Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Печень в ранние сроки после ее обширных резекций и трансплантации

На правахрукописи

ЦИРУЛЬНИКОВА Ольга Мартеновна

ПЕЧЕНЬ В РАННИЕ СРОКИ ПОСЛЕ ЕЕ ОБШИРНЫХ РЕЗЕКЦИЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИИ

14.00.27- Хирургия 14.00.41 - Трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Российском научном центре хирургии РАМН

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственных премий, доктор медицинских наук, профессор,

доктор медицинских наук, профессор

Б .А. Константинов С.В.Готье

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

лауреат Государственных премий, доктор медицинских наук, профессор, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Э.И.Гальперин

Я.Г.Мойсюк

А.В.Чжао

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт хирургии им.

А.В.Вишневского РАМН

Защита диссертации состоится 2004 г. в 15 часов на

заседании Диссертационного Совета РНЦХ РАМН (Д.001.027.01) Адрес: 119992, Москва, Абрикосовский переулок, д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНЦХ РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Печень, представляя собой наиболее крупный солидный орган в организме человека, является уникальным по обилию функций и степени компенсаторных возможностей анатомическим образованием. Практическая работа в области

4

хирургической гепатологии предоставляет широкие возможности наблюдения и анализа проявления печеночных функций в различных патологических ситуациях. Выполнение сложных операций на печени, связанных с удалением или перемещением больших объемов ее паренхимы, таких как обширные и предельно большие резекции или трансплантация, является наиболее демонстративным. Именно при этих операциях большую роль играют гепатологические аспекты оценки возможности * выполнения хирургического вмешательства у конкретного пациента, профилактики и лечения послеоперационных осложнений, связанных или не связанных с исходно компрометированной функцией печеночной паренхимы.

Сведения литературы в этой области противоречивы и не обобщены, так как основаны на анализе результатов лечения, как правило, малочисленных и разнородных групп пациентов. Дело в том, что критерии понятия «обширной» резекции печени весьма индивидуальны и варьируют от сегментэктомии до "субтотальных" гепатэктомий (Петровский Б.В., 1972; Журавлев В.А., 1986; Гальперин Э.И., 2002; Starzl Т. et al., 1975; Bismuth H. et al., 1995; Strasberg S., 1999 и др.). Методика выполнения операций также не унифицирована при аналогичных по обширности резекциях, а в качестве основного критерия успеха или неуспеха конкретной серии операций приводится частота развития печеночной недостаточности в раннем послеоперационном периоде. По данным различных зарубежных и отечественных клиник, летальность после обширных резекций печени составляет от 4% до 20% и более (Вишневский В.А. и соавт., 1993; Журавлев В.А., 2000 г.; Farges О. et al., 1999; Neuhaus P. et al., 1999; Poon R. et al., 2001 и др.), тогда как исходный статус печени и пациента до операции часто не учитывается. С другой стороны, существуют различные математические модели шкалы степени операционного риска у больных рассматриваемой группы (Tobe Т. et al., 1992 и др.). Эти методики, основанные на статистическом анализе хотя и многочисленных, но, как правило, не унифицированных групп, предполагают в качестве результата лишь констатацию факта степени риска развития того или иного осложнения, предоставляя клиницисту планировать лечебную тактику как при подготовке к операции, так и в послеоперационном периоде.

Потребность дальнейшего развития хирургической гепатологии как раздела практической мепипины ппи наличии обптипнпгп

контингента больных с

неподвластными как терапевтическому, так и хирургическому лечению, уже в 50-х - 60-х годах привела к разработке, а в 80-х - к внедрению в повседневную практику ортотопической трансплантации печени (ОТП) (Starzl Т. et al., 1982; Calne R., 1987). Мировой опыт развития трансплантации печени, с присущими этому направлению принципами лечения исходно тяжелых гепатологических больных, а также способами медикаментозной защиты и реабилитации печеночной паренхимы (Busuttil R., 2002; Kiuchi Т., Tanaka К., 2003; Lo С.-М., 2003; Miller С, 2003), предполагает возможность использования этих принципов и способов у больных после обширных резекций печени (ОРП).

Изучение отечественной и зарубежной литературы, посвященной вопросам хирургической гепатологии и трансплантации печени за последние 30 лет, выявило многочисленные исследования в области регенерации печени и течения раннего послеоперационного периода. Несмотря на это, в литературе отсутствуют работы, которые бы обобщали основные закономерности реконвалесценции печени после хирургических вмешательств с удалением больших объемов паренхимы и после трансплантации печени или различных по объему ее фрагментов. Также практически отсутствуют сведения о лечебной тактике и значении различных клинико-лабораторных проявлений у пациентов после резекций печени и у реципиентов печеночных трансплантатов.

Первая в России ортотопическая трансплантация печени была выполнена в РНЦХ РАМН 14 февраля 1990 года. Параллельное развитие программы трансплантации печени и накопление опыта обширных и предельно больших резекций печени в РНЦХ РАМН за последние 13,5 лет (Ерамишанцев А.К. и соавт., 1991; Константинов Б.А. и соавт., 1993; Готье С.В. и соавт., 2000) создали уникальную возможность провести методологические параллели при лечении пациентов, подвергнутых резекции или трансплантации, когда именно печень является главной мишенью для множества повреждающих факторов. С учетом всего сказанного выше, изучение как осложненного, так и неосложненного раннего послеоперационного периода с точки зрения состояния функции резецированной или трансплантированной печени и возможностей ее коррекции и реабилитации, представлялось весьма актуальным и перспективным.

Цель исследования: изучение закономерностей реабилитации печеночной паренхимы в ранние сроки после обширных резекций и трансплантации печени.

Задачи исследования.

1. На основании анализа результатов ведения раннего послеоперационного периода у больных, перенесших ОРП по поводу обширных очаговых заболеваний, у родственных доноров фрагментов

печени и у реципиентов донорской печени дать характеристику процессу реабилитации печеночной паренхимы.

2. Проанализировать лабораторные проявления процессов реабилитации культи печени и печеночного трансплантата.

3. Изучить влияние пострезекционных и посттрансплантационных осложнений на процесс реабилитации, печеночной функции.

4. Изучить особенности течения раннего послеоперационного периода в зависимости от исходного статуса пациента, интраоперационной ситуации и степени ишемического повреждения культи печени.

5. Сформулировать условия интра- и послеоперационной профилактики печеночной недостаточности после ОРП.

6. Сравнить особенности реабилитации культи печени после резекций по поводу очаговых поражений и у живых родственных доноров.

7. Выявить сходства и отличия течения процессов реабилитации культи печени, а также трупного и родственного трансплантатов.

8. Проанализировать влияние реакции отторжения на течение раннего послеоперационного периода у реципиентов донорской печени.

9. Изучить компенсаторные механизмы адаптации печеночной паренхимы в условиях дефицита ее массы и ишемического повреждения.

Научная новизна. Проведенное сравнительное исследование по изучению клинической реабилитации печеночной паренхимы, подвергнутой различным по тяжести компрометирующим воздействиям в процессе обширных резекций и трансплантации печени, выявило закономерности восстановления гомеостаза печени в раннем послеоперационном периоде. Показано, что существенными повреждающими воздействиями обладают ишемия и последующая реперфузия ишемизированной паренхимы, а процессы реабилитации поврежденной печеночной паренхимы протекают, в основном, однотипно, независимо от вида операции. Анализ особенностей течения раннего послеоперационного периода у реципиентов трупной печени в зависимости от периоперационных обстоятельств, а также у доноров и реципиентов после родственной трансплантации, в частности после уникальной в мировой практике серии операций по трансплантации правой доли печени от живого родственного донора, продемонстрировал варианты нормального и патологического развития процессов реабилитации оперированной и трансплантированной печени. При изучении клинических и морфологических процессов компенсации печеночной функции, а также клеточных и субклеточных механизмов регенерации печеночной паренхимы, установлены

функционально-морфологические параллели, свидетельствовавшие о независимости успеха реабилитации от исходного состояния реципиента, нозологической формы и стадии развития болезни печени. В то же время показана зависимость течения процесса реабилитации от степени исходного ишемического повреждения паренхимы. При этом доказано, что дефицит количества печеночной паренхимы в объеме до 80% в отсутствие ишемического повреждения паренхимы не влияет на исход реабилитации.

Практическая ценность. Проанализирован уникальный для России 13-летний опыт хирургии и трансплантации печени в одном учреждении, представлены различные варианты течения как гладкого, так и осложненного послеоперационного периода в ранние сроки после резекции или трансплантации печени в зависимости от особенностей функционирования культи печени или трансплантата.

Установлены критерии нормального и осложненного течения процесса реабилитации печеночной паренхимы в раннем послеоперационном периоде. Сформулированы условия, необходимые для оптимизации процесса реабилитации печени, проанализированы причины, возможных отклонений от нормального течения послеоперационного периода. Выявлена незначительная вероятность активации реакции отторжения при использовании АВО-идентичных родственных трансплантатов и, в соответствии с этим, установлены возможные причины дисфункции трансплантата и способы их устранения. Даны рекомендации по практическому ведению раннего послеоперационного периода у пациентов, перенесших обширные резекции или трансплантацию печени.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику Российского научного центра хирургии РАМН и Центрального научно-исследовательского Рентгенорадиологического института МЗ РФ в г. Санкт-Петербурге.

Апробация работы. Основные материалы работы доложены и обсуждены на:

• II, VI, IX и X конференциях хирургов-гепатологов в Кирове (1994 г.), Киеве (Украина; 1998 г.), Санкт-Петербурге (2002 г.) и Москве (2003 г.);

• II Российском съезде трансплантологов в Москве (2002 г.);

• III, IV и V Всемирных конгрессах международной гепато-панкреато-билиарной ассоциации в Мадриде (Испания, 1998 г.), Брисбене (Австралия, 2000 г.) и Токио (Япония, 2002 г.);

• • Европейских конгрессах международной гепато-панкреато-билиарной ассоциации в Гамбурге (Германия, 1997 г.) и Будапеште (Венгрия, 1999 г.);

• X и XI конгрессах Европейского общества трансплантации органов в Лиссабоне (Португалия, 2001 г.) и Венеции (Италия, 2003 г.);

• IX конгрессе международного общества трансплантации печени в Барселоне (Испания, 2003 г.);

• XXXIII Международном конгрессе по физиологическим наукам в Санкт-Петербурге (1997 г.);

•' 2ой и 8ой Российских конференциях «Гепатология сегодня» в Москве (1997 г. и 2003 г.);

• VII и VIII конгрессах педиатров России в Москве (20О2 г. и 2003 г.);

• III симпозиуме «Клинико-инструментальная диагностика в хирургии» в Москве (1994 г.);

• конференции «Вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии» в Ташкенте (Узбекистан, 1994

г.);

• I съезде Международного союза ассоциаций' патологоанатомов в Москве (1995 г.);

• II и VII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» в Москве (1995 г. и 2000 г.);

• научной конференции «Диагностика и лечение заболеваний печени и поджелудочной железы» в Санкт-Петербурге (2002 г.);

• заседании Ученого Совета РНЦХ РАМН (1998 г.);

• совместной научной конференции отдела пересадки органов и отделения хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы РНЦХ РАМН 14 ноября 2003 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 печатных работ (из них 23 в центральной отечественной и 16 в зарубежной печати, 1 глава в монографии). Получен Патент РФ на изобретение «Способ пересадки правой доли печени от живого родственного донора».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 283 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 413 отечественных и иностранных источников. Работа иллюстрирована 133 рисунками и 11 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве объекта исследования избран процесс восстановления функции печени после обширной резекции или ортотопической трансплантации в течение так называемого раннего послеоперационного периода. Хотя продолжительность раннего

периода, в основном, укладывалась в 1 месяц, мы не ограничивали его чисто календарными сроками, а, скорее, исходили из времени, необходимого для завершения процесса реабилитации культи или трансплантата, которое иногда даже превышало 1 месяц.

Течение раннего послеоперационного периода проанализировано у 211 пациентов, перенесших 217 операций на печени. С целью объективизации результатов исследования, то есть получения возможности судить о функции печени, в него были включены пациенты, которые прожили после операции не менее 72 часов. Таким образом, в исследование вошли 133 больных, перенесших 138 обширных анатомических резекций и 78 реципиентов донорской печени после 79 ОТП. Среди лиц, которым выполнялись обширные анатомические резекции, были 75 оперированных по поводу очаговых заболеваний печени (ОЗП) и 58 родственных доноров фрагментов печени.

Очаговые поражения печени у всех 75 больных (62 взрослых - 24 мужчин и 38 женщин в возрасте от 17 до 69 лет, средний возраст - 40,6 + 1,9 г., и 13 детей - 6 мальчиков и 7 девочек в возрасте от 2 до 16 лет, средний возраст - 10,5 + 1,2 г.) развились без предшествовавшего хронического заболевания печени. Объем поражения составлял не менее 3 сегментов С.Сошпаиё и был обусловлен различными нозологическими формами ОЗП (табл.1).

Табпща I.

Виды очаговых поражений печени у 75 пациентов_

№№ Нозологическая форма Число наблюдении

1 Гепатоцеллюлярная карцинома 25

2 Гепатоцеллюлярная аденома 8

3 Фокальная нодулярная гиперплазия 12

4 Холангиокарцинома 3

5 Цистадеиома 3

б Хемодектома злокачественная 1

7 Плазмоцитома- 1

8 Инфантильная гемангиоэндотелнома 1

9 Мезенхимальная гамартома 1

10 Метастазы опухолей желудочно-кишечного тракта (метахронные) 9

11 Метастазы опухолей яичника (синхронные) 2

12 Альвеококкоз 4

13 Абсцессы 4

14 Инфаркт левой доли печени I

Всего: 75

По поводу указанных поражений 75 пациентам было выполнено 80 анатомических резекций печени: 40 расширенных

гемигепатэктомий справа и слева, 33 гемигепатэктомии, 2 билатеральные секторэктомии и 5 повторных резекций, заключавшихся в удалении 1 из 2 сохраненных при первичной расширенной гемигепатэктомии сегментов печени.

Все первичные резекции печени при ОЗП выполнены с соблюдением анатомических принципов с обязательным сохранением хотя бы 2 сегментов справа или слева в качестве культи печени. Из общего числа операций при ОЗП 31 резекция выполнена с пережатием печеночно-двенадцатиперстной связки, 5 - с полным выключением печени из кровообращения. Остальные операции выполнялись при сохранявшемся кровообращении оставляемой части печени.

В качестве живых доноров фрагментов печени выступили 27 мужчин и 31 женщина в возрасте от 18 до 49 лет (средний -36,5 + 1,1 г), практически здоровые и состоявшие в различной степени генетического родства с реципиентами. Операции у живых родственных доноров заключались в анатомической гемигепатэктомии справа (в 54) и слева (в 1 наблюдении) и латеральной секторэктомии слева (3) в условиях полностью сохраняемого кровообращения в удаляемой и оставляемой частях печени. Для разделения паренхимы печени как при резекциях по поводу ОЗП, так и у родственных доноров использовалась техника на основе диатермокоагуляции.

Показания к ОТП указаны в табл. 2.

Таблица 2.

Нозологические формы показаний к ОТП у 78 реципиентов.

Шв Нозологическая форма Число

наблюдений

1 Болезнь Вильсона-Коновалова 32

2 Первичный билиарный цирроз 8

3 Первичный склерозирующий холангит 9

4 Цирроз печени вирусной этиологии 6

5 Синдром Бадда-Киари 4

6 Билиарная гипоплазия 4

7 Гепатоцеллюлярная карцинома 4

8 Болезнь Кароли 3

9 Болезнь Байлера 2

10 Вторичный билиарный цирроз 2

11 Альвеококкоз 1

12 Синдром Попер II 1

13 Дефицит альфагантитрипсина 1

14 Тотальная нодулярная трансформация печени 1

Всего: 78

21 ортотопическая трансплантация печени по классической методике с использованием трупного трансплантата выполнена 20 пациентам (10 мужского и 10 женского пола в возрасте от 15 до 49 лет, средний - 29,6 + 2,2 г.), позднее одному из них по поводу острого гуморального отторжения была выполнена ретрансплантация печени. Подбор донорского органа осуществляли на основании совпадения групп крови донора и реципиента, в 1 случае по экстренным показаниям был использован иногруппный трансплантат.

Трансплантация фрагментов печени от живых родственных доноров произведена 22 взрослым (8 мужчинам и 14 женщинам в возрасте от 17 до 55 лет, средний -31,3 + 2,8 г.) и 36 детям (17 мальчикам и 19 девочкам в возрасте от 2 до 16 лет, средний - 11,9 + 0,6 г.). При родственных трансплантациях доноры и реципиенты совпадали не только по группе крови, но и в большинстве случаев по 1 - 4 антигенам ЫЬЛ, а в 2 случаях совпадение было полным. В 5 наблюдениях совпадение по ЫЬЛ отсутствовало. Предварительную оценку массы родственного трансплантата и ее соответствия идеальной массе печени, то есть физиологической потребности реципиента, проводили с использованием принятых в мировой практике математических формул в сочетании со средним процентным соотношением объема сегментов печени (расчетно-анатомический метод РНЦХ РАМН).

Анестезиологическое пособие при обширной резекции и ОТП предусматривало использование медикаментозных средств с преимущественно внеорганной метаболизацией, что позволяло обеспечивать максимально комфортные условия для поддержания гомеостаза печеночной паренхимы. Все трансплантации печени, кроме одной, выполнялись в условиях порто- и кава-кавального шунтирования в беспеченочном периоде. 5 резекций печени по поводу ОЗП произведены при полном выключении печени из кровообращения, при этом в 4 случаях использовалось кава-кавальное шунтирование.

Протокол медикаментозного обеспечения хирургического вмешательства независимо от объема резекции или вида ОТП включал использование антибактериальных препаратов и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Болюсное введение кортикостероидов применяли перед реперфузией печени после пережатия ПДС в процессе выполнения обширной резекции, а также перед портальной реперфузией печеночного трансплантата (1000 мг метил преднизолона для взрослых или 20 мг/кг массы тела для детей).

Лечение в раннем послеоперационном периоде предусматривало антибактериальную и антифунгальную терапию, профилактику тромботических осложнений, а также эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Обязательными компонентами инфузионной терапии в первые 3-4 суток, в зависимости от возможности перорального питания, были

свежезамороженная плазма и 10% или 20% раствор альбумина, а энергетические затраты компенсировались 20% раствором глюкозы. Параллельно осуществлялись контроль и коррекция водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния.

Течение послеоперационного периода после ОТП предполагало постоянное наличие реакции клеточного отторжения, морфологические проявления которой в пределах слабой степени на фоне иммуноподавляющего лечения считались нормальным условием для функционирования трансплантата. Иммуносупрессивная терапия проводилась, в основном, по 2-компонентному протоколу (метилпреднизолон и циклоспорин А). Активация реакции отторжения до средней степени расценивалась как криз отторжения, то есть угрожающее состояние для трансплантата, требовавшее немедленной коррекции иммуносупрессии. Лечение криза отторжения осуществляли пульс-терапией метилпреднизолоном с постепенным снижением доз и переходом на 3-компонентный протокол путем добавления азатиоприна или микофенолата мофетила. Эффективность такого лечения верифицировалась морфологически путем биопсии трансплантата. При отсутствии эффекта от пульс-терапии проводился курс лечения антитимоцитарным глобулином в течение 14 — 21 суток.

В связи с необходимостью проведения медикаментозной иммуносупрессии и, в том числе, ее усиления при подавлении криза отторжения, большое значение приобретала антибактериальная и антифунгальная профилактика, которая проводилась вплоть до удаления всех дренажей из брюшной полости и центральных венозных катетеров. Эти сроки были весьма индивидуальны. Смена антибактериальных препаратов происходила в зависимости от клинико-лабораторной картины и в соответствии с чувствительностью микрофлоры.

Как оперированная, так и трансплантированная печень переносила гипоксическое состояние под действием различных механизмов, результатом чего было так называемое ишемическое повреждение. Для оценки тяжести ишемического повреждения применяли градацию, которая соответствовала максимальному уровню аминотрансфераз в первые 48 часов после операции. При этом показатели аминотрансфераз от 1000 ед/л до 3000 ед/л соответствовали умеренному повреждению, тогда как меньшие уровни относились к минимальной степени, а более высокие - к тяжелой степени ишемического повреждения. С учетом совокупности факторов ишемического повреждения с консервацией и последующей реперфузиен, применительно к печеночному трансплантату в работе использован термин «ишемическое консервационно-реперфузионное повреждение» (ИКРП). Обязательному анализу подвергались данные лабораторных анализов, в частности, аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз (ACT и АЛТ), общего билирубина, гамма-

глютамилтранспептидазы (гамма- ГТ), протромбинового индекса. Полученные результаты сопоставлялись с клиническими, инструментальными и другими данными, которые в комплексе могли объективизировать условия, в которых происходила реабилитация функции печени.

Основным методом инструментального послеоперационного мониторирования являлось комплексное УЗИ. Оно в подавляющем большинстве случаев предоставляло достоверную информацию о состоянии культи печени или трансплантата, наличии местных осложнений. УЗИ также использовалось при определении пункционного доступа для эвакуации различных скоплений жидкости из брюшной и плевральных полостей, а также при пункционных биопсиях трансплантата или культи. Полученные при биопсиях морфологические данные сопоставляли с клиническими событиями и лабораторными показателями, что позволяло судить о механизме процесса реабилитации печеночной паренхимы.

Формирование групп клинических наблюдений по изучению раннего послеоперационного периода после обширных резекций печени по поводу ОЗП происходило по принципу усугубления периоперационных условий и факторов, определявших компрометацию печеночной паренхимы, исходно расценивавшейся как здоровая или близкая к таковой. Наименьший объем культи составлял от 22% до 26% условной - расчетной массы печени, что соответствовало 2 сегментам справа или слева. При этом дефицит количества паренхимы приближался к 80%. Функция культи печени после обширных резекций, изучена у 3 сопоставимых по объему хирургического вмешательства групп пациентов, оперированных по поводу очаговых поражений. Сравнительная динамика биохимических показателей в трех группах наблюдений представлена на рис. 1 - 4.

800 -700 -600 -| 500 ■ 400 -300200 ■ 100 ■ 0 •

2 5 8 11 14 17

сутки п/о

I группа наблюдений состояла из 29 пациентов с исходно не измененной паренхимой печени, оперированных без использования блока афферентного кровотока печени в процессе резекции. Средний

12

50 45 40

Рис. 2. Динамика средних значений общего билирубина . в 3 группах наблюдений у пациентов после ОРП

ю 5

о

■ • I группа

-II группа

■ III группа

2

5

8

11

14

17

сутки п/о

объем интраоперационной кровопотери составил 420,4 + 38,0 мл. Исходные уровни ACT и АЛТ в общей массе наблюдений, в этой группе, соответственно, составили 100-465 (средн. 248,1 + 18,9) ед/л и 83 - 496 (средн. 246,8 + 22,3) ед/л. Прогрессивное снижение уровня аминотрансфераз имело место уже к 5 суткам, а полная нормализация — к 14 суткам после операции (см. рис. 1). Подъем уровня билирубина, в среднем, не превышал двух нормальных значений. В дальнейшем графический характер динамики средних показателей билирубина повторял таковой для аминотрансфераз с нормализацией на 8 сутки (см. рис. 2). В то же время максимальный средний уровень гамма-ГТ достигался только к 11 суткам послеоперационного периода, и далее следовало его медленное снижение (см. рис. 3). Колебания протромбинового индекса составили 66,4% - 92,0%, тогда как средние значения этого показателя в ранние сроки после операции составили 78,8% - 80,5% (см. рис. 4).

У 30 пациентов с исходно неизмененной паренхимой печени,

200 180 160

Рис. 3. Динамика средних значений гамма-ГТ в 3 группах наблюдений у пациентов после ОРП

| 140 & 120 t ЮО § 80 | 60 40

—•—I группа — II группа ■ III фуппа

20 0

2 5 8 11 14 17 20 сутки п/о

составивших II группу, выполнение операции сопровождалось временным блоком афферентного кровотока путем пережатия

Рис. 4. Динамика средних значений протромбинового индекса в 3 группах наблюдений у пациентов после ОРП

83 ■

—•— I группа —II группа —•—111 группа

75

2 5 8 11 14 17

сутки п/о

печеночно-двенадцатиперстной связки (ПДС) или полным выключением печени из кровообращения, в среднем, на 27,2 + 1,9 (от 6 до 50) мин. Средняя интраоперационная кровопотеря составила 571,1 + 67,4 мл. Средние исходные значения показателей аминотрансфераз составляли 377,1 + 48,2 (АЛТ) и 420,9 + 47,5 (ACT) ед/л, что достоверно выше таковых в I группе наблюдений. Если в I группе основное снижение уровней ACT и АЛТ происходило к 5 суткам, то в большинстве наблюдений II группы этот срок колебался от 5 до 8 суток, а нормализация показателей аминотрансфераз, в основном, завершалась только к 20 суткам (см. рис. 1). Динамика уровня билирубина- в этой группе была более разнообразной, однако усредненный уровень его динамики напоминал таковой в I группе наблюдений (см. рис. 2). Показатели гамма-ГТ достигали максимальных значений к 17 суткам, а начало нормализации содержания гамма-ГТ начиналось почти на неделю позже, чем в I группе наблюдений (см. рис. 3). Колебания протромбинового индекса находились в пределах 67% - 100% (см. рис. 4).

III группа наблюдений состояла из 21 пациента, у которых исходно были выявлены ультразвуковые, морфологические и лабораторные признаки компрометации паренхимы печени, в основном, в связи с жировой дистрофией или последствиями перенесенной механической желтухи. Средняя кровопотеря составила 512,5 + 40,0 мл. С учетом выявленных до операции изменений паренхимы печени резекции в этой группе наблюдений выполнялись при сохранявшемся кровообращении, кроме 1 случая вынужденного кратковременного пережатия ПДС. В III группе наблюдений максимальный исходный уровень показателей ACT и АЛТ был еще выше, чем в предыдущей, однако темп нормализации, в основном, соответствовал таковому в I группе (см. рис. 1). Еще одной особенностью III группы было то, что, несмотря на сравнительно

одинаковый во всех трех группах средний исходный уровень билирубина (около 40 ммоль/л), нормализация его в большинстве наблюдений III группы на протяжении раннего послеоперационного периода не происходила (см. рис. 2). Средний уровень показателей гамма-ГТ достигал максимума к концу второй недели и составлял 183,3 ед/л, то есть был достоверно выше такового в I и II группах (см. рис. 3). Кроме того, характер динамики уровня гамма-ГТ в отдельных наблюдениях был более разнообразен, демонстрируя многократное повышение в случаях выраженного стеатоза. Наименьшие значения протромбинового индекса в первые 5 суток (55% - 67%) также имели место у пациентов с жировой дистрофией. В то же время средние значения протромбинового индекса в разные сроки послеоперационного периода для всей группы не были меньше 76,6% -80,8% и с 14 суток имели тенденцию к росту (см. рис. 4).

2 5 8 11 14 17 употребления

алкоголя (п=7)

сутки п/о ,

В составе 3 групп пациентов, перенесших обширные резекции печени по поводу ОЗП, были отдельно рассмотрены 5 клинических наблюдений, каждое из которых наглядно демонстрировало как определяющую роль перенесенной гипоксии и исходного качества паренхимы в процессе реабилитации культи печени, так и возможные пути минимизации гипоксии при выполнении хирургического вмешательства. Общим для рассмотренных групп наблюдений явилось то, что, несмотря на большой объем выполненных резекций и, соответственно, малый объем оставшейся паренхимы, сохранение хотя бы 2 сегментов печени и минимизация кровопотери обеспечивали благоприятное течение реабилитации культи.

Все пациенты были выписаны с нормальной функцией культи печени.

Анализ процесса реабилитации функции печени после анатомических резекций у 58 родственных допоров свидетельствовал об однородности исходных условий, которые могли определять течение раннего послеоперационного периода. Исходными

15

50 45 40

Рис. 6. Динамика средних показателей общего билирубина у родственных доноров фрагментов печени

i 5 35 ю § 30

Основная группа

5 0

Доноры с анамнезом употребления алкоголя (п = 7)

2 5 8 11 14 17

сутки п/о

условиями являлись физическое здоровье, нормальное морфологическое строение паренхимы печени донора, а также стандартная отработанная методика операции, предусматривавшая отсутствие гипоксии печени и минимальную кровопотерю, составлявшую, в среднем, 422,4 + 29,4 мл. Дефицит количества паренхимы у доноров фрагментов печени, возникавший в результате операции, не превышал 52%, что соответствовало удаленной правой доле печени. Более всего течение послеоперационного периода у родственных доноров напоминало таковое у пациентов I группы, оперированных по поводу ОЗП. Начальные уровни ACT в большинстве случаев составили 166 - 361 (средн.-261,4 + 7,8) ед/л. АЛТ — 135-468 (средн. 309,5 + 13,3) ед/л. Нормализация этих показателей наблюдалась к 14 - 17 суткам. Возрастание общего билирубина в диапазоне от 20 до 70 ммоль/л было связано с преобладанием его непрямой фракции, а нормализация показателей происходила, в основном, к 17 суткам.

В 7 наблюдениях исходные послеоперационные уровни ACT и АЛТ составили, соответственно, 350 -640 ед/л и 450 - 830 ед/л, то есть отчетливо выше, чем в большинстве наблюдений. Кроме того, максимальный уровень гамма-ГТ был почти в 2 раза выше, а темп снижения показателей цитолиза и гамма-ГТ был достоверно медленнее, чем в остальной группе. Анализ показал, что данная лабораторная картина была присуща исключительно донорам-мужчинам с различным по времени анамнезом употребления алкоголя, которые к моменту выполнения операции имели не только длительный период абстиненции, но и отсутствие морфологических признаков токсического повреждения печени. Сравнение динамики биохимических показателей синдромов цитолиза и холестаза у родственных доноров фрагментов печени приведено на рис. 5-7.

При анализе раннего послеоперационного периода у доноров фрагментов печени мы не наблюдали отклонений протромбинового

индекса от нормальных значений. Ни в одном случае не было признаков печеночной недостаточности. Все доноры вернулись к исходному образу жизни и прежней профессиональной активности.

Наблюдение за пациентами после резекций печени по поводу гигантских ОЗП и за родственными донорами фрагментов печени продемонстрировало, в основном, нормальное течение послеоперационного периода, что сопровождалось постепенным купированием цитолиза и кратковременным развитием холестаза.

Параллельно мы обращали внимание на чувствительность показателей билирубина и гамма-ГТ к возникавшим в 8 наблюдениях местным осложнениям в виде скопления желчи или гематомы, что, как правило, сопровождалось также ростом показателен цитолиза существенно раньше, чем появлялись лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево, лихорадка и т.д. В то же время отмечено, что ликвидация скоплении всегда сопровождалась нормализацией биохимических показателей.

Опыт выполнения обширных резекций печени позволил сформулировав особенности повреждающих воздействий на паренхиму печени в условиях ее дефицита. В I группе и у родственных доноров повреждающими факторами являлись хирургические манипуляции, связанные с физическими воздействиями на паренхиму в виде смещения и компрессии печени, применения электрокоагуляции и прошивания отдельных участков паренхимы. Результатом являлось ишемическое повреждение, выраженное в наименьшей степени. Во II группе к указанным факторам присоединялось временное прекращение афферентного кровотока, то есть ишемическое повреждение было более выраженным, а последующее возобновление кровотока фактически являлось реперфузией культи печени, что усиливало повреждение. Поскольку основным механизмом реперфузионного повреждения является воздействие на клеточные мембраны свободных

радикалов кислорода, пациенты II группы непосредственно перед реперфузией получали болюс кортикостероидов в качестве мембраностабилизаторов и антноксидантов. ВШ группе фактор реперфузии отсутствовал, однако ишемическое повреждение исходно измененной паренхимы при ее дефиците оказалось наиболее значительным.

Выявленная динамика как после резекций по поводу ОЗП, так и у родственных доноров иллюстрировала процесс купирования ишемического повреждения паренхимы культи печени и временного несоответствия объема оставшейся паренхимы прежнему объему портального кровотока. Минимизация ишемического повреждения обеспечивалась методикой выполнения хирургического вмешательства и проведения анестезиологического пособия.

Специфика условий, в которые попадала печень или ее фрагменты в процессе перехода из организма донора в организм реципиента при трансплантации, создавала предпосылки для более* тяжелого ишемического повреждения паренхимы, чем при обширных резекциях. По степени тяжести ИКРП клинические наблюдения трансплантации трупной печени разделены на 3 группы, что косвенно отражало количество поврежденных, но еще жизнеспособных гепатоцитов, которым предстояло пережить последствия ишемии. Графический характер динамики значений аминотрансфераз с критическим снижением к 5 - 8 суткам и последующим более медленным регрессом или возрастанием в зависимости от конкретных условий течения раннего послеоперационного периода представлен на рис. 8. Динамика остальных лабораторных показателей была более индивидуальной.

сутки п/о

I группа включала 7 наблюдений тяжелой степени ИКРП донорской печени, когда исходные значения уровня аминотрансфераз

составляли от 3000 ед/л до 8780 ед/л. Несмотря на то, что во всех случаях была получена первичная функция трансплантата в виде выделения желчи, далее наблюдалось развитие его тяжелой дисфункции. Морфологические изменения трансплантата в виде баллонной дистрофии гепатоцитов, соответствовавшие тяжелому повреждению, являлись причиной выраженного цитолиза, характерного для I группы наблюдений. Судьба этих трансплантатов зависела от степени последующего некроза гепатоцитов. 4 реципиента этой группы демонстрировали печеночную недостаточность, которая явилась причиной летальности в сроки от 9 до 14 суток. Трое пациентов выжили (в том числе, пациентка после одновременной трансплантации печени и почки). Тенденция протромбинового индекса к нормализации именно в этих 3 наблюдениях свидетельствовала о сохранности синтетической функции печени и имела прогностическое значение. Криз острого клеточного отторжения наблюдался только в 1 случае на 17 сутки послеоперационного периода и был подавлен пульс-терапией кортикостероидами.

II группа наблюдений объединяла 6 пациентов с признаками умеренной степени ИКРП трансплантата. Во всех наблюдениях функция трансплантатов оставалась стабильной. Морфологические признаки умеренного ишемического повреждения определялись в биоптатах вплоть до 11 суток. На фоне разрешавшегося ИКРП у 4 больных отмечена активация острого клеточного отторжения вплоть до развития криза отторжения, что сопровождалось повторным ростом уровней билирубина и гамма-ГТ. Все кризы отторжения были стероидозависимыми и были подавлены пульс-терапией кортикостероидами (в 1 наблюдении потребовалась 4-кратная пульс-терапия), после чего имела место нормализация лабораторных показателей. Все пациенты этой группы были выписаны домой с хорошей функцией трансплантата.

III группу наблюдений составили 7 пациентов, которым выполнено 8 ОТП, включая 1 ретрансплантацию печени. ИКРП трансплантатов расценена как минимальная. Во всех случаях имело место быстрое снижение показателей аминотрансфераз (см. рис. 8). 5 эпизодов активации реакции отторжения являлись основными причинами, препятствовавшими обычному ходу нормализации уровня билирубина. Именно в этих наблюдениях уровень билирубина имел тенденцию к возрастанию, либо к нестабильности, что впоследствии купировалось на фоне подавления реакции клеточного отторжения. Повторное нарастание уровня аминотрансфераз и нарушение синтетической функции печени отмечались только при 2 стероидорезистентных кризах отторжения. В 4 случаях кризы отторжения были купированы, а в единственном наблюдении острого гуморального отторжения была успешно выполнена ретрансплантация печени.

Процесс реабилитации трупных трансплантатов, то есть нормализация функции печени, протекал при конкурирующем воздействии 3 основных факторов: ИКРП, реакции отторжения и хирургических осложнений. При этом абсолютно достоверно отмечено, что вероятность развития ранних кризов отторжения нарастала с уменьшением исходной тяжести ИКРП, что предполагало уменьшение антигенных свойств донорской печени при тяжелом ИКРП.

Наблюдавшиеся в раннем послеоперационном периода хирургические осложнения, такие как внутрибрюшное кровотечение (2) и несостоятельность илеотрансверзоанастомоза (1), повлекшие за собой релапаротомии, не сопровождались нарушениями гемодинамики и не оказали существенного влияния на функцию трансплантатов. В то же время такие осложнения, как микотический некроз стенки воротной вены и тромбоз артерии трансплантата в сочетании с внутрибрюшным кровотечением, привели к тяжелому нарушению функции трансплантата, прежде всего на фоне развития вторичного тяжелого ишемического повреждения и последовавшего некроза протоковой системы трансплантата.

Следует отметить, что все реципиенты II и III групп были выписаны из стационара с хорошей функцией трансплантатов.

Наблюдения за реципиентами фрагментов печени, полученных от живыхродственных доноров, показали, что исходное состояние родственных трансплантатов соответствовало минимальному ИКРП. Это было обусловлено унифицированной хирургической методикой получения и имплантации этих трансплантатов, сравнительно одинаковыми сроками холодовой и вторичной тепловой ишемии, а также методикой проведения анестезиологического пособия как у донора, так и у реципиента. В связи с этим, в отличие от трупных трансплантаций, функция родственных трансплантатов анализировалась в зависимости от соответствия реального количества паренхимы трансплантата расчетной потребности реципиента (коэффициент К). Таким образом, из общего числа 58 наблюдений у 32 реципиентов коэффициент К находился в пределах 0,5 - 0,75 (I группа), у 13 реципиентов К был менее 0,5 (II группа) и еще у 13 реципиентов он превышал 0,75 (III группа). В составе каждой из 3 групп имелись реципиенты, получившие трансплантаты от доноров с анамнезом употребления алкоголя. Эти наблюдения рассмотрены отдельно. Особенности процесса реабилитации родственных трансплантатов были связаны с дефицитом массы паренхимы в условиях портальной гипертензии у реципиента. Общий темп нормализации аминотрансфераз и билирубина был замедлен по сравнению с трупной трансплантацией и резекциями, однако ни в одной группе не страдала синтетическая

функция печени. Сравнительная динамика биохимических показателей представлена на рис. 9-12.

Среди 32 реципиентов, составивших I, группу наблюдений, 30 получили в качестве трансплантата правую долю печени и двое детей — левый латеральный сектор. В 15 наблюдениях динамика уровней аминотрансфераз была аналогична таковой при нормальном течении послеоперационного периода после обширных резекций (см. рис. 9), а уровень билирубина повышался на первой неделе и имел тенденцию к нормализации уже со 2 недели (см. рис. 10).

В 5 других наблюдениях I группы при коэффициенте, близком к 0,5, крайней степени выраженности исходного синдрома портальной гипертензии и при отсутствии каких-либо осложнений имелись отличия динамики лабораторных показателей в виде наличия второго

подъема уровня аминотрансфераз на 2 - 3 неделях послеоперационного периода. Подобное течение раннего посттрансплантационного периода завершалось нормализацией лабораторных показателей к концу 6 недели без каких-либо специальных медикаментозных воздействий и поэтому было расценено как вариант нормального течения послеоперационного периода в условиях избыточного портального притока.

300

250

1 200

Ь 150

л

г

I 100

50 0

II группа наблюдений была составлена из 13 реципиентов, получивших родственные трансплантаты с коэффициентом К менее 0,5. В 11 случаях была использована правая доля печени, в 1 случае -левая доля и еще в 1 случае - левый латеральный сектор. Динамика уровней аминотрансфераз, билирубина, гамма-ГТ и протромбинового индекса была аналогична таковой при неосложненном течении в I группе (см. рис. 9 - 12). В 2 наблюдениях аналогично I группе отмечался второй подъем уровня аминотрансфераз с последующим медленным снижением к концу 1 месяца после операции. В 1 из этих случаев имела место выраженная исходная портальная гипертензия при коэффициенте К = 0,47, а в другом - предельно малый коэффициент (К = 0,38). Трудности реабилитации маленьких трансплантатов объяснялись несоответствием малого объема портального русла и оставшегося числа гепатоцитов трансплантата объему портального притока у реципиента. Повреждающими факторами являлись как гипоксия вследствие уменьшения артериального кровотока в трансплантате за счет доминирования в синусоидах портального кровотока, так и иммунные процессы при образовании на клеточных мембранах иммунных комплексов с бактериальными антигенами портальной крови. Предпосылки для реализации описанного

механизма в тяжелую дисфункцию, называемую портальным ударом, мы наблюдали в 5 случаях I группы и 2 случаях II группы. При этом

22

Рис. 12. Сравнение динамики средних показателей протромбинового индекса у реципиентов родственных трансплантатов в различных группах

-*-К>0.75

-*—0.5>К>0.75

К<0,5

2 5 8 11 14 17 20 23 26

сутки п/о

алкогольный анамнез у доноров

минимальное ишемическое повреждение трансплантатов обеспечило жизнеспособность достаточного числа гепатоцитов для сохранения печеночных функций и благополучной реабилитации.

В III группу наблюдений включены 13 детей - реципиентов правой доли печени с коэффициентом К более 0,75. Средине сроки нормализации уровней аминотрансфераз были большими, чем в предыдущих группах (до 3 недель) в связи с тем, что в 2 наблюдениях ИКРП превысило минимальную степень за счет эпизодов интраоперационной гипоксии уже имплантированного трансплантата (неадекватная искусственная вентиляция легких, аллергическая реакция) (см. рис. 9). В то же время подъем уровня билирубина отмечался значительно реже (см. рис 10).

В составе исследования отдельно был рассмотрен процесс реабилитации 7 родственных трансплантатов, полученных от доноров с анамнезом длительного употребления алкоголя. 5 трансплантатов имели коэффициент К от 0,5 до 0,75 и по 1 трансплантату - с К более 0,75 и К менее 0,5. Были выявлены очевидные отличия лабораторной • динамики, заключавшиеся в более высоких исходных средних уровнях амннотрансфераз, билирубина и гамма-ГТ и более длительном периоде нормализации показателей (см. рис. 9 - 11). В то же время, картина процесса выздоровления реципиентов данных трансплантатов была обычной и свидетельствовала о пригодности таких трансплантатов.

В отличие от трупной трансплантации, при использовании фрагментов печени от родственных доноров клинически значимой активации реакции отторжения не наблюдалось. В то же время, имелиг место 12 случаев дисфункции трансплантатов, обусловленные другими причинами. Более поздний повторный подъем уровня аминотрансфераз (на 3-4 неделях) мы наблюдали у 5 пациентов, что было связано с гепатотоксическим действием циклоспорина А, причем в 3 случаях это

сопровождалось прогрессивным ростом показателен билирубина. Снижение концентрации циклоспорина в крови у этих реципиентов ниже принятого терапевтического уровня (с переходом на 3-компонентный протокол иммуносупрессии) привело к нормализации уровня лабораторных показателей. Поскольку гепатотоксичность циклоспорина возникала только у реципиентов маленьких трансплантатов, находившихся в состоянии бурной регенерации, можно предположить, что в этих случаях имела место недостаточность метаболизма циклоспорина в печени и более высокая чувствительность регенерирующих клеток к токсическому воздействию.

У 6 реципиентов повторные проявления цитолиза и холестаза отмечались на фоне билиарных осложнений: скоплений желчи в области раневой поверхности трансплантата и их инфицирования в отсутствие билиарной гипертензии. Эти дисфункции были обратимы после ликвидации осложнений. Еше в 1 случае подъем уровня аминотрансфераз на 26 сутки после операции был обусловлен гипоксией трансплантата на фоне острой анемии при внутрибрюшном кровотечении, которое было остановлено при релапаротомии. Лабораторная картина повторной реабилитации печени после данного осложнения соответствовала таковой при минимальном ИКРП.

Единственный случай тромбоза артерии родственного трансплантата, происшедший на 1 сутки послеоперационного периода. не повлиял не только на динамику лабораторных показателей, которые оставались в пределах минимальной степени ИКРП, по и на реабилитацию трансплантата.

Среди 58 реципиентов родственных трансплантатов не наблюдалось летальности, связанной с дисфункцией трансплантата. Имевшие место 2 случая ранней летальности были обусловлены эпилептическим припадком и разрывом аневризмы сосуда головного мозга.

Наблюдение за реципиентами показало, что течение раннего послеоперационного периода, как и результат трансплантации печени, практически не зависели от тяжести исходного состояния больного перед операцией. В то же время, качество трансплантата. определявшееся степенью тяжести ИКРП, являлось основным прогностическим фактором ранней послеоперационной летальности (табл. 3.). Так, из 7 реципиентов, получивших трупные трансплантаты с тяжелым ИКРП, 4 умерли от печеночной недостаточности, при этом 3 из умерших находились в стабильном состоянии до операции. В то же время, остальные 14 реципиентов, чьи трансплантаты имели умеренную и минимальную степень ИКРП, выжили независимо от того, что 9 из них перед операцией нуждались в интенсивной терапии. После родственной трансплантации печеночной недостаточности не наблюдалось, хотя 37 из 58 реципиентов (63,8%) исходно нуждались в интенсивной терапии.

Таблица 3.

Результаты трансплантации трупной печени (п-21) в зависимости от степени ИКРП и тяжести исходного состояния _регщпиента_

ш Степень ИКРП Число наблюдений Летальность

Интенсивная терапия перед трансплантацией

1 Тяжелая 3 1

2 Умеренная 2 -

3 Минимальная. 7 -

Всего: 12 Всего: I

Стабильное состояние перед трансплантацией

1 Тяжелая 4 3

2 Умеренная 4 -

3 Минимальная 1 -

Всего: 9 Всего: 3

Влияние исходных нозологических форм заболеваний печени на течение послеоперационного периода ограничивались более выраженными проявлениями нейротоксичности циклоспорина А при болезни Вильсона-Коновалова, а также возможными последствиями компрометации просвета нижней полой вены при синдроме Бадда-Киари, что требовало соответствующей хирургической профилактики в ходе выполнения трансплантации.

Макроскопические, клеточные и субклеточные механизмы

Рис. 13. Динамика сокращения дефицита количества паренхимы печени после расширенных гемигепатэктомий.

объем

исх. 1 мес. 3 мес.

срок п/о

□дефицит количества паренхимы О объем культи печени

реабилитации культи печени или печеночного трансплантата были изучены на примере 66 случаев из различных групп клинических наблюдений, представленных в работе. Наряду с результатами

25

Рис. 14. Динамика сокращения дефицита количества паренхимы фрагментарного печеночного трансплантата при К от 0,45 до 0,6

объем■

2

паренхимы {%) 100Т-

80604020-

53 7"

08

04-1 Исх.

1 мес. срок п/о

2 мес.

1

□Дефицит количества паренхимы □ Объем трансплантата

текущего мониторирования состояния паренхимы с помощью УЗИ и рентгеновской компьютерной томографии, были изучены данные исследования 268 пункционных биоптатов паренхимы, полученных в сроки от 48 часов до 3 месяцев. Отмечено, что при дефиците печеночной паренхимы, возникавшем после обширной резекции или после трансплантации фрагментов печени, имели место выраженные макроскопические изменения. Они заключались в постепенном увеличении объема печеночной паренхимы.

Наиболее интенсивным было увеличение культи печени после расширенных гемигепатэктомий, которое в течение первого месяца обеспечивало объем паренхимы, составлявший, в среднем, 67,7 + 0,6% от исходного расчетного объема печени (рис. 13). В то же время, после гемигепатэктомий прирост объема паренхимы составил, в среднем, 27,6 + 6,8% от исходного объема культи печени, что обеспечивало такое же соотношение с исходным расчетным объемом печени, как при расширенных резекциях. Увеличение родственных трансплантатов было особенно демонстративным в 20 наблюдениях при коэффициенте К, равном 0,45 — 0,6, когда средний расчетный дефицит паренхимы составлял 46,3 + 0,02%. К концу 1 месяца этот дефицит сокращался, в среднем, до 29,2% (рис. 14). Как показали наблюдения, увеличение объема паренхимы культи или родственного трансплантата заканчивалось к исходу 3 месяца.

Наиболее интенсивные морфологические проявления были отмечены в первые 2 недели послеоперационного периода, что, в основном, совпадало по времени с активным увеличением объема паренхимы культи или родственного трансплантата. Основным клеточным процессом была пролиферация гепатоцитов по периферии

дольки, сопровождавшаяся дискомплексацией балок и образованием псевдоальвеолярных структур. Электронно-микроскопические исследования выявили изменения органелл гепатоцитов, характерные для выраженной функциональной активности клетки: высокое содержание гликогена в цитоплазме, многочисленные профили шероховатого ретикулума с обилием рибосом на мембранах, митохондрии с темным матриксом. Описанные морфологические процессы наблюдались как при исходном дефиците массы, так и без такового - в случаях трансплантации трупной печени. В отсутствие дефицита объема паренхимы эти механизмы были направлены на компенсацию последствий утраты гепатоцитов в результате ИКРП. При этом кариометрические исследования выявили статистически достоверно различную степень увеличения объема ядер: при трансплантации целого органа к концу первой недели он увеличивался, в среднем, в 1,5 раза по сравнению с исходным, при ОРП - в 1,8 раза, а при трансплантации фрагмента печени - в 2,8 раза. Параллельно увеличивалась митотическая активность гепатоцитов, что выражалось в увеличении средних значений митотического коэффициента до 0,2% после трансплантации трупной печени, до 0,4% после ОРП и до 1% -после родственной трансплантации. Описанные клеточные и субклеточные механизмы во всех наблюдениях к исходу 3 недели послеоперационного периода заканчивались.

реакции отторжения, то есть можно считать, что дисфункция трансплантата в той или иной степени имеет место в 100% случаев. Таким образом, под термином «ранний послеоперационный период» у больных после ОТП следовало понимать отрезок времени, за который эта дисфункция купировалась.

Процесс реабилитации печеночной паренхимы сопровождался постепенным купированием цитолиза и умеренным нарастанием холестаза с полной нормализацией показателей к концу первого месяца после операции. Динамика показателей билирубина при этом, в основном, была аналогична таковой для ACT и АЛТ после резекций, однако была более индивидуальна после трансплантации. При выполнении обширных резекций, а также трансплантации фрагментов печени от живых родственных доноров процесс реабилитации протекал в условиях искусственно созданного дефицита массы печеночной паренхимы, то есть при наличии весьма ограниченного количества функционирующих гепатоцитов, число которых все еще продолжало сокращаться в процессе цитолиза в течение первых 5-8 суток после операции.

Что касается печеночных трансплантатов, полученных посмертно, то очевидно, что исходное число гепатоцитов в них значительно превышало таковое в культе печени или в родственном трансплантате. Однако условия получения трупных трансплантатов, как правило, предполагали значительные прижизненные нарушения гемодинамики у донора и связанное с этим применение избыточных доз кардиотонических и вазопрессорных медикаментозных препаратов, что в комплексе с консервацией и реперфузией реализовалось в более тяжелое ИКРП трансплантата в организме реципиента (см. рис. 15). Это обусловливало выраженный цитолиз, то есть гибель большого числа гепатоцитов в ранние сроки послеоперационного периода. Результаты проведенного анализа свидетельствовали о том, что степень тяжести ишемического повреждения печени играла большую прогностическую роль, чем степень дефицита объема культи или трансплантата.

ВЫВОДЫ

1. В основе восстановления функции печени после

обширной резекции или трансплантации лежит процесс преодоления ишемического повреждения гепатоцитов, связанного с хирургическими манипуляциями, временным прекращением афферентного кровотока, консервацией, холодовой ишемией и последующей реперфузией, а также с гемодинамическими особенностями проведения операции. Во всех случаях, за исключением трансплантации целой трупной печени, действие этих факторов сочетается с дефицитом массы печеночной паренхимы.

2. Обычное течение реабилитации печени как после обширной резекции, так и после трансплантации не зависит от вида хирургического вмешательства и характеризуется однотипными лабораторными проявлениями в виде синдромов цитолиза и холестаза. Сопутствующие морфологические изменения направлены на компенсацию дефицита массы паренхимы.

3. При гладком течении послеоперационного периода прогрессивное снижение уровня аминотрансфераз продолжается до 5 -8 суток, после чего темп снижения замедляется. Максимальный уровень гамма-ГТ имеет место к исходу второй недели. Нормализация всех показателей происходит к исходу 1 месяца. Повторный рост уровня аминотрансфераз и гамма-ГТ в раннем послеоперационном периоде может свидетельствовать о развитии местных осложнений после резекции печени, а после трансплантации - также и об активации реакции отторжения или о токсичности циклоспорина А.

4. Успех клинической реабилитации культи печени после обширной резекции обусловлен исходным качеством свободной от опухоли паренхимы и степенью ее ишемического повреждения в периоперационном периоде и не зависит от характера исходного очагового поражения печени.

5. Факторы ишемического повреждения печени при обширных резекциях определяются методикой оперирования и проведения анестезии. Сохранение не менее двух сегментов печени с исходно здоровой паренхимой при условии минимального ишемического повреждения в периоперационном периоде обеспечивает гладкое послеоперационное течение, несмотря на дефицит количества печеночной паренхимы.

6. Реабилитация культи печени живого родственного донора не имеет принципиальных отличий от таковой после резекции печени по поводу ОЗП при минимальном ишемическом повреждении культи. Особенности динамики показателей цитолиза и холестаза у доноров с алкогольным анамнезом не имеют клинических проявлений.

7. Успех реабилитации функции печеночного трансплантата зависит от степени ИКРП и не зависит от исходного состояния пациента, то есть от нозологической формы и стадии развития болезни печени. В связи с этим, несмотря на дефицит количества паренхимы, трансплантат от живого родственного донора обеспечивает адекватность печеночной функции в 100% случаев, в отличие от трупного трансплантата, не имеющего дефицита количества паренхимы, но перенесшего тяжелое ИКРП.

8. При совпадении групп крови донора и реципиента развитие криза клеточного отторжения в раннем послеоперационном периоде наблюдается у 50% реципиентов трупных трансплантатов и не наблюдается у реципиентов родственных трансплантатов. Вероятность

развития криза отторжения трупного трансплантата увеличивается с уменьшением степени его ИКРП.

9. Регресс цитолиза сопровождается клеточными и

субклеточными процессами регенерации в виде гиперплазии гепатоцитов за счет увеличения числа органелл, а соответственно -энергетического потенциала гепатоцита, что лежит в основе компенсации функции культи печени и печеночного трансплантата в условиях дефицита массы. Восполнение этих энергетических затрат в процессе реабилитации культи или трансплантата обеспечивается медикаментозной поддержкой в раннем послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Изучив течение послеоперационного периода у пациентов, перенесших обширную резекцию или трансплантацию печени, следует констатировать, что процесс реабилитации печеночной паренхимы протекает, в основном, однотипно. Оптимизация условий проведения раннего послеоперационного периода у пациентов после обширной резекции и у реципиентов донорской печени зависит от следующих условий.

1. При планировании выполнения обширной резекции печени необходимо иметь представление о количестве и качестве паренхимы, предполагаемой к оставлению в качестве культи, с учетом возможности сохранения ее сегментарного строения. Для этого целесообразно использовать диагностические методики, включающие комплексное УЗИ и лабораторное исследование синтетической функции печени. При получении сомнительных данных показано выполнение пункционной биопсии паренхимы будущей культи печени.

2. Выполнение хирургической операции при обширных очаговых поражениях печени, связанной с удалением больших объемов функционирующей печеночной паренхимы (в целях обеспечения радикальности), предусматривает минимизацию ишемии будущей культи. Практически это означает недопущение большой одномоментной кровопотери или других состояний, чреватых гипоксией культи печени. Оптимальным является использование хирургической техники, обеспечивающей сохранение нормального кровообращения в оставляемой части печени. При этом следует отметить, что вынужденное временное прекращение афферентного кровотока (до 40 минут) при общем гладком течении операции и нормальной паренхиме культи, хотя и увеличивает цитолиз в послеоперационном периоде, однако не имеет клинических проявлений.

3. Возникновение каких-либо послеоперационных осложнений, связанных с длительной гипотонией и общей гипоксией пациента (например, аллергическая реакция, кровотечение, сердечно-

сосудистая недостаточность) значительно повышает опасность развития печеночной недостаточности культи печени, которая уже пережила эпизод гипоксии в процессе резекции. Вероятность функциональной недостаточности культи печени увеличивается при наличии исходных изменений паренхимы типа жировой дистрофии.

4. При наличии хирургических показаний к временному длительному прекращению афферентного кровотока либо к полному выключению печени из кровообращения степень неминуемого реперфузионного повреждения культи в связи с возобновлением кровотока может быть минимизирована путем болюсного введения 1000 мг метилпреднизолона перед реперфузией культи.

5. Наша практика показала, что сохранение 2 сегментов печени с неизмененной паренхимой при отсутствии эпизодов гипоксии в периоперационном периоде достаточно для последующей полной реабилитации печеночной функции в раннем и последующем послеоперационных периодах независимо от наличия или отсутствия предшествовавшей компенсаторной гипертрофии.

6. Выполнение анатомических резекций печени у живых родственных доноров требует особо тщательной профилактики гипоксии как удаляемой в качестве будущего трансплантата, так и сохраняемой в качестве культи частей печени. В связи с этим техника, используемая для разделения паренхимы печени, должна обеспечивать гемостаз раневых поверхностей непосредственно в процессе ее рассечения и тем самым минимизировать кровопотерю до объемов, не требующих возмещения с помощью аллогемотрансфузии. Ограничение интраоперационной кровопотери целесообразно как с точки зрения профилактики ишемического повреждения, так и для исключения риска трансфузионных осложнений.

7. Ортотопическая трансплантация фрагмента печени, получаемого от живого родственного донора, неминуемо связана с ишемическим повреждением будущего трансплантата в ходе периодов холодовой и вторичной тепловой ишемии и последующей реперфузии, что в итоге характеризуется степенью ИКРП. Реальной возможностью снижения ИКРП является сокращение сроков консервации трансплантата, в основном, за счет времени холодовой ишемии, которое не должно выходить за пределы, допустимые для конкретного консервирующего раствора. Это достигается путем координации действий хирургических бригад у донора и реципиента по временному сближению моментов прекращения кровотока в удаляемом у донора фрагменте печени и окончания гепатэктомии у реципиента.

8. Отклонение динамики лабораторных показателей от нормальной может свидетельствовать о развитии дисфункции культи печени или трансплантата и требует уточнения причин. Задачей диагностического поиска при этом является исключение хирургических осложнений (скоплений желчи, гематом, нарушения

кровоснабжения), гепатотоксического влияния используемых лекарственных препаратов или реакции отторжения.

9. С учетом крайне малой вероятности активации реакции клеточного отторжения трансплантата, полученного от имеющего высокую степень тканевой совместимости с реципиентом родственного донора, диагностическая роль пункционной биопсии такого трансплантата минимальна в связи с опасностью развития осложнений. В то же время диагностика других причин дисфункции трансплантата может быть осуществлена менее инвазивными методами (лабораторная диагностика, комплексное УЗИ, рентгеновская компьютерная томография и др.).

10. Дозы иммуносупрессивной терапии у реципиентов донорской печени должны быть минимальными, но достаточными для сдерживания реакции отторжения трансплантированной печени в пределах слабой степени. Выбор между базовым 2-компонентным и вариантами 3-компонентного протокола зависит от наличия токсичности иммунодепрессантов и возможности ее медикаментозной коррекции.

11. Интра- и послеоперационная антибактериальная профилактика у реципиентов донорской печени, проводимая на фоне иммуносупрессивной терапии, должна охватывать максимально широкий спектр бактериальной микрофлоры, что, вместе с курсами антифунгальных и противовирусных препаратов, позволяет избежать системных инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

12. Ранний послеоперационный период у реципиентов донорской печени может сопровождаться выделением асцитической жидкости по дренажам из брюшной полости. Сроки функционирования дренажей определяются характером хирургического вмешательства. Если после трансплантации целой печени сроки стояния дренажей составляют 5-6 суток и могут быть продлены только в связи с наличием примеси желчи в отделяемом, то после родственной трансплантации печени дренажи могут функционировать до 10 - 12 суток и более. Максимальная эвакуация жидкости из брюшной полости после родственной трансплантации необходима для создания оптимальных условий заживления раневой поверхности паренхимы трансплантата, в частности, путем адгезии к ней окружающих органов, и, соответственно, ограничения возможного подтекания желчи.

13. Послеоперационное ведение пациентов после обширной резекции или трансплантации печени предусматривает активное возмещение дефицита белка. При этом наиболее эффективно использование свежезамороженной плазмы и раствора альбумина. Критериями достаточности возмещения является нормализация уровня альбумина сыворотки крови и уменьшение количества отделяемого по дренажам из брюшной полости.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ортотопическая трансплантация печени // Клиническая медицина, 1991, т. 69, №10, с. 12-16 (соавт. Ерамишанцев А.К., Готье С.В., Скипенко О.Г.).

2. Диагностика и лечение кризов отторжения // Глава в книге «Введение в клиническую трансплантологию», Москва, 1993, с.284-303 (соавт. Дземешкевич С.Л., Молитвословов А.Б.).

3. Ортотопическая трансплантация печени (первый клинический опыт) // Хирургия, 1993, №3, с.32-44 (соавт. Константинов Б.А., Ерамишанцев А.К., Готье С.В., Скипенко О.Г., Лебезев В.М., Шерцингер А.Г., Локшин Л.С.).

4. Регенерация гепатоцитов аллотрансплантированной печени человека // Очаговые поражения печени и гилюсные опухоли печеночных протоков, материалы второй конференции хирургов-геиатологов, Киров, 1994, с.99-101 (соавт. Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Ерамишанцев А.К., Готье С.В.).

5. Studies of hepatic haemodynamics before and after massive liver tumor resection // Ultrasound in medicine and biology, 1994, v.2, suppl.l, p. 132 (соавт. Kamalov J., Sandrikov V., Gautier S., Skipenko O.).

6. Значение ультразвукового комплексного (серошкального и допплеровского) исследования при трансплантации печени // Клинико-инструментальная диагностика в хирургии, материалы III симпозиума, Москва, 1994, с.87-89 (соавт. Камалов Ю.Р., Сандриков ВА., Готье С.В., Скипенко О.Г., Ерамишанцев А.К.).

7. Динамика объема культи печени после обширных резекций (компьютерно-томографическое исследование) // Вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии, материалы конференции, Ташкент, 1994, с.51-52 (соавт. Овчинников В.И., Готье С.В., Милонова В.И., Филин А.В.).

8. Функциональные показатели и структурные изменения печени после трансплантации // Вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии, материалы конференции, Ташкент, 1994, с. 189-190 (соавт. Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Ерамишанцев А.К., Готье С.В.).

9. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1995, т.5, №2, с.89-92 (соавт. Готье С.В., Ерамишанцев А.К., Скипенко О.Г., Лебезев В.М., Филин А.В.).

Ю. Регенераторные и компенсаторно-приспособительные процессы аллотрансплантнрованной печени человека // Материалы I съезда Международного союза ассоциаций патологоанатомов., Москва, 1995,

РОС..НАЦИОНАЛЬНАЯ I

БИБЛИОТЕКА I зз СПетербург J 09 ÎOO ttr I

с.106-107 (соавт. Морозова М.М., Шереметьева Г.Ф., Кочарян Е.З., Готье С.В.).

11.Лечение кризов отторжения трансплантированной печени // «Человек и лекарство», материалы конгресса, Москва, 1995, с. 193 (соавт. Готье С.В., Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Филин А.В., Ерамишанцев А.К.).

12.0пыт медикаментозной иммуносупрессии у реципиентов донорской печени // «Человек и лекарство», материалы II Российского национального конгресса, Москва, 1995, с.289 (соавт. Ерамишанцев А.К., Готье С.В., Скипенко О.Г., Воробьева Н.Т.).

13.Donor stage of liver transplantation (first clinical experience) // Transplantation Proceeding, 1996, v.28, N1, p. 1 (соавт. Skipenko O., Dzemeshkevich S., Eramishantsev A., Gautier S., Babaev M., Poplavsky J., Kamalov J.).

Н.Ортотопическая трансплантация печени в лечении ее диффузных и очаговых заболеваний // Анналы хирургической гепатологии, 1996, т.1, с.38-51 (соавт. Ерамишанцев А.К., Готье С.В.).

15.Клинико-морфологическая трактовка нарушений функции трансплантированной печени // Трансплантология и искусственные органы, 1996, №4, с.88-95 (соавт. Константинов Б.А., Ерамишанцев А.К., Готье С.В., Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Филин А.В., Шишло Л.А., Камалов Ю.Р., Скипенко О.Г.).

16. Adequacy ofhepatic function after major liver resection // HPB, 1997, v.l (suppl.l), p. 155 (соавт. Gautier S., Filin A., Kamalov J., Sheremet'eva G., Semenov D.).

17.Adaptational processes in the liver after orthotopic grafting or major resection // XXXIII International Congress, of Physiological Sciences, Abstracts, St.Petersburg, 1997, p.287 (соавт. Gautier S., Sheremet'eva G., Morozova M., Kamalov J., Filin A., Semenov D., Eramishantsev A.).

18.Ethiology and pathogenesis of liver graft dysfunction (clinical and morphological study) // XXXIII International Congress of Physiological Sciences, Abstracts, St.Petersburg, 1997, p.302 (соавт. Gautier S., Sheremet'eva G., Morozova M., Filin A., Mikhailov J., Eramishantsev A.).

19.Регенерация печени после резекции объемных образований и трансплантации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1997, т.7, №5, с. 165 (соавт. Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Готье С.В., Кочарян Е.З.).

20.0пыт ортотопической трансплантации печени НЦХ РАМН // Вестник РАМН, 1997, №9, с.3-7 (соавт. Константинов Б. А., Ерамишанцев А.К., Готье С.В., Скипенко О.Г., Филин А.В., Локшин Л.С., Кожевников В.А., Еременко А.А., Жидков И.Л.).

21. Радикальные резекции при обширных очаговых поражениях печени // Вестник РАМН, 1997, №9, с.8-12 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Камалов.Ю.Г., Семёнов Д.Ю.).

22.Ортотопическая трансплантация печени // Вестник РАМН, 1998, №6, с.52-56 (соавт. Готье С.В., Скипенко О.Г., Ерамишанцев А.К., Филин А.В., Камалов Ю.Р., Кожевников В.А., Еременко А.А., Семенов Д.Ю., Локшин Л.С, Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Вабищевич А.В.).

23.Клинико-морфологическая оценка регенераторных процессов в печени после ее ортотопической трансплантации или обширной резекции // Итоги, выпуск III, РНЦХ РАМН, 1998, с.205-211 (соавт. Готье С.В., Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Овчинников В.И., Камалов Ю.Р., Филин А.В., Шишло Л.А., Скипенко О.Г.).

24.Обширная анатомическая резекция как альтернатива трансплантации при распространенных очаговых поражениях печени // Анналы хирургической гепатологии, 1998, т.З, №3, с.270-271 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Семенов Д.Ю., Камалов Ю.Р., Семенков А.В.).

25.Трансплантация печени от живого родственного донора в России: первый опыт, перспективы // Трансплантология и искусственные органы, 1998, №4, с. 14-15 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Семенов Д.Ю., Кожевников В.А., Вабищевич А.В., Камалов Ю.Р., Семенков А.В.).

26.Восьмилетний опыт трансплантации печени // Трансплантология и искусственные органы, 1998, №4, с. 14 (соавт. Готье С.В., Скипенко О.Г., Филин А.В., Семенов Д.Ю., Кожевников В.А., Еременко А.А., Бабаев М.А., Камалов Ю.Р., Ерамишанцев А.К., Семенков А.В.).

27.Adaptation of grafted and resected liver: clinical approach to hepatocyte protection // Hepatogastroenterology, 1998, v.45 (suppl. II), p. 386 (соавт. Gautier S., Filin A., Semenov D., Sheremet'eva G., Morozova M., Kamalov J.).

28.The regenerative activity in liver remnant and graft // Digestive Surgery, 1999, v. 16 (suppl. 1), p.95 (соавт. Kamalov J., Filin A., Sheremet'eva G., Morozova M., Semenov D., Gautier S.).

29.The right hepatic lobe for living related grafting: benefits and problems // Digestive Surgery, 1999, v. 16 (suppl. 1), p.95 (соавт. Gautier S., Filin A., Semenkov A., Kamalov J.).

30.Трансплантация части печени от живого родственного донора: первый клинический опыт // Хирургия, 2000, №3, с.4-9 (соавт. Константинов Б.А., Готье С.В., Филин А.В.).

31 .Трансплантация печени у детей // Международный журнал медицинской практики, 2000, №4, с.20-21 (соавт. Готье С.В.).

32.Родственная трансплантация печени при болезни Кароли // Анналы РНЦХ РАМН, 2000, выпуск 9, с. 19-23 (соавт. Филин А.В., Семенков А.В., Семенов Д.Ю., Камалов Ю.Р., Кожевников В.А., Вабищевич А.В., Чаус Н.И., Готье С.В.).

33.Осложнения после ортотопической трансплантации печени // Анналы РНЦХ РАМН, 2000, выпуск 9, с.24-30 (соавт. Филин А.В., Семенков А.В., Поддубный В.А., Готье С.В.).

34.Liver transplantation in Russia // HPB, 2000, v.2, N2, p.238 (соавт. Konstantinov В., Gautier S.).

35.Major resections for large liver tumours // HPB, 2000, v.2, N2, p.238 (соавт. Gautier S., Filin A., Semenov D.).

36.Living related transplantation in adult enzygotic twins // HPB, 2000, v.2, N2, p.268 (соавт. Filin A., Semenkov A., Gautier S.).

37.Хирургическая техника и результаты ортотопической трансплантации правой доли печени от живого родственного донора // Анналы хирургической гепатологии, 2001, т.6, №2, с.22-29 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Вабищевич А.В., Камалов Ю.Р., Кожевников В.А., Семенков А.В., Лаптий А.В., Поддубный В.А., Константинов Б.А.).

38.Анатомическая резекция печени: от лечебной процедуры к операции у родственного донора // Анналы РНЦХ РАМН, 2001, выпуск 10, с.38-44 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Камалов Ю.Р., Семенков А.В.).

39.The volume of living related liver graft: preliminary evaluation in donor // 10th Congress of the European Society for Organ Transplantation, Abstract book, Lisboa, Portugal, 2001, p. 64 (соавт. Filine A., Semenkov A., Gautier S.).

40.Способ пересадки правой доли печени от живого родственного донора // Патент на изобретение №2174826, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ, Москва, 20 октября 2001 г. (соавторы Готье С.В., Константинов Б.А., Филин А.В.)

41.Трансплантация печени: опыт РНЦХ РАМН // Анналы хирургической гепатологии, 2002, т.7, №1, с.281 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Вабищевич А.В., Камалов Ю.Р., Поддубный В.А., Константинов Б.А.).

42.0тбор доноров для родственной трансплантации печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2002, №3, с.83-84 (соавт. Семенков А.В., Долбин А.Г., Камалов Ю.Р., Филин А.В., Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Готье С.В.).

43.Living donor's conditioning for liver transplantation // Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery, 2002, v.9 (suppl.l), p.345 (соавт. Filine A., Kamalov J., Sheremet'eva G., Morozova M., Gautier S.).

44.Manifestations and outcomes of hepatic tissue injury after reperfusion of the living donor liver graft // Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery, 2002, v.9 (suppl.l), p.344 (соавт. Dementieva I., Kojevnikov V., Vabishevich A., Gautier S.).

45.Лабораторная диагностика свободно-радикальных процессов кислорода и их роль в развитии реперфузионного повреждения печени при родственной трансплантации // Анналы РНЦХ РАМН, 2002, выпуск 11, с.65-67 (соавт. Дементьева И.И., Мильчаков В.И., Палюлина М.А., Готье С.В., Вабищевич А.В., Кукаева Е.А.).

46.Репаративная регенерация печени человека, трансплантированной от трупа и родственного донора // Вестник РАМН, 2002, №5, с.33-37 (соавт. Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Готье С.В., Кочарян Е.З.).

47.Трансплантация правой доли печени от живого родственного донора // Вестник РАМН, 2002, №5, с.37-43 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Вабищевич А.В., Камалов Ю.Р., Локшин Л.С., Константинов Б.А.).

48.Трансплантация печени от живого родственного донора: 50 операций в РНЦХ РАМН // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2003, т. 13, №1 (приложение 18), с.30 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Вабищевич А.В., Ким Э.Ф., Камалов Ю.Р., Кириллов М.В., Константинов Б.А.).

49.Cyclosporine A - based immunosuppression after living related liver transplantation // Liver Transplantation, 2003, v.9, N6, p.C-4 (соавт. Filine A., Sheremet'eva G., Morozova M., Gautier S.).

50.Simultaneous liver and kidney transplantation for Potter II Syndrome // Liver Transplantation, 2003, v.9, N6, p.C-11 (соавт. Gautier S., Kaabak M., Kim E., Filine A., Arzumanov S., Morozova M., Vabishevich A., Ushakova I.).

51.Five years experience of living related right hepatic lobe transplantation // Liver Transplantation, 2003, v.9, N6, p.C-65 (соавт. Gautier S., Filine A., Kim E., Vabishevich A.).

52.Реабилитация функции культи печени после обширной анатомической резекции // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2003, т. 13, №6, с.51-59 (без соавторов).

53.Родственная трансплантация печени: реабилитация культи печени донора // Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2003, №3, с.3-9 (без соавторов).

54.Расширение возможностей обширных резекций печени путем применения трансплантационных технологий // Анналы хирургической гепатологии, 2003, т.8, №2, с.236-237 (соавт. Готье С.В., Филин А.В., Ким Э.Ф., Хизроев Х.М.).

55.Immunosuppression after living related liver transplantation // ESOT 2003, Abstracts, Venice, Italy, p. 145 (соавт. Filin A., Sheremet'eva G., Gauiter S.).

Типография РНЦХ РАМН. Заказ № 33. Тираж 100 экз.

* 2 655

Печень, представляя собой наиболее крупный солидный орган в организме человека, является уникальным по обилию функций и степени компенсаторных возможностей анатомическим образованием. Практическая работа в области хирургической гепатологии представляет широкие возможности наблюдения и анализа проявления печеночных функций в различных патологических ситуациях. Выполнение сложных операций на печени, связанных с удалением или перемещением больших объемов ее паренхимы, таких как обширные и предельно большие резекции или трансплантация, является наиболее демонстративным. Именно при этих операциях большую роль играют гепатологические аспекты оценки возможности выполнения хирургического вмешательства у конкретного пациента, профилактики и лечения послеоперационных осложнений, связанных или не связанных с исходно компрометированной функцией печеночной паренхимы.

Сведения литературы в этой области противоречивы и не обобщены, так как основаны на анализе результатов лечения, как правило, малочисленных и разнородных групп пациентов. Дело в том. что до настоящего времени критерии понятия «обширной» резекции печени весьма индивидуальны и варьируют от сегментэктомии до "субтотальных" гепатэктомий [65, 67, 309, 347]. Методика выполнения операций также не унифицирована при аналогичных по обширности резекциях, а в качестве основного критерия успеха или неуспеха конкретной серии операций приводится частота развития печеночной недостаточности в раннем послеоперационном периоде. По данным различных зарубежных и отечественных клиник, летальность после обширных резекций печени составляет от 4% до 20% и более [8, 46, 69,

139, 168, 186, 191, 277, 284, 294, 307, 333, 370, 407], тогда как исходный статус печени и пациента до операции часто не учитывается. С другой стороны, существуют различные математические модели шкалы степени операционного риска у больных рассматриваемой группы [309]. Эти методики, основанные на статистическом анализе хотя и многочисленных, но, как правило, не унифицированных групп, предполагают в качестве результата лишь констатацию факта степени риска развития того или иного осложнения, предоставляя клиницисту планировать лечебную тактику как при подготовке к операции, так и в послеоперационном периоде.

Потребность дальнейшего развития хирургической гепатологии как раздела практической медицины при наличии обширного контингента больных с фатальными заболеваниями печени, неподвластными как терапевтическому, так и хирургическому лечению, уже в 50-х - 60-х годах привела к разработке, а в 80-х - к внедрению в повседневную практику ортотопической трансплантации печени (ОТП) [231, 348-350, 352]. Мировой опыт развития трансплантации печени с присущими этому направлению принципами лечения исходно тяжелых гепатологических больных, а также способами медикаментозной защиты и реабилитации печеночной паренхимы, предполагает возможность использования этих принципов и способов у больных после обширных резекций печени (ОРП).

Первая в России ортотопическая трансплантация печени была выполнена в РНЦХ РАМН 14 февраля 1990 года. Параллельное развитие программы трансплантации печени и накопление опыта обширных и предельно больших резекций печени в РНЦХ РАМН за последние 13,5 лет [13, 14, 27-29], создало уникальную возможность провести методологические параллели при лечении пациентов, подвергнутых резекции или трансплантации, когда именно печень является главной мишенью для множества повреждающих факторов. С учетом всего 7 сказанного выше, изучение раннего послеоперационного периода, как осложненного, так и неосложненного с точки зрения состояния функции резецированной или трансплантированной печени и возможностей ее коррекции и реабилитации, представлялось весьма актуальным и перспективным.

Целью нашего исследования явилось изучение закономерностей реабилитации печеночной паренхимы в ранние сроки после обширных резекций и трансплантации печени.

В связи с этим были поставлены следующие задачи.

1. На основании анализа результатов ведения раннего послеоперационного периода у больных, перенесших ОРП по поводу обширных очаговых заболеваний, у родственных доноров фрагментов печени и у реципиентов донорской печени дать характеристику процессу реабилитации печеночной паренхимы.

2. Проанализировать лабораторные проявления процессов реабилитации культи печени и печеночного трансплантата.

3. Изучить влияние пострезекционных и посттрансплантационных осложнений на процесс реабилитации печеночной функции.

4. Изучить особенности течения раннего послеоперационного периода в зависимости от исходного статуса пациента и интраоперационной ситуации и степени ишемического повреждения культи печени.

5. Сформулировать условия интра- и послеоперационной профилактики печеночной недостаточности после ОРП.

6. Сравнить особенности реабилитации культи печени после резекций по поводу очаговых поражений и у живых родственных доноров.

7. Выявить сходства и отличия течения процессов реабилитации культи печени, а также трупного и родственного трансплантатов.

8. Проанализировать влияние реакции отторжения на течение раннего послеоперационного периода у реципиентов донорской печени.

9. Изучить компенсаторные механизмы адаптации печеночной паренхимы в условиях дефицита ее массы и ишемического повреждения.

Научная новизна. Проведенное сравнительное исследование по изучению клинической реабилитации печеночной паренхимы, подвергнутой различным по тяжести компрометирующим воздействиям в процессе обширных резекций и трансплантации печени, выявило закономерности восстановления гомеостаза печени в раннем послеоперационном периоде. Показано, что существенными повреждающими воздействиями обладают ишемия и последующая реперфузия ишемизированной паренхимы, а процессы реабилитации поврежденной печеночной паренхимы протекают, в основном, однотипно, независимо от вида операции. Анализ особенностей течения раннего послеоперационного периода у реципиентов трупной печени в зависимости от периоперационных обстоятельств, а также у доноров и реципиентов после родственной трансплантации, в частности после уникальной в мировой практике серии операций по трансплантации правой доли печени от живого родственного донора, продемонстрировал варианты нормального и патологического развития процессов реабилитации оперированной и трансплантированной печени. При изучении клинических и морфологических процессов компенсации печеночной функции, а также клеточных и субклеточных механизмов регенерации печеночной паренхимы, установлены функционально-морфологические параллели, свидетельствовавшие о независимости успеха реабилитации от исходного состояния реципиента, нозологической формы и стадии развития болезни печени. В то же 9 время показана зависимость течения процесса реабилитации от степени исходного ишемического повреждения паренхимы. При этом доказано, что дефицит количества печеночной паренхимы в объеме до 80% в отсутствие ишемического повреждения паренхимы не влияет на исход реабилитации.

Практическая ценность. Проанализирован уникальный для России 13-летний опыт хирургии и трансплантации печени в одном учреждении, представлены различные варианты течения как гладкого, так и осложненного послеоперационного периода в ранние сроки после резекции или трансплантации печени, в зависимости от особенностей функционирования культи печени или трансплантата.

Установлены критерии нормального и осложненного течения процесса реабилитации печеночной паренхимы в раннем послеоперационном периоде. Сформулированы условия, необходимые для оптимизации процесса реабилитации печени, проанализированы причины возможных отклонений от нормального течения послеоперационного периода. Выявлена незначительная вероятность активации реакции отторжения при использовании АВО-идентичных родственных трансплантатов и, в соответствии с этим, установлены возможные причины дисфункции трансплантата и способы их устранения. Даны рекомендации по практическому ведению раннего послеоперационного периода у пациентов, перенесших обширные резекции или трансплантацию печени.

Исследование выполнено в отделении пересадки печени Российского научного центра хирургии РАМН в период с 1990 г. по 2003 г. При этом было изучено течение раннего послеоперационного периода у 133 пациентов после обширных анатомических резекций печени и у 78 - после трансплантации печени.

выводы

1. В основе восстановления функции печени после обширной резекции или трансплантации лежит процесс преодоления ишемического повреждения гепатоцитов, связанного с хирургическими манипуляциями, временным прекращением афферентного кровотока, консервацией, холодовой ишемией и последующей реперфузией, а также с гемодинамическими особенностями проведения операции. Во всех случаях, за исключением трансплантации целой трупной печени, действие этих факторов сочетается с дефицитом массы печеночной паренхимы.

2. Обычное течение реабилитации печени как после обширной резекции, так и после трансплантации не зависит от вида хирургического вмешательства и характеризуется однотипными лабораторными проявлениями в виде синдромов цитолиза и холестаза. Сопутствующие морфологические изменения направлены на компенсацию дефицита массы паренхимы.

3. При гладком течении послеоперационного периода прогрессивное снижение уровня аминотрансфераз продолжается до 5 -8 суток, после чего темп снижения замедляется. Максимальный уровень гамма-ГТ имеет место к исходу второй недели. Нормализация всех показателей происходит к исходу 1 месяца. Повторный рост уровня аминотрансфераз и гамма-ГТ в раннем послеоперационном периоде может свидетельствовать о развитии местных осложнений после резекции печени, а после трансплантации - также и об активации реакции отторжения или о токсичности циклоспорина А.

4. Успех клинической реабилитации культи печени после обширной резекции обусловлен исходным качеством свободной от опухоли паренхимы и степенью ее ишемического повреждения в периоперационном периоде и не зависит от характера исходного очагового поражения печени.

5. Факторы ишемического повреждения печени при обширных резекциях определяются методикой оперирования и проведения анестезии. Сохранение не менее двух сегментов печени с исходно здоровой паренхимой при условии минимального ишемического повреждения в периоперационном периоде обеспечивает гладкое послеоперационное течение, несмотря на дефицит количества печеночной паренхимы.

6. Реабилитация культи печени живого родственного донора не имеет принципиальных отличий от таковой после резекции печени по поводу ОЗП при минимальном ишемическом повреждении культи. Особенности динамики показателей цитолиза и холестаза у доноров с алкогольным анамнезом не имеют клинических проявлений.

7. Успех реабилитации функции печеночного трансплантата зависит от степени ИКРП и не зависит от исходного состояния пациента, то есть от нозологической формы и стадии развития болезни печени. В связи с этим, несмотря на дефицит количества паренхимы, трансплантат от живого родственного донора обеспечивает адекватность печеночной функции в 100% случаев, в отличие от трупного трансплантата, не имеющего дефицита количества паренхимы, но перенесшего тяжелое ИКРП.

8. При совпадении групп крови донора и реципиента развитие криза клеточного отторжения в раннем послеоперационном периоде наблюдается у 50% реципиентов трупных трансплантатов и не наблюдается у реципиентов родственных трансплантатов. Вероятность развития криза отторжения трупного трансплантата увеличивается с уменьшением степени его ИКРП.

9. Регресс цитолиза сопровождается клеточными и субклеточными процессами регенерации в виде гиперплазии гепатоцитов за счет увеличения числа органелл, а соответственно -энергетического потенциала гепатоцита, что лежит в основе компенсации функции культи печени и печеночного трансплантата в условиях дефицита массы. Восполнение этих энергетических затрат в процессе реабилитации культи или трансплантата обеспечивается медикаментозной поддержкой в раннем послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Изучив течение послеоперационного периода у пациентов, перенесших обширную резекцию или трансплантацию печени, следует констатировать, что процесс реабилитации печеночной паренхимы протекает, в основном, однотипно. Оптимизация условий проведения раннего послеоперационного периода у пациентов после обширной резекции и у реципиентов донорской печени зависит от следующих условий.

1. При планировании выполнения обширной резекции печени необходимо иметь представление о количестве и качестве паренхимы, предполагаемой к оставлению в качестве культи, с учетом возможности сохранения ее сегментарного строения. Для этого целесообразно использовать диагностические методики, включающие комплексное УЗИ и лабораторное исследование синтетической функции печени. При получении сомнительных данных показано выполнение пункционной биопсии паренхимы будущей культи печени.

2. Выполнение хирургической операции при обширных очаговых поражениях печени, связанной с удалением больших объемов' функционирующей печеночной паренхимы (в целях обеспечения радикальности), предусматривает минимизацию ишемии будущей культи. Практически это означает недопущение большой одномоментной кровопотери или других состояний, чреватых гипоксией культи печени. Оптимальным является использование хирургической техники, обеспечивающей сохранение нормального кровообращения в оставляемой части печени. При этом следует отметить, что вынужденное временное прекращение афферентного кровотока (до 40 минут) при общем гладком течении операции и нормальной паренхиме культи, хотя и увеличивает цитолиз в послеоперационном периоде, однако не имеет клинических проявлений.

3. Возникновение каких-либо послеоперационных осложнений, связанных с длительной гипотонией и общей гипоксией пациента (например, аллергическая реакция, кровотечение, сердечнососудистая недостаточность) значительно повышает опасность развития печеночной недостаточности культи печени, которая уже пережила эпизод гипоксии в процессе резекции. Вероятность функциональной недостаточности культи. печени увеличивается при наличии исходных изменений паренхимы типа жировой дистрофии.

4. При наличии хирургических показаний к временному длительному прекращению афферентного кровотока либо к полному выключению печени из кровообращения степень неминуемого реперфузионного повреждения культи в связи с возобновлением кровотока может быть минимизирована путем болюсного введения 1000 мг метилпреднизолона перед реперфузией культи.

5. Наша практика показала, что сохранение 2 сегментов печени с неизмененной паренхимой при отсутствии эпизодов гипоксии в периоперационном периоде достаточно для последующей полной реабилитации печеночной функции в раннем и последующем послеоперационных периодах независимо от наличия или отсутствия предшествовавшей компенсаторной гипертрофии.

6. Выполнение анатомических резекций печени у живых родственных доноров требует особо тщательной профилактики гипоксии как удаляемой в качестве будущего трансплантата, так и сохраняемой в качестве культи частей печени. В связи с этим техника, используемая для разделения паренхимы печени, должна обеспечивать гемостаз раневых поверхностей непосредственно в процессе ее рассечения и тем самым минимизировать кровопотерю до объемов, не требующих возмещения с помощью аллогемотрансфузии. Ограничение интраоперационной кровопотери целесообразно как с точки зрения профилактики ишемического повреждения, так и для исключения риска трансфузионных осложнений.

7. Ортотопическая трансплантация фрагмента печени, получаемого от живого родственного донора, неминуемо связана с ишемическим повреждением будущего трансплантата в ходе периодов холодовой и вторичной тепловой ишемии и последующей реперфузии, что в итоге характеризуется степенью ИКРП. Реальной возможностью снижения ИКРП является сокращение сроков консервации трансплантата, в основном, за счет времени холодовой ишемии, которое не должно выходить за пределы, допустимые для конкретного консервирующего раствора. Это достигается путем координации действий хирургических бригад у донора и реципиента по временному сближению моментов прекращения кровотока в удаляемом у донора фрагменте печени и окончания гепатэктомии у реципиента.

8. Отклонение динамики лабораторных показателей от нормальной может свидетельствовать о развитии дисфункции культи печени или трансплантата и требует уточнения причин. Задачей диагностического поиска при этом является исключение хирургических осложнений (скоплений желчи, гематом, нарушения кровоснабжения), гепатотоксического влияния используемых лекарственных препаратов или реакции отторжения.

9. С учетом крайне малой вероятности активации реакции клеточного отторжения трансплантата, полученного от имеющего высокую степень тканевой совместимости с реципиентом родственного донора, диагностическая роль пункционной биопсии такого трансплантата минимальна в связи с опасностью развития осложнений. В то же время диагностика других причин дисфункции трансплантата может быть осуществлена менее инвазивными методами (лабораторная диагностика, комплексное УЗИ, рентгеновская компьютерная томография и др.).

10. Дозы иммуносупрессивной терапии у реципиентов донорской печени должны быть минимальными, но достаточными для сдерживания реакции отторжения трансплантированной печени в пределах слабой степени. Выбор между базовым 2-компонентным и вариантами 3-компонентного протокола зависит от наличия токсичности иммунодепрессантов и возможности ее медикаментозной коррекции.

11. Интра- и послеоперационная антибактериальная профилактика у реципиентов донорской печени, проводимая на фоне иммуносупрессивной терапии, должна охватывать максимально широкий спектр бактериальной микрофлоры, что, вместе с курсами антифунгальных и противовирусных препаратов, позволяет избежать системных инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

12. Ранний послеоперационный период у реципиентов донорской печени может сопровождаться выделением асцитической жидкости по дренажам из брюшной полости. Сроки функционирования дренажей определяются характером хирургического вмешательства. Если после трансплантации целой печени сроки стояния дренажей составляют 5-6 суток и могут быть продлены только в связи с наличием примеси желчи в отделяемом, то после родственной трансплантации печени дренажи могут функционировать до 10 - 12 суток и более. Максимальная эвакуация жидкости из брюшной полости после родственной трансплантации необходима для создания оптимальных условий заживления раневой поверхности паренхимы трансплантата, в частности, путем адгезии к ней окружающих органов, и, соответственно, ограничения возможного подтекания желчи.

13. Послеоперационное ведение пациентов после обширной резекции или трансплантации печени предусматривает активное возмещение дефицита белка. При этом наиболее эффективно использование свежезамороженной плазмы и раствора альбумина.

240

Критериями достаточности возмещения является нормализация уровня альбумина сыворотки крови и уменьшение количества отделяемого по дренажам из брюшной полости.