Патоморфология хронических сочетанных вирусных гепатитов у детей

Филимонов, Павел Николаевич

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфология хронических сочетанных вирусных гепатитов у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Филимонов, Павел Николаевич Новосибирск 2005 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Патоморфология хронических сочетанных вирусных гепатитов у детей

Направахрукописи

Филимонов Павел Николаевич

ПАТОМОРФОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКИХ СОЧЕТАННЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ УДЕТЕЙ

14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Новосибирской государственной медицинской академии и в Научном центре клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Вячеслав Алексеевич Шкурупий

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Игорь Валентинович Майбородин

доктор медицинских наук Пётр Михайлович Ларионов

доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Лепилов

Ведущая организация: Сибирский государственный медицинский университет (г.Томск)

Защита состоится 12 апреля 2005 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.05 Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52).

Объявление в бюллетене ВАК № 2, 2005 г.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Аркадий Васильевич Волков

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека, приводят к тяжелым осложнениям и часто являются причиной смерти. В последние годы приняты новые классификации гепатитов (Серов В.В., 1996, Czaja A.J., 1995, Desmet V.J. et al, 1994). Частота сочетанных инфекций составляет, по данным литературы, от 10 до 40 и более процентов (Colombari R., et al., 1993, Liaw Y.F., 1995, Nuovo G.J., 1998, Sagnelli E., et al., 1997, Thiers V., et al., 1998, Tsai J.F., 1994, Zarski J.P., et al., 1998). Механизмы сочетанного действия вирусов на печень, роль каждого из них в повреждении органа мало изучены (Zarski J.P., et al., 1998). В эндемичных зонах инфекция этими вирусами является ведущей причиной хронических болезней печени у детей [Bortolotti F., et al., 2000]. Основные пути передачи - вертикальная трансмиссия и домашние контакты с больными (Bortolotti F., 1996). В странах с умеренной инфицированностью населения (до 7%), к которым относится и Россия, выше доля больных, приобретших инфекцию при внутривенном употреблении препаратов, чаще всего наркотиков. Вирусом гепатита С инфицировано около 3% всех людей, приблизительно у 85% болезнь хронизируется (Villano S.A., et al., 1999) и 5-10% больных достигают терминальной стадии или подвергаются трансплантации печени (Alter M.J. 1994, Takahashi M., et al., 1993). У большинства больных (>80%) инфекция бессимптомна (Hoofhagle J.H., 1997), но практически у всех выявляют гепатит при морфологическом исследовании (Perrillo R.P., 1997), причём у нелеченных больных в 89% случаев гепатит имеет выраженную активность (Graf J., et al., 1996).

Проблеме гепатитов у детей посвящено мало работ, отсутствуют крупные рандомизированные контролируемые исследования эффективности лечения. В сравнении со взрослыми, у детей имеются особенности - ниже уровень АЛТ, активность воспаления печени, степень фиброза (Garcia-Monzon С, et al., 1998, Kage M., et al., 1997). У части детей развивается цирроз печени в течение детского возраста, причем факторы более агрессивного течения гепатита не установлены (Jonas M.M., 2002). Дети нередко начинают употреблять внутривенно препараты героина и другие опиаты уже в возрасте 11-12 лет. От 30 до 70% внутривенных наркоманов имеют маркеры HBV-инфекции (Kreek M.J., et al., 1997, Tennant F., et al., 1995), и от 80 до 100% - HCV-инфекции (Carruthers S., et al., 1995, Chetwynd J., et al., 1995, McCruden E.A., et al., 1996).

Пункционная биопсия печени остается стандартом оценки активности болезни, ответа на лечение и определения прогноза (Perrillo R.P., 1997, Saadeh S., et al., 2001), причем детский возраст не является противопоказанием к биопсии печени (Bravo A.A., et al., 2001). Стандартом для морфологов и гепатологов стала

полуколичественная оценка биоптата (Серов В.В., 1996, Knodell R.G., et al., 1981, Scheuer P.J., 1991, Desmet V.J., et al., 1994, Bedossa P., et al., 1996).

Прогноз при вирусных гепатитах зависит от темпов развития фиброза. Фиброзирование печени, начавшееся в ранний период жизни, приводит к снижению работоспособности, инвалидизации и смерти людей наиболее активного возраста. Лечение гепатитов не может считаться успешным без достижения про-тивофиброзного эффекта. Принципы применения противовирусной терапии в педиатрической практике менее разработаны, чем у взрослых (Lindsay K.L., 2002). Факторы недостаточного ответа на противовирусную терапию при ХГС -слабый контакт врача и больного, употребление наркотиков и алкоголя, депрессия, недоступность медицинского контроля [Bruno R., et al., 2004] - нередки в детском возрасте. Вирусный гепатит, вызванный сочетанием HBV и HCV у детей, не изучен, не известны темпы его прогрессии, ответ на лечение, течение и исходы при наличии других гепатотропных воздействий (наркомания, аутоиммунный компонент). Недостаточно изучен эффект интерферонотерапии на фиброз печени у детей.

Цель исследования: Комплексное морфологическое изучение печени детей, больных моно- и сочетанными формами вирусных гепатитов, оценка скорости фиброзирования печени в детском возрасте, выявление факторов, определяющих течение и прогноз болезни.

Задачи:

1. Провести сравнительный ретроспективный анализ параметров морфологической активности воспаления и фиброзирования печени при моногепатитах (В, С) и сочетанных гепатитах (ВС, BD, BCD) у детей.

2. Оценить взаимозависимость параметров морфологической активности вирусных гепатитов и стадии фиброза печени с вирусологическим, иммунным, биохимическим и клиническим статусом у больных детей.

3. Дать оценку лечебного патоморфоза при гепатитах у детей и экспериментальном фиброзе у молодых неполовозрелых животных после курса лечения интерфероном-альфа.

4. Изучить в клинике и в условиях эксперимента структурные изменения печени, вызванные героиновой наркоманией в детском возрасте.

5. Определить прогноз при спонтанном и интерферон-индуцированном течении гепатитов у детей: дать сравнительную характеристику фиброзу печени при этиологически различных гепатитах, темпам его развития, факторам, влияющим на фиброзирование.

6. На экспериментальных моделях изучить закономерности фиброзиро-вания печени в разных возрастных группах животных, и выявить временные пе-

риоды эффективного использования антифибротической терапии.

Научная новизна: Впервые дана морфологическая характеристика соче-танных вирусных гепатитов у детей, проанализирована связь параметров морфологической активности гепатита и фиброза печени с другими проявлениями болезни - иммунологическими, вирусологическими, биохимическими и клиническими. Изучено взаимовлияние гепатотропных вирусов и связь репликативного статуса с морфологическими изменениями при моногепатитах и сочетанных гепатитах у детей. Показана ведущая роль биопсии печени в определении некрозо-воспалительной активности и стадии фиброза у детей, особенно с ХГС и ХГВС.

На материале повторных биоптатов (проспективно) выяснены закономерности морфологических изменений в печени при спонтанном и интерферон-индуцированном течении вирусных гепатитов в детском возрасте.

Впервые определен вклад героиновой наркомании («уличный» героин) в прогрессию вирусных гепатитов в детском возрасте в клинике и в условиях эксперимента, показано более агрессивное течение поражения печени у детей и молодых экспериментальных животных в сравнении со взрослыми. Выяснено значение наличия наркомании и вирусного гепатита у родителей ребенка на морфологические изменения в его печени.

Впервые дана характеристика лекарственному патоморфозу при интерфе-ронотерапии различных вирусных гепатитов у детей, продемонстрирован анти-фибротический эффект лечения. Выявлена резистентность детей с ХГВС к лечению интерфероном. В условиях экспериментального фиброза печени впервые показаны возрастные морфологические и иммунологические различия в ответе на антифибротическое лечение.

Изучены особенности морфогенеза фиброза печени в детском возрасте, определены факторы, детерминирующие прогноз и скорость фиброзирования печени при вирусных гепатитах у детей. Впервые оценена вероятность исхода в фиброз и цирроз печени у детей с различными формами вирусных гепатитов.

Научно-практическая значимость. Результаты работы направлены на изменение подходов врачей-гепатологов к оценке прогноза сочетанных вирусных гепатитов у детей, к диагностике и лечению этой патологии, призваны повысить внимание к тяжелым осложнениям и прогнозу в целом при переходе пациентов во «взрослую» медицину. Охарактеризованы морфологические особенности вирусных гепатитов у детей, диагностика и дифференциальная диагностика которых осуществлены на современном уровне иммунологии и молекулярной биологии. Выяснены прогностические закономерности этих заболеваний, что позволит корректировать терапевтические подходы. Выявленные связи между параметрами морфологической активности и клинико-биохимическими, вирусоло-

гическими и другими показателями призваны оказать помощь гепатологам в интерпретации результатов неинвазивных диагностических тестов. Раскрыты некоторые общебиологические закономерности поражения печени в детском возрасте, что может быть использовано в различных разделах гепатологии, позволяет глубже понять проблему хронического воспаления и фиброза в онтогенезе.

Полученные новые данные используются в практической работе патоло-гоанатомических отделений МКБ № 1, МДИКБ № 3 г.Новосибирска, Института туберкулеза МЗ РФ, а также в лекциях и практических занятиях кафедр патологической анатомии и инфекционных болезней Новосибирской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Вирусные гепатиты у детей сопровождаются, как правило, слабой или умеренной активностью воспаления и редко приводят к развитию цирроза печени в детском возрасте.

2. Морфологическая картина в печени при сочетанных вирусных гепатитах характеризуется большей, чем при моногепатитах, активностью воспаления, и более соответствует таковой при хроническом гепатите С.

3. Имеется прямая сильная связь морфологической активности воспаления при гепатите В с репликацией вируса, а при гепатите В+С, и, особенно, гепатите С - она слабая или отсутствует.

4. Интерферонотерапия при хронических вирусных гепатитах у детей приводит к уменьшению воспалительной активности, как в группе с вирусологическим ответом, так и у не ответивших на лечение. Антифибротический эффект лечения реализуется только при гепатите В, при гепатитах С и В+С в лучшем случае достигается стабилизация фиброза.

5. Наличие героиновой наркомании у детей, больных вирусными гепатитами, характеризуется более высокой морфологической активностью и ускорением фиброзирования печени в сравнении с больными без наркомании.

6. Для вирусных гепатитов в детском возрасте характерно снижение иммунного ответа: уменьшение количества Т-лимфоцитов крови, ослабление про-лиферативного ответа спленоцитов на различные стимулы, увеличение содержания в сыворотке крови провоспалительного цитокина TNF-a. Эти изменения напрямую связаны с параметрами морфологической активности гепатитов.

7. Наиболее значимые факторы ускорения фиброзирования печени у детей с вирусными гепатитами: наличие сочетанной инфекции (HBV+HCV, и, особенно, присоединение HDV-инфекции), героиновой наркомании, развитие аутоиммунного компонента.

8. Период относительно быстрой прогрессии фиброза печени при вирус-

ных гепатитах у детей сменяется, с увеличением длительности заболевания, более медленным прогрессированием и, в части случаев, стабилизацией фиброза.

9. Прогрессия фиброза печени при вирусных гепатитах, приобретенных в детском возрасте, может существенно ухудшить состояние здоровья и качество жизни во взрослом возрасте.

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии НГМА, в НЦКЭМ СО РАМН (зав. кафедрой патологической анатомии, директор НЦКЭМ СО РАМН, член-корр. РАМН, профессор В.А.Шкурупий), в Институте клинической иммунологии СО РАМН (директор - акад. РАМН, профессор В.А.Козлов), 3 ДИКБ г. Новосибирска (гл. врач - Н.А.Никифорова), лаборатории электронной микроскопии ИКЭЛ СО РАН (директор ИКЭЛ СО РАН - акад. Ю.И.Бородин, зав. лаб., д.б.н. Н.П.Бгатова), 12 МКБ г. Новосибирска (гл. врач - к.м.н. А.Н.Папантонопуло), лаборатории электронной микроскопии ЦНИЛ НГМА (зав. ЦНИЛ, д.м.н. С.В.Мичурина, зав. лаб., к.м.н. Г.М.Вакулин).

Автор самостоятельно выполнил обработку биопсийного и экспериментального материала на светооптическом и электронномикроскопическом уровнях, статистически обработал и проанализировал все полученные данные.

Автор выражает искреннюю благодарность коллегам по совместным исследованиям: доценту кафедры детских инфекций НГМА Н.И.Гавриловой, научному сотруднику лаборатории регуляции иммунопоэза ИКИ СО РАМН, к.м.н. Т.Г.Сухенко, к.м.н. Е.А.Ольховиковой, главному врачу 12 МКБ, к.м.н. А.Н.Папантонопуло, врачу-патологоанатому 3 ДИКБ Г.Я.Иванову, сотрудникам кафедры патологической анатомии НГМА, зав. лабораторией электронной микроскопии ИКЭЛ СО РАН, д.б.н. Н.П.Бгатовой. Особую благодарность автор выражает своим учителям - доценту А.А.Головиной и научному консультанту -члену-корреспонденту РАМН, профессору В.А.Шкурупию.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены на III, V Российских научно-практических конференциях с международным участием «Гепатит В, С, и Б - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999,2003), заседании Новосибирского общества патологоанатомов (2000), II Всероссийском симпозиуме «Хроническое воспаление» (Новосибирск, 2000), Ш Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2000), 6-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2001), Всероссийских конференциях «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002, 2004), II научной конференции с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 2002), Первом Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2002), Научной конференции и VIII съезде

Итало-Российского общества по инфекционным болезням (С-Петербург, 2002), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (С-Петербург, 2003), Российской научно-практической конференции с международным участием "Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика" (Москва, 2004), Международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 45 научных работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК - 7, методическое пособие - 1.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, характеристику наблюдений и методов исследования, 6 разделов собственных результатов с их обсуждением, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 139 микрофотографиями, 47 рисунками, 61 таблицей. Указатель литературы включает 24 работы отечественных и 729 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования.

Характеристика клинического материала: изучали пункционные био-птаты печени детей (возраст 9,7±4,4 лет - от 3 мес до 18 лет) с вирусными гепатитами, последовательно поступавших на обследование и лечение в ДИКБ №3 г. Новосибирска с 1992 по 2004 годы. Изучено 290 биоптатов печени от 180 детей с вирусными гепатитами. У части больных были доступны для изучения повторные биоптаты, как при спонтанном течении болезни, так и после лечения. Для изучения также были доступны 18 биоптатов печени детей с криптогенным и аутоиммунным гепатитом, и 31 биоптат печени взрослых больных с гепатитами В, С, В+С. Всего изучено 339 биоптатов печени.

Клинические методы исследования: больные находились под наблюдением доцента кафедры детских инфекций НГМА, к.м.н. Н.И.Гавриловой и ассистента, к.м.н. ЕАОльховиковой. Использовали методы биохимической диагностики (САМатюшина), УЗИ органов брюшной полости (ОЛ.Береснева). Серологический и вирусологический контроль осуществляли в лабораториях Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор», Новосибирск (к.м.н. А.В.Шустов, к.м.н. О.Н.Гришаева, Н.С.Черепанова, О.Н.Ястребова) с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (п.Кольцово Новосибирской области) методом ИФА для определения маркеров НВ^ НСУ и ПЦР (НПФ «Ли-тех» г.Москва). Определяли наличие антител к вирусу гепатита А, простого герпеса, цитомегалии. Рекомбинантный ШК-а2Ь назначали в течение до 8 мес. при ХГВ (в дозах 5 млн/трижды в неделю) и до 14 мес. (в дозе 3 млн/м2) в остальных случаях. Чрезкожную пункционную биопсию печени осуществляли в отделении

анестезиологии и реанимации (зав. отд. С.Ю.Шуралев) иглой Менгини под наркозом. Биопсию выполняли по строгим показаниям, с получением информированного согласия родителей.

Морфологическое исследование. Фрагменты: ткани для световой микроскопии фиксировали в 10% нейтральном формалине, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и заключали в парафин. Все гистологические препараты: изучали с использованием слепого контроля, не имея на этом этапе никакой информации о больном. В срезах, окрашенный гематоксилином и эозином и по ван Гизону (ГАМеркулов, 1967), определяли активность некровоспалительных изменений по принципам полуколичественной оценки R.G.Knodell et al., 1981, в модификации В.В.Серова, Л.О.Севергиной (1996) и по алгоритму METAVIR (Bedossa P., Poynard Т., 1996). Стадию фиброза определяли по шкале В.В.Серова, Л.О.Севергиной (1996). Подсчитывали клеточныш состав воспалительнык инфильтратов. У 12 больных фрагменты: печени быши взяты: для электронномикро-скопического исследования.

Морфологическое исследование экспериментального материала: органы: животнык исследовали светооптически, используя окраску срезов гематоксилином и эозином, по Ван Гизону, импрегнацию серебром по Гордону и Свиту. Объемную плотность аргирофильнык волокон в печени (импрегнация) определяли в соответствии с рекомендациями Г.ГАвтандилова (1990), Э.Р. Вейбель (1979). Изображения гистологических препаратов получали с помощью системы из светового микроскопа Axiostar, цифровой камеры Canon PowerShot G5 с активной матрицей 5 Мп и программным обеспечением RemoteCapture 2.7 (Canon).

Образцы печени для электронномикроскопического исследования фиксировали в 1% растворе OsO4 (G.Milloning, 1962), дегидратировали в серии спиртов возрастающей концентрации и заключали в эпон (Б.Уикли, 1975). Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца, исследовали в электронном микроскопе JEM 100S.

Иммунный статус больных. Иммунокомпетентные клетки (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+) определяли методом проточной иммуноцитометрии (FACSCalibur, Becton Dickinson, USA) (Клиника иммунологии, НИИ клинической иммунологии СО РАМН, зав. лаб. д.м.н. В.С.Кожевников).

Экспериментальный раздел работы. Эксперимент проводили в лаборатории регуляции иммунопоэза (зав. лаб. д.м.н. О.П.Колесникова) совместно с к.м.н. Т.Г.Сухенко. Использовали мышей линий СВА и С57В1/6. Фиброз печени вызывали возрастающими дозами (0,05-0,5 мл 10% р-ра) СС14 в/б в течение 7 недель мышам-самцам С57В1/6 молодого (6-7 недель), среднего (8-12 мес) и старого (2 года) возраста. У молодых мышей вследствие высокой летальности исполь-

зовали более низкие дозы СС14 (0,05-0,1 мл 10% р-ра). Животные второй и третьей групп (с теми же возрастными подгруппами) после индукции фиброза получали в/б ежедневно в течение 3 недель дистиллированную воду (ложно-леченные) (0,5 мл/мышь) или интерферон-альфа («Вектор-Фарм», п. Кольцово, 1000 МЕ/мышь), соответственно.

Для моделирования наркомании использовали «уличный» героин, выбранный случайным образом, изъятый из незаконного оборота и полученный по решению федерального суда. Состав наркотика (заключение экспертно-криминалистического управления ГУВД Новосибирской области): героин -19,2%, моноацетилморфин, ацетилкодеин и морфин в сумме - 3,6%, остальное -хлорохин, поваренная соль, сахар. Мышам-самцам линии СВА молодого (6-7 недель) и среднего (8-12 мес) возраста вводили возрастающие дозы (от 0,06 до 0,7 мг/мышь) героина, разделенные на два приема в день в течение 2 недель (суммарная доза - 7,8 мг/мышь) в/б на 0,5 мл дистиллированной воды. Ещё две группы мышей (молодого и среднего возраста) после последнего введения героина не подвергали никаким воздействиям в течение 6 месяцев («экс-наркоманы»). Ин-тактный контроль - мыши среднего возраста. Всего использовано 188 мышей.

Пролиферация спленоцитов: клетки селезенки культивировали в кругло-донных планшетах ("Lmbro") в концентрации 300x10^^«^ при 37°С в атмосфере 5% СО2 и 95% воздуха в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2мМ L-глютамина, 4x10'5 М 2-меркаптоэтанола. Клетки стимулировали митогенами - конканавалином А и липополисахаридом E.coli 055:В5 (Sigma) в дозах 2 мкг/мл (КонА) и 30 мкг/мл (ЛПС). Пролиферацию спленоцитов оценивали по включению 3Н-тимидина в ДНК.

Для определения уровня ФНО-а использовали ФНО-сс-чувствительную клеточную линию L-929. Суспензию клеток в концентрации 5х104/мл помещали в лунки 96-луночного плоскодонного планшета ("Lmbro") в объеме 100 мкл в среде RPMI-1640 (НПО "Вектор"), содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 10 мМ Hepes ("Sigma"), 2 мМ L-глютамина (НПО "Вектор"). К клеткам добавляли актиномицин D ("Sigma") в заранее оттестированной дозе 0,5 мкг/мл в объеме 100 мкл. Сыворотку крови добавляли в лунку в объеме 100 мкл при конечном разведении 1:90, инкубировали 18 часов в атмосфере 5% СО2 при 37°С. Активность ФНО-а оценивали спектрофотометрически, при длине волны 570 nm. Для стандартной кривой использовали человеческий рекомбинантный ФНО-а. Оптическую плотность переводили в pg/ml ФНО-а. Количество ФНО-а в сыворотке крови пересчитывали по стандартной кривой с учетом разведения. Раздел выполнен к.м.н. Т.Г.Сухенко при участии автора.

Статистическая обработка. Обработку данных выполняли в пакете SPSS

9.0 (SPSS Inc.). Данные в несвязанных выборках сравнивали с помощью критерия Манна-Уитни, в связанных - критериев Вилкоксона или Фридмана. Для оценки уровней факторов использовали критерии Краскелла-Уоллиса, Джонк-хиера-Терпстра. Категориальные переменные оценивали с помощью критерия х2 Пирсона или точного теста Фишера. Корреляционные связи определяли с помощью корреляции Спирмена. Вероятность развития фиброза печени в зависимости от длительности болезни изучали с помощью метода Каплана-Майера, считая «исходом» достижение фиброза в 9 баллов (3 стадия). Регрессионные кривые сравнивали попарно с помощью логарифмического рангового теста. Относительные риски (фиброза) оценивали с помощью метода пропорциональных рисков Кокса. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Общая характеристика вирусных гепатитов у детей (до лечения).

Первую биопсию выполняли до назначения специфической терапии интерферо-ном-альфа. Общие параметры больных представлены в Табл.1. Видно, что почти половина детей была инфицирована в перинатальном периоде, чаще всего в родильных домах. Второй пик заболеваемости (примерно от 12 до 15 лет) был в основном обусловлен употреблением внутривенно опиоидных наркотиков.

При сочетанном вирусном гепатите ВС преобладала умеренная гистологическая активность: портальные тракты расширены, незначительно склерозиро-ваны, содержат различной плотности мононуклеарный инфильтрат, состоящий в основном из зрелых лимфоцитов. Пограничная пластинка нарушена инфильтратом, ступенчатые некрозы групп перипортальных гепатоцитов. Формируются мелкие лимфоидные агрегаты, в которых видны пролиферирующие желчные канальцы. Были характерны очагово-диффузная жировая дистрофия гепатоцитов, повреждение эпителия междольковых желчных канальцев, и в целом морфологическая картина более соответствовала ХГС. У детей с ХГВС нередко отмечали наличие лобулярной активности; преобладали мелкие инфильтраты, состоящие в основном из лимфоцитов, иногда с примесью плазмоцитов, макрофагов и тем или иным количеством эозинофилов. С течением времени в инфильтратах возрастала доля фибробластов, клеток сосудов и макрофагов, нарастали явления фагоцитоза некротического детрита, маркером чего были макрофаги с гранулами липофусцина. У части детей наблюдали перицентральную воспалительную активность. Наиболее часто встречающиеся электронномикроскопические проявления - гидропическая дистрофия как паренхиматозных, так и стромальных клетки печени; крупные жировые капли в цитоплазме гепатоцитов; признаки деструкции органелл: уплотнение матрикса митохондрий с распадом крист, рас-

ширение цистерн эндоплазматического ретикулума и внутриклеточный отек. Находили фигуры апоптоза клеток стромы и лимфоидных элементов, признаки цитотоксической активности лимфоцитов в отношении паренхиматозных клеток, фиксировали наличие плотных пучков коллагеновых волокон в пространствах Диссе.

Таблица 1.

Общая характеристика больных детей

Параметры на время 1 биопсии Значения

Возраст на момент биопсии, лет 9,7±4,4(от0,4до17)

Возрастные Средний возраст инфицирования 4±5,1(от0до15)

периоды ин- Перинатально (до 1 мес) 68 (45,9%)

фицирования От 1 мес до 1 года 10(6,8%)

От 1 до 9лет 38 (25,7%)

От9до 15лет 32(21,6%)

Пол, мальчики/девочки 114/56

Наркомания 32(19,3%)

Тип гепатита, ХГВ 46 (27,2%) 53-17-6-1

количество ХГВ+Б 7(4,1%)

больных с 1-2- ХГС 33 (19,5%) 33-6-0-0

3-4 биопсиями ХГВС 65 (38,5%) 72-30-14-7

ХГВС+Б 7(4,1%)

Аутоиммунный и криптогенный 11 (6,5%) 11-6-1-0

Активность, По В.В.Серову (с 1-2-3 степенью) 40-97-33

количество больных По МЕТАУЖ (с 1-2-3-4 степенью) 6-116-29-19

Портальный фиброз, количество больных с 1-2-3-4 22-86-52-10

стадией

Большинство детей на момент первой биопсии имели слабую или умеренную активность гепатита, у 19% обнаружен тяжелый гепатит (Табл. 1,2). Случаи с минимальной и слабой активностью гепатита (схема МЕТАУ1Я, основанная на оценке некрозов гепатоцитов) составили в сумме почти 3/, а на тяжелый гепатит пришлось 11%. Стадии фиброза распределились следующим образом: 12,9%, 50,6%, 30,6% и 5,9% с 1, 2, 3 и 4 стадией соответственно, т.е. у большинства (63,5%) детей имелся слабовыраженный фиброз печени, но примерно у 1/3 (все типы гепатитов суммарно) был найден септальный фиброз, а у 10 детей (включая 3 случая аутоиммунного и криптогенного гепатита) уже в первом биоптате выявлен цирроз печени. По параметрам морфологической активности ХГВС был в целом тяжелее, чем моногепатиты, особенно ХГС (Табл.2).

Таблица 2.

Параметры морфологической активности гепатитов (без НОУ-инфекции)

Параметры (баллы) I ХГВ (п=45) 11 ХГС (п=32) III ХГВС (п=66) Р* 1-П Р* ын Р* и-ш

ГИСА 23,3±10 21,4±9,7 26±8,2 - 0,09 0,017

Степень тяжести гепатита 2±0,7 1,6±0,6 2±0,6 0,015 - 0,003

Перипортальные некрозы 3,1*2,2 2,5±2,1 3,4±1,9 - - 0,037

Интрапобулярные некрозы 2,1±1,7 1,9±1,5 2,3±1,6 - - -

Белковая дистрофия 3,9±1,2 3,3±1 3,6±1,2 0,019 - -

Жировая дистрофия 1,5±1,3 1,7±1 1,7±1,1 - - -

Тельца Каунсильмена 0,6±0,8 0,6±0,8 0,8±0,8 - - -

Инфильтрация портальных трактов 3±1,5 2,7±1,5 3,4±1,3 0,021

Внутридольковая инфильтрация 1,4±1 1,4±0,9 1,6±0,9

Лимфоидные фолликулы в портальных трактах 1Л±1,3 1±1,1 1,5±1,4

Гранулемы 0,9±0,8 1,1±1 0,8±0,8 - - -

Гиперплазия синусоидальных клеток 4,1±1,3 4,1±1,1 4,3±1,1

Лимфоцитоз в синусоидах 1,5±0,8 1,5±0,7 1,7±0,8 - - -

Нейтрофилы в синусоидах 1,4±0,8 1,3±0,7 1,1±0,8 - - -

Деструкция желчных канальцев 0,8±0,9 1,1 ±0,9 1,2±1 - 0,02 -

Портальный фиброз 7,1±2,8 7,2±2,3 7,7±2,5 - - -

Стадия портального фиброза 2,1±0,7 2,2±0,7 2,3±0,7 - - -

Плазмоцитоз портальных трактов 0,7±1 0,3±0,4 0,8±0,8 0,05 я 0,001

Уровень АЛТ 1,4±1,2 1,5±1 1,5±0,9 - - -

Возраст на момент биопсии, лет 8,4±4,4 11,1±4,5 9,6±4,4 0,008 0,05 и

Длительность болезни, лет 6,9±4,1 5,5±4 5,3±3,9 - - -

* Критерий Манна-Уитни

Наибольший вклад в активность гепатита при ХГВ вносят лобулярные некрозы гепатоцитов и воспалительная инфильтрация портальных трактов, при ХГС - некрозы гепатоцитов перипортально и в дольке, при ХГВС - перипор-тальные некрозы и воспалительная инфильтрация портальных трактов. Среднее значение лобулярных некрозов при трех степенях активности гепатита составило при ХГВ - 0,3, 1,7 и 4 балла, при ХГС - 0,5,2,8 и 5 баллов, и при ХГВС - 0,6,2,3 и 4,4 баллов соответственно. Аналогичные результаты для перипортальных некрозов составили: при ХГВ - 1,4,2,4, 5,3 балла соответственно степеням активности, при ХГС - 0,7, 3,7, 7 соответственно, и при ХГВС - 1,2, 3,2, 6,1 соответственно. Эти результаты подтверждают значение некрозов паренхиматозных кле-

ток в активности гепатита у детей и значимость применения схемы METAVIR (Bedossa P., Poynard Т., 1996) для определения тяжести гепатита. В то же время, по нашим данным, указанная схема не позволяет полно оценить степень поражения печени и его связь с клинико-лабораторными параметрами (уровень АЛТ).

Уровень АЛТ отражает степень морфологической активности гепатита только при ХГВ, при ХГС и ХГВС этот параметр менее надежен.

У детей с ХГВ обнаружены корреляции между морфологическими и кли-нико-лабораторными показателями. Так, показатель тимоловой пробы коррелировал с инфильтрацией портальных трактов (r=0,43, р=0,01), деструкцией желчных канальцев (r=0,4, р=0,02). Выраженность гепатомегалии коррелировала с эо-зинофилией портальных трактов (r=0,7, р=0,0001), перипортальными некрозами гепатоцитов (r=0,54, р=0,003), стадией портального фиброза (r=0,53, р=0,004), лобулярными некрозами (r=0,5, р=0,001), гиперплазией синусоидальных клеток (r=0,46, р=0,02). Выраженность спленомегалии коррелировала со степенью активности по METAVIR (r=0,4, р=0,04), деструкцией желчных канальцев (r=0,4, р=0,03), стадией портального фиброза (r=0,4, р=0,03). При ХГС обнаружена положительная корреляция между размерами печени и степенью морфологической активности гепатита (r=0,74, р=0,02). У детей с ХГВС показатель тимоловой пробы коррелировал с перипортальными (r=0,3, р=0,02) и лобулярными некрозами (r=0,35, р=0,008); уровень гамма-глобулинов сыворотки - с лобулярными некрозами (r=0,37, р=0,005), выраженностью плазмоцитоза в портальных трактах (r=0,3, р=0,05); выраженность гепатомегалии - с лобулярными некрозами (r=0,37, р=0,03); размеры селезенки - с ГИСА (r=0,43, р=0,01), лобулярными некрозами (r=0,52, р=0,001), гиперплазией синусоидальных клеток (r=0,35, р=0,04), портальным (r=0,35, р=0,04) и перицеллюлярным фиброзом (r=0,33, р=0,05). Видно, что эти связи слабее, чем при моногепатитах, и у конкретного больного по ним нельзя будет уверенно судить о морфологической активности.

Из «диффузных» параметров с уровнем некрозов гепатоцитов сильнее всего коррелировала гиперплазия синусоидальных клеток, особенно при моногепатитах: при ХГВ коэффициенты корреляции между этим параметром и пери-портальными и лобулярными некрозами составили соответственно 0,6 и 0,76 (р<0,05), при ХГС - 0,74 и 0,82 (р<0,05), и при ХГВС - 0,29 и 0,3 (р<0,05). Визуально этот параметр включает и активированные клетки Ито, осуществляющие перисинусоидальный коллагеногенез (Friedman S., 1999), вследствие чего необходимо оценивать успешность терапии гепатита с учетом этого параметра.

При ХГВ коэффициенты корреляции эозинофильноклеточной инфильтрации портальных трактов с перипортальными и лобулярными некрозами составили соответственно 0,65 и 0,63 (р<0,05), при ХГС - 0,47 и 0,52 (р<0,05). Эозино-

филы играют важную роль в повреждении печени при многих её заболеваниях, предполагают, что активированные эозинофилы высвобождают из гранул цито-токсичные белки (Tsuda К, et al., 2001). Не найдено корреляции между некрозами гепатоцитов и выраженностью портального фиброза при ХГВС при относительно высоких соответствующих коэффициентах корреляции при моногепатитах. Это означает, что при сочетанном гепатите было примерно равное количество случаев значимого фиброза как с высокой, так и со слабой активностью гепатита. Возможно, это отражает повышенную степень активности гепатита у детей с наркоманией при небольшой продолжительности заболевания и ещё невысокой стадии портального фиброза.

Относительно стабильные уровни корреляции наблюдали между некрозами гепатоцитов и плазмоцитарной инфильтрацией портальных трактов при всех изучаемых типах гепатитов. Это указывает на роль в повреждении печени не только общепринятых клеточных механизмов (цитотоксические лимфоциты), но и гуморальных, а также отражает аутосенсибилизацию печеночными антигенами. При объединении детей с ХГС и ХГВС (при ХГВ не было случаев с аутоиммунным компонентом) мы обнаружили корреляцию между степенью плазмати-зации портальных трактов и выраженностью аутоиммунного компонента (r=0,24, р=0,036). Необходим тщательный поиск плазмоцитов в портальных трактах, так как этот параметр отражает некровоспалительную активность и является маркером аутоиммунного компонента вирусного гепатита (Czaja A.J., et al., 1997), при развитии которого меняется и лечебная тактика, и прогноз заболевания.

Репликативный статус при вирусных гепатитах - наиболее важный критерий вирусной активности. В Табл.3 приведены показатели морфологической активности ХГВ при наличии и отсутствии ДНК HBV. При наличии репликации выше активность, особенно за счет лобулярных некрозов, уровень АЛТ и стадия фиброза. Репликация HBV имеет связь с активацией миофибробластов, что подтверждается повышенным уровнем перисинусоидального склероза. С увеличением продолжительности болезни частота обнаружения ДНК HBV уменьшается: если при длительности заболевания до 5 лет ДНК HBV выявили у всех 12 больных, то при длительности 5-10 лет - у 7 из 8, а у болеющих дольше 10 лет -только у 1 из 3 (р=0,01, точный тест Фишера), что отражает спонтанную серо-конверсию и сопровождается тенденцией к уменьшению морфологической активности гепатита и снижением уровня АЛТ (р=0,03).

У детей с ХГС не выявлено различий в параметрах активности при наличии и отсутствии РНК HCV. Удалось лишь доказать, что повреждение эпителия междольковых желчных канальцев связано с репликацией (Табл.3).

Таблица 3.

Морфологическая активность и репликативный статус при моногепатитах

Параметры ДНК+(п=25) ДНК-(п=8) Р*

ХГВ (без НБУ-инфекции)

Степень тяжести по В.В.Серову 2,2±0,6 1,2±0,4 0,00047

Интралобулярные некрозы 2,3±1,6 0,9+1,1 0,017

Портальный фиброз 8,1±2,6 5,7±1,9 0,024

Перицеллюлярный фиброз 1 + 1 0,25±0,5 0,027

Уровень АЛТ 1,7±1,1 0±0 0,0003

ХГС

РНК+(п=18) РНК- (п=4) Р*

Степень тяжести по В.В.Серову 1,6±0,5 1,8±0,5 -

Деструкция желчных канальцев 1,2±0,8 0,3±0,5 0,038

* Критерий Манна-Уитни

Изучение репликативного статуса у пациентов с ХГВС было сложнее, чем при моногепатитах, что связано с взаимовлиянием вирусов (Табл.4). Однозначно можно утверждать, что отсутствие репликации обоих вирусов характеризуется минимальной активностью гепатита. Наличие только ДНК HBV в сравнении с наличием только РНК HCV сопровождалось большей активностью, что свидетельствует о более высоком значении репликации НВУ над НСУ при сочетанном вирусном гепатите у детей. Корепликация вирусов В и С привела к более тяжелому гепатиту, чем репликация только НСУ или отсутствие репликации обоих вирусов. Но при сравнении этой группы с больными, у которых найдена только репликация НВУ, можно отметить тенденцию к более высокой активности в последнем случае. Полученные данные свидетельствуют, что при сочетанном вирусном гепатите ХГВС более высокая морфологическая активность наблюдается при репликации НВУ, практически вне зависимости от наличия или отсутствия репликации НСУ у этих же больных. Для определения прогноза ХГВС, более верного суждения о тяжести и оценке эффективности противовирусной терапии важнее осуществлять мониторинг репликации именно НВУ.

В сравнении с моногепатитом В, у детей с ХГВС отмечено уменьшение частоты выявления маркеров НВУ-инфекции, в частности HBsAg (р=0,0002), суммарных ^ к HBcAg (р=0,0006), ^М к HBcAg (р=0,0002), а также тенденция к уменьшению доли репликативных форм (р=0,15). Не удалось выявить уменьшения частоты выявления серологических маркеров НСУ-инфекции в сравнении с группой с моногепатитом С, и найдена лишь тенденция к уменьшению доли больных с репликацией НСУ (р=0,17) в сравнении с ХГС. Данные свидетельствуют, что для ХГВС характерно взаимное подавление репликации вирусов при

усилении морфологической активности в сравнении с моногепатитами.

Таблица 4.

Морфологическая активность и репликативный статус при ХГВС (без HDV-инфекции)

I II III IV Р Р Р

Параметры ДНК+ РНК-(n=21) РНК+ ДНК-(n=29) ДНК+ РНК+ (n=39) ДНК-РНК-(n=9) I-II МП I-IV

Степень тяжести 2,1±0,6 1,8±0,6 1,8±0,6 1,3±0,5 0,08 0,07 0,008

по В.В.Серову

Перипортальные 3,5±2,2 2,6±1,6 2,7±1,8 1,1+0,9 - 0,15 0,001

некрозы

Интралобулярные 2,2±1,8 1,5±1,3 2±1,2 1±1 - - 0,06

некрозы **

Портальный фиб- 7,4±2,1 7,8±2,5 8,4±2,4 7,1±2,7 - - -

роз

Уровень АЛТ 1,2±0,7 1±0,9 *** 1,5±1 ** о±о* - - 0,0001

* р< 0,05 в сравнении с II группой, ** р< 0,05 в сравнении с IV группой,

*** р< 0,05 в сравнении с III группой, критерий Манна-Уитни.

По тяжести клинических проявлений и лабораторным данным дети с HDV-инфекцией не отличались от соответствующих групп с ХГВ и ХГВС. HDV-инфицирование приводит к усилению некрозовоспалительной активности в печени в сравнении с ХГВ: повышаются уровни перипортальных (р=0,02) и лобу-лярных (р=0,02) некрозов, деструкции желчных канальцев (р=0,006), синусоид-ного лимфоцитоза (р=0,01). У этих больных выше стадия портального (р=0,001) и перицеллюлярного (р=0,002) фиброза печени в сравнении с детьми без D-инфекции. При ХГВС дельта-инфицирование также привело к усилению морфологической активности гепатита: имелась тенденция к усилению лобулярных некрозов, была увеличена частота выявления телец Каунсильмена (р=0,05). Все это позволяют утверждать, что D-инфицирование существенно ухудшает морфологические параметры и прогноз как при ХГВ, так и при ХГВС у детей.

Известно, что при микст-инфекциях вирусы находятся в реципрокных отношениях (Zarski J.P., et al., 1998). Мы подтвердили это в отношении ХГВС. При XrBD частота выявления IgM к HBcAg уменьшается (у 2 из 5) в сравнении с ХГВ (у 36 из 43, р=0,05), что свидетельствует о подавлении ответа на HBV у этих больных, или же о подавлении репликации HBV вирусом гепатита D.

При вирусных гепатитах нередко развивается аутоиммунные компонент (АК) в виде появления аутоантител, аутоиммунных заболеваний (Czaja A.J., Carpenter H.A., 1997). В первом биоптате АК был диагностирован нами у 12 больных детей (все девочки). Эту форму гепатита чаще встречали при ХГВС и ХГС. К морфологическим особенностям гепатита с АК относится, кроме диффузного распределения порто-септальной инфильтрации и высокой некротической активности, намного более частое выявление эозинофилов в портальных трактах. Необходимо подчеркнуть значимость выявления плазмоцитарной инфильтрации портальных трактов и долек при вирусном гепатите с АК и аутоиммунном гепатите у детей: у больных с вирусными гепатитами без АК (все типы гепатитов) выраженная плазматизация (2-3 балла) портальных трактов была нами найдена только у 15 больных из 115, а у больных с АК и аутоиммунным гепатитом суммарно - у 10 из 22 (Хи-квадрат с поправкой Йейтса, р=0,001). Мы не выявили уменьшения морфологической активности с увеличением длительности болезни у больных с АК. Эти результаты свидетельствуют, что присоединение АК к хроническому вирусному гепатиту у детей приводит к развитию стабильно активного, несмотря на противовоспалительную терапию глюкокортикоидами, некрозовоспалительного процесса с высокими темпами фиброзирования печени.

Ищуцированный интерфероном-альфа патоморфоз гепатитов у детей. Интерферон-альфа между первой и второй биопсией получали 8 из 15 детей с ХГВ, 3 из 6 детей с ХГС и 18 из 30 детей с ХГВС, остальные получали базисное лечение и рассматриваются нами как дети со спонтанным течением гепатита. Полный вирусологический ответ после курса терапии зафиксирован при ХГВ у 3 из 6 детей, при ХГС - у 2 из 3, при ХГВС - у 4 из 18, суммарно у 9 из 26 (35%). Выявлена тенденция к уменьшению частоты ответа на интерферон при ХГВС в сравнении с моногепатитами (р=0,19). Морфологический ответ (уменьшение активности минимум на 1 степень) был достигнут у 5 из 8 детей с ХГВ, у 1 из 3 детей с ХГС и у 8 из 18 детей с ХГВС, всего у 14 из 29 (48%), то есть морфологическое улучшение достигалось чаще вирусологического. У детей, не получавших противовирусного лечения, на момент повторной биопсии спонтанное исчезновение вируса отмечено только в 1 случае из 17, что меньше, чем при лечении (р=0,07). Морфологическое улучшение без лечения также наблюдали реже, чем при лечении, а у больных ХГВС это улучшение в целом отсутствовало: у 6 детей - стабилизация активности, а по 3 ребенка - с ослаблением и усилением гепатита. Представляет интерес сравнительная оценка состояния печени при спонтанном течении болезни и при проведении противовирусной терапии (Табл.5,6).

Спонтанное течение ХГВ сопровождалось уменьшением некровоспали-

тельной активности гепатита. Лечение интерфероном привело к более выраженному улучшению морфологической картины, а также сопровождалось регрессией портального фиброза (Табл.5).

Таблица 5

Изменение параметров активности ХГВ в повторных биоптатах при наличии и без наличия лечения интерфероном

Без лечения Р * Лечение ИФН- Р *

Параметры (п=7) а-щ альфа (п=8) (III-

I II III IV

Первая Вторая Первая Вторая

пункция пункция пункция пункция

ГИСА 24,4±13 16,3±8 0,04 28,3±13 16,6±7,6 0,02

Перипортальные 3,6±2,9 1,7±1,6 0,03 4±2,9 1,1±1,4 0,02

некрозы

Интралобулярные 2,3±2 1,1+1,3 0,07 3±2,3 1,3±1,4 0,03

некрозы

Портальный фиброз 7±3,7 7,9±2,8 - 8,6±3 5,9±2,1 0,02

* Парный тест Вилкоксона

Таблица 6.

Изменение параметров активности ХГВС в повторных биоптатах при наличии и без наличия лечения интерфероном

I II Р * ш IV Р *

Параметры Первая Вторая а-щ Первая Вторая (Ш-ТУ)

пункция пункция пункция пункция

(без ле- (без лече- (до лече- (после ле-

чения) ния) ния) чения)

(п-12) (п=12) (п=18) (п=18)

Степень тяжести по 1,9±0,7 2±0,6 - 2,1±0,4 1,6±0,5 0,007

В.В.Серову

Перипортальные 3,3±2,4 3±2,4 - 3,4±1,5 1,5±1,2 0,0006

некрозы

Интралобулярные 2,7±1,6 2,3±2,3 - 1,8±1 0,9±0,8 0,013

некрозы

Портальный фиброз 7,8±1,8 8,5±2,5 - 7,9±2,3 8,7±2,2 0,09

* Парный тест Вилкоксона

При ХГС не удалось обнаружить улучшения морфологической картины после лечения интерфероном в сравнении с детьми со спонтанным течением болезни. В последнем случае не найдено различий в активности и стадии фиброза (Табл.6). Лечение интерфероном при ХГВС привело к уменьшению активности

воспаления, но портальный фиброз продолжал прогрессировать. Таким образом, результаты лечения ХГВС значительно хуже, чем ХГВ, что требует разработки новых подходов к терапии сочетанных вирусных гепатитов у детей.

Влияние героиновой наркомании на морфологию печени у детей с хроническими вирусными гепатитами. Детей, признавшихся в употреблении внутривенных наркотиков, было 32 (средний возраст на момент биопсии -14,2±1,8 лет, у остальных - 8,5±4,2 года, р<0,001). У 3 из них имелся ХГВ, у 7 -ХГС, и у 22 - ХГВС. «Стаж» наркомании у большинства был небольшой - 1-2 года, и практически совпадал с продолжительностью вирусного гепатита.

Таблица 7.

Частотная характеристика признаков у детей-наркоманов в сравнении с ненаркоманами на момент первой биопсии (все гепатиты суммарно).

Наркомания р*

Параметр Нет Есть

Репликация ИСУ нет 53 3 0,0004

есть 46 20

Репликация ИВУ нет 23 10 0,021

есть 61 7

Пол девочки 45 4 0,01

мальчики 76 28

Стаж болезни, лет 0-3 32 23

3-9 49 5 0,00004

свыше 9 33 4

Степень тяжести по 1 31 1

В.В.Серову 2 68 22 0,018

3 22 9

Стадия портального 1 19 1

фиброза 2 57 23 0,06

3 40 7

4 6 1

Возраст, лет До 14 107 5 0

14 и выше 14 27

* Точный тест Фишера

Мы обнаружили (Табл.7), что у наркоманов имеется как значительное преобладание доли больных с репликацией ИСУ, так и уменьшение доли больных с репликацией ИВУ в сравнении с остальными детьми. Морфологическая картина также свидетельствовала о доминировании у наркоманов признаков

ЫСУ-инфекции - микровезикулярного стеатоза, повреждения эпителия меж-дольковых желчных канальцев, лобулярной активности, синусоидного лимфоци-тоза - в сравнении с остальными детьми. Для употребляющих наркотики детей характерна более выраженная гепатомегалия (Табл.7). Известно, что ХГС является классическим «склерозирующим» заболеванием, и в этом отношении ЫСУ действует однонаправлено с алкоголем и другими гепатотропными факторами, включая наркотики (8ег1а1у Ь., Ы а1., 1997, Ре88юпе Б, Ы а1., 1998).

При всех типах гепатитов у детей, употреблявших наркотики, отмечено увеличение морфологической активности (Табл.8). Несмотря на меньшую длительность инфекции (в среднем почти на 6 лет), у этих детей уровень портального фиброза сравним с остальными детьми (различия коснулись только распределения стадий фиброза, Табл.7), а выраженность перицеллюлярного фиброза -даже выше (Табл.8). Это свидетельствует, что скорость достижения сопоставимых значений стадии фиброза при наркомании гораздо выше.

Таблица 8.

Параметры активности у детей с наркоманией (все гепатиты суммарно, первая биопсия)

Параметры Не наркоманы Наркоманы Р*

(п=122) (п=32)

Перипортальные некрозы 3±2 4,1+1,7 0,002

Лобулярные некрозы 2,1+1,6 2,9+1,6 0,024

Гиперплазия синусоидальных клеток 4,1+1,1 4,6±1 0,019

Перицеллюлярный фиброз 0,7±0,9 1±0,9 0,05

Портальный фиброз 7,5±2,8 7,8±2,1 -

* Критерий Манна-Уитни

Полученные результаты свидетельствуют, что комплекс воздействий на весь организм и печень в частности, имеющий место у детей-наркоманов, в условиях их инфицирования гепатотропными вирусами, приводит к агрессивному течению гепатита с быстрым прогрессированием фиброза.

Связь иммунологических и морфологических параметров у детей с вирусными гепатитами.

Среди детей с ХГВ, ХГС и ХГВС выявлена большая доля больных с абсолютной лимфопенией (20%, 22% и 27% соответственно), уменьшением ниже нормы количества СБ3+ (33%, 31%, 30%), СБ4+ (51%, 59% и 50%), СБ8+ Т-лимфоцитов (25%, 9%, и 14%). Количество же СБ20+ В-лимфоцитов было увеличено при всех вариантах гепатита (у 43%, 36% и 39% детей соответственно). У

каждого пятого ребенка уровень и в сыворотке превышал норму.

У детей с ХГВ имелась положительная корреляция между абсолютным количеством лимфоцитов в крови и морфологическими параметрами активности гепатита, а также уровнем АЛТ сыворотки. Уровень коррелировал с выраженностью лобулярных некрозов (г=0,55, р=0,04), степенью плазмоцитарной инфильтрации портальных трактов (г=0,7, р=0,005) и АЛТ (г=0,54, р=0,046). В старшей группе больных ХГВ (6-18 лет на момент биопсии), в сравнении с младшей (до 6 лет), мы отметили увеличение доли больных с количеством клеток (СБ20+, СБ8+) ниже возрастной нормы. Так, уровень СБ8+ в младшей группе был ниже нормы у 1 из 15 детей, а в старшей - у 10 из 26 (р=0,05). Это, вместе с данными о более агрессивном фиброзировании в старшей возрастной группе (см далее), свидетельствует о нарастании с возрастом больных иммунологических дефектов, и связано, вероятно, с «созреванием» иммунного ответа.

При ХГС, в отличие от ХГВ, не обнаружено корреляции между содержанием в крови Т-лимфоцитов и морфологической активностью. Дети с ХГС 6-18 лет, в сравнении с аналогичной группой с ХГВ, имели меньшую длительность болезни и более высокий уровень в крови Т-лимфоцитов, особенно СБ8+.

При ХГВС, как и у детей с ХГС, не найдено корреляции между количеством Т-лимфоцитов и параметрами морфологической активности. Как и у больных ХГВ, стадия портального фиброза коррелировала с количеством СБ3+ (г=0,46, р=0,02), СБ4+ Т-лимфоцитов (г=0,43, р=0,04). С увеличением возраста больных ХГВС, в отличие от ХГВ, наблюдали увеличение морфологической активности, сопровождавшееся уменьшением количества лимфоцитов. В младшей группе преобладали дети с абсолютной лейкопенией (в отличие от ХГВ, где было больше (59%) детей с нормальными значениями уровня лейкоцитов): 12 из 18 против 14 из 57 в старшей группе (р=0,0018), а также с лимфопенией. Таким образом, относительное увеличение (в сравнении с возрастной нормой) количества лимфоцитов крови сопровождалось при ХГВС усилением повреждения печени у детей 6-18 лет в сравнении с детьми младшей группы.

Показатели гуморального иммунитета больных ХГВС - уровни и ^М - имели прямую связь с параметрами морфологической активности, особенно с её лобулярными и синусоидальными проявлениями (Табл.9). Корреляция, как правило, была умеренно выражена, но всё же можно порекомендовать исследование уровней этих иммуноглобулинов для суждения об экстрапортальной активности гепатита. Обнаружена высокая корреляция между выраженностью апоптоза синусоидальных клеток и уровнем ^М сыворотки крови. Вероятно, апоптоз инфицированных вирусом клеток завершается презентацией антигена и наработкой иммуноглобулинов, чему косвенно служит подтверждением обнару-

женная нами прямая связь между уровнями всех IgM сыворотки и специфических IgM к HBcAg (Табл.9). Ещё одним подтверждением в пользу этого предположения, а также тому, что апоптоз в синусоидах вовлекает клетки с репликацией вируса, служит тот факт, что уровень IgM сыворотки прямо коррелировал с апоптозом синусоидальных клеток и обратно - с репликацией НВУ

Таблица 9.

Коэффициенты корреляции между иммунологическими параметрами и параметрами морфологической активности при ХГВС

Параметр Коэффициент корреляции Р*

степень тяжести по В.В.Серову 0,56 0,004

перипортальные некрозы 0,43 0,03

• ^М к НВсА§ 0,4 0,05

т- • апоптоз синусоидальных клеток 0,64 0,003

1ёМ- ■ гиперплазия синусоидальных клеток 0,56 0,004

1§М- • репликация НВУ -0,55 0,018

* Корреляция рангов Спирмена

При всех гепатитах суммарно уровень Т^Р-а в сыворотке был выше, чем у здоровых детей. У ответивших на лечение интерфероном уровень ТКР-а оказался ниже (71 ±122 pg/мл), чем у неответивших (168+195 pg/мл, р=0,000002). При ХГВ и ХГВС усиление фиброзирования сопровождалось увеличением уровня ТКР-а в сыворотке. Выявлена положительная корреляция между этими параметрами при ХГВ (г=0,76, р=0,03), ХГВС (г=0,43, р=0,02) и суммарно у всех больных (г=0,27, р=0,05). Уровень Т^Р-а коррелировал (у всех больных суммарно) с уровнем АЛТ (г=0,37, р=0,007), ГИСА (г=0,26, р=0,05). При объединении детей со всеми типами гепатитов выраженность портального фиброза была, как и уровень ТКР-а, значительно ниже у ответивших на лечение в сравнении с не-ответившими, и составила 2,8+2,7 и 7,3+2,1 баллов соответственно (р=0,0007).

Таким образом, при сочетанном вирусном гепатите В+С и ХГС найдены более выраженные иммунные нарушения, чем при ХГВ, сопровождавшиеся большей морфологической активностью воспаления и фиброза печени. Полученные нами данные свидетельствуют о связи между степенью активности гепатита и уровнем СБ8+ Т-лимфоцитов при ХГВ у детей, а также между количеством СШ+ Т-лимфоцитов и стадией фиброза печени при ХГВ и ХГВС. Наши результаты также показывают, что на основании определения одних иммунологических параметров невозможно надежно судить об активности гепатита и тяжести фиброза у детей с ХГС и ХГВС.

Фиброз печени при вирусных гепатитах у детей.

Скорость фиброзирования (в баллах фиброза в год) вычисляли ретроспективно - от момента инфицирования до первой биопсии, и проспективно - разницу стадий фиброза между биопсиями (в баллах) делили на период (в годах) между этими биопсиями.

При ХГВ и ХГС преобладала 2 стадия фиброза печени, при ХГВС (в повторных биоптатах) - третья. Фиброз 3 стадии и цирроз печени (4 стадия) обнаружили при ХГВ у 15 (29%) и 3 (6%) детей соответственно, при ХГВС - у 24 (33%) и 4 (6%), при ХГС - фиброз 3 стадии у 6 (21%), циррозов не было. Всего выраженный (3-4 стадии) фиброз печени найден у 52 детей, что составило 34%.

При ХГВ портальный фиброз обнаруживал связь, преимущественно умеренную, со всеми параметрами активности (Табл.10), но значительно более сильную - с некрозами гепатоцитов перипортально и в дольке, с перицеллюляр-ным фиброзом, гиперплазией синусоидальных клеток. Последнее обстоятельство позволяет предположить, что активация жиронакапливающих клеток с транс -формацией их в миофибробласты происходит не только перипортально, но и на отдалении от портальных трактов и септ. Сильная корреляция найдена при ХГВ (а также ХГС) между портальным фиброзом и повреждением эпителия желчных канальцев. Участие этого повреждения в морфогенезе портального фиброза в литературе не обсуждается, можно предположить его прямое участие, поскольку для эпителиотропизма требуется активация Т-лимфоцитов, создающая градиент дистантно действующих профиброгенных факторов.

При ХГС коэффициенты корреляции свидетельствуют о существенно менее сильной, чем при ХГВ, связи между портальным фиброзом и параметрами некровоспалительной активности. Это относится и к ХГВС, для которого была характерна ещё более слабая связь между рассматриваемыми параметрами. В этой группе мы вообще не выявили связи между портальным фиброзом и некрозами гепатоцитов, а также другими параметрами активности. Это свидетельствует, что группа детей с ХГВС, в отличие особенно от ХГВ - очень разнородная, она расслаивается на подгруппы (наркоманы, вертикальная трансмиссия, аутоиммунный компонент), разные по патогенезу, механизмам повреждения печени и скорости фиброзирования. Подтверждением этому служит то, что мы нашли значительно отличающуюся взаимосвязь между фиброзом и некоторыми параметрами активности - тельцами Каунсильмена, лимфоцитозом в синусоидах и повреждением эпителия желчных канальцев - у больных ХГВС с аутоиммунным компонентом: эти коэффициенты корреляции превышали 0,7, тогда как у остальных они составляли соответственно 0, 0,3 и 0,24. При исключении из анализа больных ХГВС с аутоиммунным компонентом были получены результаты, более

близкие к таковым при ХГС (т.е. группа стала более однородной), что подтверждает различие механизмов повреждения печени и фиброзирования, в частности у больных с аутоиммунным компонентом ХГВС и у детей-наркоманов с ХГВС.

Скорость фиброзирования (ретроспективный анализ) при всех типах гепатитов уменьшалась с увеличением продолжительности болезни. При разделении детей по возрасту инфицирования (до 3 лет, от 3 до 9 лет и свыше 9 лет) скорости фиброзирования в соответствующих группах составили (критерий Краскелла-Уоллиса): при ХГВ - 1,7,0,43 и 0,18 баллов в год (р<0,01), при ХГС -1,56, 0,4 и 0,18 баллов в год (р<0,01), при ХГВС - 1,9, 0,36 и 0,2 баллов в год (р<0,01). Наименьшая скорость фиброзирования на момент 1 биопсии отмечена у детей с ХГВ (с учетом Б-инфекции) - медиана 0,33 балла/год, при ХГС - 0,6 (р=0,1 в сравнении с ХГВ), и при ХГВС - 0,5 (р=0,03 в сравнении с ХГВ).

Таблица 10.

Статистически значимые коэффициенты корреляции* между параметрами морфологической активности и стадией портального фиброза печени у детей с хроническими гепатитами

Параметры ХГВ ХГС ХГВС

ГИСА 0,69 0,47 0,34

Степень тяжести по В.В.Серову 0,63 0,37 0,25

Степень тяжести, МЕТЛУШ 0,56 0,35 -

Перипортальные некрозы 0,66 0,37 -

Интралобулярные некрозы 0,67 0,41 -

Тельца Каунсильмена 0,48 0,46 -

Инфильтрация портальных трактов 0,6 0,43 0,25

Внутридольковая инфильтрация 0,48 - -

Лимфоидные фолликулы в портальных трактах 0,39 0,39 -

Гранулемы 0,37 - -

Гиперплазия синусоидальных клеток 0,65 - 0,36

Лимфоцитоз в синусоидах 0,46 - 0,37

Нейтрофилы в синусоидах - - 0,33

Деструкция желчных канальцев 0,57 0,57 0,27

Пролиферация желчных канальцев 0,49 - -

Перицеллюлярный фиброз 0,67 0,55 0,51

Перицентральный фиброз 0,37 - -

Плазмоцитоз портальных трактов 0,46 0,41 0,33

Эозинофилы портальных трактов 0,57 0,69 -

Уровень АЛТ 0,51 - -

* Корреляция рангов Спирмена

У больных с ХГВ медиана скорости фиброзирования при инфицировании

в возрасте до 6 лет составила 0,3 балла/год, после 6 лет- 1,5 (р=0,015). Репликация вируса ускоряла фиброзирование: при наличии ДНК ЫБУ медиана - 0,5, при отсутствии ДНК ЫБУ - 0,2 балла/год, р=0,004. Все дети со скоростью фибрози-рования более 0,3 балла/год (п=16) были ДНК ЫБУ(+), тогда как в группе ДНК(-) детей с такими темпами оказалось лишь 3 из 7 (х2 с поправкой Йейтса, р=0,006). Скорость фиброзирования у детей с повышенным уровнем АЛТ была выше (медиана 0,4), чем у детей с нормальной его величиной (медиана 0,17, р=0,001). Отмечено увеличение скорости фиброзирования с ростом морфологической активности воспаления - медианы 0,2, 0,3, 0,5 балла/год при 1, 2, 3 степенях активности соответственно (критерий Джонкхиера, р=0,01).

При ХГС наличие РНК ЫСУ, антител к ЫСУ и увеличение уровня АЛТ не имело связи со скоростью фиброзирования, не отмечено также корреляции между этой скоростью и морфологической активностью гепатита. Найдена корреляция (г=0,46, р=0,03) между скоростью фиброзирования и выраженностью пе-рицеллюлярного фиброза. Как и при ХГВ, с увеличением продолжительности болезни уменьшалась скорость фиброзирования. Скорость фиброзирования была выше при инфицировании в возрасте старше 6 лет. Отмечена тенденция к ускорению фиброзирования у детей, употреблявших наркотики, а также у детей, родители которых имеют вирусный гепатит и/или наркоманию.

Больные с ХГВС быстрее других достигали стадии выраженного фиброза печени. Не найдено связи между репликативным статусом и скоростью фибро-зирования. Наличие маркеров ЫБУ-инфекции ускоряло фиброзирование печени в сравнении с их отсутствием (1,1+1 и 0,8±1,3 балла/год соответственно, р=0,04). Скорость фиброзирования была меньше при моногепатитах (0,7+0,8 балла/год), чем при сочетанных (1,05+1,5 балла/год). Как и у детей с ХГС, при ХГВС не было найдено различий в скорости фиброзирования при нормальном и повышенном уровне АЛТ, параметры морфологической активности не коррелировали со скоростью фиброзирования. Как и при ХГС, у детей с ХГВС имелась прямая зависимость между возрастом инфицирования и скоростью прогрессии фиброза (г=0,43, р=0,0002). Большинство инфицированных в возрасте старше 6 лет отнесены к группе с быстрым (>0,6 балла/год) фиброзом, тогда как у инфицированных в более молодом возрасте преобладала медленная и средняя скорости фиб-розирования. При наличии наркомании медиана скорости фиброзирования - 1,0, без наличия - 0,36 балла/год (р=0,001).

Выявленные с помощью анализа пропорциональных рисков Кокса факторы, определяющие исход вирусных гепатитов у детей, представлены в Табл.11.

Наши результаты свидетельствуют о сравнительно более высокой скорости фиброзирования в детском возрасте в сравнении со взрослым при предполо-

жении линейности прогрессии фиброза, но, с учетом литературных данных (РоупаМ Т., et а1, 1997, 2000, 2001), также и о том, что эта прогрессия замедляется с увеличением длительности болезни и, соответственно, возраста больных. Это предположение в основном относится к группе больных с минимальной скоростью фиброзирования. Подтверждением нелинейности скорости фиброзирова-ния служат наши результаты, полученные при анализе повторных биоптатов, где выявлены существенно более низкие темпы фиброза печени у детей.

Таблица 11.

Факторы риска достижения 3 стадии фиброза печени у детей

Параметр Отношение шансов Р*

(95% интервал)

хгв

Лобулярные некрозы >= 3 баллов 7,5(3,1-18,2) 0,00001

Перипортальные некрозы >= 4 баллов 6 (2,6 -13,9) 0,00003

Скорость фиброзирования > минимальной 58(7,2-470) 0,0001

Возраст инфицирования > 6 лет 5,6(1,7-17,9) 0,004

Спленомегалия 5,2(1,4-19,5) 0,015

Повышение АЛТ 11,1(1,5-84,2) 0,02

ДНКНВУ** 8,9 (1,2-68) 0,034

Наличие Ш)У-инфекции 2,7(1-7,2) 0,047

хгвс

Возраст инфицирования > 11 лет *** 3,3(1,4-7,7) 0,007

Перипортальные некрозы >= 3 баллов 2,10,2-3,8) 0,009

Наличие наркомании *** 2,3(1,05-5) 0,038

Наличие НБУ-инфекции *** 2,3(0,9-6) 0,08

Лобулярные некрозы >= 5 баллов 1,6(0,9-2,8) 0,09

Все гепатиты

Возраст инфицирования > 6 лет 4,1(2,4-6,9) 0,0000

Сочетанный гепатит против моногепатита 1,9(1,1-3,3) 0,028

Наличие НБУ-инфекции 2,2(1,1-4,3) 0,029

Наркомания и/или гепатит у родителей 1,9(1-3,5) 0,038

ДНКНВУ 2,3(1-5,5) 0,06

Наличие наркомании*** 1,8(1-3,3) 0,07

РНКНСУ 0,7(0,32-1,7) 0,5

Все гепатиты, возраст инфицирования до 2 мес

Уменьшение уровня а-1-антитрипсина 61,5 (3,8-983) 0,004

Наркомания и/или гепатит у родителей 2,8(1,3-5,7) 0,007

* Одновариантная регрессия Кокса, ** Достижение 2 стадии фиброза, *** При исключении детей с аутоиммунным компонентом гепатита

Фибрознрование печени при моногепатитах и сочетанных гепатитах у детей

8 20

моногепатиты (ХГВ. ХГС)

Ю сг\

р=0.015

сочетанные гепатиты (ХГБ+В,

хгвс, хгес+ь

5 Ю

Продолжительность болезни (лет)

Рисунок 1

фибрознрование у детей с ХГВС при наличии аутоиммунного компонента

Рисунок 3

Фнбрознрованне при повышенном уровне АЛТ (все гепатиты)

й 20 «

| 10

О О.

в 60-§

ж в

§ 80.

100-

р=0,003

нормальный уровень

повышенный уровень

4 8 12

Продолжительность болезни (лет)

Рисунок 2

Фнбрознрованне при различной степени морфологической активности (все гепатиты)

^ <4

о 40

р=0.0015

5 10

Продолжительность болезни (лет)

Проспективный анализ. У 22 детей (44%) в повторном биоптате (все гепатиты суммарно) степень фиброза не изменилась, у 12 (24%) - на 1 балл понизилась, и у 16 (32%) - на 1 балл повысилась. При изучении повторных биоптатов обнаружено, что медиана скорости фиброзирования при ХГВ и ХГВС одинакова - 0 баллов/год (среднее арифметическое 0,12+0,39 и 0,02+0,37 балла/год соответственно), и немного выше - при ХГС - 0,2 балла/год (среднее арифметическое 0,15+0,39). Среднее арифметическое скорости фиброзирования при повторных биопсиях у детей со всеми типами гепатитов - 0,06+0,38, медиана - 0 баллов/год (как от первой до второй биопсии, так и от первой до последней суммарно). Как и при ретроспективном определении скорости фиброзирования, при проспективном изучении повторных биоптатов мы подтвердили, что с увеличением длительности заболевания скорость фиброзирования как минимум не растет: при ХГВ - 0,6+0,84 при первой биопсии, 0,07+0,45 - при второй, 0,08+0,21 - при третьей (р=0,08, критерий Фридмана), ХГС - 0,3+0,3, 0,15+0,4, р=1, и ХГВС - 1,3+1,5, 0,2+0,6, -0,15+0,3, -0,15+0,2, р=0,01).

Для оценки накопленной вероятности исхода в фиброз 3 стадии (септаль-ный, с архитектурными нарушениями без цирроза) был выполнен анализ Каплана-Майера с построением соответствующих кривых регрессии. Одним из основных факторов, увеличивающих вероятность развития фиброза, был сочетанный вирусный гепатит (Рис. 1). При всех типах гепатитов суммарно (за счет ХГВС) наличие нормального уровня АЛТ не избавляет от риска фиброзирования (Рис.2), что говорит о необходимости морфологического исследования печени. Вероятность развития фиброза, как при всех типах гепатитов суммарно, так и при ХГВС, повышалась при наличии аутоиммунного компонента (Рис.3). Объединение всех детей с различными гепатитами выявило тот факт, что минимальная активность воспаления не устраняет вероятности фиброзирования (Рис.4). Нулевая активность (степень 0 по МЕТАУЖ) и отсутствие ступенчатых некрозов сопровождаются, в отличие от случаев ХГВ, исходами в грубый фиброз, за счет сочетанного гепатита. Это можно объяснить тем, что при ХГВ прогрессия фиброза больше связана с обострениями, а при ХГВС (и, по всей видимости, ХГС) у детей имеется постоянно прогрессирующий фиброз печени, независимо от активности воспаления. Это обстоятельство нуждается в проверке, и если оно подтвердится, то означает необходимость коррекции терапии не только в плане устранения активности воспаления при ХГС и ХГВС, но и борьбу с перманентной активацией коллагенпродуцирующих клеток печени.

Экспериментальный фиброз печени и иммунный статус у животных разных возрастных групп.

По окончании воздействия наркотика в печени животных имелся умеренный портальный фиброз с формированием у части мышей обеих возрастных групп корот-

ких фиброзных септ, в дольках - мелкие единичные макрофагальные гранулемы и лимфоидные инфильтраты с минимальной перифокальной некротической активностью, очаговая гиперплазия синусоидальных клеток. Гепатоциты были в состоянии белковой (от умеренной до выраженной), и мелкокапельной жировой дистрофии. При импрегнации серебром обнаружили увеличение объемной плотности аргирофильных волокон (ОПАВ) перисинусоидально, в основном в пери-центральных зонах, а также огрубение портальной стромы в сравнении с интакт-ными животными. У мышей среднего возраста ОПАВ была на 21% выше в сравнении с молодыми (Табл.12), что, возможно, отражает большую активность ферментных систем, метаболизирующих наркотик, а также более выраженный иммунный ответ, регулирующий коллагеногенез. В подтверждение этому у мышей среднего возраста воздействие героина не привело к значительной иммуно-супрессии в сравнении с молодыми, у которых обнаружено угнетение как спонтанной (на 43%), так и ЛПС- (на 35%) и КонА-стимулированной (на 15%) пролиферации спленоцитов (Табл.13). После длительного периода абстиненции у мышей среднего возраста ОПАВ спонтанно уменьшилась на 17%, но была выше, чем в контроле (Табл.12). У молодых животных ОПАВ почти на 50% возросла после отмены героина. Учитывая иммуносупрессию у молодых животных после воздействия героина, можно предположить у них более выраженные нарушения иммунной регуляции коллагеногенеза с его длительной активацией в сравнении с животными среднего возраста, имеющими зрелую иммунную систему.

Увеличение объемной плотности аргирофильных волокон у молодых животных уже после прекращения воздействия наркотиков свидетельствует, что частое наличие в «уличных» наркотиках различных примесей приводит к их фагоцитозу и стойкой активации печеночных макрофагов, поддерживающей секрецию ими профиброгенных цитокинов. Наркотики могут индуцировать аутосен-сибилизацию организма белками печени: у героиновых наркоманов находят разнообразные аутоантитела и системные аутоиммунные проявления (№кок>уа М., й а1., 2002). КашсЬке 8.в. й а1. (1999) приводят результаты, сходные с полученными нами у мышей-«экс-наркоманов»: после недельного введения СС14 в 10 раз увеличилось количество мРНК проколлагена-альфа1 (III) в печени в сравнении с интактным контролем, и продолжало расти в течение 7 недель после окончания интоксикации, что свидетельствует о длительности и стойкости активации звездчатых клеток при различных по природе профиброгенных воздействиях.

Полученные нами результаты свидетельствуют, что у неполовозрелых мышей внутривенная героиновая наркомания приводит к более тяжелым последствиям, чем у взрослых животных, и даже при полной длительной абстиненции сохраняется активация коллагенпродуцирующих клеток. Прогрессирующий пе-

рисинусоидальный фиброз приводит к нарушению функций печени, в частности детоксикационной, что при условии более выраженной у молодых животных иммуносупрессии позволяет предположить серьезные последствия наркомании в детском возрасте даже при прекращении приема героина.

Таблица 12.

Объемная плотность аргирофильных волокон (в %) в печени мышей с экспериментальной наркоманией и последующим периодом абстиненции

Подгруппы животных Г руппы животных Р*

I Наркоманы II Экс-наркоманы III I-II I-III II-III

Интактные 9,1±4,3 - -

Молодые - 16,7±3,6 24,8±6,7 I0'14 нгм Ю-'

Среднего возраста - 20,2±5,6 * 16,8±5,1 ** 10"" Ю-1" 0,005

# Критерий Манна-Уитни. *р=0,001 в сравнении с молодыми животными этой же группы, **р=2х10-6 в сравнении с молодыми животными этой же группы.

Таблица 13.

Пролиферация спленоцитов у мышей-наркоманов различного возраста

Группы животных (количество исследований) Пролиферация спленоцитов (импульсов/мин)

Спонтанная LPS-стимулированная КонА-стимулированная

Интактные (п=9) 3000±800 24300±2200 31300±5200

Молодые (п=18) 1700±870 (р=0,001)* 15900±3800 (р=4,3х10"7)* 26600±4700 (р=0,015)*

Средний возраст (п=18) 3600±590 (р=2х10"7)** 19600±1900 (р=6х10'5)* (р=0,0003)** 31300±4400 (р=0,003)**

Данные представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение. В скобках - различие в сравнении с соответствующим показателем: * у ин-тактных, ** у молодых мышей.

Влияние интерферона-альфа на СС14-индуцированный фиброз печени и иммунный статус у мышей разного возраста.

Известно, что в детском возрасте последствия воздействий токсических веществ могут отличаться от взрослых по ряду причин - особенностям физиологии, метаболизма, фармакокинетики, диеты (Guzelian P.S., Henry C.J., 1992).

В первой группе мышей во всех возрастных подгруппах после введения CCI4 развился септальный фиброз или цирроз, наиболее выраженный в среднем

возрасте. ОПАВ у мышей молодого и среднего возраста была одинаковой, несмотря на меньшую дозу СС14 у молодых (Табл.14). Фиброзирование сопровождалось подавлением спонтанной и LPS-стимулированной пролиферации сплено-цитов, что свидетельствует об иммуносупрессивных свойствах СС14. Максимальное подавление пролиферативного ответа спленоцитов найдено у мышей среднего возраста, а в молодом и старом возрасте не отмечено супрессии Т-клеточного ответа (КонА-стимулированной пролиферации).

У животных второй группы уменьшение стадии фиброза отмечено только в среднем возрасте в сравнении с нелеченными. ОПАВ у молодых животных не изменилась в сравнении с нелеченными, у мышей среднего и старого возраста -повысилась (Табл.14). ОПАВ у старых мышей 2 группы была меньше, чем у животных среднего возраста, а у молодых, получивших меньшую дозу СС14, сравнима с уровнем старых и меньше (на 41%, р=3,4х10'6), чем у мышей среднего возраста, что свидетельствует о выраженной наклонности к фиброзированию у молодых животных. При ложном лечении отмечено дальнейшее снижение уровней пролиферации спленоцитов, больше выраженное у молодых и старых животных в сравнении с нелеченными, но абсолютные показатели оказались наименьшими у мышей среднего возраста, что сочеталось с максимальным у них уровнем фиброза печени (Табл.14).

Таблица 14.

Объемная плотность аргирофильных волокон в печени (в %) при СС14-фиброзе и лечении интерфероном у мышей разного возраста

Подгруппы животных Условия эксперимента

СС14 СС14+Н20 СС14+ИФН-альфа

Интактные 9,3 - - -

Молодые - 13,1 (р=10ч>)* 13,6 (р=0,027)## 11,7(р=0,044)**

Средний возраст - 13,1 (р=0,0004)* 19,2 (р=1(Г5)** 17,8 (р=10°)**

Старые - 9 8 (р=0,045)*** 13,1 (р=0,001)** (р=3х10"5)# 9,8 (р=0,0001 )М# (Р=0,04ХЙ

Данные представлены в виде медианы. Данные в сравнении с: *интактными, ** нелеченными соответствующего возраста, ***нелеченными среднего возраста, #ложно-леченными среднего возраста, ##леченными интерфероном молодого возраста, ###леченными интерфероном среднего возраста, @ложно-леченными старого возраста.

У молодых мышей 3 группы отметили уменьшение стадии фиброза и регрессию ОПАВ (Табл.14) в сравнении с нелеченными животными этой же возрас-

тной группы. ОПАВ у молодых мышей после интерферонотерапии была ниже, а уровни спонтанной и ЛПС-стимулированной пролиферации спленоцитов - выше, чем у ложно-леченных. У старых животных лечение интерфероном было менее эффективно: при уменьшении стадии фиброза у 100% мышей этой подгруппы ОПАВ осталась на уровне нелеченных животных (Табл. 14). В этой возрастной подгруппе продолжалось снижение пролиферативного ответа в сравнении с животными 1 и 2 групп. Эффект интерферонотерапии у старых мышей проявился в уменьшении ОПАВ в сравнении с животными 2 группы этого же возраста. Наименее успешным было лечение животных среднего возраста, что сопровождалось у них максимальной иммуносупрессией среди всех возрастных групп. После лечения в этой подгруппе ОПАВ даже увеличилась в сравнении с неле-ченными, и не отличалась от этого показателя во 2 группе соответствующего возраста, что свидетельствует о слабом ответе на лечение.

Выводы:

1. При всех типах хронических вирусных гепатитов у детей преобладают слабая и умеренная морфологическая активность гепатита. Грубый фиброз (сеп-тальный + цирроз) печени на момент первой биопсии выявлен в 1/3 случаев; завершенный вирусный цирроз редко (6%) развивается в детском возрасте.

2. Корреляция между масштабами некротических изменений в паренхиме и стадией фиброза выявлена только при моногепатитах. При гепатитах С и В+С у детей корреляции между степенью морфологической активности, стадией фиброза и уровнем АЛТ - слабые или отсутствует, поэтому надежная оценка активности воспаления и стадии фиброза у этих больных возможна только при морфологическом изучении печени.

3. Морфологическая активность сочетанного гепатита В+С выше, чем при моногепатитах, и больше зависит от репликации вируса гепатита В, чем С. Репликация вируса гепатита С связана с повреждением желчных канальцев, выраженностью лобулярных инфильтратов и портального фиброза. Отсутствие репликации вирусов при гепатите В+С сопровождается минимальной морфологической активностью гепатита и нормальным уровнем АЛТ.

4. Гепатит Б+Б у детей характеризуется высокой лобулярной активностью, выраженным портальным фиброзом и подавлением ответа организма на вирус гепатита В (уменьшается уровень ^М к HBcAg) в сравнении с ХГВ.

5. Аутоиммунный компонент у детей чаще развивается при гепатите В+С и характеризуется стабильно высокой некровоспалительной активностью, диффузным распределением воспалительного инфильтрата в портальных трактах и септах и выраженным портальным фиброзом.

6. Морфологическая активность воспаления в динамике спонтанного течения гепатита В уменьшается, но лечение интерфероном-альфа приводит к более выраженному снижению этой активности и регрессии портального фиброза.

7. Терапия интерфероном-альфа при гепатите В+С приводит к увеличению доли больных с отсутствием репликации обоих вирусов, уменьшению частоты моно- и корепликации, морфологической активности гепатита, но не останавливает прогрессию портального фиброза печени.

8. У детей с героиновой наркоманией доминирует сочетанный вирусный гепатит (В+С) с преобладающей репликацией вируса гепатита С. Морфологическая активность (при всех типах гепатитов суммарно) и стадия портального фиброза (при ХГВ) при наркомании выше, чем при её отсутствии. Для героиновой наркомании у детей характерны: повышенный уровень некрозов гепатоцитов пе-рипортально и в дольках, преобладание лобулярной активности над портальной, гиперплазия синусоидальных клеток, перицеллюлярный фиброз.

9. Хронические вирусные гепатиты у детей сопровождаются нарушениями параметров клеточного и гуморального иммунитета, связанными с морфологической активностью и стадией фиброза.

9.1 При всех типах вирусных гепатитов снижено количество Т-лимфоцитов в периферической крови, особенно СБ4+ и при высокой морфологической активности, и повышено количество В-лимфоцитов.

9.2 Для вирусных гепатитов В+С и С характерны в целом более выраженные иммунные нарушения, чем для гепатита В. Стадия портального фиброза при гепатите В+С у детей коррелирует с количеством СБ3+ и СБ4+ Т-лимфоцитов в крови. Уровни и 1£;М при сочетанном гепатите В+С отражают морфологическую активность гепатита.

9.3 Уровень фактора некроза опухоли-альфа в крови повышен при всех типах вирусных гепатитов у детей, коррелирует с уровнем АЛТ и морфологической активностью, а при гепатитах В и В+С - с портальным фиброзом. При лечении интерфероном-альфа уровень фактора некроза опухоли-альфа у ответивших больных ниже, чем у неответивших.

10. Портальный фиброз у детей развивается нелинейно - быстрое про-грессирование в начале заболевания может смениться в дальнейшем замедлением или стабилизацией. Скорость фиброзирования печени выше при сочетанных, чем при моногепатитах. У детей с гепатитом В наличие репликации вируса, увеличение морфологической активности воспаления и уровня АЛТ сопровождаются повышением скорости фиброзирования печени. При гепатитах С и В+С не выявлено изменения темпов фиброзирования в зависимости от наличия или отсутствия РНК вируса гепатита С, а также от параметров морфологической ак-

тивности воспаления и уровня АЛТ. Наркомания приводит к увеличению скорости фиброзирования печени при сочетанном гепатите В+С.

10.1 Факторы риска септального фиброза: при гепатите В - лобуляр-ные некрозы (>3 баллов), перипортальные некрозы (>4 баллов), возраст инфицирования старше 6 лет, спленомегалия, повышенный уровень АЛТ, наличие репликации вируса, дельта-инфицирование; при гепатите В+С -возраст инфицирования старше 11 лет, перипортальные некрозы (>3 баллов), наличие наркомании, дельта-инфицирование; при всех гепатитах суммарно - возраст инфицирования старше 6 лет, наличие сочетанного гепатита, дельта-инфицирование, наркомания и/или гепатит у родителей, наличие репликации вируса гепатита В, наркомания. Наличие репликации вируса гепатита С не влияет на риск фиброзирования.

10.2 Риск развития септального фиброза отсутствует только у детей с гепатитом В при отсутствии некрозов гепатоцитов или при минимальной степени морфологической активности гепатита. Монотерапия интерферо-ном-альфа не уменьшает вероятности развития септального фиброза при гепатите В+С.

11. Экспериментальная героиновая наркомания характеризуется преимущественно диффузным перисинусоидальным фиброзом печени, в основном в центральных отделах долек, у части животных с формированием коротких фиброзных септ. Этот фиброз более выражен у животных среднего возраста в сравнении с молодыми, но сочетается с более значительным угнетением иммунитета у последних. Длительный период полной абстиненции приводит к частичной спонтанной реверсии фиброза только у животных среднего возраста, а у молодых ведет к прогрессированию фиброза.

12. Наименьший объем СС14-индуцированного фиброза печени отмечен у животных старого возраста, наибольший - молодого, но у молодых животных антифибротический эффект лечения интерфероном-альфа максимален в сравнении с животными других возрастных групп.

Практические рекомендации:

1. Стандартизованная полуколичественная морфологическая оценка активности и фиброза должна стать правилом в диагностике хронических диффузных болезней печени у детей. В практической работе достаточной является визуальная оценка биоптата: 3 степени некровоспалительной активности (легкая, умеренная и выраженная), и 4 стадии фиброза (минимальный, умеренный, сеп-тальный и цирроз).

2. Учитывая выявленную слабую связь (или её отсутствие) между пара-

метрами морфологической активности гепатита и клинико-биохимическими маркерами болезни при ХГС и ХГВС у детей, а также редкость развития осложнений, необходимо шире использовать диагностическую пункционную биопсию печени для определения активности болезни и эффективности лечения. Необходимо учитывать, что нормальный уровень АЛТ при этих вариантах гепатитов не свидетельствует об отсутствии активности воспаления.

3. При оценке стадии фиброза важно учитывать наличие текущего обострения гепатита, которое может привести к гипердиагностике фиброза: рыхлость, отёк и незрелость коллагеновых пучков, наличие воспалительного инфильтрата в зонах фиброгенеза. Для уменьшения вероятности ошибки не следует давать заключения об активности гепатита по биоптату суммарной длиной менее 0,5 см, а о стадии фиброза-менее 1 см.

4. При выявлении септального фиброза или цирроза печени в детском возрасте необходимо прежде всего исключить наличие сочетанного гепатита (особенно HDV-инфицирование), развитие аутоиммунного компонента. У детей старше 11 лет, при неадекватно высоких темпах фиброзирования печени велика вероятность внутривенной наркомании.

5. Важнейший критерий активности гепатита - некрозы гепатоцитов, поэтому необходимо особенно тщательно подходить к их оценке. Следует придавать особое внимание полуколичественной оценке в портальных трактах и дольках плазматических клеток, как маркера активности и критерия аутоиммунного компонента. Выявление телец Каунсильмена в биоптате следует интерпретировать как наличие минимум умеренной степени активности гепатита.

6. При прогнозировании темпов фиброза важно сопоставлять ретроспективную и проспективную оценку, для чего выполнять повторные биопсии.

7. Учитывая значительную долю сочетанных гепатитов, необходим серологический и ПЦР-мониторинг с определением ДНК и РНК вирусов в сыворотке крови и в ткани печени. Для сочетанного гепатита В+С важнее контролировать наличие ДНК HBV, чем РНК HCV.

Список работ Филимонова П.Н., опубликованных по теме диссертации:

1. Результаты морфометрии биопсий печени при ее диффузных заболеваниях / Актуальные вопросы современной медицины. Материалы региональной конф. - Новосибирск. - 1997. - Т.2. - С. 185-187 (соавт. Поздняков А.В.).

2. Ксантоматозные изменения кожи при хронической диффузной патологии печени / Актуальные вопросы современной медицины. Материалы региональной конф. - Новосибирск. - 1997. - Т.1. - С.452 (соавт. Поздняков А.В., Позднякова О.Н.).

3. Хронический гепатит (В+С) у детей. Гепатит В, С, и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики / Материалы III Российской конференции с

международным участием. - М. - 1999. - С. 176-177 (соавт. Ольховикова ЕА, Гаврилова Н.И., Иванов ГЛ., Галанова Л.А.)

4. Клинико-морфологическая характеристика хронических гепатитов В+С у детей / Актуальные вопросы современной медицины. Материалы региональной конференции. - Новосибирск. - 1999. - С. 146-147 (соавт. Ольхо-викова Е.А., Гаврилова Н.И., Корсакова Т.В., и др.).

5. Сочетанные формы хронических вирусных гепатитов (В+С) у детей. Клиника, диагностика, лечение // Консилиум. - 1999. - №5. - С.24-27 (соавт. Гаврилова Н.И., Ольховикова ЕА, Иванов Г.Я., Шкурупий ВА).

6. Хронический гепатит С у детей / Материалы конф. студентов и молодых ученых НГМА - Новосибирск. - 2000. - С.294 (соавт. Ольховикова Е.А).

7. Морфологические изменения в печени у больных вирусными гепатитами детей-наркоманов / Материалы II Всероссийского симпозиума «Хроническое воспаление». - 2000. - Новосибирск. - С. 156-157 (соавт. Гаврилова Н.И., Ольховикова ЕА, Шкурупий В.А.).

8. Патогенетическое обоснование адресной химиотерапии хронических заболеваний с внутриклеточной персистенцией инфекта / там же, С. 137 (соавт. Курунов Ю.Н., Шкурупий ВА, Яковченко Н.Н., и др.).

9. Влияние внутривенного употребления опиоидных наркотиков на структурные изменения печени детей с сочетанными вирусными гепатитами // Консилиум. - 2000. - Новосибирск. - № 2. - С.6-10 (соавт. Гаврилова Н.И., Ольховикова ЕА, Шкурупий В.А.).

10. Уровень ФНО-а в сыворотке крови у детей с моно- и сочетанными формами хронических вирусных гепатитов / Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ. Аллергология и иммунология. - 2000. - Т.1. - № 2. -С. 107-108 (соавт. Гаврилова Н.И., Сухенко Т.Г.).

11. Патоморфологические изменения в печени детей с сочетанным хроническим вирусным гепатитом после монотерапии интерфероном-альфа // Консилиум. - 2000. - № 6. - С. 66-69 (соавт. Гаврилова Н.И., Ольховикова Е.А., Шкурупий В.А).

12. Морфо-иммунологические сопоставления у детей с хроническим сочетан-ным вирусным гепатитом (ХГВ+С) / Материалы юбилейной конференции НГМА - Новосибирск. - 2000. - С.215 (соавт. Гаврилова Н.И.). .

13. Клинико-морфологическая эволюция хронического гепатита С у детей / Новые методы диагностики, лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Материалы региональной конференции. - Новосибирск. - 2000. -С.92-96 (соавт. Ольховикова ЕА, Гаврилова Н.И., Комиссарова Т.В., и др.).

14. Сравнительная морфология хронического сочетанного вирусного гепатита (В+С) и моногепатитов В и С у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - №2. - С.54-61 (соавт. Гаврилова Н.И., Ольховикова ЕА, Шкурупий В.А).

15. Антифибротический эффект терапии интерфероном-альфа хронических вирусных гепатитов у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2001. - Т.Н. - №1. - С. 18 (соавт. Гаврилова Н.И.).

16. Морфология дельта-гепатита у детей // Консилиум. - 2001. - N.2. - С.62-64 (соавт. Гаврилова Н.И., Иванов Г.Я., Шкурупий В.А).

17. Уровень фактора некроза опухоли-ос в сыворотке и степень фиброза печени у детей с хроническим вирусным гепатитом В, С и В+С при лечении интер-фероном-а // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии -

2002. - № 2. - С.69-72 (соавт. Сухенко Т.Г., Гаврилова Н.И.).

18. Темпы фиброзирования печени у детей с вирусными гепатитами / Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты. Материалы Всероссийской конференции. - Новосибирск. - 2002. -С. 103-104 (соавт. Гаврилова Н.И.).

19. Особенности течения туберкулеза легких в сочетании с патологией печени / Материалы 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М. - 2002 . - № 129. - С.ЗОЗ (соавт. Петренко Т.Н., Роньжина Е.Г., Харламова Ю.М., и др.).

20. Характер морфологических изменений печени у больных туберкулезом легких в сочетании с гепатитами / там же, С.315 (соавт. Петренко Т.Н., Ронь-жина Е.Г., Курунов Ю.Н.).

21. System of complex examination of patients with pulmonary tuberculosis in combination with chronic hepatitis of different aetiology / International Conference: Tuberculosis - old problem in new millenium. - Novosibirsk. - 2002. - P.225-226 (соавт. Krasnov V.A., Ronzhina E.G., Petrenko T.I., et al.).

22. Влияние репликации ВГС и ВГВ на гистологическую активность гепатита у детей с ХГВ+С // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. Материалы конференции с международным участием. - Новосибирск. - 2002. - С.34-35 (соавт. Гаврилова Н.И., Шустов А.В., Гаврилова И.В., Нетесов СВ.).

23. Вирусологические профили у детей с естественным течением ХГВ / Материалы региональной конф. - Новосибирск. - 2002. - С. 138-139 (соавт. Гаврилова Н.И., Корсакова Т.Г., Черепанова Н.С., Гришаева О.Н.).

24. Связь между параметрами гистологической активности и иммунитета в зависимости от стажа болезни у детей с хроническими вирусными гепатитами В, С и В+С // Материалы 1 Конгресса педиатров-инфекционистов "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей". - М. - 2002. - С.31 (со-авт. Гаврилова Н.И.).

25. Современные аспекты морфологической диагностики диффузных болезней печени / Учебно-методическое пособие для врачей и студентов. - Новосибирск. - 2002. - 50с (соавт. Гаврилова Н.И.).

26. Взаимосвязь между гистологическими и иммунологическими параметрами у детей с хроническими вирусными гепатитами В, С и В+С / Материалы Всероссийской конф. и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - С.-Петербург. - 2002. - С.378 (соавт. Гаврилова Н.И.).

27. Особенности сочетанного хронического вирусного гепатита В+С с аутоиммунным компонентом у детей / там же, С.379 (соавт. Гаврилова Н.И.).

28. Особенности течения туберкулеза легких у больных с патологией печени // Проблемы туберкулеза. - 2003. - №4. - С.26-28 (соавт. Краснов В.А., Ронь-жина Е.Г., Петренко Т.Н., и др.).

29. Влияние опиоидов на структуру и функцию органов иммунной системы у наркоманов // Сибирский Консилиум. - 2003. - №.2-3. - С.38-43 (соавт. Па-пантонопуло А.Н.).

30. Мониторинг ИФА и ПЦР маркерных профилей у детей с естественным течением хронического гепатита В // Гепатит В, С, и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. Материалы V Российской конф. - М. -

2003. - С.46-49 (соавт. Гаврилова Н.И., Черепанова Н.С., Гришаева О.Н.).

31. Особенности В ГС-серологических ответов у детей с моно и микст хроническими гепатитами / там же, С. 49-51 (соавт. Гаврилова Н.И., Ястребова О.Н.,

Криницина Э.А., и др.).

32. Факторы, влияющие на темпы фиброзирования печени у детей с вирусными гепатитами / там же, С. 306-307 (соавт. Гаврилова Н.И.).

33. Результаты УЗИ-мониторирования детей с ХВГ в сопоставлении с показателями морфологической активности процесса / Актуальные вопросы современной медицины. Материалы региональной конф. - Новосибирск. -

2003. - С.340-341 (соавт. Гаврилова Н.И., Береснева О.Н., Иванов Г.Я.).

34. Прогноз при вирусных гепатитах у детей / Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб. - 2003. - С.403 (соавт. Гаврилова Н.И.).

35. Реаферон и реаферон-липинт в практике лечения детей с хроническим гепатитом В / там же, С. 79 (соавт. Гаврилова Н.И., Поздняков А.С., Сальникова Н.А., и др.).

36. Динамика ИФА и ПЦР маркерных профилей у детей с естественным течением хронического гепатита В / там же, С. 80 (соавт. Гаврилова Н.И., Черепанова Н.С., Гришаева О.Н.).

37. Изучение особенностей серологического ответа у детей с хроническими вирусными гепатитами / там же, С. 80-81 (соавт. Гаврилова Н.И., Ястребова О.Н., Криницина Э.В., и др.).

38. Взаимосвязь активности гепатита, фиброза печени и иммунного статуса у детей с хроническим вирусным гепатитом В+С // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - №2. - С.50-56 (соавт. Гаврилова Н.И., Иванов Г.Я., Шкурупий В.А.).

39. Вероятность развития фиброза печени при вирусных гепатитах у детей // Вестник НГУ. - 2004. - Т.2. - №.3. - С. 17-26 (соавт. Гаврилова Н.И., Шкурупий В.А.).

40. Хронический гепатит В у детей. Опыт применения реаферона-липинта и Зеффикса / Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика. Материалы Российской конференции с международным участием. - М. -

2004. - С.26-27 (соавт. Гаврилова Н.И.).

41. Опыт использования комбинации реаферона-липинта и зеффикса у детей с хроническим гепатитом В / Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний. Материалы международной конф. - Новосибирск. - 2004. - С.240-241 (соавт. Гаврилова Н.И., Поздняков А.С., Сальникова НА, и др.)

42. Влияние интерферона-альфа на СС14-индуцированный фиброз печени у животных различных возрастных групп / Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты. Материалы Всероссийской конференции. - Новосибирск. - 2004. - С.81-82 (со-авт. Сухенко Т.Г., Гаврилова Н.И.).

43. Диагностика и лечение холестаза при вирусных гепатитах у детей / Актуальные вопросы современной медицины. Материалы региональной конф. -Новосибирск. - 2004. - СХ1-1 (соавт. Гаврилова Н.И., Сальникова НА, Поздняков А.С., и др.).

44. Сравнительная характеристика спонтанного и индуцированного интерфероном патоморфоза вирусных гепатитов В и В+С у детей / Новые горизонты гастроэнтерологии. Материалы выездного пленума НОГР. - М.: "Анахар-сис". - 2004. - С. 209-210 (соавт. Гаврилова Н.И.).

45. Героиновая наркомания и фиброз печени в клинике и эксперименте // Сибирский Консилиум. - 2004. - Новосибирск. - № 10(40). - С.9-13 (соавт. Сухенко Т.Г., Гаврилова Н.И., Папантонопуло А.Н., Шкурупий ВА).

Формат 60x84 Vi4. Печ л.2,0. Заказ 6. Подписано в печать 9.02.2005 г. Тир. 100 Типография ГУ ННИИТ Минздрава России

630040, Новосибирск, ул. Репина 2а " А ~ .

27м"'. < 1284

Оглавление диссертации Филимонов, Павел Николаевич :: 2005 :: Новосибирск

Список сокращений.

Введение.,

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления о патогенезе и патоморфологии вирусных гепатитов и их особенностях в детском возрасте.

1.2 Вирусные гепатиты и героиновая наркомания.:

1.3 Фиброз печени.'.• •••■

1.4 Оценка скорости фиброзирования печени. Факторы, влияющие на скорость фиброзирования у человека.••••••••.

1.5 Лекарственный патоморфоз вирусных гепатитов.

Глава2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Сравнительная характеристика хронических гепатитов у детей без противовирусного лечения).„.79"

3.1.1 Морфологические проявления вирусных гепатитов у детей.'.

3.1.2 Сравнительная характеристика моногепатитов и сочетанных гепатитов у детей.

3.1.3 Морфологическая активность гепатитов у детей.

3.1.4 Корреляции между перипортальными и лобулярными некрозами гепатоцитов и другими параметрами активности гепатита.

3.1.5 Зависимость морфологической активности гепатитов от репликативного статуса.".

3.1.6 Репликативный статус детей с ХГВС в сравнении с ХГВ и хгс.;.Л 18.

3.1.7 Динамика репликативного статуса ХГВС при увеличении продолжительности инфекции.

3.1.8 Дельта-гепатит у детей.Л

3.1.9 Особенности вирусного гепатита с аутоиммунным компонентом у детей.:.

3.1.10 Взаимосвязь уровня АЛТ и параметров гистологической активности при вирусных гепатитах у детей.

3.1.11 Сравнительная характеристика различных систем полуколичественной оценки тяжести гепатита и стадии фиброза.

Обсуждение.

Основные положения и выводы раздела 3.1.

3.2 Спонтанный и индуцированный интерфероном патоморфоз вирусных гепатитов у детей.

Обсуждение.

Основные положения и выводы раздела 3.2.

3.3 Влияние героиновой наркомании на морфологию печени детей с хроническими вирусными гепатитами.•.

Обсуждение.

Основные положения и выводы раздела 3.3.*.

3.4 Связь иммунологических параметров и морфологической активности у детей с гепатитами.:. 3.4.1 Фактор некроза опухолей-альфа и фиброзирование печени у детей с хроническими вирусными гепатитами В, С и В+С при лечении интерфероном-альфа.

Обсуждение.'.

3.4.2 Взаимосвязь иммунного статуса с параметрами морфологической активности у детей с хроническими вирусными гепатитами.1.

Обсуждение.

Основные положения и выводы раздела 3.4.

3.5. Фиброз печени при вирусных гепатитах у детей.

3.5.1 Морфогенез фиброза печени у детей.

3.5.2 Полуколичественная оценка фиброза.

3.5.3 Скорость прогрессии фиброза.

3.5.4 Факторы риска фиброза.-.

3.5.5 Оценка накопленной вероятности фиброза.

3.5.6 Группы больных по скорости фиброзирования. 3.5.7 Проспективный анализ.

Обсуждение.:.

Основные положения и выводы раздела 3.5.

3.6. Экспериментальный фиброз печени и его связь с иммунным статусом у животных разных возрастных групп.

3.6.1 Уровень фиброзирования печени и иммунный статус мышей разного возраста после воздействия героина и длительного периода абстиненции.

3.6.2 Влияние интерферона-альфа на ССЦ-индуцированный фиброз печени и иммунный статус у мышей разного возраста.

Обсуждение.

Основные положения и выводы раздела 3.6.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Филимонов, Павел Николаевич, автореферат

Вирусные гепатиты являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека во всем мире, приводят к тяжелым осложнениям и часто являются причиной смерти. В последние годы в гепатологии приняты новые классификационные схемы гепатитов [18, 171, 182] взамен устаревшей [383].

Стандартным для всех морфологов и гепатологов стала полуколичественная и количественная оценка изменений в биоптате печени, алгоритмы которой постоянно совершенствуются [18, 69, 182, 366, 622]. Полуколичественную оценку дополняет морфометрия с компьютерным анализом изображений [70]. Игольная биопсия печени остается стандартом оценки активности болезни, ответа на лечение и определения прогноза [529]. Для установления активности гепатита и стадии фиброза биопсия печени требуется большинству больных ХГС [607]. Детский возраст не является ни абсолютным, ни относительным противопоказанием к биопсии [112].'Частота осложнений у детей и взрослых примерно одинакова: V.L.Fox с соавт. [226], изучив 2024 чрескожных биопсии печени у детей, обнаружили 52 случая серьезных осложнений (2,6%) и 3 летальных исхода. Риск биопсии печени у детей может быть неоправдан при слабом фиброзе, в этом случае рекомендуют определять биохимические маркеры фиброза (лучшие по чувствительности и специфичности - ламинин-2 и гиалу-ронан). Другие маркеры у детей маскируются ростом организма (PIIINP и про-коллаген IV), метаболизмом костей (проколлаген I) [392].

Гепатотропные вирусы В, С, D, G - самая частая причина развития хронических заболеваний печени - гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярного рака. Работы, посвященные сравнительной морфологии хронических гепатитов В и С, немногочисленны. Частота сочетанных инфекций составляет, по данным литературы, от 10 до 40 и более процентов [160, 402, 403, 501, 610, 680, 692, 745]. Механизмы сочетанного действия вирусов на печень, роль каждого из них в повреждении органа мало изучены [745]. Сочетание ХГВ и ХГС приводит к утяжелению клинических и морфологических проявлений болезни [22, 157, 167, 168, 389, 705, 716, 745], но теоретические основы изменений в печени, возникающих вследствие сочетанного воздействия двух и более гепато-тропных вирусов, остаются малоизученными.

В эндемичных зонах инфекция этими вирусами, особенно HBV, является основной причиной хронической болезни печени у детей [108]. Основные пути передачи - вертикальная трансмиссия и домашние контакты с больными [103]. В странах с невысокой и умеренной инфицированностыо населения (до 7%), к которым относится и Россия, выше доля больных, приобретших инфекцию при внутривенном употреблении препаратов, чаще всего наркотиков. Особым контингентом заболевших являются дети, инфицированные в родильных домах, а также при оперативных вмешательствах. Дети старших возрастных групп часто инфицируются, употребляя внутривенные наркотики.

Вирусом гепатита С инфицировано примерно 3% всех людей, приблизительно у 85% болезнь хронизируется [703] и 5-10% больных достигают терминальной стадии или подвергаются трансплантации печени [36, 674]. Проблеме гепатитов у детей посвящено мало работ, отсутствуют крупные рандомизированные контролируемые исследования эффективности лечения. До 1990 года основным фактором риска у детей была гемотрансфузия (50-95%), но новые случаи возникают в основном вследствие перинатальной передачи. Риск вертикальной трансмиссии - около 5%, но, учитывая высокий уровень инфициро-ванности женщин детородного возраста (1,2%), этот способ имеет большое значение. Вертикально приобретенная HCV-инфекция характеризуется высокой частотой хронизации, но более легким повреждением печени в сравнении со взрослыми [25, 35, 298, 312, 327], что объясняется неспособностью иммунного ответа в раннем возрасте, с одной стороны, обеспечить полную эрадика-цию вируса, а с другой - вызвать тяжелое повреждение печени.

Хроническая форма HCV-инфекции развивается в 50-90% наблюдений. У большинства больных (>80%) инфекция бессимптомна [259, 298], у остальных клинические проявления, как правило, нерезко выражены и неспецифичны [298]. Несмотря на наличие или отсутствие клинических и биохимических проявлений, практически у всех больных находят гепатит при морфологическом исследовании [529], причём у иелеченных больных - в 89% случаев гепатит бывает с выраженными проявлениями [259]. В сравнении со взрослыми, у детей с хроническим гепатитом ниже, в среднем, уровень AJ1T, активность воспаления печени, стадия фиброза [248, 340]. У части детей, тем не менее, развивается цирроз печени в течение детского возраста (чаще при HDV-инфекции), причем факторы более агрессивного течения гепатита не установлены [337], что создает предпосылки к гиподиагностике гепатитов, особенно ХГС, у детей. К утяжелению клинических и морфологических проявлений приводит суперинфекция HDV на ХГВ или ХГВС — растёт активность некротических и воспалительных изменений, увеличивается риск развития цирроза, ухудшается ответ на интерферонотерапшо [22, 403, 405, 716].

В прогрессии поражения печени при вирусном гепатите велика роль скрытой второй инфекции, не улавливаемой рутинными исследованиями [125, 162, 445, 646]. Эта инфекция может приводить к обострениям воспаления и более быстрому прогрессировашио в цирроз.

Течение гепатита в детском возрасте зависит от особенностей иммунной системы. Становление иммунной системы - нелинейный процесс, не коррелирует непосредственно с какими-либо антропометрическими или функциональными характеристиками, в этой связи иммунному статусу в детском возрасте принадлежит особое значение [21]. Хронические гепатиты - иммунокомпро-метирующие заболевания. При ХГВ у детей снижается количество Т- лимфоцитов и их субпопуляций (CD4-CD8-wictkii), а также NK-клеток [11]: Фибро-зирование печени ускоряется при коинфекции вирусными гепатитами и ВИЧ, применении иммуносупрессивных препаратов [73].

Дети нередко начинают употреблять внутривенно препараты героина и другие опиаты уже в возрасте 11-12 лет. Самый частый путь введения наркотических веществ - парентеральный, вследствие чего у наркоманов высок риск заражения вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией. Так, от 30 до 70% внутривенных наркоманов имеют маркеры HBV-инфекции [377, 679], и от 80 до 100% - HCV-инфекции, которая считается у них самой частой причиной поражения печени [131, 148, 453, 679]. Наркомания обладает профиброгенным эффектом, отчасти опосредованным воздействием на иммунную систему: опиоиды ингибируют продукцию основного антифибротического цитокина — IFN-a и подавляют ответ на него [480], а также стимулируют выработку лимфоцитами профиброгенного цитокина -TGF-ip [516].

Прогноз при вирусных гепатитах зависит от темпов фиброзирования печени, которые, в свою очередь, определяются генетическими факторами, состоянием иммунной системы, факторами агрессии инфекта. По данным литературы, отсутствует четкая связь между количеством вирусных частиц в печени и активностью воспаления и фиброзирования [28, 78, 388]. Фиброзирование печени, начавшееся в ранний период жизни, приводит к снижению работоспособности, инвалидизации и смерти людей наиболее активного возраста. Лечение гепатитов не может считаться успешным без достижения противофиброз-ного эффекта и снижения скорости прогрессии в цирроз. Современные работы в области реверсии фиброза появляются постоянно в связи с значительным улучшением качества прижизненной диагностики, а в еще большей степени -качества лечения. Реверсия фиброза отмечена при лечении ХГВ ламивудином [623], ХГС [200, 201, 549, 649] и XrD - интерфероном [387]. Лечение интерфероном уменьшает частоту развития декомпенсации при ХГС-циррозе [306].

Принципы применения противовирусной терапии в педиатрической практике менее разработаны, чем у взрослых [410]. Лечение ХГС у детей одним IFN-a дает длительный ответ в 5-45% случаев [102, 107, 317, 450, 527,-630]. Факторы недостаточного ответа на противовирусную терапию при ХГС - слабый контакт врача и больного, употребление наркотиков и алкоголя, депрессия, недоступный медицинский контроль [118] - нередко наблюдаются в детском возрасте.

Вирусный гепатит, вызванный сочетанием HBV и IICV в детском возрасте, не изучен, не известны его активность, темпы прогрессии, ответ на лечение, течение и исходы при наличии других гепатотропных воздействий (наркомания). Не исследовано прогностическое значение аутоиммунного компонента вирусного гепатита у детей. Мало известно о влиянии интерферонотера-пии на активность гепатита и фиброз печени в детском возрасте. ,

Цель:

Комплексное морфологическое изучение печени детей, больных моно- и соче-танными формами вирусных гепатитов, оценка скорости фиброзирования печени в детском возрасте, выявление факторов* определяющих течение и прогноз болезни.

Задачи:

2. Оценить взаимозависимость параметров морфологической активности вирусных* гепатитов и стадии фиброза печени с вирусологическим, иммунным, биохимическим и клиническим статусом у больных детей.

6. Па экспериментальных моделях изучить закономерности фиброзирования печени в разных возрастных группах животных, и выявить временные периоды эффективного использования антифибротической терапии.

Научпан новизна:

Впервые дана морфологическая характеристика сочетанных вирусных гепатитов у детей, проанализирована связь параметров морфологической активности гепатита и фиброза печени с другими проявлениями болезни — иммунологическими, вирусологическими, биохимическими и клиническими. Изучено взаимовлияние гепатотропных вирусов и связь репликативного статуса с морфологическими изменениями при моногепатитах и сочетанных гепатитах у детей. Показана ведущая роль биопсии печени в определении некрозовоспали-тельной активности и стадии фиброза у детей, особенно с ХГС и ХГВС.

Впервые дана характеристика лекарственному патоморфозу при интерфе-ронотерапии различных вирусных гепатитов у детей, продемонстрирован ан-тифибротический эффект лечения. Выявлена резистентность детей с ХГВС к лечению интерфероном. В условиях экспериментального фиброза печени впервые показаны возрастные морфологические и иммунологические различия в ответе на антифибротическое лечение.

Научно-практнческая значимость. Результаты работы направлены на изменение подходов врачей-гепатологов к оценке прогноза сочетанных вирусных гепатитов у детей, к диагностике и лечению этой патологии, призваны повысить внимание к тяжелым осложнениям и прогнозу в целом при переходе пациентов во «взрослую» медицину. Охарактеризованы морфологические особенности вирусных гепатитов у детей, диагностика и дифференциальная диагностика которых осуществлены на современном уровне иммунологии и молекулярной биологии. Выяснены прогностические закономерности этих заболеваний, что позволит корректировать терапевтические подходы. Выявленные связи между параметрами морфологической активности и клинико-биохимическими, вирусологическими и другими показателями, призваны оказать помощь гепатологам в интерпретации результатов неинвазивных диагностических тестов. Раскрыты некоторые общебиологические закономерности поражения печени в детском возрасте, что может быть использовано в различных разделах гепатологии, позволяет глубже понять проблему хронического воспаления и фиброза в онтогенезе.

Полученные новые данные используются в практической работе патоло-гоанатомических'отделений МКБ № 1, МДИКБ № 3 г. Новрсибирска, Института туберкулеза МЗ РФ, а также в лекциях и практических занятиях кафедр патологической анатомии и инфекционных болезней Новосибирской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

3. Имеется прямая сильная связь морфологической активности воспаления при гепатите В с репликацией вируса, а при гепатите В+С, и, особенно, гепатите С — она слабая или отсутствует.

4. Интерферонотерапия при хронических вирусных гепатитах у детей приводит к уменьшению воспалительной активности, как в группе с вирусологическим ответом, так и у не ответивших на лечение. Антифибротиче-ский эффект лечения реализуется только при гепатите В, при гепатитах С и В+С в лучшем случае достигается стабилизация фиброза.

5. Наличие героиновой наркомании у детей, больных вирусными гепатитами, характеризуется более высокой морфологической активностью и ус-коре-нием фиброзирования печени в сравнении с больными без наркомат нии.

6. Для вирусных гепатитов в детском возрасте характерно снижение иммунного ответа: уменьшение количества Т-лимфоцитов крови, ослабление пролиферативнрго ответа спленоцитов на различные стимулы, увеличение содержания в сыворотке крови провоспалительного цитокина TNF-a. Эти изменения напрямую связаны с параметрами морфологической активности гепатитов.

7. Наиболее значимые факторы ускорения фиброзирования печени у детей с вирусными гепатитами: наличие сочетанной инфекции (HBV+HCV, и, особенно, присоединение IiDV-инфекции), героиновой наркомании, развитие аутоиммунного компонента.

8. Период относительно быстрой прогрессии фиброза печени у детей сменяется, с увеличением длительности заболевания, более медленным про-грессированием и, иногда, стабилизацией фиброза.

9. Прогрессия фиброза печени при вирусных гепатитах, приобретенных в детском возрасте, может существенно ухудшить состояние здоровья и ка. чество жизни во взрослом возрасте.

Апробации материалов диссертации. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях врачей (Новосибирск, 1997, 1999, 2003, 2004), III.Российской научно- практической конференции с международным участием «Гепатит В, С, и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), заседании Новосибирского общества патологоанатомов (2000), II Всероссийском симпозиуме «Хроническое воспаление» (Новосибирск, 2000), III Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2000), 60-й и б 1-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2000), юбилейной конференции, посвященной 65-летию НГМА (Новосибирск, 2000), 6-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2001), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002), Ежегодной отчетной конференции судмедэкспертов НСО (Новосибирск, 2002), 2-й научной конференции с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 2002), Областной научно-практической конференции'(Новосибирск, 2002), Первом Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2002), Научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (С.-Петербург, 2002), V Российской научно-практической конференции "Гепатит В, С, и D -проблемы диагностики, лечения и профилактики" (Москва, 2003), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (С.-Петербург, 2003), Российской научно-практической конференции с международным участием "Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg)" (Москва, 2004), Международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004).

Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфология хронических сочетанных вирусных гепатитов у детей"

241 ВЫВОДЫ:

1. При всех типах хронических вирусных гепатитов у детей преобладают слабая и умеренная морфологическая активность гепатита. Грубый фиброз (септальный + цирроз) печени на момент первой биопсии выявлен в 1/3 случаев; завершенный вирусный цирроз редко (6%) развивается в детском возрасте.

4. Гепатит B+D у детей характеризуется высокой лобулярной активностью, выраженным портальным фиброзом и подавлением ответа организма на вирус гепатита В (уменьшается уровень IgM к HBcAg) в сравнении с ХГВ.

5. Аутоиммунный компонент у детей чаще развивается при гепатите В+С и характеризуется стабильно высокой некровоспалительпой активностью, диффузным распределением воспалительного инфильтрата в портальных трактах и септах и выраженным портальным фиброзом.

8. У детей с героиновой наркоманией доминирует сочетанный вирусный гепатит (В+С) с преобладающей репликацией вируса гепатита С. Морфологическая активность (при всех типах гепатитов суммарно) и стадия портального фиброза (при ХГВ) при наркомании выше, чем при её отсутствии. Для героиновой наркомании у детей характерны: повышенный уровень некрозов гепатоцитов перипортально и в дольках, преобладание лобулярной активности над портальной, гиперплазия синусоидальных клеток, перицеллюлярный фиброз.

9.1 При всех типах вирусных гепатитов снижено количество Т-лимфоцитов в периферической крови, особенно CD4+ и при высокой морфологической активности, и повышено количество В-лимфоцитов.

9.2 Для вирусных гепатитов В+С и С характерны в целом более выраженные иммунные нарушения, чем для гепатита В. Стадия портального фиброза при гепатите В+С у детей коррелирует с количеством CD3+ и CD4+ Т-лимфоцитов в крови. Уровни IgG и IgM при сочетанием гепатите В+С отражают морфологическую активность гепатита.

10. Портальный фиброз у детей развивается нелинейно — быстрое прогрессировать в начале заболевания может смениться в дальнейшем замедлением или стабилизацией. Скорость фиброзирования печени выше при сочетанных, чем при моногепатитах. У детей с гепатитом В.наличие репликации вируса, увеличение морфологической активности воспаления и уровня АЛТ сопровождаются повышением скорости фиброзирования печени. При гепатитах С и В+С не выявлено изменения темпов фиброзирования в зависимости от наличия или отсутствия РНК вируса гепатита С, а также от параметров морфологической активности воспаления и уровня АЛТ. Наркомания приводит к увеличению скорости фиброзирования печени при сочетанном гепатите В+С.

10.1 Факторы риска септального фиброза: при гепатите В - лобулярные некрозы (>3 баллов), перипортальные некрозы (>4 баллов), возраст инфицирования старше 6 лет, спленомегалия, повышенный уровень АЛТ, наличие репликации вируса, дельта-инфицирование; при гепатите В+С -возраст инфицирования старше 11 лет, перипортальные некрозы (>3 баллов), наличие наркомании, дельта-инфицирование; при всех гепатитах суммарно - возраст инфицирования старше 6 лет, наличие сочетанного гепатита, дельта-инфицирование, наркомания и/или гепатит у родителей, наличие репликации вируса гепатита В, наркомания. Наличие репликации вируса гепатита С не влияет на риск фиброзирования.

10.2 Риск развития септального фиброза отсутствует только у детей с гепатитом В при отсутствии некрозов гепатоцитов или при минимальной степени морфологической активности гепатита. Монотерапия интерферо-пом-альфа не уменьшает вероятности развития септального фиброза при гепатите В+С.

12. Наименьший объем ССЦ-индуцированного фиброза печени отмечен у животных старого возраста, наибольший - молодого, но у молодых животных антифибротический эффект лечения интерфероном-альфа максимален в сравнении с животными других возрастных групп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

2. Учитывая выявленную слабую связь (или её отсутствие) между параметрами морфологической активности гепатита и клинико-биохимическими маркерами болезни при ХГС и ХГВС у детей, а также редкость развития осложнений, необходимо шире использовать диагностическую пункционную биопсию печени для определения активности болезни и эффективности лечения. Необходимо учитывать, что нормальный уровень AJIT при этих вариантах гепатитов не свидетельствует об отсутствии активности воспаления.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Филимонов, Павел Николаевич

1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В., Савкова Р.Ф., Ишошкина Е.В. Роль препаратов интерферона в педиатрической практике // Вопросы гематологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. - Т.2. - №3. - С.79-80.

2. Верин В.К. Особенности экспериментального цирроза печени в зависимости от возраста животных// Архив патол. 1968. - Т. 30. -№ 7. - С.49-53.

3. Внутренние болезни. Книга 10 / Под ред. Е. Браунвальда и др. М. Медицина. 1997. - С.446-461.

4. Воспаление (руководство для врачей) / под ред. В.В.Серова, В.С.Паукова, М., Медицина. 1995. - 640с.

5. Каплан Е.Л., Майер П.: Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // J Am Stat Assoc. 1958. - Vol.53. - P.457-481.

6. Solomon J.B. Immunological milestones in the ontogeny of hamster, guinea pig, sheep, and man // Fed Proc. 1978. - Vol.37. - N.7. - P.2028-2030.

7. Коршунов П.П. Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста / Дисс. канд. мед. наук. С.-Петербург. - 1998. - 16 с.

8. Логинов А.С., Ильченко Л.Ю., Ткачев В.Д., др. Поражения печени при наркомании // Рос. гастроэнтерол. журн. 1997. - №3. — С.60-61.

9. Логинов А.С., Ильченко Л.Ю., Царегородцев Т.М., др. Печень наркоманов // Тер. Архив. 1999. - № 9. - С. 39-44.

10. Морфологическая диагностика заболеваний печени / под ред. ВВ Серова, К Лапиша. М., Медицина. 1989. - 336с.

11. Мурадназарова Т.Б., Кумшиев II., Мухамедова М.Б. Клинико-иммуногенетические особенности хронического гепатита В у детей // Мир ВГ. 2002. -№5. — С.14-17.

12. Назаретян М.К., Айвазян Л.К., Патоморфологические изменения при экспериментальном гемосидерозе // Архив патологии. 1993. -№1. - С.52-57.

13. Пиголкин Ю.И., Богомолов Д.В., Богомолова И.Н., Сергеева Л.А. Морфологические особенности хронического вирусного гепатита у наркоманов //Архив патологии. 2002. -№3. - С.6-10.

14. Подымова С.Д. Болезни печени / М., Медицина. 1984. - 480с.

15. Светлов П.Г. Физиология (механика) развития (в 2 т.). Л. - 1978.

16. Секамова С.М., Серов В.В., Танащук Е.Л., и др. Электронномикроско-пическое исследование печени при хроническом вирусном гепатите С в сочетании с алкогольной болезнью печени //Арх. патол. 1998. -№ 5. - С.52-58.

17. Секамова С.М., Попова И.В., Серов В.В. // Тезисы 2 съезда Международного союза ассоциаций патологоанатомов. М. 1999. - С.274-75.

18. Серов В.В. Оценка новой международной классификации хронического гепатита // Архив патологии. 1996. -№ 1. - С.3-5.

19. Серов В.В., Севергина JLO. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С // Арх. патол. 1996. - № 4. - С.61-64.

20. Серов В.В., Севергина Л.О., Секамова С.М., и др. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С // Архив патологии. -1996. № 5. - С.47-52.

21. Стефани Д.В. Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М. Медицина. 1996. - 384с.

22. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Оценка степени морфологической активности и стадии процесса у больных хроническими заболеваниями печени, обусловленными коинфекцией вирусов гепатитов В, С и/или D // Архив патологии. 1998. - № 6. - С.37-40.

23. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. М. - 1975. -328с.

24. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской федерации // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень. 1999.-Т.З. -№7. -С.9-16.

25. Aach R.D., Stevens С.Е., Hollinger F.B., et al. Hepatitis С virus infection in post-transfusion hepatitis: an analysis with first- and second-generation assays // N Engl J Med. 1991. -N325. - P.1325-9.

26. Adams D.H., Mainolfi E., Burra P., et al. Detection of circulating intercellular adhesion molecule-1 in chronic liver disease // Hepatology. 1992. - N.16. -P.810-814.

27. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis С patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity // Hepatology. 2001. -N.33. -P. 1358-64.

28. Agnello V., Abel G., Knight G., et al. Detection of widespread hepatocyte infection in chronic hepatitis С // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P.573-584.

29. Akbar S., Onji M., Inaba K., et al. Low responsiveness of hepatitis В virus-transgenic mice in antibody response to T-cell-dependent antigen: defect in antigen-presenting activity of dendritic cells // Immunology. 1993. - N.78. - P.468-75.

30. Akbar S.K., Horiike N., Onji M. Prognostic importance of antigen-presenting dendritic cells during vaccine therapy in a murine hepatitis В virus carrier // Immunology. 1999. - N.96. - P.98-108.

31. Alberti A., Boccato S., Ferrari A., et al. Outcome of initially mild chronic hepatitis С // Hepatology. 2001. - N.34. - P.225A.

32. Almdal T.P., Sorensen T.I.A., the Danish Association for the Study of the Liver: Incidence of parenchymal liver diseases in Denmark, 1981 to 1985: Analysis of hospitalization registry data // Hepatology. 1991. -№.13. - P.650-655.

33. Alter HJ, Seeff LB. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome // Semin Liver Dis. 2000. -P. 17-35.

34. Alter M.J., Margolis H.S., Kravvczynsky K., et al. The natural history of community-acquired hepatitis С in the United States // N Engl J Med. 1992. -Vol.327.-P.l 899-905.

35. Alter M.J. Transmission of hepatitis С virus-route, dose, and titer // N Engl J Med. 1994. - Vol.330. - N. 11. - P.784-786.

36. Alter M.J., Kruszon-Moran D., Nainan O.V., et al. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1988 through 1994 // N Engl J Med. -1999.-Vol.341.-P.556-562.

37. Alvarez F. Therapy for chronic viral hepatitis // Clin Invest Med. 1996. -N.5. - P.381-388.

38. Alvvard W.L.M., McMahon B.J., Hall D.B., et al. The long-term serological course of asymptomatic hepatitis В virus carriers and the development of primary hepatocellular carcinoma // J Infect Dis. 1985. - Vol. 151. - P.604-609.

39. Anthony P.P., Ishak K.G., Nayak N.C., et al: The morphology of cirrhosis. Recommendations on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by the World Health Organization // J Clin Pathol. 1978. - N.31.- P.395-414.

40. Antipa C., Ruta S., Cernescu C., et al. Immunological disorders of increased severity in children with AIDS associated with hepatitis В and С infections // Rom J Virol. 1995. - Vol.46. -N. 1-2. - P.3-8.

41. Aoki N, Gerber MA, Thung S.N. et al. Ultrastructural studies of fibroblasts transfected with hepatitis В virus DNA // Hepatology. 1984. - Vol.4. - P.84-89.

42. Araujo de M.S., Gerard F., Chossegros P., et al. Vascular hepatotoxicity related to heroin addiction // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. -1990. -Vol.417.-N.6.- P.497-503.

43. Araujo de MS, Gerard F, Chossegros P, et al. Lack of hepatocyte involvement in the genesis of the sinusoidal dilatation related to heroin addiction: a mor-phometric study//Virchows Arch A. 1992.-Vol. 420. - P.149-153.

44. Araujo de M.S., Gerard F., Chossegros P., et al. Cellular and matrix changes in drug abuser liver sinusoids: a semiquantitative and morphometric ultra-structural study // Virchows Arch А. 1993. - Vol.422. -N.2. - P. 145-152.

45. Araujo de M.S., Guerret S., Gerard F., et al. Quantitative studies on liver fibrosis and alpha-smooth muscle actin expression in heroin abusers // Cell Mol Biol.- 1997. -Vol.43. N.4. - P.589-596.

46. Arber N., Moshkowitz K., Konikoff F., et al. Elevated serum iron predicts poor response to interferon treatment in patients with chronic HCV infection // Dig Dis Sci. 1995. - Vol.40. - P.2431-2433.

47. Arthur M.J. Pathogenesis, experimental manipulation and treatment of liver fibrosis // Exp Nephrol. 1995. - N.3. - P.90-95.

48. Arthur MJP. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. - Vol.279. - G245-249.

49. Asselah Т., Boyer N., Guimont M.-C., et al. Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic hepatitis С // Gut. 2003. - Vol.52. - P. 1638-1643.

50. Auffermann-Gretzinger S., Keeffe E., Levy S. Impaired dendritic cell maturation in patients with chronic, but not resolved, hepatitis С virus infection // Blood.- 2001. Vol.97. - P.3171-3176.

51. Bachmann M.F., Kopf M. The role of В cells in acute and chronic infections // Current Opinion in Immunology. 1999. - Vol. 11. - P.332-339.

52. Bacon B.R. Treatment of patients with hepatitis С and normal serum aminotransferase levels // Hepatology. 2002. - Vol.36. - S. 179-184.

53. Badizadegan K., Jonas M.M., Ott M.J., et al. Histopathology of the liver in children with chronic hepatitis С viral infection // ITepatology. 1998. - N.28. -P.1416-1423.

54. Baggenstoss A.H. Morphological features: Their usefulness in the diagnosis, prognosis, and management of cirrhosis // Clin Gastroenterol. 1975. - N.4. -P.227-246.

55. Baggiolini M., Dewald В., Moser B. IL-8 and related chemotactic cytokines- CXC and CC chemokines // Adv Immunol. 1994. - Vol.55. - P.97-179.

56. Banner B.F., Allan C., Savas L., et al. Inflammatory markers in chronic hepatitis С // Virchows Arch. 1997. - Vol.431. - P.l81-187.

57. Baptista A., Bianchi L., DeGroote J., et al: The diagnostic significance of periportal hepatic necrosis and inflammation // Histopathology. 1988. — N.12. — P.569-579.

58. Barnaba V., A. Franco, A.B. Alberti, et al. Recognition of hepatitis В envelope proteins by liver-infiltrating T lymphocytes in chronic HBV infection // J. Immunol. 1989. - Vol. 143. - P.2650-2655.

59. Baroni G.S., D'Ambrosio L., Curto P., et al. Interferon gamma decreases hepatic stellate cell activation and extracellular matrix deposition in rat liver fibrosis // Hepatology. 1996. - N.23. - P. 1189-1199.

60. Basbaum C.B., Werb Z. Focalized proteolysis: spatial and temporal regulation of extracellular matrix degradation at the cell surface // Curr Opin Cell Biol. -1996.-Vol.8.-P.731-738.

61. Bassett S.E., Di Bisceglie A.M., Bacon B.R., et al. Effects of iron loading on pathogenicity in hepatitis С virus-infected chimpanzees // Hepatology. 1999. -N.29. - P.1884-1892.

62. Bataller R., Brenner D.A. Hepatic stellate cells as a target for the treatment of liver fibrosis // Semin Liver Dis. 2001. - N.21. - P.437-451.

63. Bataller R., North K.E., Brenner D.A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal // Hepatology. 2003. - N.37. - P.493-503.

64. Beasley R.P. Hepatitis В virus as the etiologic agent in hepatocellular carcinoma: epidemiologic considerations // Hepatology. 1982. - N.2. -P.21S-26S.

65. Beasley R.P. Hepatitis В virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma // Cancer. 1988. - N.6. - P. 1942-1945.

66. Beasley R.P., Hwang L.-Y. Overview on the epidemiology of hepatocellular carcinoma. In: F.B.Hollinger, S.M.Lemon, and H.S.Margolis (ed.), Viral hepatitis and liver disease. The Williams & Wilkins Co., Baltimore. 1991. - P.532-535.

67. Bedossa P., Poynard Т., Mathurin P., et al. Transforming growth factor (31: in situ expression in the liver of patients with chronic hepatitis С treated with alpha interferon // Gut. 1993. - N.34. - Suppl. - S. 146-7.

68. Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis С // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 289-293.

69. Bedossa P., Dargere D., Paradis V. Sampling Variability of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis С // Hepatology. 2003. - N.38. - P.1449-1457.

70. Bell H., Schrumpf D., Fagerhol M.K. Heterozygous MZ a 1-antitrypsin deficiency in adults with chronic liver disease // Scand J Gastroenterol. 1990. -Vol.25. -P.788-792.

71. Ben-Ari Z., Czaja A.J., Autoimmune hepatitis and its variant syndromes // Gut. 2001. - N.49. - P.589-594.

72. Benhamou Y., Di Martino V., Bochet M., et al. Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus-and hepatitis С virus-coinfected patients: impact of protease inhibitor therapy // Hepatology. 2001. - N.34. - P.283-287.

73. Beno D.W., Mullen J., Davis B.II. Lipoxygenase inhibitors block PDGF-induced mitogenesis: a MAPK-independent mechanism that blocks fos and egr // Am J Physiol. 1995. - Vol.268. - C604-C610.

74. Benvegnu L., Gios M., Boccato S., Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications // Gut. 2004. - Vol.53. - P.744-749.

75. Benyon D., Arthur M.J.P. Extracellular matrix degradation and the role of stellate cells // Semin Liver Dis. 2001. - N.21. - P.373-384.

76. Benyon R.C., Iredale J.P., Goddard S., et al. Expression of tissue inhibitor of metalloproteinases 1 and 2 is increased in fibrotic human liver // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P.821 -831.

77. Berenguer M., Wright T.L. Is the hepatocyte a Trojan horse for hepatitis С virus? // Gut. 1998. - Vol. 42. - P.456-458.

78. Berenguer M., Ferrell L., Watson J., et al. HCV-related Fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years // J Hepatol. 2000. -Vol.32. -P.673-684.

79. Berenguer M., Prieto M., San Juan F., et al. Contribution of donor age to the recent decrease in patient survival among HVC-infected liver transplant recipients // Hepatology. 2002. -N.36. - P.202-210.

80. Bertolino P., Klimpel G., Lemon SM. Hepatic Inflammation and Immunity: a summary of a conference on the function of the immune system within the liver // Hepatology. 2000. - Vol.31. - N.6. - P. 1374-1377.

81. Bertolino P., Bowen D.G., McCaughan G.W., et al. Antigen-speciFic primary activation of CD8+ T cells within the liver // J Immunol. 2001. - Vol.166. — N.9. - P.5430-5438.

82. Bianchi L., Gudat F. Chronic hepatitis: Pathology of the liver, 3rd edition. New York: Churchill Livingstone. P.349-395.

83. Bioulac-Sage P., Lafon M.E., Le Bail В., Balabaud C. Perisinusoidal and pit cells in liver sinusoids. In: Bioulac-Sage P., Balabaud C., editors. Sinusoids in human liver: health and disease, Kupffer Cell Foundation. 1988. - P.39-50.

84. Birchmeier C., Birchmeier W. Molecular aspects of mesenchymal-epithelial interactions // Annu. Rev. Cell Biol. 1993. - P.511-540.

85. Birkedal-Hansen H. Proteolytic remodeling of extracellular matrix // Curr Opin Cell Biol. 1995. - N.7. - P.728-735.

86. Bissell D.M. Cell-matrix interaction and hepatic Fibrosis // Prog Liver Dis. 1990. -N.9. - P.143-155.

87. Bissell D.M. Sex and hepatic Fibrosis // Hepatology. 1999. - N.29. -P.988-989.

88. Bissell D.M, Roulot D., George J. Transforming Growth Factor and the Liver // Hepatology. 2001. - Vol.34. - N.5. - P.859-867.

89. Bjorkander J., Cunningham-Runnels C., Lundin P., et al. Intravenous immunoglobulin prophylaxis causing liver damage in 16 of 77 patients with hypogammaglobulinemia or IgG subclass deficiency 11 Am J Med. 1988. - Vol.84. — P. 107-111.

90. Bjoro K., Froland S.S., Yun Z., et al. Hepatitis С infection inpatients with primary hypogammmaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin // N Engl J Med. 1994. - Vol.331. - P.l607-1611.

91. Blackberg J., Kidd-Ljunggren K. Occult hepatitis В virus after acute self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation // J Hepatol. -2000. N.33. - P.992-997.

92. Boisvert J., Kunkel E.J., Campbell J.J., et al. Liver-infiltrating lymphocytes in end-stage hepatitis С virus: subsets, activation status, and chemokine receptor phenotypes // J Hepatol. 2003. - N.38. - P.67-75.

93. Bonis P.A.L., Friedman S.L., Kaplan M.M. Is liver fibrosis reversible? // N Engl J Med. 2001. - Vol.344. - N.6. - P.452-454.

94. Bonkovsky ILL., Banner B.F., Rothman AL. Iron and chronic viral hepatitis // Hepatology. 1997. -N.25. - P.759-768.

95. Borg ter F., Jones E.A. Prediction of hepatic inflammatory activity in hepatitis В//Lancet. 1998. - Vol.352.-N.9139. - P. 1555.

96. Bortolotti F., Calzia R., Cadrobbi P., et al. Liver cirrhosis associated with chronic hepatitis В virus infection in childhood // J Pediatr. 1986. - N.108. -P.224-227.

97. Bortolotti F., Vajro P., Cadrobbi P, et al. Cryptogenic chronic liver disease and hepatitis С virus infection in children // J Hepatol. 1992. - N.15. - P.73-76.

98. Bortolotti F., Di Marco V., Vajro P., et al. Long term evolution of chronic delta hepatitis in children // J. Pediatr. 1993. - N122. - P.736-738.

99. Bortolotti F, Giacchino R, Vajro P, et al. Recombinant interferon-alfa therapy in children with chronic hepatitis С // Hepatology. 1995. - N.22. - P. 16231627.

100. Bortolotti F. Chronic viral hepatitis in childhood // Baillieres Clin Gastroenterol. 1996. - Vol.10. - N.2. - P. 185-206.

101. Bortolotti F., Vajro P., Balli F., et al. Non-organ specific autoantibodies in children with chronic hepatitis С // J Hepatol. 1996. - N.25. - P.614-620.

102. Bortolotti F., Jara P., Crivellaro C., et al. Outcome of chronic hepatitis В in Caucasian children during a 20-year observation period // J Hepatol. 1998. — N.29. - P.184-190.

103. Bortolotti F. Treatment of chronic hepatitis С in children // J Hepatol. -1999. N.31. - Suppl. 1. - P.201 -204.

104. Bortolotti F., Jara P., Barbera C., et al. Long term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis В // Gut. 2000. - N.46. - P.715-718.

105. Boucher E., Bourienne A., Adams P., et al. Liver iron concentration and distribution in chronic hepatitis С before and after interferon treatment // Gut. -1997. -N.41. — P. 115-120.

106. Bradham C.A., Pliimpe J., Manns M.P., et al. Mechanisms of hepatic toxicity. I. TNF-induced liver injury // Am. J. Physiol. -1998. -V. 275. (Gastrointest. Liver Physiol.) -Vol. 38. G. 387 - G. 392.

107. Brady L.M., Beno D.W., Davis B.H. Bile acid stimulation of early growth response gene and mitogen-activated protein kinase is protein kinase C-dependent // Biochem J. 1996. - Vol.316. - P.765-769.

108. Bravo A.A., Sheth S.G., Chopra S. Liver biopsy // N Engl J Med. 2001.- Vol. 344. N.7. - P.495-500.

109. Britton R.S., Bacon B.R. Intracellular signaling pathways in stellate cell activation // Alcohol Clin Exp Res. 1999. -N.23. - P.922-925.

110. Brody J.I., McKenzie D., Kimbal S.G. Therapeutic phlebotomies in idiopathic hemochromatosis // Am J Med Sci. 1962. - Vol.244. - P.575-586.

111. Brown J.L., Carman W.F., Thomas H.C. The clinical significance of molecular variation within the hepatitis В virus genome // Hepatology. 1992. - N.15.- P.144-148.

112. Brown K.E., Poulos J.E., Li L., et al. Effect of vitamin E supplementation on hepatic fibrogenesis in chronic dietary iron overload // Am J Physiol. 1997. -Vol.272.-G116-G123.

113. Bruck R, Hershkoviz R, Lider O, et al. The use of synthetic analogues of Arg-Gly-Asp (RGD) and soluble receptor of tumor necrosis factor to prevent acute and chronic experimental liver injury // Yale J Biol Med 1997. -N.70. -P.391-402.

114. Bruno R, Sacchi P, Maiocchi L, et al Host factors affecting the outcome of treatment of hepatitis С // Rev Gastroenterol Disord 2004. Vol.4. Suppl. 1. -S3-S7.

115. Bucher N., Robinson G., Farmer S.: Effects of extracellular matrix on hepatocyte growth and gene expression: Implications for hepatic regeneration and the repair of liver injury // Semin Liver Dis. 1990. - N. 10. - P.l 1 -19.

116. Bueno M.R., Daneri A., Armendariz-Borunda J. Cholestasis-induced fibrosis is reduced by interferon a-2a and is associated with elevated liver metallopro-tease activity // J Hepatol. 2000. - Vol.33. - P.915-925.

117. Bunton G.L., Cameron S.R. Regeneration of liver after biliary cirrhosis // Ann NY Acad Sci. 1963. - Vol.111. - P.412^121.

118. Burchardt E.R., Heke M., Kauschke S.G., et al. Epitope specific monoclonal antibodies against human C-terminal procollagen al(III)-propeptide // Matrix Biol. 1998. - N. 17. - P.673-677.

119. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis // Semin Diagn Pathol. 1998. - Vol. 15. - N.4. - P.246-258.

120. Caballero Т., Caballero M.A., Ruiz-Extremera A., et al. Detection of hepatitis В virus in the liver by in situ hybridization (ISH) in HBsAg seropositive and sero-negative patients // Histol. Histopathol. 1995. - Vol. 10. - P. 265-270.

121. Cacciola I., Pollicino Т., Squadrito G., et al. Occult hepatitis В virus infection in patients with chronic hepatitis С liver disease // N. Engl. J. Med. 1999. -N.341. P.22-26.

122. Cahen D.L., van Leeuwen D.J., ten Kate F.J., et al. Do serum ALAT values reflect the inflammatory activity in the liver of patients with chronic viral hepatitis? // Liver. 1996. - Vol.16. - N.2. - P. 105-109.

123. Calabrese F, Pontisso P, Pcttenazzo E, Benvegnu L, et al. // Hepatology. -2000. Vol.31. -N.5. - P.l 153-1159.

124. Camma C, Di Bona D, Schepis F, et al. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data // Hepatology. 2004. - N.39. - P.333-342.

125. Campos J, Castilla A, Ruiz J, et al. Randomized trial of lymphoblastoid alpha interferon in chronic hepatitis C. Effects on inflammation fibrogenesis and viremia //J Hepatol. 1993. - N. 17. - P.390-396.

126. Carruthers S., Loxley W. Hepatitis С and young drug users: are they about to join the epidemic? //Aust J Public Health. 1995. - Vol. 19. - N.4. - P.421-424.

127. Cassani F, Cataleta M, Valentini P, et al. Serum Autoantibodies in Chronic Hepatitis C: Comparison With Autoimmune Hepatitis and Impact on the Disease Profile // Hepatology. 1997. - N.26. - P.561-566.

128. Cassiman D, Libbrecht L, Desmet V, et al. Hepatic stellate cell/myofibroblast subpopulations in fibrotic human and rat livers // J Hepatol. 2002. - Vol.36. -P.200-209.

129. Castera L, Hezode C, Roudot-Thoraval F, et al. Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis С and paired liver biopsies // Gut. 2003. - Vol.52. - P.288-292.

130. Castilla A, Prieto J, Fausto N: Transforming growth factors beta 1 and alpha in chronic liver disease. Effects of interferon alfa therapy // N Engl J Med. -1991.-Vol.324.-P.933-940.

131. Caulet S, Fabre M, Schoevaert D, et al: Quantitative study of centrolobular hepatic fibrosis in alcoholic disease before cirrhosis // Virchows Arch А. 1989. -Vol.416.-P.l 1-17. '

132. Cawston ТЕ. Proteinases and inhibitors // Br Med Bull. 1995. - Vol.51.- P.385-401.

133. Chan CY, Lee SD, Wu JC, et al. Superinfection with hepatitis С virus in patients with symptomatic chronic hepatitis В // Scand J Infect Dis. 1991. -Vol.23.-N.4.-P.421-424.

134. Chang K.M., Thimme R., Melpolder J.J., et al. Differential CD4+ and CD8+ T-cell responsiveness in hepatitis С virus infection // Hepatology. 2001. -Vol.33.-N.1.-P.267-276.

135. Chang M.H. Chronic hepatitis virus infection in children // J Gastroenterol Hepatol. 1998. - Vol.13. -N.5. - P.541-548.

136. Chang M.H. Natural history of hepatitis В virus infection in children // J Gastroenterol Hepatol. 2000. - Vol. 15. - Suppl. - E16-19.

137. Chang MH // Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2000. -Vol.14.-N.2. -P.341-350.

138. Chapel IIM, Christie JM, Peach V, Chapman RW. Five-year follow-up of patients with primary antibody deficiencies following an outbreak of acute hepatitis С // Clin Immunol. 2001. - Vol.99. - N.3. - P.320-324.

139. Chemin I, Zoulim F, Merle P, et al. High incidence of hepatitis В infections among chronic hepatitis cases of unknown aetiology // J Hepatol. 2001. -Vol.34. - P.447-454.

140. Chen CH, Chen PJ, Chu JS, et al. Fibrosing cholestatic hepatitis in a hepatitis В surface antigen carrier after renal transplantation // Gastroenterology. 1994.- Vol. 107. P. 1514-1518.

141. Chen M, Sallberg M, Sonnerborg A, et al. Limited humoral immunity in hepatitis С virus infection// Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P.l 35-143.

142. Chen RH, Chang TY. Involvement of caspase family proteases in transforming growth factor-beta-induced apoptosis // Cell Growth Diff. 1997. - Vol.8.- P.821-827.

143. Chetwynd J., Brunton C., Blank M., et al. Hepatitis С seroprevalence amongst injecting drug users attending a methadone programme // N Z Med J. -1995. Vol. 108. -N.1007. - P.364-366.

144. Chisari FV. Hepatitis В virus transgenic mice: models of viral immunobi-ology and pathogenesis//Curr Top Microbiol Immunol-1996. -Vol.206.-P.149-173.

145. Chisari F.V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis // J.Clin.Invest. 1997. -Vol.99.-N.7.-P.1472-1477.

146. Chisari F.V. Viruses, immunity, and cancer: lessons from hepatitis В // Am J Pathol. 2000. - Vol.156. - N.4. - P.l 118-1132.

147. Chu CM, Yeh CT, Sheen IS, Liaw YF. Subcellular localization of hepatitis В core antigen in relation to hepatocyte regeneration in chronic hepatitis В // Gastroenterology. 1995. - Vol.109. - N.6. - P. 1926-1932.

148. Chu CM, Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis В virus infection: an immunopathological study// J Gastroenterol Hepatol. 1997. - Vol.12. -N.9-10. -S218-222.

149. Chu CM, Yeh CT, Liaw YF Fulminant hepatic failure in acute hepatitis C: increased risk in chronic carriers of hepatitis В virus // Gut. 1999. - Vol.45. -P.613-617.

150. Chuang WL, Chang WY, Lu SN, et al. The role of hepatitis С virus in chronic hepatitis В virus infection // Gastroenterol Jpn. 1993. - Vol.28. - Suppl.5.- P.23-27.

151. Colgrove R., S. Gwynn D. Ganem. Transcriptional activation of homologous and heterologous genes by the hepatitis В virus gene product in cells permissive for viral replication // J. Virol. 1989. - Vol.63. - P.4019-4026.

152. Collins C, Norris S, McEntee G, et al. RAG1, RAG2 and pre-T cell receptor a chain expression by adult human hepatic T cells: evidence for extrathymic T cell maturation // Eur. J Immunol. 1996. - Vol.26. - P.3114-3118.

153. Colombari R, Dhillon AP, Piazzola E, et al. Chronic hepatitis in multiple virus infection: histopathological evaluation // Histopathology. 1993. - Vol.22. -N.4. - P.319-325.

154. Comanescu V, Ardeleanu C, Zaharia B, et al. Histopathologic and immu-nohistochemic correlations in virus В chronic hepatitis // Rom J Morphol Embryol. 1997. - Vol.43. - N.3-4. - P.169-172.

155. Conjeevaram HS., Lok AS. Occult Hepatitis В Virus Infection: A Hidden Menace? // Hepatology. 2001. - Vol.34. - P.204-206.

156. Conjeevaram HS., Lok AS-F Management of chronic hepatitis В // J Hepatol. 2003. - Vol.38. - S90-S103.

157. Coppola R.C., Manconi P.E., Piro R., et al. HCV, HIV, HBV and IIDV infections in intravenous drug addicts //Eur J Epidemiol. 1994. - Vol.10. - N.3. -P.279-283.

158. Corrao G, Arico S. Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis // Hepatology. 1998. - Vol.27. - P.914-919.

159. Craxi A, Di Marco V, Volpes R, et al. Treatment with recombinant alpha-2b-interferon of chronic HDV hepatitis in children // Prog Clin Biol Res. 1991. -Vol.364. -P.399-404.

160. Crespo J, Lozano JL, de la Cruz F, et al. Prevalence and significance of hepatitis С viremia in chronic active hepatitis В // Am J Gastroenterol. 1994. -Vol.89.-N.8.-P.1147-1151.

161. Crespo J, Lozano JL, Carte B, et al. Viral replication in patients with concomitant hepatitis В and С virus infections // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -1997. Vol.16. -N.6. - P.445-451.

162. Crispe IN, Mehal \VZ. Strange brew: T cells in the liver // Immunol Today. 1996. - Vol.17. - P.522-525.

163. Cui W, Dong Y, Fang F, Li G. Tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, interleukin-8, and interferon alpha in children with viral hepatitis // J Tongji Med Univ. 1998. - Vol.18. - N.4. - P.247-249.

164. Czaja AJ Новая классификация хронического активного гепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. -N.2. - С.46-52.

165. Czaja A.J., Carpenter Н.А. Histological Findings in Chronic Hepatitis С With Autoimmune Features // Hepatology. 1997. - Vol.26. - P.459-466.

166. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB Host- and disease-specific factors affecting steatosis in chronic hepatitis С // J Hepatol. 1998. -Vol.29.-N.2.-P.198-206.

167. Dalu A., Rao P.S., Mehendale H.M. Colchicine antimitosis abolishes resiliency of postnatally developing rats to chlordecone-amplified carbon tetrachloride hepatotoxicity and lethality // Environ Health Perspect. 1998. - Vol.106. - N.9. -P.597-606.

168. Davis GL, Schiff E, Marcellin P, et al. Longterm continuous recombinant interferon alfa2B (Intron Л) versus repeated 24week cycles for disease suppression in ifn-relapsers with chronic hepatitis С // Hepatology. 1999. - Vol.30. - Suppl.A. -P.317A.

169. Davis GL, Update on the Management of Chronic Hepatitis В // Rev Gastroenterol Disord. 2002. - Vol.2. - N.3. - P. 106-115.

170. Davis GL. Advances in Liver Disease // Rev Gastroenterol Disord. 2004.- Vol.4.-N.1.-P.36-42.

171. Delaney В., Strom S.C., Collins S., Kaminski N.E. Carbon tetrachloride suppresses T-cell-dependent immune responses by induction of transforming growth factor-beta // Toxicol Appl Pharmacol. 1994. - V.126. -№1. - P.98-107.

172. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, et al.-Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging // Hepatology. 1994. - Vol.19. - N.6. -P.1513-20.

173. Deuffic S, Buffat L, Poynard T, Vallera AJ. Modeling the hepatitis С virus epidemic in France // Hepatology. 1999. - Vol.29. - P. 1596-1601.

174. Devesa M., Khudyakov YE., Capriles F., et al. Reduced Antibody Reactivity to Hepatitis С Virus Antigens in Hemodialysis Patients Coinfected with Hepatitis В Virus Clin Diag Lab Immunol. 1997. - Vol. - P.639-642.

175. Di Bisceglie A, Axiotis C, Hoofnagle J, Bacon B. Measurement of iron status in patients with chronic hepatitis // Gastroenterology. 1992. - Vol.102. - P. 2008-2013.

176. Di Bisceglie AM. Hepatitis С and hepatocellular carcinoma // Hepatology.- 1997. Vol.26. - Suppl. 1. - P.34S-38S.

177. Di Bisceglie AM Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management // Hepatology. 2000. - Vol.31. - P. 1014-1018.

178. Di Giulio A, Barabcini I, Bianchi P, et al. Transmission of HCV from infected mothers to their offsprings // Giornale di Malattie Infettive e Parassitarie. -1994.-Vol.46.-P.674-679.

179. Di Marco V, Camma C, Vaccaro A, et al. The long-term course of chronic hepatitis В // Hepatology. 1999. - Vol.30. - P.257-264.

180. Di Martino V, Rufat P, Boyer N, et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis С in injection drug users // Hepatology. 2001. - Vol.33. - P.l 193-1199.

181. Dianzani F. Biological basis for the clinical use of interferon // Gut. -1993. Vol.34. - Suppl. - S74-76.

182. Diehl A.M. Liver regeneration//Front Biosci.-2002.-Vol.7. e301-314.

183. Doi T, Yamada G, Endo II, et al. Hepatitis type С virus infection in patients with type В chronic liver disease // Gastroenterol Jpn. 1992. - Vol.27. - N.5. -P.617-623.

184. Donahoe RM, Bueso-Ramos C, Donahoe F,et al. Mechanistic implications of the findings that opiates and other drugs of abuse moderate T-cell surface receptors and antigenic markers // Ann NY Acad Sci. 1987. - Vol.496. - P.711-721.

185. Donaldson PT. Genetics of liver disease: immunogenetics and disease pathogenesis // Gut. 2004. - Vol.53. - P.599-608.

186. Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis В and С virus infections in causing hepatocellular carcinoma // Int J Cancer. 1998. - Vol.75. - P.347-354.

187. Dudley F.J., Fox R.A., Sherlock S., Cellular immunity and hepatitis-associated, Australia antigen liver disease // Lancet. 1972. - Vol.1. - P.723-726.

188. Dufour JF, DeLellis R, Kaplan MM. Reversibility of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis // Ann Intern Med. 1997. - Vol.127. - P.981-985.

189. Dufour JF, DeLellis R, Kaplan MM. Regression of hepatic fibrosis in hepatitis С with long-term interferon treatment // Dig Dis Sci. 1998. - Vol.43. -P.2573-2576.

190. Dufour JFJ., Kaplan MM. The Antifibrotic Effect of Interferon Alfa in the Treatment of Chronic Hepatitis C: An Unanticipated but Important End Pointhttp://w\v\v.medscapexom/Medscape/gastro/|ournal/2QQ0/vQ2.n03/mgi6679.kar)l/rn gi6679.kapl-01.html

191. Dupy JM, Kostewicz E, Alagille D. Hepatitis В in children: I. Analysis of 80 cases of acute and chronic hepatitis В // J Pediatr. 1978. - Vol.92. - P. 17-20.

192. Edlin BR. Prevention and Treatment of Hepatitis С in Injection Drug Users // Hepatology. 2002. - Vol.36. - S210-S219.

193. Elias J.A., Kotloff R. Mononuclear cell-fibroblasts interactions in the human lung // Chest. 1991. - Vol.99. - № 3 suppl. - P.73s-79s.

194. Ellington S.P., Rosen G.M. Codeine-mediated hepatotoxicity in isolated rat hepatocytes //Toxicol Appl Pharmacol. 1987. - Vol. 90. - N. 1. - P. 156-165.

195. European Paediatric Hepatitis С Virus Infection Network, Tovo P-A, Pembrey LJ, Newell M-L. Persistence Rate and Progression of Vertically Acquired Hepatitis С Infection // J Infect. Dis. 2000. - N. 181. - P.419^124.

196. Fainboim L., Velasco MC., Marcos CY., et al. Protracted, but not acute, hepatitis a virus infection is strongly associated with HLA-DRB1* 1301, a marker for pediatric autoimmune hepatitis // Hepatology. 2001. - Vol.33. - P.l512-1517.

197. Fan X.G., Huang Y., Tang F.Q., Yi II. Telomerase activity of peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis В // Immunol Lett. 2000. -Vol.73.-N.1.-P.7-11.

198. Fanning L, Kenny E, Sheehan M, et al. Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis С (lb) in a homogeneous patient population // Hepatology. 1999. - Vol.29. - P.904-907.

199. Farci P, Barbera C, Navone C, et al. Infection with the delta agent in children // Gut. 1985. - Vol.26. - P.2-7.

200. Farinati F, Cardin R, De Maria N, et al. Iron storage, lipid peroxidation and glutathione turnover in chronic anti-HCV positive hepatitis // J Hepatol. 1995. - Vol.22.-P.449-456.

201. Fattovich G, Boscaro S, Noventa F, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on progression to cirrhosis in chronic hepatitis type В // J Infect Dis. -1987. Vol.155. -P.931-935.

202. Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type В // Hepatology. 1995. - Vol.21. - P.77-82.

203. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112, - P.463-472.

204. Fattovich G, Giustina G, Realdi G, et al. Long-term outcome of hepatitis В e antigen-positive patients with compensated cirrhosis treated with interferon alfa // Hepatology. 1997. - Vol.26. - P. 1338-1342.

205. Fattovich G, Giustina G, Sanchez-Tapias J, et al. Delayed clearance of serum HBsAg in compensated cirrhosis B: relation to interferon alpha therapy and disease prognosis // Am J Gastroenterol. 1998. - Vol.93. - P.896.

206. Fattovich G, Giustina G, Christensen E, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type В // Gut. -2000. N.46. - P.420-426.

207. Fernandez I, Torres I, Moreira E, et al. Influence of administration of long-chain polyunsaturated fatty acids on process of histological recovery in liver cirrhosis produced by oral intake of thioacetamide // Dig Dis Sci. 1996. - Vol.41. -P. 197-207.

208. Fernandez MI, Torres MI, Gil A, Ri'os A. Steatosis and collagen content in experimental liver cirrhosis are affected by dietary monounsaturated and polyunsaturated fatty acids // Scand J Gastroenterol. 1997. - Vol.32. - P.350-356.

209. Findor J.A., Sorda J.A., Daruich J., et al. Distribution of the genotypes of hepatitis С virus in intravenous drug addicts in Argentina // Medicina. 1999. — Vol. 59. -N.l. -P.49-54.

210. Fiore G, Galetta V, Piazzolla G, et al. CD45RA and CD45RO isoform expression on intrahepatic T-lymphocytes in chronic hepatitis С // Microbios. 1997. - Vol.92. - N.371. - P.73-82.

211. Fischer HP, Willsch E, Bierhoff E, Pfeifer U. Histopathologic findings in chronic hepatitis С // J Hepatol. 1996. - Vol.24. - Suppl. 2. - P.35-42.

212. Foo SY, Nolan GP. NF-kappaB to the rescue: RELs, apoptosis and cellular transformation // Trends Genet. 1999. - Vol.15. - P.229-235.

213. Fort J., Pilette C., Veal N., et al. Effects of long-term administration of interferon alpha in two models of liver Fibrosis in rats // J Hepatol. 1998. - V.29. -№2. - P.263-270.

214. Fox VL, Cohen MB, Whitington PF, Colletti RB Outpatient liver biopsy in children // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1996. - Vol.23. - P.213-216.

215. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis С virus infection // Hepatology. 2001. - Vol.34. - P.809-816.

216. Freni MA, D Artuso, G Gerken, et al. Focal lymphocytic aggregates in chronic hepatitis C: occurrence, immunohistochemical characterization, and relation to markers of autoimmunity // Hepatology. Vol. 22. - P.389-394.

217. Frieden TR, Ozick L, McCord C, et al. Chronic liver disease in Central Harlem: the role of alcohol and viral hepatitis // Hepatology. 1999. - Vol.29. -P.883-888.

218. Friedman SL. Cellular sources of collagen and regulation of collagen production in liver// Semin Liver Dis. 1990. - Vol.10. - P.20-29.

219. Friedman S.L. The Cellular Basis of Hepatic Fibrosis Mechanisms and Treatment Strategies // N Eng J Med. - 1993. - Vol.25. - P. 1828-1835.

220. Friedman S. The virtuosity of hepatic stellate cells (editorial) // Gastroenterology. 1999. - Vol.117. - P. 1244-1246.

221. Friedman SL. Cytokines and fibrogenesis // Semin Liver Dis. 1999. -Vol.19. -P.129-140.

222. Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury // J Biol Chem. 2000. - Vol.275. - P.2247-2250.

223. Friedman SL, Arthur MJ. Reversing hepatic fibrosis // Sci Med. 2002. -Vol.8.-P. 194-205.

224. Friedman SL. Liver fibrosis from bench to bedside // J Hepatol. - 2003.- Vol.38.-S38-S53.

225. Fujie II, Yotsuyanagi II, Moriya K, et al. Steatosis and intrahepatic hepatitis С virus in chronic hepatitis // J Med Virol. 1999. - Vol.59. - N.2. - P. 141-145.

226. Fukuda R, Satoh S, Nguyen XT, et al. Expression rate of cytokine mRNA in the liver of chronic hepatitis C: comparison with chronic hepatitis В // J Gastroenterol. 1995. - Vol.30. -N.l. - P.41-47.

227. Fukuda R., Ishimura N., Ishihara S. Intrahepatic expression of proinflammatory cytokine mRNAs and interferon efficacy in chronic hepatitis C. // Liver. 1996. - Vol. 16. - № 6. - P. 390-399.

228. Fukuda R, Ishimura N, Niigaki M, et al. Serologically silent hepatitis В virus coinfection in patients with hepatitis С virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance // J Med Virol. 1999. - Vol.58. - P.201-207.

229. Gabrielli GB, Capra F, Casaril M, et al. Serum laminin and type III procollagen in chronic hepatitis C. Diagnostic value in the assessment of disease activity and fibrosis // Clin Chim Acta. 1997. - Vol.265. - P.21-31.

230. Gall EA: Posthepatitic, postnecrotic, and nutritional cirrhosis. A pathologic analysis // Am J Pathol. 1960. - Vol.37. - P.241-258.

231. Galle MB, DeFranco RM, Kerjaschki D, et al. Ordered array of dendritic cells and CD8+ lymphocytes in portal infiltrates in chronic hepatitis С // Ilistopa-thology. 2001. - Vol.39. - P.373-381.

232. Garagliano CF, Lilienfeld AM, Mendeloff Al: Incidence rates of liver cirrhosis and related diseases in Baltimore and selected areas of the United States // J Chron Dis. 1979. - Vol.32. - P.543-554.

233. Garcia-Monzon С, Garcia-Buey L, Garcia-Sanchez A, et al. Down-regulation of intercellular adhesion molecule 1 on hepatocytes in viral chronic hepatitis treated with interferon alfa-2b // Gastroenterology. 1993. - Vol.105. - P.462-469.

234. Garcia-Monzon C, Sanchez-Madrid R, Garcia-Buey L, et al. Vascular adhesion molecule expression in viral chronic hepatitis: evidence of neoangiogenesis in portal tracts // Gastroenterology. 1995. - Vol.108. - P.231-241.

235. Garcia-Monzon C, Jara P, Fernandez-Bermejo M, et al. Chronic hepatitis С in children: A clinical and immunohistochemical comparative study with adults // Hepatology. 1998. - Vol.28. - P. 1696-1701.

236. Gerber MA, Popper H: Relation between central canals and portal tracts in alcoholic hepatitis. A contribution to the pathogenesis of cirrhosis in alcoholics // Hum Pathol. 1972. - Vol.3. - P. 199-207.

237. Gerber M.A. Histopathology of HCV infection // Clinics in Liver Disease. 1997.-Vol. 1.-N.3.-P. 529-541.

238. Gervais A, Martinot M, Boyer N, et al. Quantitation of hepatic hepatitis С virus RNA with chronic hepatitis C, relationship with severity of disease, viral genotype and response to treatment // J Hepatol. 2001. - Vol.35. - P.399-405.

239. Ghany MG, Kleiner DE, Alter HJ, et al. Progression of Fibrosis in early stages of chronic hepatitis С //Hepatology. 2000. - Vol.32. - P.496A.

240. Gomez-Lechon M.J., Ponsoda X., Jover R., et al. Hepatotoxicity of the opioids morphine, heroin, meperidine, and methadone to cultured human hepatocytes // Mol Toxicol. 1987-88. - Vol. 1. - N.4. - P.453-463.

241. Gonzalez-Peralta R.P. Hepatitis С virus infection in pediatric patients // Clinics in Liver Disease. 1997. - Vol.1. - P.691-705.

242. Goodman ZD, Ishak KG. Histopathology of hepatitis С virus infection // Semin Liver Dis. 1995. - Vol.15. - P.70-81.

243. Gordon SC, Eloway RS, Long JC, et al. The pathology of hepatitis С as a function of mode of transmission. Blood transfusion versus intravenous drug use // Hepatology. 1993. - Vol.18. - P. 1338-1343.

244. Govitrapong P., Suttitum Т., Kotchabhakdi N., Uneklabh T. Alterations of immune functions in heroin addicts and heroin withdrawal subjects // J Pharmacol Exp Ther. 1998. - Vol.286. - N.2. - P.883-889.

245. Graf J, Toriyama K, Itakura H A clinico-pathological study of 163 untreated cases of chronic hepatitis С // Rev Soc Bras Med Trop. 1996. - Vol.29. -N.l. - P.21-25.

246. Gramenzi A, Andreone P, Fiorino S, et al. Impact of interferon therapy on the natural history of hepatitis С virus related cirrhosis // Gut. 2001. - Vol.48. — P.843-848.235

247. Granovsky MO, Minkoff H.L., Tess B.IL, et al. Hepatitis С virus infection in the mothers and infants cohort study // Pediatrics. 1998. - N. 102. - P.355-359.

248. Gregorio GV., Portmann В., Reid F., et al. Autoimmune Hepatitis in Childhood: A 20-Year Experience // Hepatology. 1997. - Vol.25. - P.541-547.

249. Gressner AM, Bachem MG. Cellular sources of noncollagenous matrix proteins: role of fat-storing cells in fibrogenesis // Semin Liver Dis. — 1990. — Vol.10. -P.30-46.

250. Gressner AM, Lotfi S, Gressner G, et al. Synergism between hepatocytes and Kupffer cells in the activation of fat storing cells (perisinusoidal lipocytes) // J Hepatol. 1993. - Vol. 19. - P.l 17-132.

251. Gressner AM. Perisinusoidal lipocytes and fibrogenesis // Gut. 1994. -Vol.35.-P.1331-1333.

252. Gressner AM. Cytokines and cellular crosstalk involved in the activation of fat-storing cells // J Hepatol. 1995. - Vol.22. - P.28-36.

253. Gressner A.M. TransdifTerentiation of hepatic stellate cells (Ito cells) to myofibroblasts: a key event in hepatic fibrogenesis // Kidney Int. 1996. - Suppl. 54.-P. S39-S45.

254. Gressner AM. The cell biology of liver fibrogenesis an imbalance of proliferation, growth arrest and apoptosis of myofibroblasts // Cell Tissue Res. - 1998. - Vol.292. - P.447-452.

255. Gressner AM, Aachen RU. The up-and-down of hepatic stellate cells in tissue injury: apoptosis restores cellular homeostasis // Gastroenterology. 2001. -Vol.120.-P.1285-1288.

256. Groszmann RJ, Atterbury CE: The pathophysiology of portal hypertension: A basis for classification // Semin Liver Dis. 1982. - Vol.2. - P. 177-186.

257. Guechot J, Poupon RE, Poupon R. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis // J Hepatol. 1995. - Vol.22. - P. 103-106.

258. Guido M, Rugge M, Chemello L., et al. Liver stellate cells in chronic viral hepatitis: the effect of interferon therapy // J Hepatol. 1996. - Vol.24. - P.301-307.

259. Guido M, Rugge M, Jara P, et al. Chronic hepatitis С in children: the pathological and clinical spectrum // Gastroenterology. 1998. - Vol.115. - P. 15251529.

260. Guidotti L.G., F.V. Chisari. To kill or to cure: options in host defense against viral infection // Curr. Opin. Immunol. 1996. - Vol.8. - P.478^183.

261. Guidotti LG, Ishikawa T, I lobbs MV, et al. Intracellular inactivation of the hepatitis В virus by cytotoxic T lymphocytes // Immunity. -1996. Vol.4. -P.25-36.

262. Guidotti LG, Rochford R, Chung J, et al. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection // Science. 1999. - Vol.284. -P.825-829.

263. Guzelian P.S., Henry CJ. In: Similarities and Differences between Children and Adults: Implication for Risk Assessment (Guzelian P.S., Henry С .J., Olin S.S., eds). Washington, DC: ILSI Press. 1992. - P. 1-3.

264. Haber MM, West AB, I laber AD, Reuben A. Relationship of aminotransferases to liver histological status in chronic hepatitis С // Am J Gastroenterol. -1995. Vol.90. - N.8. - P. 1250-1257.

265. Hagiwara H, Hayashi N, Mita E, et al. Quantitative analysis of hepatitis С virus RNA in serum during interferon alfa therapy // Gastroenterology. 1993. -Vol.104.-P.877-883.

266. Hahn CS, Cho YG, Kang BS, et al. The HCV core protein acts as a positive regulator of Fas-mediated apoptosis in a human lymphoblastoid T cell line // Virology. 2000. - Vol.276. - P. 127-137.

267. Hammel P, Couvelard A, O'Toole D, et al. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct // N Engl J Med. 2001. - Vol.344. - P.418-423.

268. Haque S, Chandra B, Gerber MA, Lok ASF. Iron overload in patients with chronic hepatitis C: a clinicopathologic study // Hum Pathol. 1996. - Vol.27. -P.1277-1281.

269. Harty JT, Bevan MJ. CD8-T cell recognition of macrophages and hepato-cytes results in immunity to Lysteria monocytogenes // Infect Immun. 1996. -Vol.64.-P.3632-3633.

270. Haruna Y., Kanda Т., Honda M., et al. Detection of Hepatitis С Virus in the Bile and Bile Duct Epithelial Cells of Hepatitis С Virus-Infected Patients // Ilepatology. 2001. - Vol.33. - P.977-980.

271. Hautmann M.B., Madsen C.S., Owens G.K. A transforming growth factor b (TGFP) control element drives TGFP-induced stimulation of smooth muscle a-actin gene expression in concert with two CArG elements // J. Biol. Chem. 1997. -Vol.272.-P. 10948-10956.

272. Hayashi N, Mita E. Involvement of Fas system- mediated apoptosis in pathogenesis of viral hepatitis // J Viral Hepat. 1999. - Vol.6. -N.5. - P.357-365.

273. Hayashi T, Ueno Y, Okamoto Т. Oxidoreductive regulation of nuclear factor kappa-B involvement of a cellular reducing catalyst thioredoxin // J Biol Chem -1993. Vol.268. - P.l 1380-11388.

274. Haydon GH, Jarvis LM, Blair CS, et al. Clinical significance of intrahepatic hepatitis С virus levels in patients with chronic HCV infection // Gut. -1998.- Vol.42. -P.570-575.

275. Herbein G, O'Brien WA Tumor necrosis factor-alpha and TNF receptors in viral pathogenesis // Proc Soc Exp Biol Med. 2000. - Vol. 223. - P.241-257.

276. Herbst H, Heinrichs O, Schuppan D, et al. Temporal and spatial pattern of transin/stromelysin RNA expression following toxic injury in rat liver // Virchows Arch В Cell Pathol Incl Mol Pathol. 1991. - Vol.60. - P.295-300.

277. Heron I, Hokland M, Berg K. Enhanced expression of beta2- microglobu-line and HLA antigens on human lymphoid cells by interferon // Proc Natl Acad Sci USA. 1978. - Vol.75. - P.6215-6219.

278. Herve S, Savoye G, Riachi G, et al. Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001. - Vol. 13. - P.495-500.

279. Hiramatsu N, Hayashi N, Kasahara A, et al. Improvement of liver fibrosis in chronic hepatitis С patients treated with natural interferon alpha // J Hepatol. -1995.-Vol.22.-P.135-142.

280. Hirota K, Matsui M, Iwata S, et al. AP-1 transcriptional activity is regulated by a direct association between thioredoxin and Ref-1 // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - Vol.94. - P.3633-3638.

281. Hoofnagle JH, Dusheiko GM, Schafer DF, et al. Reactivation of chronic hepatitis В virus infection by cancer chemotherapy // Ann Intern Med. 1982. -Vol.96. - P.447-449.

282. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease // Hepatology. 1997. -№26 (Suppl 1).-P. 15-20.

283. Horiike N, Onji M, Kumon I, et al. Intercellular adhesion molecule-1 expression on the hepatocyte membrane of patients with chronic hepatitis В and С // Liver. 1993. - Vol.13. - P.10-14.

284. Horney JT, Galambos JT: The liver during and after fulminant hepatitis // Gastroenterology. 1977. - Vol.73. - P.639-645.

285. Houglum K., Buck M., Kim D.J., et al. TNF-a inhibits liver collagen-al(I) gene expression through a tissue-specific regulatory region // Am. J. Physiol.1998. Vol. 274. (Gastrointest. Liver Physiol.) - Vol. 37. - G. 840 - G. 847.

286. Hourigan LF, Macdonald GA, Purdie D, et al. Fibrosis in chronic hepatitis , С correlates significantly with body mass index and steatosis // Hepatology. — 1999.- Vol.29. P. 1215-1219.

287. Housset C., Pol S., Carnot F., et al. Interactions between human immunodeficiency virus-1, hepatitis delta virus and hepatitis В virus infections in 260 chronic carriers of hepatitis В virus // Hepatology. 1992. - N.15. - P.578-592.

288. Hsieh C.C., Tzonou A., Zavitsanos X., et al. Age at first establishment of chronic hepatitis В virus infection and hepatocellular carcinoma risk: a birth order study // Am. J. Epidemiol. 1992. - Vol.136. - P.l 115-1121.

289. Hsu HY, Chang MH, Hsieh KH, et al. Cellular immune response to HBcAg in mother-to-infant transmission of hepatitis В virus // Hepatology. 1992.- Vol.15. N.5. - P.770-776.

290. Hu K-Q, Tong MJ. The Long-term outcomes of patients with compensated hepatitis С virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States//Hepatology. 1999. - Vol.29. - P. 1311 -1316.

291. Huang Y.S., Hwang S.J., Chan C.Y., et al. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study // Chung. Hua. I. Hsueh. Tsa. Chih. 1999. - Vol. 62. - № 6. - P. 327-333.

292. Huo TI, Wu JC, Lee PC, et al. Seroclearance of hepatitis В surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis // Hepatology. -1998.-Vol.28.-P.231-236.

293. Hyams K.C. Risk of chronicity following acute hepatitis В virus infection // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol.20. - P.992-1000.

294. Hyodo I, Jinno K, Tanimizu M, et al. Detection of circulating intercellular adhesion molecule-1 in hepatocellular carcinoma // Int J Cancer. 1993. - Vol.55. -P.775-779.

295. Hytiroglou P., Dash S., Haruna Y., et al. Detection of hepatitis В and hepatitis С viral sequences in fulminant hepatic failure of unknown etiology // Am. J. Clin. Pathol. 1995. - V.104. - N. 5. - P.588-593.

296. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study // Lancet. — 2001.-Vol.357.-P.1069-1075.

297. Inagaki Y., Nemoto Т., Kushida M., et al. Interferon alfa down-regulates collagen gene transcription and suppresses experimental hepatic fibrosis in mice // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 890-899.

298. Inui A, Fujisawa T, Miyagawa Y, et al. Histologic activity of the liver in children with transfusion-associated chronic hepatitis С // J. Hepatol. 1994. №21. - P.748-753.

299. Iorio R, Pensati P, Porzio S, et al. Lymphoblastoid interferon alfa treatment in chronic hepatitis С // Arch Dis Child. 1996. - Vol.74. - P. 152-156.

300. Iredale JP, Goddard S, Murphy G, et al. Tissue inhibitor of metallopro-teinase-1 and interstitial collagenase expression in autoimmune chronic active hepatitis and activated human hepatic lipocytes // Clin Sci. 1995. - Vol.89. - P.75-81.

301. Iredale JP, Benyon RC, Pickering J, et al. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis: hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors // J Clin Invest. 1998. - Vol.102. - P.538-549.

302. Iredale JP. Hepatic stellate cell behavior during resolution of liver injury // Semin Liver Dis. -2001.- Vol.21. P.427^136.

303. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis Hi Hepatol. 1995. - Vol.22. - P.696-699.

304. Ishimura N, Fukuda R, Fukumoto S. Relationship between intrahepatic expression of interferon-a receptor mRNA and the histological progress of hepatitis С virus-associated chronic liver diseases // J Gastroenterol Hepatol. 1996. — Vol.11.-P.712-717.

305. Issa R, Williams E, Trim N, et al. Apoptosis of hepatic stellate cells: involvement in resolution of biliary fibrosis and regulation by soluble growth factors // Gut. 2001. - Vol.48. - P.548-557.

306. Itoh Y, Okanoue T, Ohnishi N, et al. Serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors and effects of interferon therapy in patients with chronic hepatitis С virus infection //Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 1332-1340.

307. Iwamoto H, Sakai H, Tada S, et al. Induction of apoptosis in rat hepatic stellate cells by disruption of integrin-mediated cell adhesion // J Lab Clin Med. -1999.-Vol.134.-P.83-89.

308. Iwarson S, Norkrans G, Wejstal R. Hepatitis C: natural history of a unique infection // Clin Infect Dis. 1995. - Vol.20. - P.1361-1370.

309. Jara P., Bortolotti F. Interferon-alpha treatment of chronic hepatitis В in childhood: a consensus advice based on experience in European children // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999. - Vol.29. -N.2. - P. 163-170.

310. Jarmay K., Karacsony G., Ozsvar Z., et al. Histological characteristics of chronic hepatitis С in biopsy material // Orv Hetil. 1998. - Vol.139. - N.33. -P.1955-1960.

311. Jensenius M., Heger В., Dalgard O., et al. Serious bacterial and fungal infections in intravenous drug addicts // Tidsskr Nor Laegeforen. 1999. - Vol. 119.-N.12. - P.1759-1762.

312. Jimenez SA, Freundlich B, Rosenbloom J. Selective inhibition of human diploid fibroblast collagen synthesis by interferons // J Clin Invest. 1984. - Vol.74. - P.l 112-1116.

313. Jin Y, Fuller L, Carreno M, et al. The immune reactivity role of HCV-induced liver infiltrating lympocytes in hepatocellular damage // J Clin Immunol. -1997. Vol.17. - P. 140-153.

314. Jirova D., Sperlingova I., Halaskova M., et al. Immunotoxic effects of carbon tetrachloride-the effect on morphology and function of the immune system in mice//Cent Eur J Public Health. 1996. -Vol. 4.-№ l.-P. 16-20.

315. Johnson SJ, Hines JE, Burt AD. Macrophage and perisinusoidal cell kinetics in acute liver injury // J Pathol. 1992. - Vol.166. - P.351-358.

316. Jonas MM. Children with hepatitis С // Hepatology. 2002. - Vol.36. -S173-178.

317. Jover R., Ponsoda X., Gomez-Lechon M.J., Castell J.V. Potentiation of heroin and methadone hepatotoxicity by ethanol: an in vitro study using cultured human hepatocytes //Xenobiotica. 1992. - Vol. 22. -N.4. - P.471-478.

318. Kage M, Shimamatu K, Nakashima E, et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies // Hepatology. 1997. - Vol.25. - N.4. - P. 1028-1031.

319. Kage M., Fujisawa Т., Shiraki K., et al. Pathology of chronic hepatitis С in children // Hepatology. 1997. - N.26. - P.771-775.

320. Kamimura S, Gaal K, Britton RS, et al. Increased 4-hydroxynonenal levels in experimental alcoholic liver disease: association of lipid peroxidation with liver fibrogenesis // Hepatology. 1992. - Vol.16. - P.448-453.

321. Kanto T, Takehara T, Katayama K, et al. Neutralization of transforming growth factor beta 1 augments hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocyte induction in vitro // J Clin Immunol. 1997. - Vol.17. - P.462-471.

322. Kanto T, Hayashi N, Takehara T, et al. Impaired allostimulatory capacity of peripheral blood dendritic cells recovered from hepatitis С virus-infected individuals//J Immunol. 1999. - Vol.162. - P.5584-5591.

323. Kanzler S., Lohse A.W., Keil A., et al. TGF-beta 1 in liver fibrosis: an inducible transgenic mouse model to study liver fibrogenesis // Am. J. Physiol.1999. (Gastrointest. Liver. Physiol.) Vol. 39. - G. 1059 - G. 1068.

324. Karim B, Alex G, Smith AL, Hardikar W. // J Paediatr Child Health.2000. Vol.36. - N.4. - P.385-388.

325. Karin M, Liu ZG, Zandi E. AP-1 function and regulation // Curr Opin Cell Biol. 1997. - Vol.9. - P.240-246.

326. Karvountzis GG, Redeker AG, Peters RL: Long term follow-up studies of patients surviving fulminant viral hepatitis // Gastroenterology. 1974. - Vol.67. -P.870-877.

327. Kato N, Yoshida II, Kioko O-N.S, et al. Activation of intracellular signaling by hepatitis В and С viruses: C-viral core is the most potent signal inducer // Hepatology. 2000. - Vol.32. - P.405-412.

328. Kawada N, Seki S, Inoue M, Kuroki T. Effect of antioxidants, resveratrol, quercetin, and N-acetylcysteine, on the functions of cultured rat hepatic stellate cells and Kupffer cells // Hepatology. 1998. - Vol.27. - P. 1265-1274.

329. Kazemi-Shirazi L, Datz C, Maier-Dobersberger T, et al. The relation of iron status and hemochromatosis gene mutations in patients with chronic hepatitis С // Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P. 127-134.

330. Kazemi-Shirazi L, Petermann D, Muller С Hepatitis В virus DNA in sera and liver tissue of HBsAg negative patients with chronic hepatitis С // J. Hepatol. -2000. Vol.33. - P.785-790.

331. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis С infection from contaminated anti-D immune globulin //N Engl J Med. -1999. -Vol.340. -P.1228-1233.

332. Kharbanda KK, Todero SL, Sorrel 1 MF, Tuma DJ. MAA adducts increas chemokine production and the expression of cell adhesion molecule, ICAM-1, in hepatic stellate cells // Hepatology. 1998. - Vol.28. - P.311 A.

333. Kim C.-M., K. Koike, I. Saito, et al. HBx gene of hepatitis В virus induces liver cancer in transgenic mice //Nature (Lond.). 1991. - Vol.351. - P.317-320.

334. Kim KW, Bae SK, Lee OH, et al. Insulin-like growth factor II induced by hypoxia may contribute to angiogenesis of human hepatocellular carcinoma // Cancer Res. 1998. - Vol.58. - P.348-351.

335. King ТЕ Jr. Interferon gamma-lb for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis // N Engl J Med. 2000. - Vol.342. - P.974-975.

336. Kiyosavva K, Sodeyama T, Tanaka E, et al. interrelationship of blood transfusion, non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma: Analysis by detection of antibody to hepatitis С virus // Hepatology. 1990. - Vol.12. - P.671-675.

337. Klahr S, Morrissey JJ. The role of growth factors, cytokines, and vasoactive compounds in obstructive nephropathy // Semin Nephrol. 1998. - Vol.18. -P.622-632.

338. Knittel T, Kobold D, Dudas J, et al. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture // Am J Pathol. 1999. -Vol.155.-P.1841-1848.

339. Knittel T, Kobold D, Saile B, ct al. Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells: different cell populations of the fibroblast lineage with fibrogenic potential // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 1205-1221.

340. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. - Vol. 1. - P.431-435.

341. Kobayashi M, Tanaka E, Sodeyama T, et al. The natural course of chronic hepatitis C: a comparison between patients with genotypes 1 and 2 hepatitis С viruses // Hepatology. 1996. - Vol.23. -N.4. - P.695-699.

342. Kobayashi M, Arase Y, Ikeda K, et al. Clinical characteristics of patients infected with hepatitis В virus genotypes, A, B, and, С // J Gastroenterol. 2002. -Vol.37. -P.35-39.

343. Ko9ak N, Ozen H, Yuce A, Giirakan F. Long-term follow-up of hepatitis В virus carriers with normal transaminases levels // Turk J Pediatr. 1998. - Vol.40. - P.365-372.

344. Koike K, Yasuda K, Yotsuyanagi H, et al. Dominant replication of either virus in dual infection with hepatitis viruses В and С // J Med Virol. 1995. -Vol.45.-N.2.-P.236-239.

345. Komori M, Yuki N, Nagaoka T, et al. Long-term clinical impact of occult hepatitis В virus infection in chronic hepatitis В patients // J Hepatol. 2001. -Vol.35.-P.798-804.

346. Kondo Т., Suda Т., Fukuyama H., et al. Essential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis//Nat. Med. 1997. -Vol.3. - P.409-413.

347. Kono H, Rusyn I, Yin M, et al. NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease // J Clin Invest. 2000. - Vol.106. -P.867-872.

348. Kotmire S, Gupta I, Ganguly NK, Koicha M. Study of T-lymphocyte sub-population in HBsAg-positive pregnant women // Acta Virol. 1993. - Vol.37. -N.6. - P.459-465.

349. Kovacs E. J., DiPietro L.A. Fibrogenic cytokines and connective tissue production//FASEB J. 1994. - Vol.8. - P.854-861.

350. Koziel MJ Cytokines in Viral Hepatitis // Sem Liver Disease. 1999. -Vol.19.-N.2. -P.157-169.

351. Kreek M.J., I-Iartmann N. Chronic use of opioids and antipsychotic drugs: side effects, effects on endogenous opioids, and toxicity // Annals New York Academy of Sciences. 1997. - P. 151-172.

352. Kunzler S, Baumann M, Schirmacher F, et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis С infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-P // J Virol. 2001. - Vol.8. - P.430-437.

353. Kusano F., Tanaka Y., Marumo F., Sato C. Expression of C-C Chemoki-nes is Associated with Portal and Periportal Inflammation in the Liver of Patients with Chronic Hepatitis С // Lab Invest. -2000. Vol.80. -N.3. - P.415^22.

354. Kweon YO, Goodman ZD, Dienstag JL, et al.Decreasing fibrogenesis: an immunohistochemical study of paired liver biopsies following lamivudine therapy for chronic hepatitis В // J Hepatol. -2001.- Vol.35. P.749-755.

355. Lai CL, Chien RN, Leung NWY, et al. A 1-year trial of lamivudine for chronic hepatitis В // N Engl J Med. 1998. - Vol.339. - P.61-68.

356. De Groote J, Desmet VJ, Gedigk P, Korb G, Popper H, Poulsen H, Scheuer PJ, Schmid M, Thaler H, Uehlinger E. A classification of chronic hepatitis // Lancet. 1968. - Vol.2. - N.7568. - P.626-628.

357. Larrea E, Beloqui O, Munoz-Navas MA, et al. Superoxide dismutase in patients with chronic hepatitis С virus infection // Free Rad Biol Med. 1998. -Vol.24.-P.1235-1241.

358. Lau AH, Thomson AW. Dendritic cells and immune regulation in the liver // Gut. 2003. - Vol.52. - P.307-314.

359. Lau DT, Everhart J, Klainer DE, et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis В treated with interferon alfa // Gastroenterology. 1997. -Vol.113. -P.1660.

360. Lau DT, Kleiner DE, Park Y, et al. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa therapy // Gastroenterology. 1999. - Vol.117. -P.1229-1233.

361. Lau G.K., Davis G.L., Wu S.P., et al. Hepatic expression of hepatitis С virus RNA in chronic hepatitis C: a study by in situ reverse-transcription polymerase chain reaction//Hepatology. 1996.-Vol. 23.-P. 1318-1323.

362. Lau GK, Yuen ST, Au WY, et al. Histological changes during clear-ance of chronic hepatitis В virus infection by adoptive immunity transfer // J Gastroenterol Hepatol. 1999. - Vol.14. -N.3. - P.262-268.

363. Lau JY, Davis GL, Kniffen J, et al. SigniFicance of serum hepatitis С virus RNA levels in chronic hepatitis С // Lancet. 1993. - Vol.41. - P. 1510-1514.

364. Lau JY, Xie X, Lai MM, Wu PC. Apoptosis and viral hepatitis // Semin Liver Dis. 1998. - Vol. 18. - N.2. - P. 169-176.

365. Lebensztejn DM., Kaczmarski M., Sobaniec-Lotowska M., et al. Serum Laminin-2 and Hyaluronan Predict Severe Liver Fibrosis in Children With Chronic I lepatitis В // Hepatology. 2004. - Vol.39. - N.3. - P.868-869.

366. Lee HK, Yoon GS, Min KS, et al. Fibrosing cholestatic hepatitis: a report of three cases // J Korean Med Sci. 2000. - Vol. 15. - P. 111-114.

367. Lee KS, Buck M, Houglum K, Chojkier M. Activation of hepatic stellate cells by TGF alpha and collagen type I is mediated by oxidative stress through c-myb expression //J Clin Invest. 1995. - Vol.96. - P.2461-2468.

368. Lee YS, Yoon SK, Chung ES, et al. The Relationship of Histologic Activity to Serum ALT, HCV genotype and HCV RNA titers in Chronic Hepatitis С // J Korean Med Sci. 2001. - Vol. 16. - P.585-591.

369. Lefkovvitch JH, Goldstein 11, Yatto R, Gerber M.A. Cytopathic liver injury in acute delta virus hepatitis //Gastroenterology. 1987. - V.92. - P. 1262-1266.

370. Lefkovvitch JH, Schiff ER, Davis GL, et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C. A multicenter comparative study with chronic hepatitis В // Gastroenterology. 1993. - Vol.104. - P.595-603.

371. Leroy V, De Traversay C, Barnoud R, et al. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis С patients non-responders to interferon alpha // J Hepatol. 2001. - Vol.35. - P. 120-126.

372. Levitzki A, Gazit A. Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development // Science. 1995. - Vol.267. - P. 1782-1788.

373. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Chen TJ. The development of cirrhosis in patients with chronic type В hepatitis: a prospective study // Hepatology. 1988. -Vol.8. -P.493-496.

374. Liaw YF, Chien RN, Chen TJ, et al. Concurrent hepatitis С virus and hepatitis delta virus superinfection in patients with chronic hepatitis В virus infection // J Med Virol. 1992. - Vol.37. - N.4. - P.294-297.

375. Liaw YF, Tsai SL, Chang JJ, et al. Displacement of hepatitis В virus by hepatitis С virus as the cause of continuing chronic hepatitis // Gastroenterology. -1994. Vol.106. -N.4. - P.1048-1053.

376. Liaw YF. Role of hepatitis С virus in dual and triple hepatitis virus infection//Hepatology. 1995. - Vol.22.-4 Pt 1.-P. 1101-1108.

377. Liaw YF, Chien RN, Lin SM, et al. Response of patients with dual hepatitis В virus and С virus infection to interferon therapy // J Interferon Cytokine Res. -1997.-Vol.17.-P.449-452.

378. Liaw YF, Tsai SL, Sheen IS, et al. Clinical and virological course of chronic hepatitis В virus infection with hepatitis С and D virus markers // Am J Gastroenterol. 1998. - Vol.93. - N.3. - P.354-359.

379. Lichtinghagen R, Steinmetz C, Pehle B, et al. Matrix metalloproteinases in liver and serum in chronic active hepatitis С and HCV-induced cirrhosis // Hepatology Res. 1999. - Vol.14. - P. 119-134.

380. Lin SM, Sheen IS, Chien RN, et al.: Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis В virus infection // Hepatology. -1999.-Vol.29.-P.971-975.

381. Lindh M, Horal P, Dhillon AP, Norkrans G. Hepatitis В virus DNA levels precore mutations genotypes and histological activity in chronic hepatitis В // J Viral Hepat. 2000. - Vol.7. - P.258-267.

382. Lindsay KL. Introduction to Therapy of Hepatitis С // Hepatology. 2002. -Vol.36.-SI 14-S120.

383. Liu CJ., Chen PJ., Lai MY., et al. Ribavirin and Interferon Is Effective for Hepatitis С Virus Clearance in Hepatitis В and С Dually Infected Patients // Hepatology. 2003. - Vol.37. - P.568-576.

384. Liu X, Wang T, Zheng L. Pathologic observations of hepatitis С // Chung Hua Ping Li Hsueh Tsa Chih. 1995. - Vol.24. - N.5. - P.292-295.

385. Locasciulli A, Testa M, Pontisso P, et al. Prevalence and natural history of hepatitis С infection in patients cured of childhood leukemia // Blood. 1997. -Vol.11.-P.4628-4633.

386. Lock G, Knoll A, Hauer S, et al Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and virological parameters // Med Klin. 2000. - Vol.95. -N.l 1. - P.603-607.

387. Lok A, Lai CL. A longitudinal follow-up of asymptomatic hepatitis В surface antigen-positive Chinese children //Hepatology. 1988. -Vol.8. -P.l 130-33.

388. Lok AS, Liang RHS, Chiu EKW, et al. Reactivation of hepatitis В virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study // Gastroenterology. 1991. - Vol.100. - P. 182-188.

389. Lok A. Gunaratnam NT Diagnosis of hepatitis С // Management of hepatitis С NIH Consensus Development Conference. 1997. - P.43-46.

390. Lok A.S, Mcmahon BJ. Chronic Hepatitis В // Hepatology. 2001. -Vol.34.-N.6.-P.1225-1241.

391. Lopez-Morante A, Saez-Royuela F, Echevarria C, et al. Influence of the transmission route and disease duration in the histopathology of chronic hepatitis C: a study of 101 patients // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998. - Vol. 10. - P. 15-19.

392. Lory J, Zimmermann A. Endotheliitis-like changes in chronic hepatitis С // Histol Histopathol. 1997. - Vol.12. - N.2. - P.359-366.

393. Louagie HK, Brouwer JT, Delanghe JR, et al. Haptoglobin polymorphism and chronic hepatitis С //J Hepatol. 1996. - Vol.25. - P.l 0-14.

394. Ludvvig J, Gross JR Jr, Perkins JD, Moore SB: Persistent centrilobular necrosis in hepatic allografts // Hum Pathol. 1990. - Vol.21. - P.656-661.

395. Ludwig J: New concepts in biliary cirrhosis // Sem Liver Dis. 1987. -Vol.7.-P.293-301.

396. Luo К, He H, Zhu Y. Fas expression and DNA impairment of hepatocyte in chronic hepatitis В // Chung Hua Nei Ко Tsa Chih. 1996. - Vol.35.- P.750-752.

397. Ma Y, Peakman M, Lobo-Yeo A, et al. Differences in immune recognition of cytochrome P4502D6 by liver kidney microsomal (LKM) antibody in autoimmune hepatitis and chronic hepatitis С virus infection // Clin Exp Immunol. 1994.- Vol.97. P.94-99.

398. Madro A., Slomka M., Celinski K., et al. The influence of interferon alpha on the rat liver injured by chronic administration of carbon tetrachloride // Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med. 2002. - Vol. 57. - № 1. - P. 55-60.

399. Maini M.K., Boni C., Ogg G.S., et al. Direct ex vivo analysis of hepatitis В virus-specific CD8+ T cells associated with the control of infection // Gastroenterology. 1999. - Vol.117. - P.1386-1396.

400. Мак KM, Lieber CS. Lipocytes and transitional cells in alcoholic liver disease: a morphometric study//Hepatology. 1988. - Vol.8. - P.1027-1033.

401. Makhmudov O.S., Inoyatova F.I., Kadirov B.A., Abdumadjidova S.U. Delta infection in children with chronic viral hepatitis В // Turk J Pediatr. 1997. -Vol.39.-N.1.-P.75-80.

402. Makino Y, Okamoto K, Yoshikawa N, et al. Thioredoxin: a redox-regulating cellular cofactor for glucocoricoid hormone action // J Clin Invest. -1996. Vol.98. - P.2469-2477.

403. Mallat A, Preaux AM, Blazejewski S, et al. Interferon alfa and gamma inhibit proliferation and collagen synthesis of human Ito cells in culture // Hepatology.- 1995.-Vol.21.-P.1003-1010.

404. Manabe N, Chevallier M, Chossegros P, et al. Interferon-alpha 2b therapy reduces liver fibrosis in chronic non-A, non-B hepatitis: a quantitative histological evaluation // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 1344-1349.

405. Mancini R, Benedetti A, Jezequel AM. An interleukin-1 receptor antagonist decreases fibrosis induced by dimethylnitrosamine in rat liver // Virchows Arch.- 1994.-Vol.424.-P.25-31.

406. Manns M.P., Wedemeyer IT. Immune Aspects of Liver Disease: Lessons for the Treatment of Autoimmune and Viral Hepatitis 8th United European Gastroenterology Week. 2001.

407. Marcellin P, Martinot M, Boyer N, Levy S. Treatment of hepatitis С patients with normal aminotransferase levels // Clin Liver Dis. 1999. - Vol.3. -P.843-853.

408. Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease // J Hepatol.- 1999.- Vol.31. -Suppl.l.-P.9-16.

409. Marcellin P, Akremi R, Cazals D, et al. Genotype 1 is associated with a slower progression of fibrosis in untreated patients with mild chronic hepatitis С // J Hepatol. 2001. - Vol.34. - Suppl. 1. - P. 159.

410. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Fibrosis and Disease Progression in Hepatitis С // Hepatology. 2002. - Vol.36. - S47-S56.

411. Marinos G, Torre F, Giinther S, et al. Hepatitis В virus variants with core gene deletions in the evolution of chronic hepatitis В infection // Gastroenterology. -1996.-Vol.111.-P.183-192.

412. Marra F Hepatic stellate cells and the regulation of liver inflammation // J Hepatol. 1999. - Vol.31. - P.l 120-1130.

413. Marrogi AJ, Cheles MK, Gerber MA. Chronic hepatitis C. Analysis of host immune response by immunohistochemistry // Arch Pathol Lab Med. 1995. -Vol.119.-N.3.-P.232-237.

414. Martinez-Hernandez A. The hepatic extracellular matrix. II. Electron im-munohistochemical studies in rats with ССЦ-induced cirrhosis // Lab Invest. 1985.- Vol.53.-P.166-186.

415. Martin-Vivaldi R, Nogueras F, Vignote ML, et al. // Rev Esp Enferm Dig.- 2000. Vol.92. - N.9. - P.561-572.

416. Marusawa H, Osaki Y, Kimura T, et al. High prevalence of anti-hepatitis В virus serological markers in patients with hepatitis С virus related chronic liver disease in Japan // Gut. 1999. - Vol.45. - P.284-288.

417. Mathurin P, Duchatelle V, Ramond MJ, et al. Survival and prognostic factors in patients with severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone // Gastroenterology. 1996. - Vol.110. - P. 1847-1853.

418. Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF, et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis С virus patients with persistently normal alanine transaminase activity // Hepatology. 1998. - Vol.27. - P.868-872.

419. Mathurin P., Thibault V., Kadidja K., et al. Replication status and histological features of patients with triple (В, C, D) and dual (В, C) hepatic infections // J. Viral. I lepat. 2000. - V. 7. - N. 1. - P. 15-22.

420. Matsubara T, Sumasaki R, Takika H. Mother-to-child transmission of hepatitis С virus: a prospective study // Eur J Pediatr. 1995. - Vol.154. - P.973-978.

421. Matsuoka S, Mori K, Nakano O, et al. Efficacy of interferons in treating children with chronic hepatitis С // Eur J Pediatr. 1997. - Vol.156. - P.704-708.

422. Mazza C, Ravaggi A, Rodella A, et al. Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis С vims (HCV) infection // J Med Virol. 1998. -Vol.54. -P.12-19.

423. McCaughan GW, Gorrell MD, Bishop GA, et al. Molecular pathogenesis of liver disease: an approach to hepatic inflammation, cirrhosis and liver transplant tolerance // Immunol Rev. 2000. - Vol. 174. - P. 172-191.

424. McCruden E.A., Hillan K.J., McKay I.C., et al. Hepatitis vims infection and liver disease in injecting drug users who died suddenly // J Clin Pathol. 1996. -Vol.49.-N.7.-P.552-555.

425. McDonough R.J., Madden J.J., Falek A., et al. Alteration of T and null lymphocyte frequencies in the peripheral blood of human opiate addicts: In vivo evidence for opiate receptor sites on T lymphocytes // J Immunol. 1980. -Vol.125.-P.2539-2543.

426. McHutchison JG., Poynard T, Esteban-Mur R, et al. Hepatic HCV RNA Before and After Treatment With Interferon Alone or Combined With Ribavirin // Hepatology. 2002. - Vol.35. - P.688-693.

427. McMahon BJ, I-Iolck P, Bulkow L, Snowball MM. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis В vims // Ann Int Med. 2001. - Vol. 135. - P.759-768.

428. Merican I, Guan R, Amarapuka D, et al. Chronic hepatitis В virus infection in Asian countries // J Gastroenterol Hepatol. 2000. - Vol.15. - P. 1356-1361.

429. Meyer zum Buschenfelde KH. Immunopathology of chronic liver diseases // Verh Dtsch Ges Pathol. 1995. - Vol.79. - P. 186-197.

430. Mi LJ, Мак KM, Lieber CS. Attenuation of alcohol-induced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC) // Alcohol Clin Exp Res. 2000. - Vol.24. - P.207-212.

431. Milani S, Herbst H, Schuppan D, et al. Differential expression of matrix-metalloproteinase-1 and -2 genes in normal and fibrotic human liver // Am J Pathol. 1994.-Vol.144.-P.528-537.

432. Milich DR, Jones JE, Hughes JL, et al. Is a function of the secreted hepatitis В e antigen to induce immunologic tolerance in utero? // Proc Natl Acad Sci USA. 1990. - Vol.87. - P.6599-6603.

433. Milich D.R., Schodel F., Hughes J.L., et al. The hepatitis В vims core and e antigens elicit different Th cell subsets: Antigen stmcture can affect Th cell pheno-type // J. Virol. 1997. - Vol. 71. - P. 2192-2201.

434. Milloning G. In firth international congress in electron microscopy. New York.: Academic Press. - 1962. - Vol.3 - P.8-9.

435. Minton EJ, Smillie D, Neil KR, et al. Association between MHC class II alleles and clearance of circulating hepatitis С virus // J Infect Dis. 1998. -Vol.178. -P.39-44.

436. Missale G., Bertoni R., Lamonaca V., et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis С virus infection are associated with different vigor of the antiviral cell-mediated immune response // J. Clin. Invest. 1996. — Vol.98. -P.706-714.

437. Mohamed A el S, al Karawi MA, Mesa GA. Dual infection with hepatitis С and В viruses: clinical and histological study in Saudi patients // Hepatogastroen-terology. 1997. - Vol.44. -N.17. - P.1404-1406.

438. Mohsen AH, Easterbrook PJ, Taylor C, et al Impact of human immunodeficiency virus (HIV) infection on the progression of liver fibrosis in hepatitis С virus infected patients // Gut. 2003. - Vol.52. - P. 1035-1040.

439. Montano L., Aranguibel F., Boffill M. et al. An analysis of the composition of the inflammatory infiltrate in autoimmune and hepatitis В virus-induced chronic liver disease // Hepatology. 1983. - Vol.3. - P.292-296.

440. Monto A, Patel K, Bostrom A, et al. Risks of a Range of Alcohol Intake on Hepatitis C-Related Fibrosis // Hepatology. 2004. - Vol.39. - P.826-834.

441. Morcos MM, Mikhail TH, Hanna WM, et al. // Panminerva Med. 2000. - Vol.42.-N.2.-P.97-100.

442. Moreno A, Martinez CJ, Carreno V Liver biopsy and the etiologic diagnosis of chronic hepatitis // J Hepatol. 1993. - Vol.17. - Suppl 3. - SI 12-S115.

443. Moskophidis D, Kioussis D. Contribution of virus-specific CD8+ cytotoxic T cells to virus clearance or pathologic manifestations of influenza virus infection in a T cell receptor transgenic mouse model // J Exp Med. 1998. - Vol.l88.%-P.223-232.

444. Mosnier JF, Pham BN, Walker F, et al. Relationship between composition of lymphoid cell infiltrates in the liver and replication status in chronic hepatitis B: an immunohistochemical study // Am J Clin Pathol. 1996. - Vol.106. - P.625-633.

445. Moussalli J., Opolon P., Poynard T. Management of hepatitis С // J. Viral. Hep. 1998. - Vol.5. - P.73-82.

446. Moyes CD, Milne A, Waldon J. Liver function of hepatitis В carriers in childhood // Pediatr Infect Dis J. 1993. - Vol.12. - P. 120-125.

447. Mutlu-Turkoglu U, Ademoglu E, Turkoglu S, et al. The effects of inter-feron-a on serum lipid peroxidation and total thiol content in patients with chronic active hepatitis С // Res Com Mol Pathol Pharmacol. 1997. - Vol.96. - P.357-361.

448. Nagamatsu К., Ohno Y., Ikebuchi H., et al. Morphine metabolism in isolated rat hepatocytes and its implications for hepatotoxicity // Biochem Pharmacol. -1986. Vol. 35. - N.20. - P.3543-3548.

449. Nagamatsu K., Hasegawa A. Effect of sodium selenite on morphine-induced hepatotoxicity in mice // Drug Chem Toxicol. 1993. -Vol.16.- P.241-253.

450. Nair M.P., Schwartz S.A., Polasani R., et al. Immunoregulatory effects of morphine on human lymphocytes // Clin Diagn Lab Immunol. 1997. - Vol.4. — N.2. - P.127-132.

451. Nakamura H, Matsuda M, Furuke K, et al. Adult T cell leukemia-derived factor/human thioredoxin protects endothelial F-2 cell injury caused by activated neutrophils or hydrogen peroxide // Immunol Lett. 1995. — Vol.42. - P.75-80.

452. Nanji AA, Zakim D, Rahemtulla A, et al. Dietary saturated fatty acids down-regulate cyclooxygenase-2 and tumor necrosis factor alfa and reverse fibrosis in alcohol-induced liver disease in the rat // Hepatology. 1997. - Vol.26. - P. 15381545.

453. Naoumov NV, Schneider R, Grotzinger T, et al. Precore mutant hepatitis В virus infection and liver disease//Gastroenterology. -1992. -Vol.102. -P.538-543.

454. Napoli J, Bishop GA, McGuinness PH, et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines // Hepatology. 1996. - Vol.24. - P.759-765.

455. Nasir A, Arora I IS, Kaiser HE: Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis С an update // In Vivo. - 2000. - Vol.14. - P.297-300,

456. Nasrallah SM, Nassar VH, Galambos JT: Importance of terminal hepatic venule thickening // Arch Pathol Lab Med. 1980. - Vol. 104. - P.84-86.

457. Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY, et al. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders // Gastroenterology. 2000. - Vol.118. - P.655-660.

458. Neubauer K, Kruger M, Quoundamatteo F, et al. Transforming growth factor-pl stimulates the synthesis of basement membrane proteins laminin, collagen type IV and entactin in rat liver sinusoidal endothelial cells // J Hepatol. 1999. -Vol.31.-P.692-702.

459. Neudorf-Grauss R, Bujanover Y, Dinari G, et al. // Isr Med Assoc J. -2000. Vol.2. - N.2. - P. 164-168.

460. Neuman MG, Benhamou JP, Bourliere M, et al. Serum TNF-a and TGF-P levels in chronic hepatitis С patients are modulated by therapy // Cytokine. 2002. -Vol.17. -P.108-117.

461. Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of IIBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis В // N Engl J Med. 1996. - Vol.334. - P.1422-1427.

462. Niederau C, Lange S, Heintges T, et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study // Hepatology. 1998. - Vol.28. -P.1687-1695.

463. Nieto N, Friedman SL, Greenwel P, Cederbaum Al. CYP2El-mediated oxidative stress induces collagen type I expression in rat hepatic stellate cells // Hepatology. 1999. - Vol.30. - P.987-996.

464. Niki T, Schuppan D, de Bleser PJ, et al. Dexamethasone alters messenger RNA levels but not synthesis of collagens, fibronectin, or laminin by cultured rat fat-storing cells //Hepatology. 1996. - Vol.23. - P. 1673-1681.

465. Nikolova M., Liubomirova M., Iliev A., et al. Clinical significance of an-tinuclear antibodies, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies and anticardiolipin antibodies in heroin abusers // Isr Med Assoc J. 2002. - Vol.4. - N. 11. - P.908-910.

466. Noda K, Yoshihara H, Suzuki Y, et al. Progression of type С chronic hepatitis to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma—its relationship to alcohol drinking and the age of transfusion // Alcohol Clin Exp Res. 1996. - Vol.20. -P.94-100A.

467. Nouri-Aria KT, Koskinas J, Tibbs CJ, et al. Serum intercellular adhesion molecule-1 levels in chronic hepatitis C: association with disease activity and response to interferon-a // Gut. 1995. - Vol.36. - P.599-603.

468. Novick D.M., Enlow R.W., Gelb A.M., et al. Hepatic cirrhosis in young adults: association with adolescent onset of alcohol and parenteral heroin abuse // Gut. 1985.-Vol.26.-N.l -P.8-13.

469. Nuovo GJ. Histologic distribution of hepatitis А, В, C, D, E, and G with > concomitant cytokine response in liver tissue // Diagn Mol Pathol. 1998. - Vol.7. — N.5. - P.267-275.

470. Nuti S, Rosa D, Valiante NM, et al. Dynamics of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C: enrichment for Valpha241 T cells and rapid elimination of effector cells by apoptosis // Eur J Immunol. 1998. - Vol.28. - P.3448-3455.

471. O'Farrelly С, Crispe IN. Prometheus through the looking glass: reflections on the hepatic immune system // Immunol Today. 1999. - Vol.20. - P.394-398.

472. Oh S, Afdhal NI L, Hepatic Fibrosis: Are Any of the Serum Markers Useful? // Current Gastroenterology Reports. 2001. - Vol.3. - P. 12-18.

473. Ohlen J, Liegl JM, Selmair H.Long-term prognosis of chronic В and С viral hepatitis // Leber Magen Darm. 1995. - Vol.25. - N.5. - P.205-210.

474. Okuno M, Moriwaki H, Muto Y, Kojima S. Protease inhibitors suppress TGF-beta generation by hepatic stellate cells // J Hepatol. 1998. - Vol.29. -P.1031-1032.

475. Olaso E, Ikeda K, Eng FJ, et al. DDR2 receptor promotes MMP-2 mediated proliferation and invasion by hepatic stellate cells // J Clin Invest. 2001. — Vol.108.-N.9.-P.1369-1378.

476. Olynyk JK, Reddy KR, Di Bisceglie AM, et al. Hepatitis iron concentration as a predictor of response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis С // Gastroenterology. 1995. - Vol.108. - P.l 104-1109.

477. Orfila C, Lepert JC, Alric L, et al. Expression of TNF-alpha and immuno-histo-chemical distribution of hepatic macrophage surface markers in carbon tetra-chloride-induced chronic liver injury in rats // Histochem J. 1999. - Vol.31. -N.10. - P.677-685.

478. Orlandi F, Christensen E. A consensus conference on prognostic studies in Hepatology // J Hepatol. 1999. - Vol.30. - P. 171-172.

479. Oshita T, Hayashi N, Kasahara A, et al. Increased serum hepatitis С virus RNA levels among alcoholic patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1994. -Vol.20.-P.l 115-1120.

480. Ostapowiczz G., Watson K.J.R., Locarnini S.A., Desmond P.V. Role of alcohol in progression of liver disease caused by hepatitis С virus infection // Hepatology. 1998. - Vol. 27.-P. 1730-1735.

481. Ozen II, Ko?ak N, Yiice A, Giirakan F Outcome of chronic hepatitis В in children with normal transaminase levels // J Hepatol. 1999. - Vol.30. - P.962.

482. Ozer A, Khaoustov VI, Mearns M, et al. Effect of hepatocyte proliferation and cellular DNA synthesis on hepatitis В virus replication // Gastroenterology. -1996. Vol.110. -N.5. - P. 1519-1528.

483. Ozer E, Helvaci M, Yaprak I. Hepatic expression of viral antigens, hepa-tocytic proliferative activity and histologic changes in liver biopsies of children with chronic hepatitis В after interferon-alpha therapy // Liver. 1999. - Vol.19. — P.3 69-374.

484. Pacifici R., di Carlo S., Bacosi A., et al. Pharmacokinetics and cytokine production in heroin and morphine-treated mice // Int J Immunopharmacol. 2000. - Vol.22. - N.8. - P.603-614.

485. Pagliaro L, Craxi A, Camma C, et al. Interferon-alpha for chronic hepatitis C: an analysis of pretreatment clinical predictors of response // Hepatology. 1994. - Vol.19.-P.820-828.

486. Pahl HL. Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors // Oncogene. 1999. - Vol.18. - P.6853-6866.

487. Pallas J.R., Farinas-Alvarez C., Prieto D., Delgado-Rodriguez M. Coinfec-tions by HIV, hepatitis В and hepatitis С in imprisoned injecting drug users // Eur J Epidemiol. 1999. - Vol. 15. - N.8. - P.699-704.

488. Papakyriakou P, Tzardi M, Valatas V, et al. Apoptosis and apoptosis related proteins in chronic viral liver disease // Apoptosis 2002. -Vol.7. -P. 133-141.

489. Papatheodoridis GV., Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-a treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis В // J Hepatol. 2001. - Vol.34. - P.306-313.

490. Par A, Paal M, Gogl A, et al. Clinical immunological features and interferon therapy in chronic hepatitis С // Orv Hetil. 1995. - Vol.136. -N.l. - P.9-18.

491. Paradis V, Mathurin P, Laurent A, et al. Histological features predictive of liver fibrosis in chronic hepatitis С infection // J Clin Pathol. 1996. - Vol.49. -P.998-1004.

492. Paradis V, Dargere D, Vidaud M, et al. Expression of connective tissue growth factor in experimental rat and human liver fibrosis // Hepatology. 1999. -Vol.30. - P.968-976.

493. Pares A, Caballeria J, Bruguera M, et al. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage // J Hepatol. -1986,-Vol.2.-P.33-42.

494. Payen JL, Izopet J, Selves J, et al. Predictive factors of relapse after interferon therapy (3 MU TIW for 6 months) in patients treated for chronic HCV infection // Hepatology. 1994. - Vol.20. - P.158A.

495. Pensati P, Iorio R, Botta S, et al. Low virological response to interferon in children with chronic hepatitis С //J Hepatol. 1999. - Vol.31. - P.604-611.

496. Perez R, Pravia R, Linares A, et al. Response related factors in recombinant interferon alfa-2b treatment of chronic hepatitis С // Gut. 1993. - Suppl. -139-140S.

497. Perrillo RP Role of liver biopsy / Management of hepatitis С NIH Consensus Development Conference. 1997. - P.47-51.

498. Perrillo RP. Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and unnatural history of an immunologically mediated liver disease // Gastroenterology. — 2001. -Vol.120.-P. 1009-1022.

499. Persico M, Persico E, Suozzo R, et al. Natural history of hepatitis С virus carriers with persistently normal aminotransferase levels // Gastroenterology. -2000. Vol.l 18. -P.760-764.

500. Pessione F, Degos F, Marcellin P, et al. Effect of alcohol consumption on serum hepaitis С virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis С // Hepatology. 1998. - Vol.27. - P. 1717-1722.

501. Pessione F, Ramond M-J, Njapoum C, et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. — 2001. Vol.34. -P.121-125.

502. Pestka S, Meager A: Interferon standardization and designations // J Interferon Cytokine Res. 1997. -Vol.17. - Suppl 1.-S9-14.

503. Pestka S: The human interferon-alpha species and hybrid proteins // Semin Oncol. 1997. - Vol.24. - S9-S17.

504. Pham B-N., Mosnier J.F., Walker F. et al. Flow cytometry CD4+/CD8+ ratio of liver-derived lymphocytes correlates with viral replication in chronic hepatitis В // Clin Exp Immunol. 1994. - Vol.97. - P.403-410.

505. Pietrangelo A, Borella F, Casalgrandi G, et al. Antioxidant activity of silybin in vivo during long-term iron overload in rats // Gastroenterology. 1995. -Vol.109.-P.1941-1949.

506. Pietrangelo A, Gualdi R, Casalgrandi G, et al. Molecular and cellular aspects of iron-induced hepatic cirrhosis in rodents // J Clin Invest. 1995. — Vol.95. -P. 1824-1831.

507. Pietrangelo A. Iron, oxidative stress and liver fibrogenesis // J Hepatol. -1998.-Vol.28.-Suppl 1.-P.8-13.

508. Pinzani M, Romanelli RG., Magli S. Progression of fibrosis in chronic liver diseases: time to tally the score // J Hepatol. 2001. - Vol.34. - P.764-767.

509. Piperno A, Fargion S, D'Alba R, et al. Liver damage in Italian patients with hereditary hemochromatosis is highly in-fluenced by hepatitis В and С virus infection // J Hepatol. 1992. - Vol. 16. - N.3. - P.364-368.

510. Piperno A, Sampietro M, D'Alba R, et al. Iron stores, response to interferon therapy, and effect of ion depletion in chronic hepatitis С // Liver. 1996. -Vol.16.-P.248-254.

511. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress // Mol Aspects Med. 2000. - Vol.21. - P.49-98.

512. Pontisso P, Gerotto M, Ruvoletto MG, et al. Hepatitis С genotypes in patients with dual hepatitis В and С virus infection // J Med Virol. 1996. - Vol.48. -N.2. - P.157-160.

513. Popper H: Pathologic aspects of cirrhosis. A review // Am J Pathol. -1977.-Vol.87.-P.228-258.

514. Popper H: General pathology of the liver: Light microscopic aspects serving diagnosis and interpretation // Semin Liver Dis. -1986. Vol.6. - P.175-184.

515. Powell EE, Edwards-Smith CJ, Hay JL, et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis // Hepatology. 2000. - Vol.31. -P.828-833.

516. Poynard T, Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С // Lancet. 1997. - Vol.349. - P.825-832.

517. Poynard T, Mchutchinson J, Davis GL., et al. Impact of Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Progression of Liver Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis С // Hepatology. 2000. - Vol.32. - P. 1131 -1137.

518. Poynard T, Ratziu V, Benmanov Y, et al. Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance //Semin Liver Dis. -2000. -Vol.20. -P.47-55.

519. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, et al. Rates and risk factors of liver Fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С // J Hepatol. 2001. - Vol.34. - P.730-739.

520. Pradat P, Alberti A, Poynard T, et al. Predictive value of ALT levels for histologic findings in chronic hepatitis C: a European collaborative study // Hepatology. 2002. - Vol.36. - P.973-977.

521. Prati D, Zanella A, Zanuso F, et al. Sustained response to interferon-alpha2a monotherapy of young blood donors with minimal-to-mild chronic hepatitis C. The Donor Surveillance Study Group // J Viral Hepat. 2000. - Vol.7. - N.5. -P.352-360.

522. Pratt DS, Kaplan MM. Laboratory tests. / In: Schiff ER, Sorrell MF, Mad-drey WC, eds. Schiff's diseases of the liver. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Lippin-cott-Raven. 1999. - P.205-244.

523. Prieto J, Barry M, Sherlock S. Serum ferritin in patients with iron overload and with acute and chronic liver diseases // Gastroenterology. 1975. - Vol.68. -P.525-533.

524. Prieto M, Berenguer M, Rayon M, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis С virus genotype lb infection following transplantation: relationship with rejection episodes // Hepatology. 1999. - Vol.29. - P.250-256.

525. Puoti M, Magnini A, Stati T, et al. Clinical, histologic, and virological features of hepatitis С virus carriers with persistently normal or abnormal aminotransferase levels // Hepatology. 1995. - Vol.21. - P.285-290.

526. Purcell R.H. Hepatitis С virus // Management of hepatitis С NIH Consensus Development Conference. 1997. - P. 12-14.

527. Quagliata F., Melton R., Soika I. Decrease response to mitogens and impaired capping ability of lymphocytes in narcotic addiction // Clin Res. 1977. -Vol.25.-P.513A.

528. Quinti I, Hassan NF, El Salman D, et al. Hepatitis С virus-specific В cell activation: IgG and IgM detection in acute and chronic hepatitis С // J Hepatol. -1995. Vol.23. - N.6. - P.640-647.

529. Ragni MV, Belle SH. Impact of human immunodeficiency virus on progression to end-stage liver disease in individuals with hemophilia and hepatitis С virus infection // J Infect Dis. -2001. Vol.183. - P. 1112-1115.

530. Rahaman SM, Chira P, Koff RS. Idiopathic autoimmune chronic hepatitis triggered by hepatitis A // Am J Gastroenterol. 1994. - Vol.89. - P.106-108.

531. Rai R., Wilson LE., Astemborski J., et al. Severity and correlates of liver disease in hepatitis С virus-infected injection drug users // Hepatology. 2002. -Vol.35.-P.1247-1255.

532. Raimondo G. Occult hepatitis В virus infection and liver disease: fact or fiction? // J Hepatol. 2001. - Vol.34. - P.471-473.

533. Rambaldi A, Gluud C. Colchicine for alcoholic and non-alcoholic liver fibrosis and cirrhosis // Liver. 2000. - Vol.20. - P.262-266.

534. Ramm GA, Crawford DH, Powell LW, et al. Hepatic stellate cell activation in genetic haemochromatosis. Lobular distribution, effect of increasing hepatic iron and response to phlebotomy // J Hepatol. 1997. - Vol.26. - P.584-592.

535. Rappaport AM, MacPhee PJ, Fisher MM, Phillips MJ: The scarring of the liver acini (cirrhosis). Tridimensional and microcirculatory considerations // Vir-chows Arch A. 1983.-Vol.402.-P.107-137.

536. Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S, et al. Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis type B: a multicenter study // J Hepatol. 1994. - Vol.21. - P.656-666.

537. Reddy MM, Englard A, Brown D, et al. Lymphoproliferative responses to human immunodeficiency virus in asymptomatic intravenous drug abusers and in patients with lymphoadenopathy or AIDS // J Infect Dis. 1987. - Vol.156. -P.374-376.

538. Rehermann В., Fowler P., Sidney J., et al. The cytotoxic T lymphocyte response to multiple hepatitis В virus polymerase epitopes during and after acute viral hepatitis // J.Exp. Med. 1995. - Vol. 181. - P. 1047-1058.

539. Rehermann В. Intrahepatic T Cells in Hepatitis B: Viral control versus liver cell injury // J Exp Med. 2000. - Vol. 191. - N.8. - P. 1263-1268.

540. Reichard O, Foberg U, Fryden A, et al. High sustained response rate and clearance of viremia in chronic hepatitis С after treatment with interferon-alfa 2b for 60 weeks // Hepatology. 1994. - Vol.19. - P.280-285.

541. Reichard O, Glaumann H, Fryden A, et al. Long-term follow-up of chronic hepatitis С patients with sustained virological response to alpha-interferon // J Hepatol. 1999. - Vol.30. - P.783-787.

542. Reid LM, Fiorino AS, Sigal SII, et al: Extracellular matrix gradients in the space of Disse: Relevance to liver biology // Hepatology. 1992. - Vol.15. -P.l 198-1203.

543. Review of pathology of the liver / ed. by Dr E. Orfei. Loyola University of Chicago.- 1997.

544. Reyes J.C., Robles R.R., Colon H.M., et al. Mycobacterium tuberculosis infection among crack and injection drug users in San Juan, Puerto Rico //P R Health Sci J.- 1996. -Vol. 15. N.3. - P.233-236.

545. Ries C, Petrides PE. Cytokine regulation of matrix metalloproteinase activity and its regulatory dysfunction in disease // BiolChem H-S. 1995. - Vol.376.- P.345-355.

546. Riggio O, Montagnese F, Fiore P, et al. Iron overload in patients with chronic viral hepatitis: how common is it? // Am J Gastroenterol. 1997. - Vol.92.- P.1298—1301.

547. Rikans L.E., Ilornbrook K.R., Cai Y. // Mech Ageing Dev. 1994. - Vol. 76.-№2-3.-P. 89-99.

548. Roberts EA. Yeung L Maternal-infant transmission of hepatitis С virus infection // Hepatology. 2002. - Vol.36. - S106-S113.

549. Roberts JM, Searle JW, Cooksley WG: Histological patterns of prolonged hepatitis С infection // Gastroenterol Jpn. 1993. - Vol.28. - Suppl 5. - P.37-41.

550. Rockey DC, Maher JJ, Jarnagin WR, et al. Inhibition of rat hepatic lipocyte activation in culture by interferon-gamma // Hepatology. 1992. - Vol.16. -P.776-784.

551. Rockey DC, Chung JJ. Interferon-g inhibits lipocyte activation and extracellular matrix mRNA expression during experimental liver injury: implications for treatment of hepatic fibrosis // J Investig Med. 1994. - Vol.42. - P.660-670.

552. Rodriguez-Fragoso L, Gonzalez MP, Muriel P. Interferon-a2b increases fibrolysis in Fibrotic livers from bile duct ligated rats: possible participation of the plasminogen activator // Pharmacology. 1995. - Vol.51. - P.341-346.

553. Rodriguez-Inigo E, Bartolome J, de Lucas S, et al. Histological Damage in Chronic Hepatitis С Is Not Related to the Extent of Infection in the Liver // Am J Pathol. 1999. - Vol. 154. - P. 1877-1881.

554. Roffi L, Redaelli A, Colloredo G, et al. Outcome of liver disease in a large cohort of histologically proven chronic hepatitis C: influence of HCV genotype // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001. - Vol.13. - P.501-506.

555. Roingeard P., Sureau C. Ultrastructural analysis of hepatitis В virus in HepG2-transfected cells with special emphasis on subviral Filament morphogenesis //Hepatology. 1998.-Vol.28.-P. 1128-1133.

556. Rojkind M, Giambrone M-A, Biempica L. Collagen types in normal and cirrhotic liver// Gastroenterology. 1979. - Vol.76. - P.710-719.

557. Rojkind M, Greenwel P: The liver as a bioecological system. In: Arias IM, Jakoby \VB, Popper H, et al (eds): The Liver: Biology and Pathobiology, 2nd ed. New York, Raven Press. 1988. - P.1269-1285.

558. Romero R, Lavine JE. Viral hepatitis in children // Semin Liver Dis. -1994. Vol. 14. - N.3. - P.289-302.

559. Romero R, Lavine J.E. Cytokine inhibition of the hepatitis В virus core promoter // Hepatology. 1996. - Vol.23. - N. 1. - P. 17-23.

560. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis // Gut. -. 1999.-Vol. 44.-P. 759-764.

561. Rossol S., Marinos G., Carucci P., et al. Interleukin-12 Induction of Thl Cytokines Is Important for Viral Clearance in Chronic Hepatitis В // J. Clin. Invest.- 1997. Vol.99. - P.3025-3033.

562. Rothlein R, MainolFi EA, Czajkowski M, Marlin SD. A form of circulating ICAM-1 in human serum // J Immunol. 1991. - Vol.147. - P.3788-3793.

563. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J.M., et al. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis С virus-related liver disease: a French survey of 6,664 patients //Hepatology. 1997. - Vol.26. - P.485-490.

564. Rubbia-Brandt L, Fabris P, Paganin S, et al. Steatosis affects chronic hepatitis С progression in a genotype specific way // Gut. 2004. - Vol.53. - P.406-412.

565. Rubin E, Popper H: The evolution of human cirrhosis deduced from observations in experimental animals // Medicine. 1967. - Vol.46. - P. 163-183.

566. Ruiz-Moreno M, Camps T, Aguado JG, et al. Serological and histological follow up of chronic hepatitis В infection // Arch Dis Child. 1989. - Vol.64. -P.l 165-1169.

567. Ruiz-Moreno M., Leal-Orozco A., Millan A. Hepatitis С virus infection in children//J Hepatol. 1999.-Vol.3 l.-Suppl 1. - P.124-129.

568. Ruiz-Moreno M, Otero M, Millan A, et al. Clinical and histological outcome after hepatitis В e antigen to antibody seroconversion in children with chronic hepatitis В // Hepatology. 1999. - Vol.29. - P.572-575.

569. Ryder SD, Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis С: a prospective repeat liver biopsy study // Gut. -2004. Vol.53. - P.451-455.

570. Saadeh S., Cammell G., Carey WD., et al. The Role of Liver Biopsy in Chronic Hepatitis С // Hepatology. 2001. - Vol.33. - P. 196-200.

571. Sabatino G., Ramenghi L.A., di Marzio M., Pizzigallo E. Vertical transmission of hepatitis С virus: an epidemiological study on 2,980 pregnant women in Italy // Eur. J. Epidemiol. 1996. - Vol. 12. - p.443-447.

572. Safadi R, Friedman SL. Hepatic fibrosis role of hepatic stellate cell activation. http://www.medscape.com/viewarticle/436461

573. Sagnelli E, Felaco FM, Filippini P, et al. Multiple hepatitis virus infections in chronic HBsAg carriers in Naples // Arch Virol. 1997. - Vol. 142. - P.445-451.

574. Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, et al. Virologic and Clinical Expressions of Reciprocal Inhibitory Effect of Hepatitis В, C, and Delta Viruses in Patients With Chronic Hepatitis // Hepatology. 2000. - Vol.32. - P.l 106-1110.

575. Sagnelli E., Coppola N., Messina V., et al. HBV Superinfection in Hepatitis С Virus Chronic Carriers, Viral Interaction, and Clinical Course // Hepatology. -2002. Vol.36. - P.1285-1291.

576. Sakaida I, Nagatomi A, Iloronaka K. Quantitative analysis of liver fibrosis and stellate cell changes in patients with chronic hepatitis С after interferon therapy // Am J Gastroenterol. 1999. - Vol.94. - P.489-496.

577. Sakugawa I I., Nakasone H., Kawakami Y., et al. Determination of hepatitis delta virus (HDV)-RNA in asymptomatic cases of HDV infection // Am. J. Gastroenterol. 1997. - V. 92. - № 12. - P. 2232-2236.

578. Salgado S, Garcia J, Vera J, et al. Liver cirrhosis is reverted by urokinase-type plasminogen activator gene therapy // Mol Ther. 2000. - Vol.2. - P.545-551.

579. Sallusto F, Lanzavecchia A, Mackay CR. Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Thl/Th2-mediated responses // Immunol. Today Vol.1., N.19. P.568-574.

580. Santolaria-Fernandez F.J., Gomez-Sirvent J.L., Gonzalez-Reimers C.E., et al. Nutritional assessment of drug addicts // Drug Alcohol Depend. 1995. - Vol. 38. -N.l. - P.l 1-18.

581. Sasaki K, Tsutsumi A, Wakamiya N, et al. Mannose-binding lectin polymorphisms in patients with hepatitis С virus infection // Scand J Gastroenterol. — 2000.- Vol.35. -P.960-965.

582. Sato S, Fujiyama S, Tanaka M, et al. Coinfection of hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis В infection // J Hepatol. 1994. - Vol.21. - N.2. -P.159-166.

583. Saunders JB, Walters JFR, Davies P, Paton A: A 20-year prospective study of cirrhosis // Br Med J. 1981. - Vol.282. - P.263-266.

584. Schenker S., Martin R.R., Hoyumpa A.M. Antecedent liver disease and drug toxicity //J Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 1098-1105.

585. Scheuer P.J. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment //J Hepatol. 1991. - Vol.13. - P.372-374.

586. Scheuer PJ, Ashrafzadeh P, Sherlock S, et al. The pathology of hepatitis С //Hepatology. 1992. - Vol.15. - P.567-571.

587. Schiff ER, Heathcote J, Dienstag JL, et al. Improvements in liver histology and cirrhosis with extended lamivudine therapy //Hepatology. 2000. - Vol.32. - P.296A.

588. Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I. Prognosis of wilsonian chronic active hepatitis // Gastroenterology. 1991. - Vol.100. - P.762-767.

589. Schmid RM, Adler G. NF-kappaB/rel/IkappaB: implications in gastrointestinal diseases // Gastroenterology. 2000. - Vol.118. - P. 1208-1228.

590. Schuppan D., Schmid M., Somasundaram R., et al. Collagens in the liver extracellular matrix bind hepatocyte growth factor // Gastroenterology. 1998. -Vol.114.-P.139-152.

591. Schuppan D, Ruehl M, Somasundaram R, Hahn EG. Matrix as modulator of stellate cell and hepatic fibrogenesis // Semin Liver Dis. 2001. - Vol.21. -P.351-372.

592. Schvarcz R, Glaumann H, Weiland O, et al. Histological outcome in interferon alpha2b treated patients with chronic posttransfusion non-A, non-B hepatitis // Liver. 1991.-Vol.11.-P.30-38.

593. Schwimmer JB, Balistreri WF. // Semin Liver Dis. 2000. - Vol.20. -N.l. - P.37-46.

594. Seeff LB, Buskell-Bales Z, Wright EC, et al. Long-term mortality after transfusion-associated non-A, non-B hepatitis // N Engl J Med. 1992. - Vol.327. -P.1906-1911.

595. Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B and type С hepatitis; a National Heart, Lung and Blood Institute collaborative study // Hepatology. 2001. - Vol.33. -P.455-463.

596. Seeff LB. Natural History of Chronic Hepatitis С // Hepatology. 2002. -Vol.36.-S35-S46.

597. Selim K., Kaplowitz N. Hepatotoxicity of Psychotropic Drugs // Hepatology. 1999. - Vol. 29.-N. 5.-P. 1347-1351.

598. Serfaty L, Giral P, Loria A, et al. Factors predictive of the response to interferon in patients with chronic hepatitis С // J Hepatol. 1994. - Vol.21. -P.12-17.

599. Serfaty L., Chazouilleres O., Poujol-Robert A., et al. Risk factors for liver cirrhosis in patients with chronic HCV infection: results of a case control study // Hepatology. 1997. - Vol.26. - P.776-779.

600. Serfaty L, Aumaitre H, Chazouilleres O, et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis С virus-related cirrhosis // Hepatology. 1998. - Vol.27. -P.1435-1440.

601. Serfaty L, Andreani T, Giral P, et al. // J Hepatol. 2001. - Vol.34. -P.428-434.

602. Seth R, Raymond FD, Makgoba MW. Circulating ICAM-1 isoforms: diagnostic prospects for inflammatory and immune disorders // Lancet. 1991. -Vol.338.-P.83-84.

603. Shackel NA., McGuinness PH., Abbott CA., et al. Insights into the Patho-biology of Hepatitis С Virus-Associated Cirrhosis. Analysis of Intrahepatic Differential Gene Expression // Am J Pathol. 2002. - Vol. 160. - P.641 -654.

604. Shah HA, Kayani N, Sheikh H, et al. Comparison of liver histology in chronic active hepatitis С and chronic active hepatitis В // Indian J Gastroenterol. -1995. Vol.14. -N.3. - P.91-94.

605. Sheen IS, Liaw YF, Lin DY, Chu CM. Acute exacerbations in chronic hepatitis C: a clinicopathological and prognostic study // J Hepatol. 1996. -Vol.24.-N.5.-P.525-531.

606. Shen H, Zhang M, Minuk GY, Gong Y Different effects of rat interferon alpha, beta and gamma on rat hepatic stellate cell proliferation and activation // BMC Cell Biology. 2002. - Vol.3. - P.9.

607. Sherman K.E., Lewey S.M., Goodman Z.D. Talc in the liver of patients with chronic hepatitis С infection //Am J Gastroenterol. 1995. - Vol. 90. - N.12. -P.2164-2166.

608. Shev S, Dhillon AP, Lindh M, et al. The importance of cofactors in the histologic progression of minimal and mild chronic hepatitis С // Liver. — 1997. — Vol.17. -N.5.-P.215-223.

609. Shi J, Aisaki K, Ikawa Y, Wake К Evidence of Hepatocyte Apoptosis in Rat Liver after the Administration of Carbon Tetrachloride // Am J Pathol. 1998. -Vol.153.-P.515-525.

610. Shi Z, Wakil AE, Rockey DC. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T helper cytokine responses // Proc Natl Acad Sci USA.- 1997. Vol. 94. - P.10663-10668.

611. Shiffman ML, Hofmann CM, Contos MJ, et al. A randomized, controlled trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis С virus and persistent viremia // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 1164-1172.

612. Shindo M, Hamada K, Oda Y, Okuno T. Long-term follow-up study of sustained biochemical responders with interferon therapy // Hepatology. 2001. -Vol.33.-P.1299-1302.

613. Shiratori Y, Kato N, Yokosuka O, et al. Predictors of the efficacy of interferon therapy in chronic hepatitis С virus infection // Gastroenterology. 1997. -Vol.113.-P.558-566.

614. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis С who have sustained response to interferon therapy // Ann Intern Med. 2000. - Vol. 132. - P.517-524.

615. Simeonova P.P., Gallucci R.M., Ilulderman Т., et al. // Toxicol Appl Pharmacol. 2001. - Vol. 177. - № 2. - P. 112-120.

616. Simon-Assmann P., Kedinger M., De Arcangelis A., et al. Extracellular matrix components in intestinal development // Experientia. -1995. Vol.51. -P.883-900.

617. Sing G., Butterworth L., Chen X., et al. Composition of peripheral blood lymphocyte populations during different stages of chronic infection with hepatitis В virus//J. Viral. Hep. 1998.-№5. - P.83-93.

618. Skoulis N.P., James R.C., Harbison R.D., et al. Depression of hepatic glutathione by opioid analgesic drugs in mice // Toxicol Appl Pharmacol. 1989. -Vol.99. -N.I.-P. 139-47.

619. Sobesky R, Mathurin P, Charlotte F, et al. Modeling the impact of interferon alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view// Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P.378-386.

620. Sohara N, Znoyko I, Levy MT, et al. Reversal of activation of human myofibroblast-like cells by culture on a basement membrane-like substrate // J Hepatol. 2002. - Vol.37. - P.214-221.

621. Sohda T, Oka Y, Iwata K, et al. Co-localisation of insulin-like growth factor II and the proliferation marker MIB1 in hepatocellular carcinoma cells // J Clin Pathol. 1997. - Vol.50. - P.135-137.

622. Solary E, Dubrez L, Eymin В The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Eur Respir J. 1996. - Vol.9. - N.6. - P.1293-1305.

623. Stoll-Keller F., Schmitt C., Thumann C., et al. Effects of morphine on purified human blood monocytes. Modifications of properties involved in antiviral defences // Int J Immunopharmacol. 1997. - Vol. 19. - N.2. - P. 95-100.

624. Stransky J, Malina L, Cieslarova B, et al. // Acta Virol. 2000. - Vol.44. -N.l. -P.23-28.

625. Strassburg CP, Strassburg A, Kneip S, et al. Developmental aspects of human hepatic drug glucuronidation in young children and adults // Gut. 2002. — Vol.50.-P.259-265.

626. Strickland DK, Riely CA, Patrick CC, et al. Hepatitis С infection among survivors of childhood cancer // Blood. 2000. - Vol.95. - P.3065-3070.

627. Stroffolini Т., Sagnelli E., Rapicetta M., et al. Hepatitis В virus DNA in chronic HBsAg carriers: correlation with HBeAg/anti-IIBe status, anti-HD and liver histology // Ilepatogastroenterology. 1992. - V. 39. - № 1. - P. 62-65.

628. Sumida Y, Nakashima T, Yoh T, et al. Serum thioredoxin levels as an indicator of oxidative stress in patients with hepatitis С virus infection // J Hepatol. — 2000.-Vol.33.-P.616-622.

629. Sun Q-L, Ran W. Review of cytokine profiles in patients with hepatitis // World J Gastroenterol. 2004. - Vol.10. - N.12. - P. 1709-1715.

630. Suou T, Ilosho K, Kishimoto Y, et al. Long-term decrease in serum N-terminal propeptide of type III procollagen in patients with chronic hepatitis С treated with interferon alfa // Hepatology. 1995. - Vol.22. - P.426-431.

631. Suzuki Y, Kumada H, Ikeda K, et al. Histological changes in liver biopsies after one year of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis В infection // J Hepatol. 1999. - Vol. 30. - P.743-748.

632. Svegliati-Baroni G, Saccomanno S, van Goor H, et al. Involvement of reactive oxygen species and nitric oxide radicals in activation and proliferation of rat hepatic stellate cells // Liver. 2001. - Vol.21. - P. 1-12.

633. Sztark F. Perisinusoidal cells in patients with normal liver histology. A morphological study // J Hepatol. 1986. - Vol.2. - P.358-369.

634. Tai DI, Tsai SL, Chen YM, et al. Activation of nuclear factor kappa В in hepatitis С virus infection: implication for pathogenesis and hepatocarcinogenesis // I-Iepatology. 2000. - Vol.31. - P.656-664.

635. Takahashi M, Yamada G, Miyamoto R, et al. Natural course of chronic hepatitis С // Am J Gastroenterol. 1993. - Vol.88. - N.2. - P.240-243.

636. Talal AH., Canchis PW, Jacobson IM., The HCV and HIV Coinfected patient: what have we learned about pathophysiology? // Current Gastroenterology Reports. 2002. - Vol.4. - P. 15-22.

637. Taliani G, Badolato MC, Bozza A, et al. HCV infection of peripheral • blood mono nuclear cells and serum levels of soluble ICAM-1 in patients treated with interferon // Arch Virol. 1997. - Vol. 142. - P.557-565.

638. Tassopoulos NC. Treatment of patients with chronic hepatitis С and normal ALT levels // J Hepatol. 1999. - Vol.31. - Suppl 1. - P. 193-196.

639. Tegeder I., Lotsch J., Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in liver disease // Clin Pharmacokinet. 1999. - Vol. 37. -N.l. - P. 17-40.

640. Tennant F., Moll D. Seroprevalence of hepatitis А, В, C, and D markers and liver function abnormalities in intravenous heroin addicts // J Addict Dis. — 1995. Vol. 14. - N.3. - P.35-49.

641. Thiers V, Pol S, Persico T, et al. Hepatitis G virus infection in hepatitis С virus-positive patients co-infected or not with hepatitis В virus and/or human immunodeficiency virus//J VH. 1998. - Vol.5. - P. 123-130.

642. Thomas HC, Carman WF. Envelope and precore/core variants of hepatitis В virus // Gastroenterol Clin North Am. 1994. - Vol.23. - 499-514.

643. Thomas P.T., House R.V., Bhargava H.N. Direct cellular immunomodula-tion produced by diacetylmorphine (heroin) or methadone // Gen Pharmacol. 1995. -Vol.26.-N1.-P.123-130.

644. Thompson R. Pediatric liver disease // Current Opinion in Gastroenterology. 2000. - Vol.16. - P.271-274.

645. Tiegs G, Hentschel J, Wendel A. A T cell-dependent experimental liver injury in mice inducible by concanavalin A // J Clin Invest. 1992. - Vol.90. -P. 196-203.

646. Tilg H. New insights into the mechanisms of interferon alfa: an immu-noregulatory and anti-inflammatory cytokine // Gastroenterology. 1997. -Vol.ll2.-P.1017-1021.

647. Tong MJ, El-Farra NS, Reijes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С // N Engl J Med. 1995. - Vol.332. - P. 1463-1466.

648. Toubi E, Kessel A, Goldstein L, et al. Enhanced peripheral T-cell apop-tosis in chronic hepatitis С virus infection: association with liver disease severity // J Hepatol. 2001. - Vol.35. - P.774-780.

649. Tovo PA, Newell M-L. Hepatitis С in children I I Curr Opin Infect Dis. -1999.- Vol.12. -P.245-250.

650. Tran A., Yang G., Doglio A., et al. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis С // Dig Dis Sci. — 1997. Vol.42. - N. 12. - P.2495-2500.

651. Tremolada F, Casarin C, Alberti A, ct al. Long-term fellow-up of non-A, non-B (type C) post-transfusion hepatitis //J Hepatol. 1992. - Vol.16. -P.273-281.

652. Trevisan A, Cadrobbi P, Crivellaro C, et al. Virologic features of chronic hepatitis В virus infection in childhood // J Pediatr. 1982. - Vol.100. - P.366-372.

653. Tsai JF, Jeng JE, Chang WY, et al. Hepatitis С virus infection among patients with chronic liver disease in an area hyperendemic for hepatitis В // Scand J Gastroenterol. 1994. - Vol.29. - P.651-654.

654. Tsai SL, Liaw YF, Yeh CT, et al. Cellular immune responses in patients with dual infection of hepatitis В and С viruses: dominant role of hepatitis С virus // Hepatology. 1995. - Vol.21. - N.4. - P.908-912.

655. Tsai S-L, Liaw Y-F, Chen M-II, et al. Detection of Type 2-Like T-Helper Cells in Hepatitis С Virus Infection: Implications for Hepatitis С Virus Chronicity // Hepatology. 1997. - Vol.25. - P.449-458.

656. Tsubota A, Kumada H, Chayama K, et al. Time course of histological changes in patients with a sustained biochemical and virological response to inter-feron-alpha therapy for chronic hepatitis С virus infection // J Hepatol. 1997. -Vol.27.-P.49-55.

657. Tsuda K, Maeda T, Tominaga A et al. Eosinophil-induced liver injury: an experimental model using IL-5 transgenic mice // J Hepatol. 2001. - Vol.34. — P.270-277.

658. Tsukamoto H, Home W, Kamimura S, et al. Experimental liver cirrhosis induced by alcohol and iron // J Clin Invest. 1995. - Vol.96. - P.620-630.

659. Tsushima H, Kawata S, Tamura S. et al. Reduced plasma transforming growth factor-pi levels in patients with chronic hepatitis С after interferon-a therapy: association with regression of hepatic fibrosis // J Hepatol. 1999. - Vol.30. -P. 1-7.

660. Ueki T, Kaneda Y, Tsutsui H, et al. Ilepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats // Nat Med. 1999. - Vol.5. - P.226-230.

661. Valente M, Calabrese F Liver and apoptosis // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1 999. - Vol.31. - N. 1. - P.73-77.

662. Van Thiel D, Friedlander L, Wright H, et al. Response to interferon is influenced by the iron content of the liver// J Hepatol. 1994. - Vol.20. - P.410-415.

663. Vento S, Garofano T, Renzini C, et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis С // N Engl J Med. 1998. - Vol.338. - P.286-290.

664. Villano SA, Vlahov D, Nelson KE, et al. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up afler acute hepatitis С infection // Hepatology. -1999. Vol.29. - N.3. - P.908-914.

665. Villari D, Pernice M, Spinella S, et al. Chronic hepatitis in patients with active hepatitis В virus and hepatitis С virus combined infections: a histological study // Am J Gastroenterol. 1995. - Vol.90. -N.6. - P.955-958.

666. Vinas O, Bataller R, Sancho-Bru P, et al. Human Hepatic Stellate Cells Show Features of Antigen-Presenting Cells and Stimulate Lymphocyte Proliferation // Hepatology. 2003. - Vol.38. - P.919-929.

667. Vogt M, Lay T, Frosner G, et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis С infection in children who non-A, non-B hepatitis // N Engl J Med. 1992. -Vol.327.-P.1906-1911.

668. Vogt M, Lay T, Frosner G, et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis С infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation of blood-donor screening // N Engl J Med. 1999. - Vol.341. - P.866-870.

669. Voiculescu CL, Balasoiu M, Turculeanu A, et al. Different patterns of some systemic immunological cell markers in HIV only, and HIV/hepatitis C-infected children // Pediatr AIDS HIV Infect. 1996. - Vol.7. - N.l. - P.31-36.

670. Waite J, Gilson RJC, Weller IVD, et al. Hepatitis В virus reactivation or reinfection associated with HIV-1 infection // AIDS. 1988. - Vol.2. - P.443-448.

671. Wang F, Wang S, Jin L Detections of hepatitis С virus RNA and NS3 antigen and their relation to liver histopathology // Chung Hua I Ilsueh Tsa Chih. -1995. Vol.75. - N.l 1. - P.670-672, 709-710.

672. Wang F-S Current status and prospects of studies on human genetic alleles associated with hepatitis В virus infection // World J Gastroenterol. 2003. - Vol.9. -N.4.-P.641-644.

673. Wanless I.R. The Mechanism of Progression of Chronic Liver Disease: Implications for Histological Grading and Staging / Update On Liver Disease and Hepatitis. Conference in Florida. 1997.

674. Watanabe H, Miyaji C, Kawashi Y, et al. Relationships between intermediate TCR cells and NK1.1+ T cells in various immune organs. Nkl.l+ T cells arepresent within a population of intermediate TCR cells // J Immunol. 1995. -Vol.155.-P.2972-2983.

675. Watanabe T, Niioka M, Ishikawa A, et al. Dynamic change of cells expressing MMP-2 mRNA and MT1-MMP mRNA in the recovery from liver fibrosis in the rat // J Hepatol. 2001. - Vol.35. - P.465-473.

676. Weltman MD, Brotodihardjo A, Crewe EB, et al. Coinfection with hepatitis В and С or В, С and delta viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-alpha treatment // J Viral Hepat. 1995. - Vol.2. - N.l.- P.39-45.

677. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis С (genotype lb) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study // Hepatology. 2000. - Vol.32. - P.91-96.

678. Wiley ТЕ, McCarthy M, Breidi L, et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection // Hepatology. 1998. — Vol.28.-P.805-809.

679. Winnock M, Garcia Barcina M, Lukomska B, et al. Human liver- associated lymphocytes: an overview// J Gastroenterol Hepatol. -1995. -Vol.10. -S43-46.

680. Winwood PJ, Schuppan D, Iredale JP, et al. Kupffer cell-derived 95-kd type IV collagenase/gelatinase B: characterization and expression in cultured cells // Hepatology. 1995. - Vol.22. - P.304-315.

681. Wirth S., Lang Т., Gehring S., Gerner P. Recombinant Alfa-Interferon Plus Ribavirin Therapy in Children and Adolescents With Chronic Hepatitis С // Hepatology. 2002. - Vol.36. - P. 1280-1284.

682. Wong DK, Cheung AM, O'Rourke K, et al.: Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis B. A metaanalysis // Ann Intern Med. 1993. - Vol.119. - P.312-323.

683. Wong DK, Dudley DD, Afdhal NH, et al. Liver-derived CTL in hepatitis С virus infection: breadth and specificity of responses in a cohort of persons with chronic infection // J Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 1479-1488.

684. Wozniakowska-Gesicka T, Wisniewska-Ligier M, Kups J, Kaluzynski A, Histological evaluation of activity and progression changes in the liver in HCV infected children // Pol Merkuriusz Lek. 2000. - Vol.8. - N.48. - P.381-383.

685. Wozniakowska-Gesicka T, Wisniewska-Ligier M, Zeman K, Banasik M, Prognostic value of natural killer cells monitoring in the course of IFN-alpha therapy in children with chronic hepatitis С // Pol Merkuriusz Lek. 2000. - Vol.8. - N.48.- P.376-377.

686. Wozniakowska-Gesicka Т., Wisniewska-Ligier M., Kups J., et al. Influence of interferon-alpha therapy on the count and function of T lymphocytes in children with chronic hepatitis С // Pol Merkuriusz Lek. 2001. - Vol.11. - N.64.1. P.344-347.

687. Wright MC, Issa R, Smart DE, et al. Gliotoxin stimulates the apoptosis of human and rat hepatic stellate cells and enhances the resolution of liver fibrosis in rats // Gastroenterology. 2001. - Vol.121. - P.685-698.

688. Wu JC, Chen TZ, Huang YS, et al. Natural history of hepatitis D viral su-perinfection-significance of viremia detected by polymerase chain reaction // Gastroenterology. 1995. - Vol.108. - P.796-802.

689. Wu P.C., Fang J.W., Lai C.L., et al Hepatic expression of hepatitis В virus genome in chronic hepatitis В virus infection // Am. J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 105.-P. 87-95.

690. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis В e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma // N Engl J Med. 2002. - Vol.347. - P. 168-174.

691. Yang SS, Tsai G,Wu CH, Chen DS. Circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 in type С viral hepatitis // Hepatogastroenterology. 1996. — Vol.43. - P.575-581.

692. Yano M, Kumada H, Kage M, et al. The long term pathological evolution of chronic hepatitis С // Hepatology. 1996. - Vol.23. - P. 1334-1340.

693. Yasuda H, Imai E, Shiota A, et al. Antifibrogenic effect of a deletion variant of hepatocyte growth factor on liver fibrosis in rats // Hepatology. 1996. — Vol.24.-P.636-642.

694. Yeung LTF., King SM., Roberts EA. Mother-to-infant transmission of hepatitis С virus // Hepatology. 2001. - Vol.34. - P.223-229.

695. Yokoi Y, Namihisa T, Kuroda H, et al. Immunocytochemical detection of desmin in fat-storing cells (Ito cells) // Hepatology. 1984. - Vol.4. - P.709-714.

696. Yoo Y.D., Ueda H., Park K., et al. Regulation of Transforming Growth Factor-bl Expression by the Hepatitis В Virus (HBV) X Transactivator. Role in HBV Pathogenesis // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.97. - P.388-395.

697. Yotsuyanagi H, Yasuda K, lino S, et al. Persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis В // Hepatology. 1998. - Vol.27. - P.1377-1382.

698. Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, et al. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis В virus carriers // Am J Epidemiol. 1997. - Vol.145. - P. 1039-1047.

699. Yu Q, Stamenkovic I. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis // Genes Dev. 2000. - Vol.14. - P.163-176.

700. Yuan A.L., Luo Y.H., Liu S.D. Tumor necrosis factor alpha levels in patients with chronic liver diseases and its relationship to pathogenesis // Chung. Hua. Nei. Ко. Tsa. Chih. 1994. - Vol. 33. - №. 10. - P. 672-674.

701. Yuki N, Nagaoka T, Yamashiro M, et al. Long-Term Histologic and Vi-rologic Outcomes of Acute Self-Limited Hepatitis В // Hepatology. 2003. -Vol.37.-P.l 172-1179.

702. Zancan L, Chiaramonte M, Ferrarese N, Zacchello F. Pediatric HBsAg chronic liver disease and adult asymptomatic carrier status: two stages of the same entity//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1990.-N.l 1. - P.3 80-3 84.

703. Zanetti AR, Tanzi E., Romano L., et al. A prospective study on mother-to-infant transmission of hepatitis С virus // Intervirology. 1998. -N.41. - P.208-212.

704. Zarski JP, Bohn B, Bastie A, et al. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis В and С viruses // J. Hepatol. 1998. - Vol. 28. - P. 27-33.

705. Zavaglia C, Mondazzi L, Maggi G, et al. Are alanine aminotransferase, hepatitis В virus DNA or IgM antibody to hepatitis В core antigen serum levels predictors of histological grading in chronic hepatitis B? // Liver. 1997. - Vol.17. -N.2. - P.83-87.

706. Zein N.N. Interferons in the management of viral hepatitis // Cytokines Cell. Mol. Ther. 1998. - Vol. 4. - P.229-241.

707. Zhang S-L, Yue Y-F, Bai G-Q, et al. Mechanism of intrauterine infection of hepatitis В virus // World J Gastroenterol. 2004. - Vol.10. -N.3. - P.437-438.

708. Zhu N, Khoshman A, Schneider R, et al. Hepatitis С virus core protein binds to the cytoplasmic domain of tumor necrosis factor (TNF) receptor I and enhances TNF-induced apoptosis // J Virol. 1998. - Vol.72. - P.3691-3697.

709. Zignego AL, Macchia D, Monti M, et al. Infection of peripheral mononuclear blood cells by hepatitis С virus //J Hepatol. 1992. - Vol.15. - P.382-386.

710. Zylberberg H, Rimaniol AC, Pol S., et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity // J Hepatol. 1999. - Vol.30. -N.2. - P.l85-191.

711. Ziol M, Nhieu JT, Roudot-Thoraval F, et al. A histopathological study of the effects of 6 month versus 12 month interferon alpha2b therapy in chronic hepatitis С // J Hepatol. 1996. - Vol.25. - P.833-841.

712. Zohrens G, Armbrust T, Pirzer U, et al. Intercellular adhesion molecule-1 concentration in sera of patients with acute and chronic liver disease: relationship to disease activity and cirrhosis // Hepatology. 1993. - Vol.18. - P.798-802.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфология хронических сочетанных вирусных гепатитов у детей

Автореферат диссертации по медицине на тему Патоморфология хронических сочетанных вирусных гепатитов у детей

Оглавление диссертации Филимонов, Павел Николаевич :: 2005 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Филимонов, Павел Николаевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфология хронических сочетанных вирусных гепатитов у детей"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Филимонов, Павел Николаевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций