2. Провести генеалогический анализ пациентов с первичной ювенильной глаукомой для выявления факта и уточнения типа наследования первичной ювенильной глаукомы.

3. Исследовать состояние опорно-двигательного аппарата и клапанного аппарата сердца при первичной ювенильной глаукоме для выявления фено-типических признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

4. Оценить про- и антиоксидантный потенциал и состояние гуморального звена иммунной системы у пациентов с первичной ювенильной глаукомой.

5. Провести биохимический анализ состава гликозаминогликанов юк-стаканаликулярной ткани и глубоких слоев склеры при первичной ювенильной глаукоме в сопоставлении с ее структурными изменениями.

6. Выполнить светооптическое и ультраструктурное исследование клеточных и внеклеточных элементов дренажной системы глаза по операционному материалу пациентов с первичной ювенильной глаукомой.

7. Выполнить светооптическое и ультраструктурное исследование компонентов дренажной системы глаза по операционному материалу пациентов с первичной открытоугольной глаукомой для проведения сравнительного анализа.

8. Разработать алгоритм ведения и лечения больных первичной ювенильной глаукомой с использованием модифицированной операции непроникающей глубокой склерэктомии с интрасклеральным дренированием и резекцией субконъюнктивальной ткани и оценить его эффективность.

Научная новизна. Впервые представлена концепция патоморфогенеза первичной ювенильной глаукомы как генетически детерминированного патологического процесса, основу которого составляет системная недифференцированная дисплазия соединительной ткани, реализующаяся офтальмо-патологией (ювенильной глаукомой и миопией), вертебропатологией и аномалиями клапанного и хордового аппарата сердца. Структурно-метаболические изменения соединительнотканных компонентов юкстаканаликуляр-ной зоны и склеры обусловливают дегенеративно-дистрофический процесс, сопровождающийся дисфункцией дренажной системы глаза, синхронизированной с атрофией зрительного нерва.

Впервые установлена генетическая гетерогенность первичной ювенильной глаукомы, которая является неоднородным, мультифакторным по типу наследования заболеванием, развитие и течение которого обусловлено наследственной предрасположенностью (полигенный тип наследования -62%, аутосомно-доминантный - 26% случаев).

При первичной ювенильной глаукоме установлена высокая частота выявляемое™ внешних (деформация и функциональная нестабильность позвоночника, плоскостопие, изменения кожи) и внутренних (пролапсы митрального и трикуспидального клапанов сердца, аномально расположенные хорды и трабекулы, аневризма межпредсердной перегородки) признаков дисплазии соединительной ткани.

Впервые установлено, что у пациентов с первичной ювенильной пре-глаукомой и глаукомой в сыворотке крови имеется высокий уровень малонового диальдегида в 24-40%, низкий уровень витаминов А и Е в 90-93% случаев. Кроме того, первичная ювенильная глаукома сопровождается активацией иммунного реагирования и аутоиммунных процессов с достоверным повышением концентрации иммуноглобулина А и уровнем циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у 95% больных, а также достоверно высоким уровнем лактоферрина и аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК.

Впервые по данным биохимического анализа юкстаканаликулярной ткани и глубоких слоев склеры обнаружены изменения качественного и количественного состава гликозаминогликанов - тенденция снижения содержания свободных протеогликанов и достоверное нарастание количества коллаген-связанных протеогликанов и уроновых кислот, что свидетельствует о биохимическом дисбалансе соединительной ткани, определяющим развитие дегенеративно-дистрофических процессов всех компонентов дренажной системы глаза и ее дисфункцию.

На всех стадиях глаукомного процесса выявлена диффузная аномальная реорганизация соединительной ткани дренажной системы глаза, характеризующаяся сочетанием дегенеративно-дистрофических и очаговых фиб-рогенных изменений, определяющих функциональную несостоятельность соединительной ткани в целом. Патология соединительнотканной основы обусловливает дегенеративно-дистрофические изменения эндотелиальной выстилки дренажной системы глаза и интрасклеральных нервных волокон.

На основании данных офтальмологического обследования больных первичной ювенильной преглаукомой и глаукомой выявлены дополнительные признаки, оптимизирующие постановку диагноза. Представлена комплексная клинико-диагностическая программа по первичной ювенильной глаукоме, включающая в себя комплексное офтальмологическое исследование, в том числе оптическую когерентную томографию с оценкой морфо-метрических параметров диска зрительного нерва. Разработан и апробирован новый модифицированный метод лечения первичной ювенильной глаукомы «непроникающая глубокая склерэктомия с интрасклеральным дренированием и резекцией субконъюнктивальной ткани».

Практическая значимость. В результате проведенных исследований создан алгоритм ведения и лечения пациентов с первичной ювенильной глаукомой, включающий в себя определение дополнительных признаков заболевания, выявление внешних и внутренних фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани.

На основании данных оптической когерентной томографии определены наиболее значимые параметры изменений головки зрительного нерва, позволяющие оценить наличие атрофии и динамику изменений при первичной ювенильной глаукоме: толщина слоя перипапиллярных нервных волокон, отношения диаметра и площади экскавации к диаметру и площади диска зрительного нерва, площадь нейроретинального пояска.

Обоснована необходимость медико-генетического консультирования пациентов: выявление риска заболевания в семьях, имеющих больных глаукомой и миопией, исключение наследственных соединительнотканных поражений, являющихся фоном для развития офтальмопатологии (которые могут сыграть роль предрасположенности к патологии глаз).

Высокая частота выявляемости патологии опорно-двигательной системы и клапанного аппарата сердца диктует необходимость диспансерного наблюдения и проведения корригирующих мероприятий больным первичной ювенильной глаукомой врачом-ортопедом и кардиологом.

Разработанный метод хирургического лечения первичной ювенильной глаукомы позволяет достичь долговременной компенсации внутриглазного давления и сохранения зрительных функций за счет формирования стабильной интрасклеральной полости с профилактикой рубцевания субконъюнк-тивальной полости. Проведение нейропротекторной терапии в послеоперационном периоде обеспечивает стабилизацию зрительных функций в отдаленные сроки.

Внедрение в практику. Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертационном исследовании, внедрены в работу Новосибирского филиала ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологий», кафедры глазных болезней ГОУ ВПО Новосибирского Государственного медицинского университета Росздрава, глазных отделений Муниципальной городской клинической больницы № 1 и ОГУЗ «Государственная Новосибирская областная клиническая больница».

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на городской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998, 1999, 2000, 2002, 2003, 2004), городском обществе детских офтальмологов (Новосибирск, 2000), областном обществе офтальмологов (Новосибирск, 2000), научной конференции ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» (Москва, 2001), «Брошевские чтения - 2002» (Самара, 2002), научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Кемерово, 2003), на Евроазиатской конференции по хирургии (Екатеринбург, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной юбилею Краевой Офтальмологической больницы

Красноярск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Новосибирск, 2006, 2007), на международной научно-практической конференции «Офтальмология стран Причерноморья-2006» (Краснодар, 2006), на международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии микрохирургии глаза (проблемы доказательной медицины)» (Оренбург, 2006), на IV и V международных конференциях «Глаукома: теории, тенденции, технологии *HRT клуб Россия - 2006, 2007», на Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики в офтальмологии. Анатомо-физиологические основы патологии органа зрения» (М., 2007), на V съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (М., 2007), на межлабораторной конференции ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН и ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий» (Новосибирск, 2007), научной конференции ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий» (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 41 научная работа, из них 6 в рецензируемых журналах по списку ВАК; кроме того, получено 2 патента на изобретения в РФ:

1. Кулешова О.Н., Гусаревич О.Г. Анализ лечения врожденной глаукомы в Новосибирском филиале МНТК «Микрохирургия глаза» // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. VII науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 1997.-Т. 1.-С. 424-425.

2. Кулешова О.Н., Озерной А.И. Использование бета-блокаторов в лечении прогрессирующей приобретенной близорукости // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. VIII науч.-практ. конф. врачей. -Новосибирск, 1999. - Т. 1. - С. 307 - 308.

3. Кулешова О.Н. Сравнительная характеристика юношеской глаукомы и приобретенной миопии // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. IX науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2000. - Т. 1. - С. 396-397.

4. Кулешова О.Н. Клинические взаимосвязи при юношеской глаукоме и прогрессирующей приобретенной близорукости // Сборник трудов, посвященный 60-летию краевой офтальмологической больницы г. Абакана: Тезисы докл. науч.-практ. конф. врачей. - Абакан, 2000. - С. 32 - 35.

5. Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Иммунологические взаимосвязи при юношеской глаукоме и приобретенной прогрессирующей близорукости // Там же. — С. 35 — 36.

6. Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Определение уровня лактоферрина у больных с юношеской глаукомой и приобретенной миопией // Там же. - С. 36-38.

7. Гусаревич О.Г., Гусаревич А.А., Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Уровни содержания факторов антиоксидантной защиты у больных с диагнозом первичной открытоугольной глаукомы // Материалы юбилейной конф., посвящ. 65-летию НГМА. - Новосибирск, 2000. - С. 45 - 46.

8. Гусаревич О.Г., Гусаревич А.А., Кулешова О.Н., Трунов А.Н. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Там же. - С. 46 - 47.

9. Кулешова О.Н., Озерной А.И. Опыт применения местных гипотензивных препаратов на ранней стадии глаукоматозного процесса // Новые технологии в офтальмологии: Сборник материалов IV науч.-практ. конф. -Новосибирск, 2002. - С. 19 - 22.

10. Чехова Т.А., Черных В.В., Трунов А.Н., Кулешова О.Н. Значение иммунобиохимических показателей слезной жидкости в ранней диагностике глаукомы // Брошевские чтения - 2002: Тезисы докл. Всерос. конф. - Самара, 2002.-С. 555-556.

11. Кулешова О.Н., Горбенко О.М., Трунов А.Н. Концентрация лактоферрина у больных юношеской глаукомой и приобретенной миопией // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. XII науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2002. - С. 399.

12. Кулешова О.Н., Шваюк А.П., Трунов А.Н. Исследование иммунного статуса больных юношеской глаукомой и прогрессирующей приобретенной близорукостью // Там же. - С. 400.

13. Кулешова О.Н., Трунов А.Н., Чехова Т.А., Черных В.В. Сравнительный анализ иммунобиохимических показателей в слезной жидкости на стадии преглаукомы и развитой открытоугольной глаукомы // Актуальные проблемы офтальмологии: Тезисы докл. междунар. конф. - Кемерово, 2003. -С. 135 - 136.

14. Кулешова О.Н., Трунов А.Н., Чехова Т.А., Черных В.В. Сравнительный анализ иммунобиохимических показателей в слезной жидкости на стадии преглаукомы и развитой открытоугольной глаукомы // Материалы III Евроазиатской конференции по офтальмохирургии. - Екатеринбург, 2003. -Ч. 1-С. 78.

15. Кулешова О.Н. Реабилитация больных первичной открытоугольной далекозашедшей глаукомой // Актуальные вопросы современной медицины: Сб. материалов XIV науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2004. - С. XIII-9.

16. Кулешова О.Н., Пузыревский К.Г., Озерной А.И., Анциферова Н.Г. Офтальмотонус как фактор прогрессирования приобретенной близорукости //Тамже.-С. XIII-10.

17. Кулешова О.Н., Чехова Т.А. Хирургическое лечение юношеской глаукомы // Там же. - С. XIII-11.

18. Кулешова О.Н. Патоморфологические изменения дренажной зоны угла передней камеры при первичной ювенильной глаукоме // Офтальмология стран Причерноморья: Сборник науч. трудов. - Краснодар, 2006. - С. 255-257.

19. Кулешова О.Н. Результаты морфологического исследования юкста-каналикулярной ткани при врожденной ювенильной глаукоме // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2006. - № 4. - С. 48 - 51.

20. Кулешова О.Н. Исследование морфологических изменений юкста-каналикулярной ткани при врожденной ювенильной глаукоме // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: Материалы V Меж-дунар. конгресса. - Хабаровск, 2006. -Ч. 2. - С. 195 - 198.

21. Кулешова О.Н., Диковская М.А. Результаты изучения головки зрительного нерва с помощью оптической когерентной томографии при миопии, врожденной глаукоме и первичной открытоугольной глаукоме // Там же. - Ч. 1.-С. 99-101.

22. Кулешова О.Н. Клинические и иммунобиохимические взаимосвязи при юношеской глаукоме и прогрессирующей приобретенной близорукости // Сиб. Науч. Вестник. - 2006. - Вып. IX. - С. 57 - 61.

23. Кулешова О.Н. Опыт выполнения сочетанных операций при катаракте и глаукоме // Новые технологии в офтальмологии: Материалы VI Зап,-Сиб. регион, науч.-практ. конф. НФ ФГУ «МНТК «МГ» им. акад. С.Н. Федорова Росздрава и кафедры офтальмологии НГМУ. - Новосибирск, 2006. -С. 78-79.

24. Кулешова О.Н. Структурно-функциональные изменения дренажной зоны угла передней камеры при врожденной ювенильной глаукоме // Там же.-С. 79-83.

25. Кулешова О.Н., Анциферова Н.Г., Озерной А.И. Влияние уровня офтальмотонуса и изменений угла передней камеры на прогрессирование близорукости // Там же. - С. 83 - 87.

26. Кулешова О.Н., Лысиков А.Г. Опыт лазерного лечения различных форм глаукомы // Там же. - С. 95 - 96.

27. Кулешова О.Н., Чехова Т.А., Сичкарева JI.A. Выбор вида оперативного вмешательства в зависимости от типа и стадии глаукомы // Там же. - С.

90-91.

28. Русова Т.В., Кулешова О.Н., Жуков Д.В. Гликозаминогликаны тканей межпозвонковых дисков у больных идиопатическим сколиозом // Хирургия позвоночника. - 2006. - № 3. - С. 84 - 87.

29. Кулешова О.Н. Характеристика состава гликозаминогликанов тра-бекулярной сети у больных первичной ювенильной глаукомой // Сборник статей IV междунар. конф. «Глаукома: теории, тенденции, технологии *HRT клуб Россия - 2006». - М., 2006. - С. 178 - 182.

30. Кулешова О.Н. Проявления дисплазии соединительной ткани у больных первичной ювенильной глаукомой // Там же. - С. 183 - 188.

31. Кулешова О.Н., Сафронов И.Д. Клинические особенности и уровень антиоксидантной защиты у больных прогрессирующей приобретенной близорукостью и подозрением на врожденную ювенильную глаукому // Сибирский Консилиум. - 2006. - № 2. - С. 29-31. (Опубликована до 31 декабря 2006 года, журнал входил в предыдущий перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий).

32. Кулешова О.Н. Клинико-иммунологические аспекты врожденной ювенильной глаукомы и прогрессирующей приобретенной близорукости // Сибирский Консилиум. - 2006. - № 2. - С. 32 - 35. (Опубликована до 31 декабря 2006 года, журнал входил в предыдущий перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий).

33. Кулешова О.Н. Морфологическая оценка изменений дренажной зоны угла передней камеры при первичной ювенильной глаукоме // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2006. - № 11. - С. 171 -172. (Опубликована до 31 декабря 2006 года, журнал входил в предыдущий перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий).

34. Кулешова О.Н., Зайдман A.M., Корель А.В. Состав гликозаминогликанов трабекулярной сети глаза у больных ювенильной глаукомой // Бюл. экспер. биол. - 2007. - Т. 143, № 3. - С. 354 - 357.

35. Кулешова О.Н., Садовая Т.Н. Фенотипические проявления синдрома дисплазии соединительной ткани при первичной ювенильной глаукоме и миопии // Сибирский Консилиум. - 2007. - № 3. - С. 21 - 24.

36. Кулешова О.Н. Гистопатология трабекулярной сети глаза при первичной ювенильной глаукоме // Сиб. Науч. Вестн. - 2007. - Вып.Х.-С.34-36.

37. Кулешова О.Н., Лукша Е.Б., Садовая Т.Н. Особенности морфост-руктурных изменений в патогенезе первичной ювенильной глаукомы // Сборник тезисов науч.-практ. конф. «Федоровские чтения - 2007». - М., 2007.-С. 105.

38. Кулешова О.Н., Садовая Т.Н. Патология позвоночника и другие фенотипические проявления дисплазии соединительной ткани при первичной ювенильной глаукоме // Хирургия позвоночника. - 2007. - №3. - С. 77-84.

39. Кулешова О.Н., Бычков И.Ю. Оценка вклада наследственности в возникновении первичной ювенильной глаукомы // Сборник статей, посвященный 80-летию кафедры офтальмологии ГОУ ДПО Новокузнецкого ИУ-Ва Росздрава. - Новокузнецк, 2007. - С. 31 - 35.

40. Кулешова О.Н., Лукша Е.Б., Волкова И.И. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца у больных первичной ювенильной глаукомой // Сибирский вестник. - Томск, 2007. - № 3. - С. 92 - 96.

41. Лукша Е.Б., Волкова И.И., Кулешова О.Н. Ультразвуковые маркеры дисплазии соединительной ткани сердца у больных первичной ювенильной глаукомой // Сборник тезисов V съезда ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. - М., 2007. - С. 60 - 61.

42. Кулешова О.Н. Заявка на изобретение № 2006116992, приоритет от 18.05.2006, «Способ лечения глаукомы молодого возраста». Решение о выдаче патента от 24.04.2007.

43. Лысиков А.Г., Братко В.И., Кулешова О.Н. Заявка на изобретение № 2006141169, приоритет от 22.11.2006, «Способ лечения первичной открыто-угольной глаукомы». Решение о выдаче патента от 16.08.2007.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВЫВОДЫ

1. Частота накопленной по обращаемости первичной ювенильной глаукомы в популяции Западно-Сибирского региона среди близоруких лиц составляет 1,06%.

Определены структура и частота дополнительных признаков первичной ювенильной глаукомы: асимметрия изменений головки зрительного нерва при офтальмоскопии со снижением толщины слоя нервных волокон по данным оптической когерентной томографии до 100=2 мкн (100%); наличие и флюктуация дефектов центрального поля зрения (100%); дисгенез угла передней камеры I и II степени (81%); тонкая (менее 520 мкм) роговица (65%); асимметрия внутриглазного давления (61%) и его значения выше нормы (52%>); осевая анизометропия (41%); появление миопии в возрасте старше 18 лет (34%).

При оптической когерентной томографии выявлено достоверное различие морфометрических параметров диска зрительного нерва между нормой, преглаукомой и стадиями первичной ювенильной глаукомы. Ранними проявлениями ювенильной глаукомы являются: уменьшение толщины слоя пе-рипапиллярных нервных волокон, увеличение отношения диаметра экскавации к диаметру диска, увеличение отношения площади экскавации к площади диска зрительного нерва и уменьшение площади нейроретинального пояска.

2. Первичная ювенильная глаукома является по типу наследования неоднородным, мультифакторным заболеванием. Генеалогическая интерпретация родословных пробандов доказала в 62% случаев полигенный тип наследования, при этом в формировании фенотипа значительное место занимают миопия и дисплазия соединительной ткани, в 26% - аутосомно-доминантный тип, в 12% - спорадические случаи заболевания.

3. При первичной ювенильной глаукоме внешние фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани проявлялись патологией опорно-двигательного аппарата в 100% случаев. Дисплазия соединительной ткани I степени выявлена у 16%, II степени - 80%, III степени - 4% пациентов. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца обнаружен у 73% больных. Сколиоз, плоскостопие, пролапс митрального клапана у больных первичной ювенильной глаукомой встречается достоверно чаще в сравнении с популяцией.

4. При первичной ювенильной преглаукоме и глаукоме в сыворотке крови определялось высокое содержание малонового диальдегида в 24-40%, низкий уровень витаминов А и Е в 90-93% случаев наблюдения, что свидетельствует об активации перекисного окисления липидов и снижении уровня антиоксидантного потенциала. Для первичной ювенильной глаукомы характерна активация иммунных, деструктивно-дегенеративных процессов и аутоиммунного реагирования, о чем свидетельствует достоверное повышение у 95% больных иммуноглобулина А, циркулирующих иммунных комплексов, лактоферрина и антител к антигенам нативной ДНК.

5. По данным биохимического анализа, при первичной ювенильной глаукоме выявлено существенное изменение качественного и количественного состава гликозаминогликанов - тенденция снижения содержания свободных протеогликанов и достоверное нарастание количества коллаген-связанных протеогликанов и уроновых кислот, что свидетельствует об аномальной реорганизации соединительной ткани юкстаканаликулярной зоны и глубоких слоев склеры на фоне конверсии синтетических процессов, подтвержденное результатами структурного анализа операционного материала.

6. При первичной ювенильной глаукоме эндотелий дренажной системы глаза (шлеммова канала, коллекторных канальцев и водяных вен) подвергался дегенеративно-дистрофическим изменениям с компенсаторной гипертрофией и пролиферацией на начальных стадиях глаукомного процесса и некробиозом и десквамацией на развитой и терминальной стадиях. Пиноци-тозная функция эндотелиоцитов прогрессивно снижалась, белоксинтезирующий и митохондриальный компартменты цитоплазмы редуцировались, формировались аутофагосомы, что в целом отражало процесс дегенерации эндотелиоцитов.

Юкстаканаликулярная ткань на начальных стадиях первичной ювенильной глаукомы имела тенденцию к усилению фиброза с последующей деградацией соединительной ткани (изменения тинкториальных свойств и деструкция коллагеновых и эластических волокон, редукция клеточных элементов), завершающейся атрофией данного слоя.

На всех, в том числе начальных, стадиях первичной ювенильной глаукомы выявлены деструктивные изменения в периваскулярных нервных стволах. В цитоплазме миелинизированных отростков нервных клеток доминировали многочисленные крупные очаги деструкции цитоплазматиче-ских органелл с формированием гетерогенных аутофагосом и миелиновых фигур.

7. При первичной ювенильной глаукоме, по сравнению с первичной открытоугольной, более выражены дегенеративно-дистрофические изменения эндотелиальной выстилки дренажной системы глаза, более интенсивны процессы метаболизма и катаболизма соединительной ткани кжстаканаликулярной зоны и склеры, составляющие основу активного фиброгенеза. Кроме того, в меньшей степени выражены пигментная имбибиция наружной стенки шлеммова канала и клеточная инфильтрация кжстаканаликулярной ткани и склеры.

8. Алгоритм ведения и лечения больных первичной ювенильной глаукомой включает в себя: диспансерное наблюдение; раннее выполнение модифицированной операции непроникающей глубокой склерэктомии с ин-трасклеральным дренированием и резекцией субконъюнктивальной ткани; проведение послеоперационной нейропротекторной терапии; и обеспечивает в отдаленные сроки стойкий гипотензивный эффект у 86% и сохранение зрительных функций у 88% пациентов.

9. Первичная ювенильная глаукома является генетически детерминированным патологическим процессом, основу которого составляет системная недифференцированная дисплазия соединительной ткани, реализующаяся офтальмопатологией, вертебропатологией и аномалиями клапанного и хордового аппарата сердца. Структурно-метаболические изменения соединительнотканных компонентов юкстаканаликулярной зоны и склеры обусловливают дегенеративно-дистрофический процесс, сопровождающийся дисфункцией дренажной системы глаза, синхронизированный с атрофией зрительного нерва.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При прогрессирующей приобретенной миопии при наличии осевой анизометропии и изменений глазного дна в виде асимметрии цвета диска зрительного нерва и величины экскавации, расширенной физиологической экскавации показано дополнительное обследование пациентов с проведением тонометрии, тонографии, пахиметрии, статической и кинетической периметрии, гониоскопии, оптической когерентной томографии диска зрительного нерва. Для ранней постановки диагноза первичной ювенильной глаукомы рекомендуется использовать следующие дополнительные признаки: позднее появление миопии; появление анизометропии на глазах с ранее одинаковой рефракцией; асимметрия внутриглазного давления, тонкая роговица, дисгенез угла передней камеры; асимметрия в состоянии диска зрительного нерва (гиперемия, сдвиг сосудистого пучка, расширенная физиологическая экскавация) и снижение толщины слоя нервных волокон по данным оптической когерентной томографии. Диспансерное наблюдение за пациентами с первичной ювенильной преглаукомой целесообразно проводить с периодичностью 1 раз в 6 месяцев в течение 5 лет.

2. При первичной ювенильной глаукоме рекомендуется исследование головки зрительного нерва с помощью оптического когерентного томографа, которое обеспечивает точный документальный контроль за течением заболевания. Уменьшение толщины слоя нервных волокон является первым и наиболее ранним признаком начальной глаукомы. Томографически определяемые анатомические факторы риска развития и прогрессирования глау-комной атрофии при первичной ювенильной глаукоме следующие: наличие увеличенной экскавации диска в сочетании с его малым размером; уменьшение нейроретинального пояска в сочетании с его краевым расположением; сочетание увеличенной экскавации с асимметрией (уменьшением) в толщине слоя нервных волокон по сравнению со вторым глазом.

3. Предложенный способ оперативного лечения первичной ювенильной глаукомы рекомендуется для внедрения в клиническую практику, он характеризуется технической простотой, малой травматичностью и стабильным функциональным результатом. Показания к модифицированной операции: интолерантное внутриглазное давление при всех стадиях первичной ювенильной глаукомы, выраженный субконъюнктивальный слой и склера. Противопоказания: хрупкая, тонкая конъюнктива и тонкая склера.

4. Для выявления внешних и внутренних признаков дисплазии соединительной ткани пациентам с первичной ювенильной глаукомой рекомендуется медико-генетическое консультирование, диагностическое обследование и диспансерное наблюдение врача-ортопеда (1 раз в год) и кардиолога (1 раз в 2 года) с проведением корригирующих мероприятий.