Патоморфология папилломавирусной инфекции в системе "мать-плацента-плод"

Чистяков, Михаил Александрович

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфология папилломавирусной инфекции в системе "мать-плацента-плод"

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чистяков, Михаил Александрович Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Патоморфология папилломавирусной инфекции в системе "мать-плацента-плод"

□□34532ЭО

На правах рукописи

ЧИСТЯКОВ Михаил Александрович

ПАТОМОРФОЛОГИЯ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В СИСТЕМЕ «МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД»

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003453290

Работа выполнена в ГУ НИИ морфологии человека РАМН и ОГУЗ Свердловское областное патологоанатомическое бюро

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Андрей Петрович Милованов Александр Григорьевич Сергеев

Людмила Михайловна Михалева Константин Аркадьевич Рогов

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится 2008года в /у часов на заседании

диссертационного совета Д 001.604.01 ГУ НИИ морфологии человека РАМН по адресу: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ морфологии человека РАМН

Автореферат разослан « »_2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Лилия Петровна Михайлова

Перечень условных сокращений

ВПЧ - вирус папилломы человека МПО - маточноплацентарная область ПВИ - папилломавирусная инфекция ППК — плацентарно-плодный коэффициент ПЦР - полимеразная цепная реакция СКМ - синцитио-капиллярная мембрана СТБ - синцитиотрофобяаст

ЦТБ - цнтогрофобласт (инвазивный и внутрисосудистый) ХПН - хроническая плацентарная недостаточность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Вирус папилломы человека (ВПЧ) выявляется у 94,9% женщин, страдающих инфекциями, передающимися половым путем, при этом потенциально онкогенные типы обнаруживаются значительно чаще, чем неонкогенные. Частота выявления моноинфекции ВПЧ у женщин составляет 74,6% [Шаймарданова Г.И., 2001].

В литературе данные о влиянии ВПЧ на течение беременности и возможность инфицирования плода малочисленны и разноречивы. Так, Chen X. et al. (1999) утверждают, что для ВПЧ не свойственна его вертикальная передача во время I и II триместра. Напротив, Hermonat P.L. et al. (1998) считают, что хорионический трофобласт является мишенью для ВПЧ и может приводить к прерыванию беременности. В абортном материале ДНК ВПЧ 16 и 18 типов обнаружены в 17,6% - 30,8% случаев, а в цервикальных мазках беременных женщин - в 9,5% случаев [Manovi M. et al, 1992].

Вертикальная передача вируса возможна в III триместре беременности, но доказательная база ее не слишком очевидна из-за разброса результатов в разных биосредах: от 1% до 87% случаев при определении ДНК ВПЧ в околоплодной жидкости, плаценте и пуповинной крови. Через полгода после родов антитела к ВПЧ в крови выявляются у 10% - 57% детей, рожденных от матерей, страдающих папилломавирусной инфекцией [Smith Е.М. et al, 1995, 2004; Favre M. et al, 1998; Wang X. et al, 1998; Xu S. et al, 1998; Peng P. et al, 2000; Syrjanen S., Puramen M., 2000; Bandyopadhyay S. et al, 2003].

В доступной литературе мы не обнаружили описания морфологических изменений в плацентах при папилломавирусной инфекции (ПВИ).

По распространенности в популяции ПВИ занимает первое место среди всех урогенитальных ДНК-вирусных инфекций. Имеющиеся разноречивые сведения о вертикальной передаче ВПЧ от матери к плоду и влиянии его на систему «мать-плацента-плод», отсутствие морфологических

диагностических критериев ПВИ в плаценте ранних сроков и в зрелой плаценте определили актуальность данного исследования.

Цель исследования: изучить морфологические проявления папилломавирусной инфекции в системе «мать-плацента-плод» в I и III триместрах беременности.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования.

1. Изучить распространенность инфицирования вирусом папилломы человека в материалах ранних самопроизвольных выкидышей.

2. Установить морфологические проявления папилломавирусной инфекции в ворсинах плацент, маточноплацентарной области и эндометрии при ранних самопроизвольных выкидышах.

3. Исследовать морфологические особенности плацент новорожденных детей при папилломавирусной инфекции.

4. Определить иммуногистохимическим методом клеточную локализацию вируса папилломы человека в системе «мать-плацента-плод».

Научная новизна

Впервые на уровне доказательной медицины показано проникновение вируса папилломы человека в репродуктивную систему «мать-плацента-эмбрион-плод» с потерей беременности в I триместре или развитием хронической плацентарной недостаточности с гипотрофией плода в конце гестации. Получены иммуногистохимические доказательства нахождения ВПЧ в клетках материнского (эпителиоциты эндометриальных желез, децидуальные клетки), плацентарного (синцитио- и цитотрофобласт, эндотелиоциты и плацентарные макрофаги ворсин) и оболочечного (амниальный эпителий) происхождения. Весомым патогенетическим механизмом ранней потери беременности явилась недостаточность первой волны трофобластической инвазии в маточноплацентарной области.

Практическая ценность

Настоящая работа доказывает значительную распространенность ПВИ в женской популяции, участие ВПЧ в патогенезе самопроизвольных абортов в I триместре и хронической плацентарной недостаточности, а также гипотрофии плода в конце беременности. В работе патологоанатомов с материалом ранних выкидышей и анализе последов при доношенной беременности необходимо учитывать их возможное ВПЧ - инфицирование.

Результаты данного исследования используются в работе патологоанатомических отделений больниц, акушерских стационаров г.Екатеринбурга и Свердловской области, что подтверждается соответствующими актами внедрения.

Положения, выносимые на защиту

1. Вирус папилломы человека визуализируется иммуногистохимически в материнских и плацентарных клетках при самопроизвольных выкидышах в I триместре беременности.

2. У женщин с папилломавирусной инфекцией в 76,8% выявляется структурное повреждение синцитио- и цитотрофобласта ворсин в конце беременности с развитием хронической плацентарной недостаточности, гипотрофии новорожденных и осложнений неонатального периода.

3. По распределению иммуноположительных к ВПЧ клеток преобладает смешанный (восходящий и гематогенный) путь инфицирования репродуктивной системы «мать-плацента-эмбрион-плод».

Апробация работы

Работа прошла апробацию на I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов, г.Орел (2005); II Съезде Российского общества патологоанатомов, г.Москва (апрель 2006); научно-практической

конференции по инфекционной патологии (с международным участием), г.Москва (2007); семинарах ассоциации патологоанатомов Свердловской области (23.04.2005г и 24.05.2006г); межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (14.02.2008г); Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции, г. Миасс Челябинской области (май 2008г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе в двух изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах, включает введение, 4 главы, выводы, раздел практических рекомендаций, указатель литературы, насчитывающий 183 источника (в том -числе 118 отечественных и 65 зарубежных авторов). Текст иллюстрирован 58 рисунками, ,12 таблицами и диаграммой.

Материал, представленный в диссертации, собран и обработан автором. Исследование материала методом ПЦР проводилось в лаборатории .молекулярной диагностики кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии Уральской государственной медицинской академии.

Автор выражает глубокую благодарность за содействие в данном исследовании начальнику ОГУЗ СОПАБ, к.м.н., доценту Е.С.Беликову.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач исследования выделено несколько групп наблюдений.

• 1-ая группа - блоки и срезы 100 архивных плацент, исследованных ПЦР методом, самопроизвольных выкидышей I триместра; среди них выделены 16 наблюдений с положительным тестом на ДНК ВПЧ.

• 1А группа сравнения - 30 плацент в сроке гестации 7-8 недель, полученных при медицинских абортах от здоровых женщин.

• 2-ая группа - 30 плацент новорожденных от матерей, страдающих папилломавирусной инфекцией.

• 2А группа сравнения - 30 плацент новорожденных от здоровых матерей. Во 2-ой группе и 2А группах до родов определяли плацентарный лактоген и альфа-фетопротеин в крови матери в сроке гестации 31-33 недели иммуноферментным методом при помощи иммуноферментного анализатора ELx800.

• 3-ья группа - 30 биоптатов шейки матки беременных с папилломавирусной инфекцией.

• Аутопсия умершего новорожденного от матери с папилломавирусной инфекцией.

Изучались амбулаторные карты и истории болезней женщин с самопроизвольными выкидышами и медицинскими абортами I триместра, диспансерные карты беременных, истории родов и истории развития новорожденных.

Парафиновые' срезы архивных материалов самопроизвольных выкидышей (1-ая группа) и медицинских абортов (1А группа) окрашивали гематоксилином и эозином, использовали ШИК-реакцию по Шабадашу. По этим микропрепаратам производилась морфометрия маточноплацентарной области при увеличении 250 с помощью сетки Г.Г. Автандилова со 100 равноудаленными точками в 30 полях зрения. Объекты морфометрии: пролифераты цитотрофобласта основания якорных ворсин, полосы фибриноида Popa и Нитабух, фибриноид в составе стенки спиральных артерий, просвет спиральных артерий, интерстициальный цитотрофобласт, внутрисосудистый цитотрофобласт, децидуальные клетки, эндометриальные железы, лейкоциты. Кроме того, подсчитывалось количество нормальных, склерозированных, отечных и бессосудистых ворсин хориона в выделенных 1-ой и 1А группах наблюдений.

Плаценты новорожденных от матерей, с установленными проявлениями ПВИ (2-ая группа), и плаценты 2А группы сразу после родов предварительно разрезали на 8-10 сегментов со стороны материнской

поверхности и помещали на сутки в 10% раствор формалина. Затем производили органометрию, макро- и микроскопическую диагностику патологии этих плацент.

Для патоморфологического исследования брали 10 кусочков из центральных зон плаценты через всю толщу, а также из периферических зон с прилегающими оболочками. Из оболочек вырезали по 3 кусочка у нижнего полюса плодовместилища и у края разрыва плодных оболочек, а из пуповины -у места прикрепления ее к плаценте и из дистального участка пуповинного остатка. Кусочки заливали в парафин, срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином. Каждый микроскопический показатель плаценты оценивали по трехбалльной системе (элементы материнской части и хориальной пластинки, межворсинчатое пространство, межворсинчатый фибриноид, строма и сосудистое русло ворсин, синцитиальные почки, периферический цитотрофобласт, псевдоинфаркты и инфаркты, кальцинаты, воспалительная инфильтрация).

В 1-ой и 1А группах методом ПЦР исследовали депарафинированные срезы плацент, во 2-ой и 2А группах - мазки из цервикального канала беременных женщин. Определяли наличие ДНК ВПЧ с помощью группоспецифических диагностических наборов «Амплисенс» высокого (серотипы 16, 18, 31, 33, 35, 45, 56, 58, 59, 66, 68) и низкого онкогенного риска (серотипы 6, 11, 42, 43, 44) (ЦНИИ эпидемиологии, Москва) с положительным и отрицательным контролем.

Определение антигенов ВПЧ в плацентах проводили с помощью имммуногистохимического анализа. Использовали группоспецифический иммуноглобулин к ВПЧ («Novacastra», «Dako»), Применяли стрептавидин-биотиновую систему визуализации LSAB2 System, НКР («Dako», Германия). Контроль неспецифического окрашивания осуществляли замещением первичных антител 0,1% раствором бычьего сывороточного альбумина, а также исключением вторичных антител.

Полученные результаты обрабатывались с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel ХР: высчитывались средние

показатели M±m; вероятность случайности различий р; при нормальном типе распределения вариационных рядов достоверность различия оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Для малых выборок использовали критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

При ПЦР исследовании депарафинированных срезов выявлен ВПЧ в 16 случаях (1-ая группа), из них в 9 — низкоонхогенных и в 5 -высокоонкогенных типов, а в 2 - их сочетание.

Возраст женщин с положительными результатами ПЦР составил 23 -31 год. В анамнезе отмечались раннее начало половой жизни (до 16 лет), 2-3 медицинских аборта, благополучные роды были у трех женщин. Хронический аднексит отмечен у 2, нарушения менструального цикла - у 4, псевдоэрозия и эндоцервицит шейки матки - у 6 и бесплодие - у 3 женщин. Самопроизвольные выкидыши произошли в сроке гестации 7-8 недель.

Женщины предъявляли жалобы на схваткообразные боли внизу живота, иррадиирующие в поясницу, кровянистые выделения из половых путей, общую слабость. Ультразвуковое сканирование полости матки показало наличие эмбриона в 6 из 16 наблюдений, размеры которого не соответствовали сроку беременности, а также ретроплацентарные гематомы, что позволило диагностировать начавшийся самопроизвольный аборт. Произведено оперативное удаление хориального мешка из полости матки (выскабливание) с последующим микроскопическим изучением этого материала.

Патоморфологическое исследование соскобов определило наличие в гравидарном эндометрии очагов неполной децидуализации стромальных клеток, отсутствие пилообразной исчерченности внутренних контуров желез эндометрия, которые свидетельствовали о недостаточности желтого тела беременности [Глуховец Б.И, Глуховец Н.Г., 1999]. Наблюдался отек стромы децидуальной оболочки, ее диффузная инфильтрация малыми лимфоцитами и

единичными сегментоядерными лейкоцитами, а также гистиоцитами, вакуольная дистрофия децидуальных клеток компактного слоя эндометрия.

Иммуногистохимическое исследование депарафинированных срезов ранних самопроизвольных выкидышей при ПВИ показало наличие иммуноположительной реакции на антиген ВПЧ в ядрах и цитоплазме децидуальных клеток, эндотелиоцитов капилляров, призматического эпителия эндометриальных желез, в ядрах лимфоцитов стромы эндометрия, а также в цитоплазме инвазирующего и внутрисосудистого ЦТБ, эндотелиоцитов маточноплацентарных артерий, децидуальных клеток в составе маточноплацентарной области.

После иммуногистохимической визуализации ВПЧ в инвазирующем ЦТБ, децидуальных клетках и эндометриальных желез, важно было оценить, влияет ли столь массивное выявление ВПЧ на структурные компоненты маточноплацентарной области (МПО)? Для ответа на этот вопрос приводятся результаты морфометрии МПО в 1-ой группе выкидышей и 1А группе медицинских абортов I триместра (табл.1).

Таблица 1

Количественная характеристика структурных элементов МПО 1-ой и 1А групп (М±ш%)

Структурные элементы 1-ая группа (п=16) 1А группа (п=30)

Полосы фпбриноида Popa и Ннтабух 5,5±0,2* 14,9±2,1

Пролифераты ЦТБ в основании якорных ворсин 6,8±0,3* 11,5±1,2

Интсрстициальный ЦТБ 14,Ш,1 16,9±2,7

Внутрисосудистый ЦТБ 3,2±0,2* 4,3±0,4

Фпбриноид стенки спиральных артерий 4,6±0,4* 10,8±1,3

Просвет спиральных артерий 12,9±3,8 17,4±2,6

Децидуальные клетки 39,9±2,3* 16,4±3,2

Эндометриальные железы 10,4±3,9 7,7±2,3

Лейкоциты 2,1±0,6* 0,1±0,01

Примечание: * - статистически достоверные различия с 1А группой, при t>2, р<0,05, F>3,06

Морфометрия МПО показала, что в 1-ой группе наблюдений выработка фибриноида статистически достоверно (почти в 3 раза) снижена. Полосы Рора и Нитабух тонкие, прерывистые. Такое количество фибриноида, вероятно, не выполняет барьерную функцию между тканями хориона и материнским организмом, что способствует развитию иммунологического конфликта. В маточноплацентарной области достоверно меньше пролифератов ЦТБ в основании якорных ворсин, то есть источника для дальнейшей инвазии этих клеток. Соответственно тому снижено количество инвазивного ЦТБ и продукция фибриноида в стенке спиральных артерий. Внутрисосудистый ЦТБ свободно расположен в просвете сосудов, адгезия его к эндотелию нарушена. В стенке гестационно измененных артерий местами сохранена эндотелиальная выстилка, что в целом свидетельствует о недостаточности первой волны цитотрофобластической инвазии в МПО.

Важно отметить достоверное увеличение в 2,5 раза количества децидуальных клеток, правда, за счет прироста клеток с вакуольной дистрофией цитоплазмы. Двадцати кратное увеличение доли лейкоцитов в МПО при ПВИ подчеркивало значение воспалительного компонента в данной группе выкидышей. •

Ворсины хориальных мешков при ПВИ были с недостаточной васкуляризацией, в мезенхимальной строме 1-2 центрально расположенных узких капилляра. Большинство ворсин - с отеком стромы, в некоторых сформированы разнокалиберные лакуны, внутри которых мало клеток Кащенко-Гофбауера (плацентарные макрофаги). Часть ворсин со склерозом стромы. Ворсины покрыты атрофичным эпителием, состоящим из СТБ и ЦТБ. Определялись ворсины хориона с инвагинатами из трофобластических клеток. В модифицированных синцитиальных почках отмечена гиперхромия ядер и крупные вакуоли в цитоплазме. Щеточная кайма в апикальной части СТБ ворсин местами атрофичная или отсутствовала Наблюдалась незначительная адгезия эритроцитов матери на поверхности ворсин.

В отличие от 1-ой группы в материале медицинских абортов (1А) преобладали эмбриональные ворсины с хорошим ангиогенезом. В сосудах ворсин отмечались ядерные и безъядерные эритроциты. В строме выявлено умеренное количество плацентарных макрофагов. Ворсины покрыты внутренним ЦТБ и наружным СТБ. Щеточная кайма СТБ выражена и прослеживалась на всей поверхности ворсин.

Для более объективной оценки поражения ворсин при ПВИ проанализирован их количественный состав (табл. 2).

Таблица 2

Структура ворсин хориона 1-ой и 1А групп наблюдений (М±т%)

Виды ворсин 1-ая группа (п=16) 1А группа (п=30)

Эмбриональные 11,6±1,4* 78,4±3,3

Вторичные 9,3±1,1 13,8±0,5

Фиброзированные 13,8±1,3* 4,3±0,3

Отечные ворсины 65,3±3,1* 3,5±0,2

Примечание - * статистические различия с 1А группой при значении критерия Фишера больше табличного 3,6.

Следовательно - в плацентах с ПВИ преобладали отечные ворсины (превышение в 20 раз), фиброзированные ворсины (в 4 раза) и, напротив, резко уменьшено число васкуляризованных ворсин (в 7 раз). Иными словами, ранняя плацента подверглась выраженным изменениям, которые касались главным образом снижения темпов васкуло- и ангиогенеза, а также отсутствия гемодинамической связи между ворсинами через пуповину с эмбрионом и последующей его гибелью (анэмбриония в 10 из 16 соответствующих наблюдений).

Иммуногистохимическое исследование парафиновых срезов плацент 1-ой группы показало наличие иммуноположительной реакции на ВПЧ в ядрах и цитоплазме эндотелиоцитов редких капилляров ворсин, ЦТБ и СТБ, стромальпых макрофагов ворсин.

Иммуновизуализация этих вирусов в базальной и париетальной децидуальной оболочке свидетельствовала как о восходящем, так и о гематогенном пути инфицирования плаценты. Можно предположить, что первичная репликация ВПЧ в ворсинах происходит в синцитиотрофобласте, то есть во внешнем компоненте эпителия, который посредством щеточной каймы напрямую контактирует с омывающей материнской кровью. Затем инфицируется дитотрофобласт и эндотелий капилляров, посредством которого ВПЧ переходит к эмбриону. Структурная перестройка клеток плаценты приводит к нарушению гормонального гомеостаза, нарушает формирование гемодинамических связей в системе «мать-плацента-эмбрион», что инициирует самопроизвольное прерывание беременности.

Таким образом, ВПЧ в репродуктивной системе может распространяться восходящим и гематогенным путями и становиться одной из причин ранних самопроизвольных абортов.

Закономерно возник вопрос о том, возможны ли аналогичные повреждения плаценты и плода в доношенном сроке беременности?

Материалом для ответа на этот вопрос послужили 30 последов детей, родившихся от матерей с клиническими проявлениями папилломавирусной инфекции (2-ая группа). Для сравнения использовали 30 плацент (2А группа) детей, родившихся при срочных родах живыми от здоровых матерей, беременность и роды которых протекали без патологии, с отрицательными тестами ПЦР диагностики цервикальных мазков.

Средний возраст женщин из 2-ой группы с ПВИ составил 21,7 года, средний возраст начала половой жизни - 14,8 лет, в анамнезе отмечено от 2 до 4 абортов. У 10 (33,3%) женщин имелись заболевания, передающиеся половым путем, по поводу которых было проведено лечение по общепринятым схемам до наступления данной беременности. У 6 (20%) женщин диагностирован хронический аднексит. Выявлена существенная патология беременности: в 20 (66,6%) наблюдениях отмечено развитие отеков, протеинурии, гипертензии второй половины беременности, в 3 (10%) - угроза прерывания беременности в первом и втором триместрах беременности; а также патология родов: раннее

излитие вод в 3 (10%) случаях, тугое обвитие пуповины вокруг шеи плода - в 6 (20%), слабость родовой деятельности - в 4 (13,3%) случаях, частичная отслойка нормально расположенной плаценты - в 1 (3,3%) случае. Кесарево сечение выполнено у 3 (10%) женщин, у 12 (40%) диагностирован разрыв шейки матки 1-11 степени.

Кольпоскопия и прицельная биопсия показали наличие плоских кондилом шейки матки у 15 (50%) женщин, у 6 (20%) - интраэпителиальных кондилом, у 4 (13,3%) - остроконечных кондилом, у 5 (16,6%) женщин -остроконечные кондиломы на наружных половых органах. В цервикальных мазках беременных в 19 из 30 случаев определено наличие ДНК ВПЧ низкоонкогенных типов, в 8 случаях - высокоонкогенных типов, в 3 - их сочетание.

Роды проходили в сроке гестации 36 недель - 7 случаев, 38 - 39 недель - 23 случая. Основными антропометрическими параметрами детей были: средняя масса рожденных детей - 3115+430 г, длина 52,7+4 см, окружность головы 33,3±2,5 см и грудной клетки 32,4+2,1 см, средняя оценка по шкале Апгар - 7,2±1,3 балла. Здоровыми родились 4 (13,3%) ребенка, гипоксия легкой степени диагностирована у 7 (23,3%), средней степени - у 12 (40%), тяжелой степени - у 7 (23,3%) новорожденных. В неонатальном периоде снижение массы тела больше физиологической наблюдалось у 18 (60%) детей, гипербилирубинемия - у 6 (20%), нарушение сердечного ритма -у 8 (26,6%), респираторные нарушения - в 6 (20%) случаев.

Средняя масса плацент составила 411±165 г., ППК=0,13±0,04. В 12 (40%) случаях ППК колебался в пределах от 0,12 до 0,09 при сниженной массе плацент от 280 до 400г., что позволило диагностировать плацентарную недостаточность [Жемкова З.П., Топчиева О.И., 1973; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002]. Макропатология плацент представлена в табл. 3.

Таблица 3

Макропатология плацент 2-ой и 2А групп

Показатели 2-ая группа (п=30) 2А группа (п=30)

Средняя масса плацент 411±165 г 500,4 ±21,6 г

Инфаркты, псевдоинфаркты В 10 (33,3%) плацентах Нет

Прикрепление пуповины Центральное 20,0% Парацентральное 23,3% Краевое 50,0% Вилообразное 3,3% Оболочечное 3,3% Центральное 80,0% Парацентральное 20,0%

Патология пуповины Варикоз вены 40,0% Ложные узлы 16,6% Уплощение 6,6% Отек 13,3% Нет

Патология плодных оболочек Плотные, окрашенные мсконием 13,3% Нет

В группе женщин с верифицированной ПВИ плаценты были овальной или округлой формы, средние размеры плацентарного диска составили 16,5x16x1,8см. На плодной поверхности встречались варикозно измененные полнокровные сосуды. На материнской - выявлялись котиледоны с глубокими инцизурами. Кальцинаты распространялись равномерно по всей материнской поверхности. В 3 (10%) плацентах обнаружены единичные белые инфаркты, локализованные в парацентральных и краевых отделах. На разрезе ткань плаценты - равномерно полнокровная.

Предварительно исследованы уровень альфа-фетопротеина и основного гормона - плацентарного лактогена в крови женщин; они характеризовали функциональное состояние системы «мать-плацента-плод» (табл. 4 и 5).

Таблица 4

Уровни альфа-фетопротеина в крови женщин 2-ой и 2А групп (М±ш) в сроке гестации 31-33 недели

Показатель 2-ая группа (п=30) 2А группа (п=30) Показатели достоверности различий (р); критерий Фишера (F)

АФП мкг/л 161,1±12,8* 250,3±55,8 р<0,05 F=19

Примечание - * достоверные различия 2-ой и 2А групп Данные, представленные в табл. 4 свидетельствовали о достоверном снижении в крови уровня альфа-фетопротеина, который характеризовал наличие гипотрофии плода при ПВИ. Таблица 5 Уровни плацентарного лактогена в крови женщин 2-ой и 2А групп (М±т) в сроке гестацни 31-33 недели

Показатель 2-ая группа (п=30) 2 А группа (п=30) Показатели достоверности различий (р); критерий Фишера (F)

ПЛ мг/л 4,0±0,3* 6,3±0,9 р<0,05 F=9

Примечание - * достоверные различия 2-ой и 2А групп

Предсташтенные данные показывали достоверное снижение гормональной функции плацент, что подтверждало наличие плацентарной недостаточности при папилломавирусной инфекции.

Патоморфологическое исследование выявило, что в 18 (60%) случаев имелось диссоциированное развитие ворсин. В некоторых плацентах преобладали зрелые переходные ворсины с достаточным ангиогенезом. В 7 (27,3%) - диффузно склерозированные ворсины и мелкие терминальные ворсины с узкими капиллярами и утолщенными СЬСМ. В ряде случаев наблюдались облитерационная ангиопатия мелких артерий опорных ворсин и эктазия вен в этих же ворсинах с развитием очаговораспространенных

псевдоинфарктов. Такие изменения в ворсинах сочетались с варикозным расширением вен в составе плодной поверхности плаценты.

Во всех плацентах выявлялись компенсаторно-приспособительные реакции, которые были выражены умеренно, иногда значительно, но имели очаговый характер. В капиллярах концевых и сосудах мелких опорных ворсин во всех случаях отмечались гипертрофия и гиперхромия ядер эндотелиоцитов. В 5 плацентах диагностирован очаговый продуктивный виллузит. В большинстве плацент имелись признаки гипоксического повреждения плацент вследствие гестоза последнего триместра беременности: истинные ишемические инфаркты, очаги дистрофии и некроза СТБ ворсин, участки отложения фибриноида в межворсинчатом пространстве и вокруг ворсин, некроз мелких ворсин.

Базальная децидуальная пластинка, как правило, была истончена, но с отеком и лимфогистиоцитарной инфильтрацией. В 13 (43,3%) плацентах в стенках маточноплацентарных артерий сохранялись участки эндотелиальной выстилки и гладкомышечные волокна. Такие изменения характерны для недостаточности второй волны цитотрофобластической инвазии и неполной гестационной перестройки спиральных артерий, которая является пусковым механизмом для развития ОПГ-гестоза [Милованов А.П.,1999], что соответствовало и нашим наблюдениям.

Пуповина во всех случаях содержала три сосуда (две артерии и одна вена), длина ее 62±3,2 см, в большинстве случаев имела патологическое прикрепление к краям плацентарного диска (табл. 3). Микроскопически в 2 (6,6%) случаях в пуповине обнаруживались отек Вартонова студня и васкулиты, в 1 (3,3%) - фуникулит. Диагностированная патология пуповины свидетельствовала о наличии пуповинной недостаточности, как следствие внутриплацентарной гипертензии и воспаления [Глуховец Б.И., Глух овец Н.Г., 2002]. Оболочечное и краевое прикрепление пуповины указывает иа бластопатию с отсроченным клиническим эффектом как результат нарушения ориентации эмбриобласта [Милованов А.П., 1999].

Внеплацентарные оболочки имели полупрозрачный вид, в 4 (13,3%) случаях были бледно-зелеными и уплотненными. Микроскопически в большинстве случаев определялись все слои оболочек. Амниальный эпителий - кубический с перинуклеарными вакуолями, определяемыми при окраске гематоксилином и эозином. При иммуногистохимическом исследовании в ядрах и цитоплазме амниоцитов обнаружена иммуноэкслрессия антител против ВПЧ. В клеточном слое оболочек выявлялось много вакуолизированных 1 форм трофобласта с несколько увеличенными, гиперхромными ядрами. В двух случаях установлен экссудативный париетальный децидуит.

В 4 случаях были видны множественные атрофичные ворсины с плотной гиалинизированной стромой в цитотрофобластическом слое плодных оболочек, что позволило диагностировать дизонтогенетическую форму маловодия [Милованов А.П., 1999]. У этих женщин маловодие определено при ультразвуковом сканировании матки в 35 недель беременности.

Иммуногистохимическое исследование компонентов последа показало наличие иммуноположительной реакции на антигены ВПЧ в ядрах и цитоплазме децидуальных клеток, синцитиотрофобласта и цитотрофобласта и стромальных клеток ворсин, в лейкоцитах матери, эндотелиоцитах ворсин и пуповины, в амниальном эпителии в 23 (76,6%) случаев. Наличие вируса в эндотелиоцитах ворсин и амниальном эпителии плодных оболочек свидетельствует о внутриутробном инфицировании плода.

Произведена морфометрия плацент 2-ой и 2А групп, где каждый показатель оценивался по трехбалльной системе (табл. 6), что позволило объективизировать оценку поражения разных ее компонентов.

Из табл. 6 следует, что доля межворсинчатого пространства плацент 2-ой группы достоверно увеличена за счет отложения фибриноида вокруг замурованных ворсин (псевдоинфаркты) и развития цитотрофобластических островков. Строма ворсин была плотной, сосудистый компонент достоверно уменьшен, так как компенсаторная реакция капиллярного русла ворсин была явно недостаточной или носила очаговый характер. Количество инфарктов и

псевдоинфарктов во 2-ой группе было статистически достоверно выше, чем в группе сравнения в такой же степени, как и воспалительная реакция.

Таблица 6

Полуколичественная оценка структурных компонентов плацент новорожденных 2-ой и 2А групп по трехбалльной шкале(М±т)

показатель 2-ая группа (п=3(Г 2А группа (п=30)

Элементы материнской части 1,9 ±0,2 2,4 ±0,3

Элементы хориальной пластинки 2,5 ±0,5 2,4 ±0,2

Межворсинчатое пространство 1,6 ±0,5* 2,3 ±0,3

Межворсинчатый фибриноид 2,3 ±0,2* 1,2 ±0,02

Строма ворсин 2,6 ±03* 1,9 ±0,1

Сосудистое русло ворсин 1,3 ±0,2* 2,5 ±0,4

Синцитиальные почки 1,5 ±0,1 1,2 ±0,05

Периферический цитотрофобласт 1,8 ±0,1* 1,1 ±0,02

Псевдоинфаркты 2,1 ±0,2* 0,3 ±0,01

Инфаркты 0,9 ±0,1* 0,2 ±0,01

Кальцификаты 0,3 ±Л,04 0,2 ±0,02

Воспалительная инфильтрация 1,2 ±0,2* 0,1 ±0,01

Примечание - * достоверные различия между группами при критерии Стьюдента й2, р<0,05.

Результаты анализа клинических и морфологических данных показали, что в большинстве случаев ПВИ вызывает структурную перестройку плаценты и нарушение созревания ворсин хориона, приводящие к развитию хронической плацентарной недостаточности, а в ряде случаев - к пуповинной и мембранозной недостаточности.

Известно, что у женщин, страдающих ПВИ, развивается нарушение интерферонового статуса. Угнетается выработка лейкоцитарного интерферона и увеличивается синтез сывороточного интерферона [Сухих Г.Т и соавт., 2000], который обладает выраженной антипролиферативной функцией и является антагонистом гормона роста и, следовательно, может снизить массу плода [Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002]. Выявление ВПЧ в эпителии ворсин нарушает регенерационный потенциал ворсинчатого ЦТБ, его трансформацию в СТБ и замедляет дифференшровку ворсинчатого дерева плаценты. Можно предположить, что нарушение иммунного гомеостаза в системе «мать-плацента-плод» инициирует патологию родового акта.

Структурная перестройка клеток, зараженных ВПЧ, изменяет их функциональную активность [Исакова JT.M.. 1991; D'Anna R., 2001], приводя к гормональному и функциональному дисбалансу в системе «мать-плацента-штод». В результате нарушается адаптация новорожденного в неонатальном периоде. Убыль массы тела -больше физиологической нормы наблюдалась в 60% случаев, гипербилирубинемия - в 20%. В большинстве случаев диагностировано гипоксическое поражение головного мозга родившихся детей, что потребовало проведения интенсивной терапии, а также длительного лечения в соматических отделениях.

Один новорожденный, из 2-ой группы женщин с ПВИ, умер, прожив 29 часов. У ребенка развилась клиника респираторного дистресс-синдрома, не поддающегося лечению. В результате патологоанатомического исследования трупа определена основная причина смерти - синдром гиалиновых мембран. При микроскопии в альвеолах определялись аспирированные кератиноциты, то есть отслоившиеся фрагменты эпидермиса и попавшие в околоплодные воды. Иммуногистохимическое исследование плаценты умершего новорожденного показало иммуноположительную реакцию на антиген против ВПЧ в ядрах и цитоплазме СТБ, ворсинчатого и вневорсинчатого ЦТБ, гипертрофированных эндотелиоцитов капилляров ворсин и сосудов пуповины. При иммуногистохимическом исследовании легких умершего ребенка иммуноположительная реакция на ВПЧ определялась в ядрах бронхиального

эпителия, альвеолоцитов II типа и аспирированных кератиноцитов. Вероятно, поражение альвеолоцитов способствовало развитию ателектаза легких. Данное исследование не противоречит гипотезе Б.А. Ермана с соавт. (1998) о том, что респираторные вирусы могут вызывать плацентарную недостаточность, пневмопатию с распадом сурфактанта. В этом случае у новорожденных развивается респираторный дистресс-синдром.

Иммуногистохимическое исследование кишечника умершего новорожденного выявило наличие иммуноположительной реакции антител против ВПЧ в ядрах и цитоплазме кишечного эпителия, а так же эндотелиоцитов микрососудов в слизистой оболочке кишки.

По имеющимся материалам ПВЧ распространяется, главным образом, восходящим путем инфицирования: от пораженной шейки матки через тонкие плодные оболочки в области внутреннего зева в околоплодные воды. Это подтверждается иммуновизуализацией вируса в амниальном эпителии оболочек. Поскольку околоплодные воды быстро меняют свой состав и активно заглатываются плодом во время так называемых дыхательных движений, то органами мишенями для плода становятся легкие, кишечник, почки и мочевыводящие пути.

Таким образом, результаты анализа показали наличие структурно-функциональной перестройки в системе «мать-плацента-плод» в результате папилломавирусной инфекции с развитием плацентарной недостаточности, патологии беременности и родового акта, дезадаптации новорожденных и даже их гибели.

ВЫВОДЫ

1. Впервые получены иммуногистохимические доказательства проникновения вируса папилломы человека в различные компоненты репродуктивной системы «мать-плацента-плод» со спонтанными выкидышами в I триместре и менее выраженными изменениями при доношенной беременности.

2. Вирус папилломы человека выявлялся ПЦР-методом в депарафинированных срезах соскобов из полости матки в 16% случаев самопроизвольных абортов; а иммуногистохимически - в клетках материнского происхождения (ядро и цитоплазма эпителиоцитов маточного эпителия, эндометриальных желез и децидуальных клеток).

3. Смешанный путь инфицирования в I триместре подтверждается иммуновизуализацией вируса папилломы человека в инвазирующем цитотрофобласге (интерстициалыюм и внутрисосудистом), синцитиотрофобласте и ворсинчатом цитотрофобласте, эндотелиоцитах капилляров и макрофагах ворсин плацент, а также в амниоцитах плодных оболочек.

4. При подтвержденной ПЦР методом папилломавирусной инфекции у матери структурное повреждение компонентов последа в конце беременности определяется в 76,8% случаев и протекает с морфо-функциональными признаками хронической плацентарной недостаточности, гипотрофии новорожденных и осложнениями неонатального периода.

5. По распределению иммуноположительных клеток в зрелом последе преобладает смешанный путь инфицирования плода папилломавирусом, так как, кроме обозначенных выше клеток-мишеней, выявлено поражение амниального эпителия, децидуальных клеток и лейкоцитов плодных оболочек, а также лейкоцитов в строме пуповины.

6. В летальном случае у новорожденного при наличии папилломавирусной инфекции матери обнаружено идентичное распределение иммуноположительных клеток-мишеней в плаценте и пуповине, а также во внутренних органах, контактирующих с околоплодными водами: легкие (эпителиоциты бронхов, альвеолоциты) и тонкий кишечник (энтероциты и эндотелиоциты капилляров подслизистого слоя).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .В акушерской практике беременных женщин с папилломавирусной инфекцией следует относить в группу риска по невынашиванию беременности в I триместре; при самопроизвольных выкидышах желательно обследовать женщин на носительство ВПЧ для целенаправленного лечения перед планированием следующей беременности.

2. Всех беременных и планирующих беременность женщин необходимо обследовать на наличие ДНК ВПЧ для формирования группы с высоким риском внутриутробного инфицирования плода и развития плацентарной недостаточности, патологии беременности и родов,

3, В патологоанатомической практике при исследовании плацент и самопроизвольных выкидышей раннего срока, необходимо обращать внимание на наличие косвенных признаков папилломавирусной инфекции (недостаточность первой волны трофобластической инвазии в маточноплацентарной области, отек стромы и недостаточность васкулогенеза ворсин, гиперхромия и гипертрофия ядер и крупные вакуоли модифицированных синцитиальных почек, значительное количество децидуальных клеток с вакуольной дистрофией; перинуклеарные вакуоли в амниоцитах плодных оболочек и гиперхромия гипертрофированных ядер эндотелиоцитов ворсин зрелой плаценты) с описанием их в патологоанатомическом заключении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чистяков М.А. Патоморфология плацент при папилломавирусной инфекции. // Материалы 1 Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов. - Орёл. - 2005.- с. 157-159.

2. Чистяков М.А., Беликов Е.С., Сергеев А.Г., Мамаев И.Л. Патоморфологические проявления папилломавирусной инфекции в плаценте и эндометрии при самопроизвольных выкидышах раннего срока беременности. // Материалы 1 Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов. - Орёл. - 2005. - с. 159-161.

3. Чистяков М.А., Беликов Е.С., Сергеев А.Г., Мамаев И.Л., Лебедев C.B. Патоморфология плацент ранних самопроизвольных выкидышей при папилломавирусной инфекции. // Материалы II Съезда Российского общества патологоанатомов. - Т.1. - Москва. - 2006. - с.427-429.

4. Чистяков М.А., Беликов Е.С., Сергеев А.Г. Патоморфология ворсин хориона самопроизвольных выкидышей раннего срока при папилломавирусной инфекции. // Материалы научно-практической конференции по инфекционной патологии (с международным участием). -Москва,-2007.-С.108.

5. Чистяков М.А. Роль папилломавирусной инфекции в развитии патологии легких новорожденного. // Медицинские науки. - 2007. - №6. — с.6-8.

6. Чистяков М.А. Патоморфология папилломавирусной инфекции в системе «мать-плацента-плод». // Уральский медицинский журнал. - 2007. -№12(40).-с.66-69.

7. Чистяков М.А., Беликов Е.С., Сергеев А.Г., Мамаев И.Л., Лебедев C.B. Патоморфология маточноплацентарной области при папилломавирусной инфекции в первом триместре беременности. // Уральский медицинский журнал. - 2007. - №12(40). - с. 69-71.

8. Чистяков М.А., Беликов Е.С. Иммуногистохимическая верификация внутриутробного инфицирования плодов при

папилломавирусной инфекции в системе «мать-плацента-плод». // Материалы Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции. -Миасс Челябинской области. - май 2008. - с.173-174.

Соискатель

Чистяков М.А.

Отпечатано в ГУП СО «Сысертская типография» г. Сысерть, ул. К. Либкнехта, 40

П. л. 1,75. Тираж 150 экз. 3. 1017 23.09.2008 г.

Оглавление диссертации Чистяков, Михаил Александрович :: 2008 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Папилломавирусная инфекция у женщин.

1.2. Папилломавирусная инфекция в системе «мать-плацента-плод».

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Патоморфология плацент самопроизвольных выкидышей раннего срока при папилломавирусной инфекции.

3.2. Патоморфология плацент новорожденных от матерей, страдающих папилломавирусной инфекцией.

3.3. Патология органов новорожденного при папилломавирусной инфекции.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Чистяков, Михаил Александрович, автореферат

Актуальность проблемы. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) на современном этапе занимает первое место по распространенности среди всех вирусных инфекций, передаваемых половым путем [Голованова В.А. с соавт., 1999(27); Шаймарданова Г.И., 2001(116); Tamim Н. et al., 2000(176); Tonon S.A. et all, 2003(178)].

Александрова Ю.Н. с соавторами (2000)(3) выяснили, что 29% здоровых женщин Санкт-Петербурга являются носительницами вируса папилломы человека (ВПЧ).

ВПЧ выявляется у 94,9% российских женщин, страдающих инфекциями, передающимися половым путем, при этом потенциально онкогенные типы обнаруживаются значительно чаще, чем неонкогенные. Частота выявления моноинфекции ВПЧ у женщин составляет 74,6% [Шаймарданова Г.И., 2001(116)].

В литературе данные о влиянии ПВЧ на течение беременности и возможности инфицирования плода малочисленны и разноречивы. Eppel W. с соавторами (2000)(140) утверждают, что перехода вируса в плаценту нет. I

Chen X. с соавторами (1999)(134) сделали вывод, что при ПВИ матери не происходит вертикальной передачи вируса во время I и II триместра беременности. HermonatP.L. с соавторами (1999)(145), напротив, обосновали гипотезу, что хорионический трофобласт является мишенью для ВПЧ, в результате поражение которого может возникнуть прерывание беременности. ДЕК ВПЧ 18 типа были найдены в 5 из 5-и инвазивных пузырных заносах, в

2 из 11-и простых пузырных заносов, и в 4 из 8-и хорионкарциномах [Рао С.С. et al., 1995(163)]. В абортном материале ДНК ВПЧ 16 и 18 типов были обнаружены в 17,6% - 30,8% случаев, а в цервикальных мазках женщин с прогрессирующей беременностью — в 9,5% случаев [Manovi М. et al, 1992(154)].

Вертикальная передача вируса возможна в III триместре беременности, но доказательная база ее не слишком очевидна из-за разброса результатов в разных биосредах: в 1% - 78% случаев при определении ДНК ВПЧ в околоплодной жидкости, плаценте и пуповинной крови, а также во время естественных родов — в интервале от 4% до 87% при определении ДНК ВПЧ в мазках из ротоглотки новорожденных. Антитела к ВПЧ в крови через полгода после родов идентифицируются у 10% - 57% детей, рожденных от матерей, страдающих ПВИ [Smith Е.М. et al, 1995(170), 2004(169); Favre М. et al, 1998(141); Wang X. et al, 1998(180); Xu S. et al, 1998(182); Peng P. et al, 2000(164); Syijanen S., Puramen M., 2000(174); Bandyopadhyay S. et al, 2003(125)].

В доступной литературе мы не обнаружили описания морфологических изменений в плацентах при папилломавирусной инфекции.

Инфекция в системе «мать-плацента-плод» может обусловить внутриутробное инфицирование плода [Koi Н. et all, 2001(150); Swasdipan S. et all, 2002(173)].

Имеющиеся в литературе разноречивые сведения о вертикальной передаче ВПЧ от матери к плоду и влиянии на систему «мать-плацентаплод», отсутствие данных о морфологических диагностических критериях ПВИ в плаценте ранних сроков и в зрелой плаценте определили актуальность исследования.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования.

1.Изучить распространенность инфицирования вирусом папилломы человека в материалах ранних самопроизвольных выкидышей.

2.Установить морфологические проявления папилломавирусной инфекции в ворсинах плацент, маточноплацентарной области и эндометрии при ранних самопроизвольных выкидышах.

3.Исследовать морфологические особенности плацент новорожденных детей при папилломавирусной инфекции.

4.0пределить иммуногистохимическим методом клеточную локализацию вируса папилломы человека в системе «мать-плацента-плод».

Научная новизна

ВПЧ в клетках материнского (эпителиоциты эндометриальных желез, децидуальные клетки), плацентарного (синцитио- и цитотрофобласт, эндотелиоциты и плацентарные макрофаги ворсин) и оболочечного (амниальный эпителий) происхождения. Весомым патогенетическим механизмом ранней потери беременности явилась недостаточность первой волны трофобластической инвазии в маточноплацентарной области.

Практическая ценность

Положения, выносимые на защиту

1.Вирус папилломы человека визуализируется иммуногистохимически в материнских и плацентарных клетках при самопроизвольных выкидышах в I триместре беременности.

2.У женщин с папилломавирусной инфекцией в 76,8% выявляется структурное повреждение синцитио- и цитотрофобласта ворсин в конце беременности с развитием хронической плацентарной недостаточности, гипотрофии новорожденных и осложнений неонатального периода.

3.По распределению иммуноположительных к ВПЧ клеток преобладает смешанный (восходящий и гематогенный) путь инфицирования репродуктивной системы «мать-плацента-эмбрион-плод».

Апробация работы

Работа прошла апробацию на 1 Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов, г.Орел (2005); II Съезде Российского общества патологоанатомов, г.Москва (апрель 2006); научно-практической конференции по инфекционной патологии (с международным участием), г.Москва (2007); семинарах ассоциации патологоанатомов Свердловской области (23.04.2005г и 24.05.2006г); межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (14.02.2008г); Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции, г. Миасс Челябинской области (май 2008г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе в двух изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах, включает введение, 4 главы, выводы, раздел практических рекомендаций, указатель литературы, насчитывающий 183 источника (в том числе 118 отечественных и 65 зарубежных авторов). Текст иллюстрирован 58 рисунками, 12 таблицами и диаграммой.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфология папилломавирусной инфекции в системе "мать-плацента-плод""

выводы

2. Вирус папилломы человека выявлялся ПЦР-методом в депарафинированных срезах соскобов из полости матки в 16% случаев самопроизвольных абортов; а иммуногистохимически — в клетках материнского происхождения (ядро и цитоплазма., эпителиоцитов маточного эпителия, эндометриальных желез и децидуальных клеток).

3. Смешанный путь инфицирования в I триместре подтверждается иммуновизуализацией вируса папилломы человека в инвазирующем цитотрофобласте (интерстициальном и внутрисосудистом), синцитиотрофобласте и ворсинчатом цитотрофобласте, эндотелиоцитах капилляров и макрофагах ворсин плацент, а также в амниоцитах плодных оболочек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В акушерской практике беременных женщин с папилломавирусной инфекцией следует относить в группу риска по невынашиванию беременности в I триместре; при самопроизвольных выкидышах желательно обследовать женщин на носительство ВПЧ для целенаправленного лечения перед планированием следующей беременности.

3. В патологоанатомической практике при исследовании плацент и самопроизвольных выкидышей раннего срока, необходимо обращать внимание на наличие косвенных признаков папилломавирусной инфекции (недостаточность первой волны трофобластической инвазии в маточноплацентарной области, отек стромы и недостаточность васкулогенеза ворсин, гиперхромия и гипертрофия ядер и крупные вакуоли модифицированных синцитиальных почек, значительное количество децидуальных клеток с вакуольной дистрофией; перинуклеарные вакуоли в амниоцитах плодных оболочек и гиперхромия гипертрофированных ядер эндотелиоцитов ворсин зрелой плаценты) с описанием их в патологоанатомическом заключении.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Чистяков, Михаил Александрович

1. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. - М.: Медицина.- 1973.-248с.

2. Акунец К.Б., Погосян Г.К., Саакян М.С. Микоплазменная инфекция при бесплодии в браке. //Акушерство и гинекология. 1990. - № 6. - с. 35-37.

3. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р., Руденко В.И., Имянитов Е.Н., Хансон К.П. . Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга. //Вопросы онкологии. 2000. - Т.46. - № 2. - ,, с.175-179.

4. Андреев. А.И. Возможности цитологического и . гистологического методов исследования в диагностике плоских кондилом шейки матки. //Акушерство и гинекология.1990. -№ 2. с.35-38.

5. Андреева Т.В. Обследование конечного респираторного тракта для определения соответствия легких сроку гестации в перинатальном периоде. Норма. //Архив патологии. — 1994. — Т 56. — № 2. — с. 69-73.

6. Андреева Т.В. Обследование конечного респираторного тракта для определения соответствия легких сроку гестации в перинатальном периоде. Патология. //Архив патологии. — 1994. Т 56. - № 2. - с.74-78.

7. Антонов П.В., Выдумкина С.П., Цизерлинг В.А. Значение внутриутробного инфицирования центральной нервной системы вирусами простого герпеса в развитии энцефалопатий у детей раннего возраста. // Архив патологии. 2003. - Т 65. - № 4. - с.43-46.

8. Багирова М.Ш., Коршунова О.В., Кафарская Л.И., Минкина Г.Н. Микрофлора генитального тракта у больных с папилломавирусной инфекцией. // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. — 1995. — № 3. — с.113-116.

9. Барботько А.А., Гуревич П.С., Милованов А.П. Морфофункциональные особенности лимфоидной системы у плодов и новорожденных 23-28 недель гестации при внутриутробном инфицировании. //Архив патологии. 1993. -Т 55. -№ 6. - с.57-61.

10. Ю.Белинская A.M., Калашникова Е.П. Морфология компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте многорожавших женщин при неосложненной беременности. //Архив патологии. 1992. - № 8. - с. 11-14.

11. П.Богатырева И.И. Клиника, диагностика и комбинированный метод лечения проявлений папилломавирусной инфекции человека на слизистых оболочках урогенитального тракта. //Вестник дерматологии и венерологии. — 1997. — № 3. — с.70-72.

12. Бубнова Н.И. Гемангиоматоз плаценты (множественная хорангиома). //Архив патологии. — 1993. Т 55. - № 6. — с.65-67.

13. Бубнова Н.И., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI. Морфология последа при генитальной герпетической инфекции. //Акушерство и гинекология. — 2001. № 6. — с.24-29.

14. Н.Владимирова Н.Ю., Когут Е.П., Наговицина Е.Б, Воронцова Г .А., Янн О.Б., Власова М.А., Сысолотина И.П., Островская О.В. Роль генитальной вирусной инфекции в привычном невынашивании беременности. //Акушерство и гинекология. — 1997. № 6. - с.23-25.

15. Власюк В.В. Морфологические критерии оценки патогенеза родовой травмы и дисциркуляторных поражений центральной нервной системы в перинатальном периоде. //Архив патологии.-1991.-Т 53.-№ 12.-е. 14-20.

16. Волощук И.Н., Коган Е.А., Секамова С.М., Ширинская О.Г. Внутриутрбный микоплазмоз в сочетании с двусторонней ганглионейробластомой надпочечников. //Архив патологии. — 1994. Т 56. - № з. с.76-79.

17. Воропаев Е.В., Матвеев В.А., Черновицкий М.А., Жаворонок С.В. Герпесвирусная инфекция, краснуха при врожденных пороках развития. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - №3. — с.55.

18. Глуховец Б.И. Характеристика гормонально-иммунологического статуса при воспалительных заболеваниях репродуктивной системы женщин. // Архив патологии. — 1990. -№11.-с. 3-10.

19. Глуховец Б.И., Лушников В.Х., Белкина З.В., Гусак Ю.К. Функциональная морфология ворсин хориона и децидуальной ткани эндометрия при рвоте беременных. // Акушерство и гинекология. 1984. - № 5. - с. 66-68.

20. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н., Мезин В.Я., Мезин Е.В. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей. // Архив патологии. 2001. - Т63 - № 5. - с. 31-37.

21. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н. Патогенетические основы гормональных гипотрофий эндометрия при ранних самопроизвольных выкидышах. // Архив патологии. — 2002. -Т 64.-№5.-с. 28-31.

22. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. — СПб.: ГРААЛЬ. 1999. - 96с.

23. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Маточные кровотечения. -СПб.: ГРААЛЬ. 2000. - 250с.

24. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа. — СПб.: ГРААЛЬ. 2002. - 448с.

25. Глуховец Б .И., Глуховец Н.Г. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы. М. - МЕДпресс-информ. — 2006. - 240с.

26. Горобий В.Д. Фибромиксоматозная гиперплазия клапанов сердца как проявление внутриутробного кардита. //Архив патологии. 1991. -Т 53. -№ 9. -с.60-62.

27. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркин Ю.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков. //Вопросы онкологии. 1999. -Т.45. - № 6. - с.623-626.

28. Громада Н.Е., Бородина Л.Г. Перинатальные инфекции (клинико-лабораторная характеристика, лечение, профилактика). Методические рекомендации. УрГМА. -1998.-90с.

29. Гуревич П.С., Бенхур Г., Шпурлинг И.Д., Молдавский М.И., Зусман И.Н. Иммуноморфология плацентарного барьера человека в 1 триместре беременности при воспалительныхзаболеваниях родовых путей.//Архив патологии. — 2005. №1. - с.6-9.

30. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. Издательство Томского университета. — 1988.-134с.

31. Демидов В.Н., Розенфельд Б.Е. Гипотрофия плода и возможности ее ультразвуковой диагностики. // Проблемы репродукции. 1998. - № 4. - с. 11-18.

32. Джамакулиев Г.П. Патоморфология плодных оболочек, плаценты и пуповины при мало и многоводии у женщин в условиях Туркменистана. Автореферат диссертации.кандидата медицинских наук. Ашгабат. -1994г.

33. Дубенский В.В. Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции и методы лечения. //Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2001.-№ 1. — с.51-56.

34. Ерман Б.А., Шабунина Н.Р., Тулакина Л.Г., Полуяхтова М.Ф., Головко В.Д. Поражения центральной нервной системы плодов и новорожденных при внутриутробной инфекции, вызванной респираторными вирусами. //Архив патологии. — 1998.-Т 60.-№2.-с. 27-31.

35. Ершова Ю.В. Антитела к кардиолипину и р2-гликопротеину I при невынашивании беременности. Автореферат диссертации.кандидата медицинских наук. — Иваново. -2000г.

36. Исакова JI.M. Цитологическая и морфологическая характеристика папилломавирусной инфекции человека при патологии шейки матки. //Архив патологии. 1991. - Т.53. — № 1. -с.75-79.

37. Уральского федерального округа. — Магнитогорск. — 2004 — с.304-310.

38. Калашникова Е.П. Клинико-морфологические аспекты плацентарной недостаточности. //Архив патологии. — 1988. — Т50. -№ 5. с. 99-105.

39. Калашникова Е.П., Танаков А.И., Зубжицкая Л.Б., Бобков В.М. Морфология плаценты при генитальном микоплазмозе. //Архив патологии. 1993. - Т55. - № 6. - с.48-54.

40. Карпушин В.П., Пернаков С.Н., Астахов В.М., Князева Н.В. Параметры плаценты и масса новорожденного. //Вопросы охраны материнства и детства. 1982. — Т 27. — № 9. — с. 6062.

41. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Атлас вирусных, хламидийных заболеваний гениталий и цитопатологии. М.: Авиценна. -ЮНИТИ. - 1996. - 207с.

42. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А., Куликова Н.А. Плацентиты, вызванные вирусом гепатита. // Архив патологии. — 1993. -Т55. — № 1. — с. 26-28.

43. Кузнецов А.В., Жаданов А.Б., Кузнецова И.В., Щит И.Ю. Перколяция чужеродной ДНК в геном при оплодотворении. //Проблемы репродукции. 1998. - №1. — с.38-43.

44. Кузнецова А.В., Пауков B.C., Вологцук И.Н., Демидова Е.М. Изменения компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности. //Архив патологии. 2002. -Т 64. - № 1. — с. 18-22.

45. Кузьмин В.Н., Адалян JI.B., Музыкантова B.C. Плацентарная недостаточность при вирусных инфекциях. Учебное пособие. -Москва.-2005.-53с.

46. Кулаков В.И., Зак И.Р., Куликова Н.Н. Аборт и его осложнения. -М.: Медицина. 1987. - 160с.

47. Медведев Б.И., Долгушина В.Ф. Местный ■. противоинфекционный иммунитет половой системы женщины. //Акушерство и гинекология. — 1993. № 4. — с.7-9.

48. Мельникова В.Ф., Цинзерлинг А.В. Сочетанные вирусно-микоплазменные плацентиты. // Архив патологии. — 1993. — Т55. № 5. - с.22-28.

49. Мельникова В.Ф., Цинзерлинг А.В., Шастина В.А. Патологическая анатомия инфекционных поражений последа (методические указания). — Санкт-Петербург. 1993. - 23 с.

50. Мельникова В.Ф., Цинзерлинг В.А., Аксенов О.А., Цинзерлинг А.В. О хроническом течение гриппа свнелегочными поражениями. //Архив патологии. — 1994. -Т56.-№ 1. — с. 33-38.

51. Милованов А.П. О рациональной морфологической классификации нарушений созревания плаценты. //Архив патологии. 1991. - Т 53. -№ 12. - с. 3-9.

52. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. — Руководство для врачей. Медицина. - 1999. - 448с.

53. Милованов А.П. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарную область. // Архив патологии. 2001. - Т63. - №5. - с. 3-9.

54. Милованов А.П., Джамакулиев Г.П., Кондратьева Е.Н. Патоморфологические варианты строения плодных оболочек при олигогидрамнионе. //Архив патологии. — 1993. — Т 55. — №5-с. 47-51.

55. Милованов А.П., Захарова О.Ю. Варианты патологической незрелости плаценты и их роль в развитии плода. //Архив патологии. 1988. - Т 50. - № 5. - с. 92-98.

56. Морозова М.С., Гончарова В.Н., Астахова Т.М., Зайцева Т.С., Мануйлова И.А. Содержание простогландинов в децидуальной ткани женщин при самопроизвольном аборте. //Акушерство и гинекология. 1994. — № 1. — с.14-16.

57. Назаренко З.Н. Активность ферментов и их роль при папилломавирусной инфекции нижнего отдела генитального тракта. Автореферат диссертации.кандидата медицинских наук. Москва. — 2000г.

58. Назимова С.В., Акуленко И.В., Зайцева И.В., Зарайский Е.И., Посисеева Л.В. Иммуноферментный анализ плацентоспецифического альфа-1-микроглобулина всыворотке крови беременных в норме и при патологии. //Акушерство и гинекология. 1990. - №7. - с.70-72.

59. Нечаева О.Н., Исакова М.И., Перепятко Л.П. Патоморфология и ультраструктура плаценты при невынашивании беременности. //Архив патологии. 1998. — Т50. — №5. — с.105-110.

60. Пальцев М.А., Горбачева Ю.В., Волощук И.Н., Дышева Н.М., Кироллова Е.А., Никофорова O.K. Морфологическая характеристика хориона при спонтанных абортах хромосомной этиологии. //Архив патологии. 2004. - № 6. — с.11-15.

61. Панина О.Б. Гемодинамические особенности системы мать-плацента- плод в ранние сроки беременности. //Акушерство и гинекология. 2000. - №3. - с. 17-21.

62. Петрович A.JL, Машкилейсон A.JL, Дрогобецкая И.П. Гистидаза, дезоксирибонуклеазы, фосфотазы кожи при кератопапилломе. //Вестник дерматологии и венерологии. — 1991. -№ 4. — с.9-12.

63. Перинатальные инфекции: практическое пособие / под редакцией А .Я. Сенчука, З.М. Дубоссарской. М.; МИА. -2005.-318с.

64. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического метода исследования. //Акушерство и гинекология. 1999. — №6. - с.45-49.

65. Пташекас Р.С., Пташекас Ю.Р.6 Проблема соотношения вероятностной и реальной экологической патологии. //Архив патологии. 1992. - Т 54. - № 11. - с. 5-9.

66. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке. — М.: Медицина. — 1991.-320с.

67. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Костава М.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. //Вестник дерматологии и венерологии . 1998. - № 6. — с.48-51.

68. Роговская С.И, Сухих Г.Т., Жданов А.В., Колобова Е.А., Ежова Л.С. Апоптоз в ткани шейки матки женщин при патологиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2001. Т. 131. - № 6. - с.683-689.

69. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. -М.: Медицина. — 1991. — 276 с.

70. Светлаков А.В., Яманова М.В., Егорова А.Б., Михуткина С.В. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных. // Проблемы репродукции. 2002. — № 2. — с. 1628.

71. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. //Акушерство и гинекология. 2001. - №1. — с. 19-23.

72. Серов В.Н., Манухин И.Б., Кузьмин В.Н. Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и родов.//Акушерство и гинекология. 1997. - № 6. - с. 16-18.

73. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Н.И., Балакина Ю.Д., Сухих Г.Т., Демидова Е.М. Невынашивание беременности. //Акушерство и гинекология. — 1994. — №4. — с. 14-20.

74. Сидорова И.С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Матвиенко Н.А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию. //Российский вестник перинаталогии и педиатрии. — 1999. -№6. — с. 10-16.

75. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. и др. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода. //Российский вестник перинаталогии и педиатрии. 2000. - № 2. - с.5-8.

76. Сидорова И.С., Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998. — № 3. — с.7-13.

77. Сидорова И.С., Черниенко И.Н., Сидоров А.А. Особенности течения и ведения беременности при внутриутробном инфицировании плода. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998. — № 4. с.13-17.

78. Сидорова И.С., Эдакова А.Б., Макаров И.О., Макарова И.И. О риске развития аспирационного синдрома у новорожденных. //Российский вестник перинаталогии и педиатрии. — 2000. -№3. с.13-16.

79. Созанский О.А., Ковалишин Б.И., Коновалова Т.В., Гуленюк H.JI. Цитогенетические исследования при невынашивании беременности. //Акушерство и гинекология. — 1990. — № 2. — с.71-72.

80. Степанов С.А., Исакова М.И., Миронов В.А. и др. Введение в клиническую морфологию плаценты человека. — Саратов: издание Саратовского университета. 1991. - 168с.

81. Степанов С.А., Кириченко А.К., Алексеев И.А. Хроническая плацентарная недостаточность и гистогенез щитовидной железы плода при поздних самопроизвольных абортах. //Архив патологии. 1993. - Т 55. - № 1. - с. 64-68.

82. Стрижаков А.Н., Григорян Г.А. Анатомо-функциональные особенности в системе мать-плацента-плод. //Акушерство и гинекология. 1990. - № 5. - с. 11-15.

83. Сухих Г.Т., Логинова Н.С., Аполихина И. А., Кураскуа И.В., Ванько Л.В., Квасов С.В., Файзуллин Л.З. Система интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий. //Акушерство и гинекология. — 2000. — № 3. — с.28-31.

84. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К., Аполихина И.А., Верясов В.Н., Куявская Д.В., Ванько Л.В. Показатели иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий.//Акушерство и гинекология. 2000. - № 2. - с.35-38.

85. Терешин П.И., Цирельников Н.И., Ожиганова И.Н., Тишкина В. А. Морфология хориона при угрозесамопроизвольного прерывания беременности по данным биопсии. //Архив патологии. 1991. - Т 53. - № 12. - с. 31-36.

86. Тютюнник В.Л., Зайдиева З.С., Бубнова Н.И. Роль генитальной герпетической инфекции в развитии плацентарной недостаточности. //Проблемы репродукции. — 1999. №3. - с.37-40.

87. Тютюнник В.Л., Орджоникидзе Н.В., Зыряева Н.А. Перинатальные аспекты цитомегаловирусной инфекции. //Акушерство и гинекология. — 2002. — №1. — с.9-11.

88. Фарбер Н.А., Савицкий Г.И., Мартынова В.Н. и др. Клинико-иммунологические особенности цитомегаловирусной инфекции у беременных при разных методах лечения. //Акушерство и гинекология. — 1990. — № 8. с.73-75.

89. Федотова Е.П., Шастина Г.В. Внутриутробный микоплазмоз у поздних выкидышей. //Архив патологии. -1994. -Т 56. -№ 1. с.61-65.

90. Цветкова Г.М., Богатырева И.И., Кареев А.Р. Гистохимические исследования слизистых оболочек урогенитального тракта при папилломавирусной инфекции. //Вестник дерматологии и венерологии. — 1998. — № 4. — с. 8710.

91. Цибель Б.Н., Махтин Б.И. Морфофункциональные взаимоотношения плаценты и почек плода при неосложненной беременности и гестозах. //Архив патологии. -1992.-№8.-с. 18-23.

92. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. — СПб: Сотис. 1993. — 363с.

93. Цинзерлинг А.В., Мельникова В.Ф. Инфекционные плацентиты, их влияние на плод и развитие ребенка. //Архив патологии. 1988. - Т 50. -№ 5. - с. 70-78.

94. Цинзерлинг А.В., Шабалов Н.П. Внутриутробные инфекции (частота и диагностика). //Архив патологии. — 1992. — № 1. -с.24-30.

95. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. СПб.: Элби. - 2002. - 352с.

96. Цинзерлинг В.А., Попова Е.Д., Байков В.В., Кузьмин В.О., Карпова О.Б., Мазинг Ю.А., Кожухарь В.Г., Сорокина JI.M. Экспериментальная модель генерализованной герпетической инфекции. //Архив патологии. 1993. -Т 55. — № 5. - с.28-32.

97. Шабунина-Басок Н.Р. Морфофункциональные изменения в системе «мать-плацента-плод» при беременности, ассоциированной с вирусными и вирусно-бактериальными инфекциями. Автореферат диссертации. доктора медицинских наук. Челябинск. - 2005.

98. Шабунина Н.Р., Тулакина Л.Г., Полуяхтова М.В., Головко В. Д. Ультраструктурная патология плаценты при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции и микоплазмозе. //Архив патологии. 1993. - Т55. - № 6. - с.54-57.

99. Шаймарданова Г.И. Факторы риска инфицирования женщин онкогенными типами вируса папилломы человека. Автореферат диссертации.кандидата медицинских наук. -Санкт-Петербург. 2001.

100. Яковцева А.Ф., Сорокина И.В. Морфофункциональные особенности иммунной системы гармонично развитых крупных новорожденных. //Архив патологии. — 1994. Т 56. -№4.-с. 61-65.

101. Ярыгин Н.Е., Кораблев А.В. Закономерности формирования системы гемомикроциркуляции в эмбриогенезе и ее морфологическая характеристика при недоношенности. //Архив патологии. 1995. - Т 57. - № 2. - с. 68-73.

102. Abzug M.J. Maternal factors affecting the integrity of the late gestation placental barrier to murine enterovirus infection. //J. Infect. Dis. 1997. - 176(1). -p.41-49.

103. Al-Ghandi A., Freedman D., Miller D., Roh C., Rosin M., Zhang L., Gilks C.B. Vulvar squamous cell carcinoma in youngwomen: a clinicopathologic stady of 21 cases. //Gynekol. Oncol. -2002.- 84(1). -p.94-101.

104. Arechavaleta-Velasco F., Koi H., Strauss J.F. 3rd., Parry S. Viral infection of the trophoblast: time to take a serious look at its role in abnormal implantation and placentation? //J. Reprod. Immunol. — 2002. 55(1-2). —p.113-121.

105. Arena S., Marconi M., Ubertosi M., Freda A., Arena G., Villani C. HPV and pregnancy: diagnostic methods, transmission and evolution. //Minerva Ginecol. 2002. - 54(3). - p.225-237.

106. Athanassakis I., Papadimitriou L., Vassiliadis S. Murine ectoplacental cone-derived trophoblast cells express chemokine receptors. //J. Reprod. Immunol. 2001. - 50(2). - p. 105-119.

107. Bandyopadhyay S., Sen S., Majumdar L., Chatterjee R. Human papillomavirus infection among Indian mothers and their infants. //Asian Рас. J. Cancer Prev. 2003. - 4(3). - p. 179-184.

108. Barefoot K.H., Little G.A., Ornvold K.T. Fetal demise due to herpes simplex virus: an illustrated case report. //J. Perinatol. -2002.-22(1).-p.86-88.

109. Baschat A.A., Hecher K. Fetal growth restriction due to placental disease. //Semin. Perinatal. 2004. - 28(10). - p.67-80.

110. Berezutskaya E., Bagchi S. The human papillomavirus E7 oncoprotein functionally interacts with the S4 subunit of the 26 s proteasome. //J. Biol. Chem. 1997. - 272(48). -p.30135-30140.

111. Biernat I., Szczudrawa A., Tomaszczyk J., Ludwin A. HPV infection in pregnant women. //Ginecol. Pol. — 2003. — 74(10). -p.1066-1069.

112. Chatterjee A., Chartrand S.A., Harrison C.J., Felty-Duckworth A., Bewtra C. Severe intrauterine herpes simplex disease with placentitis in a newborn of a mother with recurrent genital infection at deliveiy. //J. Perinatol. 2001. - 21(8). - p.559-564.

113. Chen X., Zhao C., Zhang Y. Effects of human papillomavirus inrection on pregnant women and chorionic trophjblasts. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1999. - 34(8). -p.459-461.

114. Cheung C.Y., Bogie L., Cacnon R., Harlding R., Brace R.A. Morphologic alterations in ovine placenta and fetal liver following induced severe placental insufficiency. //J. Soc. Gynecol. Investig.- 2004. 11(8). - p.521-528.

115. Douglas G.C., Thirkill T.L. Chemokine receptor expression by human syncytiotrophoblast a review. //Placenta. — 2001. — 22 Suppl A. - p.24-28.

116. Eppel W., Worda C., Frigo P., Ulm M., Kucera E., Czerwenka K. Human papillomavirus in the cervix and placenta. //Obstet. Gynecol. 2000. - 96(3). - p.337-341.

117. Favre M., Majewski S., De Jesus N., Malejczyk M., Orth G., Jablonska S. A possible vertical transmission of human papillomavirus genotypes associated with epidermodysplasia verruciformis. //J. Invest. Dermatol. 1998. - 111(2). - p.333-336.

118. Л42. Gajewska M., Jabiry-Zieniewicz Z. Pregnancy and delivery course with pregnant women with abnormal cervical cytology. //Ginecol.Pol. 2002. - 73(4). - 320-324.

119. Gerst S., Borchers K., Gower S.M., Smith K.C. Detection of EHV-1 and EHV-4 in placental sections of naturally occurring EHV-1 and EHV-4-related abortions in the UK: use of the placenta in diagnosis. //Equine Vet. J. 2003. - 35(5). - p.430-433.

120. Herbsleb M., Knudsen U.B., Orntoft T.F., Bichel P., Norrild В., Knudsen A., Modensen O. Telomerase activity, MIB-1, PCNA,

121. HPV 16 and p53 as diagnostic markers for cervical intraepithelial neoplasma. //APMIS. 2001. - 109(9). - p.607-617.

122. Hermonat P.L., Kechelava S., Lowery C.L., Korourian S. Trophoblasts are the preferential target for human papillomavirus infection in spontaneosly aborted products of conception. //Hum. Pathol. 1999. -30(1). -p.l09-111.

123. Horn L.C., Rose I. Placental and fetal pathology in intrauterine viral infections. //Itervirology. 1998. - 41(4-5). - p.219-225.

124. Ieshchenko O.I., Poiarkova O.A., Pysarev A.O., Tolkach S.M., Velychko T.M. Morphological aspects of the plasenta in women — carriers of cytomegalovirus and herpes infection. //Lic.Sprava. — 2002.- №5-6. -p.65-69.

125. Kobayashi K., Tajima M., Fujimori K., Suzuki Y., Udagawa H. Fetal growth restriction associated with measles virus infection during pregnancy. //J. Perinat. Med. 2005. - 33(1). - p.67-68.

126. Koi H., Zhang J., Makrigiannakis A., Getsios S., MacCalman C.D., Strauss J.F. 3rd., Parry S. Syncytiotrophoblast is a barrier tomaternal-fetal transmission of herpes simplex virus. //Biol. Reprod. 2002. - 67(5). - p.1572-1579.

127. Koi H., Zhang J., Parry S. The mechanisms of placental viral infection. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - 943. -p.l48-156.

128. Kumazaki K., Ozono K., Yahara Т., Wada Y., Suehara N., Takeuchi M., Nakayama M. Detection of cytomegalovirus DNA in human placenta. //J. Med. Virol. 2002. - 68(3). - p.363-369.

129. Li R.Y., Tsutsui Y. Growth retardation and microcephaly induced in mice by placental infection with murine cytomegalovirus. //Teratology. 2000. - 62(2). - p.79-85.

130. Manavi M., Czerwenka K.F., Schurz В., Knogler W., Kubista E., Reinold E. Latent cervical virus infection as a possible cause of early abortion. //Gynacol. Geburtshilfliche Rundsch. 1992. — 32(2). — p.82-87.

131. Mathur S.P., Mathur R.S., Rust P.F., Young R.C. Human papillomavirus (HPV)-E6/E7 and epidermal growth factor receptor (EGF-R) protein levels in cervical cancer and intraepithelial neoplasia (CIN). //An. J. Reprod. Immunol. 2001. - 46(4). -p.208-207.

132. Menton M., Neeser E., Walker S, Smyczek-Gargua В., Marzusch K. Condylomata acuminata in pregnancy. Is there an indication for Cesarean section? //Geburtschilfe Frauenheilkd. — 1993.-53(10).-p.681-683.

133. Miller D.A. Is advanced maternal age an independent risk factor for uteroplacental insufficiency? //Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - 192(6).-p.1974-1980.

134. Modena A.B., Feini S. Amniotic fluid dynamics. //Acta Biomed. Ateneo. Parmense. 2004. - 75(1). - p. 11-13.

135. Muhlemann K., Menegus M.A. Placental examination in intrauterine coinfection with herpes simplex virus and cytomegalovirus. //Pediatr. Pathol. Lab. Med. — 1996. — 16(6). -p.935-939.

136. Nishiguchi Т., Kobayashi T. Antiphosphopid syndrome: characteristics and ostetrical management. //Curr. Drug. Targets. — 2005.-6(5).-p.593-605.

137. Pao C.C., Ног J. J., Wu С J., Shi Y.F., Xie X., Lu S.M. Human papillomavirus type 18 DNA in gestational trophoblastic tissus and choriocarcinomas. //Int. J. Cancer. 1995. - 63(4). - p.505-509.

138. Peng P., Weng X.,Gu Z. Detection of asymptomatic infection by human papillomavirus in pregnant women and neonates. //Zhonhua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000. - 35(9). - p.523-526.

139. Petignat P., Vial Y., Laurini R., Hohlfeld P. Fetal varicella-herpes zoster syndrome in early pregnancy: ultrasonographic and morphological correlation. //Prenat. Diagn. 2001. - 21(2). -p.121-124.

140. Satosar A., Ramirez N.C., Bartholomew D. Histologic correlates of viral and bacterial infection of the placenta associatedwith severe morbidity and mortality in the newborn. //Hum. Pathol. 2004. - 35(5). - p.536-545.

141. Smith E.M., Jonson S.R., Cripe Т., Perlman S., McGuinness G., Jiang D., Clipe L., Turek L.P. Perinatal transmission and maternal risks of human papillomavirus infection. //Cancer Detect. Prev. — 1995.- 19(2).-p. 196-205.

142. Smith E.M., Ritchie J.M., Yankowitz J., Swarnavel S., Wang D., Haugen Т.Н., Turek L.P. Human papillomavirys prevalence and tyhes ih newbopns and parents: concordance and modes of transmissions. //Sex. Transm. Dis. — 2004. — 31(1). — p.57-62.

143. Stanek J., Al-Ahmadie H.A. Laminar necrosis of placental membranes: a histologic sign of uteroplacental hypoxia. //Pediatr. Dev. Pathol. 2005. - 8(1). - p.34-42.

144. Steinberg B.M. Papillomavirus. Effects upon mother and child. //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. - 549. -p.l 18-128.

145. Swasdipan S., McGowan M., Phillips N., Bielefeldt-Ohmann H. Pathogenesis of transplacental virus infection: pestivirus replication in the placenta and fetus following respiratory infection. //Microb. Pathol. 2002. - 32(2).- p.49-60.

146. Syrjanen S., Puramen M. Human papillomavirus infections in children: the potential role of maternal transmission. //Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 2000. - 11(2). - p.259-274.

147. Szepietowska M., Slodzinski H., Polz-dacewicz M., Oleszczuk J. Evaluation of frequency human papillomavirus infections during pregnancy. //Ginecol. Pol. 2002. - 73(8). - p.662-665.

148. Tamim H., Finan R.R., Sharida H.E., Rashid M., Almawi W.Y. Cervicovaginal coinfections with human papillomavirus and Chlamydia trachomatis. //Diadn. Microbiol. Infect. Dis. 2000. — 43(4). — p.277-281.

149. Wang X., Zhu Q., Rao H. Maternal fetal transmission of human papillomavirus. //Chin. Med. J. (Engl). - 1998. - 111(8). -p.726-727.

150. Wei L.H., Kuo M.L., Chen C.A. Interleukin-6 in cervical cancer: the relationship with vascular endothelial growth factor. //Gynecol. Oncol. 2001. - 82(1). - p.49-56.

151. Xu S., Liu L., Lu S., Ren S. Clinical observation on vertical transmission of human papillomavirus. //Chin. Med. Sci. J: 1998. - 13(1). -p.29-31.