Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Периоперационная оценка состояния головного мозга у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Периоперационная оценка состояния головного мозга у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения
На правах рукописи
Р Г Б ОД
Алексахина Юлия Александровна 1 9 ФЕВ 2004
ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ОПЕРИРОВАННЫХ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
(14.00.06. - Кардиология, 14.00.13. - Нервные болезни)
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2004
Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН.
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: Доктор медицинских наук, профессор Ю.И. Бузиашвили, Доктор медицинских наук, профессор H.H. Яхно
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор В.А. Сандриков доктор медицинских наук, профессор Г.Н. Авакяп
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Российский Кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России
Защита диссертации состоится «¿£у> 200 ¿f года в « /£
»
часов на заседании диссертацио1шого совета Д.001.015.01 при Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (121552, Москва, Рублевское шоссе 135).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.НЛэ^кулева РАМН.
Автореферат разослан « С » 200^ года.
/ /
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук Д. Ш. Газизова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования
Операции на сердце, особенно в условиях искусственного кровообращения (ИК), обладают потенциальным мультифакторным риском для всех уровней нервной системы (Бокерия Л. А. с соавт., 2001). Совершенствование операционной и перфузионной техники позволило в настоящее время значительно сократить частоту фатального и грубого очагового поражения центральной нервной системы (ЦНС). В этих условиях на первый план выходят нарушения, проявляющиеся в первую очередь изменениями высших психических (когнитивных) функций, степень выраженности которых зависит от методов защиты мозга во время операции (Ergin М.А. etal., 1999). Проблема интраоперационной нейропротекции актуальна по сей день, остаются открытыми многие вопросы, касающиеся нейро-протективного действия препаратов, в частности гамма-оксимаслянной кислоты (ГОМК) и Трасилола. Возможно, что ГОМК, учавствуя в процессе ресинтеза аденозингрифосфорной кислоты (Долгих В.Т. с соавт., 1982) в условиях гипоксии, способствует активизации репаративных процессов в ЦНС, а Трасилол подавляет системный воспалительный ответ (СВО), являющийся одной из причин развития когнитивных нарушений (Choi T.S. et al., 2002г; Isbir C.S. et al., 2001). Но влияние Трасилола на реперфу-зионное повреждение мозга в ходе ИК не изучено и представляет интерес.
Очевидна актуальность поиска надежных маркеров церебрального повреждения. На сегодняшний день наибольший интерес представляют биохимические маркеры ишемии мозга: глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP) и нейроноспецифическая енолаза (NSE). Сывороточные уровни маркера нейронального повреждения - NSE, достоверно повышаются после операций в условиях ИК (Mackay C.R, 2001). Кроме того, было показано, что уровень сывороточной NSE в раннем послеопе-
рационном периоде коррелирует со степенью когнитивных нарушений при выписке больных из стационара (Rasmussen L.S. et al., 1999). В современной литературе высказывается мнение о перспективности использования анализа GFAP для мониторинга объема пораженной ткани при инсультах (Чехонин В.П. с соавт., 2000; Petito C.K. et al., 1993). Однако динамика изменения концентрации этого белка во время и после ИК не изучалась. Возможно, что при одновременном мониторинге NSE и GFAP информация о характере повреждения различных клеточных элементов ЦНС и о функциональном состоянии гемато-энцефалического барьера будет более полной.
К нейрофизиологическим маркерам когнитивных дисфункций относят потенциал Р300 (Гнездицкий В.В., 1997; Goodin D.S. et al., 1987). Было показано, что после операций коронарного шунтирования (КШ) в условиях ИК происходило достоверное увеличение латентности Р300 (Toner I et al., 1998). Однако зависимость между изменениями параметров Р300 и нейропсихологическими нарушениями после ИК остается неясной.
Одна из причин когнитивного дефицита, развивающегося в ходе ИК, является СВО (Spanaus, K.S. et al., 1997; Springer T.A., 1994). Ключевым процессом при воспалении является экстравазация лейкоцитов (Li H.L. et al., 2001; Rasmussen L.S. et al., 2002). Интегрирующую роль в процессе миграции лейкоцитов играют хемокины (Kostulas N. et al., 1999; Lango R. Et al., 2001). Роль хемокинов в патогенезе СВО изучена недостаточно.
Все вышесказанное дает основание полагать, что дальнейшее изучение проблемы интраоперационной нейропротекции, поиск надежных маркеров церебрального повреждения и изучение механизмов лежащих в основе этого повреждения остается одним из перспективных направлений в сердечно-сосудистой хирургии.
Цель исследования: определить наличие и выраженность диффузного поражения головного мозга у больных ИБС, оперированных в условиях ИК, с использованием нейропсихологических, нейрофизиологических, биохимических и иммунологических методов для выработки оптимальных способов интраоперационной нейропротекции и уменьшения частоты церебральных осложнений.
Задачи исследования:
1. Оценить функциональное состояние головного мозга у больных, перенесших коронарное шунтирование в условиях ИК, с использованием нейропсихологических, нейрофизиологических и биохимических методов. Определить предоперационные факторы риска развития когнитивных нарушений в послеоперационном периоде.
2. Определить ранние маркеры когнитивных нарушений, развивающихся в послеоперационном периоде.
3. Выявить влияние интраоперационного использования ГОМК и Трасилола на нейропсихологические, нейрофизиологические, биохимические и иммунологические нарушения в ходе операции в условиях ИК.
4. Выявить связь между воспалительным ответом, развивающимся в ходе операции, степенью повреждения мозговой ткани и выраженностью послеоперационных когнитивных расстройств.
Положения, выносимые на защиту:
1. У 60% пациентов, включенных в исследование, в раннем послеоперационном периоде выявляется сходный по структуре когнитивный дефицит. Однако, степень его выраженности различна и зависит от использованных интраоперационно нейропротекгивных средств.
2. Динамика сывороточного уровня ЫБЕ на настоящий момент является наиболее ранним и надежным предиктором, развивающегося в послеоперационном периоде когнитивного дефицита.
5
3. Трасилол, исходя из результатов исследования, подавляет СВО, развивающийся в ходе Ж. Поэтому выбор Трасилола в качестве интрао-перационного нейропротектора патогенетически более обоснован, по сравнению с ГОМК.
Научная новизна:
^-.Для решения поставленных задач в работе впервые был применен комплексный подход к исследованию когнитивных расстройств, сопоставлены данные нейропсихологического исследоваши с результатами других методов объективизации церебрального поражения (нейрофизиологическими, биохимическими и иммунологическими). При анализе нейропсихологиче-ских тестов был использован интегральный показатель (2^, который, являясь количественным критерием более нагляден и удобен при анализе результатов тестирования. Была оценена прогностическая значимость каждого критерия и показано, что для наиболее ранней диагностики когнитивной дисфункции, развивающейся в послеоперационном периоде, наиболее перспективным является использование нейроспецифических белков (НСБ), в частности ИБЕ. Впервые проведено комплексное исследование продукции 6 хемокинов и 2 цитокинов в ходе ИК, полученны доказательства участия интерлейкина-8, макрофагального воспалительного белка-1(5 и стромаль-ного фактора-1а в патогенезе воспалительного ответа. Произведена комплексная оценка эффективности использования фармакологических ней-ропротекгивных средств (ГОМК и Трасилола).
¿.Практическая значимость:
Использование комплексного подхода в оценке поражения центральной нервной системы в ходе операций в условиях ИК, позволяет более точно определить его характер и степень выраженности, а также более дифференцировано подойти к проблеме нейропротекции. Нейроспецифи-
ческие белки на настоящий момент являются наиболее ранними маркерами церебрального повреждения при ИК и их использование дает возможность максимально эффективной коррекции этих нарушений. Подтвержденная эффективность использования больших доз Трасилола, дает возможность более широкого его применения. Результаты, подтверждающие участие ряда хемокинов в патогенезе СВО при ИК, открывают новые перспективы в решении вопросов защиты мозга, в частности служат основанием для будущего применения антагонистов хемокиновых рецепторов в качестве нейропротекторов.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные в ходе исследования результаты используются в работе клинико-диагностического отделения, отделения хирургического лечения сочетанного поражения коронарных и периферических артерий, отделения анестезиологии и лаборатории искусственного кровообращения. Использование в качестве маркера развивающегося в послеоперационном периоде когнитивного дефицита нейроноспецифической енолазы, позволило уже в первые сутки в случае необходимости коррегировать этот дефицит. Использование в качестве интраоперционного нейропротектора Трасилола, позволило снизить выраженность когнитивного дефицита в послеоперационном периоде.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации отражены в докладе на V и VII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, на VII и VIII Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов, на объединенной научной конференции клинико-диагностического отделения, отделения хирургического лечения сочетанного поражения коронарных и периферических артерий, отделения анестезиологии, лаборатории искусственного кровообращения.
7
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ в материалах конференций и съездов, 3 статьи в центральной печати.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 21 таблицами, 11 рисунками. Библиографический указатель включает 23 отечественных и 165 иностранных источников.
Клиническая характеристика обследованных больиых
В клинико-диагностическом отделении НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с мая 2000 года по июнь 2002 обследовано 60 пациентов ИБС мужского пола. Критериями отбора пациентов являлись: отсутствие гемо-динамически значимых стенозов экстрацеребральных сосудов, грубого очагового поражения головного мозга, психических и острых неврологических заболеваний, нарушений ритма, клапанной патологии, аневризм сердца.
Всем пациентам проводилась операция КШ в условиях ИК. Анесте экологическое пособие и перфузия осуществлялись по стандартным схемам разработанным в НЦССХ им. А.Н. Бакулева. КШ проводилось в условия: гипотермии 26°С. Больные были разделены на группы (по 20 человек) ] зависимости от формы интраоперационной защиты мозга: (1) введена ГОМК в общей дозе 8-10 гр., (2) Трасилола в общей дозе 5,5-7 млн. КИЕ (3 операция проводилась в условиях системной гипотермии без дополнигель ной защиты головного мозга. Группы были сопоставимы по возрасту, дли тельности и тяжести сосудистого анамнеза, исходному неврологическому нейропсихологическому статусу.
Методы исследования
Всем пациентам проводилось комплексное неврологическое, ней-ропсихологическое и нейрофизиологическое обследование до и на 7-8 :утки после операции.
Нейропсихологическое обследование включало в себя: интеграль-!1ую количественную оценку общего когнитивного дефекта по краткой оценочной шкале деменции (Краткая Шкала Оценки Психического Стату-:а - Mini Mental State Examination; комплексную (качественную и количественную) оценку когнитивного дефицита по шкале Frontal assessment battery; пробу Шульте; оценку мнестических функций с исследованием непосредственного и отсроченного воспроизведения слухового и зрительного материала.
Для оценки когнитивного статуса в целом и анализа корреляций мы использовали количественный интегральный показатель (Z), рассчитанный на основании принципов, изложенных в работе S. Newman и соавт., 1989 и Rasmussen и соавт. 1999.
Нейрофизиологическое исследование проводилось на компьютерной диагностической системе Multiliner TOENNIES (Jaeger, Германия) и включало анализ параметров когнитивного вызванного потенциала Р300. Стимуляция проводилась в ситуации случайно возникающего события ("Odd-ball paradigm") на слуховые стимулы. Условия стимуляции: биполярная; длительность стимула - 50 мс; интенсивность - 80 дБ; период между стимулами - 1 сек; частота тона: значимого 2000 Гц, незначимого -1000 Гц; вероятность возникновения значимого стимула - 20-30%, незначимого - 70-80%.
Исследование сывороточных уровней НСБ - NSE, GFAP проводилось методом твердофазного иммуноферменггного анализа (ИФА) (Butler J. et al., 1993; Chekhonin V.P et al., 2001). Чувствительность метода для NSE - 1
9
нг/мл, для GFAP -0,4 нг/мл. Уровень нейроспецифических белков опреде лялся в венозной сыворотке троекратно (до операции, через 24 часа поел операции и на 7-8 сутки после операции) у каждого пациента. Исследовани проводилось на базе лаборатории иммунохимии ГНЦСиСП им. В.П. Серб ского (руководитель - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор В.П. Чехонин).
Иммуноферментный анализ для определения хемокинов и иитокинов.
Динамика продукции хемокинов в ЦНС оценивалась при повторном взятии образцов сыворотки из внутренней сонной артерии и яремногс синуса с определением югуло-каротидных градиентов. Определение уровне* хемокинов проводилось методом ИФА согласно инструкциям фирмы-изготовителя (R&D Systems, Abingdon, UK). Чувствительность метода дш IL-8 - 1 пкг/мл; для МСР-1 и МСР-3 - 2 пкг/мл; для MIP-lß - 8 пкг/мл; дш IP-10 - 16 пкг/мл; для SDF-la - 125 пкг/мл. Сывороточные уровни IL-10 i TNF-a определялись ИФА, с использованием антител, полученных от компании Becton Dickinson (Mountain View, USA), с чувствительностью 2 пкг/mj для IL-10 и 32 пкг/мл для TNF-a. Для интегральной оценки динамики хемо кинов использовали AUC (area under curve) - площадь под кривой.
Забор крови осуществляли: 1 - сразу после постановки сосудисты? катетеров; 2 - перед ИК; 3 - непосредственно перед окончанием ИК; 4 - чере: 3-5 минут после окончания ИК; 5 - через 6 часов после окончания ИК.
Результаты исследования
1. Структура и выраженность когнитивных нарушении
Клинически значимое когнитивное ухудшение на 9-е сутки после операции (при анализе по методике Newman и соавт.) выявлялось у 60% пациентов. Количественный показатель Z у этих пациентов составил 18,6±8,3, тогда как в группе пациентов без когнитивного ухудшения — 2,5±3,85 (р < 0,005), что говорит о хорошей корреляции двух методов. У
10
пациентов с когнитивным дефицитом в послеоперационном периоде и без него двух имелись клинические различия (Таблица 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика групп пациентов с когнитивным дефицитом (1-я группа) и без когнитивного дефицита (2-я группа) па дооперационном этапе.
Признак 1-я группа 2-я группа Р
Возраст, лет 56 ± 5,2 49,4 ±7,5 <0,05
Длительность ИБС, лет 8,2 ±3,1 4,5 ± 0,6 <0,05
Тяжесть стенокардии (ФК по ССБ ) III -IV III -IV
Длительность АГ, лет 9,2 ±3,2 7,0 ± 1.6 >0,05
Тяжесть АГ Мягкая, умеренная мягкая
Распространенность АГ, % 63 60 >0,05
Распространенность неврологической микросимптоматики, % 60 25 <0,05
Проанализировав различия между этими двумя группами мы пришли к заключению, что факторами риска когнитивных нарушений, после операций в условиях ИК в нашем исследовании являлись: возраст пациентов старше 53 лет; длительность и тяжесть сосудистого анамнеза, в частности длительность ИБС более 8 лет; длительность ИК более 120 минут.
При нейропсихологическом тестировании было выявлено, что наиболее часто наблюдаемыми дисфункциями в послеоперационном периоде у больных являлись: снижение внимания, мнестическое снижение, нарушение динамического праксиса.
По структуре когнитивного дефекта группы пациентов, получавших ГОМК, Трасилол и пациенты контрольной группы существенно не различались между собой, но его выраженность была вариабельной (Таблица 2).
Таблица 2. Наличие когнитивного дефицита в группах пациентов, получавших ГОМК, Трасилол и в контрольной группе.
Когнитивный дефицит / тесты ГОМК (р) Трасилол (Р) Контроль (р)
ММБЕ <0,01 н/д <0,005
П Вер Непосредственное <0,05 н/д <0,05
А бал воспроизведение
М ьна Отсроченное вос- н/д н/д <0,02
Я я произведение
т ь Зри тел Непосредственное воспроизведение <0,05 <0,05 <0,05
ьна я Отсроченное воспроизведение н/д н/д н/д
Проба Шульта н/д н/д <0,05
Динамический праксис н/д н/д н/д
Ъ 10,8 ±1,9 5,6 ±7,1 15,2 ±2,8
Как видно из таблицы, пациенты получавшие Трасилол имели достоверно лучший клинический выход как при анализе по отдельным тестам, так и по интегральной оценке Z.
Мнестические нарушения носили модально-неспецифический характер, то есть не было избирательного поражения одной из сенсорных модальностей (слухо-речевой, зрительной) или только двигательной памяти. Нарушались в равной степени процессы запоминания и воспроизведения материала. Таким образом, в основе нарушения памяти, вероятно, лежа г недостаточность усвоения новой информации на этапе запоминания и повышенная тормозимость следа памяти интерферирующими воздействиями. Можно предположить, что расстройства памяти носят вторичный характер и являются следствием нарушения нейродинамических функций. Однако мнестические нарушения явно превалировали по выраженности и степень снижения внимания не коррелировала со степенью
мнестического снижения (г=0,21, р>0,05). Поэтому снижение внимания
12
лишь отчасти объясняет выявляющийся мнестический дефицит и наиболее вероятно, обусловливает ухудшение кратковременной памяти. Заинтересованность долговременной памяти, скорее всего, связана с поражением глубинных структур мозга, высоко чувствительных к гипоксии нейронов гиппокампа.
2. Влияние психоэмоционального статуса пациентов на качество выполнения нейропсихологических тестов.
В данном исследовании не выявлено достоверного снижения качества выполнения нейропсихологических тестов пациентами с клинически выраженной тревогой, корреляционный анализ подтвердил отсутствие зависимости между выраженностью тревоги и качеством выполнения пациентами нейропсихологических тестов (г=0,05; р>0,5).
3. Результаты нейрофизиологического исследования
На дооперационном этапе пациенты, получавшие интраопераци-онно ГОМК, Трасилол и пациенты контрольной группы были сопоставимы по параметрам нейрофизиологического исследования (Р300). На 7-9 сутки после операции во всех группах было выявлено достоверное увеличение латентности пика Р300 (таблица 3).
Таблица 3. Изменение латентностей РЗОО после операции.
Латентность РЗОО, мс ГОМК Трасилол Контроль
До операци 343,2 ± 17,9 340,9 ±16,1 344 ± 18.6
После операции 366,8 ± 16,9 352,8 ±14,6 363,8 ±23,4
р* <0,001 <0,05 <0,005
* критерий Манна-Уитни
При послеоперационном обследовании отмечалось также некоторое снижение амплитуды РЗОО, не достигавшее уровня статистической значимости.
Увеличение латентности РЗОО в послеоперационном периоде достоверно коррелировало с выраженностью когнитивного дефицита в группе
13
пациентов, получавших ГОМК (г=0,49, р<0,05) и в контрольной группе (г=0,48, р<0,05). В группе пациентов, получавших Трасилола корреляция не была статистически значимой, возможно из-за статистической незначимости когнитивного дефицита. Зависимость между увеличением ла-тентности Р300 в послеоперационном периоде и развивающимся когнитивным дефицитом подтверждается наличием достоверной положительной корреляции между ними в группе пациентов с клинически выраженным когнитивным дефицитом (при разбиении всей выборки по Ыелушап) (г=0,54, р<0,001). Выявлена достоверная положительная корреляция между увеличением латентности РЗОО и длительностью искусственного кровообращения (г=0,23, р<0,05), что подтверждает патогенетическую общность процессов лежащих в основе нарушения когнитивных функций и изменений латентности РЗОО в послеоперационном периоде.
4. Динамика сывороточных уровней ^Е и СРАР.
Результаты исследования НСБ приведены в таблицах 4 -5. Исходные уровни ШЕ и вИАР достоверно не различались между исследуемыми группами. Через 24 часа и на 7-е сутки после операции во всех группах было зафиксировано достоверное повышение уровней обоих НСБ. Однако, динамика изменения каждого из белков имела свои особенности.
Таблица 4. Результаты количественного иммуноферментного анализа ЫБЕ в сыворотке крови больных
Уровень ИБЕ (нг/мл)
Группы ц/о 24 часа п/о 7-е сутки п/о
ГОМК 4,9 ± 3,0 13,5 ± 7,0° 16,4 ±9,7*
Трасилол 6,3 ± 2,6 12,0 ±4,8° 16,5 ±7,4*
Контроль 5,3 ± 1,6 14,6 ±3,7° 24,3 ±6,9"
* р<0,005 по сравнению с контролем; 0 р<0,0001 по сравнению с первой точкой; 00 р<0,001 по сравнению со второй точкой (критерий Кру-скала-Уоллиса).
Таблица 5. Результаты количественного иммуноферментного ана-
лиза СР'ЛР в сыворотке крови больных.
Уровень вРАР (нг/мл)
д/о 24 часа п/о 7-е сутки
ГОМК 2,8 ± 0,3 5,9 ±3,7° 8,6 ±5,0**
Трасилол 2,2 ± 0,7 4,9 ± 2,1*°° 8,1 ±3,7**°
Контроль 2,4 ± 0,7 6,4 ± 1,8°° 12,3 ± 1,9°°
*р<0,05, **р<0,005 по сравнению с контролем; ° р<0,005, " р<0,0001 по сравнению с предыдущей точкой (критерий Крускала-Уоллиса).
Через 24 часа после операции отмечалось достоверное повышение сывороточного уровня ИБЕ. Однако, в группе Трасилола, где когнитивный дефицит не был клинически выраженным, повышение сывороточного уровня этого белка было менее значимым, по сравнению с двумя другими группами. На 7-е сутки послеоперационного периода уровень ИБЕ достоверно повышался только в контрольной группе. Кроме того, к 7-м суткам определилась тенденция к замедлению роста уровня ЫБЕ в группе, получавшей ГОМК, что привело к выравниванию сывороточных концентраций белка в этой группе и в группе, получавшей Трасилол (Таблица 4).
Повышение уровня ЫБЕ в нашем исследовании коррелировало со степенью когнитивного дефицита (г=0,33; р<0,05), увеличением латентно-сти РЗОО (г= 0,51, р<0,05) и длительностью ИК (г=0.38, р<0,05).
Корреляция между повышением уровня ИБЕ в сыворотке крови в первые сутки после операции и увеличением латентности РЗОО на 7-9 сутки свидетельствует о приемлемости обеих методов для выявления когнитивного дефицита в раннем послеоперационном периоде. Но динамика сывороточного уровня ЫБЕ является наиболее ранним маркером церебрального повреждения при ИК, в этом ее очевидное преимущество.
Динамика вРАР имела свои особенности (Таблица 5). Так, через 24 часа достоверное повышение сывороточного уровня этого белка было выяв-
лено во всех трех группах, но на этот раз менее выраженным оно было в группе ГОМК. Эта тенденция сохранялась и на 7-е сутки, когда был зафиксирован дальнейший достоверный рост концентрации GFAP в контрольной группе и в группе пациентов, получавших Трасилол, а в группе ГОМК эта тенденция не достигала уровня статистической значимости. Не выявлено зависимости между повышением концентрации GFAP, степенью развития когнитивного дефицита и увеличением амплитуды РЗОО. Следовательно, мы не можем предложил, этот НСБ для выявления ранней послеоперационной когнитивной дисфункции. Однако наличие близкой к достоверной корреляции между длительностью ИК и уровнем GFAP свидетельствует о возможности использования этого белка в качестве маркера тяжести поражения ЦНС.
5. Динамика сывороточных уровнен хемо- и цнтокинов В ходе ИК мы наблюдали два типа ответов хемо- и цитокино. Первый тип характеризовался отсутствием изменений во 2-ой точке, т.е. после хирургической травмы; стойким повышением в конце периода ишемии (3-я точка) и в раннем реперфузионном периоде, снижением через 6 часов после восстановления собственного кровотока. Так реагировали EL-8 и IL—10 (Таблииа №6-7).
Таблица №6. Динамика сывороточного уровня IL-8 — хемоаттрак танта для нейтрофилов, (пкг/мл, M ±т)
очквабора Трасилол Контроль
крови артерия вена артерия вена
1 8,2 ± 3,0 6,8 ±2,5 4,0 ± 0,9 7,3 ± 2,9
2 4,7 ± 1,9 3,7 ±0,9 2,6 ± 1,0 19,0 ±8,'
3 11,3 ±1,9 10,8 ± 2,0 23,4 ±6,0* 16,8 ±5,2
4 14.5 ±3,2 13,0 ±3,6 19,8 ± 3,0** 22,5 ±2,4*
5 12,0 ±3,2 16,5 ± 4,8 18,4 ±2,6** 17,4 ±3,2
AUC 28 ±40 46 ±28 114 ± 15 116 db 15
*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с 1-й точкой (парный тест Стьюдента); р<0,05 по сравнению с группой Трасилола (простой тест Стьюдента).
Таблица №8. Динамика Л-10- наиболее мощный противовоспали-¡ельный цитокин, подавляет функцию макрофагов и дендритных клеток
Точки забора крови Трасилол Контроль
артерия вена артерия вена
1 24 ±5 18 ±6 30 ±9 19 ± 6
2 32 ±6 28 ± 12 36 ± 10 37 ± 11
3 204 ± 68 227 ± 84 759 ± 403 693 ± 352
4 727 ±116** 773 ±113** 607 ±144** 586 ±130**
5 108±12*** 105±11*** 218 ± 61* 201 ±57*
АиС 2729 ± 376 2943 ± 368 3182 ±669 3097 ± 609
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с первой точкой (парный тест Стьюдента)
Второй тип ответа был характерен для 1Р-10, М1Р-1р, 5БР-1а (Таблица №8-10) проявлялся устойчивым повышением сывороточных уровней этих хемокинов в ходе операции, с максимумом в конце периода ишемии, некоторым снижением в раннем реперфузионном периоде и, практически полным возвращением к норме через 6 часов после окончания ИК. Очевидно, что первый тип ответа более определенно связан с СВО, в то время как 2 тип может быть обусловлен как СВО, так и операционной травмой.
Таблица №8. Динамика сывороточного уровня 1Р-10 - хемоаттрак-тант активированных Т-клеток, пкг/мл, М± т
Точки забора крови Трасилол Контроль
артерия вена артерия вена
1 0±0 0±0 0 ±0 0±0
2 440 ±165 243 ±81 573 ±348 605 ±331
3 701 ±200 539±160 698 ±457 502 ± 266
4 67 ±43 43 ±43 188 ± 84 88 ±41
5 27 ±27 0±0 70 ±44 54 ±33
АБС 1878 ±367 1163 ±269 2665 ±1389 2161±1073
Таблица №9. Динамика сывороточного уровня М1Р-1[! - хемоат трактант для макрофагов, дендритных клеток, активированных 7 клеток, (пкг/мп, М± т)
Точки забора крови Трасилол Kohtj золь
артерия вена артерия вена
1 291 ±70 286 ± 37 234 ±69 259 ±4!
2 1219 ± 418 1153 ±407 1448 ±481* 2256 ±62
3 2256 ± 593* 2194 ±657* 3506 ±841* 3090 ± 91
4 1340± 207** 1404 ±295* 3022±1000*° 2654 ± 78
5 505 ± 90 494 ± 58* 850 ±136** 766 ± 226
AUC 7870 ± 1879 7896 ± 2030 16612±321° 16132±2Í
*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с первой точкой (парный тест Стьюдента) 0 р<0,05 по сравнению с группой Трасилола (простой тест Стьюдента).
Таблица №10. Динамика уровня SDF-la - хемоаттраюпант для моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, Т-клеток, В-клеток и клеток предшественников кроветворения, (нг/мл, М±т)
Точки Трасилол Контроль
забора артерия вена артерия вена
крови
1 8,9 ± 0,5 8,8 ±0,6 8,5 ± 0,4 9,3 ± 1,:
2 15,4± 1,1** 13,6 ± 1,2* 16,3 ±2,1* 16,7 ±1,'
3 21,3 ± 2,1** 23,8 ±2,8** 25,6 ±3,7** 25,3 ±4,"
4 21,6 ±2,6** 23,9 ±3,9* 22,9 ±4,0** 23,3 ±3,8
5 15,0 ±3,0 14,4 ±2,0 13,1 ±2,6 13,5 ± 1,3
AUC 83,8 ± 14,9 93,4 ± 15,4 91,2 ±22,6 89,2 ± 14
*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с 1-й точкой (парный тест Стьюдента).
На основании анализа закономерностей изменения уровней цито- и хемокинов можно сделать вывод, что, развивающийся в ходе ИК, СВО максимален к концу периода ишемии и в раннем реперфузионном периоде, но сохраняется и к концу периода наблюдения (т.е. через 6 часов после восстановления собственного кровообращения).
МСР-1 - хемоаттрактантом для моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, активированных Т-клеток. Достоверного повышения или
снижения уровней МСР-1 по ходу операции не наблюдалось. МСР-3, функция которого аналогична МСР-1, не определялся ни в одном из образцов сыворотки при чувствительности метода 2 пкг/мл. Т№-а - про-воспалительный цитокин, вызывает активацию и повышение проницаемости эндотелия, внутрйсосудистое свертывание крови в очаге воспаления, обладает пирогенными свойствами, вызывает активацию макрофагов и дендритных клеток, может вызвать апоптоз или лизис ряда клеток, например олигодендроцитов. Этот цитокин также не определялся ни в одном из образцов при чувствительности метода 32 пкг/мл.
Дополнительного локального воспалительного ответа в ЦНС мы не наблюдали ни в одной из двух групп, судя по отсутствию югуло-каротидного градиента для исследованных цито- и хемокинов. Это дает возможность утверждать, что используемый нами режим перфузии и ней-ропротекции (гипотермия, Трасилол) позволяют минимизировать поражение ЦНС.
Для анализа корреляций группы Трасилола и контроля объединяли. Выявлено, что: (1) АиС 1Ь-8 в югулярной крови позитивно коррелирует с приростом уровня ЫБЕ на 1-е сутки после операции (г = 0.64, р < 0.05); (2) АИС М1Р-1Р в югулярной крови позитивно коррелирует с увеличением латентности пика Р300 в послеоперационном периоде (г = 0.58, р < 0.05); (3) корреляций между уровнями отдельных хемокинов и показателями когнитивного статуса больных выявлено не было. Возможно несколько объяснений этого: во-первых, адаптивные изменения в ЦНС, компенсирующие эффект воспаления; во-вторых, слабая выраженность локального воспалительного ответа в ЦНС у данных больных; в-третьих, относительно малое число обследованных пациентов. Отсутствие корреляций с показателями когнитивного статуса не позволяет рекомендовать измерение
уровней хемокннов в сыворотках для определения прогноза когнитивных нарушений в послеоперационном периоде.
Трасилол подавляет воспалительный ответ, снижая продукцию провоспалительных хемокинов М1Р-1(5, 1Ь -8 и не влияет на продукцию противовоспалительного цитокина 1Ь -10, тем самым оказывает выраженное нейропротективное действие. Важно, однако, что Трасилол полностью не подавляет продукцию М1Р-1Р и 1Ь -8, а также не воздействует на другие хемокины, учавствующие в развитии СВО, в частности 1Р-10 и 8ВР-1а. Это диктует необходимость поиска новых противовоспалительных средств, дополняющих действие Трасилола в ходе ИК, или имеющих самостоятельное значение.
Выводы
1. Когнитивный дефицит на 9-е сутки после коронарного шунтирования в условиях ИК развивается в 60% случаев и проявляется нарушением внимания, слухо-речевой и зрительной памяти, динамического праксиса.
2. Независимыми факторами риска развития когнитивного дефицита являлись: возраст старше 53 лет; длительность ИБС более 8 лет; длительность ИК более 120 минут.
3. Интегральный коэффициент Ъ коррелирует с изменением ла-тенгности Р300 на 9-е сутки после операции (1=0,48; р<0,05), и изменением концентрации ЫБЕ в сыворотке крови через 24 ч после операции (1=0,33; р<0,05). Таким образом, данные показатели могут использоваться для оценки выраженности послеоперационного когнитивного дефицита. ЫБЕ является наиболее ранним маркером церебрального повреждения при ИК.
4. СБ АР не является маркером ранней когнитивной дисфункции. Повышение сывороточного уровня вРАР не коррелировало с выраженностью когнитивного дефицита и латентностью Р300.
5. Операции в условиях ИК сопровождаются системным воспалительным ответом, который максимален в конце периода ИК и сразу после перехода на самостоятельное кровообращение. Дополнительного локального воспалительного ответа в ЦНС не выявлено. Таким образом, использованный режим перфузии и нейропротекции (гипотермия, Трасилол) позволяют минимизировать ишемически-реперфузионное повреждение ЦНС.
6. Изменение уровня хемокинов и цитокинов в сыворотке не является прогностическим критерием когнитивных нарушений в послеоперационном периоде.
7. Трасилол подавляет системный воспалительный ответ, снижая продукцию 1Ь-8, М1Р-1(5, тем самым оказывает выраженное нейропротек-тивное действие.
8. Нейропротективный эффект ГОМК не значим и связан с ускорением репаративных процессов в астроглии.
Практические рекомендации
1. Изменение уровней №Е в сыворотке достаточно адекватно отражает выраженность патологического процесса в ЦНС после проведения операций в условиях ИК. На основании этого можно предложить использование мониторинга сывороточных концентраций ШЕ для оценки тяжести поражения головного мозга, а также для оценки эффективности средств нейропротекции. Поскольку повышение концентрации сывороточной №Е наблюдается уже в первые сутки после операции, мониторинг уровня этого белка может быть рекомендован для возможно более ранней диагностики и коррекции этих нарушений.
2. Увеличение латентности когнитивного вызваннощнашс Р300 может использоваться как достоверный маркер развивающихся в послеоперационном периоде когнитивных нарушений.
3. Трасилол уменьшает выраженность когнитивных, нейрофизиологических, биохимических и иммунологических нарушений в ходе и после операций в условиях ИК Поэтому можно рекомендовать использование препарата для интраоперационной защиты головного мозга.
4. Учитывая, что ИЛ-8, ИЛ-10, MIP-lß и SDF-la участвуют в патогенезе ишемически-реперфузионных расстройств при ИК, определение их концентраций может служить для оценки выраженности воспалительного ответа, являющегося ведущим в патогенезе церебрального повреждения.
Список работ
1. Влияние различных средств интраоперационной метаболической нейропротекции на степень церебрального повреждения при аортокоро-нарном шунтировании с применением искусственного кровообращения. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Пятая ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. Тезисы. Москва. Май 2001. стр. 105. Бузиашвили Ю.И., Яхно H.H., Затевахина М.В., Алек-сахина Ю.А., Мацкеплишвили С.Т., Амбатьелло С.Г., Светлова Н.Ю., Захаров В.В.
2. Протокол биохимического экспресс-мониторинга интраопераци-онного состояния метаболизма мозга при операциях АКШ в условиях искусственного кровообращения. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Седьмой Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва. Ноябрь 2001. стр. 185. Светлова Н.Ю., Алексахина Ю.А., Нисневич Э.Д., Бузиашвили Ю.И., Затевахина М.В.
3. Электронейромиографическое исследование в диагностике нарушений чувствительности после забора лучевой артерии. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Восьмой Всероссийский съезд
22
сердечно-сосудистых хирургов. Москва. Ноябрь 2002. стр. 88. Бокерия JI.A., Бузиашвили Ю.И., Кация Г.В., Пискун A.B., Алексахина Ю.А., Бе-ришвили И.И., Мерзляков В.Ю., Хвичия Л.Э., Сигаев И.Ю.
4. Влияние Апротинина на системный воспалительный ответ при коронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Восьмой Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва. Ноябрь 2002. стр. 229. Бузиашвили Ю.И., Яхно H.H., Пащенков М.В., Затевахина М.В., Сигаев И.Ю., Алексахина Ю.А., Светлова Н.Ю.
5. Диагностическая ценность биохимических маркеров мозговой ишемии для оценки эффективности нейропротективной терапии. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Восьмой Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва. Ноябрь 2002. стр. 232. Светлова Н.Ю., Алексахина Ю.А.
6. Диагностическое и прогностическое значение динамики нейрос-пецифических маркеров клеточного повреждения. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Седьмая ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. Москва. Май 2003. стр. 126. Светлова Н.Ю., Алексахина Ю.А., Пащенков М.В.
7. Структура когнитивных расстройств у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Седьмая ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. Москва. Май 2003. стр. 133. Бузиашвили Ю.И., Яхно H.H., Затевахина М.В., Сигаев И.Ю., Алексахина Ю.А., Светлова Н.Ю., Альпенидзе В.А.
8. Нейрофизиологические и биохимические маркеры когнитивных нарушений у больных, оперированных в условиях ИК. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Седьмая ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. Москва. Май 2003. стр. 137. Бузиашвили Ю.И., Яхно Н.Н., Затевахина М.В., Сигаев И.Ю., Алек-сахина Ю.А., Светлова Н.Ю., Альпенидзе В.А.
9. Психический статус больных ИБС в контексте краткосрочной позитивной психотерапии. В сборнике Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Седьмая ежегодная сессия Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. Москва. Май 2003. стр.183. Бузиашвили Ю.И., Минутко B.JL, Тугеева Э.Ф., Алексахина Ю.А., Асымбекова Э.У., Лысенко А.Ю.
10. Co-ordinate upregulation of chemokines during cardiopulmonary bypass: modulation by aprotinin and no link to cognitive impairement. 5 International Congress On Coronary Artery Disease, Florence, Italy, 2003. Leo Bokeria, Yuri Buziashvili, Vladimir Chekhonin, Yulia Aleksahina, Simon Mat-skeplishvili, Sergey Ambatiello, Olga Gurina, Hans Link, Mikhail Pashenkov.
11. Результаты использования лучевой артерии при операциях аорто-коронарного шунтирования (электронейромиографическое исследование). Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, том 4, №4, 2003. стр. 15-19. Бокерия JI.A., Бузиашвили Ю.И., Пискун А.В., Кация Г.В., Алексахина Ю.А., Беришвили И.И., Сигаев И.Ю.
12. Динамика уровней цито- и хемокинов в сыворотке крови во время искусственного кровообращения и влияние апротинина на их продукцию. Журнал "Аллергология и иммунология" 4, №1. 2003. стр. 27-32. Бузиашвили Ю.И., Амбатьелло С.Г., Алексахина Ю.А., Пащенков М.В.
24
Оглавление диссертации Алексахина, Юлия Александровна :: 2004 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Распространенность и структура когнитивных нарушений у больных ИБС, оперированных в условиях ИК.
2. Механизмы развития когнитивных нарушений.
3. Структурно-функциональная организация ГЭБ.
3.1 Механизмы нарушения целостности ГЭБ.
4. Нейроспецифические белки.
4.1 Нейроноспецифическая енолаза.
4.2 Глиальньш фибриллярный кислый протеин (slial fibrillar acidic protein; GFAP).
5. Хемокины и их роль при воспалении в ЦНС.
5.1 Общая характеристика хемокинов.
5.2 Хемокиновые рецепторы.
5.3 Роль хемокинов на отдельных этапах экстравазации лейкоцитов.
5.4 Хемокины и их потенциальная роль при ИК.
6. Когнитивный вызванный потенциал Р300.
7. Интраоперационная нейропротекция.
7.1 Гамма-оксимасляная кислота (ГОМК).
7.2 Трасилол (Апротинин).
Введение диссертации по теме "Кардиология", Алексахина, Юлия Александровна, автореферат
Поражение нервной системы находится в центре внимания с момента возникновения кардиохирургии. Операции на сердце, особенно в условиях искусственного кровообращения (ИК), которое до настоящего времени остается необходимым для выполнения большинства из них [3], обладают потенциальным мультифакторным риском для всех уровней нервной системы. Первые сообщения о пациентах, перенесших неврологическую и психическую дисфункцию после операций на клапанах сердца, были опубликованы Фоксом с сотрудниками в 1954 году [69]. Тогда же Гиббон [74] доложил о первом успешном клиническом применении ИК. К началу 60-х годов стала очевидной связь между операциями на сердце и большой частотой церебральных осложнений. Совершенствование операционной и перфузионной техники, применение различных способов защиты головного мозга (гипотермической, медикаментозной) позволило в настоящее время значительно сократить частоту фатального и грубого очагового поражения ЦНС. В этих условиях на первый план выходят менее выраженные нарушения, проявляющиеся в первую очередь изменениями высших психических (когнитивных) функций, отрицательно влияющих на качество жизни, повседневную и профессиональную активность больных. Когнитивный дефицит по данным разных авторов, развивается у 12,5-73% прооперированных больных [155, 156,157, 1146, 129]. Такой разброс может быть обусловлен различиями в методах оценки и интерпретации результатов, а так же временем после операции, когда проводится тестирование. Исследования показывают, что степень диффузного церебрального поражения зависит от методов защиты мозга во время операции [66]. Проблема интраоперационной нейропротекции актуальна по сей день, несмотря на огромный накопленный мировой опыт. Остаются открытыми многие вопросы, касающиеся нейропротективного действия препаратов, в частности гамма-оксимаслянной кислоты (ГОМК) и Трасилола. Дискутируется необходимость применения этих препаратов в условиях гипотермической перфузии.
Очевидна актуальность поиска надежных биохимических, иммунологических и нейрофизиологических маркеров церебрального повреждения.
На сегодняшний день наибольший интерес представляют два биохимических маркера ишемии мозга: глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP) и нейроноспецифическая енолаза (NSE). Сывороточные уровни обоих белков достоверно повышаются после операций в условиях РЖ [114].
Реперфузионные нарушения, развивающиеся при переводе больного на собственное кровообращение, представляют собой один из компонентов «системного воспалительного ответа» и проявляются повышением венозных уровней ряда веществ, в частности: метаболитов оксида азота (нитрата и нитрита), интерлейкин-8, ряда других цитокинов, поверхностных молекул и низкомолекулярных соединений [161].
К нейрофизиологическим маркерам когнитивных дисфункций относят так называемый потенциал Р300 [5, 9, 77]. Однако зависимость между изменениями параметров Р300 и нейропсихологическими нарушениями, развивающимися в ходе операций в условиях РЖ остается неясной. Не изучены также корреляции между различными методами объективизации церебрального поражения (нейропсихологическими, нейрофизиологическими, биохимическими и иммунологическими). Кроме того, неясно насколько эти методы применимы для оценки эффективности различных методов защиты мозга во время операции.
Несмотря на значительное усовершенствование кардиохирургической и перфузионной техники, проблема профилактики неврологических нарушений остается нерешенной. Все вышесказанное дает основание полагать, что дальнейшее изучение проблемы интраоперационной нейропротекции, поиск надежных маркеров церебрального повреждения и изучение механизмов лежащих в основе этого повреждения, остается одним из перспективных направлений в сердечно-сосудистой хирургии.
Цель исследования:
Определить наличие и выраженность диффузного поражения головного мозга у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), оперированных в условиях ИК, с использованием нейропсихологических, нейрофизиологических, биохимических и иммунологических методов для выработки оптимальных способов интраоперационной нейропротекции и уменьшения церебральных осложнений.
Задачи исследования:
1. Оценить функциональное состояние головного мозга у больных, перенесших коронарное шунтирование в условиях ИК, с использованием нейропсихологических, нейрофизиологических и биохимических методов. Определить предоперационные факторы риска развития когнитивных нарушений в послеоперационном периоде.
2. Определить наиболее ранние маркеры когнитивных нарушений, развивающихся в послеоперационном периоде.
3. Выявить влияние интраоперационного использования ГОМК и Трасилола на нейропсихологические, нейрофизиологические, биохимические и иммунологические нарушения в ходе операции в условиях ИК.
4. Выявить связь между воспалительным ответом, развивающимся в ходе операции, степенью повреждения мозговой ткани и выраженностью послеоперационных когнитивных расстройств.
Научная новизна:
Для решения поставленных задач в работе впервые был применен комплексный подход к исследованию когнитивных расстройств, сопоставлены данные нейропсихологического исследования с результатами других методов объективизации церебрального поражения (нейрофизиологическими, биохимическими и иммунологическими). Была оценена прогностическая значимость каждого критерия и показано, что для наиболее ранней диагностики когнитивной дисфункции, развивающейся в послеоперационном периоде, наиболее перспективным является использование нейроспецифических белков (НСБ), в частности NSE.
При анализе нейропсихологических тестов был использован количественный интегральный показатель (Z).
Впервые проведено комплексное исследование продукции 6 хемокинов и 2 цитокинов в ходе ИК, оценена патогенетическая значимость каждого из них.
Произведена комплексная оценка эффективности использования фармакологических нейропротективных средств (ГОМК и Трасилола).
Практическая значимость:
Использование комплексного подхода в оценке поражения центральной нервной системы (ЦНС) в ходе операций в условиях ИК, позволяет более точно определить его характер и степень выраженности, а также более дифференцировано подойти к проблеме нейропротекции.
НСБ на настоящий момент являются наиболее ранними маркерами церебрального повреждения при ИК и их использование дает возможность максимально эффективной коррекции этих нарушений.
Подтвержденная эффективность использования больших доз Трасилола, дает возможность более широкого его применения.
Результаты, подтверждающие участие ряда хемокинов в патогенезе ишемически-реперфузионных расстройств при ИК, открывают новые перспективы в решении вопросов защиты мозга, в частности служат основанием для будущего применения антагонистов хемокиновых рецепторов в качестве нейропротекторов.
Положения, выносимые на защиту:
1. У 60% пациентов, включенных в исследование, в раннем послеоперационном периоде выявляется сходный по структуре когнитивный дефицит. Однако степень его выраженности различна и зависит от использованных интраоперационно нейропротективных средств.
2. Динамика сывороточных уровней NSE дает наиболее полную информацию о степени поражения ЦНС и функциональном состоянии гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) после операций в условиях ИК. Уровень повышения NSE является, на настоящий момент, наиболее ранним предиктором развития когнитивного дефицита в послеоперационном периоде.
3. Трасилол, исходя из результатов иммунологического исследования, подавляет воспалительный ответ в ходе операции. Поэтому выбор Трасилола в качестве интраоперационного нейропротектора патогенетически более обоснован, по сравнению с ГОМК.
Заключение диссертационного исследования на тему "Периоперационная оценка состояния головного мозга у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения"
выводы
1. Когнитивный дефицит на 9-е сутки после коронарного шунтирования в условиях ИК развивается в 60% случаев и проявляется нарушением внимания, слухо-речевой и зрительной памяти, динамического праксиса.
2. Независимыми факторами риска развития когнитивного дефицита являлись: возраст старше 53 лет; длительность ИБС более 8 лет; длительность ИК более 120 минут.
3. Интегральный коэффициент Z коррелирует с изменением латентности РЗОО на 9-е сутки после операции (г=0,48; р<0,05), и изменением концентрации NSE в сыворотке крови через 24 ч после операции (г=0,33; р<0,05). Таким образом, данные показатели могут использоваться для оценки выраженности послеоперационного когнитивного дефицита. NSE является наиболее ранним маркером церебрального повреждения при ИК.
4. GFAP не является маркером ранней когнитивной дисфункции. Повышение сывороточного уровня GFAP не коррелировало с выраженностью когнитивного дефицита и латентностью РЗОО.
5. Операции в условиях ИК сопровождаются системным воспалительным ответом, который максимален в конце периода ИК и сразу после перехода на самостоятельное кровообращение. Дополнительного локального воспалительного ответа в ЦНС не выявлено. Таким образом, использованный режим перфузии и нейропротекции (гипотермия, Трасилол) позволяют минимизировать ишемически-реперфузионное повреждение ЦНС.
6. Изменение уровня хемокинов и цитокинов в сыворотке не является прогностическим критерием когнитивных нарушений в послеоперационном периоде.
7. Трасилол подавляет системный воспалительный ответ, снижая продукцию IL-8, MlP-ljS, тем самым оказывает выраженное нейропротективное действие.
8. Нейропротективный эффект ГОМК незначим и связан с ускорением репаративных процессов в астроглии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Изучение клинического состояния пациентов, функционального состояния миокарда и артериального русла, а также независимых факторов риска должно проводиться у всех пациентов, направляемых на КШ в условиях ИК для выбора оптимального режима перфузии и нейропротекции.
2. Изменение уровней NSE в сыворотке достаточно адекватно отражает выраженность патологического процесса в ЦНС после проведения операций в условиях ИК. На основании этого можно предложить использование мониторинга сывороточных концентраций NSE для оценки тяжести поражения головного мозга, а также для оценки эффективности средств нейропротекции. Поскольку повышение концентрации сывороточной NSE наблюдается уже в первые сутки после операции, мониторинг уровня этого белка может быть рекомендован для возможно более ранней диагностики и коррекции этих нарушений.
3. Увеличение латентности когнитивного вызванного потенциала РЗОО может использоваться как достоверный маркер развивающихся в послеоперационном периоде когнитивных нарушений.
4. Трасилол уменьшает выраженность когнитивных, нейрофизиологических, биохимических и иммунологических нарушений в ходе и после операций в условиях ИК. Поэтому можно рекомендовать использование препарата для интраоперационной защиты головного мозга.
5. Учитывая, что ИЛ-8, ИЛ-10, MIP-1/3 и SDF-lo; участвуют в патогенезе ишемически-реперфузионных расстройств при ИК, определение их концентраций может служить для оценки выраженности воспалительного ответа, являющегося ведущим в патогенезе церебрального повреждения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Алексахина, Юлия Александровна
1. Березин В.А. Специфические белки нервной ткани в норме и при патологии. Дисс. на соиск. уч. степ, д.б.н. Днепропетровск. 1985.
2. Бокерия J1.A., Беришвили И.И., Сигаев И.Ю. Минимально инвазивная реваскуляризация миокарда. Изд. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва 2001, с. 19.
3. Бокерия J1.A., Гудкова Р.Г. Концепция развития сердечно-сосудистой хирургии в России на 2002 2006 г.г. Изд. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва 2001, с 4.
4. Гайдар Л.И. Экспрессия глиального фибриллярного кислого белка в развивающемся мозге человека. Биохимия. 1991. Т. 56. № 7. С. 13221329.
5. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы головного мозга в клинической практике. Таганрог, ТГРУ, 1997 год.
6. Гроппа С.А., Чехонин В.П. Специфические антигены мозга как показатели проницаемости гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера. Ж. невропатологии и психиатрии. 1991. № 3. С. 50-52.
7. Долгих В.Т., Меерсон Ф.А. Применение Гамма-оксибутирата Na для предупреждения повреждения сердца при острой смертельной кровопотере. Анестезиология и реаниматология. 1982. № 5. С. 71-74.
8. Долгов О.Н., Полетаев А.Б., Шерстнев В.В. Белковая специфичность как основа молекулярной организации интегративной деятельности нервной системы. Успехи физиологических наук. 1980. Т. 2. № 3. С. 4763.
9. Егоров А.В., Гнездицкий В.В., Коптелов Ю.М. и др. Анализ дипольных источников КВП (РЗОО) мозга человека. Труды конференции "Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине" Украина, Ялта-Гурзуф, 1996, с 106-108.
10. Федоров В.П., Ушаков И.Б., Карденко А.Н. Структурно-функциональная организация гематоэнцефалического барьера. Изв. АН СССР. Сер. биология 1989 №1 с. 24-34
11. Хватова Е.М., Мартынов Н.В. Метаболизм острой гипоксии. Горький. 1977. Р. 45-48.
12. Чехонин В.П. Специфические белки нервной ткани человека и животных. Идентификация, выделение, физико-химическая характеристика и клинико-лабораторное исследование. Дисс. на соискание уч. ст. д.м.н. Москва 1989
13. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. Изд. Медицина 2000. С. 32-48, 86-106.
14. Чехонин В.П., Лиджиева Р.Ц., Коротеева Е.А. и др. Иммунохимическое изучение механизмов аутоиммунной агрессии антител к нейроспецифическим белкам у крыс с экспериментальным прорывом ГЭБ. Нейрохимия. 1989. Т. 9. № 2. С. 241-246.
15. Чехонин В.П., Лиджиева Р.Ц., Коротеева Е.А. и др. Роль глиоспецифических антигенов в диагностике нервно-психических заболеваний. Ж. невропатологии и психиатрии 1990. № 1. С. 138-147.
16. Шевченко Ю.Л., Михайленко А.А., Кузнецов А.Н., Ерофеев А.А. Кардиохирургическая агрессия и головной мозг. Санкт-Петербург «Наука». 1997. С. 20-21
17. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. В: Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин (ред): Достижения в нейрогериатрии. Ч. 1, С. 9-29. Москва. 1995.
18. Яхно Н.Н. Неврология деменции. В кн.: VII Всеросийский съезд неврологов, тезисы докладов, С 331. Нижний Новгород. 1995.
19. Alberts В., Lewts J., Raff М., et al. Molecular biology of the cell. Garland Publishing inc. NY. - 1983.
20. Alderman E.L., Levy J.H., Nili M. et al. Analyses of coronary graft patency afte aprotinin use: resalts from the international multicenter aprotinin graft patency experience (image) trial. J. Thorac Cardiovasc. Surg. 1998. V. 116. P. 716-730.
21. Alvares J.M. Low-dose postoperative aprotinin reduces mediastinal drainage and blood product use in patients undergoing primary coronary artery bypass grafting who are taking aspirin. J Thorac Cardiovasc Surg 2001 122(3): 457463.
22. Aoki M., et al. Effects of aprotinin on acute recovery of cerebral metabolism in piglrts following hypothermic circulatory arrest. Ann Thorac Surg 1994; 58: 146-153.
23. Ashla MFM. Delirium. In: Neurology in clinical practice, Bradley WG et al, eds, v. 1, p. 25-36. Boston, 2000.
24. Ashraf S., Tian Y., Cowan D., et al. "Low-dose" aprotinin modifies hemostasis but not proinflammatory cytokine releas. Ann Thorac Surg. 1997. V. 63. № l.P. 63-73.
25. Astudillo R. Et al. Elevatid serum levels of S-100 afite deep hypotermik arrest correlate with duration of circulatory arrest. Eur J Cardiothorac Surg 1996. 10: 1107-1112.
26. Baggiolini M, Moser B. Blocking chemokine receptors. J Exp Med 1997; 186: 1189-91.
27. Balasingam V., Tejada-Berges Т., Wright E., et al. Reactive astrogliosis in the neonatalmouse brain and its modulation by cytokines. J. Neurosci. 1994. V. 14. P. 846-856.
28. Barber P.S., Lindsay M. Schwann cell of the olfactory nerves contain GFAP and resemble astrocytes. Neurosci. 1992. -V. 7 - N. 12 - P. 3077 - 30901.
29. Barone F.C., Clerk R.K., Price W.J., et al. Neronspecific enolase increases in cerebral and sistemic circulation following focal ishemia. Brain Res. 1993. -V. 1 P. 71-82.
30. Beresin V.A., Gaidar L.I. Analasis of human intermidiate filament proteins by use of monoclonal antibody. 14 th Int. Congr. Biochem. Prague: Charles Univ. - 1988.-P. 20.
31. Bianchi E, Bender JR, Blasi F, Pardi R. Through and beyond the wall: late steps in leukocyte transendothelial migration. Immunol Today 1997;18:586-91.
32. Blackburn I.M., Roxborough M.M., Muir W.J. et.al. Perceptual and physiological dysfunction. Psychol. Med. 1990; 20: 95-103
33. Blauhut В., et al. Effect of higt dose aprotinin on blood loss, platelet function, fibrinolysis, complement, and renal function after cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 958-966.
34. Bock E. Nervous system specific proteins. J. Neurochem. 1978. - V. 30. -P. 7- 14.
35. Bock E., Dissing J. Demonstration of enolase activity connected to the brain specific protein 14-3-2. J. Immunol. 1975. - V. 4. - Suppl. 2. - P. 31-36.
36. Bock E., Rasmussen S., Moller M. Demonstration of a protein immunochemically related to glial Fibrillary acidic protein in human fibroblasts in culture. Febs. Lett. 1987. V. 83. № 3. P212-216.
37. Bradbury M.N., Deane R. Permeability of the blood-brain barrier to lead. Neurotoxicology. 1993. V. 2. № 3. P. 1-6.
38. Brown A.W., Brierlly I.B. The earliest alteratia in rat neurones and astrocytes after anoxia-ischemia. Acta Neurophat. 1995. V. 23. P. 9-22.
39. Bruggemans EF et al. Residual cognitive dysfunctioning at 6 month following coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 1995; 9: 636-643.
40. Bulkley GB. Free radical-mediated reperfusion injury: a selective review. Br J Cancer Suppl 1987;8:66-73.
41. Butler J, Rocker GM, Westaby S. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1993;55:552-9.
42. Campbell JJ, Hedrick J, Zlotnik A, Siani MA, Thompson DA, Butcher EC. Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions. Science 1998;279:381-4.
43. Chabot et al. QEEG and neuropsychological profiles of patients after undergoing cardiopulmonary bypass surgical procedures. Clin Electroencephalogr 1997; 28: 98-105.
44. Cicero T.I., Cowan W.M., Moore B.W. Changws in the concentretion of the two brain specific proteins S 100, 14-3-2 during the development of the avian optic tecbum. Brain. Res. - 1990. - V. 24. - P. 1-10.
45. Cunningham R.T., Watt M., Winder J., et al. Serum neuronespecific enolase as an indicator of stroke volume. Eur. J. Clin. Invest. 1996. - V. 26. - N.4. -P. 298- 303.
46. Cutrn JC, Perrelli MG, Cavalieri B, Peralta C, Rosell Catafau J, Poli G. Microvascular dysfunction induced by reperfusion injury and protective effect of ischemic preconditioning. Free Radic Biol Med 2002;33:1200-8.
47. Dahl D. Isolation and initial characterisation of glial fibrillary acidic protein from chiken, turtle, frog and fish central nervous systems. Biochem. et biophys. Acta. 1979. - V.446.-Nl.-P. 41 -50.
48. Dahl D., Bignami A. Glial fibrillar acidic protein from normal and gliosed human brain. Demonstration of multiple related polipeptides. Biochem. Biophis. Acta. 1975. - V. 386. - P. 41.
49. Dahl D., Bignami A. Glial fibrillary acidic protein from normal human brain. Purification and properties. Brain. Res. -1973. V. 57. -P.343.
50. Dahl D., Chi N. H., Miles L.E. et al. GFAP in Schwann cells: factor artefact? J. Hystogcem and Cytochem. 1982. - V.30. N. 9. - P. 912 - 918.
51. Dehouck В., Dehouck M.P., Fruchart I.C., et al. Upregulation of the low density lipoprotein receptor at the blood-brain barrier: intercommunications between brain capillarry endothelial cells and astrocytes. J. Cell. Biol. 1996. V. 2. P. 465-473.
52. Delpech В., Delpech A., Vidard M., et al. Glial fibrillary acidic protein in tumors of the nervous system. Br. J. Cancer. 1993. V. 37. P. 33.
53. Eng L.F., Gerstil В., Vanderhaeghen J.J. As study of protein in old multiple sclerosis plagues. Trans. Amer. Soc. Neurochem. 1970. V. 1. P. 42.
54. Eng L.F., Smith M.E., De Velles Т., et al. Recent studies of the glial fibrillar acidic protein. In: Intermediate filaments. Ann. NY Acad. Sci. 1986. V. 455. P 527-537.
55. Eng L.F., Vanderhaeghen J.J., Bigmani A., et al. An acidic protein isolated from fibrious astrocytes. Brain Res. 1971. - V. 28. - P. 344 - 351.
56. Eng. L.F. The glial fibrillary acidic proten: the major protein constitutent of glialfillaments. Scand. J. Immunology. 1982. - V. 15. - Suppl. 9. - P. 4151.
57. Engelhardt et al. РЗОО-mapping a neurophysiological tool to quantify cerebral dysfunction after coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 1995; 9: 12-17
58. Englberger L., Kipfer В., Nydegger U.E., Carrel T.P. Aprotinin in coronary operation with cardiopulmonary bypass: does "low-dose" aprotinin inhibit the inflammatory respons? Ann Thorac Surg. 2002. V. 73. № 6. PI897-1904.
59. Engrlhardt В., Conley F.K., Butcher E.C. Cell adhesion molecules on vessels during inflammation in the mouse central nervous system. J. Neuroimmunol. 1994. V. 51. PI 99-208.
60. Ergin MA et al. Temporary neurological dysfunction after deep hypothermic circulatory arrest: a clinical marker of long-term functional deficit. Ann Thorac Surg 1999; 67:1887-1890.
61. Farell C.Z., Risan W. Normal and abnormal developmen of the blood-brain barrier. Micrisc. Res. Tech. 1994. V. 27. № 6. P. 495-506.
62. Fletcher L., Rider C.C., Taylor C.B. Enolase isoenzymes. III. Chromatographic and immunological characteristics of rat brain enolase. Biochim. biophys. Acta. 1976. V. 452. P 245-252.
63. Fox L.S., Risso N.D., Gifford S. Psychological observations of patients undergoing mitral surgery. Psychosomat. Med. 1954. V. 16. P. 186-208.
64. Galla H.J., In vitro models for blood-brain barrier drug transport: endothelial cell cultures and co-cultures. 2-nd Intern. Symposium on "Drug transport to Brain". Amsterdam. 1995. L. 2.
65. Garcia JH, Liu KF, Yoshida Y, Lian J, Chen S, del Zoppo GJ. Influx of leukocytes and platelets in an evolving brain infarct (Wistar rat). Am J Pathol 1994;144:188-99.
66. Garsia J.H., Yoshida Y., Chen H. et al. Am. J. Pathrol 1993. V. 142. P. 623635.
67. Georgiadis D. Et al. Predictive value of S-lOObeta and neuron-specific enolase serum levels for adverse neurologic outcome after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2000. 119(1): 138-147
68. Gibbon J.H. Application of a mechanical heart and lung apparatus to cardiac surgery. Minnesota Med. 1954. V. 37. P. 171-185.
69. Gomez-Pinilla F., Lee J.W.K., Cotman C.W. Basic FGF in adult rat brain: cellular distribution and response to entorhinal lesion and fimbria fornix transection. J. Neurosci. 1992. V. 12. P 345-355.
70. Goodin D.S. and Martin S. P300, codnitive capability, and personality: a correlational study of university undergraduates. Peuson individ. Diff. 1992; 13(5): 533-543.
71. Goodin D.S., Aminoff M.J. Electrophysiological differences between demented and nondemented patients with Parkinson's disease. Ann. Neurology 1987; 21: 90-94.
72. Goodin D.S., and Aminoff M.J. Electrophysiological differences between subtypes of dementia. Brain 1986; 109: 1103-1113.
73. Goodin D.S., Squires K.S., and Starr A. Long latensy event-relatid components of the auditory evoked potential in dementia. Brain 1978; 101: 635-648.
74. Grasso A., Haglid K.G., Hansson H.A., et al. Lacalisation of 14-3-2 protein in the rat brain in immunoelectron microscopy. Brain Res. 1977. - V. 122. -P. 582-585.
75. Grasso A., Roda G., Hogue- Angeleetti R.A., et al. Prepartion and properties of the brain-specific protein 14-3-2. Brain res. 1977. - V. 124. - N. 3. - P. 479 - 507.
76. Grimm M. et al. Normothermic cardiopulmonary bypass is beneficial for cognitive brain function afte coronary artery bypass grafting a prospective randomized trial. Eur J Cardiothorac Surg 2000. 18(3): 270-275
77. Haglid K., Carlsson C.A., Stavron D. An immunological studies of human brain brain tumors concerning the brain-specific protein S-100 and 14-3-2. Acta Neuropathol. (Berl.) 1993. - V. 24. - P. 187- 190.
78. Harris DN et al. Brain swelling in first hour after coronary artery bypass surgery. Lancet 1993; 342: 586-587.
79. Hartman B.K., Moore B.W., Shearer W.T., et al. Trans. Amsoc. Neurochem. 1996.-V. l.-P. 212-217.
80. Hatfield J.S., Scoff R.R., Maisel H. et al. The lens epithelium contains glial fibrillary acidic protein (GFAP). J. Neuroimmunol. 1995. - V. 8. - NN. 4-6.-P. 347-357.
81. Hughes PM, Allegrini PR, Rudin M, Perry VH, Mir AK, Wiessner C. Monocyte chemoattractant protein-1 deficiency is protective in a murine stroke model. J Cereb Blood Flow Metab 2002;22:308-17.
82. Hyden D. Membrane activity of a brain-specific protein. Сотр. Biochem. Physiol. 1992.- V. 67. - P. 413- 422.
83. Hyden D., Ronnback L. Distribution of S-100 and 14-3-2 proteins on neuronal cell membranes. J. Neurochem. 1993. - V. 39. - P. 157—167.
84. Jacque C., Vinner C., Kujas M., Determination of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in human brain tumors. J. Neurol. Sci. 1996. V. 35. P. 147.
85. Jean WC, Spellman SR, Nussbaum ES, Low WC. Reperfusion injury after focal cerebral ischemia: the role of inflammation and the therapeutic horizon. Neurosurgery 1998;43:1382-96.
86. John AE, Galea J, Francis SE, Holt CM, Finn A. Interleukin-8 mRNA expression in circulating leucocytes during cardiopulmonary bypass. Perfusion 1998;13:409-17.
87. Joo F. Insight into the regulation by second messenger molecules of the permeability of the blood-brain barrier. Microsc. Pes. Tech. 1994. V. 27. P. 507-515
88. Joo F. Minireview: regulation by second messengers of permeability in the cerebral microvessels. Neurobiology. 1996. V. 1. P. 3-10.
89. Jorgensen O.S., Centervall G. Enolase in the rat: ontogeny and tissue distribution. J. Neurochem. 1982. V. 39. P. 357-342.
90. Kato K., Suzuki F., Semba R. Determination of brain enolase isoenzymes with an enzym immunoassay at the level of single neuron. J. Neurochem. 1981. V. 37. N. 4. P. 998-1005.
91. Kawamura T, Wakusawa R, Okada K, Inada S. Elevation of cytokines during open heart surgery with cardiopulmonary bypass: participation of interleukin 8 and 6 in reperfusion injury. Can J Anaesth 1993;40:1016-21.
92. Kilo J. et al. Cardiopulmonary bypass affects cognitive brain function after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2001. 72(6): 19261932.
93. Kostulas N, Pelidou SH, Kivisakk P, Kostulas V, Link H. Increased IL-lbeta, IL-8, and IL-17 mRNA expression in blood mononuclear cells observed in a prospective ischemic stroke study. Stroke 1999;30:2174-9.
94. Krause D., Kurz I., Dermictzel R. Cerebral pericytes a second line of deferens in controlling blood-brain barrier peptide metabolism. Adv. Exp. Med. Biol. 1993. V. 133. P.149-152.
95. Krishnadasan B, Morgan EN, Boyle ED, Verrier ED. Mechanisms of myocardial injury after cardiac surgery. J Cardiothorac Vase Anesth 2000;14:6-10;
96. Landis R.S., Asimakopoulos G., Poullis M., et al. The Antithrombotic and Antiinflammatory Mechanisms of Action of Aprotinin. Ann Thorac Surg. 2001. V. 72. P 2169-2175.
97. Lango R, Anisimowicz L, Siebert J, Rogowski J, Bakowska A, Mrozinski P, Narkiewicz M. IL-8 concentration in coronary sinus blood during early coronary reperfusion after ischemic arrest. Eur J Cardiothorac Surg 2001;20:550-4.
98. Lanzer R.C. The blood-brain barrier: cellular basis. J. Inherit. Metab. Dis. 1993. V. 16. P. 639-647.
99. Li Y., Wang X., Yang Z. Neuron-specific enolase in patients with acute ischemic stroke and related dementia. Chin. Med. Engl. 1995. - V. 108. — N. 3.-P. 221-223.
100. Lichtenstein S.V., Ashe K.A., Dalati H. Warm heart surgery. J. Thorac. Cardiov. Surg. 1991. V. 101. P. 269.
101. Long D.M. Capillary ultrastructure and the blood-brain barrier in human malignant brain tumors. J. Neurosurg. 1996. V. 32. № 6. P. 127-144.
102. Loventhal A., Noppe M., Gheuen J., et al. Postalbumine (GFAP) in normal and pathological human brain cerebrospinal fluid. J. Neurol. Sci. 1994. V. 219. № 1. P. 87-91.
103. Mackay CR (2001) Chemokines: immunology's high impact factors. Nat Immunol 2: 95-101.
104. Marangos P.J., Parma A.M., Goodwin F.K. Functional properties of neuronal and glial isoenzymes of brain enolase. J. Neurochem. 1978. V. 31. N. 3. P. 723-732.
105. Marangos P.J., Zis A.P., Clark R.L., et al. Neuronal, non-neuronal and hybrid forms of enolase in brain: structural, immunological and functional comparrison. Brain Res. 1978. V. 150. P. 117-133.
106. Marangos P.J., Zomzely-Neurath C., York C. Determination and characterisation of neuron-specific protein (NSP) associated enolase activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976. V. 392. P. 1309-1316.
107. Marangos P.J., Zomzely-Neurath С., York С. Immunological studies of a nerve specific protein. Arch. Biochem. And Biophys. 1975. V. 170. N. 1. P. 289-293.
108. Martens P. Serum neuron-specific enolase as prognostic marker for irreversible brain damage in comatose cardiac arrest survivors. Stroke 1996 29(11): 2363-2366.
109. McCullough JN et al. Cerebral metabolic suppression during hypothermic circulatory arrest in humans. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1895-1899.
110. McManus C, Berman JW, Brett FM, Staunton H, Farrell M, Brosnan CF (1998) MCP-1, MCP-2 and MCP-3 expression in multiple sclerosis lesions: an immunohistochemical and in situ hybridization study. J Neuroimmunol 86: 20-29.
111. Moller M., Ingild A., Bock E. Immunohistochemical demonstration of S-100 protein and GFA protein in intersticial cell of rat pineal gland. Brain. Res. 1993.-V. 140.-N. l.-P. 1-13.
112. Moore B.W. brain-specific protein, S-100 protein, 14-3-2 protein and glial fibrillary protein. In: Advances in Neurochemistry PL. Press NY. - 1976. -V.l.-P. 137- 155.
113. Moore B.W., Mc Gregor D. Chromatographic and electrophoretic fraction of soluble protein of brain and liver. J. Biol. Chem. 1965. - V.240. - N. 4. -P. 1642-1653.
114. Nandate К et al. Cerebrovascular cytokine reponses during coronary artery bypass surgery: specific production of interleukin-8 and its attenuation by hypothermic cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 1999; 89: 823-828.
115. Neuwelt E.A., Weissleder R., Nilaner G., et al. Delivery of virus-sized iron oxide particles to rodent CNS neurons. Neurosurgery. 1994. V. 34. № 4. P. 777-784.
116. Newman S. The incidence and nature of neuropsychological morbidity following cardiac surgery. Perfusion 1989; 4: 93-100.
117. Niebroj-Dobosz I., Rafalowska J., Lukasiuk M. Immunochemical analysis of some proteins in cerebrospinal Fluid and serum of patients with ischemic strokes. Folia Neuropathol. 1994. V. 32. № 3. P. 129-137.
118. Padayachee T.S., Parsons F., Theobold R. The detection of microemboli in the middle cerebral artery during СРВ: A transcranial Doppler ultrasound investigation using membrane and bubble oxygenators. Ann. Thorac. Surg. 1987. V. 44. P. 298-3
119. Petito C.K., Halaby I.A. Relationship between ischemia and ischemic neuronal necrosis to astrocye expression of glial fibrillary acidic protein. Int. J. Dev. Neurosci. 1993. V. 11. № 2. P. 239-247.
120. Pfefferbaum A., Ford J.M., Wenegrat В., et.al. Electrophysiological approaches to the study of aging and dementia Alzheimer's Disease: a report of progress. Aging, Vol. 19, edied by S. Corkin et.al. Raven Press, New York, 1982.
121. Polich J. Cognitive Brain Potentials. Current Directions in Psychological Science 1993; 2(6): 175-179.
122. Polich J. Meta-anallysis of P300 normative agin studies. Psychophysiology 1996; 33: 001-020.
123. Polich J. P300 from a passive auditory paradigm. EEG and clin Neurophysiology 1989; 74: 312-320.
124. Polich J. P300 in clinical applications: meaning, method and measurement. Electroencephalography: basic principles, clinical applications and related fields. E. Niedermeyer and F. Lopes da Silva (eds). Baltimore: William and Wilkins, 1993.
125. Polich J., Ehlers C. L., Otis S. et. al. P300 latenasy reflects the degree of cognitive decline in dementing ilness. EEG and clinical Neurophysiology 1986; 63: 138-144.
126. Polich J., Eischen S.E., Collins G.E., P300 from a single auditory stimulus. EEG and clinical Neurophysiology 1994; 92: 253-261
127. Polich J., Equire L.R. P300 from amnesic patients with bilateral hippocampal lesions. EEG and clinical Neurophysiology 1993; 86: 408-417.
128. Polich J., Kok A. Cognitive fndbiological determinants of P300: an integrative review. Biological Psychology 1995; 41: 103-146.
129. Polich J., Ladish C., Bloom F.E. P300 assessment of ealy Alzheimer's Dissease. EEG and clinical Neurophysiology 1990; 77: 179-189.
130. Pousset F. Cytokines and the brain. Eur. Cytokine. Netw. 1993. V. 4. P. 57-61.
131. Rasmussen L.S. et al. Do blood levels of neuron-specific enolas and S-100 protein reflect cognitiv dysfunction afte coronari artery bypass? Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 495-500.
132. Rasmussen L.S., et al.Biochemical marcers for brain damange after cardiac surgery time profile and correlation with cognitive dysfunction. Acta Anaesthesiol Scand 2002. 46(5): 547-551.
133. Reich DL et al. Cardiopulmonary support and physiology: neuropsychologic outcome after deep hypothermic circulatory arrest in adults. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: 156-163.
134. Ronnback L., Persson L., Hannson H.A., et al. 14-3-2 protein in rat brain synapses. Experimentia. 1977. - V. 33. - P. 1094 - 1095.
135. Salerno T.A., Christacis G.R., Abel J. et al. Technique and falls of retrograde continuous warm blood cardioplegia. Ann. Thorac. Surg. 1991. V. 51. P 1023.
136. Sallusto, F., Lanzavecchia, A., Mackay, C.R., 1998. Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Thl/Th2-mediated responses. Immunol. Today 19, 568-574.
137. Schaarschmidt H., Prange H.W., Reiber H. Neuron-specific enolase and S-100 protein levels in cerebrospinal fluid of patients with various neurological diseases. J. Neurol. Sci. 1994. - V. 60. - P. 443-451.
138. Schemechel D.E., Brightman M.W., Barker J.L. Localisation of NSE in mouse spinal neurons grown in tissue culture. Brain Res. 1991. - V. 181. -P. 391-400.
139. Sessa G., Perez M. Biochemical changes in rat brain associated with the development and neurons following blood-brain injury. J. Neuropath. Exp. Neurol. 1995. V. 4. P. 324.
140. Shafit-Zagordo В., Peterson G., Goldman J.E. Rapid increases in glial fibrillary acidic protein mRNA & protein levels in the copper-deficient, bridled 10 mouse. J. neurochem. 1996. -V. 51. -N. 4. - P. 1258- 1266.
141. Shaw PJ et al. The incidence and nature of neurological morbidity following cardiac surgery: a review. Perfusion 1989; 4: 83-91.
142. Shaw PJ. The neurological sequelae of cardiopulmonary bypass: The Newcastle experience. In: Cardiac surgery and the brain, p.24-33. London, 1993.
143. Shen H., Chopp M., Schultz L. Et al. J. Neurol. Sci 1993. V. 118. P. 109106
144. Shulze C., Firth I.A. Immunohistochemical localization of adherence junction components in blood-brain barrier microvessels of the rat. J. Cell. Sci. 1993. V. 104. P. 773-782.
145. Sidatomo Т., Yoshida J., Wakabayashi Т., et al. New approach for the treatment of medulloblastoma by transfection with glial fibrillary acidic protein gene. Surg. Oncol. 1996 V.5. № 2. P. 69-75.
146. Smith PL. The systemic inflammatory response to cardiopulmonary bypass and the brain. Perfusion 1996; 11: 196-199.
147. Sotaniemi KA et al. Long-term cerebral outcome after open-heart surgery: a five-year neuropsychological follow-up study. Stroke 1986; 17: 410-416.
148. Springer ТА. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell 1994;76:301-14.
149. Squires K.S.,Chippendale T.J., Wrege K.S. et al. Electrophysiological assessment of mental function in aging and dementia. In: Aging inthe 1980s, ed. By L.W. Poon, pp 125-134. American Psychological Associacion, Washington 1980.
150. Stockard JJ et al. Pressure dependent cerebral ischemia during cardiopulmonary bypass. Neurology 1973; 23: 521-529.
151. Stoll G, Jander S, Schroeter M. Inflammation and glial responses in ischemic brain lesions. Prog Neurobiol 1998;56:149-71.
152. Swanwick G.R.J., Rowan M., Coen R.F. et.al. Clinical applications of electrophysiological markers in the differential diagnosis of depression and very mild Alzheimer's disease. J. Neurology. Neurosurgery. Phychiatry 1996; 60: 82-86.
153. Sylivris S et al. Pattern and significance of cerebral microemboli during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1998; 66: 1674-1678.
154. Syndulko K., Hansch E.C., Cohen S.N. et.al. Long-latensy event-related potentials in normal aging and dementia. Clinical applications of evoked potentials in neurology, edites by J. Couijon, F. Mauguiere, and M. Revol.
155. Tapia F.J., Polak J.M., Barbossa A.J.A., Neuron-specific enolase is produced by neuroendocrine tumors. Lancet. 1981. - V. 1. - P. 808-811.
156. Tarka I.M., Stokic D.S., Basile L.F.H., Papanicolaou A.S. Electric source localization of the auditory P300 agrees with magnetic source localization. EEG and clinical Neurophysiology 1995; 96: 538-545.
157. Taylor K.M. Cardiac surgery and the brain: An introduction. Cardiac surgery and the brain. London ets., 1993. P. 1-14.
158. Taylor KM. Cardiac surgery and the brain: an introduction. In: Cardiac surgery and the brain, p. 1-14. London, 1993.
159. Toner I et al. Cerebral functional changes following cardiac surgery: neuropsychological and EEG assessment. Eur J Cardiothorac Surg 1998; 13: 13-20.
160. Turkoz A., Cigli A., But K., Sezgin N. et al. The effects of aprotinin and steroids on generation of cytokines during coronary artery surgery. J. Cardiothorac Vase Anesth 2001. V. 15. № 5. P. 603-610.
161. Van Dermeulen J.D., Houthoff K.J., Ebels E.J. Glial fibrillary acidic protein in human gliomas. Neuropath. Appl. Neurotid. 1982. - V. - 4. - P. 177.
162. Van Nostrand W.E., Wagner S.L., Shankle W.R., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V. 89. - N. 7. - P. 2551-2555.
163. Vanninen R et al. Subclinical cerebral complications after coronary artery bypass grafting. Arch Neurol 1998; 55: 618-627.
164. Verleger R., Heide W., Butt C., Kompf. Reduction of P3b in patients with temporo-parietal lesions.Cognitive Brain Research 1994; 2: 103-116.
165. Welz A et al. Surgery of the thoracic aorta using deep hypothermic total circulatory arrest. Are there neurological consequenses other than frank cerebral defects? Eur J Cardiothorac Surg 1997; 11: 650-656.
166. Ye J et al. Neuronal damage after hypothermic circulatory arrest and retrograde cerebral perfusion in the pig. Ann Thorac Surg 1996; 61: 13161322.
167. Zeitoun Y., Lamiande N., keller A., et al. Developmental changes in translatable mRNAs for cerebral enolase izozymes. EMBO J. 1993. - V. 2.1. P. 14451449.
168. Zhang GX, Baker CM, Kolson DL, Rostami AM. Chemokines and chemokine receptors in the pathogenesis of multiple sclerosis. Mult Scler 2000;6:3-13.
169. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity 2000; 12:121-7.
170. Zomzely-Neurath C. Nervous-System-specific Proteins: 14-3-2 Protein, Antigen Alpha and Neuron-specific enolase. Scand. J. Immunol. 1982. V. 15. P. 1-40.