Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения

На правах рукописи

Мельникова Ольга Анатольевна

ПЕРЕНОСИМОСТЬ ОСНОВНЫХ ПРОГРАММ АДЬЮВАНТНОГО И НЕОАДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КАК ФАКТОР, ВЛИЯЮЩИЙ НА ИНТЕНСИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ И ЕГО РЕЗУЛЬТАТЫ

Специальность: 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.НЛетрова Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию (директор академик РАМН, профессор К.П. Хансон)

Научный руководитель:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Засл. Деятель науки РФ, Доктор медицинских наук, профессор

В.Ф. Семиглазов

О.Н.Волков

МЛ.Гершанович

Ведущее научное учреждение:

ГОУВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И .Мечникова

Защита диссертации состоится

2005 г. в

часов на

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан _2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

д.м.н. Р.В.Орлова

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин. В России, так же, как и в странах Европы и Америки отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. Создавшаяся эпидемиологическая ситуация усугубляется еще и тем, что РМЖ является основной причиной смерти (включая неонкологические заболевания) дееспособных женщин моложе 45 лет. Показатели онкологической заболеваемости РМЖ населения России с 1990 до 2000 года возросли с 39,6 до 58,1 на 100000 населения (Мерабишвили В.М.Д001).

Основным методом лечения РМЖ, на сегодняшний день, остается хирургический, выполняемый приблизительно у 85-90% больных. Вместе с тем, значительная часть больных РМЖ (от 10% до 40%), даже при клинически ранних стадиях заболевания погибает в дальнейшем от отдаленных метастазов опухоли, что диктует необходимость дополнительного системного лечения (химио-гормонотерапии).

Проведенный в Оксфордском университете в 2000 г. общий обзор адъювантного лечения РМЖ, основанный на мета-анализе большинства рандомизированных клинических испытаний (около 100 тысяч больных РМЖ), с высокой степенью достоверности подтвердил преимущества дополнительного (послеоперационного) системного лечения, увеличивающего 15-ти летнюю выживаемость почти на 20%.

Неоадъювантная (дооперационная) химиотерапия становится все более признаваемым компонентом в общей стратегии лечения РМЖ. С помощью такой системной терапии существует потенциальная возможность наиболее раннего воздействия на микрометастазы опухоли. По величине ответа первичной опухоли на начальное лечение можно определить чувствительность или наоборот, резистентность карциномы к планируемым многократным курсам неоадьюватной или адьювантной химиотерапии. В дополнение к этому в случаях успешного применения неоадьюватной химиотерапии увеличиваются возможности проведения более щадящего хирургического лечения вплоть до органосохраняющих операций.

Фармакологическая разработка новых высокоэффективных химиотерапевтических препаратов (таксол, таксотер, навельбин, кселода и т.д.) наряду с уже известными препаратами, заметно увеличила возможности терапии метастатических форм РМЖ (Абашин С Ю., 2001; Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин СЛ., 1997.; Огнерубов Н.А., Летягин В.П, Поддубная И.В., 1993; Переводчикова Н И., 2001; Семиглазова Т Ю., Гершанович М.Л., 2001; Тюляндин С. А., 2001).

РОС. ИШИОНчЛЬП \Я

БИБЛИОТЕКА С Пепрбург

200£РК____

Можно ожидать, что в адъювантных и неоадьювантных режимах применение этих препаратов позволит улучшить показатели выживаемости и, соответственно, обеспечит сокращение смертности от РМЖ.

Одной из главных проблем проведения химиотерапевтического лечения остается отсутствие селективного действия препаратов на опухолевые клетки.

Большинство препаратов угнетают клетки костного мозга, вызывая миелодепрессию, и обладают токсическим действием в отношении гепатоцитов и другими негативными воздействиями на организм Возникновение нежелательных побочных эффектов затрудняет проведение химиотерапевтического лечения и ухудшает качество жизни пациентов, а часто может вызвать отказ больного продолжать начатое лечение или не начинать его вовсе. Вопрос о качестве жизни во время проведения химиотерапии и сохранение трудоспособности являются весьма актуальным для всех пациентов.

Поэтому представляется важным изучение частоты и характера возникновения побочных токсических эффектов при использовании давно зарекомендовавших себя схем химиотерапии при использовании их в альтернирующем режиме с новыми препаратами с целью профилактики наиболее часто встречающихся осложнений или уменьшения степени их проявлений. Также является актуальным изучение отдаленных результатов лечения в зависимости от завершенности запланированной программы химиотерапевтического лечения.

Цель исследования

Основная цель исследования заключается в изучении частоты и степени выраженности побочных токсических эффектов различных схем химиотерапии РМЖ в адъювантном и неоадьювантном режимах для улучшения отдаленных результатов лечения и качества жизни больных во время проводимой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту возникновения основных побочных токсических эффектов при использовании доксорубицина в монорежиме и в комбинации с таксолом и сравнить переносимость этих препаратов при использовании их в адьювантном режиме.

2. Сравнить переносимость адьювангного и неоадьювантного применения химиотерапии -схема АТ (Доксорубицин + Таксол) 4 цикла.

3. Изучить переносимость неоадьювантного и адыоватного применения химиотерапии по схеме СМИ, применяемой после использования схемы АТ (4 цикла) и после доксорубицина в монорежиме (4 цикла).

4. Оценить частоту возникновения рецидива заболевания и общую выживаемость в зависимости от завершенности планируемого лечения.

5. Определить эффективность неоадьюванпюй химиотерапии по схеме АТ (доксорубицин + таксол) с последующим использованием химиотерапии по схеме СМР.

Научная новизна

1. В условиях проспективного рандомизированного исследования проведено изучение характера и глубины возникновения побочных токсических (гематологических, со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и других органов) эффектов при применении современных режимов комбинированного и последовательного химиотерапевтического лечения в предоперационном и послеоперационном периодах.

2. Изучена непосредственная эффективность неоадьювантной химиотерапии АТ*4—<Л№><4 по частоте объективных ответов опухоли и степени ее пягоморфологического регресса.

3. Оценено влияние завершенности запланированного неоадьювантного и адьюватного химиотерапевтического лечения (включая дозы препаратов, число курсов) на общую и безрецидивную выживаемость.

Практическая значимость

Получена информация об основных токсических эффектах химиотерапии, включающей таксаны и антрациклины, что позволяет в некоторых случаях предотвратить или уменьшить степень их проявления за счет своевременного назначения корригирующей терапии или уменьшения дозы или изменения режима химиотерапии.

Чрезвычайно важным для улучшения отдаленных результатов лечения является завершенность запланированной послеоперационной химиотерапии (дозы препаратов, число циклов химиотерапии).

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Ленинградского Областного онкологического диспансера, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И.Мечникова.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение адьювантной химиотерапии по схеме АТх4—>СМРх4 сопровождается более выраженной токсичностью (гематологической и негематологической) по сравнению с такой же химиотерапией до хирургического вмешательства

2. Последовательное применение химиотерапии по схеме СМРх4 после проведения комбинированного режима АТх4 увеличивает частоту побочных токсических реакций.

3. «Риск смерти» больных РМЖ снижается при условии полностью выполненной запланированной программы химиотерапевтического лечения.

4 Таксансодержащие режимы химиотерапии (АТ*4) являются более эффективными, чем монотерапия антрациклинами (А><4), приводя к высоким показателям безрецидивной выживамосш.

Объем я структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 35 таблиц и 19 рисунков. Список литературы состоит из 118 источников, в том числе 26 отечественных и 92 иностранных авторов.

Содержание работы Материалы я методы.

Всего в многоцентровое Европейское исследование ЕСТО включено 1355 больных РМЖ T2-3N1-2М0. Данная работа основана на анализе данных о 119 женщинах, больных раком молочной железы (РМЖ), получавших лечение на базе отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова в рамках протокола ECTO-Study (спонсором исследования являлась фирма Bristol-Majers Squibb) в период с 1999 года по 2002 год. Непосредственным материалом исследования были амбулаторные карты, истории болезни, протоколы операций, а также вся информация, собранная в клинических отчетах.

В исследование вошли пациентки с клинически установленным диагнозом РМЖ T2-3N1-2M0, считающиеся относительно операбельными, но с высоким риском развития рецидива заболевания В скрининговом (отборочном) периоде все больные подвергались комплексному обследованию с целью определить, могут ли они быть кандидатами для участия в указанном клиническом испытании (при условии их добровольного согласия и подписания соответствующих документов). Всем больным до начала лечения была выполнена трепан-биопсия с помощью специальной иглы-пистолета 14 калибра (Bard MAGNUM tissue biopsy needle) Материал трепан биопсии исследовался для определения гистологического типа опухоли, степени злокачественности по Eiston и Ellis, 1991, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона (гистохимическая методика Мс Carly) и определения экспрессии гена HER-2 neu (гистохимическая методика). Эти же гистоморфологические признаки, характеризующие важные биологические особенности опухоли, изучались и при исследовании всего операционного препарата после хирургического вмешательства. Критериями включения в данное исследование являлись:

1) диагноз рак молочной железы должен был установлен на основании: - данных объективного осмотра; • маммографии;

подтверждений данными гистологического исследования, полученными при трепан-биопсии;

2) максимальный размер опухоли превышал 2 см (основной метод оценки - маммография, но так же использовалась эхография для объективной оценки эффективности химиотерапии);

3) пациенты не должны были ранее получать какого-либо лечения (химиотерапию, гормонотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию) по поводу рака молочной железы;

4) возраст больных старше 18 лег,

5) лабораторные показатели соответствовали следующим параметрам:

1) гранулоциш > 2,0 х 109/л;

2) тромбоциты >1,5* 10®/л;

3) креатинин < 1,5х верхняя граница нормы;

4) общий билирубин < 1,5х верхняя граница нормы;

5) ACT и AJTT < 2,5х верхняя граница нормы;

6) фракция выброса левого желудочка, которая определялась методом эхокардиографии, должна была быть больше 50 %;

7) электрокардиограмма не должна была иметь клинически значимых нарушений Критерии исключения были следующие:

1) пациенты с билатеральной карциномой молочной железы, инфильтративно-отечными формами заболевания, или имеющие отдаленные метастазы;

2) пациенты с тяжелой сопутствующей сердечно-сосудистой патологией:

- неконтролируемая гипертензия;

- предсердная или/и желудочковая аритмии в анамнезе, застойная сердечная недостаточность, даже если они поддавались медикаментозной терапии;

- инфаркт миокарда в анамнезе.

3) пациенты, имеющие в анамнезе злокачественное образование другой локализации за исключением адекватно пролеченных базальноклеточной карциномы кожи и карциномы «in situ» шейки матки;

4) пациенты, имеющие активные инфекции на момент включения в протокол (например, активный гепатит);

5) беременные и кормящие женщины.

После проведения процедур обследования, которые включали в себя клинический и биохимический анализы крови, ЭКГ, эхокардиографию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенографию грудной клетки, осгеосцинтиграфию, больные подвергались централизованной рандомизации. Разделение проходило на три лечебные группы (рис.2.1). В первой группе (группа А) лечение получили 45 пациенток. У данных больных первоначально выполнялось хирургическое лечение (модифицированная мастэктомия по Пейти-Дайсону), затем

пациенты получали 4 цикла химиотерапии доксорубицином в монорежиме (доксорубицин вводился внутривенно, из расчета 75 мг/м2, интервал между циклами составлял 3 недели). Через 21 день после последнего четвертого цикла терапии доксорубицином последовательно назначалась химиотерапия по схеме СМР: циклофосфамид 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2 - препараты вводились внутривенно в 1-й и 8-й дни цикла, циклы повторялись каждые 4 недели.

Рис. 2.1: Дизайн исследования «Адьювангная и неоадьювантная химиотерапия РМЖ, включающая антрациклины и таксаны».

Больные раком молочной железы Т>2см

-СП- -СП- -а

Операция Операция Доксорубицин + Таксол - 4 цикла

и ^ и ^

Доксорубицин - 4 цикла Доксорубицин + Таксол-4 цикла СМР-4 цикла

и

СМР - 4 цикла СМР-4 цикла Операция

и ^ и ^

Тамоксифен 20 мг/сут-5 лет Тамоксифен 20 мг/сут - 5 лет Тамоксифен 20 мг/сут-5 лет

Вторая группа (группа В) насчитывала 36 человек. В этой группе больные также подвергались хирургическому лечению, а затем получали химиотерапию по схеме АТ (доксорубицин + таксол) 4 цикла Учитывая фармакологические особенности таксола (паклитаксела) лечение начиналось с премедикации: накануне химиотерапии вечером назначались кортикостероиды - преднизолон 25 мг или дексаметазон 8 мг, за 30 мин до химиотерапии гидрокортизон 250 мг в/венно, противорвотные препараты, антигистаминные средства - супрастин 10 мг в/венно и циметидин 300 мг в/венно. Основное лечение начиналось с введения доксорубицина 60 мг/м2 ; с последующим 3-х часовым введением (через 15 мин) таксола 200 мг/м2 в/венно; интервал между циклами составлял 3 недели. В последующем больные получали 4 цикла химиотерапии по схеме СМР , режим введения и дозировки препаратов такие же, как в первой группе больных.

Третья группа (группа С) состояла из 38 пациенток, которые получили неоадыовантное химиотерапевтическое лечение: 4 цикла химиотерапии по схеме AT (доксорубицин + таксол), затем 4 цикла химиотерапии по схеме CMF. Дозы препаратов и способ их введения были аналогичны с применением данных схем во второй группе (В). В период времени от 21 до 28 дней после последнего цикла химиотерапии больные подвергались оперативному лечению. Объем операции зависел от объективного ответа опухоли на проведенное лечение. При невозможности выполнения органосохраняющей операции (секторальная резекция или квадрангэктомия молочной железы + лимфоаденэктомия) или при категорическом отказе пациентки от него выполнялась мастэктомия по Пейти-Дайсону.

Степень регрессии оценивалась по изменению площади опухоли согласно критериям U1CC. Клинический полный регресс означал полное (100%) исчезновение всех клинически определяемых признаков заболевания. При отсутствии микроскопических фокусов инвазивного рака в месте, где ранее находилась опухоль, в удаленных лимфатических узлах, а также в других квадрантах молочной железы при морфологическом исследовании констатировался полный патоморфологический регресс (pCR). Если полный регресс клинически наблюдался после первого, второго или третьего цикла химиотерапии лечение, тем не менее, проводилось в полном объеме - до 8-и циклов. Клинический и маммографический частичный регресс определялся как уменьшение площади опухоли на 50% и более. Увеличение площади опухоли на 25% и более после не менее чем, двух циклов химиотерапии или появление пальпируемых метастатических подмышечных узлов обозначалось как прогрессирование заболевания. При прогрессировании опухоли химиотерапия немедленно прекращалась, и выполнялось хирургическое лечение. Если же на момент прогрессирования степень распространения опухоли не позволяла выполнить радикальную операцию, пациенту назначалась следующая линия химиотерапии (вне протокола). Во всех иных случаях состояние заболевания в ходе химиотерапии оценивалось как стабилизация.

Степень выраженности побочных эффектов определяли по критериям токсичности NCIC-CTC на протяжении всего лечения и в течение 28 дней после последнего введения химиотерапии. Гематологические осложнения химиотерапии оценивались с помощью клинического анализа крови, который выполнялся перед каждым циклом химиотерапии. Гепаготоксичность химиотерапии оценивалась по биохимическому анализу крови (АЛТ, ACT, щелочная фосфотаза, билирубин, мочевина), который выполнялся перед началом исследования после 4 цикла химиотерапии (при смене схемы лечения), по окончании всех циклов химиотерапии. Проявления кардиотоксичности химиотерапевтических препаратов оценивались при помощи электрокардиограмм и эхокардиографии (определение фракции выброса левого желудочка), которые выполнялись перед началом исследования, затем после 4-го и 8-го циклов химиотерапии, а в дальнейшем один раз в 6 месяцев. Остальные проявления токсичности

препаратов оценивались по жалобам пациентов, которые фиксировались в первичной документации перед началом каждого цикла химиотерапии При проявлениях токсичности 3-4 степени проводилась стандартная симптоматическая терапия, направленная на купирование развившегося осложнения При фебрильной нейтропении больные получали антибактериальные препараты внутривенно в течение 7 дней, а также колоннйстимулирующие факторы (граноцит, нейпоген). При развитии стоматита 3-4 степени назначалась местная симптоматическая терапия В данной работе произведена оценка переносимости основных программ химиотерапии:

1) доксорубицина в монорежиме и в комбинации с таксолом при использовании их в адьювантном режиме;

2) схемы CMF (4 цикла) после проведения химиотерапии AT (доксорубицин + таксол) (4 цикла) и после использования доксорубицина в монорежиме (4 цикла) в зависимости от очередности химиотерапевтического лечения;

3) в зависимости от очередности проводимого лечения сравнивалась частота возникновения основных побочных эффектов при проведении химиотерапии (4 цикла AT, с последующим применением 4 циклов CMF) в неоадъювантном и здьювантном режимах (группа В против группы С);

4) схемы CMF в адьювантном режиме после применения химиотерапии по схеме AT и докорубицина, используемого в виде монотерапии (группа А против группы В).

Также произведена оценка:

1) частоты возникновения рецидива заболевания и общей выживаемости в зависимости от завершенности запланированного лечения;

2) эффективности неоадьювантной химиотерапии по схеме AT (доксорубицин + таксол) с последующим использованием химиотерапии по схеме CMF с помощью оценки величины ответа опухоли на проведенное лечение;

3) отдаленных результатов лечения, включая показатели безрецидивной и общей выживаемости, при сравнении трех вариантов лечения:

а) операция, затем адьювантная химиотерапия «А*4 —»CMF х4»;

б) операция, затем адьювантная химиотерапия «АТ*4 —»CMF "4»;

в) неоадъювантная химиотерапия «АТ*4 —►CMF x4»t затем операция.

Кроме того, изучены факторы, влияющие на прогноз заболевания (менструальная функция, степень дифференцировки опухоли, уровень эстроген/прогестерон рецепторов). Статистический анализ полученных данных проводился на компьютере типа IBM PC с использованием программного пакета STATISTICA б 0 StatSoft, Inc С целью оценки статистической достоверности различий между анализируемыми группами применялись следующие критерии: по Пирсону (Hays. W. L.,1988) и с использованием методов

наибольшего правдоподобия (Fienberg. S. Е., 1977) для категориальных переменных, Мест для рациональных переменных. Анализ выживаемости проводился как по методу таблиц выживаемосш (Berkson. J., & Gage, R. R., 1950) (Cutler. S. J., & Ederer. F., 1958), так и по Kaplan - Meier (Kaplan E L, & Meier. P, 1958) Применялись оценки функции, описывающей вероятность смерти пациента в течение минимального прироста времени непосредственно после интересующей точки на временной шкале (исходя из дизайна данного исследования, в качестве такого минимального прироста времени были приняты одни сутки). Указанную функцию называют функцией риска (hazard function) или интенсивностью функции смертности, описывая ее выражением: h(t) = f(t)/(l-F(t)), где h(t) - функция риска (от времени t), а A4) и F(t) являются плотностью вероятности и кумулятивной функцией выживаемости соответственно. Плотность вероятности, в свою очередь, представляет собой оценку вероятности смерти пациента в данном временном интервале в пересчете на единицу времени.

Результаты исследования

Всего в исследование было включено 1355 пациентов, при этом в Институте онкологии им. Н.Н Петрова МЗ РФ получали лечение 119 человек. По основным характеристикам пациенты равномерно распределялись на три группы путем рандомизации. Все группы были равнозначны между собой по стации заболевания.

Средний возраст больных, включенных в нашем центре, был 47 лет (от 31 года до 67 лет). Менструальная функция была сохранена у 63,16% женщин (80 из 119), а 36,84% больных находились в менопаузе (39 из 119 пациенток).

Представленный централизованный отчет ЕСТО исследования учитывает начальные заключения относительно выполнимости и переносимости химиотерапии паклигакселом с доксорубицином с последующим назначением CMF, и противоопухолевой активности данных режимов, при применении их в неоадьювантном режиме у женщин с операбельным раком молочной железы. Данные анализа свидетельствуют, что AT-+CMF, более эффективный режим для пациентов, хорошо переносится, наделен значительной противоопухолевой активностью ( у 23% больных наблюдали полный патоморфологический регресс опухоли - pCR). В группе больных, подвергшихся неоадьювантной химиотерапии по схеме АТ*4 —>CMF х4, у 68% больных удалось выполнить органосохраняющие операции против 38% в группе адьювантного лечения Ах4 -»CMF *4.

AT—>CMF режим был разработан как последующий этап лечения после использования А—»CMF, предложенный и изученный в свое время G Bonadonna et al (1995) с целью использования значимой противоопухолевой активности AT, наблюдаемой при применении у женщин с метастатическим раком молочной железы (Gianni L et al, 1995) Примечательно, что ни одна из женщин из какой-либо группы исследования не умерла из-за осложнений связанных с

применением указанных препаратов Переносимость схемы A—»CMF не отличалась по основным параметрам от данных о уже проведенных исследованиях в некоторых институтах Случаи токсических проявлений, вызванных AT—»CMF, были схожи с таковыми в других исследованиях, кроме значительно более высокой частоты проявления периферических нейропатий (до 20%), хорошо известного побочного эффекта паклитаксела, что практически всегда проходит во время CMF или в ближайшее время после завершения лечения. Обращает на себя внимание, что при оценке пациентов, получавших лечение в нашем институте, мы не выявили такую же частоту встречаемости периферической нейротоксичности. Скорее всего это связано с тем, что большинство российских женщин не обращали на это внимание или не связывали проявления периферической нейротоксичности с химиопрепаратами.

В общем, хорошая гематологическая переносимость схемы AT—»CMF находится в противоречии с данными других исследований последовательного назначения доцетакселсодержащих режимов, при которых уровень тяжелой нейтропении и фебрильной нейгропении был крайне высок, несмотря на профилактическое введение колониестимулирующих факторов (Bear HD, et al., 2003, von Minckwitz G. et a]., 2002).

Выраженных различий в распределение больных по группам лечения в зависимости от гормонрецегтгорного статуса опухоли не выявлено.

В тех случаях, когда системное лечение проводиться до операции, представляется чрезвычайно важным определить важнейшие характеристики опухоли до начала лечения. Одним из этапов проведенного исследования было сопоставление заключений патоморфолога по данным трепан-биопсии и материала операционного препарата у 81 больной, не подвергавшихся неоадьювантной химиотерапии. Такой анализ позволил убедиться в точности пагоморфологических заключений при исследовании относительно небольшого опухолевого материала, получаемого при трепан-биопсии (табл. 1).

Таким образом, несмотря на значительные абсолютные отличия (от 8 до 11 %), не выявлено статистически достоверных различий пагоморфологических заключений по данным трепан-биопсии и окончательного исследования операционного материала Поэтому можно считать доказанным, что трепан-биопсия (Bard Magnum, игла 14 калибра) представляется информативным и адекватным методом определения основных предсказывающих прогностических и других биологических признаков до начала неоадьювантной химиотерапии.

Таким образом, можно говорить о наличии статистически достоверной связи между данными рецепторного статуса опухоли, которые были получены при помощи трепан-биопсии и данными послеоперационного исследования материала у больных, не получавших неоадъювантную химиотерапию (р<0,05). При этом следует отметить, что данная связь теряется в группе предоперационной терапии.

Низкоднфференцированные опухоли встречались в 42,11% случаев,

умерениодифференцированные в 47,37%, а высокодифференцированные в 10,53% случаев. При исследовании операционного материала в 14,81% случаев после проведенного лечения опухолевые клетки не были обнаружены, и определение степени дифференцировки в этих случаях было невыполнимо.

Таблица 1

Сопоставление патоморфологических заключений по трепан-биопсии и при исследовании всего

операционного препарата (п=81)

Результаты патоморфологического

Признаки исследования

Данные трепан- Данные

биопсии операционного материала

ЭР+ 34 (41,9%) 43 (53%)

ЭР- 47 (58%) 38 (46,9%)

ПР+ 40 (49,3%) 47(58%)

ПР- 41 (50,6%) 34(41,9%)

ЭР+ПР+ 31 (38,3%) 39 (48,1%)

ЭР-ПР- 38(46,9%) 31 (38,3%)

Степень злокачественности

-низкодиф- 34 (41,8%) 39(48,1%)

ференцированная

-умеренно- 32 (39,2%) 22 (26,6%)

дифференцированная

-высоко-дифференцированная 16(18,9%) 21 (253%)

р>0,05 N8 (для всех случаев)

При оценке больных из группы предоперационной терапии были выявлены расхождения по дифференцировки опухоли по операционному материалу и данным трепан-биопсии. Следует отметить, что нет закономерного и достоверного повторения результатов, но обращает на себя

13

внимание преобладание низкодифференцированных образований до начала лечения, а после проведенной терапии имеется большее количество умереннодифференцированных опухолей Таким образом, неоадъювантная химиотерапия, включающая антрациклины и таксаны воздействует, прежде всего на популяцию клеток высокой степени гистологической злокачественности.

Из всего выше перечисленного можно сделать вывод, что определение основных характеристик опухоли до начала химиотерапии является необходимостью, поскольку в процессе лечения происходит изменение параметров новообразования и теряется достоверная информация об опухоли Это положение было неоднократно подтверждено и в нашей клинике при проведении других исследований, использовавших неоадъювангную химио- или гормонотерапию (Е.К. Жильцова, 2004; Р.М.Палгуев, 2002).

Химиотерапия, состоящая из 8 циклов, была полностью проведена у 89 % пациентов (из общего числа включенных в исследование больных) вне зависимости от распределения по группам лечения. Кроме того, примерно 97 % пациентов полностью получили первые 4 цикла химиотерапии А либо AT (по данным централизованного отчета об исследовании). В нашем центре из 120 включенных больных одна пациентка была исключена из исследования после выявления активного гепатита С, 6 пациенток отказались от лечения при проведении химиотерапии по схеме CMF, объясняя отказ плохой переносимостью лечения (у одной больной была фебрильная нейгропения 4 степени, у другой больной - мукозит 4 степени) и одна женщина, получив все запланированное химиотерапевтическое лечение (8 курсов) и достигнув полного клинического и маммографического «ответа» опухоли на лечение, отказалась от оперативного лечения (она до сих пор жива без признаков прогрессировал™ заболевания).

По данным полного отчета об исследовании, представленным Luca Gianni в июне 2004 года, токсические эффекты являлись причиной для прекращения лечения в 2% случаев от общего числа больных. Повторные эпизоды нефебрильной нейгропении встречались в 0,8% случаев и являлись причиной для задержки планируемого лечения.

Гематологические показатели достаточно быстро восстанавливались после окончания химиотерапии (через 21 день) у всех пациентов. Заслуживает внимания, что во всех случаях фебрильной нейгропении, проявлениях инфекции и стоматитах отмечалось быстрое выздоровление при применении сопутствующей терапии (в течение 7-14 дней). Как ожидалось, периферическая нейропатия встречалась значительно чаще при паклитаксел-содержащих схемах (4,3% против 2,5%). Проявления токсичности 3 степени были крайне редки (менее 1%), и что важно, они проходили после завершения химиотерапии.

Кардиомониторинг был главным требованием исследования. При всех режимах наблюдалось незначительное снижение фракции выброса левого желудочка от исходного значения в течение химиотерапии и так же в течение первых месяцев наблюдения. За период

наблюдения, длительностью 60 месяцев у 11,8% пациентов наблюдались проявления кардиотоксичности 2-й степени, которая более часто встречалась в группе А (13,6%), чем в группах В и С (11,1%) Токсичность 2-й степени включает в себя снижение ФВЛЖ ниже 50% (6,2% от общего числа) или уменьшение более чем на 20% от исходного уровня (5,6% от общего числа). У шести пациенток (группа А - 3 или 0,5%; группы В плюс С - 3 или 0,3%) развилась токсичность 3 степени. Проявления кардиотоксичности 3-й степени у больных, получающих доксорубицин в монорежиме в суммарной дозе 300 мг/м2 (группа А) и у пациентов, получавших АТ (группы В и С) при суммарной дозе 240 мг/м2, встречались редко (0,5%, 0,3% и 0,3% соответственно, р > 0,05), наблюдались во время проведения химиотерапии или вскоре после ее завершения, и были чувствительны к лечению сердечными препаратами (в частности, к кардиоксану).

Таблица 2

Кардиологические осложнения по шкале СТО (60 месяцев наблюдения)

Группа А Ах4 —>СМР х4 Группа В+С АТх4 ->СМР х4

СТС0 18,1% 17,8%

СТС 1 67,8% 70,8%

СТС2 13,6% 11,1%

СТСЗ 0,5% 0,3%

ФВЛЖ <50% 8,0% 5,7%

> 20% снижение ФВЛЖ от исходного уровня 5,6% 5,4%

р > 0,5

Сравнительная оценка переносимости химиотерапии доксорубицином в монорежиме с химиотерапией по схеме АТ. применяемых в адъювантном режиме Фракция выброса левого желудочка после четырех циклов АТ в среднем уменьшалась на 5,39%, а при применении доксорубицина в монорежиме на 4,29% (р > 0,5).

При оценке основных проявлений токсичности выявлено, что при проведении химиотерапии доксорубицином, чаще возникает лейкопения 1 степени. В нашем исследовании у 23% пациенток развилась лейкопения 1 степени при проведении химиотерапии доксорубицином и у 7% больных получавших терапию по схеме АТ. Отмечалась также лейкопения 2-й и 3-степени (2,3%) при использовании схемы АТ. При этом статистически достоверного изменения числа лейкопений при проведении химиотерапии доксорубицином по сравнению с химиотерапией по схеме АТ не выявлено. Но можно говорить о тенденциях к статистически

значимой разнице частоты возникновения лейкопении 1 степени, имеющей место при сравнении этих режимов лечения, применяемых адыовангно (р=0,08).

Нейтропения 1-2 степени также чаще встречается при проведении химиотерапии доксорубицином (14 больных - 35,9%), чем при использовании химиотерапии по схеме АТ (4 пациентки - 7,14%). Важно отметить, что при сравнении этих показателей можно говорить о статистически достоверной разнице между частотой встречаемости данного осложнения (р=0,001).

При химиотерапии доксорубицином чаще возникает тошнота 1-2 степени (у 12,82% больных), по сравнению с химиотерапией по схеме АТ (2,38% больных), возможно данная разница обусловлена использованием препаратов премедикации в схеме АТ. При этом, учитывая, что группа оцениваемых больных немногочисленна, можно высказать предположение о наличии тенденции к статистически достоверной разнице при сравнении частоты возникновения тошноты 2 степени (р=0,08).

Фебрильная нейтропения была зарегистрирована в нашем исследовании у 3-х больных, получавших адьювантную химиотерапию по схеме АТ (7,14%). При проведении адьювантной химиотерапии доксорубицином случаи развития фебрильной нейтропении отмечены не были. При сравнении выявлено статистически достоверное отличие в частоте возникновения этого осложнения (р=0,04).

При оценке встречаемости других побочных эффектов (аллопеции, гематологической и гепатотоксичности, переферической нейропатии, осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, мукозитов, артралгии и миалгии) при проведении сравниваемых схем (А и АТ) не выявлено существенной разницы в частоте развития этих осложнений.

Сравнительная опенка переносимости химиотерапии по схеме АТ. применяемых в ааьюваншом и неоадьювангном режимах

При сравнительной оценке частоты развития побочных эффектов при использовании химиотерапии по схеме АТ в адьювантном и неоадыовантном режимах выявлена существенная разница в частоте встречаемости инфекционных осложнений (грипп, ОРВИ) и фебрильной нейтропении.

У 9,5% пациенток из группы адыоваотного лечения встречались инфекционные осложнения. В группе неоадьювантной терапии данные осложнения не были отмечены (р=0,02). Можно предположить, что в группе адъювантного лечения больные чаще подвергались простудным заболеваниям в силу общей астенизации организма после перенесенного оперативного вмешательства на фоне проводимой химиотерапии.

Фебрильная нейтропения 3 степени была зарегистрирована у 3 пациенток, получавших адьювантную химиотерапию (7,14%) В группе больных, которым проводилась химиотерапия по схеме АТ в неоадыовантном режиме, отмечалась фебрильная нейтропения 4 степени у одной

пациентки (2,63%) Выявленные различия не являются статистически достоверными, но, учитывая немногочисленность оцениваемых групп, можно говорить о наличии тенденции к статистически достоверной разнице при сравнении частоты возникновения фебрильной нейтропении в этих двух группах лечения (табл.3)

Таблица 3

Главные токсические (не кардиологические) осложнения химиотерапии А*4 —>СМР *4 и

АТХ4 -*CMF *4.

Осложнения Группа А А*4 —»CMF х4 Группа В+С АТх4 —»CMF *4

А(%) CMF (%) АТ (%) CMF(%)

Нейтропеиия (<500 ANC/ml) U 1 0 1,7

Фебрильная нейтропения 2,5 3,0 4,3 3,4

Инфекции G 2-3 (не имеющие отношения к фебрильной нейтропении) ОД 0,5 1,1 0,6

Аллергические реакции G 2 G4 0,7 0 0,7 0 0,5 0,1 ОД 0

Нейропатия G2 5 2,5 20,5 7,0

Стоматиты G 3-4 3,3 1,6 3,4 2,3

Существенных различий, на которые можно обратить внимание, при сравнительной оценке переносимости адьювангного и неоадъювантного режимов применения схемы АТ выявлено не было.

Таким образом, после проведенного сравнительного анализа переносимости адъювантной и неоадьювангной химиотерапии по схеме АТ, можно говорить об отсутствии существенной разницы в частоте встречаемости побочных эффектов этой схемы лечения. Выявленные же отличия (преобладание инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении в группе адьювантного лечения), объясняются тем, что перед началом адъювантной химиотерапии

17

пациенты уже перенесли оперативное лечение, и иммунная система организма подвергалась значительной нагрузке, поскольку само по себе хирургическое вмешательство является существенной травмой и требует напряженной работы всего организма.

Сравнительная опенка переносимости химиотерапии по схеме СМР после химиотерапии доксорубииином в монорежиме и химиотерапии по схеме АТ

Изменения фракции выброса левого желудочка были незначительны в обеих группах и составляли 4,97% в группе после применения доксорубицина в монорежиме и 5,46% в группе после схемы АТ.

При сравнении частоты возникновения основных побочных эффектов не выявлено различий при использовании схемы С МБ после применения доксорубицина и его комбинации с таксолом. При этом следует обратить внимание, что чаще откладывались введения химиопрепаратов при использовании схемы СМР после АТ (16,25%), а при проведении СМР после доксорубицина в монорежиме запланированное лечение откладывалось в 7,69% случаев (р=0,068). Можно говорить лишь о наличии тенденции к значимости этих различий.

При сравнительном анализе этих же вариантов лечения, но при использовании данных только адьювантной терапии, выявлены значимые различия в частоте встречаемости мукозитов.

Мукозиты чаще встречаются при использовании химиотерапии по схеме СМР после АТ (2,56% после доксорубицина и 12,9% после АТ), что, скорее всего, связано с токсическим действием при проведении предшествующего лечения. Разница является статистически достоверной (р=0,04).

Сравнительная оценка переносимости химиотерапии по схеме СМР последовательно после химиотерапии по схеме АТ. применяемых в адъювантном и неоадъювантном режимах

СМРГШубСМРЮ

Исходя из того, что при сравнительном анализе переносимости химиотерапии по схеме АТ, применяемой в адъювантном и неоадъювантном режимах, не было выявлено существенной разницы, мы провели сравнительную оценку переносимости химиотерапии по схеме СМР, которая выполнялась последовательно в этих двух группах лечения (группа В против группы С). Существенных изменений фракции выброса левого желудочка не наблюдалось (5,7% и 5,1%, соответственно, р>0,5). При оценке частоты встречаемости побочных эффектов химиотерапевтического лечении при использовании схемы СМР в адъювантном и неоадъювантном режимах выявлено, что астения чаще встречается при неоадъювантном режиме применения схемы СМР. При этом, следует отметить, что выявленная разница является статистически достоверной (р<0,05). Возможно, общая астенизация на фоне проведения второго этапа неоадьювантной терапии связана с тем, что больные, пройдя один этап лечения, стали более внимательно относиться к своим жалобам и акцентировать на этом внимание лечащего доктора. В то же время, пациенты, получающие адъювантную терапию, уже восстановились после

перенесенного оперативного лечения При этом, следует отметить, что астения 1-2 степени не является основанием для отказа от проведения запланированного лечения

При проведении химиотерапии по схеме CMF в адъювантном режиме чаще встречаются мукозиты (11,9%), чем при неоадъювантном применении такой же терапии. При этом также отмечается статистическая достоверность полученных результатов (р<0,05)

Отмечается тенденция к увеличению частоты развития нейтропении 2 степени при использовании схемы CMF в неоадъювантном режиме (39,4% против 23,8%, р=0,07)

Выявленные различия при оценке завершенности и выполненности химиотерапевтического лечения, возможно, связаны с проявлениями токсичности (мукозиты). Отмечается большее число отложенных введений химиопрепарагов при использовании схемы CMF в адъювантном режиме. Можно предположить, что проведение химиотерапевтического лечения откладывалось в связи с проявлениями токсичности Данные различия не являются статистически достоверными, но можно говорить о наличии тенденций к статистической значимости выявленных различий.

Оценка частоты возникновения рецидива заболевания и обшей выживаемости в зависимости от завершенности/выполненности планируемого лечения Общее число больных для оценки составило 118 человек, из них 40 имели нарушения в запланированном химиотерапевтическом лечении (введения химиопрепарагов не проводились или откладывались), а 78 полностью выполнили лечебную программу. При оценке общей выживаемости, средняя медиана наблюдения составила 4,5 года, 11 пациенток умерли от прогрессирования заболевания, 107 больных живы на момент оценки При периоде наблюдения 4,5 года в группе больных, которые полностью выполнили химиотсрапевтическую программу, живы 92% больных, а в группе больных, имеющих отклонения в лечении или не полностью получивших химиотерапию, живы 85% больных

Таким образом, выявлена явная тенденция увеличения показателей общей выживаемости среди больных, получивших все запланированные 8 циклов химиотерапии (92% против 85%, р= 0,072).

При оценке безрецидивной выживаемости, как и при оценке общей выживаемости, не было выявлено значимой разницы между группой больных полностью выполнивших запланированное лечение и группой, в которой имелись задержанные или не выполненные введения химиопрепарагов Отсутствие в полученных результатах статистически достоверных отличий в нашем исследовании связано с небольшим количеством больных, которые подвергались оценке и коротким периодом наблюдения

В нашей работе мы также анализировали показатель - риск смерти больных.

Рис. 2. Общая выживаемость в зависимости от выполненности планируемого лечения Группа 1 - химиотералевтическое лечение выполнено в полном объеме, согласно запланированному (не было отложенных введений, не выполненных циклы химиотерапии). Группа 2 - имели место отклонения от плана проведения химиотерапии (задержка введений, не выполненные циклы)

400 800 1200 1600 2000 _ .

200 600 1000 1400 1800 2200

Время (дни)

Важно отметить, что в группе больных, которые полностью выполнили химиотерапевтическую программу, этот показатель сначала возрастает в период первого года наблюдения, что, возможно, связано с отсроченными проявлениями токсичности проведенного лечения. Именно поэтому необходимо особенно тщательное наблюдение за больными, которые получили химиотералевтическое лечение в полном объеме в первый год наблюдения. В дальнейшем (2-4 годы наблюдения), «риск смерти» в этой группе больных снижается и находится примерно на одном уровне. При оценке группы с незавершенным или не выполненным полностью химиотерапевтическим лечением наблюдается увеличение «риска смерти» у больных на 2-4 годах наблюдения. Следовательно можно говорить о том, что полностью выполненное запланированное химиотералевтическое лечение в долгосрочной перспективе (4 года) достоверно снижает риск смерти от РМЖ.

Рис 3 Риск смерти больных в группе пациентов, которые получили химиотерапевтическую программу в полном объеме.

LS Estimates of Hazard Function Modal Gompertz Note. Weight»: 1-1., 2-1JV, 3»N(i)"H(l)

0,0000 730,00 1460,0 2180,0

365,00 1095,0 1825,0 2555,0

Interval Start

"""" няблмдвния

--1 - 2

Рис.4. Риск смерти больных, которые имели нарушения при выполнении химиотерапевтического лечения или получили его не в полном объеме.

0,0003

0,0002

0,0002

0,0001

5Е-6

0,0000

LS Etttnate* of Hazard Function Noto. Weight»: 3-N(l)"H(l)

0,0000 730,00 1460,0

365,00 1095,0 1825,0

Interval Start

Отдаленные результаты в зависимости от проведенного лечения.

Общее число оцениваемых больных составило 118 человек. В группе 1, получавшей операцию + ХТ(4 цикла Доксорубицин + 4 цикла CMF), было 39 больных, во второй группе (операция + ХТ (4 цикла ДоксорубицинЯаксол + 4 цикла CMF), насчитывалось 42 пациентки, и в третьей группе лечения (ХТ(4 цикла Доксорубицин/Таксол + 4 цикла CMF) + операция) было 37 больных. Средний период наблюдения составил 4,5 года За этот период от прогрессирования заболевания в группе 1 умерло 5 больных, в группе 2-2 пациентка, и 4 больные в группе - 3. Существенных отличий общей выживаемости при сравнении трех групп лечения не выявлено При сравнении показателей общей выживаемости в двух группах (1 и 2), в одной из которых больные получали таксол+доксорубицин в схеме лечения, обнаруживается явная тенденция к увеличению общей выживаемости.

При сравнительной оценке продолжительности безрецидивного периода в трех группах лечения, также как и при оценке общей выживаемости, существенной разницы выявлено не было. При сравнении только двух групп лечения (таксансодержащей против доксорубицина в монорежиме), разница в показателях безрецидивной выживаемости более заметна (97% против 84%, р=0,078).

Рис. 5. Общая выживаемость (OS) в зависимости от лечения (3 группы) Группа 1 - операция + ХТ(4 цикла Доксорубицин + 4 цикла CMF), Группа 2 - операция + ХТ(4 цикла ДоксорубицинАГаксол + 4 цикла CMF), Группа 3 -ХТ(4 цикла Доксорубицин/Таксол + 4 цикла CMF) + операция

1,04 1,62 1,00 0,9В

о-

i _

1

0,92 0,90 0,88 0,86

0,96 0,94

0,84 0,82 0,80 0,78

Q-

6- : '- •- ;

^^^^^^^ — группе 1

О 200 400 800 800 1000 1200 1-400 1800 1800 Время (дни)

Рис 6. Общая выживаемость в зависимости от проведенного лечения (группа 1 (операция + 4Доксорубицин + 4СМР) против группы 2 (операция + 4Доксорубицин/Гаксол+4СМР)

200 400 600 800 1000 1200 1400 1800 1800

— группа 2

время (дни)

Отдаленные результаты лечения в зависимости от состояния репродуктивной функции При оценке показателей общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ учитывались данные о состоянии репродуктивной системы женщин (сохранена менструальная функция или нет). При анализе данных 120 больных не выявлено различий общей и безрецидивной выживаемости у женщин в менопаузе и имеющих сохраненную менструальную функцию.

От ^данный результаты лечения и характеристики опухоли При оценке показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от степени дифференцировки опухоли не выявлено статистически достоверной связи, возможно, это связано с небольшим количеством больных, которые подвергались оценке.

При анализе данных общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от гормонрецепторного статуса опухоли до начала лечения, так же не выявлено статистически достоверной разницы в показателях.

Учитывая данные общего анализа проекта ЕСТО, в котором рассматривалась взаимосвязь между гормонрецешорным статусом опухоли и ответом на проводимое лечение, было выявлено,

что эстроген и прогестерон рецешорный статус опухоли и степень дифференцировки опухоли были достоверно связаны с сСЯ и рСЯ (табл. 4).

Таблица 4

Частота клинического и паггоморфологического полного регресса опухоли после неоадьювантной химиотерапии АТ—»СМБ.

Полный клинический ответ Значение Р Полный пагоморфологический ответ Значение Р

ЭР + 44 0,005 12 0,001

ЭР- 60 42

ПР + 43 0,02 13 <0,001

ПР- 55 37

Степень

злокачественности:

- низкая + умеренная 43 0,006 19 0,006

-высокая 58 30

Как видно из таблицы 4, частота полных клинических и патоморфологических регрессов достоверно выше при рецептор-отрицательных опухолях (ЭР-/ПР-). Точно также полный регресс опухоли достоверно чаще (30% против 19%, р=0,006) развивался при опухолях высокой степени гистологической злокачественности.

Результаты предопепяпипинпй химиотерапии

Из 35 пациенток, получавших неоадъювантную терапию, у 1 больной (2,86%) была зарегистрирована стабилизация заболевания на фоне проводимой терапии. У 20 женщин (57,14%) отмечался клинически частичный регресс, а у 14 (40%) был достигнут полный клинический ответ.

При оценке патоморфологического ответа опухоли на проведенную терапию, анализу подверглись результаты гистологических заключений 34 больных (одна пациентка, получив 8 циклов химиотерапии и достигнув полного клинического ответа опухоли, отказалась от оперативного лечения; больная на сегодняшний день жива без признаков прогрессирования заболевания).

Данные анализа показывают, что у 9 из 34 (23,53%) больных отмечался полный пагоморфологический регресс опухоли на проведенное лечение, при этом опухолевые клетки не были обнаружены при гистологическом исследовании удаленного операционного материала, а у 89% больных не обнаруживались и регионарные метастазы. У одной больной выявлены

остаточные множественные фокусы >2мм ннвазивного рака. У 24 пациенток (70,59%) ® обнаруживались лишь одиночные микрофокусы рака < 2 мм. Отмечается более частая

* возможность выполнения органосохранных операций на молочной железе после проведения

!

неоадьювантной химиотерапии (65% против 34%, р<0,05)

В целом в проекте ЕСТО - НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова оказалось, что при проведении неоадьювантной химиотерапии по схеме АТ-+СМР клинический ответ наблюдается в 78% случаев (полный в 49%) и рСЯ наблюдается у 23% пациенток. Было подтверждено, что 89% пациентов с полностью исчезнувшей опухолью также имели не пораженные аксиллярные лимфатические узлы (рЫО), после проведенного лечения АТ—>СМР.

ВЫВОДЫ

1. Химиотерапия по схеме АТ—>СМР хорошо переносится большинством больных РМЖ, имеет высокую противоопухолевую активность, сокращая число калечащих операций почти в два раза.

2. Последовательная химиотерапия, состоящая из 8 циклов (Ах4 —>СМР и АТ*4 —>СМР *4) может быть полностью проведена у 89% больных. Токсические эффекты явились причиной досрочного прекращения лечения у 2% больных.

3. При наблюдении за больными от 26 до 60 месяцев у 11,8% больных имелись проявления кардиотоксичности 2-й степени (в 13,6% в группе А*4 —>СМР *4 и в 11,1% в группе АТ><4 -»СШ х4, р>0,05). Снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50% схожи (5,6%) в группе Ах4 -СМБ х4 и АТх4 -+СМР х4.

4. Почти все значимые побочные токсические эффекты были сходны и немногочисленны (не более 3-5%) для двух режимов химиотерапии (А —СШ1 и АТ-»СМР). Гематологические показатели быстро восстанавливались после окончания химиотерапии. Лишь в 1-3% случаев восстановление показателей крови отмечалось спустя несколько месяцев. Все проявления аллергических реакций, кроме 1 эпизода токсичности 4-й степени не требовали прекращения лечения.

' 5. Опухоли, не содержащие рецепторы к стероидным гормонам (ЭР-/ПР-), оказались более

чувствительны к предоперационной химиотерапии АТ—>СМР в сравнении с ЭР+ и/или % ПР+ опухолями (рСЯ в 4% против 12%, р<0,001).

6. Выявлено преимущество предоперационных режимов химиотерапии АТ—>СМР над адъювантной химиотерапией по той же схеме в выполнении органосохраняющего лечения (65% против 34%, р<0,05).

7. Достижение полного пагоморфологического регресса опухоли (рСЯ) и увеличение выживаемости более вероятно при проведении всех запланированных циклов химиотерапии (5-летняя выживаемость 92% против85%).

Практические рекомендации

1 При планировании и проведении адъювантной и неоадьювантной химиотерапии следует учитывать возможные гематологические и кардиологические и другие осложнения и своевременно их выявлять с целью выполнения всех запланированных циклов химиотерапии.

2. Умеренное снижение разовых доз (на 25%) некоторых препаратов в схеме АТ—>СМР не приводит к значимому ухудшению показателей обшей выживаемости.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. О.А.Мельникова / В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, А.А.Божок, О.А.Мельнкова / Таксаны в адьювантном и неоадьювангном лечении рака молочной железы// Вопросы онкологии. -2004. - Т.59. - № 2. - С.243-249.

2. О.А.Мельникова / В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, В.Г.Иванов, Е.К. Жильцова. Г.А.Дашян, А.А.Божок, Э.Э.Топузов, Р.М.Палтуев, Л.М.Берпггейн, С.Г.Петровский, О А.Мельникова, А.Клетцель, Н.Ю.Бараш / Клиническое испытание новых гормональных препаратов новые стандарты лечения ранних форм РМЖ// «Белые Ночи Санкт-Петербурга»: Первая международная ежегодная онкологическая конференция. - СПб. -2004.-С.8-9.

3. О А.Мельникова / В.Ф.Семиглазов, А.А Божок, В.В.Семиглазов, С.Г.Петровский, РМ.Паптуев, Г.А.Дашян, О.А.Мельникова, В.Г.Иванов, О.А.Иванова, Э.Э.Топузов / Таксол в адьювантном и неоадьювангном лечении рака молочной железы //«Белые Ночи Санкт-Петербурга»: Первая международная ежегодная онкологическая конференция. -СПб.-2004.-С.93-94.

4. О.А.Мельникова / А.А.Божок, С.Г.Петровский, О.А.Мельникова / Промежуточные результаты сравнительного рандомизированного исследования эффективности неоадьювантной химиотерапии Таксол+Доксорубицин (АТ) и 5-Фторурацил+Доксорубицин+Циклофосфан (РАС) при раке молочной железы //«Белые Ночи Санкт-Петербурга»: Первая международная ежегодная онкологическая конференция. - СПб. - 2004.- С.101. - Тезизы.

5. О.А.Мельникова / А.А.Божок, Р.М.Палтуев, Э.Э.Топузов, О.А.Мельникова / Сравнительное рандомизированное исследование эффективности 4 и 6 курсов неоадьювантной химиотерапии 5-Фгорурацил+Доксорубицин+Циклофосфан (РАС) при раке молочной железы//«Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака»: Науч.-практ. Конф. Псков. - 2004. - С. 17.

6. О.А.Мельникова / А.А.Божок, С.Г.Петровский, О.А.Мельникова / Промежуточные результаты сравнительного рандомизированного исследования эффективности неоадьювантной химиотерапии Таксол+Доксорубицин (АТ) и 526

Фгорурацил+Доксорубицин+Циклофосфан (FAC) при раке молочной железы//«Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака»: Науч.-практ. Конф. Псков. - 2004. - С. 18. 7. Olga A. Melnikova / Vladimir F. Semiglazov, Vadim О. Ivanov^Mla A.Bozhok,Vjacheslav V. Semiglazov, Olga A. Melnikova, Alexander A. Kletzel, Eldar E. Topuzov, Ruslan M. Paltuev, Garik A. Dashian, Lev M. Berstein / Phase 11 study of preoperative endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients// An.Oncol. - vol.IS. -suppl.3. - p.iiiSS. - abstract 209PD.

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю, заслуженному деятелю науки РФ, чл.-корр. РАМН, профессору В.Ф. Семиглазову.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, и особенно, сотрудникам I хирургического отделения.

РНБ Русский фонд

2005-4 47774

1 ш

2 2 MAP 2005

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин.

В России, так же, как и в странах Европы и Америки отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. Создавшаяся эпидемиологическая ситуация усугубляется еще и тем, что РМЖ является основной причиной смерти (включая неонкологические заболевания) дееспособных женщин моложе 45 лет. Показатели онкологической заболеваемости РМЖ населения России с 1990 до 2000 года возросли с 39,6 до 58,1 на 100000 населения (Мерабишвили В.М.,2001).

Основным методом лечения РМЖ, на сегодняшний день, остается хирургический, выполняемый приблизительно у 85-90% больных. Вместе с тем, значительная часть больных РМЖ (от 10% до 40%), даже при клинически ранних стадиях заболевания погибает в дальнейшем от отдаленных метастазов опухоли, что диктует необходимость дополнительного системного лечения (химио-гормонотерапии). Проведенный в Оксфордском университете в 2000 г. общий обзор адъювантного лечения РМЖ, основанный на мета-анализе большинства рандомизированных клинических испытаний (около 100 тысяч больных РМЖ), с высокой степенью достоверности подтвердил преимущества дополнительного (послеоперационного) системного лечения, увеличивающего 15-ти летнюю выживаемость почти на 20%.

Неоадъювантная (дооперационная) химиотерапия становится все более признаваемым компонентом в общей стратегии лечения РМЖ. С помощью такой системной терапии существует потенциальная возможность наиболее раннего воздействия на микрометастазы опухоли. По величине ответа первичной опухоли на начальное лечение можно определить чувствительность или наоборот, резистентность карциномы к планируемым многократным курсам неоадъюватной или адъювантной химиотерапии. В дополнение к этому в случаях успешного применения неоадъюватной химиотерапии увеличиваются возможности проведения более щадящего хирургического лечения вплоть до органосохраняющих операций.

Фармакологическая разработка новых высокоэффективных химиотерапевтических препаратов (таксол, таксотер, навельбин, кселода и т.д.) наряду с уже известными препаратами, заметно увеличила возможности терапии метастатических форм РМЖ (Абашин С. Ю., 2001; Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А., 1997.; Огнерубов Н.А., Летягин В.П., Поддубная И.В., 1993; Переводчикова Н.И., 2001; Семиглазова Т.Ю., Гершанович M.JL, 2001; Тюляндин С. А., 2001).

Можно ожидать, что в адъювантных и неоадьювантных режимах применение этих препаратов позволит улучшить показатели выживаемости и, соответственно, обеспечит сокращение смертности от РМЖ. Одной из главных проблем проведения химиотерапевтического лечения остается отсутствие селективного действия препаратов на опухолевые клетки. Большинство препаратов угнетают клетки костного мозга, вызывая миелодепрессию, и обладают токсическим действием в отношении гепатоцитов и другими негативными воздействиями на организм. Возникновение нежелательных побочных эффектов затрудняет проведение химиотерапевтического лечения и ухудшает качество жизни пациентов, а часто может вызвать отказ больного продолжать начатое лечение или не начинать его вовсе. Вопрос о качестве жизни во время проведения химиотерапии и сохранение трудоспособности являются весьма актуальным для всех пациентов.

Поэтому представляется важным изучение частоты и характера возникновения побочных токсических эффектов при использовании давно зарекомендовавших себя схем химиотерапии при использовании их в альтернирующем режиме с новыми препаратами с целью профилактики наиболее часто встречающихся осложнений или уменьшения степени их проявлений. Также является актуальным изучение отдаленных результатов лечения в зависимости от завершенности запланированной программы химиотерапевтического лечения.

Цель исследования Основная цель исследования заключается в изучении частоты и степени выраженности побочных токсических эффектов различных схем химиотерапии РМЖ в адъювантном и неоадъювантном режимах для улучшения отдаленных результатов лечения и качества жизни больных во время проводимой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту возникновения основных побочных токсических эффектов при использовании доксорубицина в монорежиме и в комбинации с таксолом и сравнить переносимость этих препаратов при использовании их в адъювантном режиме.

2. Сравнить переносимость адъювантного й неоадъювантного применения химиотерапии - схема AT (Доксорубицин + Таксол) 4 цикла.

3. Изучить переносимость неоадъювантного и адъювантного применения химиотерапии по схеме CMF, применяемой после использования схемы AT (4 цикла) и после доксорубицина в монорежиме (4 цикла).

4. Оценить частоту возникновения рецидива заболевания и общую выживаемость в зависимости от завершенности планируемого лечения.

5. Определить эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме AT (доксорубицин + таксол) с последующим использованием химиотерапии по схеме CMF.

Научная новизна

1. В условиях проспективного рандомизированного исследования проведено изучение характера и глубины возникновения побочных токсических (гематологических, со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечнососудистой системы и других органов) эффектов при применении современных режимов комбинированного и последовательного химиотерапевтического лечения в предоперационном и послеоперационном периодах.

2. Изучена непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии АТх4—>CMFx4 по частоте объективных ответов опухоли и степени ее патоморфологического регресса.

3. Оценено влияние завершенности запланированного неоадъювантного и адъювантного химиотерапевтического лечения (включая дозы препаратов, число курсов) на общую и безрецидивную выживаемость.

Практическая значимость Получена информация об основных токсических эффектах химиотерапии, включающей таксаны и антрациклины, что позволяет в некоторых случаях предотвратить или уменьшить степень их проявления за счет своевременного назначения корригирующей терапии или уменьшения дозы или изменения режима химиотерапии.

Чрезвычайно важным для улучшения отдаленных результатов лечения является завершенность запланированной послеоперационной химиотерапии (дозы препаратов, число циклов химиотерапии).

Реализация результатов работы Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Ленинградского Областного онкологического диспансера, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И.Мечникова.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение адъювантной химиотерапии по схем©*—AT CMF><4 сопровождается более выраженной токсичностью (гематологической и негематологической) по сравнению с такой же химиотерапией до хирургического вмешательства.

2. Последовательное применение химиотерапии по схеме CMF><4 после проведения комбинированного режима ^увеличивает частоту побочных токсических реакций.

3. «Риск смерти» больных РМЖ снижается при условии полностью выполненной запланированной программы химиотерапевтического лечения.

4. Таксансодержащие режимы химиотерапии являются более эффективными, чем монотерапия антрациклинами приводя к высоким показателям безрецидивной выживамости.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 35 таблиц и 19 рисунков. Список литературы состоит из 118 источников, в том числе 26 отечественных и 92 иностранных авторов.

116 Выводы

1. Химиотерапия по схеме AT—*CMF хорошо переносится большинством больных РМЖ, имеет высокую противоопухолевую активность, сокращая число калечащих операций почти в два раза.

2. Последовательная химиотерапия, состоящая из 8 курсов —» CMF х4 и AT*4 —> CMF х4)5может быть полностью проведена у 89% больных. Токсические эффекты явились причиной досрочного прекращения лечения у 2% больных.

3. При наблюдении за больными от 26 до 60 месяцев у 11,8% больных имелись проявления кардиотоксичности 2-й степени (в 13,6% в группе Ах4 —»CMF х4 и в 11,1% в группе ATM -> CMF х4, р>0,05). Снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50% схожи (5,6%) в группах Ах4 —»CMF х4 и АТх4 ->CMF х4.

4. Почти все значимые побочные токсические эффекты были сходны и немногочисленны (не более 3-5%) для двух режимов химиотерапии (А —>CMF и AT—>CMF). Гематологические показатели быстро восстанавливались после окончания химиотерапии. Лишь в 1-3% случаев восстановление показателей крови отмечалось спустя несколько месяцев после завершения химиотерапии. Все проявления аллергических реакций, кроме 1 эпизода токсичности 4-й степени, не требовали прекращения лечения.

5. Опухоли, не содержащие рецепторы к стероидным гормонам (ЭР-/ПР-), оказались более чувствительны к предоперационной химиотерапии AT—>CMF в сравнении с ЭР+ и/или ПР+ опухолями (pCR в 4% против 12%, р<0,001).

6. Выявлено преимущество предоперационных режимов химиотерапии AT—»CMF над адъювантной химиотерапией по той же схеме в выполнении органосохраняющего лечения (65% против 34%, р<0,05).

7. Достижение полного патоморфологического регресса опухоли (pCR) и увеличение выживаемости более вероятно при проведении всех запланированных циклов химиотерапии (5-летняя выживаемость 92% против85%).

Практические рекомендации

1. При планировании и проведении адъювантной и неоадъювантной химиотерапии следует учитывать возможные гематологические и кардиологические и другие осложнения и своевременно их выявлять с целью выполнения всех запланированных циклов химиотерапии.

2. Умеренное снижение разовых доз (на 25%) некоторых препаратов в схеме AT—>CMF не приводит к значимому ухудшению показателей общей выживаемости.

118