Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфологический анализ сердца при транспозиции магистральных сосудов у больных первого года жизни

09-4

3717

На правах рукописи

КЛИВЕР ЕВГЕНИЙ ЭДУАРДОВИЧ

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СЕРДЦА ПРИ ТРАНСПОЗИЦИИ МАГИСТРАЛЬНЫХ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2009

Работа выполнена в ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешалкина» Росмедтехнологий

Научный консультант:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор

Волков Александр Михайлович

Зайдман Алла Михайловна Семенов Дмитрий Евгеньевич Савченко Сергей Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ВП.0 Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «_» _ 2009 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 001.037.01 при ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2)

Автореферат разослан «_»_2009 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01 доктор биологических наук

Молодых Ольга Павловна

Р О ПС ИИ С КАЯ Г О С V Д Л Р с I й Е И 1-1 А я Б И Ь л И О Т Е К А 2 О О О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Врожденные пороки сердца (ВПС) относятся к наиболее тяжелой патологии детского возраста. По значимости прогноза для жизни ребенка они занимают одно из первых мест среди всех поражений сердца в детском возрасте (Бокерия JI.A., 1996, 1999; Караськов A.M., 2001). Среди ВПС серьезную проблему для кардиохирургов, кардиологов, неонатологов составляют пороки с выраженной гипоксемией, среди которых самым распространенным является транспозиция магистральных сосудов (ТМС) (Школьникова М.А. и др., 1997, 2002; Бело-конь H.A., Подзолков В.П., 1991; Kirklin J.W., 1986), Частота встречаемости этого порока составляет 7 - 15% от всех ВПС (Бураковский В.И., Бокерия J1.A., 1986) и 20 -40% среди новорожденных, попадающих в поле зрения кардиохирургов в первую неделю жизни (Kirklin J.W., 1986).

В последние годы в связи с развитием новых технологий в кардиохирургии ВПС, возможностью ремоделирования полостей сердца, изучение компенсаторной гипертрофии миокарда при этой патологии приобрело новое значение (Мровчин-ски В. и др., 2006)

К настоящему времени патологической анатомии, патофизиологии сердца при ВПС посвящена обширная литература. В работах физиологов, морфологов (Меер-сонФ.З., 1964- 1981; Саркисов Д.С., 1995; Струков А.И., 1995; Егорова И.Ф., 1996; Bruck К., 1976; Anversa Р. et al, 2002; Carnes С.А., 2004) показано, что в условиях длительной гиперфункции, в результате компенсаторной гипертрофической перестройки отделов сердца, отмечается увеличение толщины стенок желудочков, длины оттока и притока крови. Кроме этого отмечено, что степень гипертрофии мышечной ткани в разных участках одного и того же органа часто отличается, и связано это с различной функциональной активностью зон миокардиальной стенки, как в условиях покоя, так и функциональной нагрузки.

Патологическая гипертрофия миокарда качественно отличается от физиологической, так как она может не соответствовать потребности органа и организма в целом (Непомнящих JIM., 1991 - 1996). При этом механизмы, лежащие в основе гипертрофии, являются универсальными и существенно не различаются при различных патологических процессах.

Усиление функциональной нагрузки в условиях измененной гемодинамики обеспечивают не только гипертрофия и гиперплазия внутрисердечных структур (Шперлинг И.Д.,1980; Anversa Р. et al., 1978, 1980; Chimenti С, et al„ 2003), но и процессы компенсаторной гипертрофии* происходящие на клеточном уровне, и гиперпластические - на субклеточном, которые довольно полно описаны при разной сердечной патологии как в зависимости от степени функциональной нагрузки, так и от возраста (Вайль С.С., 1940; Меерсон Ф.З., 1960; Саркисов Д.С., 1960- 1984).

Однако остается нерешенным вопрос, в каком соотношении находятся эти процессы при «патологическом увеличению) в условиях физиологического роста у новорожденных и детей раннего возраста. По мнению некоторых авторов (Бродский В.Я., 1992; Takamatsu Т. et al., 1983; Vliegen et al., 1986), увеличение сердечной мышцы у человека сопровождается увеличением количества ядер в кардиомиоцитах и повышением плоидности ядер. Более высокая, чем в норме, полиплоидия отмечена в ядрах гипертрофированных кардиомиоцитов. Между тем, в миокарде человека в норме, как и у других млекопитающих, много двуядерных клеток, есть многоядерные. Считается, что двуядерная клетка по основным параметрам своей активности не отличается от одноядерной той же плоидности (Brodsky V.Y., 1980 -1991).

Несмотря на большой интерес многих исследователей в последние десятилетия к проблеме компенсаторной перестройки миокарда и коронарных артерий (Лушнико-ва Б.Л. и др., 2001; Клинникова М.Г. и др., 2005; Kajstura J. et al., 2000; Lakatta E.G., 2003), развивающейся при различных патологических состояниях, в частности, и при врожденных пороках сердца, многие вопросы кардиопатологии остаются неразрешенными. Остается открытым вопрос о механизмах развития гипертрофии миокарда в такой многочисленной группе пациентов, как дети первого года жизни. Важной задачей современного этапа развития кардиохирургии является поиск путей точной диагностики, определение наиболее информативных признаков в лечении сложных, ранее считавшихся неоперабельными ВПС, к числу которых относится и ТМС (Kirklin J.W., 1986- 1993).

Сложность лечения этих пороков заключается в необходимости правильно оценить возможности желудочков сердца в обеспечении адекватного сердечного выброса (Castañeda A.R., 1988 - 1992). Эта оценка должна основьюаться на определении возможных временных границ в возрастных периодах, благоприятных для проведения результативной коррекции порока сердца. На сегодняшний день еще не вполне установлены взаимоотношения процессов физиологического роста сердца и развития компенсаторной гипертрофии миокарда, особенно в раннем периоде жизни (Stapson Р.С., 1988; Khan A.S. et al., 2001; Mallat Z. et al., 2000; De Lange Т., 2002), обусловленных гемодинамическими и вегетативными факторами. Однако полученные экспериментальные данные подтверждают то, что возраст также является очень важным фактором в определении типа, скорости и функциональной особенности реакции миокарда на перегрузку давлением (Isoyama S., 1987; Re R.N., 1988; Fujii А.М., 1988). Поэтому хирургическая коррекция должна быть выполнена в оптимальной фазе сердечного роста, предрасполагающего к нормальной функции желудочков, что устранит неблагоприятные эффекты ВПС на другие жизненно важные органы. Изучение этого направления и стало объектом нашего научного исследования.

Цель исследования - оценить особенности клинико-функционального развития сердца и провести анализ морфологической перестройки миокарда у больных первого года жизни с транспозицией магистральных сосудов.

Задачи исследования:

1. Ретроспективно изучить результаты хирургического лечения врожденного порока сердца-транспозиции магистральных сосудов у новорожденных и детей раннего возраста с нормо-гиперволемией малого круга кровообращения.

2. Сопоставить юшнико-функциональкые изменения на дооперационном этапе ведения пациентов с морфологическими параметрами развития сердца у данной категории пациентов.

3. Выявить и изучил, основные причины интраоперационного и послеоперационного летального исхода у больных с транспозицией магистральных сосудов.

4. Изучить особенности гипертрофического и гиперпластического вариантов компенсации в возрастном аспекте (начиная с неонатального периода) у кардиохи-руршческих больных с транспозицией магистральных сосудов и пациентов с внесер-дечной патологией.

5. Изучить типовые изменения сосудов сердца у умерших больных с транспозицией магистральных сосудов в сравнении с пациентами аналогичного возраста, умершими от иных соматических заболеваний.

6. Определить значение степени влияния компенсаторной гипертрофии миокарда и структурной перестройки сосудистого русла сердца у больных с транспозицией магистральных сосудов на исход и прогноз кардиохирургической коррекции.

7. Изучить кардиометрические особенности сердца при различных анатомических вариантах транспозиции магистральных сосудов и сопоставить их с распределением химических элементов в миокарде правого и левого желудочков сердца. Оценить активность процессов перекисного окисления липидов в миокарде на примере расчетной активности супероксиддисмутазы и малонового диальдегида.

Научная новизна. Впервые с использованием многофакторного морфологического анализа изучены особенности гипертрофического и гиперпластического вариантов компенсаторно-приспособительной перестройки миокарда в возрастном аспекте (начиная с неонатального периода) у кардиохирургических больных с транспозицией магистральных сосудов.

Впервые проведена комплексная оценка структурных изменений разных отделов сердца и коронарных артерий у этой категории пациентов.

Впервые получены новые данные о влиянии компенсаторных изменений кардио-миоцитов и структурной перестройки сосудистого русла миокарда больных с транспозицией магистральных сосудов на исход и прогноз кардиохирургической коррекции.

Впервые проведен сравнительный клинико-морфологический анализ по методам хирургической коррекции в возрастном аспекте.

Впервые проведено комплексное изучение кардиометрических особенностей сердца при различных анатомических вариантах транспозиции магистральных сосудов с сопоставлением их с распределением химических элементов в миокарде правого и левого желудочков сердца.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенного кли-нико-морфологического исследования, основанного на выделении возрастных структурно-функциональных критериев сердечной деятельности, существенно расширяют представление о влиянии компенсаторных изменений кардиомиоцитов и структурной перестройки сосудистого русла миокарда больных с транспозицией магистральных сосудов на исход и прогноз кардиохирургической коррекции.

Результаты работы использованы для разработки эффективных подходов к выполнению радикальных операций у новорожденных и детей раннего возраста. Применение разработанных положений позволило выявить оптимальные сроки оказания хирургической помощи пациентам с транспозицией магистральных сосудов, что в конечном итоге позволило улучшить прогноз послеоперационного периода и соответственно качество жизни оперированных детей.

Изучение клинических и морфологических параметров сердца у больных ТМС с использованием статистического анализа позволило выделить среди них наиболее информативные показатели, которые используются в научной и практической работе Центра детской кардиохирургии и хирургии новорожденных, лаборатории патомор-фологии и электронной микроскопии ФГУ «Новосибирского НИИ патологии кровообращения им. академика Е.Н.Мешалкина Росмедтехнологий», а также ряда патоло-гоанатомических отделений г. Новосибирска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новорожденные пациенты ТМС с иятакгной межжелудочковой перегородкой (ИМЖП) и дети грудного возраста с дефектом межжелудочковой перегородки (ДМЖП) являются наиболее тяжелыми по течению заболевания и относятся к возрастным группам, у которых отмечается ухудшение практически всех исследуемых кли-нико-морфологических показателей. Оптимальными возрастными границами, в пределах которых возможно выполнение результативной кардиохирургической коррекции у пациентов ТМС с ИМЖП, является неонатальный период, а для ТМС с ДМЖП - период новорожденное™.

2. Основными факторами, влияющими на послеоперационную летальность больных ТМС с ИМЖП и ДМЖП, являются недостаточность кровообращения 2 Б стадии, гипотрофия II - Ш степени, толщина стенки левого желудочка (ЛЖ), размер правого желудочка (ПЖ), давление в легочной артерии, размер дефекта межпред-сердной перегородки (ДМПП) менее 5 мм, размер ДМЖП более 5 мм, а также продолжительность искусственного кровообращения, объем операционной и послеоперационной кровопотери.

3. Сердечная недостаточность с последующим развитием полиорганной недостаточности - наиболее частая причина клинической тяжести состояния и летальных исходов больных с врожденным пороком сердца - транспозицией магистральных сосудов. Операционное и послеоперационное кровотечение может быть как самостоятельным фактором, так и одним из осложнений, усугубляющим течение заболевания.

4. К моменту хирургической коррекции ТМС в миокарде развивается комплекс компенсаторно-приспособительных, дистрофических и деструктивных изменений, которые проявляются гетерогенностью паренхиматозно-стромальных взаимоотношений. Степень выраженности таких изменений обусловлена возрастными особенностями организма и уровнем гемодинамических нарушений. Экспрессия скелетного миозина в гипертрофированных кардиомиоцитов клинически проявляется нарастанием явлений сердечной недостаточности вследствие снижения скорости сокращения гипертрофированных волокон. В группе ТМС с ЙМЖП пик полиплоидизации кардиомиоцитов в обоих желудочках сердца приходится на период новорожденное™, а у больных ТМС с ДМЖП - на возраст 1-6 мес. У пациентов старше 6 мес в ремодели-ровании сердца преобладают гиперпластические процессы, связанные с интенсивной полиплоидизацией ядер.

5. Обменные процессы, происходящие в миокарде детей с ВПС, сопровождаются изменениями в содержании ряда химических элементов, которое при ТМС существенно отличается от нормы. Развитие патологической гипертрофии сердца в условиях выраженной гипоксии сопровождается избыточным содержанием в миокарде Мп, Си и дефицитом К, Эе. Сг, №. Дефицит N1 ограничивает обменные процессы и ангиогенез в миокарде, что еще более усугубляет тканевую гипоксию при ТМС.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на юбилейной научно-практической конференции «Достижения и нерешенные проблемы и перспективы развития сердечно-сосудистой хирургию) (Екатеринбург - 2000), итоговой научной конференции молодых ученых (Новосибирск, 2000), научно-практической конференции «Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов» (Санкт-Петербург, 2000), 2-х научных чтениях, посвященных памяти академика Е.Н.Мешалкина (Новосибирск, 2000), Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы (Новосибирск, 2001), 3-х научных чтениях, посвященных памяти академика Е.Н.Мешалкина (Новосибирск, 2002), VI, VIII, IX ежегодных сессиях Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва 2002, 2004, 2005), IX, XIII Всероссийском съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва 2005, 2007), Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов, посвященной 100-летию со дня рождения профессора П.Г.Подзолкова (Красноярск, 2008), заседании Ученого совета ФГУ «Новосибирский НИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина Росмедтехнологий» (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 32 печатные работы, из них 9 - в журналах по списку ВАК.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литера» туры, описания материала и методов исследования, 5 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц и 55 рисунков. Список литературы содержит 328 работ, из них отечественных-182, зарубежных -146.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинического и аутопсийного материала. Проанализированы 68 историй болезни умерших больных с ТМС в возрасте до 1 года в ФГУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения Росмедтехнологий» за период 1999 по 2006 г.: 37 случаев с ингактной межжелудочковой перегородкой (ИМЖП) (в сочетании с открытым артериальным протоком) и 31 с дефектом межжелудочковой перегородки (ДМЖП) (в сочетании с дефектом межпредсердной перегородки и открытым артериальным протоком). Все случаи были подвергнуты патолого-анатомическому исследованию в лаборатории патоморфологии. Кроме этого изучено 45 историй болезни пациентов, успешно прооперированных и выписанных из клиники затот же период времени (15 случаев с ИМЖП и 30 с ДМЖП).

Группы сравнения составили 14 умерших больных от внесердечной патологии аналогичного возраста и 21 плод после самопроизвольного или индуцированного аборта.

Возрастные периоды были выделены согласно рекомендации Международной классификации периодизации жизни человека (Москва, 1975). В имеющемся в нашем распоряжении материале имелась возможность сравнить полученные результаты по следующим трем группам: новорожденные дети (до 1 мес), 1 - 6 мес и от 6 мес до 1 года (табл. 1),

Таблица 1. Количественное распределение летальных случаев по возрастным периодам

Порок сердца Возраст умерших Всего

до 1 мес 1 - 6 мес 6-12 мес

ИМЖП 19 18 - 37

ДМЖП 7 13 11 31

Всего 26 31 И 68

С целью выявления закономерностей адаптационных и патологических изменений коронарных сосудов при изучаемых пороках и степени их влияния на развитие сердечной недостаточности нами изучены препараты сердца 68 умерших, го них 37 составили случаи с ИМЖП и 31 с ДМЖП.

Методы исследования

Кардиометрия. Для определения массы сердца, после вскрытия и освобождения органа от крови и сгустков, проводили его взвешивание и вычисление абсолютной и относительной массы (Автандилов Г.Г., 1973). Измерению подлежали следующие кардиометрические параметры: длина сердца - от места отхождения аорты до верхушки, ширина-расстояние между боковыми поверхностями сердца на уровне желудочков, толщина - наибольший передне-задний размер сердца. Толщину миокарда желудочков определяли на поперечных разрезах. Окружность (периметр) ат-риовентрикулярных отверстий и полулунных клапанов измеряли по линии прикрепления их оснований (Автандилов Г.Г., 1973). Кроме этого проводили определение линейных размеров каждого желудочка (приточного и отточного трактов).

Для вычисления площади атриовентрикулярных отверстий использовали следующие рекомендации (Медведев И.И., 1969):

Sкл =ÎÇ)2 • б, 10

где С - длина периметра отверстий.

Для вычисления должной массы сердца новорожденного (ш) исходя из массы ребенка (М) использовали следующий подход (Автандилов Г.Г., 1984):

m (г)= 5М (г)/1000 + 5,25.

Количественную оценку степени гипоплазии желудочков проводили по рекомендациям (Бухарин В. А., 1989): Дк/Лрж = const, где Дк - диаметр атриовентрику-лярного клапана, Лрж - линейный размер желудочка (приточного или отточного тракта).

Гистологические методы и морфометрия. Образцы миокарда для гистологического исследования иссекали из передней, задней и верхушечной части левого и правого желудочков сердца, фиксировали в 10% растворе формалина на фосфатном буфере (pH 7,4) и заливали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм готовили на микротоме фирмы Microm HM 550 и окрашивали гематоксилином и эозином, по методу ван Ги-зон с комбинированной докраской эластических волокон орсеином (Субботин М.Я.); ставили также PAS-реакцию, проводили импрегнацию срезов серебром (по Гомори) и окраску трихромом Массона с добавлением голубого анилина. На гистологических препаратах, окрашенных по ван Гизон, изучали артерии сердца.

Обзорную гистологию и морфометрические исследования проводили с помощью программно-микроскопного комплекса, который включал в себя световой микроскоп (фирмы Carl Zeiss), цифровую видеокамеру AxioCam MRc и компьютер Pentium 4. Измерения проводили с использованием системы AxioVision при увеличении в 400 раз с обязательной калибровкой микроскопа. Изучению подлежали следующие морфологические критерии: диаметр мышечного волокна, площадь мышеч-

ной ткани, количество ядер с вычислением их средней и суммарной площади, а также ядерно-цитоплазматического индекса.

Флюориметрия. Биоптаты фиксировали в 4% растворе формалина на фосфатном буфере (pH 7,4). Далее образцы миокарда отмывались в дистиллированной воде с последующей проводкой по криопротектантам (растворы сахарозы: 5% - 2 ч, 10% - 2 ч, 15% - 12 ч). Флюориметрию гистологических препаратов проводили с использованием микроскопа Axioskop 40FL и камеры AxioCamHRc. При комнатной температуре +24°С, выполняли по 20 компьютерных изображений с каждого гистологического препарата (объектив Zeiss Plan-Neofluar, х40). Полученные изображения обрабатывали с помощью программного обеспечения AxioVision 3.1 (Carl Zeiss).

Для проведения флюориметрии миокарда использовали следующие флюоресцентные зонды: этидиум бромид, хлортетрациклин. Данные флюоресцентные зонды, позволяют выявить репликацию и повреждения ДНК, а также метаболические и деструктивные изменения в живых клетках:

я хлортетрациклин приметали для изучения динамики состояния содержания связанных ионов Са2+ (внутриклеточного и суммарного). Срезы окрашивали в фосфатном буфере (pH 7,4), содержащем 2,б*10~г г/л хлортетрациклина, в течение 1 мин при 25°С, далее фиксировали и изготавливали постоянные препараты. После чего проводили флюориметрию гистологических препаратов (поглощение при длине волны 400 нм, испускание - при 520 нм).

"этидиум бромид - флюоресцентный краситель, тггеркалирующий между парами комплиментарных оснований ДНК. Срезы окрашивали в растворе красителя, приготовленного на фосфатном буфере (pH 7,4), содержащем 5,0 * Ю"3 г/л этидиума бромида, в течение 5 мин при 25°С и далее фиксировали и изготавливали постоянные препараты. После чего выполняли флюориметрию гистологических препаратов (поглощение при 510 - 523 нм, испускание при 595 - 605 нм).

•■проводили иммуногистохимическое исследование образцов миокарда с помощью антител к скелетному миозину (Monoclonal Anti-Skeletal Myosin (FAST) Clone MY-32, secondaiy antibody FITS-conjugated). В качестве вторичной метки применяли вторичные антитела, коныогированные с FITS.

Рентгеновская флюоресценция с использованием синхротронного излучения (РФА-СИ). Исследования выполнены методом рентгеновской флюоресценции с использованием синхротронного излучения (РФА-СИ) на станции элементного анализа в Сибирском центре синхротронного излучения Института ядерной физики СО РАН. Изучали содержание в миокарде следующих химических элементов (ХЭ): S, К, Ca, Cr, Мп, Fe, Ni, Cu, Zn, Br, Rb, Sr, которое определяли из расчета (m мкг) элемента на 1 г биологической ткани. Всего в процессе анализа было снято свыше 200 рентгенофлюоресцептных спектров. Обработку спектров производили по специальной международной программе AXIL. Для приведения содержания микро- и макро-

элементов к единой шкале измерений использовали отнормированные концентрации элементов:

где К — отнормированный коэффициент; Cij - концентрация элемента i в образце j (в мкг/г); п - количество образцов. Отнормированные концентрации элементов получены при умножении истиной концентрации на рассчитанный коэффициент.

Активность в ткани миокарда сулероксиддисмутазы (СОД) и малонового ди-альдегида (МДА) рассчитывали по методу (Глущенко Н.Н., 2000).

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием интегрированной статистической системы Origin 7.0 for Windows (США); аппаратное обеспечение Pentium 4, 2500 Мгц. Используемое программное обеспечение: ОС Microsoft Windows ХР, Microsoft Office ХР Рго, программный пакет Statistica 6.1.1 (StatSoft Inc., USA). Для определения статистической значимости различий применяли t-критерий Стыодента, использовали также дисперсионный анализ с применением метода множественных сравнений (критерий Бонферро-ни). Данные представлены в виде среднего значения и ошибки среднего (М±т),

Для выявления связи между переменными в зависимости от выборки и тесноты распределения использовали коэффициенты корреляции Пирсона и Схшрмена. Выявление факторов риска госпитальной летальности осуществляли с помощью метода логистической регрессии, проверку нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий между группами проводили с применением критерия х-квадрат с поправкой Йетса.

Для всех проведенных анализов различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05, где минимальная достоверность различий составила 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика клинического течения заболевания у больных с транспозицией магистральных артерий. Сердечная недостаточность у больных с нарушениями гемодинамики является одной из ведущих причин несостоятельности сократительной функции миокарда, которая наступает в результате функциональной перегрузки различных отделов сердца. Эти изменения имеют место и среди такого сложного ВПС, как ТМС с интактной межжелудочковой перегородкой и с дефектом межжелудочковой перегородки. Первый из них характеризуется сбросом крови на уровне предсердий - нормоволемический вариант, а второй - сочетанием сбросов через дефект ДМ1Ш и ДМЖП - гиперволемический вариант. Именно этот сложный ВПС и соответственно тяжесть состояния больных детей были проанализированы в ходе настоящего исследования.

С,-я

К =

п

Клиническое обследование пациентов с ТМС при ИМЖП выявило увеличение с возрастом стадии недостаточности кровообращения до 2Б - 3 практически во всех группах, что указывало на отрицательную динамику в развитии сердечной недостаточности. Это проявлялось в увеличении частоты дыхательных движений (ЧДЦ), размеров печени и снижении сатурации крови кислородом, которая была более низкой у новорожденных больных и составляла 60,9±13,5%. Показатели величин артериального давления, частоты сердечных сокращений были в границах возрастной нормы во всех возрастных группах,

В группе ТМС с ДМЖП практически у всех пациентов превалировала 2Б стадия недостаточности кровообращения, а увеличение размеров печени и частоты дыхательных движений было следствием прогрессирующей сердечно-легочной недостаточности. Наибольшее снижение сатурации крови кислородом отмечено у новорожденных больных, особенно 1-й подгруппы - 32,5±12,5 % (р<0,05). Артериальное давление, частота сердечных сокращений, так же как и у больных с ИМЖП, были в границах возрастной нормы.

Проведенное изучение данных общего анализа крови в послеоперационном периоде обнаружило снижение уровней эритроцитов, гемоглобина и цветного показателя крови в обеих исследуемых группах, хотя относительно возрастной нормы эти показатели были в пределах допустимых значений. Общее количество лейкоцитов было повышено в обеих группах, причем даже изначально, в дооперационном периоде в группе новорожденных с ИМЖП - до 14,5±5,4*10№1/л (норма 12,1*10Ж/л). Обращало на себя внимание повышенное содержание сегментоядер-ных клеток в дооперационном периоде в обеих группах, за исключением новорожденных с ДМЖП. В послеоперационном периоде отмечено снижение количества сегментоядерных клеток при неизмененном составе лимфоцитов в группе новорожденных с ИМЖП и соответственно их повышение и снижением лимфоцитов во всех остальных группах больных, что указывает на начало преобладания течения острого воспалительного процесса.

В послеоперационном периоде также отмечено повышение в 1,5 - 2 раза содержания общего билирубина практически у всех пациентов во всех возрастных группах; в возрасте 6-12 мес при ТМС с ДМЖП до 121,7±35,5 ммоль/л (р<0,05) на фоне его изначально повышенного уровня у детей данной возрастной подгруппы до операции - 29,3±4,3 ммоль/л. Кроме того, практически во всех возрастных периодах отмечено снижение концентрации белка и повышение уровня мочевины, что указывает на нарастание явлений полиорганной недостаточности.

При проведении рентгенографии получена характерная картина круглого сердца, которая, по мнению Д.В.Адкина и соавт. (2002), выявляется лишь у 10% новорожденных с ТМС: овоидная форма сердца («яйцо, лежащее на боку») с узким сосудистым пучком в передне-задней и широким в боковой проекциях (Бураковекий В.И.,

1989; Emmanmouilides C.G., 1994; Levin D.L. et al., 1997; CaunahanR., 1973). Сердечно-легочный коэффициент был повышен как в 1-й, так и во 2-й грушах-от 0,60±0,01 до 0,65±0,03.

По данным некоторых авторов, у новорожденных ЭКГ неинформативна, поскольку отклонения электрической оси сердца вправо и другие признаки гипертрофии правого желудочка наблюдаются в норме (Адкин Д.В. и др., 2002). Однако позже у грудных детей с ИМЖП появлялись явные признаки гипертрофии правого предсердия и правого желудочка (Хоффман Дж., 2006). Полученные ЭКГ-данные показали, что в 1-й группе у новорожденных больных превалировала умеренная гипертрофия правого желудочка (УГПЖ), а у младенцев - выраженная гипертрофия правого желудочка (ВГОЖ). Во 2-й группе ТМС с ДМЖП выраженная гипертрофия правого желудочка встречалась соответственно у 30% новорожденных, и у 50% детей в возрасте 6 -12 мес. Кроме того, у этой категории больных практически у трети пациентов в грудном возрасте отмечалась умеренная либо выраженная гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), что было обусловлено естественным течением порока в сложившихся гиперво-лемических условиях.

Оптимальным современным методом диагностики ТМС является проведение эхокардиографии. По нашим данным, в группе ТМС с ИМЖП с возрастом практически неизмененными были показатели конечно-систолического размера, фракции укорочения и фракции выброса ЛЖ. Несколько увеличились размеры дефекта межпред-сердной перегородки и незаросшего артериального протока. Тенденцию к более существенному увеличению по сравнению с новорожденными имели следующие показатели: размер правого желудочка (ПЖ), конечно-систолический объем, ударный объем, конечно-диастолический размер, конечно-диастолический объем, а также толщина ЛЖ, что, указывало на тенденцию к снижению сократительного потенциала миокарда.

В группе ТМС с ДМЖП в возрастных подгруппах 1 - 6 и 6 -12 мес тенденцию к увеличению по сравнению с новорожденными имели следующие показатели: размер ПЖ, конечно-систолический объем, ударный объем, конечно-диастолический размер, конечно-диастолический объем и конечно-систолический размер, размеры дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородки, толщина ЛЖ. Наоборот, тенденцию к уменьшению имел размер незаросшего артериального протока. Фракция укорочения, фракция выброса соответствовали возрастным показателям. Давление в легочной артерии, указывающее на развитие высокой легочной гипертензии, было повышенно во всех группах, но особенно высокие показатели отмечены у пациентов старшего возраста - 76,5±2,1 мм рт. ст.

Проведенный статистический анализ позволил выявить факторы риска госпитальной летальности при ТМС больных первого года жизни (табл. 2).

и

Таблица 2. Основные факторы риска госпитальной летальности при транспозиции магистральных сосудов больных первого года жизни

Факторы Р

Недостаточность кровообращения 2Б 0,01

Гипотрофия II - III степени 0,03

Толщина стенки ЛЖ 0,05

Размер ПЖ 0,01

Давление в легочной артерии 0,02

Размер ДМПП менее 5 мм 0,01

Размер ДМЖП более 5 мм 0,02

Объем операционного кровотечения 0,02

Объем послеоперационного кровотечения 0,005

Длительность времени искусственного кровообращения 0,03

Среди факторов наиболее значимыми являются недостаточность кровообращения 2Б стадии, гипотрофия II - III степени, толщина стенки ЛЖ, размер ГОК, давление в легочной артерии, размер ДМПП менее 5 мм, размер ДМЖП более 5 мм, а также длительность времени искусственного кровообращения, объем операционной и послеоперационной кровопотери. Из них два последних относятся к факторам, усугубляющим течение сердечной недостаточности у больных всех возрастных периодов

Весь спектр хирургических манипуляций, используемых для лечения ТМС в наше время в кардиохирургических клиниках, можно в целом разделить на два вида: 1) паллиативные операции и 2) операции, корригирующие гемодинамику. Следует отметить, что в ФГУ «ННИИПК Росмедтехнологий», в Центре детской кардиохирургии и хирургии новорожденных детей выполняются все виды хирургической помощи, существующие на сегодняшний день в кардиохирургии. Так, у больных с ТМС в связи с незначительным межпредсердным сообщением в отделении зондирования выполняется закрытая баллонная атриосептостомия (процедура Rashkind). Эта операция в нашем исследовании как первый этап хирургической коррекции была проведена 7 новорожденным с ИМЖП. В дальнейшей хирургической тактике анатомическая коррекция (arterial switch) была осуществлена большинству пациентов обеих групп. Операция Жатане в настоящее время является приоритетной и, по мнению многих кардиохирургов, должна выполняться в первые 8 нед жизни у больных с ТМС при ИМЖГГ. Кроме вышеуказанных операций, в 1-й груше у 4 больных выполнялось наложение подключично-легочного анастомоза, а во 2-й - гемодинамнческая коррекция (операция Сеннинга) также в 4 случаях, которая, по мнению В.И. Бураковского (1989), имеет некоторые преимущества, к которым относятся сохранение собствен-

ных тканей предсердий, возможное функционирование предсердного лоскута, меньшая травматичность.

Все операции анатомической коррекции выполнены в условиях гипотермиче-ского искусственного кровообращения (табл. 3).

Таблица 3. Основные показатели операционного и послеоперационного периодов при транспозиции магистральных сосудов с интактной межжелудочковой перегородкой

Группа Подгруппа Искусственное кровообращение (мин) Окклюзия аорты (мин) К/д Кровопотеря (мл)

Новорожденные 1-я 212,3 ± 19,4 95,4±6,2* 4,6±1,2* 56,5±9,0*

2-я 196,2 ±4,1 77,5±4,7 10,0±2,0 92,5±8,7

1-6 мес 1-я 265,2±16,5* 107,6±4,8 1,8±0,8* 83,2± 10,5*

2-я 204,0±25,6 118,2±12,2 12,0±3,3 114,5±3,5

6-12 мес 3-я 202,8±31,7 108,4±8,1 8,0± 4,8 170,0 ±22,0

Примечание.*- различия достоверны внутри подгруппы до и после операции (р < 0,05)

Длительность искусственного кровообращения при ТМС с ИМЖП, а также проведенной у них окклюзии аорты была несколько выше у умерших детей (в 1-й группе — соответственно 211,3±40,1 и 96,6±13,4 мин; во 2-й группе - 265,2±76,5 и 107,6±4,8 мин), что было связано с объективными техническими трудностями, возникшими при выполнении основного этапа операции. Послеоперационный койко-деиь в реанимации был более продолженным у детей вторых подгрупп всех возрастных периодов. Средний объем восполненной операционной и послеоперационной кровопотери более высоким (в абсолютном выражении) был у детей старшей возрастной группы, а в расчете на килограмм массы она составила примерно одинаковые показатели от объема циркулирующей крови во всех подгруппах. Несмотря на это, данное осложнение имело более весомое влияние на развитие в послеоперационном периоде полиорганной недостаточности с нарастанием показателей билирубина и мочевины у умерших новорожденных - в 32,4% случаев; в 67,6% случаев причиной летального исхода у этих детей была сердечно-легочная недостаточность. Она же была причиной смерти у большинства пациентов 2-й группы (75% случаев). Следует отметить, что эти осложнения протекали в обеих группах на фоне исходно имевшейся сердечной недостаточности.

Выполнение анатомической коррекции порока сердца было приоритетным, так же как и в группе ТМС с ДМЖП, и было выполнено практически всем пациентам (табл.4).

Таблица 4.Основные показатели операционного и послеоперационного периодов при транспозиции магистральных сосудов с дефектом межжелудочковой перегородки

Группа Подгруппа Искусственное кровообращение (мин) Окклюзия аорты (мин) К/д Кровопотеря (мл)

Новорожденные 1-я 299,9± 52,6 185,0 ±47,0 5,5 ±3,0» 125,0 ±32,0*

2-я 237,2± 89,6 126,0±47,7 16,5 ±5,8 47,1±5,8

1 - 6 мес 1-я 314,7 ±61,4 142,5 ±19,9 3,4±2,5* 94,4 ±23,3

2-я 241,4 ±4,4 131,1±б,5 11,2± 1,3 63,8 ±8,0

6- 12 мес 1-я 282,2±76,9 167,0±40,4 7,3±7,1 105,0±17,1*

2-я 201,8±10,5 108,0±3,5* 9,0± 2,4 72,5 ±4,5

Примечание. * - различия достоверны внутри подгруппы до и после операции (р < 0,05).

Продолжительность искусственного кровообращения и оккшозии аорты была выше в подгруппах умерших больных. Объем операционной и послеоперационной кровопотери был более высоким в подгруппе умерших новорожденных детей и, по данным патологоанатомического исследования, явился основной причиной, способствующей развитию фатальной сердечной недостаточности у 20% пациентов данного возраста.

Результаты исследований патоморфологических изменений миокарда, коронарных артерий у больных с транспозицией магистральных сосудов. В морфологической часта работы при определении отправных моментов настоящего исследования мы столкнулись с фактическим отсутствием в литературе достаточно полной информации о морфофункциональном состоянии миокарда у больных ВПС в период новорожденное™ и раннего возрастного периода. Следует отметить, что возрастные аспекты данной проблемы освещены недостаточно, в то время как вопросы компенсаторной гипертрофии миокарда и развития кардиосклероза у больных детей старше 1 года и у взрослых пациентов освещены достаточно полно (Вайль С.С., 1960 - 1964; Саркисов Д.С. и др., 1966; Шереметьева Г.Ф., 1969; Галанкин В.Н., 1970; Крымский Л.Д., 1962,1963; Мешалкин E.H., 1975; Пауков B.C., 1967; Рапопорт Я.Л., 1969; Часовских Г.Г., 1975; Шперлинг И.Д., 1983).

Основное внимание было уделено изучению характера перестройки миокарда и особенностям изменений коронарных артерий у детей первого года жизни.

Как известно внешней причиной, приводящей к рабочей гипертрофии поперечнополосатых мышц, является повышение функциональной нагрузки на орган. В сердце наиболее частым стимулом для патологической рабочей гипертрофии миокарда является хроническая гемодинамическая перегрузка, обусловленная артериальной ги-

пертензией или пороком, чаще митральным или аортальным. В таких случаях масса сердца взрослого человека увеличивается до 350 - 500 г и более, а толщина стенки ЛЖ превышает норму в 1,5 - 2 раза. В случаях увеличения массы сердца при достижении равновесия между запросами и функциональными возможностями волокон/клеток возрастает синтез белков и миофиламентов, позволяющий лучше справиться с перегрузкой, причем с тем же уровнем метаболической активности на единицу объема клетки, что в норме (Пальцев М. А., Аничков Н.М., 2000).

Переходя к оценке морфологических изменений в сердце при ТМС (табл. 5), отметим, что гипертрофические изменения сердца достаточно быстро прогрессировали с возрастом, превышая должные возрастные показатели в 2 раза у новорожденных и 2,3 - 2,6 раза у детей раннего возраста.

При этом линейные размеры ПЖ и ЛЖ в 1-Й группе были фактически идентичными, а во 2-й - в период новорожденное™ толщина ПЖ была больше толщины ЛЖ на 133%. При наличии ИМЖП линейные размеры притока и оттока обоих желудочков сердца были равны, а при ДМЖП они были несколько больше в ЛЖ. Эти изменения указывали на возрастающую нагрузку данного отдела сердца, которая на фоне увеличивающейся с возрастом функциональной гипертрофии ПЖ приводила впоследствии к резкому снижению работоспособности и развитию синдрома «малого выброса» в раннем послеоперационном периоде после анатомической коррекции порока сердца.

Таблица 5. Среднестатистические данные массы сердца, толщины миокарда и линейных размеров желудочков сердца

впе Масса сердца (г) Толщина стенки (см) Линейный размер желудочка (см)

абсолют. должная ПЖ ЛЖ приток отток

ПЖ | ЛЖ ПЖ 1 ЛЖ

ИМЖП

До1 мес 45,2±2,2* 22,2±1,8 0,53±0,04 0,55±0,04 2,6*0,1 2,6±0,2 3,4±0,2 3,4±0,2

1 - 6 мес 63,8±5,7* 25,7±1,8 0,62±0,04 0,69±0,05 2,6±0Д 2,8±0,1 3,8±ОД 3,9±0,2

Д "МЖП

До 1 мес. 45,7±2,6* 22,3±1,9 0,51±0,05 0,46±0,05 2,6±0,2 2,6±0,1 3,3±0,1 3,9*0,1

1 - 6 мес 56,1±5,5* 26,2±1,8 0,61±0,88 0,66±0,88 2,6*0,8 ЗД±0,6 3,8±0,7 4,2±0,7

6-12 мес 95,4± 10,7* 35,8±2,1 0,69*0,05 0,59*0,04 3,1±0,3 3,4±0,3 4,3±0,3 4,5±0,3

Примечание. * - различия достоверны по отношению к должной массе сердца (р < 0,05).

Сравнение данных по абсолютной и относительной массам сердца у больных ТМС с ранее полученными А.М.Волковым (1985) аналогичными показателями у пациентов с изолированным ДМЖП и тетрадой Фалло (ТФ) показало, что абсолютная масса сердца уже у новорожденных с ТМС примерно в 1,5 раза превышала аналогич-

ный показатель пациентов с ТФ, у которых данные отличия проявлялись только в возрасте от 1 до 16 лет. Наибольший максимум сближения данных критериев отмечался в возрасте 8-11 лет, но и здесь сохранялась разница более чем на 1/3.

При сравнении динамики абсолютной и относительной масс сердца у больных с изолированным ДМЖП отмечена другая динамика изменений. Здесь также отмечалось большее увеличение этих показателей у пациентов с ТМС, у которых в период новорожденносги абсолютная масса сердца практически не отличалась от таковой у больных с изолированным ДМЖП в возрасте 1-3 года, а к возрасту 1 - 6 мес в группе ТМС с ИМЖП она уже превосходила данный показатель в более старших возрастных группах у больных с изолированным ДМЖП (табл. 6).

Таблица 6. Сравнительная характеристика динамики абсолютной и относительной массы сердца по отношению к норме при транспозиции магистральных сосудов, тетраде Фалло и изолированном дефекте межжелудочковой перегородки

Возраст Транспозиция магистральных сосудов Тетрада Фалло ДМЖП (изолированный)

абс. (в % к норме) относит, (в % к норме) абс. (в% к норме) относит, (в % к норме) абс. (в% к норме) относит, (в % к норме)

ИМЖП ДМЖП ИМЖП ■ДМЖП

Новорожденные 204,5 209,1 97,3 96,1 - - - -

1 - б мес 246,2 215,4 140,0 164,4 - - - -

6-12 мес - 237,5 - 133,3 - - - -

1-3 года - - - - 141,2 167,5 234,0 269,0

4-7 лет - - - - 157,2 170,2 235,0 240,0

8-11 лег - - - - 165,9 184,5 185,0 177,0

12 -16 лет - - - - 147,1 126,2 230,0 257,0

Нарушения гемодинамики при ТМС определяются инверсией позиции магистральных сосудов. Если в нормальных условиях большой и малый круг кровообращения связаны между собой последовательной цепью, то при транспозиции они функционируют параллельно, будучи полностью разделенными. Следовательно, жизнь больного зависит исключительно от наличия сообщений между большим и малым кругом кровообращения, естественно существующих или искусственно созданных (ООО, ДМЖП, ОАП). В нашем исследовании в обеих группах с возрастом шло увеличение размеров сообщений между большим и малым кругами кровообращения, за исключением показателя ОАП во 2-й группе, который уменьшался (табл. 7). Мы рассматриваем эти изменения как закономерный процесс, который обеспечивает выживание пациента при естественном течении ТМС. На это же указывает и факт отсутствия пациентов в возрасте 6-12 мес в 1-й группе с ИМЖП, поскольку они не доживают до этого возраста.

Таблица 7. Средние размеры сообщений (в мм) между большим и малым кругом кровообращения при транспозиции магистральных сосудов

ИМЖП ДМЖП

новорожденные 1-6 мес новорожденные 1 - 6 мес 6-12 мес

дмпп 6,2 ±2,7 6,5 ± 3,0 4,8 ± 1,6 6,0 ±1,7 6,1 ±2,8

НАЛ 2,6 ±0,9 3,0 ±0,3 3,3 ±0,5 2,0 ±0,3 3,0 ±0,1

ДМЖП - - 4,3 ± 1,8 7,5 ±2,0 8,3 ± 1,9

Увеличение мышечной массы ЛЖ к 6 - 12 мес шло быстрее у пациентов с ДМЖП, при практически стабильном или даже чуть сниженном аналогичном показателе в группе ИМЖГТ, что объясняется развитием у них ацидоза и системной гипоксии ткани, так как большой и малый круг кровообращения почти не сообщаются, как следствие этого идет быстрое развитие декомпенсации с нарастанием сердечной недостаточности. Следует также отметить, что у детей с ДМЖП увеличение толщины мышечного волокна происходило плавно, так как площадь патологических сообщений была больше и, следовательно, насыщение крови кислородом также возрастало. В ПЖ, в отличие от контрольной группы, незначительное снижение данного показателя к 1 - 6 мес отмечалось в обеих исследуемых группах с последующим его ростом в группе ДМЖП к возрасту 6-12 мес (рис. 1).

Среднее количество ядер в ЛЖ изначально в обеих группах было ниже, чем в контрольной, и снижалось до возраста 1—6 мес; к возрасту 6-12 мес этот показатель возрастал в группе с ДМЖП. При этом средняя площадь ядер, наоборот, была выше, но с возрастом также снижалась (до 1 - 6 мес) с последующим повышением данного показателя практически до уровня контрольной группы в возрасте 6-12 мес. В ПЖ среднее количество ядер было также ниже контрольных показателей в обеих грушах, но в группе с ИМЖП отмечалось резкое снижение этого показателя к 1 - 6 мес при стабильно ровных показателях у больных с ДМЖП с небольшим его снижением к 6 -12 мес. Средняя площадь ядер в ПЖ в сравнении с ЛЖ изначально была ниже контрольных значений, дальнейшее снижение выявлено к 1 - 6 мес в контрольной группе и у больных с ИМЖП, а в группе ДМЖП данный показатель, наоборот, возрастая, практически сравниваясь с контрольной группой в возрасте 1-6 мес.

В контрольной группе с возрастом происходило увеличение количества и уменьшение средней площади ядер, что свидетельствовало о возрастании количества кардиомиоцитов в обоих желудочках. Похожие процессы, но в меньшей степени, происходили у детей с ДМЖП. В отличие от контроля и 2-й группы, в группе с ИМЖП отмечалось уменьшение количества ядер на первом месяце жизни при одновременном увеличении их площади, что указывало на развитие гипертрофических процессов при снижении скорости деления кардиомиоцитов. В последующем, когда гипертрофический потенциал миокарда полностью истощался, недостаток количества кардиомиоцитов приводил к сердечной декомпенсации, на что указывало расширение

полостей сердца. К полученным особенностям можно отнести то, что в ГШ у больных с ТМС изначально ядер было меньше, чем в кардиомиоцитах контрольной группы, что указывает на меньшие резервы при развитии гиперпластических процессов (рис. 2).

А) ЛЖ

Б) ПЖ

В группа 1 ИШ В группа 2 ДМХП контроль

до 1 от 1 до б после б возраст (месяцы)

до 1 от 1 до 6 после б аоэраст (иесяцы)

В) ЛЖ

Г) ПЖ

до 1 от 1 До 6 после 6 возраст (месяцы)

КВ . ЫКЫ

300000 290000 200000 270000 260000 250000

□ группа 1 ИМЖП В группа 2 дата Б контроль

ДО 1 от 1 но Е после 6 возраст(месяцы)

Рис. 1. Диаметр мышечных волокон (А, Б) и средняя площадь мышечной ткани в левом (В) и правом (Г) желудочках сердца.

Суммарная площадь ядер в контрольной группе с возрастом снижалась. В 1-й группе пациентов с ИМЖП этот процесс происходил быстрее, что отражалось в снижении функциональной активности ядра и истощении резервов миокарда. Во 2-й группе у больных с ДМЖП старше 6 мес отмечалось увеличение данного показателя, что указывало на компенсаторную реакцию в ЛЖ, который берет на себя функцию системного (рис. 3)

С возрастом поверхностная плотность кардиомиоцитов плавно возрастала во всех группах. Поверхностная плотность ядер кардиомиоцитов снижалась до 1 - 6 мес относительно группы контроля до 1 мес, а затем резко повышалась в 1-й группе в

обоих желудочках, достигая уровня группы контроля до 1 мес. У детей о ТМС при ДМЖП отмечалось прогрессирующее снижение этого показателя в обоих желудочках сердца.

А) ЛЖ

I от 1 до 6 после б возраст (ыосяцы)

Б) ЛЖ

ПЖ

□ группа 1

□ дкхп

9 контроль

3500 3000 2500 -2000 1500 -1000 500

1 от 1 до б после 6 возрасв (мксяцы)

Кв.ыкм 3500 3000 2500 2000 -1500 1000 500 0

Сгруппа 1 ИгруIIпа 2 Шкоитраль

до 1 о® 1 до 6 после б возраст (месяцы)

Рис, 2. Среднее количество ядер (А) и их средняя площадь (Б) в миокарде левого и правого желудочка сердца.

от 1 до 6 после б

от 1 до б после 6

возраст (месяцы] возраст (м&сщцы)

Рис. 3. Суммарная площадь ядер левого (А) и правого (Б) желудочков сердца.

Ядерно-цитоплазматический индекс в наших исследованиях в ЛЖ с возрастом постепенно снижался у детей всех групп. Однако к 1-му месяцу жизни этот показатель в обеих группах ТМС был ниже показателя в контрольной группе. Это можно объяснить развитием функциональной слабости ЛЖ в первые недели жизни и последующим постепенным истощением миокардиального резерва. Более выражена последняя тенденция в ПЖ у пациентов с ИМЖП и прослеживается от рождения до б мес. Напротив, у пациентов с ДМЖП к 1 - 6 мес отмечалось небольшое повышение ядерно-цитоплазматического индекса, но после б мес он снижался практически вдвое, что также объясняется развитием декомпенсации кровообращения.

Степень стадийности в коронарном русле (по классификации A.M. Волкова и Г.Г.Часовских, 1985) при ТМС с ИМЖП и ДМЖП с возрастом увеличивается. Однако во всех возрастных группах в артериях разного калибра как ЛЖ, так и ПЖ у больных ТМС не встречались изменения III, IV и тем более V стадии коронарной перестройки, которые не успели развиться за такой короткий промежуток времени после рождения. Все это свидетельствует о некотором запаздывании структурных изменений в коронарных артериях в сравнении со значительной гипертрофией кардиомиоцитов и нарастанием диффузного кардиосклероза (Часовских Г.Г., 1975).

Проведенное изучение численной плотности капилляров и их профилей (рис. 4) показало их синхронное изменение в обеих группах с пиком увеличения в возрасте 1 мес в ЛЖ и ПЖ при ИМЖП. Затем они снижались к 1 - 6 мес и опять увеличивались у более старших детей; при этом увеличение к 1 мес почти в 2 раза превышало аналогичный показатель в контрольной группе, снижаясь к норме в возрасте 1 - 6 мес и вновь резко возрастая у детей старшего возраста. Аналогичный параллелизм наблюдался в обоих желудочках при ИМЖП. Следует отметить, что эти изменения не намного отличались от контрольных, за исключением возраста 1-6 мес, где в ПЖ наблюдалось небольшое увеличение численной плотности капилляров с последующим резким его снижением к возрасту 12 мес.

А) Б)

Рис. 4. Численная плотность капилляров (мм"3) и численная плотность профилей капилляров (мм-2).

Таким образом, анализ структурных изменений в коронарных артериях при обоих изученных ВПС показывает, что в них вовлекаются все уровни ветвления этих сосудов, причем во всех отделах сердца. Следует заметить, что динамика развития структурной перестройки коронарных артерий стереотипна и похожа на то, что наблюдается при ВЛГ (Edwards J., 1957; Есипова И.К., 1962; Архангельская Н.В., 1963), а также при гипертонической болезни в сосудах сердца (Смольянников A.B., Надда-чина Т. А., 1963). В связи с этим такой процесс может быть назван гемодинамическим артериосклерозом (Часовских Г.Г., Часовских С.Г., 1995), который принципиально отличается от других его видов.

При гипертрофии кардиомиоцитов изменяется не только их объем (размер), но и фенотип. Например, активируется синтез тяжелой цепи ß -миозина (ß -МНС), одновременно с подавлением активности гена а-МНС происходит переключение синтеза кардиоспецифичных белков на белки, специфичные для скелетных мышц, в частности, экспрессируется скелетный а-актин. Все это приводит к снижению скорости сокращения гипертрофированных волокон. В ходе гипертрофии активируются также несколько других генов, включая некоторые ранние регуляторы роста, гены ответа на тепловой шок и факторов роста (ТФР ß), а также ген предсердного натрийуретическо-го фактора, который путем регуляции кровяного давления и выделения солей почками способствует уменьшению гемодинамической перегрузки.

Иммуногистохимическое исследование образцов миокарда пациентов с ТМС обнаружило появление в кардиомиоцитах скелетного миозина. Это свидетельствует о том, что при развитии гипертрофии кардиомиоцитов происходит переключение синтеза с сердечного миозина на скелетный. Данные молекулярные изменения способствуют усилению клинических проявлений сердечной недостаточности вследствие снижения скорости сокращения гипертрофированных волокон.

Обзорная флюоресцентная микроскопия окрашенных этидиумом бромидом (ЭБ) препаратов выявила резкое снижение интенсивности флюоресцентной метки у больных в возрасте до 6 мес после рождения по сравнению с контролем и абортивным материалом с интенсивным возрастанием включения ЭБ после 6 мес (рис. 5). По нашему мнению, это свидетельствует о преобладании в сердце детей в возрасте до 6 мес популяции кардиомиоцитов с диплоидными ядрами, у пациентов старше 6 мес процесс ремоделирования сердца проходит с преобладанием процессов, связанных с полиплоидизацией ядерного материала и последующим развитием гипертрофии клеток. Следует отметить, что уровень полиплоидизации в кардиомиоцитах левого желудочка существенно выше, чем в правом.

Изучение динамики изменения хлортетрациклинового зонда, продемонстрировало значительное снижение содержания суммарных ионов Са2+ в кардиомиоцитах у пациентов с врожденными пороками сердца. Это связано с развитием у них гипертрофических явлений в миокарде и обусловлено, вероятнее всего, уменьшением соотношения сократительных элементов миофибрилл и появлением зон кардиосклеро-

за, что клинически выражается доминированием явлений сердечной недостаточности.

Рис. 5. Изменение интенсивности флюоресценции этидиума бромида.

Динамика морфометрических параметров и микроэлементного состава миокарда при транспозиции магистральных сосудов. Изменения обменных процессов при ТМС сопровождались изменениями в содержании химических элементов (ХЭ). При ТМС с ИМЖП и одинаковой выраженностью гипертрофических процессов в сердце концентрации ХЭ в ПЖ и ЛЖ не различались.

При наличии одновременно ДМЖП и ДМПП гипертрофические процессы были более выраженными по сравнению с ТМС при ИМЖП, что сказывалось на более высоком содержании ХЭ.

На ПЖ приходилась более высокая нагрузка, поэтому и концентрация ХЭ в ПЖ была выше, чем в ЛЖ. По уровню ХЭ в данной группе можно предположить, что развитие патологической гипертрофии в условиях выраженной гипоксии сопровождалось избыточным содержания Мп и особенно Си, а также дефицитом К, 7м, 8е, Сг и особенно N1. Дефицит N1 связан не только с обменными процессами в сердечной мышце, но, возможно, формирует недоразвитие микроциркуляторного русла в миокарде, особенно у пациентов старшего возраста, что еще более усугубляет тканевую гипоксию при ТМС.

Кроме этого, одним из основных отличий метаболизма сердца у детей с ТМС от нормы было наличие дисбаланса ХЭ по отделам сердца (значительное снижение содержания Бе, снижение содержания С1, К, Сг, Вг, Из и Эг, а также повышение содержания Си во всех отделах сердца - в 1,5 раза) (табл. 6). Обращает на себя внимание почти полное отсутствие Бе в сердце больных ТМС (до 25% по сравнению с ин-тактным миокардом).

Причина дефицита йе может быть связана с недостаточностью его поступления с продуктами питания. Известно, что средняя биодоступность Бе высока и составляет

50 - 80%. Частота встречаемости дефицита Se по г. Новосибирску составляет 16%, а по РФ - 14 - 26% (Кудрин A.B., 2000). Наиболее чувствительными к недостатку Se оказываются кардиомиоциты. Известно, что у новорожденных детей, матери которых испытывали недостаток Se во время беременности, отмечается снижение мышечной массы и отставание в развитии (Scott et al., 1998; Azoicai et al., 1997), В условиях дефицита Se наблюдается табель неизменных клеток как по механизму апоптоза, так и некроза (Azoicai et al., 1997). Установлено, что при дефиците Se может развиться внезапная смерть новорожденных (Maddox J.F., 1999). Исходя из этого, можно предположить, что низкое содержание Se в миокарде детей с ТМС, может бьггь причиной структурных нарушений закладки и развития отделов сердца. Этому же способствует снижение содержания таких ХЭ, как С1, К, Zn, Br, Rb, Sr.

Таблица 6. Распределение химических элементов в миокарде плодов, детей раннего возраста, умерших от внекардиальных причин и детей с транспозицией магистральных сосудов

Группа детей Отделы сердца S К Ca Сг Мп Fe Ni Си Zn Se

Плоды Левый желудочек (П=7) 1б42± 264 805± 78 1053± 87 1,5-Jk 0,39 2,4± 0,3 200± 26 0,4± 0,07 7,7± 0,32 249± 23 1,8± 0,3

Правый желудочек (п=7) 19б4± 339 808± 98 971± 62 0,9± 0,32 2,1± од 176± 23 0,3± 0,04 7,б± 0,4 245± 29 1,9* 0,4

Дети раннего возраста без впс. Левый желудочек (п=5) 3380± 631* 792± 257 1352± 218 1,0± 0,22 2,4± 0,2 344± 30* 0,4± 0,05 8,9± 0,7 360± 39* 0,7± 0,1*

Правый желудочек (п=5) 3260± 335* 630± 133 1264± 94* 0,9± 0,12 2,4* 0,2 422± 83* 0,б± 0,09* 10,1± 0,9* 392± 43* 0,8± 0,1*

Дега раннего возраста с ТМС Левый желудочек (п=15) 3268± 424 508± 60 1256± 89 0,4-i 0,15* 2,б± 0,8 321± 42 0,2± 0,03* 14,6± 3,0 240± 22* 0,2± 0,05*

Правый желудочек (п=20) 3547± 331 5б0± 55 1224± 99 0,6± 0,23 5,1± 2,0 342± 33 0,2± 0,05» 16,1± 2,6 307± 42 0,1± 0,04*

Примечание. * - р<0,05 при сравнении с группой плодов.

Единственным ХЭ, содержание которого было повышено во всех отделах сердца больных ТМС, был Си. Известно, что медь входит в состав ряда ферментов и бед-ков: Си/гп-зависимая супероксиддисмутаза (СОД), цитохром-с-оксидаза, аминоокси-дазы, дофамин- В -гидроксилаза, церулоплазмин и многие другие. Именно СиЖп-зависимая СОД защищает клетки от воздействия свободнорадикальных продуктов

перекисного окисления липидов (ПОЛ), связывая свободные радикалы. У детей с ТМС повышенное содержания Си в миокарде, возможно, выполняет компенсаторную роль защиты кардиомиоцитов от оксидативного стресса

В то же время повышенное содержание Си оказывает и негативное влияние. Избыток Си увеличивает вероятность ишемии миокарда. В эксперименте доказано, что избыточное поступление Си может вызывать неправильное расположение аорты, дефект межжелудочковой перегородки, недоразвитие легочного ствола (Bujaisky L., 1986), так же как и дефицит Zn - транспозицию магистральных сосудов (DiCario F.J., 1979; FavierA., 1998).

Содержание Сг во всех отделах сердца у детей с ТМС снижено до 40 - 70% по сравненшо с интактным миокардом. Хром входит в состав многих ферментов и активно участвует в метаболических процессах, в частности, регулирует активность в-ДНКполимеразы (Bujaisky L., 1986). Показано, что при беременности накопление Сг происходит в III триместре. Поэтому у недоношенных детей отмечается дефицит этого элемента. Хроническую недостаточность Сг испытывают по разным оценкам от 20 до 50% населения. Можно предположить, что снижение содержания Сг в миокарде у детей с ТМС обусловлено недостаточностью поступления его с пищей у матери либо в период беременности, либо в последующем при грудном или искусственном вскармливании.

Содержание Вг у больных ТМС во всех отделах достоверно снижено до 50 -60%. В экспериментах на животных показано, что бромдефицитная диета приводит к отставанию в росте, снижению концентрации НЬ, уменьшению продолжительности жизни (Fuller С.Е. et al., 1990). Снижение содержания Вт в миокарде у детей с ТМС, так же как Se, Rb, Sr, свидетельствует о дефиците этих ХЭ в эмбриогенезе.

Мп входит в состав Mn-супероксиддисмутазы. Митохондриальная Мп-СОД при дефиците Мп снижает свою активность только в кардиомиоцитах из-за чего возрастает свободнорадикальное повреждение клеток (Jreger, 1988; Epperly, 1999). Перераспределение Мп в отделах сердца приводит к повышенному его содержанию в правых отделах сердца больных ТМС по сравнению с левыми, поскольку возрастает функциональная нагрузка на правые отделы.

Zn принимает активное участие в процессах роста и дифференцировки клеток, контролирует процессы клеточного деления, нормализует перекисное окисление липидов, ограничивает апоптоз. Содержание Zn достоверно снижено в левых отделах сердца при ТМС по сравнению с интакгным миокардом, но в правых отделах его концентрация несколько выше, чем в левых. Таким образом, дисбаланс ХЭ у детей с ТМС отмечен не только по сравненшо с нормой, но и по разным отделам сердца в связи с различной функциональной нагрузкой на эти отделы.

Полученные в настоящей работе данные принципиально новы. На основе многофакторного клинико-морфологического анализа прослежена возрастная динамика

компенсаторной перестройки миокарда и коронарных артерий. При подходе к анализу причин СН важно учитывать всю совокупность структурных процессов, вызванных нарушениями гемодинамики при ВПС: компенсаторной гипертрофии миокарда, стромальных изменений, особенностей перестройки коронарного русла. Проведение такого многокомпонентного анализа трудоемко, но без него невозможно понять сущность протекающих в сердце процессов.

ВЫВОДЫ

1. По данным комплексного клинико-функционального анализа, наиболее тяжелое течение послеоперационного периода отмечается у новорожденных пациентов с транспозицией магистральных сосудов и интактной межжелудочковой перегородкой и детей грудного возраста (6-12 мес) с транспозицией магистральных сосудов в сочетании с дефектом межжелудочковой перегородки.

2. Основными факторами, влияющими на возникновение летальности пациентов с транспозицией магистральных сосудов, являются: недостаточность кровообращения 2 Б стадии, гипотрофия II - П1 степени, толщина стенки левого желудочка, размер правого желудочка, давление в легочной артерии, размер дефекта межпред-сердной перегородки менее 5 мм, размер дефекта межжелудочковой перегородки более 5 мм, а также длительность времени искусственного кровообращений, объем операционной и послеоперационной кровопотери.

3. Ведущей причиной летальности пациентов с транспозицией магистральных сосудов является сердечно-легочная и полиорганиая недостаточность, составляющие во всех возрастных периодах более 65% случаев в каждой подгруппе. Септические осложнения в 10% случаев являются причиной смерти в группе новорожденных с ДМЖП, у детей в возрасте 6 - 12 мес - в 8,4% при ИМЖП, в - 8,5%. При ДМЖП. Операционное и послеоперационное кровотечение усугубляет течение послеоперационного периода у больных всех возрастных групп и наиболее часто встречается у новорожденных пациентов с ИМЖП (32,4% случаев) и у больных с ДМЖП в возрасте 1 - 6 мес (31,5% случаев).

4. К моменту хирургической коррекции транспозиции магистральных сосудов в миокарде сформирован комплекс компенсаторно-приспособительных, дистрофических и деструктивных изменений, проявляющихся на тканевом уровне гетерогенностью паренхиматозно-стромальных взаимоотношений, на молекулярном - переключением синтеза с сердечного миозина на скелетный, что клинически проявляется нарастанием явлений сердечной недостаточности.

5. Гипертрофические изменения миокарда больных с транспозицией магистральных сосудов прогрессируют с возрастом, превышая должную массу сердца в 2,5 - 3 раза. Большую роль в ремоделировании сердца у пациентов старше 6 мес

играют гиперпластические процессы, связанные с интенсивной полиплоидизацией генетического материала и увеличением количества дезоксирибонуклеиновой кислоты.

6. Понижение уровня суммарных ионов кальция в кардиомиоцитах у пациентов с транспозицией магистральных сосудов, по данным флюриометрического исследования, взаимообусловлено появлением зон кардиосклероза при нарастании гипертрофии миокарда, что клинически выражается прогрессированием явлений сердечной недостаточности.

7. В процессе компенсаторной гипертрофии миокарда развивается перестройка всех уровней коронарных сосудов по типу прогрессирования сгрукгурно-гиперпластических изменений, степень их выраженности выше в сосудах функционально перегруженного правого желудочка - при транспозиции магистральных сосудов с дефектом межжелудочковой перегородки и практически одинакова в обоих желудочках - при транспозиции магистральных сосудов с интактной межжелудочковой перегородкой.

8. Комплексный клинико-морфологический анализ показал, что оптимальными возрастными границами, в пределах которых возможно выполнение результативной кардиохирургической коррекции для больных транспозицией магистральных сосудов с интактной межжелудочковой перегородкой, является неонатальный период, а для пациентов транспозицией магистральных сосудов с дефектом межжелудочковой перегородки - период новорожденное™.

9. Сопоставление морфометрических показателей с содержанием химических элементов миокарда показало, что при транспозиции магистральных сосудов развитие патологической гипертрофии в условиях выраженной гипоксии сопровождается достоверным повышением содержания Мп и особенно Си, а также дефицитом К, Ъг\, Эе, Сг и особенно №, участвующих в процессах поддержания клеточного цикла, энергообеспечения, роста и дифференцировки кардиомиоцитов. Дефицит № связан не только с обменными процессами в сердечной мышце, но и с ограничениями ангиоге-неза в миокарде, что еще более усугубляет тканевую гипоксию.

10. Распределение химических элементов в интактном миокарде и при транспозиции магистральных сосудов характеризует индивидуальную организацию метаболических процессов в желудочках и предсердиях сердца, что обусловлено их разной функциональной нагрузкой. Умеренное повышение расчетной активности суперок-сиддисмутазы (до 1,5 раз) влечет за собой значительное повышение активность малонового диальдегида (в 2 - 3 раза), что свидетельствует о высокой некомпенсированной активности процессов перекисного окисления липидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. К момешу хирургической коррекции ТМС в миокарде развивается комплекс компенсаторно-приспособительных, дистрофических и деструктивных изменений, которые проявляются гетерогенностью паренхиматозно-стромальных взаимоотношений. Степень таких изменений обусловлена возрастными особенностями организма и уровнем гемодинамических нарушений. Использование флуюоресцентных методов исследования позволяет выявить у больных ТМС переключение синтеза с сердечного миозина на скелетный, что клинически проявляется нарастанием явлений сердечной недостаточности, вследствие снижения скорости сокращения гипертрофированных волокон.

2. При ведении больных с ВПС - ТМС с интакной межжелудочковой перегородкой и ДМЖП в клинической практике необходимо учитывать динамику структурной перестройки различных по калибру коронарных артерий, которая зависит от типа нарушений гемодинамики и возраста больных (длительности течения заболевания), которое развивается на фоне компенсаторной гипертрофии миокарда и имеет вид медленно прогрессирующего артериосклероза, являющегося одной из причин сердечной недостаточности при врожденных пороках сердца.

3. Оптимальными возрастными границами, в пределах которых возможно выполнение анатомической коррекции (операции Жатане) для ТМС с ИМЖП, являются неонатальный период, а для ТМС с ДМЖП - период новорожденности.

4. Особое внимание при выполнении коррекции следует обратить на проведение хирургического гемостаза у пациентов первого полугодия жизни, так как операционное и послеоперационное кровотечение более чем в 20% случаев как у больных ТМС с ДМЖП, так и с ИМЖП является одним из значимых осложнений, усугубляющим течение сердечной недостаточности.

5. Более внимательного наблюдения кардиолога после выполненной радикальной коррекции ТМС, с периодическим выполнением полного комплекса исследований, требуют новорожденные с интактной межжелудочковой перегородкой и дети грудного возраста 6-12 мес с ДМЖП с ВПС (ТМС), у которых отмечаются выраженные изменения в течении послеоперационного периода практически по всем исследуемым клинико-лабораторным и морфологическим показателям.

6. Ранняя постановка на учет в женской консультации, плановое обследование и при необходимости прием, по назначению врача, беременными женщинами сбалансированных специализированных витаминно-микроэлементных комплексов, является профилактическим мероприятием, снижающим возможный риск рождения ребенка с ВПС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Часовских ГГ., Волков A.M., Кливер Е.Э., Кливер E.H. Гемодинамический артериосклероз у больных врожденными пороками сердца // Материалы юбилейной научно-практической конференции «Достижения и нерешенные проблемы и перспективы развития сердечно-сосудистой хирургию). - Екатеринбург, 2000. - С. 71.

2. Кливер Е.Э. Ремоделирование коронарных артерий у больных врожденными пороками сердца: тетрадой Фалло и дефектом межжелудочковой перегородки // Материалы итоговой научной конференции молодых ученых. - Новосибирск, 2000. -С. 126.

3. Кливер Е,Э. Клинико-морфологические особенности сердечной недостаточности у больных тетрадой Фалло и дефектом межжелудочковой перегородки // Материалы итоговой научной конференции молодых ученых. - Новосибирск, 2000. -С. 125.

4. Часовских Г.Г., Семенов И.И., Волков A.M., Кливер Е.Э., Кливер E.H. Клинико-морфологические особенности сердечной недостаточности у больных тетрадой Фалло // Материалы 4-й ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН. - Москва, 2000. - С. 168.

5. Часовских Г.Г. Волков A.M., Кливер Е.Э., Кливер E.H. Клинические особенности сердечной недостаточности у больных ВПС: дефекте межжелудочковой перегородки и тетраде Фалло // Материалы науч.-практ. конф. «Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов». - Санкт-Петербург, 2000. -С. 40-41.

6. Часовских Г.Г., Волков A.M., Семенов И.И., Кливер Е.Э., Кливер E.H. Клинико-морфологические аспекты сердечной недостаточности у больных с врожденным межжелудочковым дефектом и тетрадой Фалло // Материалы 2-х чтений, посвященных памяти академика Е.Н.Мешалкина. - Новосибирск, 2000. - С. 24 - 25.

7. Часовских Г.Г., Семенов И.И., Волков A.M., Кливер Е.Э., Кливер E.H. Клинико-морфологические параллели в оценке сердечной недостаточности больных с врожденным межжелудочковым дефектом и тетрадой Фалло // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2001. - № 1. - С. 20 - 25.

8. Волков A.M., Часовских Г.Г., Кливер Е.Э Патогистологическая диагностика изменений интрамурального коронарного русла у больных е врожденными пороками сердца /Материалы 4-й Всероссийской науч.-практ. конф. «Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы. - Новосибирск, 2001. -С. 159-160.

9. Волков А.М., Часовских Г.Г., Кливер Е.Э. Патоморфологические изменения интрамурального коронарного русла и сердечная недостаточность у больных врожденными пороками сердца // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2001.-№3.-С. 4-9.

10. Кливер Е.Э., Субботин Д.В., Своровская М.С., Ларионов П.М. Ремоделиро-вание сердца, внутриорганных коронарных артерий и легочных сосудов у новорожденных детей с транспозицией магистральных сосудов // Материалы 6-й ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН. -Москва, 2002.-С. 12.

11. Кливер Е.Э., Субботин Д.В., Своровская М.С., Горбатых Ю.Н. Ларионов П.М. Врожденные пороки сердца: патоморфологические аспекты гипертрофии и гиперплазии миокарда и коронарных артерий // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - № 1. - С. 85 - 87.

12. Кливер Е.Э., Субботин Д.В., Горбатых Ю.Н., Ларионов П.М. Оценка кар-диометрических показателей у новорожденных детей с транспозицией магистральных сосудов // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - Ха 2. -С. 13 -15.

13. Кливер Е.Э., Волков А.М., Часовских Г.Г., Субботин Д.В. Патоморфологи-ческий анализ изменений интрамурального коронарного русла у больных врожденными пороками сердца // Материалы сессии «Клинической и экспериментальной медицины». -Новосибирск, 2002. - С. 35.

14. Кливер Е.Э., Субботин Д.В., Горбатых Ю.Н., Ларионов П.М. Кардиометри-ческие показатели у новорожденных детей с транспозицией магистральных артерий // Материалы 3-х чтений, посвященных памяти академика Е.Н.Мешалкина. — Новосибирск, 2002.-С. 31-32.

15. Кливер Е.Э., Волков A.M., Ларионов П.М., Железнев С.И., Субботин Д.В., Литвинова Т. А. Патоморфологические изменения миокарда и коронарных артерий у больных с пороками сердца на фоне врожденного двухстворчатого клапана // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2003. - № 1. - С. 14 -18.

16. Литасова Е.Е., Караськов A.M., Волков А.М., Кливер Е.Э. Системный подход к оценке факторов риска у больных с сердечно-сосудистой патологией, - Новосибирск, 2003.-С. 335-433.

17. Кливер Е.Э., Ларионов П.М., Волков A.M., Горбатых Ю.Н., Субботин Д.В. Ремоделирование сердца у детей раннего возраста с транспозицией магистральных сосудов И Материалы 8-й ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.П.Бакулева РАМН. - Москва, 2004. - С. 23,

18. Кливер Е.Э., Волков A.M., Горбатых Ю.Н. Субботин Д.В., Ларионов П.М. Сравнительная оценка кардиометрических показателей у новорожденных и детей раннего возраста с транспозицией магистральных сосудов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н,Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». Материалы X съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2004.-Т. 5, № 11. - С. 19.

19. Кливер Е.Э., Субботин Д.В., Горбатых Ю.Н., Ларионов П.М. Кардиометри-ческая оценка ремоделирования правого желудочка у новорожденных и детей раннего возраста с транспозицией магистральных сосудов // Бюллетень НЦССХ

им. А.Н, Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - Москва, 2005. - Т. 6. -№>3.-С. 191.

20. Окунева Г.Н, Логинова И.Ю., Левичева E.H., Кливер Е.Э., Горбатых Ю.Н., Трунова В.А., Зверева В.В. Микроэлементный состав сердца детей раннего возраста в норме и при транспозиции магистральных сосудов // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2006. - № 4. - С. 9 -14.

21. Кливер Е.Э., Волков A.M., Горбатых Ю.Н. Некоторые клинико-биохими-ческие аспекты детей первого года жизни с транспозицией магистральных сосудов и интактной межжелудочковой перегородкой до и после радикальной коррекции порока сердца // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - Москва, 2007. - Т. 8. - № 3. - С. 190.

22. Кливер Е.Э., Волков A.M., Горбатых Ю.Н. Кардиометрические аспекты в оценке компенсаторной гипертрофии миокарда пациентов с транспозицией магистральных сосудов и дефектом межжелудочковой перегородки // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - Москва, 2007, -Т. 8.-МЗ.-С. 190.

23. Кливер Е.Э., Волков A.M., Горбатых Ю.Н. Ремоделирование желудочков сердца у новорожденных и детей раннего возраста с транспозицией магистральных сосудов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - Москва, 2007. - Т. 8. - № 3, - С. 196.

24. Окунева Г.Н., Левичева E.H., Логинова И.Ю., Кливер Е.Э., Горбатых Ю.Н, Анатомические варианты транспозиции магистральных сосудов и их связь с содержанием химических элементов в желудочках сердца // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». Материалы XIII съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва 2007. - Т. 8, № 6. - С. 271.

25. Кливер Е.Э., Волков A.M., Горбатых Ю.Н. Сравнительная характеристика размеров патологических внутри- и внесердечных коммуникаций у пациентов с нормо- и ш-перволемией малого круга кровообращения при транспозиции магистральных сосудов // Бюллетень НЦССХ им. АДБакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». Материалы XIII съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2007. - Т. 8, № 6. - С. 270.

26. Кливер Е.Э., Волков A.M., Горбатых Ю.Н. Кардиометрические аспекты в оценке тяжести состояния пациентов с транспозицией магистральных сосудов с интактной межжелудочковой перегородкой // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». Материалы XIII сгьезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2007. - Т. 8, № 6. - С. 270.

27. Кливер Е.Э., Окунева Г.Н., Левичева E.H., Непомнящих Л.М., Логинова И.Ю., Волков A.M., Лушникова Е.Л., Трунова В.А., Зверева В.В. Анатомические варианты транспозиции магистральных сосудов и их связь с содержанием химических элементов в желудочках сердца П Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145, № 5. - С. 578 - 581.

28. Окунева Г.Н., Левичева Е.Н., Логинова И.Ю., Кливер Е.Э., Горбатых Ю.Н., Трунова В.А. Распределение химических элементов по разным отделам сердца у детей в норме и при транспозиции магистральных артерий // Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. - 2008. -Т. 87, № 2. - С. 10 -15.

29. Кливер Е.Э., Волков A.M., Субботин Д.В., Левичева Е.Н., Логинова И.Ю. Кардиометрические аспекты при различных анатомических вариантах транспозиции магистральных сосудов И Всероссийская науч.-практ. конф. Патологоанатомов, посвященная к 100-летию со дня рождения профессора П.Г.Подзолкова. - Красноярск, 2008.-С. 208-211.

30. Кливер Е.Э., Волков A.M., Субботин Д.В., Левичева Е.Н., Логинова И.Ю. Результаты морфометрического исследования миокарда у больных с транспозицией магистральных сосудов // Всероссийская науч.-практ. конф. Патологоанатомов, посвященная к 100-летию со дня рождения профессора П.Г.Подзолкова. - Красноярск, 2008.-С. 204-207.

31. Kliver Е.Е., Okuneva G.N., Levicheva E.N., Nepomnyashchikh L.M., Loginova I. Yu., Volkov A.M., Lushnikova E.L., Trunova V.A., Zvereva V.V. Anatomical Variants of Transposition of the Main Vessels and Their Relationship with the Content of Chemical Elements in Heart Ventricles // Bull. Exper. Biol. Med. - N.Y.: Plenum Publ. Corp. -

2008.-Vol. 145, №5.-P. 638-641.

32. Окунева Г.Н., Левичева E.H., Логинова И.Ю., Кливер Е.Э., Волков А..М. Морфометрия и микроэлементный состав миокарда у поздних выкидышей и детей, погибших в первые месяцы жизни // Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. -

2009. - Т. 87, № 1.-С. 29-33.

Соискатель

Е.Э.Кливер

Подписано в печать 19.02.2009. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 2,0.

_Тираж 100 экз. Заказ № 22.__

Отпечатано в типографии ОАО «НИИсистем» Новосибврск-58, ул. Русская, 39. Т. 333-37-39