Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Периоперационная иммунокоррекция у онкологических больных

6' о 1

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

на правах рукописи

ШОШИАШВИЛИ ВАХТАНГ ДЕМНА-ВИЧ

ПЕРИОПЕРАНИОННАЯ ИШУНОКОРРЕКЦИЯ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Онкология -14.00.14 Анестезиология и реаниматология-14.00.37

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-1992

Работа выполнена & НИИ КО (директор-проф. В. Е Герасименко) онкологического научного центра РАМН (генеральный директор-академик Е ЕТрапезников).

Научные руководители:

доктор медицинских, наук Е Ф. Ыистакопуло

доктор медицинских наук,профессор 3. Г. Кадагидзе

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,профессор Л. Е. Денисов

доктор медицинских наук С. П. Свиридова

Ведущее учреждение-ЩУ

Защита еостоится^2?$1992 т.ЦМ на заседании специализирова наго совета (№¡.'001.11-01 ■ ) при онкологическом научном центре РАШ (115478Шсква, Каширское шоссе, 24),

С диссертацией южно ознакомится в библиотеке ОВД РАШ.

Автореферат равослан "]0" /мл^МЯ 1992г.

Ученый секретар специализированного совета доктор медицине ких наук, /Д Г}. Л(к,\СгПАл£>Но^

KJM Fui •

Г-.Г - , " 1 lï. l'l.

• - I

^TAafi !

общая характеристика работы -

актуальность TEL'ü Хирургические операции вызызают иммуно-суирессию,выраженность и продолжительность которой во многой зависит от травмзтичности и продолжительности операции,методов анестезии,гемотрансфузии и постонер,тционной интенсивной терапии. В то же время,у онкологических больных по сравнению с . неонколо-гическиш, наблюдается более выраженная и продолжительная посто-перацконная иммунодепрессия.что может ухудшать как ближайшие,так и отдаленные результаты хирургического 'лечения (Toge Т et al. 1989;Tonnesen Е 1989). В этой связи ставится вопрос о применении периоперационной иммуиокоррекции в онкологии (Kehlet H 1989). Многие авторы такую необходимость видят в основном при наиболее травматичных операциях (Sedman Р et al 1988;Yokota M et al 1990) однако,не существует единого взгляда в отношении методов перио-перационной иммуиокоррекции,и ее показаний. Во многом это обусловлено тем.'гго постоперационная иммунодепрессии является результатом действия различных фактороз: основное (онкологическое) и сопутствующие заболевания,-психологический стрессхирургическая травма, анестезия, гемотрансфузия, нарушение питания. ( Гадалов В. П. 1990;Wu H; Little А 1988;Dalv J et al 1990;Salo M 1988 ). Учитывая эти факторы,для разработки-методов периоперационной иммуиокоррекции целесообразно создание клинических моделей периоперационной иммунодепрессии по следующей упрощенной схеме:

1. Психологический стресс,онкологическое заболевание,операционная травма,общая анестезия;

2. Психологический стресс,онкологическое заболевание,операционная травма,обская анестезия,гемотрансфузия;

3.Психологический стресс,онкологическое заболевание,операционная травма, общая анестезия,гемотрансфузия,нарушение питания.

Очевидно,что схемы периоперационной иммуноко; рекции,разработанные для первой модели,могут стать основополагающими для двух других моделей. Наша работа посвящена разработке схем периоперационной иммуиокоррекции при пергой модели иммунодепрессии,в качестве которой выбрали экстирпацию матки с придатка»™ у боль-

- 2 -

ных раком эндометрия 1-8 стадии.

В последние " годы появились работы,указывающие на тесные и многогранные связи между иммунитетом и гемостазом, в которых показано участие лейкоцитов,тромбоцитов,простатландинов и др. (Куз-ник Б. И; Васильев Е В; Цыбиков Е Н 1989). Принимая во внимание эти взаимосвязи, ухе сегодня возможно одновременно и целенаправленно воздействовать на гемостаз и иммунитет . Этот факт является чрезвычайно важным в онкологии,так как именно нарушениями в гемостазе' и иммунитете во многом определяется развитие,метастази-рование и рецидивирование влокачественых новообразований (Нади-радзе И.Ш; Мачабели М.е. 1989 Frederick R. .Rickles М. .Hancock V. 1988). Однако,исследования в зтом направлении только начинаются и при этом открываются новые перспективы и перед периопераци-онной иммунокоррекцией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработать схемы периоперационной имму-нокоррекции у онкологических больных, с учетом возможностей одновременной коррекции нарушений гемостаза,при отсутствии нарушений питания и интраоперационной гемотрансфувии.

ЗАДАЧГИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить характер нарушений иммунного статуса и гемостаза в периоперационном периоде у онкологических больных при отсутствии гемотрансфузии и нарушения питания.

2. Изучить характер взаимосвязей между показательями иммунной системы и гемостаза в периоперационном периоде .

3. Определить возможность и целесообразность одновременной коррекции иммунитета и гемостаза.

4.. Определить эффективность схем периоперационной иммунокор-рекции в онкологии на первой клинической модели периоперационной иммунодепрессии (экстирпация матки с придатками при 1- 2 стадия рака эндометрия).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ..

Впервые выявлены нарушения иммунитета,гемостаза, синтеза ТхВЕ и взаимосвязи между ными в периоперационном периоде у онкологи-

ческих больных при отсутствии гемотрансфузии и нарушений питания; Установлено эффективность периоперационной коррекции иммунитета и гемостаза индометацином и лейкинфероном. Впервые в онкологической практике применено комбинация лейкинферона и ин-дометацина.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Обосновано применение периоперационной иммунокоррекции индометацином,лейкинфероном и комбинации' этих препаратов;даны практические рекомендации о выборе метода периоперационной иммунокоррекции на основе иммунологических, гемостазиологических данных, синтеза ТхВ2 и с учетом клинических характеристик больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции отделений анестезиологии и реанимации, реанимации и интенсивной терапии,онкогинекологии,обвей онкологии, лаборатории клинической радиоиммунологии, клинической биохимии, парентерального питания,клинико-диагностической лаборатории (Москва, 1991).

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ По теме диссертации опубликовано три научные работы. - -

СТРУКТУРА И ОБЬЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссерщгация включает введение, обзор литературы,материалы и методы,4 главы собственных исследований, заключение, выводы и указатель литературы. Работа изложена на стр. машинописи,содержит таблиц и рисунка

КЛИНИЧЕКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с задачами,поставлеными в данной работе в период с 1990 по июль 1991 г. г. было обследовано 80 больных с раком эндометрия 1-2 стадии. У всех больных в плановом порядке произвели эктстирпацию матки с придатками без предоперационной противоопухолевой лучевой или гормонотерапии. исследований исключались больные с сопутствующими инфекционно-аллергическими заболеваниями,язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной

кишки и больные с тяжелой сопутствующей органической патологией.

Все операции проводились под общей комбинированной анестезией (нейролептанальгезия типа 2). Интраоперационная кровопотеря составила-365 ¿23,что позволило избежать гемотрансфузии.

В зависимости от применяемого метода периоперационной имму-нокоррекции обследуемые больные были разделены на четыре группы. Первую группу составили больные без иммунокоррекции. Во второй, третьей и четвертой группах больные получали периоперацион-ную имунокоррекцию индометацином , лейкинфероном и комбинацией этих препаратов. В каждую группу включено 20 больных. Между группами не было различия по возрасту, стадии заболевания и по сопутствующим заболеваниям.

Индометацин назначали в течение 5 суток до операции, по 150 mg в день. За 2 часа до операции, больные получали 50 мг индоме-тацина .Начиная с третьих■суток после операции,больные получали индометацин в прежних дозировках в течении 5 дней.

Лэйкинферон назначали за два дня до операции, продолжали его введение до третьих суток после операции. Препарат вводили ежвдне невно внутримышечно однократно в дозе 10 ООО ЫЕ. При комбинированном применении лейкинферона и индометацина их дозы не менялись.

В контрольной группе больные обследовались перед операцией (кровь брали на операционном столе через 15-20 мин. после преме-дикации,до начала вводного наркоза.),на третьи и седьмые сутки после операций. В группах с периоперационной иммунокоррекцией кровь брали перед назначением препаратов, перед операцией,на третьи и седьмые сутки после операций. Кровь для анализа брали из кубитальной вены, в утреннее время, натощак,с 9 ч. до 10 ч. 30 мин.

у -всех обследованных больны^ изучали иммунный статус и состояние .гемостаза, а у 10. больных из каждой группы-содержание тромбоксана Б2 в плазме крови.

В иммунологических и гемостазиологических исследованиях контролем служились практически здоровые женщины в возрасте от 4Е до 65 лет (п-20). Средний возраст-52.3±3.1. Средний возраст боль-

ных-55.0 i 2.1 лет.

- Б -

2.1 Количественное определение популяций и субпопуляций лимфоцитов в периферической крови.

Мононуклеарные клетки больных выделяли центрифугированием в градиенте'плотности фиколл-изопак (Boyum 1968). Относительное содержание лимфоцитов,экспрессирующих различные дифференцировочные антигены проводили методом непрямой иммунофлуоресценции на панели моноклональных антител серии ИКО (Барышников А. КХ1990) на клеточном цитофлуориметре "FACScan" ("Becton Dickinson" Германия). Количество лейкоцитов и относительное содержание лимфоцитов определяли на аппарате "Hemalog"("Technicon corp" США).

2. 2 Функциональные тесты Функциональную активность лимфоцитов в реакции бласттранс-формации (РБТ) на фитогемагглютинин (ФГА) определяли радиометрическим методом с оценкой включения ЗН-тимидина. Супрессорную активность лимфоцитов изучали в аутологичной системе в реакции эндогенной супрессии по методу Galanaud (1979) и в реакции усиления РБТ с индометацином по методу Goodwin (1978).

2.3 Определение количества сывороточных иммуноглобулинов Определяли количество иммуноглобулинов классов 6,А и М в сыворотке венозной крови методом радиальной иммунодиффузии в агаре с помощью стандартных моноспецифических сывороток против человеческих иммуноглобулинов (Manchinl. 1965).

2. 4 Методы исследования системы гемостаза Концентрацию фибриногена и фибринолоитическую активность крови определяли по Bldwell (1953) в модификации Г. Е Андреенко (1962).Метод основан на свертывании фибриногена,переводя его в фибрин с помощью тромбина.

Растворимые комплексы мономеров фибрина определяли этаноло-вым (Qodal. 1971;В. Г. Льиев 1975) и протамин-сульфатным (Liplnsky,

Vorowsky 1968,1971) тестам.

Протромбиновый индекс определяли по Quick (1935) в модификации Е Н. Тутолукова (1953).

Исследование агрегационной функции тромбоцитов производили фотометрическим методом Born-O'Brien (1962) с графической регистрацией процесса на аппарате фирмы "Chronolog" (США).

2.5 Определение содержания тромбоксана В2 в плазме крови

Исследование тромбоксана Б2 в плазме крови осуществляли радиоиммунным методом (Е. carmali. 1983).с применением стандартных коммерческих наборов фирмы "Изотоп" (Венгрия).

2.6 Статистическая обработка материала

Статистическая обработка материала проводилась с применением корреляционного аннадиза и по критерии t Стьвдента на персональном компютере IBM PC/XT с применением программы статистической обработки "Statgraf ". Рисунки построены с помощью программы "Boeing graph".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ 0БСУ2ДЕНИЕ Профилактика постоперационной иммунодепресии

to исследованным клеточным маркерам, функциональным тестам и сывороточным Ig у больных в контрольной группе перед операцией и у больных основных групп перед иммунокоррекцией различия не отмечались .

Ifo сравнению с практически здоровыми донорами,у больных, при поступлении в клинику,отмечалось низкое относительное содержание HLA1+, CD3+, CD5+, CD7+, CD22+ и CD38+ клеток (Р<0.05).Однако, различий по абсолютному содержанию лимфоцитов и их популяций и субпопуляций не обнаружено. Кроме того,у больных отмечались также низкие показатели функциональной активности Т-лимфоци-

РИС 1

ПРОЦЕНТНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ПОПУЛЯЦИЯ И СУЕПОПУЛЯЦИЯ ЛЮЙОЦИГОВ перед операцией

CD8 CD4 CD7 CD3 CD22 CD37 HLA-DR CD38 El КОНТРОЛЬ Щ ИНДОЫЕТАЦИН ЕЗ ЛЕЯШЙЕРОН Q КОМБИЕ

РИС 2

1400

СОДЕРЖАНИЕ ПОПУЛЯЦИЯ И СУЕПОПУЛЯЦИЯ ЛИШОШПОВ (1/ММ ) - перед операцией

CD8 CD4 КОНТРОЛЬ g

CD7 CD3 ИНДОМЕТАЦИН I

CD22 CD37 HLA-DR CD38 ЛЕЙКШЙЕРОН □ КОМБИЕ

тов в реакции бласттрансформации на штоген ФГА.В частности, различия отмечались по абсолютному числу импульсов в минуту при добавлении в культуре клеток ФГА (Р<0.02) и показателю индекса стимуляции (Р<0.001) .У больных отмечалось также снижение содержания I? й в сыворотке крови (Р<0.05 ).

ГЬсле предоперационного 5-дневного курса индометацина у больных наблюдалось повышение СБ4 + и СБ22+ клеток (Р<0.05). Остальные субпопуляции лимфоцитов значительно не измененялись. В результате оказалось,что перед операцией,по сравнению с контрольной группой больных,в индометациновой группе отмечалось повышение СБ22+ клеток (рис 1,2).

Предоперационный курс лейгашферона вызвал тенденцию к увеличению как относительного,так и абсолютного содержания всех Т-лиыфоцитарных субпопуляиий и В-лимфоцитов .Увеличилось количество НЬА- 0И+,С04+, С08+, С037+, ^ це пь 1еМ+ (Р<0.05) и С022+ (Р<0.02) клеток. Это привело к тому,что у этих больных,по сравнению. с контрольными,отмечалось повышение относительного содержания СЛ22+ и ИРВ1+ клеток (Р<0.05) и абсолютного количества С022+, цепь (Р<0.02) ,С038+ и ¡?РВ+ (Р<0.05) клеток.

Предоперационное применение комбинации лейгашферона и индометацина также вызвало тенденцию к увеличению содержания всех Т -лимфоцитарных субпопуляций и В-клеток. Повысилось относительное (Р<0.05) и абсолютное (Р<0.02) содержание СБ4+ и С037+ клеток, абсолютное содержание СБ22+ и НЬА-1+ клеток. По сравнению с контрольной группой больных отмечалось повышение относительного и абсолютного содержания С037+ клеток (Р<0.02) .абсолютного содержания С137+ клеток.

На третьи сутки после операции во всех исследуемых группах больных отмечалась тенденция к уменьшению как абсолютного, так и процентного содержания большинства Т-лимфоцитарных субпопуляций. Не уменьшилось количество СШ+, ЯГВ1+ и С038+ клеток. В группах с иммунокоррекцией лейкинфероном и лейкинфероном и индометацином не менялось также количество С07+ клеток (рис 3,4).

Изменения выражались в разной степени в зависимости от пери-

РИС 3

ПРОЦЕНТНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ПОПУЛЯЦИЙ И СУБПОПУЛЯЦИЙ ЛШЙОЦИТОВ на третьи сутки после операции

"• ■ ■■ ш> '• ■

1 * ^Ша/ '.•"••*.•".•*. I

г уУЛ Х . I ЙУ. .Г • К^Л У • ....... ■ I

С08 С04 С07 СВЗ С022 СОЗ? НЬА-ОЙ С038 КОНТРОЛЬ Щ ИНДОМЕТАЦИН Щ ЛЕЙКИВЕЕРОН О КОМБИЕ

РИС 4

СОДЕРЖАНИЕ ПОПУЛЯЦИЙ И СУБПОПУЛЯЦИЙ ШЯОЦИТОВ (1/мм ) на третьи сутки после операции

1400

сш Л КОНТРОЛЬ

СБ4 С137 СБЗ Ш ИНДОМЕТАЦИН

С022 С037 НЬД-ОЙ С038 | ЛЕЙКИШ5ЕРОН □ КОЫБИЕ

операционной иммуиокоррекции. В частности,в контрольной группе отмечалось увеличение относительного содержания СС8+ клеток (Р< 0.05) и уменьшение СЕ17+ клеток (Р<0.05), уменьшение абсолютного количества лимфоцитов и НЬА-0Н+, С022+, С037+,^цепь Ш- (Р< 0.05), С04+, С03+( Р< 0.02), СЮ5+, С07+ (Р<0.01) клеток.

У больных,получавших индометацин на третьи сутки после операции наблюдалось тенденция к уменьшению лимфоцитарных клеток. По сравнению с предоперационным уровнем достоверно уменьшилось количество С07+ клеток (Р<0.05). Однако,при атом как относительное, так и абсолютное содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов не отличалось от исходного (перед иммунокоррекцией) уровня. По сравнению с контрольной группой отмечалось высокое содержание С03+,СЛ4+,С1322+ (Р<0.05) и С05+ (Р<0.01) клеток.

В группе больных,получавших лейкинферон.к третьих! суткам после операции наблюдалось тенденция к уменьшению лимфоцитов. Однако, по сравнению с контрольной группой,отмечалось высокое содержание лимфоцитов,^цепь 1% ,СБЗ+,СБ4+,С022+ (Р<0.02) ,С[)37+, С038+,НЬА-1+(Р<0.01) ,С05+,С07+ (Р<0.005) клеток. У больных, получавших иммунокоррекцию лейкинфероном и индометацином к третьим суткам после операции наблюдалась аналогичная тенденция к уменьшению субпопуляций лимфоцитов. По сравнению с контрольной группой, наблюдалось высокое содержание НЬА-0!?+, СЕ)3+,С07+ (Р<0.05), С04+,!?ГВ1+ (Р<0.02),005+,С037+,НЬА-1 + (Р<0.01) клеток.

На седьмые сутки после операции отмечалось тенденция к восстановлению содержания лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови. Однако,в контрольной группе полного восстановления не произошло,хотя, статистически достоверные различия от исходных показателей отсутствовали. В группе с иммунокоррекцией индометацином по сравнению с контрольной группой отмечались высокие показатели С037+,С038+ (Р<0.02),С022+ (Р<0.01) и^цепь I? ЬН-(Р<0.005) клеток. В лейкинфероновой группе отмечалась высокие показатели С022+,СШ5+ (Р<0.05) СЕ)37+,С038+ клеток. В четвертой группе (иммунокоррекция индометацином и лейкинфероном) по сравнению с контрольной группой отмечалось высокое содержание С04+,

рис 3

процентное содержание популяция и субпопуляции лишоцитов а седьмые сутки после опеояиии

и см с04 с 07 соз с022 с037 ни-бя с038

13 контроль Шивдоыетацин Шлеякинирон Окомбин.

рис 4

С05+,С037+,С045+(Р<0.05) ,С07+,С022,С038 (Р<0.02) и Ни-0г?+ клеток (ркс 5,6).

В периоперационном периоде функциональная активность лимфоцитов тоже претерпела значительные изменения. Во всех группах с иммунокоррекцией перед операцией наблюдалось увеличение реакции бласттрансфзрмации на митоген фитогемагглюгинин (Р<0.05) и индекса стимуляции (Р<0.02),уменьшение эндогенной супрессии.Индо-метацин (как самостоятельно,так и в комбинации с лейкинфероном, вызывал также уменьшению макрофагальной супрессии (чувствительность к индометацшу). При этом все эти изменения были более выраженными в группе с иммунокоррекцией индометацином и лейкинфероном. В результате этого в основных группах перед операцией по сравнению с контрольной группой,наблюдалось высокий уровень функциональной активности лимфоцитов.

К третьим суткам после операции во всех группах больных наблюдалось уменьшение или тенденция к уменьшению показателей функциональной активности лимфоцитов. При этом наиболее значительно изменялись индекс стимуляции и эндогенная супрессия. В контрольной группе они оказались ниже (Р<0.01) исходного уровня. В основных группах показатели функциональной активности в основном не отличались от исходного уровня, а в группе с иммунокоррекцией лейкинфероном и индометацином они остались выше исходного (Р<0.05).Следовательно,в основных группах все показатели функциональной активности лимфоцитов были выше чем в контрольной (не было отмечено достоверного различия по реакции бласттрансформа-ции на митоген фитогемагглютинин в группе с иммунокоррекцией индометацином) .

К седьмым суткам после операции в контрольной группе все показатели функциональной активности лимфоцитов восстановились до исходного уровня. Однако, эти показатели в основных группах были выше контрольного в разной степени достоверности.

Применение индометацина,также,как и лейкинферона и их комбинации, вызвало тенденцию повышения содержания 1£ классов 6 и М. Однако, статистически достоверных изменений не наблюдалось ни в

одной группе.

К третьим суткам после операции в контрольной группе отмечалось тенденция к уменьшению Ig G и М и увеличению Ig А. Последняя из них наблюдалось и к седьмым суткам после операции;к этому времени содержание Ig А уже достоверно отличалось от исходного уровня (Р<0.05). К седьмым суткам после операции такая же тенденция наблюдалось и при иммунокоррекции лейкинфероном. Однако,здесь отличие от исходного уровня не отмечено,хотя, повышение по сравнению с третьими сутками после операции было достоверным (Р< 0.05).В группах с иммуиокоррекцией к третьим суткам после операции также,как и в контрольной группе,отмечена тенденция к уменьшению сывороточных ig классов Q и М.

Таким образом,операционная травма и анестезия у больных раком эндометрия вызвало постоперационную иммунодепрессию. По содержанию субпопуляций лимфоцитов и функциональным тестам это отчетливо было видно к третьим суткам после операции. К седьмым суткам после операции ' иммунологические показатели в основном вернулись в норму. Однако,это еще не было полное восстановление иммунного статуса. В группах с иммуиокоррекцией к третьим суткам после операции иммунодепрессии практически не наблюдалось,а к седьмым суткам после операции иммунологические показатели в определенной степени даже превысили исходный уровень. Наиболее эффективной и полноценной оказалась иммунокоррекция лейкинфероном и индометацином.

Действие индометацина и лейгашферона на систему гемостаза

У больных раком эндометрия отмечалось хронический ТГС синдром. Это выражалось в повышении концентрации фибриногена (Ф), протромбинового индекса (ПИ),растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) по этаноловому и протамин-сульфатному тестам и агрегационной способности тромбоцитов (ACT)-по сравнению с группой контрольных лиц. На малых дозах аденозин-ди-фосфата (АДФ) у больных раком эндометрия вторая волна агрегации (реакция осво-

бождения) отмечалось в 20 % случаев а частичная дезагрегация (ЧДА)-в 37,5% случаев,в то время как у контрольных лиц вторая волна агрегации отмечалось в 15% случаев а ЧДА-в 55 % случаев.

По показателям гемостаза между обследованными группами больных различий не было.

На третьи сутки после операции в группе без иммунокоррекции отмечалось повышение концентрации фибриногена и РКМФ,понижение фибринолитической активности (ФА) крови. Остальные показатели не менялись. На седьмые сутки после операции по сравнении с третьим, отмечалось1 тенденция к повышению ACT.

В группе Су иммунокоррекцией индометацином перед операцией отмечалось снижение концентрации З&бриногена, РКМФ и ACT, исчезновение реакции освобождения на малых дозах АДФ и появление ЧДА в 70% случаев напротив 40% перед иммунокоррекцией. На третьи сутки после операции отмечалось повышение Ф (до исходной величины) и РКМФ,уменьшение ЧДА на малых дозах АДФ (до исходной величины). На седьмые сутки после операции ЧДА на малых дозах АДФ возросло до 90% случаев.Остальные показатели не менялись (рис 7,8,9).

В третьей группе больных (иммунокоррекция лейкинфероном) значительных изменений в системе гемостаза в периоперационном периоде не отмечено. Однако,перед операцией наблюдалось тенденция к гиперкоагуляции, что выражалось в повышении содержания РКМФ и концентрации фибриногена (Р>0.05).

В четвертой группе больных (иммунокоррекция лейкинфероном и индометацином перед операцией отмечалось тенденция к повышению Ф и РКМФ при снижении ACT,исчезновение реакции освобождения на малых дозах АДФ и появление ЧДА в 70% случаев. На третьи сутки после операции ЧДА уменьшилось до исходного уровня -35% повысилось РКЫФ как по протамин-сульфатному,так и по зтаноловому тесту. На седьмые сутки после операции РКЫФ уменьшилось а ЧДА возросло до 85% случаев. Остальные показатели не менялись.

Результаты исследования показывают,что в раннем постоперационном периоде у больных раком эндометрия наблюдается тенденция к усилению хронического ДВС синдрома. Лзйкинферон в незначитель-

РИС 7

КОНЦЕНТРАЦИЯ ФИБРИНОГЕНА (Г/Л)

ПЕРЕД ОД

3 С. П. ОН

7 С. П. ОЕ

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 ,5.0 6.0 7.0 8.0 ВЗ КОНТРОЛЬ Щ ИНДОМЕТАЦИН ЛЕЙКИНФЕРОН П КОМБИЕ

РИС 8

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ (г/л)

ПЕРЕД ОЕ

3 С. Е ОЕ

7 С. Е ОЕ

0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 КОНТРОЛЬ Щ ИНДОМЕТАЦИН Щ ЛЕЯКИНФЕРОН □ КОМБИЕ

ной степени усиливает эту тенденцию. Однако, индометацин как при самостоятельно« применении,так и в комбинации с лейкинфероном, тенденцию к гиперкоагуляции практически водит к минимуму, главным образом,за счет'предоперационного воздействия на коагуляци-онное и тромбоцитарное звенья гемостаза. В частности, индометацин в периоперационном периоде снижает ACT у больных раком эндометрия и такой эффект сохраняется при ее комбинации с лейкинфероном. Кроме того,индометацин снизил Ф и РКЫЪ В группах с применением индометацина после - операции не наблюдались тромбозмболические осложнения.

У больных без имммунокоррекции перед операцией отмечалось вирамэнный синдром хронического ДВС,который после операции усилилось. В частности,повысилось концентрация фибриногена, РКМФ а к седьмым суткам после операции наблюдалось тенденция к повышению ACT. В двух случаях это привело к постоперационным тромбозам глубоких вен нижних конечностей,а в одном случае постоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей развилься у больного с иммунокоррекцией лейкинфероном. Эти осложнения развились на 10-12 сутки после операции. Лзчение проводилось гепарином и аспирином.

Влияние периоперационной имнунокоррекции на содержание ТХВ2 в плазме крови у больных раком эндометрия

Исследование уровня ТхВ2 в крови больных раком эндометрия до проводимого лечения и введения препаратов обнаружило его значительные колебания (от 200 до 600 пг/мл). Концентрация ТхВ2 в крови обследованных больных зависела от вводимых препаратов и времени определения эйкозаноида на разных этапах периоперацион-ного периода. Полученные нами данные исследования представлены на рис 10. Обнаружено значительное снижение концентрации ТхВ2 в предоперационном периоде в крови больных, получавших только индометацин. После хирургического удаления опухоли у больных 1 группы концентрация ТхВ2 на 3 сутки после операции практически не изменилась. Ба 7 сутки отмечено достоверное его снижение

РЯС 9

ПЕРЕД ОП.

3 С. П. ОП.

7 С. Е ОП.

АГРЕГАНИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ _ ТРОМБОЦИТОВ (мм)

////////////ТУ. |

КОНТРОЛЬ

20 40 60 80 ЮО

§ ИНДОМЕТАЦИН ЕЗ ЛЕЯКИНФЕРОН О КОМБИН.

РИС 10

ПЕРЕД ОП.

3 С. П. ОП.

7 С. П. ОП.

О

КОНТРОЛЬ

50 ЮО 150 200 250 300 350 400 Щ ИНДОМЕТАЦИН ЕЗ ЛЕЙКИНФЕРОН О КОМБИН.

(Р<0,010) по отношение к исходному уровню и концентрации ТхВ2 перед операцией (через 25-30 мин после премедикации). Предоперационное применение лейкинферона (2 группа) вызывало уменьшение содержания ТхВ2 в плазме крови. Однако, это уменьшение не было столь существенным, как в первой группе пациентов после приема индометацина В послеоперационном периоде на 3 и 7 сутки концентрация ТхВ2 имела широгаю пределы колебаний и к 7 суткам обнаружено его достоверное снижение (Р<0,05) по сразнению с исходными данными,а также концентрацией эйкозаноида после премедикации и на 3 сутки после удаления опухоли. Следует отметить,что в группе больных,получавших индометацин,снижение концентрации ТхВ2 в крови было более выраженным, чем после введения лейкинферона (2 группа). Комбиниррванный прием индометацина и лейкинферона приводило к значительному снижению (Р<0,05) в плазме крови больных раком эндометрия ТхВ2 на всех этапах периоперационного периода в сравнении с предыдущими группами обследованных пациентов. В контроле (4 группа) обнаружено постепенное снижение уровня ТхВ2 в послеоперационном периоде, наиболее значительное на седьмые сутки после удаления опухоли. Цри этом уровень ТхВ2 в контрольной группе больных оставался наиболее высоким по отношению к его уровню во всех обследованных группах пациентов на данном периоперационном этапе.

Взаимосвязи между иммунитетом,гемостазом и тромбоксаном В2 в периоперационном периоде у больных раком эндометрия

Вами выявлено непостоянство корреляционных связей между ■ популяциями и субпопуляциями лимфоцитов,показательями гемостаза и содержанием ТхВ2 в плазме крови больных раком эндометрия в периоперационном периоде.Характер и интенсивность этих взаимосвязей был зависимым от этапа обследования и метода иммунокоррекции. из общей тенденции следует отметить положительные корреляционные связи между С022+И|«цепь 1е Ы+; Ш-А-0Н+ и С038+;НЬА-1+,С03+С1)5+ и С07+ клеток,изменчивость характера корреляционных связей С037+,

С¡38+ и НГВ-1+ клеток,положительные корреляционные связи содержания этих клеток с концентрацие фибриногена и агрегационной способностью тромбоцитов, отрицательные корреляционные связи этих показателей гемостаза с СМ+ и С07+ клетками,положительные корреляционные связи перед операцией между содержанием в плазме крови ТхВ2 и агрегационой способностью тромбоцитов .усиление корреляционных связей в группах с иммуиокоррекцией лейкинфероном и лейкинфероном и индометациком,ослабление корреляционных связей на третьи сутки после операции и их относительная стабильность под влиянием лейкинферона. -

ВЫВОДЫ

1. У больных раком эндометрия отмечается снижение содержания В лимфоцитов,сывороточного I® в и функциональной активности лимфоцитов, а также- высокие показатели концентрации фибриногена, растворимых комплексов мономэроЕ фибрина,протромбинового индекса

и агрегационной способности крови,что является характерным для

сосудист

синдрома хронического внутриишвого свертывания крови.

2. Предоперационное применение индометацина оказывает регуля-торное действие на субпопуляционный состав и количество лимфоцитов, экспрессирующих различные дифференцировочные антигены и улучшает их функциональную активность. Уменьшается агрегационная способность тромбоцитов и содержание тромбоксана В2 в плазме периферической крови, интенсивность хронического внутрисосудистого свертывания крови.

3. Предоперационное применение лейкинферона увеличивает абсолютное содержание лю.<фоцитов, экспрессирующих дифференцировочные антигены С04, С07,СВ8,С022,СЭ37,НРВ1,КЬА 1 и^цепь ¡йМ .усиливает реакцию бласттрансформации и способствует сни:»"чию эндогенной супрессии на 50%.

4. При комбинации лейкинферона и индометацина перед операцией наблюдается суммирование их эффектов. Увеличивается содержание практически всех популяций и субпопуляций лимфоцитов,увеличива-

ется способность мононуклеаров к Сласттрансформации, уменьшается макрофагальная и эндогенная супрессия. Уменьшается также агрега-ционная способность тромбоцитов и содержание ТхВ2 в плазме крови.

5. В периоперационном периоде у больных раком эндометрия происходят одновременные нарушения как в иммунной системе,так и в системе гемостаза. Уменьшается абсолютное и относительное количество популяций и субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность,повышается концентрация фибриногена и содержание растворимых комплексов мономеров фибрина.

6. В группе с иммунокоррекцией индометацином после операции по сравнении с исходным уровнем,не отмечались изменения иммунологических и гемостазиологических показателей. Применение лей-кинферона приводило к выраженной нормализации иммунологических показателей. Однако, отмечалось тенденция к гиперкоагуляции. Наиболее эффективным с точки зрения одновременной коррекциии иммунитета и гемостаза является комбинация индометацина и лейкинфе-рона.

7. Между показательями иммунной системы и системой гемостаза выявлены разнонаправленные корреляционные связи,которые меняются в зависимости от метода иммунокоррекции и этапа обследования. Наибольшей постоянностью характеризуются положительные корреляционные связи между СГ>8+ клеток, концентрацией фибриногена и агре-гационой способностью тромбоцитов,отрицательные корреляционые связи этих показателей гемостаза с количеством С04+ и С07+кле-ток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Периоперационная иммунокоррекция индометацином нормализует количественное соотношение субпопуляций и 'популяций лимфоцитов и уменьшает интенсивность ДЮ крови. Эту схему следует отдать, предпочтение при нормальном количестве лимфоцитов и выраженном ДВС

- 21 -

синдроме. •

2. Лейкинфэрон повышает абсолютное количество популяций и субпопуляций лимфоцитов и нормализует их соотношение. Одновременно наблюдается тенденция к гиперкоагуляции. Применив этого препарата является методом выбора при лимфопении и относительно слабо выраженном синдроме ДВС крови.

3. Комбинированное применение лейкинферона и индометацина в -периоепарционном периоде увеличивает абсолютное количество.популяций и субпопуляций лимфоцитов,нормализует их соотношение,по сравнению с двумя остальными схемами иммунокоррекции в большей степени увеличивает функциональную активность лимфоцитов и практически не влияет на систему гемостаза Эту схему периопёрацион-ной иммунокоррекции следует считать методом выбора во всех случаях, за исключением выраженной лимфопении и синдрома ДВС.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Using of indomethactn for perioperative immunocorrection at uterus cancer patients.-Hell. Oncol.-1990. - Vol. 26. -N. 3.-P. 165 -172. (coaut. Mystakopulo N., Kadagidze Z. .Goloskov N., Ivshina A. .Barinov V. .Hasanov F).

2. Влияние индометацина и лейкинферона на уровень тромбокса-на В2 в плазме крови, агрегацию тромбоцитов и иммунологическую систему больных раком эндометрия в периоперащюнном периоде -Анестезиология и реаниматология 1992,N2. с. 12-19. (соавт. Н. Ф. Мистакопуло, Е Е. Кушлинский, а Г. Кадагидзе, А. Е Ившина, А. Е Мад-дуга, А. И. Салтанов.Л. Т. Лякина,А. Ы. Украинец, Т. Н. Зайотина.

3. Влияние индометацина на иммунный статус и агрегационную спосоьность тромбоцитов в периоперационном периоде у онкологических больных - в книге: "Актуальные вопросы комбинированного и комплексного лечения онкологических иольных". -Мэск-ва,1992. с.-84-89.