Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Патоморфологический анализ параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии

10-3

4097

На правах рукописи

Колотова Наталья Михайловна

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПАРАРЕКТАЛЬНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

14.03.02 - патологическая анатомия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2010

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск) и в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Майбородин Игорь Валентинович

доктор медицинских наук Фурсов Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Семенов Дмитрий Евгеньевич

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Чойнзонов Евгений Лхамацыренович

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени акад. Е.Н.Мешалкина Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится «_» _2010 г.

в_час. на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в

Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН по адресу: 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2, тел. 334-84-38.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.

Автореферат диссертации разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01

доктор биологических наук Молодых Ольга Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Злокачественные новообразования являются ведущей проблемой современной медицины. Онкологические заболевания вместе с сердечно-сосудистой патологией являются основной причиной смертности в развитых странах. На сегодняшний день неоадъювантная терапия у больных при'раке прямой кишки считается стандартным методом лечения. Очень важно воздействовать на регионарные лимфатические узлы. Однако все способы не-оадъювантной терапии приводят к общим и местным осложнениям и, таким образом, снижают эффективность проводимого лечения.

Хорошо известно развитие анемии после неоадъювантной лучевой терапии (Grigiene R. et al., 2005), повреждений слизистых оболочек (Demirer S. et al, 2006), язв прямой кишки (Nakabayashi М. et al., 2006). H.Jung и соавт. (2001) сообщают о поражении эпителия внутренних органов, лимфатических сосудов и мягких тканей после облучения по поводу рака различной локализации.

Основная токсичность препаратов платины заключается в подавлении гемопоэтических органов, также сообщается о гастроин-тестинальной и кардиопульмонарной токсичности (фибрилляция предсердий), мышечных судорогах, глубоких венозных тромбозах, поражении почек, периферической нейропатии, нейтропении, гипертермии, гипербилирубинемии, повышении уровня алкалиновой фосфатазы, диареи, потери слуха, облысении и повышенной утомляемости (Xie F.Y. et al, 2009; Calabro F. et al., 2009; Lefebvre J.L. et al., 2009; Fushida S. et al., 2009; Bar-Sela G. et al., 2009; Ring K.L. et al., 2009; Morota M. et al., 2009; Hodges J.C. et al, 2009; Zellos L. et al, 2009).

Общие осложнения химиотерапии рака с применением 5-фто-рурацила включают аллергические реакции, анорексию, тошноту, рвоту, мелену, анемию, супрессию клеток костного мозга, уменьшение содержания гемоглобина, падение числа лейкоцитов и тромбоцитов, снижение показателей функций почек, дисфункцию печени, кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, аменорею, алопецию, диарею, стоматиты, периферические нейропатии, септицемию, сердечную недостаточность (Gianni L. et al, 2008; Kim Y.S. et al, 2008; Ishii N. et al, 2008; Costanzo di F. et al, 2008; Dubsky P. et al, 2008; Yakir R. et al, 2008; Higuchi K. et al, 2008; Surenkok S. et al, 2008; Kodaira T. et al, 2008).

Таким образом, в литературе содержатся результаты изучения осложнений лучевой терапии и применения компонентов полихимиотерапии, также имеются литературные данные, посвященные действию химиотерапевтических средств и ионизирующей радиации на структуры различных лимфоидных органов. Однако полностью отсутствуют результаты сравнительного исследования и сопоставления структуры и частоты послеоперационных осложнений и реакций организма на различные способы неоадъювантной терапии с морфологическими изменениями регионарных лимфатических узлов у пациентов со злокачественными опухолями.

Цель исследования - провести сравнительный анализ и сопоставить структуру и частоту послеоперационных осложнений и реакций организма на неоадъювантную терапию с морфологическими изменениями параректальных лимфатических узлов у пациентов при раке прямой кишки.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру послеоперационных осложнений и реакций организма пациентов при раке прямой кишки на неоадъювантную лучевую терапию и химиолучевое воздействие.

2. Изучить структурную реорганизацию параректальных лимфатических узлов у пациентов без неоадъювантной терапии, после лучевой терапии и химиолучевого лечения.

3. Сопоставить изменения лимфатических узлов при различных методах неоадъювантной терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака.

Научная новизна. Впервые изучена взаимосвязь изменений строения лимфатических узлов при различных методах неоадъювантной терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака. Установлены структурные изменения параректальных: лимфатических узлов в зависимости от способов неоадъювантной терапии (лучевой и химиолучевой терапии).

Впервые показано, что стимуляция опухолевыми антигенами параректальных лимфатических узлов у пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантного лечения обусловливает гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. К осложнениям у пациентов данной группы в предоперационном периоде относятся гипертермия и

повышение скорости оседания эритроцитов, которые вызваны преимущественно токсинами и метаболитами, высвобождающимися из зон опухолевой агрессии.

Впервые установлено, что после неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки в параректальных лимфатических узлах возрастает относительный объем соединительнотканных компонентов при одновременном снижении количества и относительного объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров вплоть до полного их отсутствия. Во всех зонах параректальных лимфатических узлов после облучения увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном резком уменьшении количества иммуно- и плазмобластов и снижении митотической активности клеток. Подобные изменения параректальных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, сопровождаются более частыми местными осложнениями (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колос-томы), возникающими после хирургических вмешательств, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения.

Впервые при проведении сравнительного патоморфологического анализа показано, что после неоадъювантного лечения в параректальных лимфатических узлах максимально выраженные изменения ци-тограммы происходят в лимфоидных фолликулах, в которых высока пролиферативная активность клеток, сопровождающаяся их быстрой дифференцировкой; минимальные изменения отмечены в структурах мозгового вещества, образованных высокодифференцированными клетками с низким митотическим потенциалом. Изменения структуры и клеточного состава различных зон параректальных лимфатических узлов наиболее выражены после сочетанного применения неоадъювантной химиотерапии и облучения. Установлено, что содержание делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов в различных отделах параректальных лимфатических узлов более значительно меняется после лучевой терапии, моноцитов и нейтрофилов - после сочетанного применения цитостатиков и лучевой терапии.

Теоретическое и практическое значение работы. Получены новые знания о ремоделировании параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии. Установлены особенности структурной реорганизации параректальных лимфатических узлов при разных способах неоадъювантной терапии

у пациентов при раке прямой кишки и проведено их сопоставление с характером и частотой послеоперационных осложнений. Выявленные различия в цитограммах структурных зон лимфатических узлов после применения разных способов неоадъювантной терапии могут быть использованы при разработке критериев морфофункци-онального состояния данных органов.

Описанные различия в выраженности морфологических изменений лимфатических узлов и частоте осложнений после проведения неоадъювантной терапии имеют большое значение для разработки методов лечения и реабилитации, способствующих снижению частоты и степени повреждения органов при неопластических процессах.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в практику научно-исследовательской работы Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и кафедры онкологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, а также лечебную работу хирургического отделения Новосибирского областного онкологического диспансера.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. У пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии поступление в организм токсинов и метаболитов из места опухолевой агрессии приводит к сочетанию гипертермических реакций с гипертрофией и гиперплазией лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения в парарек-тальных лимфатических узлах.

2. Склерозирование (увеличение площади соединительнотканных компонентов при одновременном снижении числа и объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров) параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки способствует тому, что хирургические вмешательства с местными осложнениями (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колос-томы) возникают чаще, чем у пациентов без предоперационного противоопухолевого лечения.

3. Осложнения неоадъювантного химиолучевого воздействия обусловлены преимущественно общим действием препаратов для химиотерапии и не только не зависят от состояния параректальных лимфатических узлов, но и сами влияют на изменения цитограммы

данных органов: лейкопения и снижение численности моноцитов в крови сопровождаются снижением численности моноцитов и нейтрофилов в структурах указанных лимфатических узлов.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на 20-й Всероссийской научной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Диагностика и коррекция нарушений регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинической практике» (Саратов, 2008), международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, практических врачей и научного персонала лабораторий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и сотрудников лабораторий Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, 5 из которых в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных результатов, обсуждения полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах компьютерного текста, содержит 18 таблиц, иллюстрирована 27 многокомпонентными комбинированными графиками и рисунками. Список литературы включает 390 источников (89 отечественных и 301 иностранный). Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинического материала. Под наблюдением, обследованием и лечением было 146 больных, которые находились в Новосибирских городском и областном онкологических диспансерах в 2001 - 2009 г. с диагнозом «Рак прямой кишки II стадии», по классификации «ТОМ» все пациенты соответствовали T2N0M0 или T3N0M0.

В зависимости от метода неоадъювантной терапии все больные были разделены на три группы :1-я группа—83 пациента без неоадъ-ювантной терапии; 2-я группа— 52 больных после неоадъювантной лучевой терапии; 3-я группа - 11 человек после неоадъювантной химиолучевой терапии. Во всех группах количество обследованных пациентов, распределение их по полу, возрасту и классификации ТИМ было примерно одинаковым.

Предоперационную лучевую терапию проводили в режиме среднего или классического фракционирования (Чиссов В.И., 2002; Старинский В.В. и др., 2002; Чиссов В.И., Давыдов М.И., 2008):

1. Режим среднего фракционирования - разовая доза 4 - 5 Гр в течение 5 дней до суммарной дозы 20-25 Гр. Больных оперировали в день последнего сеанса, либо в течение 3 сут после окончания облучения.

2. Режим классического фракционирования - разовая доза 2 Гр 5 дней в неделю до суммарной дозы 40 - 44 Гр. Операцию производили через 3 (2 - 4) нед после окончания лучевой терапии.

Неоадъювантная химиолучевая терапия проходила в режимах динамического или классического фракционирования (Чиссов В.И., 2002; Старинский В.В. и др., 2002; Переводчикова Н.И., 2005; Чиссов В.И., Давыдов М.И., 2008):

1. Режим динамического фракционирования: 5-Фторурацил - 500 мг в сутки с 1 -го по 5-й день, Цисплатин- 30 мг с 8-го по 10-й день. Лучевая терапия в разовой дозе 4 Гр - с 8-го по 10-й день, далее 1 Гр 2 раза в день в течение 5 дней в неделю до суммарной дозы 39

- 40 Гр. Больных оперировали через 3 (2 - 4) нед.

2. Режим классического фракционирования: лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр в течение 5 дней в неделю до суммарной дозы 40

- 44 Гр, 5-Фторурацил - 500 мг в сутки за 1 ч до сеанса облучения в течение всего курса лучевой терапии. Больных оперировали через 10-12 дней после стихания лучевой реакции.

Все пациенты из всех групп в полной мере получали симптоматическое лечение и коррекцию сопутствующих заболеваний.

Во всех группах исследовали частоту и структуру послеоперационных осложнений, отдельно определяли встречаемость несостоятельности швов, нагноения послеоперационной раны, некрозов культи кишки, острой кишечной непроходимости, нейрогенного мочевого пузыря, кровотечений из послеоперационных ран, формирования лимфатических кист и просакральных гематом промежности. Также

во всех группах изучали реакции организма пациентов на различные способы проведения неоадъювантной терапии. Была определена частота лейкопении, тромбоцитопении, тошноты, диареи, гипертермии, рвоты и инфекционных осложнений у больных без неоадъювантной терапии, после облучения и после химиолучевой терапии. Кроме этого, были подвергнуты обработке показатели биохимического, клинического и иммунологического анализов крови.

Объектом иммунологического исследования служила периферическая гепаринизированная кровь, из которой выделяли мо-нонуклеарные клетки методом центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографин по A.Boyum (1968) в модификации Т.В.Михеенко (1989). Общее количество Т-лимфоцитов (CD3+), хелперных Т-лимфоцитов (CD4+), супрессорных/киллерных Т-лимфоцитов (CD8+), естественных киллерных клеток (CD 16+), B-лимфоцитов (CD20+) определяли в лимфоцитотоксическом тесте с помощью моноклональных антител (Петров Р.В. и др., 1992).

Морфологические методы исследования и морфометрия. Параректальные лимфатические узлы были удалены с диагностической целью и во время радикальной операции. Лимфатические узлы фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина не менее 24 ч, обрабатывали по стандартной методике и заключали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону и по Романовскому (Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996), изучали в световом микроскопе Axioimager ZI (Carl Zeiss, Германия) при увеличении до 1200 раз.

Для исследования структурной организации параректальных лимфатических узлов и цитограммы клеточных элементов в различных отделах данных органов применяли квадратную тестовую систему, совмещаемую на экране компьютера с изображением, полученным при помощи цифровой видеокамеры микроскопа. Для изучения показателей структуры лимфатических узлов (объектив х4) конечная площадь тестового квадрата была равна 14400 мкм2 (сторона квадрата 120 мкм), при подсчете цитограммы клеток (объектив х40)-144 мкм2 (сторона квадрата 12 мкм) (Майбородин И.В. и др., 2005).

Статистическая обработка полученных данных. Статистическую обработку результатов проводили на прикладной статистической программе MS Excel (Microsoft, USA), определяли среднее арифметическое и ошибку среднего арифметического (стандартное отклонение). Различия между средними считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Структура и частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантного лечения, после лучевой терапии и сочетания облучения с применением цитостатиков.

Распределение пациентов при раке прямой кишки по полу и возрасту. Исследование было проведено на 146 пациентах при раке прямой кишки, из них было 88 (60,3%) мужчин и 58 (39,7%) женщин.

При раке прямой кишки без неоадъювантной терапии обследовано 83 человека, среди которых было 47 мужчин и 36 женщин. Данную группу составили 3 больных (2 мужчины и 1 женщина) в возрасте до 3 0 лет, 2 человека (1 мужчина и 1 женщина) — в возрасте 31 - 45 лет, 32 пациента (23 мужчины и 9 женщин) - в возрасте 46 - 60 лет и 46 человек (21 мужчина и 25 женщин) - старше 61 года.

После лучевой терапии было обследовано 52 человека, среди которых было 37 мужчин и 15 женщин. Эту группу составили 2 больных (1 мужчина и 1 женщина) в возрасте до 30 лет, 4 человека (3 мужчины и 1 женщина) - в возрасте 31 — 45 лет, 22 пациента (15 мужчин и 7 женщин) - в возрасте 46 - 60 лет и 24 человека (18 мужчин и 6 женщин) - старше 61 года.

При раке прямой кишки после химиотерапии и облучения под наблюдением и лечением находились 11 человек, среди которых было 4 мужчины и 7 женщин. В данную группу вошли 1 женщина 20 лет, 1 пациентка 3 5 лет, 5 больных (3 мужчины и 2 женщины) в возрасте 46 - 60 лет и 4 человека (1 мужчина и 3 женщины) старше 61 года.

В большинстве возрастных групп и групп наблюдения после различных способов проведения неоадъвантной терапии при раке прямой кишки преобладали мужчины. Можно сделать заключение о преобладании этой патологии в Сибирском регионе у лиц мужского пола. Эти результаты полностью совпадают с данными О.А.Зарубенкова (2009) о преобладании в структуре заболеваемости раком прямой кишки мужчин.

Анализ клинических вариантов поражения прямой кишки показал, что у 101 больного (69,2%) была эндофитная форма опухоли, у 55 из них (37,7% от общего числа пациентов) отмечена язвенная разновидность, а у 46 (31,5%) - диффузно-инфильтративная. У 45 больных (30,8%) была диагностирована экзофитная форма рака, у 23 из них (15,8%) от общего числа пациентов) найдена узловатая

разновидность, у 18 (12,3%) - полипообразная и у 4 (2,7%) - ворсин-чато-папиллярная. Злокачественные опухоли у всех обследованных больных были представлены железистым раком: умеренно или высокодифференцированными аденокарциномами.

Структура и частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки после различных способов проведения неоадъюван-тной терапии. Процент операций с хирургическими осложнениями в группе пациентов без неоадъювантной терапии был равен 27%, в группе после лучевой терапии - 35% и после сочетания облучения с химиотерапией - 64%. То есть в группе после лучевой терапии хирургических вмешательств с осложнениями больше на 30,6%, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения, а после химиолучевой терапии операции с осложнениями проходят чаще в 2,5 раза и на 92,7%, соответственно, относительно групп без неоадъювантной терапии и после облучения.

Из послеоперационных осложнений на фоне лучевой терапии только частота гнойных осложнений в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы были больше в 2,5 раза и на 60,4%, соответственно, по сравнению с осложнениями в группе больных без неоадъювантного лечения. Остальные осложнения встречались практически с одинаковой частотой в указанных группах пациентов при раке прямой кишки.

В группе после сочетания применения цитостатиков с лучевой терапией, относительно групп больных без противоопухолевого лечения и после облучения встречались чаще несостоятельность послеоперационных швов в 3,8 и 4,8 раза, соответственно, нагноение послеоперационной раны в 3,2 раза и на 57,1%, соответственно, некроз культи кишки в области колостомы на 89,6 и 18,2%, соответственно, спаечная кишечная непроходимость в 2,5 и 2,4 раза, соответственно, просакральная гематома в 3,8 и 2,4 раза, также соответственно. Следует отметить, что кровотечение из послеоперационной раны и нейрогенный мочевой пузырь после лучевой терапии в данной выборке больных отмечены не были, но после химиолучевого лечения встречались чаще в 3,8 и 12,6 раза, соответственно, относительно группы обследованных без неоадъювантной терапии.

Процент токсических реакций в группе пациентов без неоадъювантной терапии был равен 11%, в данной группе все реакции были обусловлены гипертермией. Неоадъювантную терапию этим

больным не проводили, но так как в других группах гипертермические реакции могут быть обусловлены предоперационным консервативным лечением, мы приводим эти данные по пациентам без неоадъювантной терапии в качестве исходного фона (контроля).

Частота токсикогенных осложнений после лучевой терапии составила 23%, после сочетания облучения с химиотерапией — 27%. То есть в группе после лучевой терапии токсические реакции встречались в 2 раза чаще, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения, а после химиолучевой терапии - в 2,5 раза.

В группе после лучевой терапии из токсических реакций была отмечена только гипертермия, так же как и в группе без неоадъюван-тного лечения, однако повышенную температуру после облучения наблюдали в 2,1 раза чаще. После химиолучевой терапии гипертермию отмечали в 2,5 раза и на 18,2% чаще, чем в группах пациентов без предоперационного лечения и после облучения, соответственно. Кроме этого, у всех больных с токсическими реакциями (примерно, у трети от общего числа в данной группе) наблюдали тошноту и/или диарею, у 2 из них - лейкопению и у 1 пациента - рвоту.

Изменения крови пациентов при раке прямой кишки в зависимости от способа проведения неоадъювантной терапии. При изучении изменений биохимических показателей крови пациентов при раке прямой кишки и сравнении их с таковыми у здоровых доноров Сибирского региона были обнаружены достоверные отличия только двух параметров.

После сочетанного применения цитостатиков с лучевой терапией концентрация общего белка плазмы крови была статистически достоверно меньше на 24%, а концентрация общего билирубина сыворотки крови —больше в 3,3 раза, соответственно, чем у здоровых доноров (табл. 1). Кроме того, необходимо отметить возрастание концентрации ACT у больных после химиолучевого воздействия, но это увеличение оказалось недостоверным, в связи с тем, что у некоторых пациентов величина значения данного показателя осталась на уровне здоровых доноров.

Концентрация гемоглобина в периферической крови у больных при раке прямой кишки после облучения или сочетания применения цитостатиков с лучевой терапией была ниже соответственно на 30,6 и 25%, чем у здоровых доноров.

Скорость оседания эритроцитов, по сравнению со здоровыми донорами Сибирского региона, была выше во всех обследованных

Таблица 1. Показатели биохимического анализа крови у больных при раке прямой кишки непосредственно перед операцией в зависимости от способа проведения неоадъювантного лечения (М±т)

Показатель Группы пациентов

здоровые доноры без нео-адъю-вантной терапии после лучевой терапии после сочетания химио-и лучевой терапии

Общий белок плазмы крови (г/л) 80±5,355 72,3±5,27 68,5±5,8 64,5±5,372

Альбумин сыворотки крови (г/л) 42,7±6,4 41,2±1,88 39,7±4,63 39,6±4,41

Мочевина сыворотки крови (мМ/л) 5,4±2,47 5,03±1,65 5,23±1,06 4,7±1,49

АЛТ (г/л) 22,3±14,9 20,5±12,6 15,1±8,66 18,1±4,06

ACT (г/л) 20±12,8 23,7± 11,2 19,4±8,79 29,1±12,8

Общий билирубин сыворотки крови (г/л) 5±4,475 12,9±3,66 13,3±4,52 16,4±2,272

Примечание: 2-3- 5 — величины, достоверно отличающиеся от соответствующих в данных колонках (р<0,05).

категориях больных при раке прямой кишки. У пациентов без не-оадъювантной терапии, после облучения или сочетания применения цитостатиков с лучевой терапией величина значения этого показателя была выше в 5,6, 5,2 и 4,7 раза, соответственно.

Кроме этого, следует особо отметить статистически достоверное уменьшение процента моноцитов в цитограмме лейкоцитов в 2 раза и на 82,5%, соответственно, в группах после лучевой терапии и сочетания применения цитостатиков с облучением, относительно группы здоровых доноров.

Общее число всех Т-лимфоцитов (СОЗ+) периферической крови у больных при раке прямой кишки после химиолучевой терапии было статистически достоверно ниже на 24%, чем у пациентов без неоадъювантного лечения (табл. 2). Это происходило, в первую очередь, за счет уменьшения численности С04+ лимфоцитов (хел-перов) (на 26%). Процентное содержание Т-супрессоров снижалось на 22%, натуральных киллеров - на 35%. При этом происходило

Таблица 2. Показатели иммунного статуса у больных при раке прямой кишки непосредственно перед операцией в зависимости от способа проведения неоадьювантного лечения (М±ш)

Показатель Группы пациентов

здоровые доноры без неоадъювантной терапии после лучевой терапии после сочетания химио- и лучевой терапии

Лимфоцитоз (х103/л) 1515±483 165Ш69 2414±812 1266±288

CD3+(%) 69,3±6,98 70,7±6,115 69,5±6,88 53,4±5,273

CD4+ (%) 37,5±4,23 39,4±4,075 37,6±3,81 29,1±2,783

CD8+(%) 31,8±3,39 31,3±4,34 31,9±3,42 24,4±2,62

ИРИ (CD4+/CD8+) 1,18±0,114 1,29+0,256 1,18±0,083 1,19±0,055

CD 16+ (%) 8,83±1,7 9,11±2, 8 6,6±1,03 5,94±0,754

CD20+ (%) 19,2±6,895 17,3±5,295 21,2±6,355 37,7±5,22-3-4

Примечание: 2- 4-5 - величины, достоверно отличающиеся от соответствующих в данных колонках (р<0,05).

увеличение количества В-лимфоцитов (на 118%). После лучевой неоадъювантной терапии изменения этих показателей были менее выраженными.

Изменения параректальных лимфатических узлов больных при раке прямой кишки без неоадьювантного лечения, после лучевой терапии и сочетания облучения с химиотерапией.

Структурная организация параректальных лимфатических узлов пациентов при раке прямой кишки. У всех пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии параректальные лимфатические узлы были без метастазов и гипертрофированы, в них присутствовало большое число крупных фолликулов как без герминативных центров, так и с центрами размножения. Гипертрофированные фолликулы могут располагаться в корковом веществе в несколько рядов.

Объем соединительнотканных прослоек в корковом веществе был выше в 14,4 и 21,1 раза, соответственно, после облучения и сочетания введения цитостатических препаратов с лучевым воздействием, по сравнению с состоянием у больных без неоадъювантного лечения (табл. 3).

Таблица 3. Результаты исследования структурной организации па-раректальиых лимфатических узлов пациентов при раке прямой кишки в зависимости от способа проведения неоадъювантного лечения (М±т)

Структура Группы пациентов

без неоадъ-ювантной терапии после лучевой терапии после сочетания химио-и лучевой терапии

Капсула (Аа) 6,07±1,094 8,71±0,944 9,4!±1,242

Соединительная ткань в корковом веществе (Аа) 0,227±0,6423-4 3,27±0,9862 4,8±1,472

Соединительная ткань в мозговом веществе (Ад) 0,591±0,8444 2,93±0,963 3,87±0,9342

Краевой синус (Ад) 1,68±0,829 1,31±0,468 1,28±0,455

Корковое плато (Аа) 17,4±1,92 16,1±1,6 13,8±2,4

Паракортикальная зона (Аа) 29,8±3,43 31±3,97 37,7±4,29

Фолликулы без центра размножения (Аа) 7,52±0,9023'4 0,578±1,392 0,261±1,022

Фолликулы с центром размножения (Ад) 9,07±U8 8,4±1,12 8,07±1,22

Центры размножения (Аа) 4,82±1,06 4,58±0,941 4,33±0,896

Мантийная зона (Ал) 4,25+0,866 3,82±0,86 3,74±0,88

Мякотные тяжи (Ад) 14,1±1,194 11,7± 1,71 10,1±1,332

Мозговые синусы (Аа) 13,5±0,824 16±1,314 10,6±1,222'3

Примечание:2.3-4 - величины, достоверно отличающиеся от соответствующих в данных колонках (р<0,05); Аа - объемная плотность структур на поперечном срезе (%).

Процент соединительной ткани в мозговом веществе также был выше после облучения, но достоверное возрастание относительно уровня группы без предоперационного консервативного лечения было отмечено только после сочетанного воздействия химиотера-певтических препаратов с облучением: в 6,5 раза.

Объемная плотность фолликулов без центров размножения резко уменьшилась во всех группах больных после неодъювантной терапии. После облучения и сочетания полихимиотерапии с лучевым воздействием процент фолликулов на срезе параректальных лимфа-

тических узлов был меньше в 13 и 28,8 раза, соответственно, чем у пациентов без неоадъювантного консервативного лечения.

Такие высокие отличия полученных данных, связаны с тем, что у большинства обследованных больных после различных методов неоадъювантной терапии данные структуры полностью отсутствовали в паренхиме коркового вещества, а у пациентов без предоперационного лечения обнаружена уже упомянутая выше гиперплазия и гипертрофия фолликулов без герминативных центров. В группе после лучевой терапии такие узелки были найдены у 7 из 45 больных (15,6%), после сочетания химиотерапии с облучением - в 3 из 46 случаев (6,5%).

Объемная плотность мякотных тяжей в лимфатических узлах у пациентов после сочетания химиотерапии с облучением была меньше на 39,6%, по сравнению с состоянием в группе больных без неоадъювантной терапии.

Относительная площадь мозговых синусов после сочетания введения цитостатических препаратов с лучевой терапией была достоверно ниже на 27,4% при сравнении с пациентами без предоперационного консервативного лечения. После облучения значение данного показателя возросло и достоверно на 50,9% превосходило соответствующий уровень в группе после сочетанного воздействия цитостатиков и ионизирующей радиации.

Следует отметить, что синусная система параректальных лимфатических узлов была практически блокирована макрофагами у большинства больных всех групп наблюдения.

Цитоархитектоника коркового плато. В клеточном составе коркового плато при различных способах неоадъювантной терапии возрастало относительное содержание ретикулярных клеток. После облучения и сочетанного лечения химиотерапевтическими препаратами и ионизирующей радиацией клеток стромы было больше соответственно на 37,6 и 56%, чем в корковом плато лимфатических узлов пациентов без неоадъювантного лечения.

Процент моноцитов был меньше относительно больных без предоперационного лечения только в группе после сочетанного воздействия цитостатиками и облучением: в 2,4 раз. Численная плотность моноцитов была ниже в 3 раза по сравнению с состоянием у пациентов без неоадъювантной терапии только после совместного применения химиотерапии и ионизирующей радиации. Относительная плотность макрофагов, наоборот, была больше после ис-

пользования в качестве неоадъювантного лечения лучевой терапии и сочетания введения цитостатиков с облучением в 2,4 раза, чем в группе больных без неоадъювантного лечения.

Процент митозов был меньше относительно больных без предоперационной терапии во всех группах с неоадъювантным лечением: после лучевой терапии и сочетанного воздействия цитостатиками и облучением соответственно в 4,3 и 5,2 раза. Численная плотность делящихся клеток, по сравнению с состоянием у пациентов без не-оадъювантной терапии, была ниже соответственно в 5,3 и 6,5 раза после лучевой терапии и совместного применения химиотерапии и ионизирующей радиации.

Цитоархитектоника паракортикальной зоны. В цитоархи-тектонике паракортекса после применения любого из изучаемых способов неоадъювантной терапии сократился процент иммуно- и плазмобластов. На фоне воздействия ионизирующей радиацией и совместным применением препаратов для полихимиотерапии и лучевой терапии величина значения данного показателя была меньше в 2,8 и 3,7 раза, соответственно, чем в лимфатических узлах больных без предоперационного лечения. При этом численная плотность бластов достоверно была меньше относительно пациентов без неоадъювантной терапии после облучения и сочетания облучения с химиотерапией соответственно в 3,4 и 4,6 раза.

После применения лучевой терапии и сочетанного лечения химиотерапевтическими препаратами и ионизирующей радиацией относительное содержание ретикулярных клеток было больше на 35,3 и 44,5%, соответственно, чем в паракортикальной зоне лимфатических узлов пациентов без неоадъювантного лечения.

Процент моноцитов был меньше (в 2,8 раза) относительно больных без предоперационного лечения только в группе после сочетанного воздействия цитостатиками и облучением. Абсолютное количество данных лейкоцитов, по сравнению с состоянием у пациентов без неоадъювантной терапии, было ниже в 3,5 раза, также после совместного применения химиотерапии и ионизирующей радиации. Относительное число макрофагов было больше после использования в качестве неоадъювантного лечения лучевой терапии и сочетания введения цитостатиков с облучением на 98,6% и в 2,1 раза, соответственно, чем в группе больных без неоадъювантного лечения.

Процент и численная плотность делящихся клеток были меньше относительно больных без предоперационного лечения - соответс-

твенно в 14,2 раза и на 80,4%, только в группе пациентов после сочетанного воздействия цитостатиками и облучением.

Цитоархитектоника лимфоидных фолликулов без герминативных центров. Только после лучевой терапии сократился процент иммуно- и плазмобластов и стал меньше в 6 раз, чем в лимфатических узлах больных без предоперационного лечения. На фоне применения лучевой терапии и сочетанного лечения хи-миотерапевтическими препаратами и ионизирующей радиацией относительное содержание ретикулярных клеток было больше на 66,5% и в 2,1 раза, соответственно, чем в таких же фолликулах лимфатических узлов пациентов без неоадъювантного лечения.

Процент митозов был меньше, относительно больных без предоперационного лечения, только в группе после облучения: в 2,3 раза. Абсолютное количество делящихся клеток, по сравнению с состоянием у пациентов без неоадъювантной терапии, было ниже в 3,1 раза также после применения лучевой терапии.

Цитоархитектоника центров размножения лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. Процент иммуно- и плазмобластов после облучения или сочетания химиотерапии с лучевой терапией был ниже на 64,6 и 72,1%, соответственно, по сравнению с данными структурами лимфатических узлов пациентов без неоадъювантной терапии.

После сочетанного лечения химиотерапевтическими препаратами и ионизирующей радиацией численная плотность ретикулярных клеток была больше на 57,9%), чем в данной зоне таких же фолликулов лимфатических узлов пациентов без неоадъювантного лечения.

Относительное число макрофагов было больше после использования в качестве неоадъювантного лечения лучевой терапии и совместного введения цитостатиков с облучением в 2,6 и 2,7 раза, соответственно, относительно группы больных без неоадъювантного лечения. Количество этих клеточных форм на единицу площади среза светлого центра также было больше после применения облучения и совместного применения химиотерапевтических средств с ионизирующей радиацией соответственно в 3,2 и 3,6 раза по сравнению с пациентами без предоперационного лечения.

Процентное содержание фигур митозов относительно состояния у пациентов без неоадъювантной терапии снижалось соответственно в 4,8 и 6,2 раза после лучевой терапии и сочетания применения химиотерапии с ионизирующей радиацией.

Цитоархитектопикамякотныхтяжей. Процент иммуно- и плазмобластов в мякотных тяжах параректальных лимфатических узлов больных при раке прямой кишки после облучения или сочетания химиотерапии с лучевой терапией был ниже соответственно в 2,1 и 2,2 раза по сравнению с данными структурами лимфатических узлов пациентов без неоадъювантной терапии. Относительное число моноцитов было меньше после использования в качестве неоадъювантного лечения лучевой терапии и сочетания введения цитостатиков с облучением соответственно в 2,4 и 3 раза относительно группы больных без неоадъювантного лечения.

Таким образом, в параректальных лимфатических узлах при раке прямой кишки без консервативного лечения происходит гипертрофия и гиперплазия лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. Такая гиперплазия и гипертрофия лимфоидных фолликулов происходит при стимуляции лимфатических узлов антигенами. Эти изменения хорошо известны и описаны в литературе как «раковая гипертрофия лимфатических узлов» (Цыплаков Д.Э., Петров C.B., 1997; Тархов A.B., 2005; Ба-баянц Е.В. и др., 2007; Куликова О.В., 2008; Зарубенков O.A., 2009; Лебедев A.A., 2009; Tsyplakov D.E. et al., 1997).

Из осложнений в предоперационном периоде в данной группе была отмечена только гипертермия. Развитие гипертермических реакций, скорее всего, также обусловлено попаданием в организм токсинов и метаболитов из места опухолевой агрессии. Кроме того, интоксикация из места развития опухоли вызывает увеличение скорости оседания эритроцитов. То есть, при развитии гипертермии и повышении скорости оседания эритроцитов до операции у больных при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии при патоморфологическом исследовании параректальных лимфатических узлов можно ожидать выраженной гипертрофии и гиперплазии лимфоидных фолликулов обоих типов.

После неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки на срезе параректальных лимфатических узлов возрастает площадь соединительнотканных компонентов при одновременном снижении числа и объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров вплоть до полного их отсутствия. Во всех зонах данных органов после облучения увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции. На

фоне этого резко уменьшается количество митозов, иммуно- и плазмобластов.

Видимо, с раковой гипертрофией лимфатических узлов и гиперплазией их структур связана их склеротическая трансформация после неоадъювантной терапии. Когда узлы сильно активированы, во всех их зонах повышается митотическая активность, и воздействие неоадъювантной терапии на таком фоне приводит к гибели клеток во всех структурах и замещению этих структур соединительной тканью (Anderson R.E., Warner N.L., 1975).

Согласно литературным данным, начало склеротической трансформации лимфатических узлов происходит в виде «огрубления» их ретикулярно-клеточной стромы (Прокофьев В.Ф., 1976; Майбо-родин И.В. и др., 1998, 2001, 2003; Куликова О.В, 2008; Черенкова М.М., 2008; Зарубенков O.A., 2009; Лебедев A.A., 2009; Cimpeanu L., Castiniu M., 1966). Таким образом, возрастание числа ретикулярных клеток в цитограмме различных зон свидетельствует о продолжающихся склеротических процессах в них.

Ионизирующая радиация приводит к супрессии митотической активности и дифференцировки клеток В-лимфоцитарной линии (Anderson R.E., WarnerN.L., 1975;Ярилин A.A. и др., 1976;Anderson R.E. et al., 1977; Pettersen E.O. et al., 1981; Sainte-Marie G., Peng F.S., 1983; Дозморов И.Н. и др., 1984; Farinas М.С. et al., 1990; Корнев М.А., Кульбах О.С., 1992; Chen D. et al., 1997; Шарецкий A.H. и др., 1997). Причем, чем митотически активнее клетки, тем более выражено супрессивное действие ионизирующей радиации (Anderson R.E., Warner N.L., 1975). Это приводит к тому, что в результате лучевой терапии из различных зон лимфатических узлов исчезают митотически активные и активно дифференцирующиеся клетки - иммунобласты и плазмобласты.

Из осложнений данного способа неоадъювантной терапии, так же как и у пациентов без предоперационного консервативного лечения, но значительно чаще, была отмечена только гипертермия. В данном случае развитие гипертермических реакций также обусловлено попаданием в организм токсинов и метаболитов из зон роста злокачественной опухоли. Воздействие ионизирующей радиации приводит к некрозу и распаду части опухолевых структур, повреждению окружающих тканей. При подавлении функций лимфатических узлов в результате лучевой терапии, о чем свидетельствуют склеротические процессы и уменьшение числа пролиферирующих и

дифференцирующихся клеточных элементов, антигены из региона лимфосбора не задерживаются и не обезвреживаются в этих органах, а происходит их диссеминация по всему организму.

Подобные изменения парарекгальных лимфатических узлов, по-видимому, способствуют тому, что в группе пациентов, прошедших курс лучевой терапии, хирургические вмешательства с осложнениями (гнойные осложнения в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы) регистрируются чаще, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения.

Например, нарушение лимфоотгока из места хирургического вмешательства из-за склероза лимфатических узлов приводит к отеку, а отечная жидкость и застой богатой белками лимфы в тканях способствуют развитию микроорганизмов, присоединению инфекции (Partsch Н., 1988) и увеличению частоты гнойно-септических осложнений.

Химиолучевая неоадъювантная терапия еще более способствует прогрессированию склеротической трансформации лимфатических узлов и подавлению митотической и дифференцировочной активности их клеточных элементов. Кроме того, во всех зонах этих органов уменьшается численность моноцитов.

Такие изменения развиваются вследствие того, что к местному действию лучевой терапии присоединяется общее действие на организм химиотерапевтических препаратов, которые оказывают супрессирующее воздействие на органы и ткани, в которых высока митотическая и дифференцировочная активность клеток. Именно поэтому после применения цитостатиков основные изменения обнаружены в красном костном мозге (Metzger М. et al., 1978; Ohta Y. et а., 1983; Kim J.P. et al., 1992; Nandurkar H.H. et al., 1997; Kuefer M.U. et al., 1997; Goldstein О., Ishay J.S., 2001; Zhao J. et al., 2001; Yamashita T. et al., 2006) и эпителии желудочно-кишечного тракта (Deng G.Y. et al., 1999; Bültzingslöwen von I. et al., 2003; Tsuji E. et al., 2003; Kucuk C. et al., 2005; Cerci C. et al., 2007), и именно на этом основано использование этих препаратов при лечении злокачественных опухолей.

Химиотерапия в сочетании с лучевой терапией приводит к еще более выраженным повреждениям тканей и, вследствие этого, гипертермия в данной группе была отмечена максимально часто. Кроме того, цитостатические препараты супрессируют кроветворные органы, с чем связана отмеченная у некоторых больных данной

группы лейкопения. Химиотерапия также приводит к повреждениям эпителиальной выстилки органов желудочно-кишечного тракта, с чем, видимо, связаны случаи наблюдения тошноты, рвоты и диареи у больных этой группы.

При изучении изменений биохимических показателей крови было обнаружено, что после сочетанного применения цитостати-ков с лучевой терапией концентрация общего белка плазмы крови была меньше, а концентрация общего билирубина сыворотки крови - больше, чем у здоровых доноров. Это, по-видимому, обусловлено побочным токсическим действием цитостатических препаратов, из-за которого страдают функции печени.

Концентрация гемоглобина и процент моноцитов в цитограмме лейкоцитов периферической крови у больных при раке прямой кишки после облучения или сочетания применения цитостатиков с лучевой терапией были ниже, чем у здоровых доноров. Наиболее вероятно, что это связано с подавлением цитостатиками митотической активности клеток красного костного мозга (Metzger М. et al, 1978; Ohta Y. et а, 1983; Kim J.P. etal., 1992; Nandurkar H.H. etal, 1997; KueferM.U. etal., 1997; Goldstein О, Ishay J.S, 2001; Zhao J. et al, 2001; YamashitaT. et al, 2006), в частности эритропоэтического и моноцитарного ростков. Видимо, вследствие такого депрессивного влияния химиопрепаратов на красный костный мозг, в частности на его моноцитарный росток, в параректальных лимфатических узлах также снижается численность моноцитов. Скорее всего, причины таких изменений числа моноцитов в крови и лимфатических узлах одинаковы.

Все указанные общие осложнения обусловлены общим действием препаратов для химиотерапии и в меньшей степени зависят от состояния лимфатических узлов. К тому же эти осложнения сами сказываются на изменениях цитограммы данных органов. Например, лейкопения и снижение численности моноцитов в крови сочетаются с уменьшением содержания моноцитов во всех зонах лимфатических узлов.

Лучевая терапия злокачественной опухоли более выраженно влияет на морфофункциональное состояние клеток только в месте воздействия, в данном случае облучению подвергается не весь организм, а только участки локализации самой опухоли и ее метастазов, соответственно, более выраженно супрессируются клетки, которые делятся, дифференцируются и постоянно функционируют в зонах облучения. К осложнениям лучевой терапии присоединяются и

осложнения, обусловленные подавлением химиотерапевтическими средствами не только местной, но и общей иммунной защиты: спаечная кишечная непроходимость и формирование гематом.

Проведенное исследование подтверждает необходимость поиска методов сохранения и восстановления нарушенных функций лимфатических узлов без снижения противоопухолевого действия неоадъювантной терапии. Это, несомненно, будет способствовать снижению числа некоторых осложнений, связанных с изменениями регионарных лимфатических узлов, развивающихся как в предоперационном периоде, так и после хирургических вмешательств.

ВЫВОДЫ

1. Частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки определяется способами проведения неоадъювантной терапии. У пациентов без неоадъювантной терапии хирургические осложнения встречаются в 27% случаев, после лучевой терапии - в 35%, после химиолучевой терапии - 64% случаев. Токсические реакции у пациентов без неоадъювантной терапии развиваются в 11% случаев, после лучевой терапии - в 23%, после химиолучевой терапии — в 27%. У пациентов без неоадъювантной терапии и после лучевой терапии регистрируется только гипертермия, после химиолучевой терапии отмечаются также диспегггические расстройства и лейкопения. После химиолучевой терапии послеоперационные осложнения, связанные с нарушениями местного иммунитета (гнойные осложнения в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), сочетаются с осложнениями, обусловленными подавлением химиотерапевтическими препаратами общей иммунной защиты и репаративных процессов (спаечная кишечная непроходимость и формирование гематом).

2. Применение неоадъювантной терапии у пациентов при раке прямой кишки вызывает уменьшение общего белка в плазме крови и концентрации гемоглобина, увеличение концентрации общего билирубина, повышение скорости оседания эритроцитов. В наибольшей степени изменения биохимических и физико-химических показателей крови выражены после химиолучевой терапии. На фоне сочетания лучевой терапии с использованием цитостатиков у паци-

ентов развивается лейкопения, снижается количество Т-хелперов (на 29%), Т-супрессоров (на 23%) и натуральных киллеров (на 33%), но возрастает количество В-лимфоцитов (на 96%).

3. По данным патоморфологического анализа, структурная реорганизация параректапьных лимфатических узлов при раке прямой кишки у пациентов без неоадъювантной терапии проявляется в гипертрофии и гиперплазии лимфоидных фолликулов как с герминативными центрами, так и без них. Для цитограммы разных зон и структурных образований параректальных лимфатических узлов характерно преобладание лимфоцитов (от 50 до 80%), невысокое содержание ретикулярных клеток (от 7 до 25%) и иммуно- и плаз-мобластов (от 2 до 26%). Во всех зонах и структурных образованиях лимфатических узлов уровень митотической активности клеток варьирует от 2 до 4%, доля деструктивно измененных клеток не превышает 3%.

4. Ремоделирование параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после неоадъювантной терапии заключается в значительном уменьшении объемной плотности лимфоидных фолликулов (соответственно в 13 и 29 раз после лучевой и химио-лучевой терапии), увеличении объемной плотности соединительной ткани, особенно в корковой зоне (соответственно в 14 и 21 раз после лучевой и химиолучевой терапии) и уменьшении объемной плотности мякотных тяжей (соответственно на 17 и 28%) и мозговых синусов (на 20%).

5. После неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии при раке прямой кишки во всех зонах параректальных лимфатических узлов увеличивается численность ретикулярных клеток и макрофагов при одновременном значительном снижении количества нейтрофилов, иммуно- и плазмобластов. Неоадъювантная лучевая и химиолучевая терапия подавляет митотическую активность клеток параректальных лимфатических узлов и значительно усиливает деструкцию клеток. Подобные изменения параректальных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, коррелируют с более высокой частотой осложнений после хирургических вмешательств (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), чем у больных без предоперационного противоопухолевого лечения.

6. После неоадъювантного лечения в параректальных лимфатических узлах максимально выраженные изменения цитограммы

происходят в лимфоидных фолликулах, в которых высока проли-феративная активность клеток, сопровождающаяся их быстрой дифференцировкой; минимальные изменения отмечены в структурах мозгового вещества, образованных высокодифференцирован-ными клетками с низким митотическим потенциалом. Изменения структуры и клеточного состава различных зон параректальных лимфатических узлов наиболее выражены после сочетанного применения неоадъювантной химиотерапии и облучения. Содержание делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов в различных отделах параректальных лимфатических узлов более значительно меняется после лучевой терапии, моноцитов и нейтрофилов - после сочетанного применения цитостатиков и лучевой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во время патоморфологического исследования параректальных лимфатических узлов у больных при развитии гипертермии и ускорении скорости оседания эритроцитов до операции при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии в данных органах можно обнаружить выраженную гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения.

2. После развития гипертермии в результате неоадъювантной лучевой терапии или сочетания облучения с применением цитостатиков при раке прямой кишки в параректальных узлах следует ожидать развития выраженных склеротических процессов с уменьшением численности лимфоидных фолликулов без центров размножения. При этом во всех зонах этих лимфатических узлов может увеличиваться численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном сокращении содержания митозов, иммуно- и плазмобластов.

3. При применении цитостатиков их воздействию подвергается весь организм, а в результате лучевой терапии влияние оказывается непосредственно на саму опухоль и ее метастазы, при этом не происходит угнетения миелоцитарного и моноцитарного ростков костного мозга и в меньшей степени выражено общее иммуносупрессивное побочное действие, что позволяет более сильно воздействовать на патологический очаг и окружающие ткани. В связи с этим при

отсутствии множественных отдаленных метастазов предпочтение должно быть отдано лучевому воздействию на опухоль и регионарные лимфатические узлы.

4. Обнаруженные изменения параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии позволяют предполагать нарушение их иммунных функций (подавление деления и дифференцировки клеток В-лимфоцитарного ряда), при химио-лучевой терапии, кроме этого, имеются свидетельства депрессии миелоцитарного и моноцитарного ростков красного костного мозга, подтвержденные параллельными изменениями цитограммы различных зон лимфатических узлов и периферической крови.

5. Так как после неоадъювантной терапии у больных при раке прямой кишки имеются выраженные нарушения структуры параректальных лимфатических узлов, что не исключает возможности развития инфекционных осложнений, требуется применение анти-биотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия и «бережного» отношения к тканям во время хирургических вмешательств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Майбородина В.И., Сисакян В.Г., Красильников С.Э. Морфологические особенности лимфатических узлов при раке на фоне различных методов неоадъювантной терапии // Морфология, лимфология, клиника: Сборник науч. работ, посвященных 80-летию акад. Ю.И.Бородина. - Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2009. - С. 212 - 219.

2. Горлов Н.В., Колотова Н.В., Левченко Е.В., Зарубенков O.A., Фурсов С .А., Головнев В. А., Атаманов К.В. Изменения структуры лим-фоидных фолликулов стенки толстой кишки при колостоме // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы международ, конф.: Т. 1 (A-JI). - Новосибирск, 2008. - С. 92 - 94.

3. Майбородина В.И., Колотова Н.В., Стрункин Д.Н., Зарубенков O.A., Фурсов С.А. Брыжеечные лимфатические узлы крыс после введения препаратов для химиотерапии опухолей // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы международ. конфЛ Т. 2 (М-Я). - Новосибирск, 2008. - С. 10-11.

4. Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г., Кулиджанян А.П., Афанасьева H.A., Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков O.A., Черенко-ва М.М., Красильников С.Э., Сидоров C.B., Колотова Н.М., Фурсов С.А. Некоторые особенности лимфотока через подвздошные лимфатические узлы при раке эндометрия // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3.- С. 42 - 43.

5. Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков O.A., Горлов Н.В., Бабаянц Е.В., Колотова Н.М., Фурсов С.А. Микроцикуляция в тонкой кишке крыс в условиях полихимиотерапии // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 111 - 112.

6. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Великая Н.В., Сисакян В.Г. Параректальные лимфатические узлы при раке прямой кишки в условиях проведения неоадъювантной терапии // Проблемы современной онкологии: Материалы Всерос. научно-практ. конф. с международ, участием. - Барнаул, 2009. - С. 252 - 253.

7. Фурсов С.А., Ванхальский A.B., Колотова Н.М. Первый опыт хирургического лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. -2008.-№2.-С. 90-91.

8. Фурсов С.А., Ванхальский A.B., Колотова Н.М. Собственный опыт применения радиочастотной аблации для лечения пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 199 - 200.

9. Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А., Лушникова Е.Л., Зарубенков O.A., Майбородина В.И. Морфология параректаль-ных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 2. - С. 213 - 218.

10. Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А., Зарубенков O.A. Ремоделирование парарекгальных лимфатических узлов при раке прямой кишки в условиях неоадъювантной терапии // Сибирский научный вестник. - 2010. - Вып. 13, - С. 74 - 80.

Соискатель

Н.М.Колотова

1 0 - 1 2 59 2

l И

Подписано в печать 18.01.2010. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 11. Отпечатано в типографии ОАО "НИИ систем" Новосибирск-58, ул. Русская, 39. т. 333-37-39

2009194801

Актуальность темы. Злокачественные новообразования являются ведущей проблемой современной медицины. Онкологические заболевания вместе с сердечно-сосудистой патологией являются основной причиной смертности в развитых странах. На сегодняшний день неоадъювантная терапия у больных при раке прямой кишки считается стандартным методом лечения. Очень важно воздействовать на регионарные лимфатические узлы. Однако все способы неоадъювантной терапии приводят к общим и местным осложнениям и, таким образом, снижают эффективность проводимого лечения.

Хорошо известно развитие анемии после неоадъювантной лучевой терапии (Grigiene R. et al., 2005), повреждений слизистых оболочек (Demirer S. et al., 2006), язв прямой кишки (Nakabayashi М. et al., 2006). H.Jung и соавт. (2001) сообщают о поражении эпителия внутренних органов, лимфатических сосудов и мягких тканей после облучения по поводу рака различной локализации.

Основная токсичность препаратов платины заключается в подавлении гемопоэтических органов, также сообщается о гастроинтестинальной и кар-диопульмонарной токсичности (фибрилляция предсердий), мышечных судорогах, глубоких венозных тромбозах, поражении почек, периферической ней-ропатии, нейтропении, гипертермии, гипербилирубинемии, повышении уровня алкалиновой фосфатазы, диареи, потери слуха, облысении и повышенной утомляемости (Xie F.Y. et al., 2009; Calabro F. et al., 2009; Lefebvre J.L. et al., 2009; Fushida S. et al., 2009; Bar-Sela G. et al., 2009; Ring K.L. et al., 2009; Moro-ta M. et al., 2009; Hodges J.C. et al., 2009; Zellos L. et al., 2009).

Общие осложнения химиотерапии рака с применением 5-фторурацила включают аллергические реакции, анорексию, тошноту, рвоту, мелену, анемию, супрессию клеток костного мозга, уменьшение содержания гемоглобина, падение числа лейкоцитов и тромбоцитов, снижение показателей функций почек, дисфункцию печени, кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, аменорею, алопецию, диарею, стоматиты, периферические нейропа-тии, септицемию, сердечную недостаточность (Gianni L. et al., 2008; Kim Y.S. et al., 2008; Ishii N. et al., 2008; Costanzo di F. et al., 2008; Dubsky P. et al., 2008; Yakir R. et al., 2008; Higuchi K. et al., 2008; Surenkok S. et al., 2008; Kodaira T. et al., 2008).

Таким образом, в литературе содержатся результаты изучения осложнений лучевой терапии и применения компонентов полихимиотерапии, также имеются литературные данные, посвященные действию химиотерапевтиче-ских средств и ионизирующей радиации на структуры различных лимфоидных органов. Однако полностью отсутствуют результаты сравнительного исследования и сопоставления структуры и частоты послеоперационных осложнений и реакций организма на различные способы неоадъювантной терапии с морфологическими изменениями регионарных лимфатических узлов у пациентов со злокачественными опухолями.

Цель исследования - провести сравнительный анализ и сопоставить структуру и частоту послеоперационных осложнений и реакций организма на неоадъювантную терапию с морфологическими изменениями параректальных лимфатических узлов у пациентов при раке прямой кишки.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру послеоперационных осложнений и реакций организма пациентов при раке прямой кишки на неоадъювантную лучевую терапию и химиолучевое воздействие.

2. Изучить структурную реорганизацию параректальных лимфатических узлов у пациентов без неоадъювантной терапии, после лучевой терапии и хи-миолучевого лечения.

3. Сопоставить изменения лимфатических узлов при различных методах неоадъювантной терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака.

Научная новизна. Впервые изучена взаимосвязь изменений строения лимфатических узлов при различных методах неоадъювантной терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака. Установлены структурные изменения параректальных лимфатических узлов в зависимости от способов неоадъювантной терапии (лучевой и химиолучевой терапии).

Впервые показано, что стимуляция опухолевыми антигенами параректальных лимфатических узлов у пациентов при раке прямой кишки без не-оадъювантного лечения обусловливает гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. К осложнениям у пациентов данной группы в предоперационном периоде относятся гипертермия и повышение скорости оседания эритроцитов, которые вызваны преимущественно токсинами и метаболитами, высвобождающимися из зон опухолевой агрессии.

Впервые установлено, что после неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки в параректальных лимфатических узлах возрастает относительный объем соединительнотканных компонентов при одновременном снижении количества и относительного объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров вплоть до полного их отсутствия. Во всех зонах параректальных лимфатических узлов после облучения увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном резком уменьшении количества иммуно- и плаз-мобластов и снижении митотической активности клеток. Подобные изменения параректальных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, сопровождаются более частыми местными осложнениями (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), возникающими после хирургических вмешательств, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения.

Впервые при проведении сравнительного патоморфологического анализа показано, что после неоадъювантного лечения в параректальных лимфатических узлах максимально выраженные изменения цитограммы происходят в лимфоидных фолликулах, в которых высока пролиферативная активность клеток, сопровождающаяся их быстрой дифференцировкой; минимальные изменения отмечены в структурах мозгового вещества, образованных высоко дифференцированными клетками с низким митотическим потенциалом. Изменения структуры и клеточного состава различных зон параректальных лимфатических узлов наиболее выражены после сочетанного применения неоадъювантной химиотерапии и облучения. Установлено, что содержание делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов в различных отделах параректальных лимфатических узлов более значительно меняется после лучевой терапии, моноцитов и нейтрофилов - после сочетанного применения цито-статиков и лучевой терапии.

Теоретическое и практическое значение работы. Получены новые знания о ремоделировании параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии. Установлены особенности структурной реорганизации параректальных лимфатических узлов при разных способах неоадъювантной терапии у пациентов при раке прямой кишки и проведено их сопоставление с характером и частотой послеоперационных осложнений. Выявленные различия в цитограммах структурных зон лимфатических узлов после применения разных способов неоадъювантной терапии могут быть использованы при разработке критериев морфофункционального состояния данных органов.

Описанные различия в выраженности морфологических изменений лимфатических узлов и частоте осложнений после проведения неоадъювантной терапии имеют большое значение для разработки методов лечения и реабилитации, способствующих снижению частоты и степени повреждения органов при неопластических процессах.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в практику научно-исследовательской работы Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и кафедры онкологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, а также лечебную работу хирургического отделения Новосибирского областного онкологического диспансера.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. У пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии поступление в организм токсинов и метаболитов из места опухолевой агрессии приводят к сочетанию гипертермических реакций с гипертрофией и гиперплазией лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения в параректальных лимфатических узлах.

2. Склерозирование (увеличение площади соединительнотканных компонентов при одновременном снижении числа и объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров) параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки способствует тому, что хирургические вмешательства с местными осложнениями (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы) возникают чаще, чем у пациентов без предоперационного противоопухолевого лечения.

3. Осложнения неоадъювантного химиолучевого воздействия обусловлены преимущественно общим действием препаратов для химиотерапии и не только не зависят от состояния параректальных лимфатических узлов, но и сами влияют на изменения цитограммы данных органов: лейкопения и снижение численности моноцитов в крови сопровождаются снижением численности моноцитов и нейтрофилов в структурах указанных лимфатических узлов.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на 20-й Всероссийской научной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Диагностика и коррекция нарушений регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинической практике» (Саратов, 2008), международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, практических врачей и научного персонала лабораторий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и сотрудников лабораторий Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, 5 из которых в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

1. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Майбородина В.И., Сиса-кян В.Г., Красильников С.Э. Морфологические особенности лимфатических узлов при раке на фоне различных методов неоадъювантной терапии // Морфология, лим-фология, клиника: Сборник науч. работ, посвященных 80-летию акад. Ю.И.Бородина. - Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2009. - С. 212 - 219.

2. Горлов Н.В., Колотова Н.В., Левченко Е.В., Зарубенков О.А., Фурсов С.А., Головнев В.А., Атаманов К.В. Изменения структуры лимфоидных фолликулов стенки толстой кишки при колостоме // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы международ, конф.: Т. 1 (A-JI). - Новосибирск, 2008.

С. 92-94.

3. Майбородина В.И., Колотова Н.В., Стрункин Д.Н., Зарубенков О.А., Фурсов С.А. Брыжеечные лимфатические узлы крыс после введения препаратов для химиотерапии опухолей // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы международ, конф.: Т. 2 (М-Я). - Новосибирск, 2008. - С. 10 - 11.

4. Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г., Кулиджанян А.П., Афанасьева Н.А., Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков О.А., Черенкова М.М., Красильников С.Э., Сидоров С.В., Колотова Н.М., Фурсов С.А. Некоторые особенности лимфотока через подвздошные лимфатические узлы при раке эндометрия // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3.- С. 42 - 43.

5. Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков О.А., Горлов Н.В., Бабаянц Е.В., Колотова Н.М., Фурсов С.А. Микроцикуляция в тонкой кишке крыс в условиях полихимиотерапии // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 111 -112.

6. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Великая Н.В., Сисакян В.Г. Параректальные лимфатические узлы при раке прямой кишки в условиях проведения неоадъювантной терапии // Проблемы современной онкологии: Материалы Всерос. научно-практ. конф. с международ, участием. - Барнаул, 2009. - С. 252 - 253.

7. Фурсов С.А., Ванхальский А.В., Колотова Н.М. Первый опыт хирургического лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 90 - 91.

8. Фурсов С.А., Ванхальский А.В., Колотова Н.М. Собственный опыт применения радиочастотной аблации для лечения пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 199 - 200.

9. Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А., Лушникова E.JL, Зарубенков О.А., Майбородина В.И. Морфология параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 2. - С. 213 - 218.

10. Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А., Зарубенков О.А. Ремо-делирование параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки в условиях неоадъювантной терапии // Сибирский научный вестник. - 2010. - Вып. 13. - С. 74-80.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВЫВОДЫ

1. Частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки определяется способами проведения неоадъювантной терапии. У пациентов без неоадъювантной терапии хирургические осложнения встречаются в 27% случаев, после лучевой терапии - в 35%, после химиолучевой терапии - 64% случаев. Токсические реакции у пациентов без неоадъювантной терапии развиваются в 11% случаев, после лучевой терапии - в 23%, после химиолучевой терапии - в 27%. У пациентов без неоадъювантной терапии и после лучевой терапии регистрируется только гипертермия, после химиолучевой терапии отмечаются также диспептические расстройства и лейкопения. После химиолучевой терапии послеоперационные осложнения, связанные с нарушениями местного иммунитета (гнойные осложнения в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), сочетаются с осложнениями, обусловленными подавлением химиотерапевтическими препаратами общей иммунной защиты и репаративных процессов (спаечная кишечная непроходимость и формирование гематом).

2. Применение неоадъювантной терапии у пациентов при раке прямой кишки вызывает уменьшение общего белка в плазме крови и концентрации гемоглобина, увеличение концентрации общего билирубина, повышение скорости оседания эритроцитов. В наибольшей степени изменения биохимических и физико-химических показателей крови выражены после химиолучевой терапии. На фоне сочетания лучевой терапии с использованием цитостатиков у пациентов развивается лейкопения, снижается количество Т-хелперов (на 29%), Т-супрессоров (на 23%) и натуральных киллеров (на 33%), но возрастает количество В-лимфоцитов (на 96%).

3. По данным патоморфологического анализа, структурная реорганизация параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки у пациентов без неоадъювантной терапии проявляется в гипертрофии и гиперплазии лимфоидных фолликулов как с герминативными центрами, так и без них. Для цитограммы разных зон и структурных образований параректальных лимфатических узлов характерно преобладание лимфоцитов (от 50 до 80%), невысокое содержание ретикулярных клеток (от 7 до 25%) и иммуно- и плазмобластов (от 2 до 26%). Во всех зонах и структурных образованиях лимфатических узлов уровень митотической активности клеток варьирует от 2 до 4%, доля деструктивно измененных клеток не превышает 3%.

4. Ремоделирование параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после неоадъювантной терапии заключается в значительном уменьшении объемной плотности лимфоидных фолликулов (соответственно в

13 и 29 раз после лучевой и химиолучевой терапии), увеличении объемной плотности соединительной ткани, особенно в корковой зоне (соответственно в

14 и 21 раз после лучевой и химиолучевой терапии) и уменьшении объемной плотности мякотных тяжей (соответственно на 17 и 28%) и мозговых синусов (на 20%).

5. После неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии при раке прямой кишки во всех зонах параректальных лимфатических узлов увеличивается численность ретикулярных клеток и макрофагов при одновременном значительном снижении количества нейтрофилов, иммуно- и плазмобластов. Неоадъювантная лучевая и химиолучевая терапия подавляет митотическую активность клеток параректальных лимфатических узлов и значительно усиливает деструкцию клеток. Подобные изменения параректальных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, коррелируют с более высокой частотой осложнений после хирургических вмешательств (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), чем у больных без предоперационного противоопухолевого лечения.

6. После неоадъювантного лечения в параректальных лимфатических узлах максимально выраженные изменения цитограммы происходят в лимфоидных фолликулах, в которых высока пролиферативная активность клеток, сопровождающаяся их быстрой дифференцировкой; минимальные изменения отмечены в структурах мозгового вещества, образованных высоко-дифференцированными клетками с низким митотическим потенциалом. Изменения структуры и клеточного состава различных зон параректальных лимфатических узлов наиболее выражены после сочетанного применения неоадъювантной химиотерапии и облучения. Содержание делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов в различных отделах параректальных лимфатических узлов более значительно меняется после лучевой терапии, моноцитов и нейтрофилов - после сочетанного применения цитостатиков и лучевой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во время патоморфологического исследования параректальных лимфатических узлов у больных при развитии гипертермии и ускорении скорости оседания эритроцитов до операции при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии в данных органах можно обнаружить выраженную гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения.

2. После развития гипертермии в результате неоадъювантной лучевой терапии или сочетания облучения с применением цитостатиков при раке прямой кишки в параректальных узлах следует ожидать развития выраженных склеротических процессов с уменьшением численности лимфоидных фолликулов без центров размножения. При этом во всех зонах этих лимфатических узлов может увеличиваться численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном сокращении содержания митозов, иммуно- и плазмобластов.

3. При применении цитостатиков их воздействию подвергается весь организм, а в результате лучевой терапии влияние оказывается непосредственно на саму опухоль и ее метастазы, при этом не происходит угнетения миелоци-тарного и моноцитарного ростков костного мозга и в меньшей степени выражено общее иммуносупрессивное побочное действие, что позволяет более сильно воздействовать на патологический очаг и окружающие ткани. В связи с этим при отсутствии множественных отдаленных метастазов предпочтение должно быть отдано лучевому воздействию на опухоль и регионарные лимфатические узлы.

4. Обнаруженные изменения параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии позволяют предполагать нарушение их иммунных функций (подавление деления и дифференцировки клеток В-лимфоцитарного ряда), при химиолучевой терапии, кроме этого, имеются свидетельства депрессии миелоцитарного и моноцитарного ростков красного костного мозга, подтвержденные параллельными изменениями цитограммы различных зон лимфатических узлов и периферической крови.

5. Так как после неоадъювантной терапии у больных при раке прямой кишки имеются выраженные нарушения структуры параректальных лимфатических узлов, что не исключает возможности развития инфекционных осложнений, требуется применение антибиотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия и «бережного» отношения к тканям во время хирургических вмешательств.