Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Патоморфологические изменения тканей на имплантацию биопластических и синтетических материалов в зависимости от их физического состояния

На правах рукописи

Баранник Михаил Иванович

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТКАНЕЙ НА ИМПЛАНТАЦИЮ БИОПЛАСТИЧЕСКИХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИХ ФИЗИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2014

Работа выполнена в лаборатории стволовой клетки ФГБУН Института химической биолог ии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск).

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Манбородин Игорь Валентинович

доктор медицинских наук,

профессор Шевела Андрей Иванович

Официальные оппоненты:

Авдалян Ашот Меружанович, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярной диагностики Алтайского филиала ФГБУ Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН (Барнаул).

Войцицкий Владимир Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии ГБОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета МЗ РФ. Кливер Евгений Эдуардович, доктор медицинских наук, заведующий патологоанатомическим отделением ФГБУ Новосибирского научно-исследовательского института патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкипа МЗ РФ.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ, кафедра патологической анатомии (Барнаул).

Защита состоится: «_» _ 2015 г. в _ час.

на заседании совета Д 001.037.01 в ФГБУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН по адресу 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН http://pathomorphology.soramn.ru

Автореферат разослан _»_2014 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук,

профессор Молодых Ольга Павловна

Актуальность проблемы. Изучение процессов интеграции живых тканей и искусственных материалов в различных условиях имеет большое значение для качества жизни больных, нуждающихся в применении различных эндопротезов в хирургии, травматологии и ортопедии, восстановительной медицине и стоматологии. В настоящее время для замещения утраченных тканей или с косметической целью применяют материалы, вызывающие минимальную макрофагальную и соединительнотканную реакцию и индуцирующие формирование как можно более тонкой капсулы.

Тканевой ответ на имплантацию инородного тела обычно включает в себя воспалительную реакцию. In vitro было показано, что лимфоциты могут влиять на способность макрофагов к адгезии к поверхности биоматериалов, но эти данные не подтвердились при исследовании на донорах. Сами макрофаги и гигантские клетки инородных тел также могут синтезировать множество цитокинов и медиаторов при контакте с различными материалами поверхностей имплангатов (Rodriguez А. et al., 2009; Miro-Mur F. et al., 2009; Rodriguez A., Anderson J.M., 2010).

При исследовании частоты и структуры осложнений, развившихся после использования синтетических материалов, достаточно часто сообщается об образовании, деформациях и разрывах плотных соединительнотканных капсул вокруг имплантата, миграции материала протезов в лимфатические узлы с воспалительной реакцией в них и других осложнениях. Скорее всего, в данном случае речь идет не об осложнениях, а о комплексе физиологических реакций организма на инородное тело, которые включают в себя реакцию фагоцитов, образование гигантских клеток инородных тел и изоляцию инородного тела фиброзной капсулой (Добрякова О.Б., Ковынцев H.H., 2000; Майбородин И.В. и др., 2007,2011, 2012; Laitung J.K. et al., 1987; Ersek R.A., Beisang A.A., 1991).

Чем инертнее материал имплантата для живого организма, тем меньше он стимулирует макрофагальную реакцию. Чем прочнее имплантат фиксирован соединительнотканной капсулой, тем меньше он смещается и, таким образом, травмирует окружающие ткани. Задача создания новых имплантатов сводится к поиску максимально биоинертных материалов, достаточно прочных к сжатию капсулой и к фрагментированию и, при этом, сходных по эластичности с нормальными тканями организма (Майбородин И.В. и др., 2007).

В научной литературе практически нет данных о взаимодействии имплантата с организмом уже после отграничения его от живых тканей фиброзной капсулой, также нет сведений о том, как далее ведет себя макрофагальная система и как организм реципиента избавляется от относительно массивного имплантата. Однако без учета указанных факторов невозможно разрабатывать эффективные методы профилактики и лечения

развивающихся осложнений использования синтетических материалов для эндопротезирования.

Цель исследования. Изучить общие и частные закономерности морфологических тканевых реакций на имплантацию различных материалов в клинических условиях и в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Методами световой микроскопии исследовать реакцию тканей организма после имплантации жидких инородных тел (олеоимплантат).

2. На светооптическом и ультраструктурном уровне изучить реакции различных тканей на внедрение мягких инородных тел (силикон).

3. Установить изменения тканей организма после контакта с твердыми упругими синтетическими материалами (полимерные материалы на основе полигидроксиалканоатов (ПГА).

4. Выявить особенности деградации твердых инородных тел на основе биодеградируемых материалов (полимеры на основе коллагена).

5. Определить состояние тканей при имплантации твердых недегра-дируемых материалов (металлические имплантаты).

6. Найти общие и частные закономерности морфологических реакций организма на внедрение различных инородных тел.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование морфологических реакций тканей на имплантацию различных инородных тел.

Впервые показано, что после имплантации жидкого или полужидкого инородного тела (растительное масло), окружающая толстая капсула вследствие деятельности миофибробластов для минимизации объема чужеродного тела сжимается, внутренняя ее поверхность деформируется и приобретает волнообразный вид с множеством выростов или выпячиваний внутрь. Далее вследствие продолжающейся контракции капсулы эти выпячивания на противоположных сторонах капсулы сближаются и соединяются, масло оказывается разделенным на несколько больших фрагментов. Такой процесс повторяется до тех пор, пока мелкие фрагменты внедренного масла не смогут быть фагоцитированы и элиминированы из организма макрофагами или гигантскими клетками инородных тел.

Впервые установлено, что при деградации массивных мягких (силиконовых) имплантатов к неровностям на их поверхности прикрепляется коллаген. Вследствие функционирования миофибробластов и влияния ферментов фагоцитов микровыросты поверхности имплан гов все больше вытягиваются и, наконец, отрываются. Далее эти мелкие частицы снова окружаются фагоцитами, инкапсулируются соединительной тканью и, со временем, имплант измельчается до той степени, когда макрофаги смогут его фагоцитировать.

Впервые получены свидетельства, что после имплантации ПГА в виде ультратонких волокон и пленок, уже к 4 суткам происходит их деформация и переламывание вследствие контракции фибрина. Далее инородное тело покрывается соединительнотканной капсулой и происходит его

дальнейшее разрушение в результате сжатия капсулы и формирование гранулем инородного тела для лизиса мелких фрагментов имплантируемого материала.

Впервые доказано, что после внедрения в организм биопластического коллагенового материала с полностью сохраненной волокнистой структурой, он пропитывается кровью и за счет этого плотно прилипает к поврежденным тканям. Далее по кровяному сгустку мигрируют клетки из окружающих тканей, которые, располагаясь в сети волокон имплантата, начинают поглощать из него коллаген. Такой имплантат замещается соединительной тканью быстрее, чем вокруг него формируется капсула, способная к контракции.

Впервые получены данные, что независимо от имплантированного инородного тела индуцируются практически одинаковые реакции организма. Сначала инородное тело покрывается фибрином, который постепенно замещается соединительнотканной капсулой. Далее капсула начинает сжиматься с целью элиминации, выдавливания инородного тела. При невозможности удаления имплантата, капсула продолжает сжимать его, в значительной степени деформирует и, в конце концов, фрагментирует. Далее каждый фрагмент имплантата покрывается новой капсулой, и процесс циклично повторяется.

Впервые обнаружено, что мягкие, податливые к деформирующему воздействию капсулы инородные тела фрагментируются быстрее, а твердые - медленнее, но подобный процесс все равно имеет место, о чем свидетельствуют частицы металла, найденные в тканях вокруг имплантированного никелид-титана.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые знания об особенностях взаимодействия инородных тел в разных физических состояниях с тканями организма, о влиянии интеграции и деградации различных имплантатов на процессы регенерации тканей (ускорение или замедление в связи с необходимостью лизиса данного материала, как инородного тела).

Для изготовления имплантатов при замещении и пластике тканевых дефектов необходимо выбирать материал, который наиболее совместим с живой тканью и индуцирует самые незначительные изменения в тканях вокруг, а также слабый ответ лейкоцитов и соединительной ткани на чужеродный материал. Для длительного нахождения в тканях более целесообразно применение прочных недеградирую1цих (или медленно разрушающихся) веществ. При необходимости соответствовать по плотности и упругости окружающим тканям материалом выбора является силикон, вызывающий образование тонкой капсулы и устойчивый к деформации капсулой и к ферментам фагоцитов. При необходимости временного замещения тканевого дефекта более эффективно использование биодегра-дируемых материалов, таких как коллост, которые сами служат основой для синтеза компонентов собственных тканей организма-реципиента.

При необходимости применения имплантатов из инородных для организма, но биодеградируемых материалов, следует учитывать, каким образом происходит их разрушение: постепенное замещение различными типами соединительной ткани (коллост), длительное разрушение в результате постепенного измельчения и продолжительной воспалительной реакции с участием фагоцитов (Г1ГА).

Высокая активность гранулематозной воспалительной реакции, образование толстой соединительнотканной капсулы с признаками фи-брозирования после имплантации любого инородного вещества во всех исследованных физических состояниях являются неблагоприятными прогностическими признаками, указывающими на более высокую вероятность развития в дальнейшем различных осложнений.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Независимо от физического состояния имплантированного инородного тела индуцируются практически одинаковые реакции организма Сначала инородное тело покрывается фибрином, который постепенно замещается соединительнотканной капсулой. Далее капсула начинает сжиматься, деформирует и фрагментирует инородное тело. Этот процесс неоднократно повторяется, пока не образуются достаточно мелкие инородные частицы, которые элиминируются макрофагами.

2. Основную роль в разрушении олеоимплантатов играет сжатие соединительнотканной капсулой, при котором инородное тело разделяется на несколько фрагментов.

3. При деградации мягких объемных инородных тел в результате действия капсулярных миофибробластов и ферментов фагоцитов микровыросты на поверхности имилантата вытягиваются и постепенно отделяются от инородного тела

4. Имплантация ПГА индуцирует формирование в тканях обширных гранулем инородного чела.

5. При внедрении быстро биодеградируемого инородного тела его объем уменьшается быстрее, чем формируется периимплантная капсула.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской конференции «Регенеративная биология и медицина» (Москва, 2011), на международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты воспаления» (Минск, 2011), на научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2012), на 7 межрегиональной конференции, посвященной памяти акад. РАМН проф. Л.В.Полуэктова(Омск, 2013), на научно-практической конференции, посвященной 65-летию кафедры детской хирургии ВГМА им. H.H. Бурденко «Новые технологии в детской хирургии, травматологии и ортопедии» (Воронеж, 2013), на IV Всероссийской научной Интернет-конференции с международным участием «Современные проблемы анатомии, гистологии и эмбриологии животных» (Казань, 2013), на международной научпо-практической конференции «Фундаментальные

проблемы науки» (Уфа, 2013) и на заседании научного персонала лабораторий стволовой клетки, восстановительной медицины и персонализированной медицины Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск, 2013).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в научно-исследовательскую работу Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН; на кафедре пластической хирургии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН; в ФГБУ «Лечебно-реабилитационный центр Минздрава России»; в ГБУ здравоохранения Московской области «Московский областной онкологический диспансер».

Публикации. По теме диссертации опубликованы 32 печатные работы, в том числе 20 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для публикаций материалов диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, главы с обзором литературы, главы материалов и методов исследования, 6 глав собственных результатов с их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников и 8 приложений. Диссертация изложена на 321 странице компьютерного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 115 многокомпонентными комбинированными рисунками. Библиография включает 257 источников (66 отечественных и 191 иностранный). Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на результатах морфологического исследования тканей вокруг синтетических материалов, имплантированных в различные участки тела пациентов и экспериментальных животных.

На работу получено разрешение Локального комитета по медицинской этике Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (протокол № 5 заседания Этического комитета от 04 февраля 2011 года).

Для оценки изменений тканей, окружающих олеоимплантаты после маммопластики по методу A.A. Вишневского и В.П. Оленина (1982), были забраны фрагменты соединительнотканной капсулы у пациенток, оперированных по поводу деформации олеоимплантата. Всего было обследовано 12 человек, средний возраст которых составлял 30,5±4,23 лет, а срок после операции - 8,33±1,21 лет.

После использования силиконовых маммоимплантатов обследовано 65 женщин в возрасте от 25 до 45 лет. Была проведена аугментационная маммопластика по поводу гипомастии, срок наблюдения от 2 до 7 лет

после операции. Были использованы следующие маммоимплантаты: «Ника» (Россия, низкопрофильные, с гладкой поверхностью, наполненные низкосшитым силиконовым гелем, оболочка из силиконовой резины), «Mentor» (США, однокамерные протезы, наполненные физиологическим раствором, с текстурировашюй оболочкой) и «МакГан» (США, полусферические, с текстурированной поверхностью, наполненные силиконовым гелем с высокой степенью сшивки). Для изучения процессов взаимодействия имплантатов с окружающими тканями были забраны фрагменты соединительнотканной капсулы у пациенток, оперированных по поводу фиброзной капсулярной контрактуры III-IV степени.

Для исследования результатов применения твердых волокнистых и твердых упругих пластинчатых инородных тел в качестве модели были использованы самцы крыс инбредной линии Wag весом 180—200 г возрастом 6 месяцев. Все крысы были получены из вивария Института цитологии и генетики СО РАН, содержание и работу с животными проводили на базе данного вивария. ПГА (сополимер из 85% полигидроксибутирата и 15% гидроксивалериата) в виде ультратонких волокон диаметром 20 мкм, (авторское название), а также в физическом состоянии неперфорированной или перфорированной пленки толщиной 20 мкм был предоставлен для исследования Институтом биофизики СО РАН (г. Красноярск).

Имплантация в брюшную полость: Производили разрез по срединной линии живота (лапаротомия) длиной 2-3 см. На расстоянии не менее 2 см от разреза справа со стороны брюшной полости к передней ее стенке (со стороны париетальной брюшины) фиксировали одним узловым швом стерильный ПГА в виде перфорированной или неперфорированной пленки в виде дисков диаметром 1 см (отсутствие острых углов). Полимер в виде ультратонких волокон отрезали ex tempore ножницами размером примерно 1 см2. Для фиксации полимера использовали шовный материал капрофил (Джонсон и Джонсон, США). Послеоперационные раны ушивали непрерывными швами.

Подкожная имплантация: Производили разрез кожи в области шеи от основания черепа до лопаток длиной 1-2 см. Тупым способом (сомкнутым зажимом) формировали слепой канал длииой 1,5-2 см над правой лопаткой. В данный канал помещали ПГА.

Внутримышечная имплантация: Разрез кожи в области переднена-ружной поверхности левого бедра дойной 1 см. Тупым способом (брапша пинцета «Москит») разделяли волокна мышц бедра, куда помещали ПГА, но размер имилантата был в 4 раза меньше.

Спустя 4, 12, 18 суток, 1, 2, 6 и 12 месяцев после операции имплантированные материалы биоптировали вместе с окружающими тканями. На каждую точку исследования было использовано от 6 до 12 животных, всего 182 крысы.

Для имплантации коллоста в качестве модели были использованы самцы крыс линии Wag весом 180-200 г возрастом 6 месяцев. Использовали

стерильные мембраны 50x60 мм коллоста (биопластический коллагеновый материал с полностью сохраненной волокнистой структурой, обеспечивающий регенерацию пораженных тканей (Возможности применения Коллоста - революционного биопластического материала нового поколения, 2008; Нестеренко В.Г. и др., 2010; Сулимов А.Ф., Кузнецова А.Б., 2012).

Модель дефекта костной ткани и применения коллоста в эксперименте: После обработки кожи спиртом производили разрез в области переднена-ружной поверхности правого коленного сустава длиной до 1 см. Пинцетом «Москит» отщепляли и удаляли часть медиального мыщелка большсбер-цовой кости 1-2 мм по ширине и 3-5 мм по длиннику кости, с полостью коленного сустава дефект кости не сообщался. В участок повреждения помещали подходящий по размеру фрагмент коллоста (вырезанный ех tempore ножницами). Послойно непрерывным викриловым швом ушивали кожу и обрабатывали послеоперационный шов спиртом. В группе крыс со спонтанным заживлением участка повреждения кости (контроль) после отщепления мыщелка сразу ушивали кожу. Животных выводили из эксперимента через 1, 2, 6 и 12 месяцев после операции. На каждую точку исследования было использовано 6 животных, всего 48 крыс.

Экспериментальная часть работы по изучению тканей, примыкающих к никелиду титана, выполнена на базе Новосибирского государственного медицинского университета на 45 крысах-самцах породы Вистар массой 180-200 г. Все животные были разделены на девять групп по 5 крыс, одна из них была контрольной, восемь - опытные. Под эфирным наркозом животным выполняли срединную лапаротомию. На сигмовидную кишку в верхней ее трети или нисходящую кишку на участке с постоянным диаметром помещали одно полукольцо из сверхэластичного пористого нике-лида титана от 0,4 до 0,6 см в длину. Животных выводили из эксперимента через 1, 3, 7, 14 суток, 1, 2, 3 и 8 месяцев после операции передозировкой эфирного наркоза.

Объекты фиксировали в 4% растворе параформальдегида на фосфатном буфере (pH 7,4) не менее 24 часов, обезвоживали в серии этанола возрастающей концентрации, просветляли в ксилоле и заключали в парафин. Фрагменты костей голени крыс вместе с имплантированным материалом (коллост) после фиксации дополнительно декальцинировали в растворе «Биодек R» (Bio Optica Milano, Италия) в течение 24 часов. Срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван Гизону и по Романовскому (Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996).

Для исследования структурной организации исследуемых тканей и клеточных элементов в их зонах применяли квадратную тестовую систему, совмещаемую на экране компьютера с изображением, полученным при помощи цифровой видеокамеры микроскопа. При использовании объектива с увеличением х5 конечная площадь тестового квадрата была равна 16900 мкм2 (сторона квадрата 130 мкм), при подсчете цитограммы клеток (применение объектива с увеличением х40) - 256 мкм2 (сторона квадрата

16 мкм) (Майбородин И.В. и др., 2003, 2008в, 2009). Статистическую обработку результатов проводили на прикладной статистической программе MS Excel (Microsoft, USA), определяли среднее арифметическое и стандартное отклонение. Различия между средними считали достоверными при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты имплантации жидких инородных тел

В случае, когда имплантируется жидкий или полужидкий материал, например, стерильное невысыхающее растительное масло по методу А.А.Вишневского и В.П.Оленина (1982) в собственную соединительнотканную капсулу, этот материал какое-то время, иногда очень длительное, до нескольких лег, присутствует в ограниченной полости. Следует отметить, что эта капсула очень толстая с фиброзными изменениями и неровными краями и в структуре капсулы можно выделить плотную фиброзную часть снаружи и рыхлую, с множеством сосудов, внутреннюю часть.

Постепенно эта капсула сжимается, внутренняя ее поверхность деформируется и приобретает волнообразный вид с множеством выростов или выпячиваний внутрь. Скорее всего, это происходит для минимизации объема чужеродного тела.

Со временем масло мигрирует в ткани капсулы. В капсуле были найдены довольно значительные фрагменты масла, расположенные свободно, без клеточной реакции вокруг. Также присутствовали небольшие группы гигантских клеток инородных тел, сформированные, видимо, для лизиса масляных фрагментов. Миграция масла в ткани капсулы могла произойти как в результате длительной диффузии масла в окружающие ткани, так и из-за выдавливания масла при контракции капсулы.

Имеются данные о присутствии в соединительнотканных капсулах способных к сокращению миофибриллярных структур (Добрякова О.Б., Ковынцев H.H., 2000; Lin W.G., 1993; Smahel J. et al., 1993). Считается, что сократительная активность миофибробластов - наиболее вероятная причина капсулярных контрактур (Baker J.L. et al., 1981; Lin W.G., 1993). Но, по мнению других исследователей, неудачные результаты применения синтетических материалов не связаны с действием миофибробластов, число которых слишком невелико (Добрякова О.Б., Ковынцев H.H., 2000; Ginsbach G., Kuhnel W„ 1979; Smahel J. et al., 1993; Piscatelli S.J. et al., 1994).

Кроме того, нельзя исключить уменьшение объема масла в капсуле за счет поглощения его фагоцитами, которые мо1ут фагоцитировать довольно крупные капли жидких инородных тел и или лизировать их на месте, или мигрировать с ними в регионарные и отдаленные лимфатические узлы.

Таким образом, объем масла постепенно уменьшается, и капсула сокращается для соответствия объему инородного тела, при этом внутренняя часть капсулы волнообразно деформируется.

В том случае, если миофибробласты пытаются сжать масляный им-плантат, то масло просто просачивается через разрывы и микротрещины капсулы в окружающие ткани, где сначала находится в виде капель и уже затем лизируется макрофагами.

Далее, вследствие продолжающегося сжатия капсулы, выпячивания на противоположных сторонах капсулы сближаются и соединяются, масло оказывается разделенным на несколько больших фрагмен тов. Такие большие фрагменты масла затем продолжают измельчаться.

Параллельно в большие и малые полости с маслом из сосудистого русла поступает фибрин и формирует в масле тонкую сеточку, по которой или внутри которой мигрируют фибробласты, лимфоциты и макрофаги и там начинается синтез коллагена. Необходимо отметить, что сам по себе фибрин ускоряет синтез соединительной ткани (Рагимова Т.М., 2009; Schwartz-Arad D. et al., 2007; You T.M. et al., 2007a, 20076; Lee H.J. et al., 2007) и служит матрицей для миграции фибробластов и лейкоцитов. Со временем нити фибриновой сети становятся все толще, замещаются соединительной тканью и участвуют в фрагментации полости с маслом. Параллельно продолжается поглощение масла слившимися макрофагами -- гигантскими клетками инородных тел.

Постепенно одна или несколько крупных полостей с маслом разделяются на мелкие полости, похожие на соты. Этот процесс проходит до тех пор, пока фрагменты имплантируемого материала не смогут быть поглощены макрофагами или гигантскими клетками инородных тел для элиминации из организма В результате вся полость с маслом оказывается замещенной фиброзной или плотной волокнистой соединительной тканью с неровной бугристой поверхностью, что приводит к деформации молочной железы.

Результаты имплантации мягких объемных упругих инородных тел

Капсула, отграничивающая данные инородные тела от живых тканей, состоит из двух частей: плотной наружной части (плотная волокнистая соединительная ткань, рубец) и более рыхлой внутренней части (рыхлая неоформленная соединительная ткань), которая непосредственно граничит с материалом имплантатов. Снаружи плотная часть капсулы переходит или в жировую клетчатку, или в поперечнополосатую мышечную ткань (в зависимости от способа размещения имплантата - подкожно или суб-пекторально). Эти наши результаты полностью совпадают с данными литературы (Добрякова О.Б., i 996; Добрякова О.Б., Ковынцев Н.Н., 2000). Следует отметить, что в некоторых случаях были обнаружены признаки дистрофии и некроза мышечных волокон рядом с имплантатом (Noda S. el al., 1994; Gabriel S.E. et al., 1997; Kanhai R.C. et al., 1999).

На некоторых участках плотная часть капсулы непосредственно граничила с материалом инородных тел. В ряде случаев можно было наблюдать

грыжеподобные (грибообразные) (Добрякова О.Б., Ковынцев H.H., 2000) выпячивания плотной капсулы в сторону имплантага. Возможно, что данные выпячивания были образованы в результате контрактур миофибробластов. В ряде случаев эти выпячивания были довольно объемными, грубыми, и в них часто присутствовала воспалительная (лейкоцитарная) инфильтрация.

ГТри использовании имплантатов «Ника» и «Ментор» в структурах плотной части капсулы иногда присутствовал материал самих протезов как без клеточной реакции, так и с выраженной реакцией, вплоть до образования гигантских клеток инородных тел. Материал имплантатов «МакГан» никогда не был найден в плотной части соединительнотканной капсулы.

Внутренняя часть соединительнотканной капсулы очень часто представлена грануляциями (или похожими на них структурами), в этой части капсулы довольно много фрагментов материала имплантатов и практически всегда имеется выраженная клеточная реакция на них, часто с образованием гигантских клеток инородных тел. Частота обнаружения материала имплантага и выраженности клеточной реакции по убывающей: имплантаты «Ника», «Ментор», «МакГан». Следует отметить еще одно наблюдение: мы ни разу не обнаружили образования гигантских клеток инородных тел на фрагменты имплантатов «МакГан».

Можно предположить, во внутренней части капсулы происходит реакция тканей организма на инородное тело. Здесь живые ткани травмати-зируются при смещении имплантата (сотрясение при ходьбе, прыжках), следовательно, должна быть клеточная реакция на повреждение тканей. Кроме того, так как даже прочные инородные тела разрушаются системами защиты организма, именно во внутренней части капсулы происходят процессы разрушения имплантатов. Большие и малые фрагменты протезов «отрезаются» фагоцитами (Ersek R.A., Beisang A.A., 1991; Greene W.B. et al., 1995; Caffee H.H. et al., 1995), обволакиваются соединительной тканью, поглощаются и транспортируются в другие органы для элиминации макрофагами (гигантскими клетками инородных тел). Чем инертнее для организма материал имплантата, тем менее выраженной на него будет реакция макрофагальпой системы (и наоборот), и, следовательно, меньше выраженность воспалительной реакции и толщина внутренней части соединительнотканной капсулы.

Скорее всего, наибольшая толщина внутренней части капсулы при применении имплантата «Ника» связана с выраженной иммунной реакцией на материал этого протеза, наоборот, наименьшая толщина внутренней части при использовании имплантатов «МакГан» свидетельствует о наибольшей совместимости их материала с живыми тканями.

Наиболее выражен сосудистый компонент в наружной части капсулы вокруг имплантата «Ника», а наименее - в капсуле, окружающей имплан-тат «МакГан». Возможно, что это связано с более выраженной реакцией организма на имплантат «Ника» как на инородное тело. Это доказывается и тем, что в окружающих эти имплантаты тканях больше фрагментов

чужеродного материала, и более выражена клеточная (макрофагальная) реакция на эти фрагменты - образование большого количества гигантских клеток инородных тел.

То есть происходит асептическая воспалительная реакция, индуцируемая инородным телом, при имплантате «Ника» выраженность воспаления наибольшая, а при использовании имплантата «МакГан» - наименьшая.

Численная плотность тканевых лейкоцитов в наружной части соединительнотканной капсулы вокруг различных имплантатов, используемых для аугментационной маммопластики, была максимальной в случае применения имплантатов «Ника». Количественная плотность лейкоцитов в наружной части капсулы вокруг имплантата «МакГан» была меньше по сравнению с капсулой вокруг имплантатов «Ника» и «Ментор» в 5,4 и 4,9 раза, соответственно.

Скорее всего, наибольшее число тканевых лейкоцитов в наружной части капсулы вокруг имплантата «Ника» свидетельствует о массивном поступлении антигенов в организм. Так как при использовании для аугментационной маммопластики имплантата «МакГан» численность тканевых лейкоцитов наименьшая, то на этот имплантат развивается минимальная воспалительная реакция и минимальное повреждение окружающих тканей. Говоря другими словами, имплантат «МакГан» более биологически инертен, обладает минимальными антигенными свойствами (сам по себе и/или продукты его деградации под действием ферментов лизосом макрофагов) и не вызывает выраженной воспалительной реакции.

Количество лимфоцитов на единицу площади среза наружной части соединительнотканной капсулы было меньше при применении имплантата «МакГан» в 5,2 и 4,9 раза, по сравнению с состоянием тканей вокруг имплантатов «Ника» и «Ментор», соответственно. В капсуле вокруг имплантата «МакГан» нейтрофильных лейкоцитов было меньше, чем при применении имплантатов «Ника» и «Ментор» в 11,2 и 9,4 раза, также соответственно.

При неизменной относительной численности моноцитов, их абсолютное количество в тканях наружной части капсулы вокруг имплантата «МакГан» было меньше в 3,4 раза, чем при использовании имплантатов «Ментор».

Численная плотность макрофагов в тканях была меньше при аугментационной маммопластике имплантатом «МакГан» в 3,7 и 4,3 раза соответственно, чем при использовании имплантатов «Ника» и «Ментор».

Абсолютное число всех лейкоцитов было максимально в наружной части капсулы при применении имплантата «Ника» и минимально вокруг имплантата «МакГан»: это еще раз подтверждает наше предположение о максимальной ответной реакции системы иммунитета на имплантат «Ника» и минимальной - на имплантат «МакГан».

Как и в случае с моноцитами и макрофагами, отсутствие гигантских клеток инородных тел при применении имплантата «МакГан» еще раз

доказывает его большую инертность для макрофагальной системы: макрофаги хотя и выстраиваются в ряд вокруг имплантата или его фрагментов, но не образуют (или образуют крайне редко) гигантских клеток инородных тел.

Внутренняя часть соединительнотканной капсулы вокруг различных имплантатов представляет собой рыхлую неоформленную соединительную ткань, часто напоминающую грануляции, которая с одной стороны ограничена наружной плотной частью капсулы, а с другой — граничит с инородным телом, имплантатом. В отличие от наружной части капсулы, коллаген которой довольно часто просто переходит (прикрепляется) в инородное тело, внутренняя рыхлая часть всегда отграничена от имплантата одним или несколькими слоями макрофагов или гигантских клеток инородных тел.

Во внутренней части капсулы содержится довольно большое количество лейкоцитов и лейкоцитарных инфильтратов, сосудов и капилляров всех типов, в этой части капсулы расположены отщепленные от имплантатов фрагменты с или без окружающих их гигантских клеток инородных тел, полости от уже лизированного фагоцитами инородного материала.

Тканевые лейкоциты во внутренней части капсулы встречались намного чаще, чем в наружной. Это вполне объяснимо: ведь в этой части живая ткань непосредственно граничит с неживым материалом, здесь проходят все реакции по отграничению чужеродного материала от организма, элиминации имплантата, организации или лизиса его.

Во внутренней части соединительнотканной капсулы наибольшее общее число всех лейкоцитов на единицу площади среза ткани было при аугментационной маммопластике имплантатом «Ника». При аугментации имплантатом «МакГан» всех лейкоцитов было меньше в 4,4 и 3,1 раза, по сравнению с результатами операции с имплантатами «Ника» и «Ментор», соответственно.

Абсолютное число лимфоцитов было минимальным при применении имплантата «МакГан»: эта величина была меньше в 3,7 и 2,7 раза, по сравнению с результатами аугментации имплантатами «Ника» и «Ментор», соответственно.

Процент нейгрофильных лейкоцитов во внутренней части капсулы при использовании имплантата «МакГан» был меньше, чем при применении имплантатов «Ника» и «Ментор», в 2,7 и 2,3 раза соответственно. Количество нейтрофилов на единицу площади среза при использовании имплантата «МакГан» было меньше в 11,2 и 6,9 раза соответственно, по сравнению с результатами увеличения груди имплантатами «Ника» и «Ментор».

Численная плотность лейкоцитов во внутренней части капсулы, где проходят основные процессы реакций организма на инородное вещество, свидетельствует о наименьшей рсактогенности имплантата «МакГан».

Процентная численность макрофагов достоверно не отличалась, но количество данных клеток на единицу площади среза при использовании

имплантатов «МакГан» было меньше в 3,9 и 2,8 раза, чем при аугментаци-онной маммопластике имплантатами «Ника» и «Ментор», соответственно.

Гигантские клетки инородных тел всегда присутствовали в этой части капсулы при применении имплантата «Ника», иногда - при использовании имплантата «Ментор», но никогда не были найдены в тканях вокруг имплантата «МакГан».

Мы считаем, что малое число макрофагов и отсутствие гигантских клеток инородных тел при аугментации имплантатом «МакГан» взаимосвязано. Гигантские клегки инородных тел происходят из слившихся макрофагов и, если макрофагальная реакция на этот тип имплантата не выражена, то и гигантским клеткам не из чего образовываться. Возможно, это связано как с малой реактогенностью имплантата «МакГан», так и с его большей, относительно других имплантатов, прочностью. Наиболее вероятно, что отсутствие слившихся макрофагов при ответе организма на имилантат «МакГан» связано с сочетанием этих двух, а может быть, и еще нескольких других причин.

Структура тканей вокруг волокнистых инородных тел

На все сроки имплантации ПГА в состоянии ультратонких волокон присутствовал в тканях в регионе введения и был окружен плотной соединительнотканной капсулой и плотно спаян с гиперемированными окружающими тканями. В брюшной полости всегда были отмечены спайки между ПГА и большим сальником (чаще) или петлями топкого и толстого кишечника (реже).

В тканях спустя 1 месяц после операции присутствовали обширные гранулемы инородного тела, окруженные толстой соединительнотканной капсулой с явлениями фиброзирования. В таких гранулемах волокна материала диаметром от 5 до 30 мкм были окружены фибрином, волокнами коллагена и макрофагами, лежащими как поодиночке, так и многоядерными со слившейся цитоплазмой (гигантскими клетками инородных тел). Следует отметить, что не было найдено длинных волокон полимера.

В некоторых случаях при поперечном срезе все волокно полимера было окутано одной крупной многоядерной клеткой. Также в гранулемах были найдены гигантские клетки инородных тел без материала полимера внутри, но соответствующие по размерам диаметру волокон ПГА. Иногда рядом с такими клетками (или непосредственно внутри их) присутствовали очень небольшие фрагменты полимера. Па основании этого можно предположить, что данные клетки инородных тел остались на месте полностью лизированных волокон.

Скорее всего, когда подобные материалы, состоящие из множества нитей, помещают в организм, они покрываются фибрином, который частично или полностью покрывает каждое волокно. Далее по этому фибрину мигрируют нейтрофилы, лимфоциты, эндотелиоциты, фибробласты

и другие клетки, в том числе и макрофаги, которые за счет амебовидного движения проникают даже туда, где еще нет фибрина (Schmidt M.B. et al., 2006; McDougall S. et al., 2006; Schwartz-Arad D. et al., 2007). Постепенно цитоплазма макрофагов сливается, и образуются крупные объемные клетки, отодвигающие волокна друг от друга и обволакивающие каждое волокно. В то же время фибрин и макрофаги препятствуют значительному расхождению волокон друг от друга и расширению впоследствии образующейся гранулемы

К 2-му месяцу в клетчатке присутствовали точно такие же гранулемы с соединительнотканной фиброзной капсулой. Большинство фрагментов волокон ГГГА в гранулемах были значительно тоньше, чем на предыдущий срок, и также были полностью окружены гигантскими клетками инородных тел. Сами слившиеся многоядерные макрофаги уже не имели четкой овальной формы, а были бесформенными и разного размера, очень часто в них не было найдено остатков ПГА. К этому сроку в гранулемах инородных тел, сформированных вокруг волокон Г1ГА, появляются молодые грануляции и начинаются процессы замещения этого инородного тела соединительной тканью.

В гранулемах также были найдены своеобразные псевдокисты, сформированные при сворачивании остатков ультратонких волокон практически в кольцо. То есть стенки псевдокист состояли из волокон ПГА, которые также были значительно тоньше, чем во время имплантации. Данные структуры были окружены тонким слоем плотной волокнистой соединительной ткани, за счет контракции миофибробластов которой (Добрякова О.Б., Ковынцев H.H., 2000; Lossing С., Hansson H.A., 1993; McLean A.L. et al., 2002) и произошло сворачивание волокон в кольцо и переламывание их с образованием более мелких фрагментов. В полости таких псевдокист присутствовали отложения фибрина, клеточный и тканевой детрит и очень крупные макрофаги.

Следует отметить наличие грыжеподобных соединительнотканных структур, сходных с теми, которые были описаны в разделе, посвященном изменениям тканей после имплантации силикона. Эти образования на краю псевдокист способствовали выпячиванию полимера внутрь и, таким образом, происходило сближение стенки псевдокист и фрагментация больших полостей с содержимым на несколько более мелких.

К 6 месяцам были расположены гранулемы инородных тел двух видов.

Чаще в ткани были найдены изогнутые волокна полимера, иногда с признаками переламывания, окруженные тонкой фиброзной капсулой. Небольшие фрагменты полимера были также расположены в самой капсуле и в окружающих тканях. В таких случаях каждое волокно имело свою отдельную капсулу и рядом с большой гранулемой присутствовало несколько более мелких гранулем. Воспалительная инфильтрация была незначительна и представлена, в основном, лимфоцитами. Гигантские клетки инородных тел имели небольшой размер и присутствовали в капсу-

ле в торце волокон. Во всех подобных случаях выраженность воспаления к данному сроку значительно уменьшается, но остается высокой только в области острых краев волокон полимера.

Несколько реже на этот срок присутствовали типичные гранулемы с высокой активностью воспалительного процесса. Размер этих структур был практически таким же, как и на предыдущие сроки. Небольшие группы волокон полимера в самой гранулеме, вместе с окружающими макрофагами и гигантскими клетками инородных тел, оказьгваются окруженными своей собственной капсулой и представляют собой небольшие участки с активно протекающей гранулематозной воспалительной реакцией.

К сроку в 12 месяцев также были найдены как инкапсулированные волокна без выраженной воспалительной реакции, так и типичные гранулемы инородного тела с высокоактивным воспалительным процессом. Причем размер этих гранулем на этот срок был не меньше, чем через 1 месяц после операции.

Морфологические изменения тканей в процессе интеграции

в организм твердых упругих пластинчатых инородных тел

Через 4 суток после имплантации пленки из ПГА полимер бьш деформирован: согнут и в некоторых местах переломан. В самой пленке были полости, заполненные оптически прозрачным содержимым с небольшим количеством лейкоцитов и нитей фибрина, среди лейкоцитов преобладали лимфоциты.

Таким образом, уже на данный срок была отмечена деформация инородного тела. Так как к 4-м суткам соединительнотканная капсула еще не была сформирована, и вокруг полимера отсутствовали миофибробласты, можно сделать заключение, что перегибание и фрагментация полимера произошли за счет констрикции фибрина на поверхности имплангата.

Сама пленка была инкапсулирована рыхлой волокнистой соединительной тканью с большим числом широких тонкостепных сосудов и лейкоцитов (грануляции). Лейкоцитарная инфильтрация была значительно более выраженной вблизи инородного тела, среди лейкоцитов преобладали лимфоциты. В тканях, непосредственно прилегающих к полимеру, были обширные участки геморрагий, возможно, образованные при отрыве полимера от тканей (возможно, спаянных за счет оставшегося фибрина) во время его деформации.

Лейкоцитарная инфильтрация вокруг полимера, скорее всего, связана как с воспалительной реакцией организма на само инородное тело, гак и с необходимостью лизиса фибрина на поверхности имплантата и началом формирования соединительнотканной капсулы. Следует учитывать и то, что лимфоциты могут влиять на способность макрофагов к адгезии к поверхности биоматериалов (Miro-Mur F. et al., 2009; Rodriguez A., Anderson J.M., 2010).

Спустя 12 суток лейкоцитарная инфильтрация тканей вокруг полимера уменьшилась и на многих местах практически отсутствовала. Сам имплантат был окружен капсулой из плотной волокнистой соединительной ткани, которая со стороны ПГА имела признаки фиброзирования. То есть активность воспалительного процесса к этому сроку, по сравнению с предыдущей датой, значительно уменьшилась. Видимо, воспаление на срок в 4 дня было вызвано, прежде всего, хирургической травмой, и к 12-м суткам все поврежденные ткани были лизированы или замещены соединительной тканью.

Несмотря на стихание воспалительного процесса, деформация полимерных пленок была более выраженной, пленки были не только перегнуты, но и согнуты в полное кольцо. В соединительнотканной капсуле присутствовали своеобразные псевдокисты, стенки которых состояли из полимера, а полость была заполнена прозрачным содержимым с небольшим содержанием белка, нитей фибрина, эритроцитов и лейкоцитов, в основном, лимфоцитов и макрофагов. Также там были найдены признаки формирования соединительной ткани.

В толще периимплантной капсулы присутствовали мелкие гранулемы инородного тела с формированием многоядерных макрофагов со слившейся цитоплазмой. Гранулематозная воспалительная реакция, скорее всего, была вызвана наличием мелких фрагментов полимера, оторванных от основной пленки в результате ее деформации и постепенного фраг-ментирования.

Скорее всего, учитывая наличие соединительнотканной капсулы с явлениями фиброзирования вокруг полимера, такая нарастающая деформация инородного тела обусловлена действием капсулярных миофи-бробластов (Добрякова О.Б., Ковынцев H.H., 2000; Lossing С., Hansson H.A., 1993; McLean A.L. et al., 2002). Эти клетки, стягивая капсулу, все более деформируют инородное тело, способствуя его переламыванию и измельчению для облегчения поглощения макрофагами, которые также начинают сливаться и становиться все крупнее.

При исследовании на 18-е сутки в тканях уже присутствовало несколько крупных, но разных по размерам, фрагментов полимерной пленки. Некоторые были просто изогнуты, другие - представляли собой кольцо, свободное пространство которого было оптически прозрачным и содержало небольшое количество фибрина, единичные лейкоциты и обрывки соединительной ткани.

Соединительнотканная капсула вокруг инородного тела стала толще, окутывала каждый фрагмент, и в ней стали более выраженными признаки фиброзирования. На отдельных участках можно было найти мелкие Iгранулемы инородного тела, иногда - выраженную лейкоцитарную ин-фильтрациею.

К этому сроку продолжается деформация упругого инородного тела за счет сжатия соединительнотканной капсулы миофибробластами. При

сильной деформации пленка переламывается, и каждый фрагмент снова инкапсулируется, деформируется и опять переламывается. Более мелкие фрагменты окружаются гигантскими клетками инородных тел, которые пытаются их поглотить и лизировать. В связи с этим в месте имплантации появляются небольшие гранулемы инородных тел: для поглощения мелких фрагментов ПГА.

При переламывании пленки каждый новый фрагмент имеет острые края, повреждающие капсулу и окружающие ткани. Из-за постоянной травматизации капсулы она фиброзируется, и в фиброзной ткани появляется множество лейкоцитов. Воспалительная реакция в местах повреждения тканей также способствует прогрессирующему развитию фиброзной ткани в капсуле вокруг инородного тела Капсула становится все толще и плотнее, чтобы изолировать от организма инородное тело с острыми краями.

Точно такую же картину наблюдали через 1 месяц после операции. В соединительнотканной капсуле с сильными явлениями фиброзирования присутствовало множество различных по величине фрагментов ПГА. Часть фрагментов была просто изог нута, самые крупные представляли собой полное кольцо. Возможно, такие кольцеобразные структуры являлись псевдокистами со стенкой из полимерной пленки с жидким содержимым внутри, где было небольшое количество фибрина, лейкоциты и обрывки соединительной ткани.

В полость, образованную таким деформированным имплантатом, происходит выпот тканевой жидкости, где есть фибрин, туда мигрируют лейкоциты и фибробласты. Лейкоциты лизируют выпот и фибрин, а фибро-бласты начинают продуцировать компоненты матрикса соединительной ткани. Постепенно каждый фрагмент измельченной пленки инкапсулируется отдельно и со всех сторон, в том числе и с внутренней стороны полости (Майбородин И.В. и др., 2007; Kaiser W., Zazgornik J., 1992).

Вследствие того, что острые края фрагментов полимерной пленки повреждают капсулу, травмируются и окружающие ткани. В этих тканях также можно найти признаки острого или хронического воспаления. Ткани инфильтрированы лейкоцитами и макрофагами, в них присутствуют признаки склероза и фиброза. Даже могут быть отмечены некротические явления.

Через 2 месяца после операции всех животных по состоянию тканей в области хирургического вмешательства можно разделить на 2 группы:

1. С присутствием нескольких больших фрагментов ПГА и небольшой активностью воспалительной реакции.

2. Полимерная пленка представляет собой множество мелких фрагментов, расположенных в фиброзной ткани в различных направлениях и с очень активным воспалительным процессом вокруг.

В первом случае большие фрагменты полимерной пленки свернуты кольцеобразно и формируют несколько псевдокист с оптически прозрач-

ным содержимым и большими разрастаниями фиброзной ткани между фрагментами ПГА. В некоторых случаях обнаружено раздвоение полимерной пленки, и в этих участках имеются разрастания соединительной ткани и расположены крупные многоядерные макрофаги со слившейся цитоплазмой.

Мелкие немногочисленные частицы полимера расположены в тканях рядом с крупными, вокруг острых концов пленки фиброзная ткань более плотная, имеет большую численную плотность клеток, которые ориентированы по длиннику параллельно фрагментам инородног о тела. Также в тканях возле острых фрагментов выше активность воспалительной реакции, скорее всего, связанная с постоянной травматизацией тканей, и присутствуют единичные крупные гигантские клетки инородных тел.

У животных с высокой активностью воспалительной реакции в тканях вокруг ПГА псевдокисты практически отсутствуют или очень мелкие. В фиброзной ткани расположено множество мелких фрагментов полимера с острыми краями, и в области этих краев и вне их очень высока лейкоцитарная инфильтрация с преобладанием макрофагов и лимфоцитов. Везде присутствуют многочисленные мелкие гигантские клетки инородных тел, то есть вся структура является одной большой гранулемой инородного тела.

Можно предположить, что такая большая выраженность воспалительного процесса в гранулеме обусловлена значительной фрагментацией полимерной пленки. При любом ее переламывании образуется несколько фрагментов с острыми краями, которые повреждают окружающие ткани и вызывают или поддерживают воспалительную реакцию. Когда таких острых фрагментов мало - вся пленка оказывается инкапсулированной фиброзной тканью с немногочисленными воспалительными очагами.

В тех случаях, если полимер значительно фрагмснтирован - возле каждого острого фрагмента расположен участок ткани со значительной воспалительной инфильтрацией, такие участки сливаются, и весь обширный участок фиброзной ткани представляет собой воспалительный очаг или гранулему инородного тела.

Примерно одинаковую морфологическую картину наблюдали у всех животных на срок в 6 месяцев после имплантации полимера. В соединительной или фиброзной ткани были расположены различные по размерам фрагменты имплантата, окруженные общей соединительнотканной капсулой с явлениями фиброзировапия. Лейкоцитарная инфильтрация тканей между фрагментами инородного тела была умеренной, гигантские клетки инородных тел практически отсутствовали.

Большинство из частиц полимера имело острые концы, на таких участках была более выраженной лейкоцитарная инфильтрация, а волокна коллагена и клеточные элементы соединительной гкани располагались параллельно поверхности инородного тела. Некоторые фрагменты пленки имели признаки переламывания по длине, другие имели изогнутые концы,

от которых часть была отломлена. Такие участки также имели признаки более активной воспалительной реакции и более выраженного синтеза компонентов соединительной ткани.

Такое усиление лейкоцитарной инфильтрации, уплотнение коллагено-вых волокон и увеличение содержания клеточных элементов в соединительной ткани вокруг острых концов полимера, скорее всего, обусловлено необходимостью защиты тканей и капсулы от разрывов этими острыми краями.

Возможно, что к данному сроку контракция капсулы не может далее деформировать и переломить оставшиеся крупные части полимера. К этому моменту уже лизированы все мелкие фрагменты полимера, в связи с этим стихает активность воспалительной реакции (не полностью, так как сохраняется лейкоцитарная инфильтрация тканей, местами присутствуют гигантские клетки инородных тел и т.д.), острые края, образовавшиеся после фрагментирования полимерной пленки, окутаны плотной соединительной капсулой.

Через 1 год после операции у большинства животных оставшиеся крупные фрагменты ПГА инкапсулированы тонким слоем фиброзной ткани. Однако в этой капсуле все равно остаются участки с гранулема-тозным воспалительным процессом, в основном, вблизи острых концов полимера, там же находятся и гигантские клетки инородных тел. Следует отметить выстраивание нитей коллагена и клеток фибробластного ряда параллельно острым краям пленки для зашиты капсулы и окружающих тканей от повреждения.

Таким образом, процессы измельчения и элиминации инородного тела полностью не стихают даже к этому времени, а значит, остается возможность активации этих процессов и рецидива возникновения обширной гранулемы инородного тела с активно текущим гранулематозным воспалительным процессом.

В других случаях, когда пленка ПГА была сильно фрагментирована, в тканях между этими фрагментами была очень выражена воспалительная инфильтрация. Лейкоцитарная инфильтрация и гигантские клетки инородных тел наиболее часто были найдены у коротких фрагментов пленки и у острых краев крупных частей полимера.

Результаты имплантации твердых биодеградируемых инородных тел

Сразу после контакта коллоста (биопластический коллагеновый материал с полностью сохраненной волокнистой структурой, обеспечивающий регенерацию пораженных тканей (Возможности применения Коллоста - революционного биопластического материала нового поколения, 2008; Нестеренко В.Г. и др., 2010; Сулимов А.Ф., Кузнецова А.Б., 2012) с поврежденной тканью мыщелка болыпеберцовой кости инородный материал

пропитывается кровью за счет своей волокнистой гидрофильной структуры и плотно прилипает к раневой поверхности.

Через 1 месяц после имплантации коллоста в участок поврежденной кости инородный материал был найден в области правого коленного сустава. Кожа и подкожно-жировая клетчатка над коллостом были подвижны и легко смещались, но коллост был плотно спаян с подлежащими тканями. Гиперемии и других признаков воспаления не было.

При гистологическом исследовании в области правого коленного сустава были обнаружены гомогенные эозинофильные массы. Четкого перехода между коллостом и окружающими тканями не было. Часто только по наличию нелизируемого шовного материала можно было обнаружить место имплантации инородного тела. Эти гомогенные эозинофильные депозиты с одной стороны прилегали непосредственно к костной ткани (иногда через очень тонкую полоску кости к структурам костного мозга), а с другой — были покрыты рыхлой волокнистой соединительной тканью.

Непосредственно в толще инородного материала были отмечены волокнистые струюуры и овальные и вытянутые клеточные элементы. Эти клетки сходны по своей морфологии с молодыми фибробластами, а вместе с окружающими структурами похожи как на плотную соединительную ткань формирующегося рубца, так и на грубоволокнистую ткань надкостницы.

Благодаря своей биосовместимой структуре и строению, а также стерильным условиям имплантации коллост не вызывает фагоцитарной реакции на свое присутствие. Также не происходит отграничения такого инородного тела капсулой. После контакта с поврежденными тканями коллост, благодаря волокнистой структуре и гидрофильности коллагена, пропитывается кровью и фибрином. Таким образом, коллост достаточно быстро интегрируется к месту имплантации. Причем контакт с кровью происходит не только по поверхности материала, но и в глубине его. Далее кровяной сгусток быстро лизируется, а по волокнам фибрина и по волокнам самого материала по его поверхности и сразу же вглубь его мигрируют клетки из окружающих тканей.

Можно предположить, что после имплантации в участок поврежденной кости (мыщелок) коллагепового материала с волокнистой структурой между волокнами коллоста проникают клетки регенерирующей костной ткани и надкостницы, то есть остеобласты и фибробласты.

Клетки, как фибробласгного, так и остеосинтетического рядов, проникшие в толщу инородного тела, сразу начинают синтез межклеточного вещества для заживления раны и репарации поврежденных тканей. Не исключено, что для синтеза межклеточного вещества, того же коллагена, клетки используют материал коллоста (биопластический коллагеновый материал).

Следует особо отметить отсутствие в структуре имплантированною материала многоядерных макрофагов: гигантских клеток инородных тел

и остеокластов, что еще раз свидетельствует в пользу биосовместимости коллоста и отсутствия макрофаг альной реакции на его имплантацию.

Параллельно миграции клеток в инородное тело и одновременно с этим прорастают кровеносные сосуды. Большое число полнокровных сосудов с широким просветом и тонкими стенками (молодых сосудов) на границе инфильтрированного клетками и разволокненного коллоста, по-видимому, связано с процессами прорастания сосудов в инородное тело. Также возможно, что это - грануляции, отграничивающие живые ткани от еще не интегрированного коллоста.

Спустя 2 месяца после операции были найдены практически такие же изменения. Также под подвижными покровными тканями находился покрытый прозрачной капсулой имплантированный коллост без признаков воспаления.

При микроскопическом изучении можно отметить более структурированные массы на месте коллоста, которые на периферии напоминали рыхлую соединительную ткань, а ближе к центру - плотную.

К этой дате продолжается биодеградация материала и постепенное замещение его клетками и структурами соединительной ткани. Не исключено, что когда клетки соединительной ткани постепенно инфильтрируют инородное тело, они используют его материал для своего роста и размножения и для синтеза межклеточного вещества. Лизированный вокруг клеток коллост становится светлее, и образуются своеобразные ячейки сети. Постепенно лизированного материала становится все больше, становятся шире светлые участки, и по мере выработки фибробластами своего коллагена формируется плотная или рыхлая соединительная ткань. Объем этой ткани практически равен объему имплантированного материала. То есть происходит замещение коллоста различными типами соединительной ткани.

На точку наблюдения в 6 месяцев микроскопически ткани на месте имплантации коллоста среди связочного аппарата коленного сустава можно было обнаружить только приблизительно: по рубцовым изменениям кости. Весь коллост был замещен ячеистыми структурами, похожими на волокнистую соединительную ткань с большим количеством коллагена, в волокнах которого располагались клетки, сходные с фибробластами. В ряде случаев ткань на месте коллоста была отграничена от структур костного мозга только тонкой пластинкой компактной кости.

Объем ячеистых структур соответствовал размеру имплантированного инородного материала и был несколько больше объема нормальных тканей на соседних участках.

То есть к 6 месяцам произошло замещение имплантированного материала соединительной тканью.

К12 месяцам после имплантации в области поврежденного коленного сустава визуально не было никаких признаков имплантированного материала. Только можно было отметить несколько больший объем тканей, но не за счет отека, гиперемии или воспаления.

При изучении гистологических образцов было найдено, что кость была покрыта надкостницей, непосредственно к которой прилегал большой слой рыхлой волокнистой соединительной ткани.

Морфологические изменения тканей в процессе интеграции

в организм твердых нелизируемых инородных тел (металлы)

На все сроки исследования имплантаты были расположены на толстой кишке крыс в том самом месте, куда и были помещены. Отека, гиперемии стенки кишки не наблюдали, признаки воспаления (выпот, фибрин и другие симптомы перитонита в брюшной полости) также отсутствовали. Во всех случаях у места имплантации располагался сальник.

Через 1 или 3 суток после операции имплантаты не были покрыты брюшиной и, хотя интимно прилежали к кишке, сращения с кишкой не было отмечено. Спустя 7 суток после операции имплантаты прочно фиксированы к кишке, неподвижны, сверху покрыты разных размеров участками мезотелия. К 14-м суткам после операции на имплантатах единичные участки мезотелия начинают сливаться между собой, покрывая инородные тела тонким слоем брюшины. Через 1 месяц после операции имплантаты сверху полностью покрыты прозрачным слоем брюшины. Спустя 2, 3 и 8 месяцев после операции имплантаты были прочно сращены с кишкой, не смещаемы, покрыты сверху прозрачным листком брюшины. К месту установки имплантата всегда был прочно фиксирован сальник.

Методами световой микроскопии была изучена воспалительная реакция кишечной стенки в месте стояния имплантата, содержание лейкоцитов, фибробластов и фиброцитов в зависимости от сроков наблюдения.

Спустя 1 сутки после установки имплантата из пористого никелид-титана на толстую кишку было установлено, что стенка кишки имеет прежнюю толщину и складчатость слизистой оболочки. Соотношения между слоями в месте стояния имплантата не были изменены. Толщина циркулярного и продольного мышечных слоев оставалась равномерной. Серозная оболочка во всех случаях была ареактивна, без патологических наслоений. Была отмечена незначительная инфильтрация серозной оболочки лимфоцитами, моноцитами и макрофагами в месте контакта с имплантатом.

На третьи сутки в зоне стояния имплантата из пористого никелид-титана значительных изменений в стенке кишки найдено не было. В серозной оболочке было отмечено расширение мелких кровеносных сосудов, в некоторых случаях - отчетливое краевое стояние лейкоцитов. Было обнаружено возрастание размеров клеток мезотелия, в первую очередь, за счет возрастания объема цитоплазмы. Серозная оболочка кишки имела признаки отека, присутствовали мелкие очаговые скопления нейтрофильных лейкоцитов. Мышечный слой - без признаков гипертрофии, некоторые волокна- с контрактурными изменениями без видимого

количественного увеличения числа клеток. Нервные стволики видимых изменений не имели.

На седьмые сутки эксперимента мезотелиальный покров на поверхности никелид-титана проникает между порами металла, образуя на имплантате очаги серозирования. Брюшинный покров кишки утолщен за счет отека - скопление жидкости между волокнами соединительнотканной части висцеральной брюшины. В этих местах отмечали увеличение количества моноцитов и макрофагов и пролиферацию кровеносных капилляров. Мышечный слой значительных изменений не претерпел, было обнаружено некоторое уплотнение межмышечных промежутков, удлинение и истончение гладкомышечных клеток. Слизистая оболочка имела нормальное строение на всем протяжении препарата, содержимое полости кишки также не отличалось от состояния в контроле.

На четырнадцатые сутки было найдено прорастание пор имплантата соединительной тканью. Малое количество клеток макрофагального ряда, рыхло расположенные коллагеновые волокна, умеренное число сосудов капиллярного тина свидетельствуют об асептическом характере слабой воспалительной реакции, о реакции отграничения инородного вещества от тканей организма различными типами соединительной ткани. В мышечный и слизистой оболочках признаков воспаления обнаружено не было, но отметили признаки атрофических изменений.

Через один месяц в зоне присутствия замыкательного устройства в мышечной оболочке стенки кишки появляется фиброзная ткань. Преобладающим видом волокон являются коллагеновые пучки, ориентированные как параллельно наружному продольному мышечному слою, так и частично перпендикулярно но просвету кишки. В последнем случае волокна почти всегда окружают частицы металла. Серозная оболочка под имплантатом замещена рыхлой соединительной тканью с большим количеством кровеносных капилляров. На поверхности имплантата слой коллагеновых волокон был покрыт одним слоем мезогелиальных клеток - восстановленный брюшинный покров или, говоря другими словами, произошла перитонизация инородного тела в брюшной полости.

Через два месяца после операции в области стояния имплантируемого устройства из пористого И-М частицы металла были обнаружены практически во всех слоях кишечной стенки, кроме внутреннего мышечного слоя и слизистой оболочки. Стенка кишки была словно погружена в поры имплантата. Просвет кишки на этом участке во всех случаях заполнен каловыми массами. Таким образом, перитонизация инородного тела является своевременной и единственной естественной реакцией организма в данном случае.

По истечению трех месяцев после хирургического вмешательства, в области присутствия имплантата из пористого Т1-№ кишечная стенка представляет собой металлический каркас, погруженный под брюшиной в мышечные слои. Мышечная оболочка сохранена большей частью за счет

внутреннего циркулярного слоя. Наружный слой выглядит в виде пучков и отдельных групп мышечных клеток, вместе с коллагеновыми волокнами проникающих между порами имплантата. Признаков изменения слизистой оболочки нет. Произошла перитонизация имплантата, вновь образованный мезотелиальный покров представлен в виде непрерывного полноценного слоя, идентичного брюшине в контрольной группе.

Спустя восемь месяцев после имплантации частицы Ть№ были найдены непосредственно на серозном и наружном мышечных слоях, покрыты рыхловолокнистой, неоформленной соединительной тканью и мезотелием. Наличие рыхлой неоформленной соединительной ткани говорит об отсутствии перенесенных грубых деструктивно-воспалительных реакций. Мышечные слои ориентированы, атрофичны, волокна частично фиброзированы. Межмышечные ганглии присутствовали в 2-3 полях зрения в виде единичных клеток. Слизистая оболочка практически не изменена.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать заключение, что применение имплантата из сверхэластичного пористого ТьМ с памятью формы не вызывает спаечного процесса в брюшной полости, не отторгается и не вызывает каких-либо значительных воспалительных и некротических изменений. Снаружи имплантат постепенно перитонизируется, а по внутренней поверхности происходит его полное сращение со стенкой кишки.

Происходит частичная атрофия мышечных и нервных волокон в месте стояния имплантата. Это ведет, в свою очередь, к остановке перистальтической волны в этом месте. Нужна большая величина давления для продвижения кишечного содержимого по данному участку кишки.

По-видимому, склеротические, атрофические и дистрофические явления в тканях толстой кишки происходят в результате сдавления инородным телом (имплантатом) кровеносных и лимфатических сосудов, питающих эти ткани и осуществляющих отток от нее. Хронические нарушения трофики в результате приводят к полному замещению структур стенки кишки, непосредственно контактирующих с имплантатом, различными типами волокнистой соединительной ткани.

В месте контакта живых тканей с имплантатом происходит реакция тканей организма на инородное тело. Здесь живые ткани гравматизиру-ются при смещении имплантата (перистальтика, сотрясение при ходьбе), следовательно, должна быть клеточная реакция на повреждение тканей.

Чем инертнее для организма материал имплантата, тем менее выраженной на него будет реакция макрофагальной системы (и наоборот). Следовательно, минимальная выраженность воспалительной реакции, отсутствие гигантских клеток инородных тел в окружающих тканях на все сроки исследования, незначительная толщина соединительнотканной капсулы свидетельствуют об инертности пористого никелид-титана для живого организма, о совместимости этого искусственного материала с тканями.

выводы

1. Ведущую роль в реакции окружающей ткани на имплантацию эн-допротезов из различных материалов играют воспалительный процесс и отграничение инородного вещества соединительной тканью.

2. После имплантации жидкого или полужидкого инородного тела (масляные маммоимплантаты), этот материал какое-то время присутствует в ограниченной полости, окруженной толстой фиброзной капсулой. Постепенно эта капсула вследствие деятельности миофибробластов для минимизации объема чужеродного тела сжимается, внутренняя ее поверхность деформируется и приобретает волнообразный вид с множеством выростов или выпячиваний внутрь. Далее вследствие продолжающейся констрикции капсулы эти выпячивания на ее противоположных сторонах сближаются и соединяются, масло оказывается разделенным на несколько больших фрагментов. Этот процесс проходит до тех пор, пока фрагменты имплантируемого материала не смогут быть пог лощены макрофагами или гигантскими клетками инородных тел.

3. Соединительнотканная капсула вокруг силиконовых имплантатов состоит из плотной (наружной, основной) и рыхлой (внутренней, пограничной) частей. Плотная часть капсулы изолирует инородное тело от тканей организма. В рыхлой части происходит постепенное разрушение (фрагментация) и поглощение материала имплантатов клетками организма. К поверхности имплантатов прикрепляются коллагеновые волокна. Благодаря действию миофибробластов и ферментов фагоцитов большие и маленькие микровыросты на поверхности имплантата вытягиваются и от-шнуровываются или отрываются от протеза. Постепенно части имплантата измельчаются до той степени, когда могут быть поглощены фагоцитами.

4. После имплантации Г1ГА уже к 4 суткам происходит деформация и переламывание полимера вследствие контракции фибрина. Далее инородное тело покрывается соединительнотканной капсулой, дальнейшее разрушение ПГА происходит в результате контракции капсулы и формирование гранулем инородного тела. В результате имплантации ПГА в виде ультратонких волокон образуются обширные гранулемы. При внедрении пленки, которая более устойчива к деформирующему воздействию кап-сулярных миофибробластов, гранулемы инородного тела формируются реже, меньше как их размер, так и время существования.

5. После имплантации биопластического коллагенового материала с полностью сохраненной волокнистой структурой (коллоста) в его толщу мигрируют клетки из окружающих тканей, которые, располагаясь в сети волокон коллоста, начинают поглощать коллаген из окружающего материала. Постепенно коллост становится похож на сеть, в ячейках которой располагаются клетки. Объем собственного синтезированного коллагена постепенно увеличивается, и со временем весь инородный материал замещается соединительной тканью, сначала - плотной, а затем - рыхлой.

Имплантат уменьшается быстрее, чем вокруг него формируется толстая капсула, способная к сжатию.

6. Имплантаты из пористого никелида титана в брюшной полости не вызывают спаечной реакции брюшины и со временем постепенно пери-тонизируются. Минимальная выраженность воспалительного процесса, отсутствие гигантских клеток инородных тел, незначительная толщина соединительнотканной капсулы в окружающих тканях свидетельствуют об инертности пористого никелид-титана для живого организма, о высокой совместимости этого искусственного материала с биологическими тканями. Но даже после внедрения такого плотного инородного тела в окружающих тканях как пациентов, так и экспериментальных животных присутствуют частицы металла, то есть происходит постепенное разрушение имплантированного металла.

7. Независимо от физического состояния имплантированного инородного тела индуцируются практически одинаковые реакции организма. Сначала инородное тело покрывается фибрином, который постепенно замещается соединительнотканной капсулой. Далее капсула начинает сжиматься с целью элиминации, выдавливания инородного тела. При невозможности удаления имплантата, капсула продолжает сжимать его, в значительной степени деформирует и, в конце концов, фрагментирует (пережимает или переламывает). Затем каждый фрагмент имплантата покрывается своей собственной капсулой, и процесс повторяется. Параллельно этому в капсулу и в ее полость мигрируют макрофаги, которые пытаются лизировать инородное тело, сливаясь в гигантские многоядерные формы. По мере фрагментации имплантата, когда образуются достаточно мелкие инородные частицы, макрофаги поглощают их и элиминируют из места имплантации.

8. Мягкие, податливые к деформирующему воздействию капсулы инородные тела фрагментируются быстрее, а твердые - медленнее, но подобный процесс имеет место в любом случае, о чем свидетельствуют частицы металла, найденные в тканях вокруг имплантированного никелид-титана через 10 месяцев после его внедрения.

9. Высокая активность гранулематозного воспаления, формирование толстой капсулы с признаками фиброзирования после имплантации любого инородного вещества являются неблагоприятными прогностическими признаками, указывающими на более высокую вероятность развития в дальнейшем различных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для изготовления имплантатов при замещении и пластике тканевых дефектов ггеобходимо выбирать материал, который наиболее совместим с живой тканью и вызывает минимальные изменения в окружающих тканях и наименьшую лейкоцитарную и соединительнотканную реакции на инородное тело.

2. Для длительного нахождения в тканях более целесообразно применение прочных недеградирующих (или медленно разрушающихся) веществ. При необходимости соответствовать по плотности и упругости окружающим тканям материалом выбора является силикон, вызывающий образование тонкой капсулы и устойчивый к деформации капсулой и к ферментам фагоцитов.

3. При необходимости временного замещения тканевого дефекта более эффективно использование биодефадируемых материалов, таких как кол-лост, которые сами служат основой для синтеза компонентов собственных тканей организма-реципиента.

4. Многие синтетические и естественные полимеры, являющиеся «биодеградируемыми» согласно данным производителя, в полной мере такими не являются. Подобные материалы, длительное время присутствуя в тканях организма, или полностью не разрушаются в течение жизни, или деградируют только через значительный промежуток времени.

5. При необходимости применения имплантатов из инородных для организма, но биодеградируемых материалов, следует учитывать, каким образом происходит их разрушение: постепенное замещение различными типами соединительной ткани (коллост), лизис в результате воспалительного процесса (ПЛ), длительное разрушение в результате постепенного измельчения и значительной воспалительной реакции с участием фагоцитов.

6. Необходимо во всех случаях создания синтетических и естественных материалов для замещения тканевых дефектов исследовать судьбу продуктов их деградации в организме, так как возможно образование своеобразного «порочного круга»: Было показано поглощение макрофагами различных органов некоторых внутривенно введенных полимерных веществ (поливинилпирролидон (гемодез), полиглюкин, реополиглюкин) и миграция этих макрофагов в печень. Затем макрофаги, которые не могут лизировать поглощенные полимеры, разрушаются и эти инородные вещества поглощаются другими макрофаг ами, в том числе и клетками Купфера. Далее снова все повторяется: разрушение клеток и поглощение полимеров новыми макрофагами (Гаврилин В.Н., Шкурупий В.А., 1995; Гаврилин В.Н., 1997). В результате очень быстро «выбивается» все макро-фагальное звено иммунитета, возможно, из-за истощения моноцитарного ростка красного костного мозга.

7. Можно рекомендовать применение Г1ГА для создания эндопротезов и имплантатов, которые будут длительно существовать в организме, например, плоские пластины для замещения дефектов костей черепа после трепанации или травмы. Но для этого необходимо увеличить прочность ПГА к сжатию и деформации соединительнотканной капсулой. Также, видимо, является целесообразным поиск способов уменьшения макрофа-гальной реакции на внедрение материалов из ПГА в организм.

8. В связи с наличием выраженного воспалительного процесса и нарушениями микроциркуляции в тканях вокруг имплантированных

инородных тел, для профилактики различных осложнений необходимы разработка и проведение мероприятий, направленных на снижение интенсивности воспаления, восстановление и сохранение адекватного лимфотока и гемомикроциркуляции.

9. Задача создания новых имплантатов сводится к поиску максимально биоинертпых материалов, достаточно прочных к сжатию капсулой и к фрагментированию и, при этом, сходных по эластичности с нормальными тканями организма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Майбородин И.В., Шевела А.И., Береговой Е.А., Дровосеков М.Н., Матвеева В.А., Баранник М.И., Кузнецова И.В. Имплантация биодегради-руемого нолигидроксиалканоата в полость поврежденного сустава крысы И Фундаментальные исследования. - 2011. - № 10. - С. 107-114.

2. Майбородин И.В., Шевела А.И., Береговой Е.А., Матвеева В.А., Баранник М.И., Дровосеков М.Н., Кузнецова И.В. Результаты внутрисуставной имплантации пленок из нолигидроксиалканоата в эксперименте // Вестник Новосибирского гос. ун-та: Сер. биол., клин. мед. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 93-99.

3. Майбородин И.В., Шевела А.И., Баранник М.И., Кузнецова И.В., Егоров Д.В., Стрельцова Е.И. Действие интерлейкина-2 и имплантации инородного тела на состояние тканей и регионарных лимфатических узлов крыс // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11. - С. 60-66.

4. Майбородин И.В., Егоров Д.В., Стрельцова Е.И., Шевела А.И., Баранник М.И., Кузнецова И.В. Влияние интерлейкина-2 на результаты имплантации инородного тела // Вестник Новосибирского гос. ун-та: Сер. биол., клии. мед. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 33-41.

5. Майбородин И.В., Шевела А.И., Шевела A.A., Шеплев Б.В., Колесников И.С., Дровосеков М.Н., Тодер М.С., Баранник М.И., Марчуков C.B. Результаты использования полигидроксиалканоатов при повреждении кости нижней челюсти в эксперименте // Хирургия, морфология, лимфо-логия. - 2011. - Т. 8, № 15. - С. 69-74.

6. Майбородин И.В., Шевела А.И., Матвеева В.А., Баранник М.И., Дровосеков М.Н. Результаты имплантации полигидроксиалканоата в различные ткани организма// Регенеративная биология и медицина: Сб. науч. тр. Всеросс. конф.: - М.: Издательский дом «Нарконет», 2011. - С. 103-104.

7. Майбородин И.В., Шевела А.И., Матвеева В.А., Марчуков C.B., Баранник М.И., Дровосеков М.Н., Колесников И.С. Регенерация поврежденной кости нижней челюсти крыс после введения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костномозговою происхождения //

Регенеративная биология и медицина: Сб. науч. тр. Всеросс. конф. - М.: Издательский дом «Нарконет», 2011. - С. 104-105.

8. Баранник М.И., Кузнецова И.В., Стрельцова Е.И.,Егоров Д.В., Ше-вела А.И., Майбородин И.В. Хронический воспалительный процесс в условиях применения интерлейкина-2 // Фундаментальные и прикладные аспекты воспаления: Мат. международ, науч. конф. — Минск: Экономпресс,

2011. -С. 117-121.

9. Майбородин И.В., Шевела А.И., Морозов В.В., Новикова Я.В., Матвеева В.А., Дровосеков М.Н., Баранник М.И., Марчуков C.B., Кузнецова И.В., Севостьянова К.С. Ангиогенез у крыс после введения мультипо-тентных мезенхимальных стромальных клеток в участок хронического воспаления // Фундаментальные и прикладные аспекты воспаления: Мат. между народ, науч. конф. - Минск: Экономпресс, 2011. — С. 156-159.

10. Майбородин И.В., Шевела А.И., Матвеева В.А., Дровосеков М.Н., Баранник М.И., Кузнецова И.В. Морфологические изменения тканей после имплантации упругих пластинчатых инородных тел в эксперименте // Морфология. - 2012. - Т. 141, № 2. - С. 54-60.

11. Майбородин И.В., Шевела А.И., Морозов В.В., Новикова Я.В., Матвеева В.А., Дровосеков М.Н., Баранник М.И. Реакция тканей крыс на имплантацию полигидроксиалканоата в состоянии пленок и ультратонких волокон // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -

2012. - Т. 154, № 9. - С. 365-370.

12. Майбородин И.В., Шевела А.И., Морозов В.В., Новикова Я.В., Матвеева В.А., Дровосеков М.Н., Баранник М.И., Марчуков C.B., Кузнецова И.В. Особенности ангиогенеза после имплантации пленок из полигидроксиалканоата с адсорбированными мультипотентными стромальными стволовыми клетками костномозгового происхождения // Морфология. - 2013. - Т. 143, № 1. - С. 41-47.

13. Майбородин И.В., Шевела А.И., Матвеева В.А., Дровосеков М.Н., Баранник М.И., Кузнецова И.В. Ангиогенез в грануляционной ткани после имплантации полигидроксиалканоата с мезенхимальными стволовыми клетками // Новости хирургии. - 2013. - Т. 21, № 2. - С. 29-36.

14. Майбородин И.В., Шевела А.И., Баранник М.И., Кузнецова И.В., Майбородина В.И. Некоторые морфологические аспекты имплантации силиконовых материалов в клинике // Новости хирургии. - 2013. - Т. 21, №3.-С. 16-22.

15. Майбородин И.В., Шевела А.И., Береговой Е.А., Баранник М.И., Кузнецова И.В. Внутрикостная имплантация полимеров на основе по-лигидроксиалканоатов в эксперименте // Вестник Новосибирского гос. ун-та: Сер. биол., клин. мед. - 2013. - Т. 11, № 2. - С. 122-129.

16. Майбородин И.В., Кузнецова И.В., Береговой Е.А., Шевела А.И., Баранник М.И., Манаев A.A., Майбородина В.И. Тканевые реакции при деградации имплантатов из полилактида в организме // Морфология. -

2013. - Т. 143, № 3. - С. 59-65.

17. Майбородин И.В., Шевела А.И., Кузнецова И.В., Баранник М.И., Майбородина В.И. Тканевые реакции на силиконовые материалы в организме // Архив патологии. - 2013. - № 4. - С. 28-33.

18. Кузнецова И.В., Майбородин И.В., Шевела А.И., Баранник М.И., Манаев A.A., Бромбин А.И., Майбородина В.И. Особенности тканевых реакций при абсорбции лизируемых шовных материалов // Морфология.

- 2013. - Т. 144, № 4. - С. 53-59.

19. Майбородин И.В., Береговой Е.А., Кузнецова И.В., Шевела А.И., Баранник М.И., Майбородина В.И. Внутрикостная имплантация коллоста в эксперименте // Новости хирургии. - 2013. - Т. 21, № 6. - С. 17-23.

20. Майбородин И.В., Кузнецова И.В., Береговой Е.А., Шевела А.И., Баранник М.И., Майбородина В.И. Реакция тканей крыс на имплантацию биодеградируемого полимера на основе молочной кислоты // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156, № 12. - С. 848-853.

21. Майбородин И.В., Береговой Е.А., Шевела А.И., Кузнецова И.В., Баранник М.И., Манаев A.A., Майбородина В.И. Морфологические изменения тканей после имплантации биодеградируемого материала на основе коллагена // Морфология. - 2013. - Т. 144, № 6. - С. 63-68.

22. Майбородин И.В., Береговой Е.А., Шевела А.И., Кузнецова И.В., Баранник М.И., Майбородина В.И. Результаты имплантации полилактида в эксперименте // Вестник экспериментальной и клинической хирургии: Новые технологии в детской хирургии, травматологии и ортопедии: Мат. науч.-прак. конф., посвященной 65-летию каф. дет. хир. ВГМА им. H.H. Бурденко. - 2013. - С. 46-49.

23. Майбородин И.В., Шевела А.И., Береговой Е.А., Дровосеков М.Н., Баранник М.И., Майбородина В.И., Кузнецова И.В. Внутрикостная имплантация материалов на основе полигидроксиалканоатов в эксперименте // Вестник экспериментальной и клинический хирургии: Новые технологии в детской хирургии, травматологии и ортопедии: Мат. науч.-прак. конф., посвященной 65-летию каф. дет. хир. ВГМА им. H.H. Бурденко. - 2013.

- С. 49-52.

24. Кузнецова И.В., Майбородин И.В., Баранник М.И., Манаев A.A. Отдаленные последствия вживления в подкожно-жировую клетчатку крыс биодеградируемых шовных материалов // Современные проблемы анатомии, гистологии эмбриологии животных: Мат. IV Всеросс. науч. Интернет-конф. с международ, участием. - Казань: ИГ1 Синяев Д.Н., 2013.-С. 80.

25. Кузнецова И.В., Майбородин И.В., Баранник М.И., Манаев A.A. Отдаленные последствия вживления в подкожно-жировую клетчатку крыс неабсорбируемых хирургических материалов // Современные проблемы анатомии, гистологии и эмбриологии животных: Мат. IV Всеросс. науч. Интернет-конф. с международ, участием. - Казань: ИП Синяев Д.Н., 2013.-С. 81.

26. Манаев A.A., Баранник М.И. Строение подкожно-жировой клетчатки крыс после имплантации полилактида// Фундаментальные проблемы науки: Сб. статей Международ, науч.-нракт. конф.: Часть 2. - Уфа: РИЦ БашГУ, 2013. - С. 193-196.

27. Майбородин И.В., Шевела А.И., Морозов В.В., Новикова Я.В., Матвеева В.А., Дровосеков М.Н., Баранник М.И., Марчуков С.В., Кузнецова И.В., Шевела A.A. Ангиогенез в результате введения мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, адсорбированных на пленке из полигидроксиалканоата // Фундаментальные науки - медицине: Сб. тез. науч. конф. Новосибирск, 2013. - С. 35.

28. Майбородин И.В., Кузнецова И.В., Береговой Е.А., Шевела А.И., Баранник М.И., Манаев A.A. Отсутствие полной деградации полилактида в эксперименте // Актуальные проблемы хирургии: Сб. науч. тр. 7 межрегион. конф., посвященной памяти акад. РАМН проф. JI.B. Полуэктова: 7 вып. - Омск, 2013. С. 385-387.

29. Кузнецова И.В., Майбородин И.В., Шевела А.И., Баранник М.И., Манаев A.A., Майбородина В.И. Особенности перифокальных тканевых реакций после имплантации нелизируемых хирургических материалов И Морфология. - 2014. - Т. 145, № 1. - С. 53-59.

30. Майбородин И.В., Кузнецова И.В., Береговой Е.А., Шевела А.И., Майбородина В.И., Манаев A.A., Баранник М.И. Отсутствие полной абсорбции полилактидного материала в организме // Новости хирургии. - 2014. - Т. 22, № 1. - С. 24-30.

31. Кузнецова И.В., Майбородин И.В., Шевела А.И., Баранник М.И., Манаев A.A., Бромбин А.И., Майбородина В.И. Реакция окружающих тканей на имплантацию абсорбируемых шовных материалов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, № 3. - С. 375-380.

32. Майбородин И.В., Кузнецова И.В., Шевела А.И., Баранник М.И., Манаев A.A., Майбородина В.И. Тканевые реакции при использовании имплантатов из полимеров молочной кислоты // Морфология. - 2014. - Т. 146, № 4. - С. 78-89.

Соискатель

М.И. Баранник

Подписано в печать 10.10.2014. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 2,0.

_Тираж 100 экз. Заказ № 29._

Отпечатано в типографии ОАО "ПИИ систем" Новосибирск-58, ул. Русская, 39. т. 306-67-39

15-395

0016029

2010016029