Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патология почек при воздействии ксенобиотиков (медикаментов, наркотиков, свинца).

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

О/} На правах рукопису

; и

поспішіль

Юрій Олексійович

ПАТОЛОГІЯ НИРОК ПРИ ДІЇ КСЕНОБІОТИКІВ (МЕДИКАМЕНТІВ, НАРКОТИКІВ, СВИНЦЮ)

14.01.39 - патологічна анатомія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Київ - 1996

Робота виконана у Львівському державному медичному інституті.

Наукові консультанти:

Доктор медичних наук, член-кореспондент

НАН та АМН України, заслужений діяч

науки України, професор Д.Д.ЗЕРБІНО

Доктор медицини,професор Т.М.АНТОНОВИЧ(США)

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, член-кореспондент НАН та АМН України, заслужений діяч науки України, професор

А.М.РОМАНЕНКО Доктор медичних наук В.П.ТЕРЕЩЕНКО Доктор медичних наук П.І.ЧЕРВ’ЯК

Провідна організація:

Київський державний інститут удосконалення лікарів

Захист дисертації відбудеться Щ 1996 р.

о / 5~'^ттшнні на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 01.21.08 в Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця (252057, м.Київ, проспект Перемоги, 34).

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Національного медичного університету.

Автореферат розісланий “23_“ туа іиЦ 1996 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради професор

В.Г.ЧЕРКАСОВ

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

В сучасних умовах поліпрагмазії і лавинного наростання кількості нових медикаментів, розповсюдження наркоманії та хімічного пресингу спостерігається значне зростання медикаментозної патології нирок та їх уражень, індукованих факторами зовнішнього середовища (Д.Д. Зербино и др., 1990, И.Е. Тареева и др., 1995, S.G. Adler et al., 1985, Т. Antonovych, 1984, G.B. Appel, 1982, E. Caplun et al., 1984, E.F. Cunningham et al., 1983, U.C. Dubach et al., 1991, T.R.C. Rao et al., 1987). Ниркові ускладнення зумовлені цілою низкою причин - як хімічним складом та особливостями ксенобіотиків, так і структурно-функціональними параметрами нирок. Це - елімінація нирками в тій чи іншій мірі практично всіх метаболітів, значний нирковий кровоток, високий капілярний тиск в клубочках і їх велика ендотеліальна поверхня, реабсорбція майже всього фільтрату і здатність до концентрації рідини, активна участь в біотрансформації речовин. Під ксенобіотиками (від грецького xenos - чужий, bios - життя) розуміють всі чужерідні речовини, які попадають в організм (Д.В.Парк, 1973).

Незважаючи на таку значну роль нирок в елімінації і біотрансформації медикаментів та інших ксенобіотиків, патоморфологічні зміни в нирках, які при цьому виникають, вивчені недостатньо. їх вивчення, а особливо верифікація можливих специфічних змін для того чи іншого ксенобіотика і розробка критеріїв морфологічної діагностики, на сьогоднішній день є особливо актуальним.

Мета і завдання роботи. Основна мета - вияснити значення різних медикаментів, героїну і свинцю у виникненні ниркових захворювань, вивчити патоморфологічні зміни в нирках при цих - ураженнях— та встановити патоморфологічні критерії їх діагностики. При цьому були поставлені слідуючі конкретні завдання:

1. Вияснити, які види ниркової патології виникають при дії на нирки різних медикаментів.

2. Виявити, вживання яких ліків найчастіше ускладнюється виникненням ниркової патології.

3. Вияснити, чи існують характерні, специфічні, прояви ниркової патології при дії певних конкретних медикаментів чи

груп медикаментів та встановити їх морфо- і патогенез.

4. Розробити основні критерії патоморфологічної діагностики медикаментозних нефропатій, які дозволили б віддиференціювати їх від інших видів ниркових уражень і встановлювати таким чином при дослідженні нефробіопсій етіологічний діагноз.

5. Вивчити структурні зміни в нирках та їх морфогенез у

наркоманів. ’

6. Вивчити патоморфологічні зміни в нирках при хронічній кумулятивній дії свинцю на організм.

Наукова новизна. Вперше на значному біопсійному і аутопсійному матеріалі вивчені структурні зміни в нирках при дії різних медикаментів. Виявлені характерні, специфічні, прояви ниркової патології при дії нестероїдних протизапальних препаратів, анальгетиків, золота, аміноглікозидних антибіотиків, ломустіну, що дозволило розробити основні критерії для диференціальної діагностики викликаних цими ліками нефропатій з іншими подібними по клініці і патоморфології видами ниркових захворювань. Показано, що так звана героїнова нефропатія не обмежується лише сегментарним гломерулосклерозом, а проявляється цілим комплексом патоморфологічних змін в різних, структурних елементах нирок, а саме, фокальним сегментарним гломерулосклерозом, інтерстиціальним нефритом, інтерстиціальним фіброзом і артеріосклерозом. Висловлена гіпотеза морфогенезу клубочкових змін при героїновій нефропатії: мінімальні клубочкові зміни - мезангіальна сегментарна проліферація. - сегментарний гломерулосклероз - вторинно зморщені нирки. Вивчені патоморфологічні зміни в нирках при хронічній кумулятивній дії свинцю і вперше розроблені критерії діагностики свинцевих нефропатій при дослідженні біпсійного і аутопсійного матеріалу. Показано, що виникнення хронічної свинцевої нефропатії зумовлено не лише безпосередньою токсичною дією сполук свинцю на проксимальні звивисті канальці, але і на судини нирок. -

На захист виносяться наступні положення:

1. При медикаментозних ураженнях нирок в патологічний процес можуть бути втягнені різні структурні елементи нирок

- клубочки, канальці, інтерстицій, судини.

2. Медикаментозна нефропатія - це не нозологічна форма, а

групове поняття, яке об’єднує ряд конкретних нозологічних форм.

3. Проявами медикаментозної нефропатії можуть бути різні нозологічні форми, а саме - гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит, хронічний інтерстиціальний нефрит, гострий тубулярний некроз, мембранозний гломерулонефрит, фокальний некротизуючий, проліферуючий і склерозуючий гломерулонефрит, ліпоїдний нефроз з гострим тубуло-інтерстиціальним нефритом.

4. Переважна більшість медикаментів може викликати різні форми ниркових уражень, які, здебільшого, є проявом реакції гіперчутливості або токсичності дії ліків на нирки. Вони не мають специфічних для того чи іншого медикаменту патоморфологічних змін.

5. Для деяких медикаментів характерне виникнення специфічної ниркової патології, яка не зустрічається при дії інших ліків: для нестероїдних протизапальних препаратів - ліпоїдний нефроз з гострим тубуло-інтерстиціальним нефритом, для анальгетиків

- хронічний інтерстиціальний нефрит з папілонекрозом, для аміноглікозидних антибіотиків - наявність електронощільних мієлінових включень в епітелії звивистих канальців нирок, для препаратів золота - мембранозний вторинний гломерулонефрит з ауросомами в епітелії звивистих канальців.

6. Героїнова нефропатія проявляється сукупністю патоморфологічних змін в клубочках, інтерстиції і судинах -сегментарним гломерулосклерозом, інтерстиціальним нефритом, фіброзом інтерстиція і артеріосклерозом. Морфогенез клубочкових змін при цьому наступний: мінімальні клубочкові зміни - мезангіальна проліферація - сегментарний гломерулосклероз - вторинно зморщені нирки.

7. Хронічна кумулятивна дія свинцю на організм може викликати ураження нирок, які проявляються хронічним інтерстиціальним нефритом та артеріосклерозом. В епітелії проксимальних звивистих канальців при цьому виявляються внутрішньоядерні свинцеві включення.

Особистий внесок дисертанта у розробку наукових досліджень.

Автором особисто проведено морфологічне дослідження всіх біопсійних і аутопсійних спостережень, облік та аналіз всього первинного матеріалу, сформульовані всі положення та висновки

роботи.

Практична цінність. Результати проведених досліджень можуть бути використані в патологонатомічних відділеннях для діагностики медикаментозних-уражень-нирок-,- ге р оїно в их—та с в н н це в н х-нефропатій. Важливим результатом роботи є запропоновані критерії диференціальної.діагностики ниркових уражень при дії деяких медикаментів, героїну та свинцю. Можливість діагностики не лише нозологічної форми, але і етіологічного фактору

- відповідного медикаменту, може успішно використовуватись в нефрології, так як в основі лікування медикаментозних нефропатій лежить в першу чергу^відміна препарату, який викликав ниркове ураження (в багатьох випадках відміна препарату спонтанно, без додаткового лікування— приводить—до—в оздоровлення-) г-Виділення груп ризику виникнення ниркових ускладнень при дії певних медикаментів, може бути .використанодля обгрунтованішого назначения їх у таких хворих, чи заміни іншими лікарствами з подібним лікувальним ефектом, але меншим ризиком ниркового ускладнення.

Апробація роботи. Матеріали дисертації викладені і обговорені на XI Всесоюзній конференції “Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине1' (Самарканд, 1990), науково-практичній-конференції “Медична діагностика" (Львів, 1991), V Конгресі патологоанатомів України (Чернігів, 1993), II Всеросійській конференції “Влияние антропогенных факторов на структурные преобразования органов, тканей, клеток человека и животных" (Саратов, 1993), науково-практичній конференції “Науково-методичні аспекта фізіології44 (Львів, 1993),

І Міжнародній конференції “Актуальні проблеми медичної термінології14 (Львів, 1993), І Міжнародній комп’ютерній конференції “Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики захворювань- людини44 (Тернопіль, 1994), V Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Дніпропетровськ, 1994), І Конгресі Світової Федерації Українських Фармацевтичних Товариств (Львів, 1994), науково-практичному семінарі-симпозіумі “Медико-біологічні проблеми адаптації в сучасних умовах існування організму4’ (Кузнецовськ, 1995), засіданнях Львівського наукового товариства патологоанатомів (Львів, 1992, 1995), засіданні Наукового товариства ім. Т.Г. Шевченка (Львів, 1995).

Публікації. Основні положення дисертації викладені в 28 наукових працях.

Структура і об’єм роботи. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, дев’яти глав власних досліджень і обговорення їх результатів, висновків і списку літератури. Робота викладена на 202 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 86 рисунками і 13 таблицями. Список цитованої літератури містить 307 джерел: 55 вітчизняних і 252 зарубіжних.

ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обгрунтована актуальність теми та її наукова новизна, сформульовані ціль і завдання дослідження, а також положення, які виносяться на захист.

Огляд літератури показав, що більшість опублікованих робіт з цієї тематики - це описання одного або кількох випадків ниркової патології при дії якогось конкретного медикаменту або певної групи медикаментів. Результати їх часто суперечливі, питання морфологічних проявів, патогенезу, наявності чи відсутності специфічних змін медикаментозних, героїнових та свинцевих нефропатій залишаються відкритими. Роботи узагальнюючого характеру, які би охоплювали цю тему в цілому, поодинокі і базуються переважно на огляді літератури, а не на власних спостереженнях. В експерименті нефропатії, зумовлені ксенобіотиками, досягаються надмірно високими дозами ліків (на порядок вищими, ніж терапевтичні), що зумовлює неадекватність подібних моделей по відношенню до клінічних випадків.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Досліджено 158 випадків, в яких було зареєстровано ураження нирок при дії медикаментів (табл.1), наркотиків (табл.2) та свинцю (табл.З). Серед них - 143 випадки біопсійного і 15 -аутопсійного матеріалу. Вік пацієнтів (97 чоловіків і 61 жінка)

- від двох до 97 років.

Медикаментозні нефропатії

НОЗОЛ.ФОРМИ МЕДИКАМЕНТИ ГТІН* АТН* лн* мг* ФГ* хін* Всього

Аміногл.антибіотики 9 12 _ _ _ _ 21

Пеніцил.антибіотики 10 - - - 5 - 15

Інші антибіотики 2 1 - - 4 - 7

НПЗП* 8 19 _ 5 - 32

Анальгетики - - - - - 12 12

Препарати золота - - - 6 - - 6

Пеніциламін - - - 4 - - 4

Каптопріл - - - п 3 - - 3

Діуретики 1 - - 7 - - 8

Аллопуринол - - - - 2 - 2

Препарати літію - - - - - 2 2

Ломустін - - - - - 3 3

ВСЬОГО ЗО 13 19 20 16 17 115

* АБРЕВІАТУРИ:

АТН - гострий (акутний) тубулярний некроз

ГТІН - гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит

МГ - мембранозний гломерулонефрит

НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати

ФГ - фокальний гломерулонефрит

ФГС - фокальний сегментарний гломерулосклероз

ХІН - хронічний інтерстиціальний нефрит

Табл.2

Патологія нирок у наркоманів

Діагноз Кількість спостережень

Героїнова нефропатія 21

Вторинно зморщені нирки 4

Апостематозний нефрит 7

Гострий гломерулонефрит 2

Амілоїдоз нирок 2

Табл.З

Хронічна свинцева нефропатія

№ п/п вік стать професії інші джерела попадання свинцю в організм

1 29 м гальванік паління сигарет (більше 20 штук

2 ЗО щодня)

ж не працює паління сигарет (більше 20 штук щодня) вживання щодня 4-5 склянок забруднено-

34 го свинцем самогону

м зварюваль- ник паління сигарет (більше 20 штук

4 56 щодня)

м працівник нафтобази паління сигарет (більше 20 штук щодня)

У всіх випадках проведено морфологічне дослідження нирок і вивчені історії хвороби чи детальні виписки з них. В одному аутопсійному випадку проведено спектрографічне визначення свинцю в стегновій кістці.

В аутопсійних випадках вичення клінічного перебігу та лабораторних даних проводилось по історіях хвороби, в біо-псійних - по оформлених скеруваннях на морфологічне дослідження. Бланк скерування був розроблений з розрахунку на дослідження саме нефробіоптатів.

Дослідження біопсійного матеріалу дозволило вивчити патоморфологічні зміни в нирках без аутолітичних нашарувань і виявити ультраструктурну патологію. Дослідження аутопсій дало можливість вивчити патоморфологічні зміни в різних шарах і ділянках нирок, встановити причини і механізм смерті, а при отруєнні свинцем виявити вміст металу в органі-депо, якими для свинцю є трубчасті кістки.

Патоморфологічне дослідження матеріалу проводили з застосуванням світлооптичної, імунофлюоресцентної і електронної

мікроскопії. При світлооитичній мікроскопії використовували слідуючі методи забарвлення: гематоксилін-еозин, PAS-реакція, сріблення за Джонсом, трихромне забарвлення за Массоном, азокармін за Гейденгайном, пікрофуксин-за-Ван-Гізонем^фукеелін-Вейгерта, конго червоний, а також напівтонкі зрізи забарвлені метиленовим синім. При імунофлюоресцентній мікроскопії використовували сироватки до IgA, IgM, IgG, комплементу СЗ і фібриногену. Електронна мікроскопія проводилась згідно загальнопринятих методик. Як правило, матеріал фіксували негайно після взяття біопсії в параформальдегіді і однопроцентному розчині осмієвої кислоти, дегідратацію здійснювали через ряд спиртів зростаючої концентрації і заливали в блоки сумішшю епон-аралдіт. В окремих—випадках для-елек-тронноїЧмікроскопії використовували також кусочки фіксовані в нейтральному формаліні. Зрізи товщиною 20 - 40 нм готували на ультрамікротомі ЛБК, III модель (Швеція) з допомогою скляних ножів. Дослідження проводили на електронному мікроскопі Zeiss ЕМ-109 (Німеччина). Використовували, як правило, збільшення від 1800 до 10000 раз.

Застосування хімічного аналізу ниркової тканини, спрямованого на виявлення патогенного ксенобіотика, в нашому дослідженні недоцільне. Нирки - основний орган елімінації і тому-виявлення в них ксенобіотика чи його метаболітів не може служити доказом, що саме він спричинив ниркову патологію. Тому при визначенні несприятливої дії медикаменту чи іншої речовини на нирки ми опирались на методику, запропоновану B.Begaud. із співавторами (1985). Суть її полягає в тому, що виділяють зовнішню і внутрішню задіяність у виникненні непередбаченої або токсичної реакції в нирках. Внутрішня задіяність базується на клінічних і лабораторних даних, зовнішня - на даних літератури. Фактично—це один з основних—методів-вивчення хімічних хвороб (“Підхід зорієнтований на хворобу“ або “disease approach"), рекомендований ВОЗ (1990), більш органічно пристосований саме до нефропатології. Внутрішня задіяність розділяється на дві групи ознак -хронологічні і семіотичні. Хронологічно у досліджуваних нами випадках спостерігалась слідуюча картина: відсутність ниркової патології до вживання медикамента, виникнення ниркової патології після його застосування (через різний період часу), виздоровлення або

покращення після припинення дії ліків. Семіотичні ознаки - це дані клініки і допоміжних методів дослідження, включаючи, безумовно, морфологічні. Зовнішня задіяність передбачає систематизацію даних літератури- щодо- нефротокс-ичності медикаментів.

Визначення свинцю проводили в стегновій кістці (трубчасті кості - органи-депо свинцю в організмі) методом спектрального аналізу на кварцевому спектрографі ІСП-30. Визначений вміст свинцю порівнювали з контрольними замірами, які проводили раніше з використанням аналогічної методики.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ОБГОВОРЕННЯ

ПАТОМОРФОЛОГІЯ ТА НОЗОЛОГІЯ НИРОК ПРИ дії КСЕНОБІОТИКІВ

Гострий тубуло-інтерстиціальшіїї нефрит (ГТІН) було виявлено в ЗО випадках нефробіопсій (16 чоловіків і 14 жінок віком від 10 до 79 років). Серед медикаментів, які викликали ГТІН, найчастіше зустрічались антибіотики і НПЗП. Вживання ліків до виникнення ниркової патології було короткочасним, а інколи навіть одноразовим. Ліки застосовувались з різних причин в рамках терапевтичних доз. Клінічно у хворих виникала гостра ниркова недостатність з більш або менш вираженою азотемією. В частині випадків ураження нирок супроводжувалось висипкою на шкірі та еозинофілією.

Основні патоморфологічні зміни локалізувались в інтерстиції та канальцях і проявлялись запальною інфільтрацією інтерстиція, набряком строми та пошкодженням тубул. Запальна інфільтрація носила вогнищевий характер. В інфільтратах в 20 випадках переважали лімфоцити і макрофаги, рідше - по чотири випадки

- еозинофіли і плазматичні клітини. В двох спостереженнях відмічалась наявність епітеліоїдно-клітинних гранульом з гігантськими багатоядерними клітинами. Клітинний склад запального інфільтрату інтерстиція не залежав від медикаменту, який викликав ГТІН: при однакових медикаментах зустрічались різні види інфільтратів і, навпаки, однаковий клітинний склад, інфільтрату зустрічався при приміненні різних ліків. Набряк строми був виражений в усіх досліджуваних випадках.

В звивистих канальцях спостерігали альтеративні зміни різного ступеня важкості - дистрофію, переважно гідропічну, фокальний некроз епітеліальних клітин і злущення їх в просвіт канальців, де також виявлялись еозинофільні-циліндри. Крім альтсративних-змін, характерна лімфо-макрофагальна інфільтрація стінок звивистих канальців - так званий тубуліт. Враховуючи постійність описаних змін в канальцях (дистрофія, фокальний некроз, тубуліт), термін “тубуло-інтерстиціальний нефрит“ видається нам більш доцільним, ніж просто “інтерстиціальний“, який часто зустрічається в літературі, але лише частково, однобічно, відображає характер та локалізацію патологічного процесу в нирках при цій патології. Імунофлюоресцентна мікроскопія дала негативну реакцію щодо ^А,~^М, комплементу— ЄЗ та-

фібриногену в клубочках, канальцях і стромі.

Гострий тубулярний некроз, або акутний тубулярний некроз (АТН) спостерігали в 16 випадках нефробіопсій (10 чоловіків і 6 жінок віком від двох до 67 років). Найчастіше АТН виникав при дії аміноглікозидних антибіотиків - в 11 спостереженнях із 16. Ліки застосовувались у високих, але в межах терапевтичних, дозах. Курс їх прийому до появи ниркового ускладнення тривав, як правило, декілька днів. Клінічно у хворих виникала ниркова недостатність з анурією та високою-азотемією. В аналізах сечі характерна гематурія.

При мікроскопічному дослідженні біопсій найпершу увагу, як правило, привертають до себе дилятація канальців та інтерстиціальний набряк. Більшість епітеліальних клітин в дилятованих канальцях, як правило, збережена. Окремі клітини або групи клітин частково або повністю некротизуються. Особливо і в першу чергу страждає щіточкова облямівка. В переважній більшості випадків при АТН в епітелії тубул поряд з картиною фокального тубулярного некрозу можна спостерігати явища регенерації. Ми знаходили їх в 14 із 16 випадків. Регенерований епітелій невисокий, базофільний, з великим гіперхромним ядром. Інколи можна спостерігати окремі мітози. Набряк інтерстиція спостерігали постійно у всіх досліджуваних випадках. Простежується деяка закономірність відношення набряку інтерстиція до дилятації канальців: як правило, набряк більш виражений в тих випадках і в тих місцях, де більш виражена дилятація тубул. Імунофлюоресцентна мікроскопія

дала негативну реакцію щодо lgG, IgA, lgM, комплементу СЗ та фібриногену в клубочках, канальцях і стромі.

Патоморфологічна картина при АТН в значній мірі залежить від часу взяття біопсії від початку захворювання. До найбільш ранніх змін можна віднести дилятацію проксимальних звивистих канальців, сплощеність клітин епітелію цих тубул. набряк, інтерстицію, фокальний тубулярний некроз. Після цього в просвіті канальців появляються білкові циліндри і залишки епітеліальних клітин. Вже через 36 годин після відмирання можна спостерігати регенерацію тубулярного епітелію: появляються базофільні клітини з великим гіперхромним ядром, мітози. Поодинокі клітини лімфо-моноцитарного ряду появляються в едематозній стромі на більш пізніх стадіях патологічного процесу.

Ліпоїдний нефроз з гострим тубуло-інтєрстиціальним нефритом (ЛН) було виявлено в 19 випадках нефробіопсій. Всі хворі з ЛН до виникнення ниркової патології вживали НПЗП

- Nalfon, Naprosyn, Motrin, Aldomet, Tolectin, Advil. Ліки застосовувались з різних причин в межах терапевтичних доз. Вік хворих (11 чоловіків і 8 жінок) коливався в широких рамках - від ЗО до 97 років, але в процентному відношенні явно переважали люди старшого віку - молодше 60 років було лише троє. Клінічно у всіх хворих мав місце нефротичний синдром з вираженими набряками і протеїнурією більше Зг за 24 години.

При світлооптичній мікроскопії основні патоморфологічні зміни локалізувались в інтерстиції і канальцях. Вони нагадували зміни описані при ГТІН. Клубочки при світлооптичній мікроскопії виглядали в основному незміненими. Інмунофлюоресцентна мікроскопія показала негативну реакцію з lgG, lgM, igA, комплементом СЗ і фібриногеном в клубочках, канальцях і стромі.

На електронних мікрофотографіях, крім змін в канальцях та інтерстиції, у всіх 19 випадках мали місце зміни клубочків по типу так званих “мінімальних клубочкових пошкоджень". В першу чергу звертало на себе увагу зникнення ніжок (відростків) подоцитів і їх вільозна- трансформація. Подоцити як би “розпластувались1' на базальній мембрані капілярів. Ці зміни, як правило, носили дифузний, або, рідше, вогнищевий характер.

Ще одною характерною морфологічною ознакою було набухання епітеліальних клітин. Саме ці ультраструктурні морфологічні зміни ставали визначальними при встановленні діагнозу в описуваних випадках.

Мембранозний гломерулонефрит (МГ) було виявлено в 20 випадках нефробіопсій (по 10 чоловіків і жінок віком від 40 до 85 років). Викликали його сечогінні, препарати золота, пеніциламін, каптопріл. В переважній більшості випадків ліки вживались довший час - на протязі кількох місяців або років. Клінічно у хворих мала місце висока протеінурія з втратою більше трьох грам білка за добу з повним чи неповним нефротичним синдромом.

При патоморфологічному- дослідженні- основні зміни локалізувались в клубочках. На препаратах, забарвлених гематоксилін-еозином, при світлооптичній мікроскопії відмічали: гіперцелюлярність частини гломерул, потовщення стінок капілярів, гіпертрофію клітин вісцерального епітелію клубочків, розширення мезангіального матриксу. При забарвленні за Массоном стінки . капілярів клубочка виглядають нерівномірно потовщеними. Під максимально можливим збільшенням можна побачити на стінках деяких капілярів імунні комплекси у вигляді дрібних крапок червоного кольору. Сріблення за Джонєом показує значне потовщення базальної мембрани капілярів, причому нерівномірне: в одних випадках - з виростами, що нагадують сходинки драбини

- “ spikes“, в інших - у вигляді ланцюжка. “Spikes“ характерні для більш ранніх стадій патологічного процесу. Саме між ними знаходяться імунні комплекси, які виявляються у вигляді червоних крапок (при забарвленні за Массоном).

На електронних мікрофотографіях в першу чергу звертає на себе увагу наявність електронощільних субепітеліальних депозитів. На тих чи інших капілярах їх може-бути-менше або більше, але вони ніколи не поражають всі капіляри. В місцях розташування депозитів лінія базальної мембрани нерівномірна, з зазубринами, які дають картину сходинок драбини на гістологічних препаратах забарвлених срібленням. Крім того, спостерігається фокальне зникнення ніжок (відростків) подоцитів, їх вільозна трансформація, набухання клітин вісцерального епітелію, які заповнюють простір Боумена. На пізніх стадіях депозити погружаються в товщу базальної мембрани, стаючи

фактично інтрамембранозними. Крім субепітеліальних та інтрамембранозних, спостерігали також в частині випадків мезангіальні електронощільні депозити. Імунофлюоресцентна мікроскопія показала інтенсивні депозити вздовж стінок капілярів, а часто і в мезангіумі, з lgG, а також з комплементом СЗ.

При патоморфологічному дослідженні нефробіопсій вторинний медикаментозний МГ^має характерні морфологічні (як світло-оптичні, так і електронномікроскопічні) ознаки, які дозволяють віддиференціювати його від первинного (ідіопатичного), а саме: відсутність тотального ураження клубочків, гіперцелюлярність уражених гломерул, патоморфологічні зміни лише частини капілярних петель, а не всіх капілярів клубочка, наявність не лише-субепітеліальних, але й мезангіальних депозитів. Практичне значення встановлення виду і етіології захворювання в даному випадку дуже важливе, так як, на відміну від ідіопатичного, медикаментозний МГ добре піддається терапії (в основі якої -відміна препарату) і має сприятливий прогноз. Зазначимо також, що спонтанне виздоровлення після припинення вживання препарату, хоч і post-factum, але свідчить додатково про медикаментозу етіологію захворювання.

Фокальний гломерулонефрит (ФГ), зумовлений медикаментами, було виявлено в 14 випадках нефробіопсій і на двох аутопсіях. Серед ліків при цьому найчастіше зустрічались антибіотики і НПЗП. Вік хворих (10 жінок і 6 чоловіків) коливався в широких межах - від 3,5 до 74 років. Клінічно захворювання проявлялось в основному нефритичним синдромом.

При мікроскопічному дослідженні нефробіоптатів патоморфологічні зміни виявлялись в різних структурах нирки

- клубочках, канальцях, інтерстиції, екстрагломерулярних судинах. В патологічний процес втягувались не всі клубочки: приблизно третя або четверта частина гломерул були звичайної гістологічної будови. В уражених клубочках зміни локалізувались сегментарно і носили поліморфний характер навіть в одній і тій же біопсії. Так, в одних клубочках спостерігався сегментарний фібриноїдний некроз, в інших - сегментарна проліферація, чи сегментарний склероз. Очевидно, характер змін в клубочках залежить від стадії патологічного процесу (некроз - проліферація - склероз), а їх неоднорідність в одній і тій же біопсії свідчить про те, що гломерули пошкоджуються не одночасно, а поступово або

хвилеподібно. В уражених клубочках в патологічній процес втягувався парієтальний'епітелій капсули Боумена з утворенням півмісяцевих епітеліальних чи фіброепітеліальних структур. Крім змін в клубочках, спостерігали також-зміни- інтерстщіюг Вони носили дифузний або вогнищевий характер і проявлялись набряком та вогнищевою^запальною інфільтрацією інтерстиція. Набаяк інтерстицію носив здебільшого дифузний характер. В епітелії проксимальних звивистих канальців спостерігали альтеративні зміни - гідропічну дистрофію та фокальний некроз епітеліальних клітин.

В двох аутопсійних спостереженнях - у 3,5-річної дитини, лікованої з приводу ангіни ампіціліном, і у 33-річної жінки, хворої на червоний вовчакт-якій з приводу гіперурикемії повторно призначили аллопуринол, - в патологічній процес були втягнені не лише клубочки, але_й__позаклубочкові судини: в артеріолах, дрібних артеріях та венах спостерігався виражений фібриноїдний некроз стінки і перифокальна поліморфноклітинна запальна інфільтрація.

Імунофлюоресцентна мікроскопія не показала якихось характерних чи специфічних проявів. В більшості випадків реакція щодо ^А, 1§М, комплементу СЗ і фібриногену

була негативною.

Хронічний інтерстиціальний нефрит (ХІН) виявлено в 17 випадках: в 16 - при дослідженні біопсійного матеріалу і в одному - аутопсійного. Серед медикаментів, які викликали хронічний інтерстиціальний нефрит, найчастіше зустрічались анальгетики (11 випадків), рідше - ССЫ11 (три випадки) і карбонат літію (два випадки). Клінічно у всіх хворих (9 жінок і 8 чоловіків віком від 32 до 70 років) мала місце більш або менш виражена хронічна ниркова недостатність.

Основні патоморфолоі4чні-зміни-локалізувались-вЧнтерстиції і проявлялись його фіброзом та запальною інфільтрацією. Запальні інфільтрати були фокальними і досить однорідними за складом - переважно це лімфоцити, інколи - з домішкою макрофагів. Виражений дифузний фіброз інтерстиція. В усіх випадках спостерігали фокальні атрофічні зміни в канальцях. Клітини епітелію, як атрофованих канальців, так і тубул без атрофії, часто з гідропічною дистрофією. Окремі епітеліальні клітини некротизовані і злущені в просвіт канальців. Частина

клубочків склерозована. Склерозовані гломерули розташовані, як правило, в зонах вираженого фіброзу строми. Інші клубочки звичайної гістологічної будови. Більш ніж в половині випадків судини були змінені, в-семи - звичайної гістологічної будови в межах вікових норм. Зміни стосувались в першу чергу артерій та артеріол. Артерії потовщені, з субінтимальним фіброзом та звуженим просвітом. Артеріоли - з потовщеною чи склерозованою стінкою та звуженим просвітом. Імунофлюоресцентна мікроскопія не виявила яких-небудь закономірностей.

ПАТОЛОГІЯ НИРОК ПРИ ДІЇ МЕДИКАМЕНТІВ

Ураження нирок при дії аміноглікозидних антибіотиків.

При застосуванні аміноглікозидів ниркові ускладнення в наших спостереженнях виникали найчастіше і проявлялись двома видами патології - АТН і ГТІН.

АТН було зафіксовано в 12 спостереженнях у хворих різної статі і віку, включаючи дворічну дитину. Ниркова патологія виникала після кількаденного вживання антибіотиків у високих дозах, хоча і в межах терапевтичних. Очевидно, в основі їх нефротоксичної дії лежить здатність аміноглікозидів до концентрації в корковому шарі нирок і прямий безпосередній вплив на проксимальні звивисті канальці.

Виникнення ГТІН при аміноглікозидній терапії було зареєстровано нами в дев’яти випадках у хворих різного віку -від 21 до 79 років. Серед них було сім чоловіків і дві жінки. Препарати застосовувались в середніх терапевтичних дозах. Вживання їх до виникнення ниркової патології було короткочасним або навіть одноразовим. Патоморфологічна картина в восьми з цих дев’яти випадків була характерною для ГТІН і не носила яких-небудь специфічних ознак.

В одному спостережені (у 55-річного чоловіка лікованого гентаміцином з приводу гангрени пальця ноги) патоморфологічні зміни в нирках, незважаючи на тотожність клінічної картини, носили особливий характер. При світлооптичній мікроскопії вони виражались перевагою альтеративних змін над запальними, а при електронній - наявністю в цитоплазмі епітельних клітин канальців множинних електронощільних мієліноподібних структур,

так званих “мієлінових тілець“. Знаходження їх при дослідженні нефробіопсій, на нашу думку, може служити достатньою ознакою нефротоксичної дії аміноглікозидних антибіотиків, так як саме аміноглікозиди спричинюють виникнення мієлінових тілець внаслідок пригнічення лізосомних ферментів і нагромадження фосфоліпідів в цитоплазмі клітин. Рідкість їх виявлення, очевидно, пояснюється тим, що це - найбільш рання ультраструктурна маніфестація нефротоксичної дії аміноглікозидних антибіотиків. Встановлення аміноглікозидної етіології ураження нирок є дуже важливим, так як ниркова недостатність, як правило, зворотня при відміні препарату.

Зміни в нирках при дії антибіотиків пеніцилінового ряду.

Незважаючи на те, що більшість з антибіотиків пеніцилінового ряду екскретується нирками, АТН при їх застосуванні в наших спостереженнях не зустрічався. В усіх випадках мали місце реакції гіперчутливості, які зумовлювали виникнення двох морфологічних проявів ниркових уражень - ГТІН і ФГ. До виникнення ниркової патології ліки застосовувались в межах терапевтичних доз короткочасно або навіть одноразово.

ГТІН зустрічався значно частіше - в 10 випадках. Це -типова морфологічна маніфестація в нирках реакції гіперчутливості з перевагою клітинних механізмів. Слід відмітити і наявність більш ніж у половини хворих позаниркових проявів алергії - висипки на шкірі, лихорадки, еозинофіли до 6 - 10%.

В шести випадках спостерігали виникнення у хворих гломерулярного ураження - ФГ з “півмісяцями14. В одному з цих спостережень - у 3,5-річної дитини лікованої з приводу ангіни ампіціліном - в патологічний процес були втягнені не лише клубочки, але й позаклубочкові судини: в артеріолах, дрібних артеріях та венах спостерігався виражений фіброноїдний некроз стінки і перифокальна поліморфноклітинна інфільтрація. В усіх спостереженнях гломерулярні ураження супроводжувались набряком і фокальною, переважно мононуклеарною, інфільтрацією інтерстиція.

Патологія нирок при дії ріфампіну. Ми спостерігали лише чотири випадки ускладнень зі сторони нирок при застосуванні протитуберкульозного препарату ріфампіну. В двох випадках це був ФГ з “півмісяцями", в одному - АТН і ще в одному -

гтін. .

Дія еритроміцину на нирки. Препарат з низькою нефротоксичністю. Спостерігали лише два випадки ускладнень зі сторони нирок при вживанні еритроміцину. В одному з них виник ФГ з “півмісяцями44 з інтерстиціальним компонентом, в іншому - ГТІН. В обох спостереженнях це були хворі похилого віку (73 і 68 років) з хронічним бронхітом і емфіземою, які на протязі багатьох років застосовували велику кількість різноманітних медикаментів, в тому числі різних антибіотиків, особливо в періоди загострення захворювання. Очевидно, поліпрагмазІя відіграла тут значну роль у розвитку алергізації організму.

Вплив на нирки-цефалоспоринів. В наших дослідженнях є лише два випадки ниркових ускладнень при застосуванні препаратів цієї групи. В одному виник ФГ з “півмісяцями44 та інтерстиціальним компонентом, в іншому - ГТІН. Ще в трьох випадках, коли мало місце вживання цефалоспоринів у комбінації з аміноглікозидними антибіотиками, спостерігали АТН. Для самих цефалоспоринів нефротоксичність не властива. Але при комбінації з іншими антибіотиками, і особливо з аміноглікозидними, цефалоспорини здатні посилювати їх нефротоксичність. Цьому сприяє здатність цефалоспоринів до концентрації в корі нирок і чутливість до їх дії проксимальних звивистих канальців.

Патологія нирок при дії нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Ураження нирок при цьому обмежувалось трьома видами ниркової патології - ФГ (5 випадків), ГТІН (8) і ЛН з ГТІН (19).

Як вже відмічалось вище, ФГ і ГТІН розглядаються як прояв реакції гійерчутливості з перевагою гуморальних (ФГ) чи клітинних (ГТІН) механізмів і можуть виникати при вживанні самих різноманітних ліків.

На особливу увагу заслуговує ЛН з ГТІН, який на нашому матеріалі при вживанні НПЗП зустрічався найчастіше. Його виникнення ми спостерігали лише при вживанні НПЗП і не зустрічали при дії інших медикаментів. Пацієнти вживали НПЗП (Nalfon, Naprosyn, Motrin, Aldomet, Tolectin, Advil) регулярно на протязі тривалого часу - від трьох місяців до семи років. Ліки застосовувались з різних причин: болі різної локалізації

(голови, зуба, ноги після перелому, суглобів), поліартрит, остеохондроз. Вік хворих коливався в широких межах - від ЗО до 97 років, але в процентному відношенні явно переважали люди старшого віку. Серед пацієнтів- було- 11 чоловіків-і 8 жінок. Клінічно захворювання протікало з нефротичним синдромом. Морфологічно при світлооптичній мікроскопії визначався ГТІН. На електронних мікрофотографіях в усіх випадках було виявлено характерні зміни по типу так званих “мінімальних клубочкових пошкоджень44.

Необхідно наголосити на таких важливих фактах у розвитку ЛН з ГТІН, як довготривалість вживання НПЗП до виникнення ниркової патології та скомпроментованість в тій чи іншій мірі серцевої діяльності внаслідок—інших- захворювань, віку чи конституціональних особливостей. Ці моменти особливо важливі для розуміння патогенезу ЛН з ГТІН, при якому разом з реакцією гіперчутливості з перевагою клітинних механізмів велике значення надається інгібіторному впливу НПЗП на синтез простагландинів. Простагландини відіграють домінантну роль в нирці як судиннорозширюючі фактори, особливо при необхідності компенсації функції гломерулярної фільтрації. Очевидно, саме в зв’язку з такою функцією простагландинів їх інгібіція НПЗП найчастіше зумовлює ураження нирок у людей зі скомпроментованим в тій чи іншій мірі нирковим кровообігом.

Патологія нирок при дії анальгетиків. В наших спостереженнях в усіх випадках (11 біопсій і одна аутопсія) пацієнти вживали і саліцилати, і препарати фенацетинового ряду. Вік хворих (9 жінок і 3 чоловіків) коливався від 27 до 70 років. Якщо на сьогоднішній день виникнення ураження нирок, пов’язане з довготривалим зловживанням анальгетиками, можна вважати фактом доказаним багаточисленними дослідженнями, то цілий ряд інших питань - залишається- відкритим. Не-встановлено, який саме анальгетик викликає нефропатію, який патогенез та морфогенез захворювання. Суперечливими залишаються і критерії його морфологічної діагностики.

Найбільш характерними патоморфологічними змінами в нирках при анальгетичній нефропатії, згідно даних літератури, є ХІН і папілонекроз. Причому, якщо в одних публікаціях основне місце в морфологічній картині анальгетичної нефропатії відводиться папілонекрозу (інтерстиціальне запалення розглядається як

вторинний процес), то в інших інтерстиціальний нефрит розглядається як один з основних проявів захворювання. В наших дослідженнях в усіх випадках мав місце ХІН і ні в одному ми не спостерігали папілонекрозу. Така розбіжність, на наш погляд, зумовлена тим, що ми досліджували в основному (в 11 випадках з 12) біопсійний матеріал, в який сосочки, як правило, не попадають, в той час як інші дослідження базуються на аутопсіях. Але дослідження тих біопсій, при яких було взято і мозковий шар, показує, що наші результати не проти-річать, а, навпаки, підтверджують дані аутопсійних досліджень. Просто біопсійні дослідження дають змогу виявити більш ранні патологічні процеси. В мозковому шарі ми виявляли виражений фіброз інтерстиція, потовщення базальних мембран, атрофію канальців, відсутність запальної інфільтрації, що повністю відповідає морфологічній картині, яку дослідники описують як першу стадію папілярного некрозу, так званий “ранній некроз". Очевидно, фіброз мозкового шару передує виникненню папілонекрозу.

Таким чином, згідно наших досліджень, можна виділити два основні прояви анальгетичної нефропатії: ХІН і папілярний некроз. Такий погляд знаходить підтвердження і в експерименті на щурах з моделюванням анальгетичної нефропатії, коли дослідники після введення анальгетиків виявляли одночасно і некроз ниркових сосочків, і інтерстиціальний нефрит.

Вплив на нирки препаратів золота. В усіх шести спостереженнях (по троє жінок і чоловіків віком від 15 до 51 року) препарати золота використовувались для лікування ревматоїдного артриту, а ниркова патологія, яка виникала при лікуванні, проявлялась розвитком МГ.

В патогенезі МГ основну роль, без сумніву, відіграє імунологічний механізм, про що свідчить наявність гранулярних депозитів ^О, ^М, СЗ в усіх випадках, де в препаратах були клубочки. Але на питання, що лежить в основі формування імунних комплексів, яка тут роль золота і яка - ревматоїдного фактору, існують різні точки зору. Гіпотеза, яка відводить у виникненні МГ головну роль ревматоїдному фактору, не знайшла багато прихильників в першу чергу через основний контраргумент - виникнення МГ при вживанні препаратів золота у пацієнтів, в яких ревматоїдний фактор був відсутній. Більшість

дослідників віддає перевагу золоту як ініціальному фактору у виникненні МГ. Значимість золота підтверджує вже той факт, що протеінурія після припинення його вживання спонтанно, без будь-якого лікування, протягом 6-12 місяців зникає.

Клінічні прояви, патоморфологічні зміни, що верифікуються при світлооптичній та імунофлюоресцентній мікроскопії, а також ультраструктурні зміни в клубочках при “золотій нефропатії44 в наших спостереженнях були типовими для вторинного МГ. Особливості вдалося виявити при субмікроскопічному дослідженні проксимальних звивистих канальців. На електронних мікрофо-тографіях в мітохондріях епітеліальних клітин проксимальних звивистих канальців виявлялись включення золота. Це -електронощільні, часто голкоподібні,-включення, які формують-своєрідні структури. Кристи мітохондрій при цьому руйнуються. Сусідні мітохондрії, які не містять. включень золота, часто набухають. В цитоплазмі таких клітин, як правило, виявляються множинні вакуолі.

Патологія нирок при дії пеніциламіну. Як і крізотерапія, пеніциламін в усіх чотирьох наших спостереженнях (по двоє жінок і чоловіків віком від 51 до 65 років) застосовувався для лікування ревматоїдного артриту, а ниркові ускладнення проявлялись МГ

Зміни в нирках при дії каптопрілу. Ми спостерігали виникнення МГ у трьох хворих на гіпертонію (двоє чоловіків і одна жінка, вік пацієнтів 61, 64 і 70 років), які вживали цей гіпотензивний препарат. Клінічна картина і морфологічні прояви при цьому були типові для вторинного МГ і нічим не відрізнялись від таких же ускладнень при вживанні інших медикаментів.

Патологія нирок при дії діуретиків. Незважаючи на широке застосвання, ураження нирок при дії діуретиків зустрічаються рідко. В літературі описані поодинокі випадки ГТІН і ХІН. У більшості з цих випадків, ще до назначення діуретиків, хворі вже мали якесь ниркове захворювання, що затруднює інтерпретацію ниркових змін, зумовлених діуретиками. Особливо це стосується ХІН - адже фіброз, мононуклеарна інфільтрація і ознаки атрофії могли бути наслідком ниркового захворювання, з приводу якого діуретики вживались. Таким чином, лише ГТІН як прояв реакції гіперчутливості можна вважати доведеним ускладненням сечогінної терапії.

Ми спостерігали лише один такий випадок (у 54-річної жінки, яка вживала тіазид з прцводу набряків при серцево-судинній недостатності), що ще раз підтверджує рідкість алергічних ускладнень при лікуванні діуретиками. В той же час в семи випадках при вживанні сечогінних препаратів виникав МГ. В усіх спостереженнях діуретини призначались в зв’язку з набряками у хворих з хронічною серцево-судинною недостатністю. Всі пацієнти (чотири жінки і троє чоловіків) похилого віку - від 65 до 85 років. Ниркових захворювань раніш№е у них не було. Клінічні прояви та морфологічні зміни у всіх випадках були типовими для вторинного МГ.

Патологія нирок при дії аллопуринолу. Досліджували два випадки ниркових ускладнень при лікуванні аллопуринолом -один біопсійний і один аутопсійний. В обох випадках спостерігали ФГ з “півмісяцями". В одному з них - у 60-річного хворого на подагру, після відміни препарату ускладнення зі сторони нирок закінчилось сприятливо. В другому - у 33-річної жінки хворої на системний червоний вовчак - наслідок був летальний. Алергічна реакція при цьому протікала дуже важко і супроводжувалась, крім гломерулярної патології, позаниркови-ми ураженнями судин з виникненням в них фібриноїдного некрозу. Як вияснилось пізніше, це була повторна реакція на аллопуринол: раніше хвора вже перенесла подібну реакцію в іншій лікарні, яка закінчилась тоді виздоровленням.

Зміни в нирках при дії препаратів літію. Спостерігали лише два випадки літієвої нефропатії. В обох наших спостереженнях пацієнти хворіли на маніакально-депресивний психоз. Хворі - чоловіки віком 34 і 36 років - на час взяття біопсії лікувались з приводу даного захворювання коло 10 років. Літій для лікування маніакального синдрому і його профілактики застосовувався майже з самого початку виникнення захворювання в межах терапевтичних доз.

Світлооптична та електронна мікроскопія виявили типові морфологічні ознаки ХІН. Механізм впливу літію на нирки ще не повністю вияснений. В періодичній таблиці хімічних елементів літій знаходиться в тій же групі, що і натрій та калій, а тому, очевидно, може викликати через іонну подібність до натрію ЗМІНИ' в водно-солевому та електролітному обміні і пошкодження структур, які здійснюють ці функції.

Зміни в нирках при застосуванні ломустіну. Ломустін -імуносупресор, який широко відомий також під назвами ССЖІ, Ме^уІ-СОЧІЇ, ЬотияПп, Зетизіїп. Серед нашого матеріалу є три випадки ниркової патології,-пов:язаної з-вживання-ССІЧи -у чоловіків віком 57, 49 і 33 роки зі злоякісними пухлинами (меланома, аденокарцинома товстої кишки і лімфогрануломатоз), у котрих після кількох терапевтичних курсів лікування ССМи розвилась хронічна ниркова недостатність. При мікроскопічному дослідженні нефробіопсій було виявлено виражений дифузний інтерстиціальний фіброз з атрофією канальців практично без запальної інфільтрації. Очевидно, в основі цієї особливості ССКи - обумовленого ХІН лежить імуносупресорна дія препарату.

Трактування терміна “медикаментозна нефропатія44.

Ураження нирок внаслідок медикаментозної терапії вперше описані ще в 50-і роки. Це так звані “сульфаніламідна нирка“, “фенацетинова нирка“. Пізніше, в 70-80-і роки з’явились публікації з описанням ниркових захворювань під дією різноманітних ліків, що зумовило появу відповідного терміна -“медикаментозна нефропатія". Нині існують дві точки зору на трактування цього терміна: як окремої нозологічної одиниці і як групового поняття, яке включає в себе різні нозологічні -форми. Прихильники першої виходять з того, що ураження нирок виникає внаслідок дік. того чи іншого медикаменту, а основний принцип лікування - у його відміні. В цьому є резон, особливо з точки зору клініцистів, так як часто відміна препарату, який викликав ниркову патологію, сама по собі, без будь-якої додаткової терапії, веде до спонтанної нормалізації ниркової функції. їх опоненти базуються на особливостях клініки і неоднакових морфологічних проявах медикаментозних уражень нирок, виходячи із загальнепринятих критеріїв -виділення-нозологічної форми, якими є етіологія, патогенез, клінічний перебіг і морфологічні зміни.

В наших дослідженнях етіологічними стимулами були ліки різного хімічного складу: антибіотики, нестероїдні протизапальні препарати, анальгетики, діуретики, препарати золота, літію, пеніциламін, каптопріл та інші. Патогенетичні механізми теж були неоднакові: пряма токсична дія, зміни гемодинаміки, утворення імунних комплексів, алергічні реакції. Клінічно ниркові

ураження проявлялись по різному: гострою чи хронічною нирковою недостатністю, нефритичним, нефротичним або нефритично-нефротичним синдромом. Структурні зміни також були—різноманітні- і виникали в- будь-якій частині нефрона -клубочках, канальцях, судинах, інтерстиції. Морфологічно при цьому вдалось виділити такі варіанти: АТН, ГТІН, ЛН з ГТІН, МГ, ФГ, ХІН.

Отже ураження нирок, які виникають внаслідок медикаментозної терапії, мають неоднакову етіологію (різноманітні за хімічним складом ліки), різний патогенез, відрізняються за клінічним перебігом і морфологічними змінами. Це дає нам підставу схилитись до точки зору авторів, які розглядають термін “медикаментозна нефропатія" як групове поняття, яке об’єднує ряд конкретних нозологічних форм.

ГЕРОЇНОВА НЕФРОПАТІЯ

Патоморфологічне дослідження нирок у наркоманів було проведено в 36 випадках: в 25 - нефробіопсій і у 11 - аутопсій. Всі хворі на протязі тривалого часу (року і більше) застосовували ін’єкції наркотиків опійного ряду - героїн і витяжку з макової соломки. Серед них були 31 чоловік і 5 жінок молодого віку

- від- 21 до 42 років. Нефробіопсії брались з приводу нефротичного синдрому і розвитку хронічної ниркової недостатності. В аутопсійних випадках причинами смерті були септичні ускладнення, зумовлені післяін’єкційними флегмонами і тромбофлебітами.

Так як ниркові прояви - як клінічні, так і морфологічні - в наших спостереженнях були різними, ми для опису патоморфологічних змін в нирках вважали доцільним умовно розділити їх на три групи: (1) з нефротичним синдромом або високою-протеїнурією і фокальним сегментарним склерозом (ФСГ); (2) з хронічною нирковою недостатністю і зморщеними нирками; (3) з ускладненнями, зумовленими нестерильністю ін’єкцій наркотиків.

Перша група склала 21 випадок нефробіопсій. Клінічно захворювання проявлялось високою протеінурією (7,3

- 17,8 грам білка за добу). Сечовина крові була в основному в межах норми, в трьох випадках дещо підвищеною (до 17,4 ммоль/л) і в одному - дуже високою - 37,8 ммоль/л. Креатинін

-від 0,088 до 0,255 ммоль/л.

При світлооптичній мікроскопії зміни знаходили в усіх структурних елементах нирок - клубочках, канальцях, інтерстиції, судинах. Зміни в клубочках в- кожній біопсії- неоднакові в-різних гломерулах і носять фокальний характер. Частина клубочків виглядають як нормальні, але часто в них можна виявити розширення мезангіального матрису, гіперцелюлярність, а також набухання або вип’ячування (“prominent1*) клітин периферичних капілярів. Частина клубочків з сегментарними полями склерозу, деякі клубочки повністю склерозовані. Частина канальців атрофована, з потовщеною базальною мембраною, деякі тубули дилятовані, деякі - звичайної будови. Виражена вакуолізація цитоплазми- епітелію канальців- і йог-о' фокальна десквамація. В інтерстиції - дифузний або вогнищевий фіброз і вогнищева мононуклеарна інфільтрація... В третині.випадків ці зміни поєднувались з вогнищевим або дифузним набряком строми. В судинах в більшості випадків помірний або виражений артеріоло- і артеріосклероз.

При електронній мікроскопії виявлені дифузні і сегментарні зміни в клубочках. Дифузні зміни нагадують аналогічні при ліпоїдному нефрозі - зникнення ніжок подоцитів, їх вільозна трансформація, набухання епітеліальних- клітин- Сегментарні зміни представлені фокальною проліферацією мезангіальних клітин, вогнищами склерозу, колапсом капілярів, нерівномірним потовщенням їх базальних мембран, наявністю в ряді випадків електронощільних депозитів, переважно мезангіальних. Імунофлюоресцентна мікроскопія визначила наявність в клубочках фокальних депозитів з lgM і СЗ, а в одному випадку також з lgG.

Таким чином, результати морфологічного дослідження нефробіопсій цієї групи показують наявність- у хворих ФСГ, а в деяких клубочках - змін по типу мінімальних клубочкових пошкоджень. Характер змін в клубочках дозволяє запропонувати слідуючий морфогенез: мінімальні зміни - мезангіальна проліферація - сегментарний гломерулосклероз. Гломерулярна патологія поєднується з пораженням інтерстиція (ХІН, в деяких випадках з загостренням) і судин (помірний або виражений артеріоло- і артеріосклероз.

Друга група (чотири випадки нефробіопсії) - хворі

з клінічно вираженою нирковою недостатністю. Сечовина крові була на рівні від 32,2 до 49,2 ммоль/л, креатинін - 0,572 -1,170 ммоль/л.

При патоморфологічному дослідженні в усіх чотирьох випадках були виявлені “зморщені нирки“. Але морфологічна картина при цьому дає всі підстави вважати, що вторинному зморщенню нирок передував сегментарний гломерулосклероз і хронічний інтерстиціальний нефрит. Зміни в нирках у цих хворих відображають фактично завершальну фазу в протіканні захворювання, описаного у хворих попередньої групи. Таким чином, патоморфологічні зміни в нирках у хворих першої і другої груп дають підстави розглядати їх як стадії одного і того ж патологічного процесу. '

Третя група склала 11 випадків аутопсій. Смерть хворих наступила від септикопіємії та інтоксикації, яка виникла внаслідок постін’єкційного тромбофлебіту і флегмони м’яких тканин. Ураження нирок як в клінічній картині, так і в танатогенезі відігравали тут другорядну роль і носили неоднорідний характер.

Морфологічно в нирках найчастіше (в 7 випадках з 11) виявляли множинні вогнища абсцедування, мікробні емболи в клубочках і позаклубочкових судинах та інфаркти, безумовно, септичного генезу. Крім того, в більшості випадків, незважаючи на молодий вік і відсутність гіпертензії, спостерігали виражені артеріосклеротичні зміни в позаклубочкових судинах. Ці зміни такого ж характеру, як і в першій групі, що, на нашу думку, свідчить про тропність патогенної дії наркотиків до судин. В двох спостереженнях мав місце гострий постінфекційний ексудативно-проліферативний гломерулонефрит. В двох інших випадках у хворих розвивався амілоїдоз.

Таким чином, можна виділити дві групи ниркових уражень у наркоманів. Перша - це патологія нирок зумовлена героїном, так звана героїнова нефропатія. Морфологічним субстратом її, на нашу думку, є складний патологічний процес, який поєднує фокальний сегментарний гломерулосклероз, гострий і (або) хронічний інтерстиціальний нефрит та виражений ранній артеріосклероз. Ми не можемо погодитися з твердженням, що морфологічним субстратом героїнової нефропатії є лише фокальний сегментарний гломерулосклероз. Згідно наших

досліджень ФСГ хоч і основний, але не єдиний прояв героїнової нефропатії. Він відображає лише гломерулярні ураження у наркоманів, в той час як спектр дії наркотиків на нирки ширший - пошкоджується ще інтерстицій та судини.

Друга охоплює різноманітні патологічні процеси в нирках у наркоманів, які не викликані наркотиками, а зумовлені в першу чергу нестерильністю при ін’єкції препарату. Сюди відносяться проліферуючий інтракапілярний гломерулонефрит, амілоїдоз, апостематозний нефрит, інфаркти нирок.

ХРОНІЧНА СВИНЦЕВА НЕФРОПАТІЯ

Хронічну свинцеву нефропатію спостерігали в чотирьох випадках: в трьох - при дослідженні біопсійного матеріалу і в одному - аутопсійного. Хворі - троє чоловіків і одна жінка віком від 29 до 56 років. У чоловіків робота була пов’язана з довготривалим щоденним контактом зі свинцем і його сполуками під час виробничого процесу (професії - гальванік, зварювальник, працівник нафтобази). Жінка - алкоголічка, вживала щодня на протязі кількох років 4-5 склянок забрудненого свинцем самогону. Слід додати, що всі вони були затятими курцями, випалювали більше 20 сигарет щоденно, що теж було додатковим джерелом попадання металу в організм. У всіх клінічно мала місце хронічна ниркова недостатність. Артеріальний тиск був підвищений лише в двох випадках, а в двох - був в межах норми. У хворого, що помер, крім того, була стенокардія і облітеруючий артеріосклероз.

При патоморфологічному дослідженні нирок було виявлено ХІН і виражений артеріосклероз. Крім того, на електронних мікрофотографіях в ядрах епітелію проксимальних звивистих канальців чітко визначались включення свинцю. Слід зауважити, що наявність таких включень можна вже запідозрити при світлооптичному дослідженні напівтонких зрізів забарвлених метиленовим синім. Результат спектрального аналізу: в стегновій кістці знайдено 3,02 мг свинцю в 100 г попелу, що втричі перевищує контрольні заміри (0,9 мг на 100 г попелу).

Наші дослідження показують, що при хронічній кумулятивній дії свинцю в нирках переважають зміни інтерстицію (виражений фіброз, поодинокі, переважно субкапсулярні лімфо-макрофагальні інфільтрати), канальців (атрофія, дистрофія, внутрішньоядерні

свинцеві включення) і судин (звуження просвіту, артеріосклероз, пошкодження еластичних структур). Очевидно, тут має місце пряма токсична дія металу на проксимальні звивисті канальці, що підтверджується- наявністю в ядрах їх епітелію свинцевих включень. Але, крім того, ми вважаємо, що в патогенезі ниркових уражень вагоме значення має і пошкодження судин, яке не можна пояснити гіпертонією ниркового генезу. Такий висновок базується на підставі наступних фактів. По-перше, в двох випадках з наведених чотирьох, гіпертонічного синдрому у хворих не було. По-друге, в патологічний процес втягнені не лише дрібні артерії та артеріоли, що характерно для гіпертонії, але й крупні судини, органні та позаорганні, м’язового та м’язово-еластичного типу. По-третє, при хронічній кумулятивній дії свинцю на організм уражаються не лише ниркові судини, а й інші артеріальні басейни, що було показано нами в попередніх публікаціях.

ВПРОВАДЖЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

1. Розроблені критерії патоморфологічної діагностики захворювань нирок впроваджені в практику роботи Львівського, Івано-Франківського і Тернопільського обласних патологоанатомічних бюро, патологоанатомічних відділень Рівненської обласної та Рівненської центральної міської лікарні.

2. Одержані при виконанні дисертації дані про патоморфологічні зміни в нирках при дії медикаментів включені в курс лекцій та практичних занять для студентів медичного факультету Тернопільської медичної академії, медичного і стоматологічного факультетів Львівського медичного інституту та Івано-Франківської медичної академії.

ВИСНОВКИ

1. При медикаментозних ураженнях нирок в патологічний процес можуть бути втягнені різні структурні елементи нирок

- клубочки, канальці, інтерстицій, судини. Медикаментозна нефропатія - це не нозологічна формата групове поняття, яке об’єднує ряд конкретних нозологічних форм.

2. Прояви медикаментозної нефропатії в наших дослідженнях

- різні нозологічні форми: гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит, хронічний інтерстг.ціальний нефрит, гострий тубулярний

некроз, мембранозний гломерулонефрит, фокальний некротизуючий, проліферуючий і склерозуючнй гломерулонефрит, ліпоїдний нефроз з гострим тубуло-інтерстиціальним нефритом.

3. Переважна більшіст-ь-медик-аментів-мож-е-внклик-ат-и-різні-форми ниркових уражень, які, здебільшого, є проявом реакції гіперчутливості або токсичної дії ліків на. нирки. Вони не мають специфічних для того чи іншого медикаменту патоморфологічних змін.

4. Для деяких медикаментів в наших дослідженнях характерним було виникнення специфічної ниркової патології, яка не зустрічалась при дії інших ліків: для нестероїдних протизапальних препаратів - ліпоїдний нефроз з гострим тубуло-інтерстиціальним нефрі№вм—для - анальгетиків - хронічний-інтерстиціальний нефрит з папілонекрозом, для аміноглікозидних антибіотиків - наявність-електронощільних мієлінових включень в епітелії звивистих канальців нирок, для препаратів золота -мембранозний вторинний гломерулонефрит з ауросомами в епітелії звивистих канальців.

5. Серед частини ксенобіотиків, для яких виявлені специфічні ультраструктурні ознаки, спостерігається тропність їх до різних органел клітин: включення свинцю виявляється в ядрах епітеліальних клітин проксимальних звивистих канальців, золото

- в їх мітохондріях, мієлінові тільця - продукти розщеплення аміноглікозидних антибіотиків - в лізосомах.

6. Виникнення анальгетичної нефропатії характерне для хворих, які з різних причин-на протязі довготривалого часу зловживають великими дозами- анал-ьгетиків у комбінації препаратів ацетилсаліцилової кислотим фенацетинового ряду. Основними патоморфологічними проявами анальгетичної нефропатії є хронічний інтерстиціальний нефрит і папілонекроз. Морфогенетично папілонекрозу передує фіброз інтерстиція мозкового шару нирки. Діагностика анальгетичної нефропатії можлива, коли в біопсійному матеріалі міститься як корковий, так і мозковий шар нирки, а також достатні клінічні та анамнестичні дані.

7. Для хронічного інтерстиціального нефриту, викликаного ломустіном, згідно наших досліджень, характерною морфологічною особливістю є те, що запальна реакція при цьому незначна або майже відсутня, а основним морфологічним

проявом захворюваї ня є виражений інтерстиціальний фіброз.

8: Медикаментозний гострий тубулярний некроз, за нашими даними, найчастіше виникає при антибактеріальній терапії і, особливо-часто, при -вживанні аміног-лікозидних- антибіотиків, причому в межах терапевтичних доз. Основними морфологічними ознаками при дослідженні нефробіопсій є: дилятація проксимальних звивистих канальців, набряк інтерстицію, фокальний тубулярний некроз (ранні зміни), регенерація епітелію, наявність в просвіті канальців злущених епітальних клітин та циліндрів, відсутність вираженої запальної інфільтрації. Пізніше появляються базофільні епітеліальні клітини з великим гіперхромним ядром, мітози, в просвіті канальців білкові циліндри і залишки злущених епітеліальних - клітин, поодинокі клітини лімфо-мононуклеарного ряду в едематозній стромі. Кожна з цих ознак сама по собі не є специфічною, але в сукупності вони дають характерну морфологічну картину тубулярного некрозу. Наявність чи відсутність тих або інших морфологічних ознак в значній мірі залежить від стадії морфогенезу, на якій взята біопсія.

9. Найбільш характерними патоморфологічними проявами гострого тубуло-інтерстиціального нефриту є: запальна інфільтрація строми і стінок канальців, набряк строми, дистрофія епітелію канальців і фокальний тубулярний некроз. В залежності від характеру запального інфільтрату можна виділити чотири основні види захворювання: а) лімфо-макрофагальний, б) еозинофільний, в) плазмоцитарний, г) гранульоматозний. Патоморфологічні зміни в нирках при цьому не мають характерних проявів для того чи іншого медикаменту, а залежать від стадії та особливостей реактивності організму. Гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит нерідко супроводжується іншими реакціями гіперчутливості - висипкою на шкірі, еозинофілією. Значну допоміжну роль в діагностиці медикаментозного інтерстиціального нефриту для патоморфолога- може надати інформація про те, які медикаменти застосовувались до виникнення ниркової патології, про перебіг захворювання, наявність висипки на шкірі, результати лабораторних досліджень крові та сечі.

10. Ліпоїдний нефроз (мінімальні клубочкові зміни) з гострим тубуло-інтерстиціальним нефритом, як показали наші

дослідження, - медикаментозна патологія характерна лише для нестероїдних протизапальних препаратів. Групою ризику для виникнення цієї патології після довготривалого вживання препаратів є пацієнти зі скомпрометованим—в-тій чи- іншій-мірі нирковим кровообігом (похилий вік, наявність серцево-судинних захворювань, надмірна вага, гіповолемія різного генезу).

11. Виникнення мембранозного гломерулонефриту, за нашими даними, характерно для дії препаратів золота, пеніциламіну, каптопрілу і діуретиків. Характерними морфологічними ознаками вторинного медикаментозного мембранозного гломерулонефриту, які дозволяють віддиференціювати його від первинного (ідіопа-тичного), є: відсутність тотального ураження клубочків, гіпер-целюлярність уражених-тломерул, патоморфолвичні-зміни лише частини капілярних петель, а не всіх капілярів клубочка, наявність не лише субепітеліальних, але й мезангіальних депозитів. Крім того, для мембранозного гломерулонефриту, зумовленого препаратами золота, характерна наявність в ряді випадків ауросом в епітелії проксимальних звивистих канальців. В інших випадках для встановлення етіології необхідний добре зібраний анамнез, спрямований на вияснення ліків, які вживались до виникнення ниркової патології. Практичне значення встановлення виду і етіології захворювання в даному випадку дуже важливе, так як, на відміну від ідіопатичного, медикаментозний гломерулонефрит добре піддається терапії, в основі якої лежить відміна препарату, і має сприятливий прогноз.

12. Виникнення фокального сегментарного гломерулонефриту з “півмісяцями" зустрічається при короткочасному або одноразовому вживанні антибіотиків і нестероїдних протизапальних препаратів у пацієнтів в будь-якому віці. Особливо важкі його форми супроводжуються ураженням позаклубочкових судин -артерій, вен і артеріол.

13- Героїнова нефропатія має свою специфіку і проявляється сукупністю патоморфологічних змін в клубочках, інтерстиції і судинах: фокальним сегментарним гломерулосклерозом, інтерстиціальним нефритом, фіброзом інтерстиція і артеріо- та артеріолосклерозом. Згідно наших досліджень на різних стадіях патологічного процесу морфогенез клубочкових змін при цьому наступний: мінімальні клубочкові зміни - мезангіальна проліферація - сегментарний гломерулосклероз - вторинно

зморщені нирки. Особливо характерним для наркоманії є ураження судин - навіть в тих випадках, коли клубочков их уражень немає, вже має місце ранній артеріосклероз.

14. Хронічна . кумулятивна дія свинцю на-організм- може викликати ураження нирок, яке морфологічно проявляється хронічним інтерстиціальним нефритом з вираженим фіброзом інтерстиція та незначною вогнищевою лімфомакрофагальною інфільтрацією, ураженням проксимальних звивистих канальців і судин. В епітелії проксимальних звивистих канальців при цьому виявляються внутрішньоядерні свинцеві включення. При патоморфологічній діагностиці хронічної свинцевої нефропатії в практичній роботі патологоанатома при дослідженні біопсій-ного чи секційного матеріалу особливу увагу необхідно приділяти наступним важливим моментам та додатковим нестандартним методам дослідження: 1) наявність вираженого фіброзу при незначних вогнищевих лімфомакрофагальних інфільтратах; 2) наявність свинцевих вкраплень в ядрах проксимальних звивистих канальців; 3) ураження ниркових артерій, особливо у випадках, коли відсутній гіпертензійний синдром; 4) ураження інших артеріальних басейнів; 5) в аутопсійних випадках визначення вмісту свинцю в кістковій тканині; 6) анамнез, в першу чергу професійний, в тому числі професійний маршрут, а також побутовий та екологічний. Кожний з них, узято окремо, ще не свідчить про наявність свинцевого ураження нирок, але їх сукупність дає змогу з великою часткою ймовірності встановити не лише морфологічний діагноз, але і його етіологію -кумулятивну дію свинцю.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Хроническое воздействие свинца на сосудистую систему: проблема экологической патологии // Архив патологии. - 1990.-№7. - С.70-73 (соавт. Д.Д. Зербино).

2. Спектрография как метод исследования в патологической анатомии // Врачебное дело. - 1991. - №6, С.79-81 (соавт. Д.Д.Зербино).

3. Патоморфологія хронічної свинцевої нефропатії // Доповіді Академії наук України. - 1994. - № 2. - С. 182-185 (співавт. Д.Д.Зербіно).

4. Нефропатія при зловживанні анальгетиками // Acta medica leopoliensia. - 1995. - T.l, №1. - C.37-41.

5. Патоморфологія медикаментозного гострого тубулярного некрозу И Галицький-лік-ареький-вісник- - 1995. - Т.2, №1. -С.53-56.

6. Патоморфология поражений почек, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Архив патологии. - 1995. - Т.57, №5, - С.70-74.

7. Свинець: пусковий стимул деяких судинних захворювань / / Acta medica leopoliensia. - 1995. - T.l, №2-3, C.73-76 (співавт. Д.Д.Зербіно, Т.М.Соломенчук).

8. Antibiotic Associated Nephropathy // Pat. Pol. - 1996. -V.47, № 1, - P.13-17 (coauther— T.M.-Antonovych).

9. Новые данные о роли свинца в генезе сосудистой патологии // В кн. “Актуальные вопросы патанатомии" (Сборник научных трудов). - Харьков. - 1990. - С. 108-110 (соавт. Д.Д.Зербино,

В.И.Максимов, В.А. Лаврик).

10. Медикаментозний ліпоїдний нефроз з готрим тубулоінтерстиціальним нефритом // В кн. “Актуальні питання практичної медицини1', збірник наукових праць. - Львів, “Ескулап1'.

- 1995. - Випуск 1, С.28-29.

11. Патологія нирок зумовлена антибіотиками пеніцилінового

ряду // В кн. “Актуальні питання практичної медицини", збірник наукових праць. - Львів, “Ескулап11. - 1995. - Випуск 1. С.28-29. ' ‘

12. Патологія нирок при дії аміноглікозидних антибіотиків /

I В кн. “Актуальні питання практичної медицини11, збірник наукових праць, - Львів, “Ескулап11, - 1995. - Випуск 1, С.28-29.

13. Патоморфологія, морфогенез і патогенез медикаментозного тубулярного некрозу // В кн.- “Експериментальна та клінічна фізіологія. Збірник наукових праць до 100-річчя кафедри фізіології. - Львів. - 1995. - С.267-268.

14. Патологія нирок при дії препаратів літію // В кн. “Актуальні проблеми медицини, біології, ветеринарії і сільського господарства. Книга наукових статей, Львів, 1995, С.24-25.

15. Микроэлементы сигарет и их роль в патологии артерий

II Тезисы докладов 2-й Всесоюзной конференции “Микроэлементы в биологии и их роль в сельськом хозяйстве и медицине11. -

Самарканд. - 1990. - С.445-447 (соавт. Д.Д.Зербнно).

16: Химическая патология сосудов: новые методические подходы к проведению аутопсий // Тез. докл. Всесоюзн. конф. “Ток<міколог-ичсские проблемы химических катастроф44. -Ленинград. - 1991. С.86.

17. Трактування терміна “медикаментозна нефопатія44 // Тези доп. І Міжнародної наукової конференції “Актуальні проблеми медичної термінології44, - Львів, - 1993. - С.51.

19. Героїнова нефропатія // Екологічна та інфекційна патологія: сучасні патологоанатомічні аспекти. - Тези доп. V Конгресу патологоанатомів України. - Чернігів. - 1993. - С.67-68.

20. Медикаментозні нефропатії: проблеми класифікації // Еколончна-та інфекційна патологія: сучасні патологоанатомічні експекти. - Тези доп. V Конгресу патологоанатомів України. -Чернігів. - 1993. - С.147-148.

21. Морфологічні варіанти медикаментозних уражень нирок // Екологічна та інфекційна патологія: сучасні патологоанатомічні аспекти. - Тези доп.^ V Конгресу патологоанатомів України. -Чернігів. - 1993. - С.67-68.

22. “Золотая нефропатия44 // Тез. докл. II Всероссийской конференции “Влияние антропогенных факторов на структурные преобразования органов, тканей, клеток человека и животных.

- Саратов. - 1993. - 4.4, С.63.

23. Поражение почек при антибаотикотерапии // Тез. докл. 11-й Всероссийской конференции “Влияние антропогенных факторов, на структурные преобразования органов, тканей, клеток человека и животных. - Саратов. - 1993. - 4.4, С.64.

24. Гострий медикаментозний тубуло-інтерстиціальний нефрит // “Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики захворювань людини44 - Матеріали 1-ї Міжнародної комп’ютерної конференції - Вісник наукових досліджень - Тернопіль. - 1994.

- Авторське посвідчення № 168.

25. Хронічний інтерстиціальний нефрит при лікуванні ССИІІ // ‘Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики захворювань людини44 - Матеріали 1-ї Міжнародної комп’ютерної конференції - Вісник наукових досліджень - Тернопіль. - 1994.

- Авторське посвідчення № 169.

26. Ліпоїдний нефроз, зумовлений нестероїдними протизапальними препаратами // Тези доп. І Конгресу Світової Федерації

Українських Фармацевтичних Товариств. - 1994. - С.355-356.

27. Хронічний інтерстиціальний нефрит при лікуванні ломустіном // Тези доп. V Конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. - Дніпропетровськ- - 1994.

- С.136, № 501.

28. Екологічна патологія: методичні підходи до_ проведення аутопсій і дослідження біопсій в сучасних умовах // Тези доп. семінару-симпозіуму “Медико-біологічні проблеми адаптації в сучасних умовах існування організму44. - Кузнецовськ. - 1995. -

С.12.

Pospishil Y.O. Pathology of Kidneys under the Influence of Ksenobiotics (medicaments-, narcotics, lead)-.-

Dissertation for receiving the degree of Doctor of medical sciences on speciality 14.01.39 - Pathological- anatomy,. National Medical University named after A.A. Bohomolets, Kyiv, 1996.

We have made pathomorphological study of biopsy and autopsy material in 158 cases (97 men and 61 women at the age from two to 97) when kidney pathology arose under the influence of different ksenobiotics. We have used: histological and histochemical methods, electron and immunofluorescence microscopy, spectrography. It was established that drug-induced nephropathies might be-displayed in the form of concrete nosological forms: Acute Tubulo-Interstitial Disease, Chronic Interstitial Nephritis, Acute Tubular Necrosis, Membranous Glomerulonephritis, Focal Glomerulonephritis, Lipoid Nephrosis. Many medicaments cause different forms of affection kidneys which hawe no specific pathomorphological changes for the concrete medicine. Some drugs (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Analgetic Agents, Aminoglicoside antybiotics, Gold Medicaments) have certain morphologial symptoms. There were also established specific-pathomorphological displays-of heroin and lead nephropathy.

Поспишиль Ю.А. Патология почек при воздействии ксенобиотиков (медикаментов, наркотиков, свинца).

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.39 - патологическая анатомия, Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца, Киев, 1996.

В диссертации на сравнительно большом биопсийном и іутопсийном материале (158 случаев - 97 мужчин и 61 женщина і возрасте от двух до 97 лет) изучены патоморфологические изменения, возникающие в почках при воздействии различных медикаментов, некоторых наркотиков и свинца. Установлено, гго проявлениями медикаментозной нефропатии могут быть различные конкретные нозологические формы - острый тубуло-штерстициальный нефрит, хронический интерстициальный іефрит, острый тубулярный некроз, мембранозный 'ломерулонефрит, фокальный гломерулонефрит, липоидный гефроз. Многие медикаменты вызывают различные формы точечных поражений, которые не имеют каких-то специфических ція конкретного препарата патоморфологических изменений. }ля некоторых медикаментов (нестероидные противовоспалительные препараты, анальгетики, аминогликозидные антибиотики, трепараты золота) выявлены характерные морфологические тризнаки. Установлены также специфические проявления ■ероиновой и свинцовой нефропатии.

Ключові слова: нефропатії, медикамента, наркотики, свинець.

Підписано до друку 22.03.1996 р.

Формат А5. Друк офсетний.Тираж 100. Зам.1059.

Фірма “Таля“

285501 смт. Брошнів, вул.Шкільна, 2 Івано-Франківська обл., Рожнятівський р-н.