Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патологическая анатомия и патогенез тяжелых форм брюшного тифа

На правах рукописи

\ БОБИН Александр Николаевич

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ БРЮШНОГО ТИФА

14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт морфологии человека РАМН

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Ю.Г. Пархоменко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.М. Михалева

доктор медицинских наук P.A. Серов

доктор медицинских наук, профессор A.JI. Черняев

Ведущее учреждение:

Госучреждение Институт хирургии имени A.B. Вишневского

Защита диссертации состоится 27 октября 2005 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 ГУ НИИ морфологии человека РАМН по адресу 117418, Москва, ул. Цюрупы, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ морфологии человека РАМН

Автореферат разослан «_» сентября 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л.П. Михайлова

ятрп^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

В диссертационной работе изучена патологическая анатомия и ряд аспек-*

тов патогенеза тяжелых форм брюшного тифа (БТ) в современны:; условиях. Представлены морфологические и клинические проявления этой инфекции, структура осложнений и непосредственных причин смерти, их особенности. Показаны иммуноморфологические изменения в лимфоидной ткани кишечника и других органах иммуногенеза. Обосновано развитие инфекционного миокардита. Уточнены природа и частота шока, патогенез острых гемодинамиче-ских нарушений и их роль в танатогенезе.

Актуальность проблемы

Повышенный интерес к изучению БТ обусловлен его повсеместным распространением, высоким уровнем заболеваемости и тяжелым течением в эпидемически неблагополучных регионах (Эбади Р., 1986; Miller S.I. et al., 1995; Hoa N.T. et al., 1998; Crump J.A. et al., 2004). Ежегодно в мире, по оцгнкам ВОЗ, возникает более 20 млн. заболеваний, число смертельных исходов превышает 200 тыс.

Особое значение БТ приобретает в периоды социально-экономических потрясений. В войнах прошлого никакая другая инфекция не возникла с таким постоянством как эта (Домрачев В.М., 1944; Карцев А.Д. и соавт., 1999). Во время войны в Афганистане (1979-1988 гг.) в структуре инфекционной заболеваемости военнослужащих советских войск БТ и паратифы состав яли 10,3 % (Синопальников И.В., 2000), среди причин смерти от инфекций они преобладали - 52,2 % (Бобин А.Н. и соавт., 1993). Весьма актуальной оказалась проблема БТ для российских войск в Таджикистане, где отмечалась крупнейшая в последнее время эпидемия (Лобзин Ю.В. и соавт., 2001).

Изучение этих эпидемических вспышек поставило под сомнение представление о более легком течении «современного» БТ, которое сложилось в середине XX столетия, когда под влиянием антибактериальной терапии и вакцино-профилактики возник патоморфоз инфекции.1 ^ос^Вл'циацП0^ад>Р1РСКС)й забо-

I БИБЛИОТЕКА I

I, о^Щ* 3

леваемости, увеличению удельного веса легких и атипичных форм, изменению характера и уменьшению частоты осложнений, резкому снижению летальности (Крюкова З.В. и соавт., 1983; Казанцев А.П., 1985; Постовит В.А., 1988).

Фундаментальные исследования патологической анатомии БТ выполнены преимущественно в доантибиотический период. Морфологические аспекты заболевания в условиях патоморфоза и современных эпидемий изучены недостаточно. Остаются неясными многие вопросы патогенеза, морфогенеза и танато-генеза инфекции. Указанные неясности обусловлены малым числом морфологических исследований, относящихся большей частью к середине XX века (Рахматулин З.Х., 1941; Лазовский Ю.М. и соавт., 1947; Жагар В.Б., 1949; Зеленская М.И., 1954). Большинство современных работ базируется на основе клинических наблюдений, что существенно снижает их ценность.

БТ является генерализованной инфекцией, отличающейся полиорганным поражением, но сущность морфологических изменений, лежащих в их основе, судя по данным литературы, раскрыта далеко не полностью.

Гемодинамическим нарушениям при БТ отводится важная роль, они отражают глубину и динамику инфекционного процесса и имеют большое значение для исхода (Гапочко К.Г., 1958; Бунин К.В., 1967; КЬоз1а Э.К, 1981). Однако единого мнения о характере и частоте поражений органов кровообращения нет. Будучи недостаточно изученными в клинико-физиологическом плане, они являются практически не исследованными в морфологическом аспекте. Сохраняются разногласия в трактовке морфологических изменений сердца. До конца не ясны патогенез и танатогенетическая значимость острых гемодинамических нарушений, что зачастую не позволяет своевременно прогнозировать угрозу развития критических состояний и оказывать адекватную неотложную помощь.

Все вышесказанное, а также существенное расширение технологических возможностей морфологических методов исследования и появление новых представлений о сущности ряда патологических процессов диктует необходимость дальнейшего исследования этой проблемы.

Цель работы

Изучить патологическую анатомию, патогенез и танатогешз тяжелых форм брюшного тифа в современных условиях.

Задачи исследования:

1. Определить морфологические и клинические особенности, структуру осложнений и непосредственных причин смерти (НПС) в сравнении с данными доантибиотического периода.

2. Дать морфологическую оценку изменений внутренних органов в сопоставлении с клиническими проявлениями.

3. Изучить иммуноморфологические изменения в лимфоидной ткани кишечника и других органах иммуногенеза.

4. Обосновать развитие инфекционного миокардита при тяжелом течении брюшного тифа, изучить его патоморфологию и морфогенез.

5. Уточнить природу и частоту шока. Дать клинико-морфологическую характеристику инфекционно-токсическому шоку (ИТШ).

6. Выяснить характер влияния гнойно-воспалительных осложнений (ГВО) на структурно-функциональные изменения органов кровообращения.

7. Оценить роль патологии системы кровообращения в патогенезе и тана-тогенезе заболевания.

Научная новизна

Впервые в отечественной и зарубежной практике на основе комплексного подхода к изучению репрезентативного секционного материала сформулирована клинико-морфологическая концепция тяжелых форм брюшного тифа в современных условиях. Показано, что в целом заболевание имело морфологические и клинические черты, свойственные классическому течению, кесмотря на лечение левомицетином и другими антибиотиками. Выдвинута гипотеза идентичности морфогенеза полиорганных поражений.

Используя иммуногистохимический метод исследования, подтверждено положение о ключевой роли системы мононуклеарных фагоцитов (С'МФ) в реализации иммунного ответа, обнаружено формирование макрофаг;льного де-

5

маркационного вала по периферии пораженных лимфоидных фолликулов кишечника, получены факты, свидетельствующие о гиперактивности иммунной системы, расшифрованы некоторые механизмы развития иммунопатологических реакций.

На основе современных представлений об инфекционном миокардите обосновано суждение о брюшнотифозном миокардите как закономерном проявлении тяжелых форм инфекции, продемонстрирована его важная пато- и танато-генетическая роль. Выяснено модифицирующее влияние гнойно-воспалительных осложнений на состав клеточного инфильтрата в миокарде и эпикарде, возникшего под влиянием брюшнотифозной инфекции, что выходит за рамки рассматриваемой проблемы и имеет более широкое общебиологическое значение.

Применяя клинико-морфологические сопоставления, уточнены природа и частота шока, дана характеристика инфекционно-токсического шока, показаны его основные патогенетические звенья, одним из которых является уменьшение сердечного выброса вследствие снижения сократительной способности миокарда при поражении сердца.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования расширяют наши знания о патоморфологии, патогенезе и танатогенезе брюшного тифа, дают возможность оценить степень функциональной недостаточности органов и систем при тяжелом течении инфекции. Теоретические положения диссертации позволяют снять существующие разногласия в понимании патоморфологических процессов в сердце. Полученные результаты представляют научный базис для дальнейшего изучения проблем диагностики и лечения БТ, а также вопросов организации и тактики медицинской службы военного времени. Научная значимость работы состоит также в ее методологическом приложении как примера системного подхода к решению важной научной проблемы на стыке нескольких медицинских дисциплин.

Полученные данные создают предпосылки для улучшения как клинической, так и секционной диагностики брюшного тифа и его осложнений, а также 6

оптимизации патогенетической терапии. Особенно важно подчеркнуть уточнение патогенеза острых гемодинамических нарушений и их роли в танатогенезе, поскольку задачи и пути выведения больных из неотложных состояний разного происхождения далеко неоднозначны, в известной мере даже противоположны.

Разработанные представления о динамике брюшнотифозной инфекции, выделение в течение заболевания критических периодов с наибольшей вероятностью наступления летальных исходов, демонстрация преобладающих в эти периоды осложнений и непосредственных причин смерти позволяют повысить эффективность профилактических и лечебных мероприятий. Новые знания, полученные в диссертационной работе, способствуют повышению кв:шификации медицинских кадров и могут войти в учебные программы для студентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Во время эпидемической вспышки брюшного тифа среди военнослужащих советских войск в Афганистане в тяжелых случаях с летальным исходом заболевание в целом имело морфологические и клинические черты, свойственные классическому течению, наблюдавшемуся в доантибиотический период.

2. Клеточную основу «тифозных гранулем» составляют макрофаги, реже встречаются Т4-лимфоциты, ИК-клетки, плазматические клетки, крайне редко обнаруживаются Т8-лимфоциты. По периферии гиперплазированных лим-фоидных фолликулов кишечника формируется макрофагальный демаркационный вал. Иммунопатологические процессы связаны с нарушением в пораженных иммунных органах соотношения Т4- и Т8-лимфоцитов в пользу первых.

3. При тяжелом течении брюшного тифа, начиная со 2-й недели болезни, закономерно возникает интерстициальный мононуклеарный миокардит, имеющий важное пато- и танатогенетическое значение в связи с развитием острой сердечной недостаточности вследствие снижения сократительной функции миокарда.

4. Шок у больных брюшным тифом имеет разный генез. При тяжелых формах инфекции преобладал инфекционно-токсический шок, реже встречался геморрагический, дегидратационный и анафилактический шок. Значительную

7

роль в патогенезе шока любой природы играет острая недостаточность кровообращения, связанная с поражением сердца.

Реализация результатов

Полученные данные внедрены и могут быть реализованы в лечебно-диагностической и патолого-анатомической работе Инфекционной клинической больницы № 2 г Москвы, 5-го Центрального военного клинического госпиталя Военно-воздушных Сил, 1586-го окружного военного госпиталя Московского военного округа, используются в учебном процессе на кафедре патологической анатомии Военно-медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научной конференции врачей ГВКГ им. H.H. Бурденко (г. Москва, 1991), заседании Московского научного общества патологоанатомов (г. Москва, 1992), заседании кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии (г. Санкт-Петербург, 1994), научной конференции врачей 3-го ЦВКГ им. A.A. Вишневского (г. Красногорск, 2003), ежегодной итоговой научной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (г. Москва, 2004), научно-практической конференции врачей 5-го ЦВКГ ВВС (г. Красногорск, 2003, 2004, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 22 работы, включая 6 статей в центральной печати. Основные положения изложены в работах «О генезе шока при брюшном тифе» (Узловые вопросы борьбы с инфекцией. - СПб., 2004), «Миокардит при тяжелом течении брюшного тифа» (Клиническая медицина, 2005), «Брюшной тиф у военнослужащих советских войск в Афганистане: осложнения и причины летальных исходов» (Военно-медицинский журнал, 2005).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка использованной литературы. 8

Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулированы цель и задачи исследования, отражены научная новизна и научно-практическая значимость полученных результатов, изложены основные положения, выносимые на защиту, приведены данные о реализации результатов и апробации работы.

В первой главе дан обзор литературы с изложением современных представлений о брюшном тифе и проблемных вопросов. Рассмотрены особенности проявлений и осложнений инфекции в доантибиотический период и в эпоху па-томорфоза инфекции.

Во второй главе отражены собственные материалы и методы исследования. Приведена общая клинико-анатомическая и танатологическая характеристика умерших больных. Описаны общие методы исследования и <асающиеся отдельных органов.

В третьей главе приводятся результаты макро- и микроскопии еского изучения патологической анатомии брюшного тифа с клинико-анатомическими сопоставлениями и статистическим морфо-функциональным анализом. Глава состоит из восьми разделов. Один раздел посвящен изучению обпц-х морфологических и клинических проявлений инфекции, остальные - исследованию органной патологии, включая кишечник, органы иммунной системы (лимфатических узлы, селезенку, тимус), сердце, легкие, печень, почки, надпочечники, головной мозг.

В четвертой главе обсуждены полученные результаты с теоретическим обобщением. Глава состоит из шести разделов, в которых дается характеристика тяжелых форм брюшного тифа, включая анализ морфологических проявлений, особенностей клинической картины, изменений системы крове обращения, ряда патогенетических аспектов инфекции, важнейших осложнений и непосредственных причин смерти больных. Охарактеризованы некоторые системные патогенетические механизмы структурной перестройки органов. Дано обоснование выводов.

Работа изложена на 321 странице машинописного текста, иллюстрирована 102 рисунками и 35 таблицами, размещенными по ходу изложение материала

9

(24 таблицы) и в приложении (11 таблиц). Библиографический указатель включает 374 источника (248 отечественных и 126 иностранных авторов).

Материал и методы исследования

В основу работы положены материалы 109 летальных исходов от БТ военнослужащих советских войск в Афганистане. Больные умерли во время вспышки инфекции в период с 1980 по 1986 год. Все погибшие - молодые мужчины в возрасте от 18 до 37 лет, большинство (77,1 ± 4,0 %) - 18-20 лет. Для исследования были отобраны только случаи смерти от «чистого БТ», не включались летальные исходы от паратифа и сочетания БТ с другими инфекциями, соматическими заболеваниями, ранениями.

Госпитализировано на 1-й неделе заболевания 58,8 ±4,7 % больных, на 2-й - 28,4 ± 4,3 %, на 3-й - 11,0 ± 3,0 %, позже - 1,8 ± 1,3 %. Средний срок госпитализации составил 7,9 ± 0,5 дня. Диагностирован БТ на 1-й неделе у 37,9 ± 4,7 % заболевших, на 2-й - у 35,9 ± 4,6 %, на 3-й - у 20,4 ± 3,9 %, позже - у 5,8 ± 2,2 %. В среднем диагноз установлен через 10,8 ± 0,6 дней от начала заболевания. Дефицит массы тела, превышающий 10 % (в среднем 12,9 ± 0,7 кг), при поступлении на лечение отмечен у 78,5 ± 3,9 % больных.

Лабораторными методами клинический диагноз подтвержден у 59,5 ± 7,8 % больных. Возбудитель инфекции выделен из крови у 46,4 ± 9,4 % обследованных, из испражнений - у 17,9 ± 7,2 %. Диагностическое нарастание титров антител к брюшнотифозным антигенам зарегистрировано в реакции Видаля у 64,3 ± 9,1 % обследованных. В остальных случаях диагноз установлен на основании клинических и эпидемиологических данных, результатов вскрытия и посмертного бактериологического исследования.

Этиотропное лечение проводилось левомицетином. Больные, поступившие в удовлетворительном состоянии (их было 32,1 ±4,5 %), препарат получали в таблетках по 0,5 г 3 раза в сутки. При среднетяжелом течении (41,3 ±4,7 % больных), его доза увеличивалась до 0,75 г 4 раза в сутки. В тяжелых случаях

(26,6 ± 4,2 %) и при развитии осложнений левомицетин-сукцинат натрия вводился парэнтерально в дозе 1,0 г 4-6 раз в сутки, как правило, в сочетании с другими антибиотиками (чаще ампициллин, гарамицин, цепорин).

На 1 -й неделе болезни умерло 8,3 ± 2,6 % больных, на 2-й - 23,4 ± 4,3 %, на 3-й - 23,9 ± 4,1 %, на 4-й - 11,9 ± 3,1 %, на 5-й - 10,1 ± 2,9 %, позже - 17,4 ± 3,6 %. Средняя продолжительность заболевания составила 23,8 ± 1,9 дня.

В работе комплексно использованы клинические и морфологические методы исследования, статистический анализ полученных результатов.

Объектом изучения явились 42 истории болезни, 109 протоколов патолого-анатомического вскрытия с данными гистологического исследовачия, архивный морфологический материал 77 наблюдений, включавший гистслогические препараты и образцы органов и тканей, хранившиеся в 10 % растворе нейтрального формалина (табл. 1).

Таблица 1

Исследованный морфологический материал

Количество наблюдений

Органы Весь материал В том числе

Гистологические препараты Фиксированные кусочки

Кишка 67 49 51

Лимфатические узлы Селезенка 27 60 16 42 20 42

Вилочковая железа 9 2 о

Сердце Легкие 65 69 44 53 47 52

Печень 66 45 47

Почки 64 43 44

Надпочечники 25 14 22

Головной мозг 35 19 24

Всего наблюдений 77 59 57

Окончательная патогенетическая и танатогенетическая трактовка каждого наблюдения выполнена с учетом результатов собственных исследований. Тана-

тологический анализ проводили на основе современных представлений о тана-тогенезе, критических и терминальных состояниях (Клочков Н.Д., 1992).

Морфологические методы изучения архивных образцов включали гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое, гистоморфометрическое исследования, поляризационную и электронную микроскопию.

При гистологическом и гистохимическом исследовании придерживались общих принципов обработки материала (Лилли Р., 1969; Меркулов Г.А., 1969). Образцы органов и тканей проводили в спиртах, кусочки заключали в парафин. Срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, азур II и эозином, пикрофуксином по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином. При необходимости применяли окраску толуидиновым синим, "азаном" по Гейденгайну, по методике Пикро-Маллори III, ставили ШИК-реакцию. Выборочно производили окрашивание по модифицированному методу Грама для обнаружения бактерий. Острые повреждения миокарда выявляли при окраске гематоксилином, основным фуксином, пикриновой кислотой (ГОФПК).

Иммуногистохимическим методом изучен клеточный состав органов иммуногенеза (лимфоидных фолликулов кишечника, мезентериальных лимфатических узлов, селезенки, тимуса) и воспалительного инфильтрата в миокарде. Исследование выполнено авидин-биотиновым методом на парафиновых срезах в соответствии со стандартным протоколом. Использовали моноклональные антитела фирм «Dako» и «Novocastra» к маркерам макрофагов (CD68, Мас387), B-лимфоцитов (CD20, CD45RA), общего пула Т-лимфоцитов (CD3, CD45RO), Т4-хелперов/индукторов (CD4), Т8-супрессоров/киллеров (CD8), NK-клеток -естественных киллеров (NK), плазматических клеток (Plasma Cell).

В поляризованном свете исследовали изменения миофибриллярного аппарата кардиомиоцитов (Целлариус Ю.Г. и соавт., 1979; Непомнящих Л.М., 1991) на окрашенных срезах сердца с продольной ориентацией мышечных волокон, используя универсальный биологический микроскоп "Jenamed 2" (Karl Zeiss).

Электронно-микроскопическое исследование миокарда выполнено в 5 случаях на архивном материале, фиксированном в 10 % растворе формалина, ме-12

тодом проводки и заключения в смолы, предложенным H.A. Гайдг макиным и соавт. (1974), на электронном микроскопе "JEM-100CX-II" фирмы JEOL.

Морфометрические исследования выполнены с помощью анализатора изображения «Axioplan 2 МОТ» (Karl Zeiss), оснащенного программой «AxioVision 4.2», системы интерактивного анализа изображений ЛЭТИ, морфок етрической сетки фиксированного неравномерного шага (Сидорин B.C., 1981).

Статистическая обработка результатов включала определение средних значений и их стандартной ошибки, достоверности различия по t-критерию Стьюдента, а также корреляционный, регрессионный, факторный и кластерный анализ (Юнкеров В.И., 2000) с использованием электронной таблицы Microsoft Excel 7.0, интегрированного пакета программ "Lotus 1-2-3" и статистического графического пакета "Statgraphics" 5.0. Исходную базу данных составили 62 показателя, в том числе: морфологические (38), общие клинические (10), кли-нико-физиологические (4), клинико-лабораторные (10).

Учитывая, что у 64,9 ± 5,4 % больных по ходу заболевания развились ГВО (перитонит, пневмония, плеврит, нагноение операционных ран, сепсис и др.), для изучения их влияния на структурно-функциональные изменения системы кровообращения 47 наблюдений, в которых имелась возможность широкого морфологического исследования сердца, разделили на 2 группы: 1-я - умершие без ГВО (16 наблюдений), 2-я - умершие с ГВО (31 наблюдение).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика тяжелых форм брюшного тифа в современных условиях Особенности клинической картины

Исследование показало, что для тяжелых форм БТ в настоящее время в целом характерно типичное течение с наличием присущих данной инфекции симптомов (табл. 2). Наряду с этим, установлен ряд особенностей, которыми явились высокая частота острого начала, озноба, катаральных и дисп гптических явлений, признаков гастроэнтерита и энтероколита, значительные суточные

13

колебания температурной кривой, более редкое и вариабильное по срокам появление розеолезной сыпи, уменьшение выраженности и глубины гематологических сдвигов при сохранении их направленности. Эти особенности могли способствовать неправильной диагностике заболевания у 5,8 + 2,3 % и поздней диагностике у четверти умерших больных.

Таблица 2

Частота основных симптомов брюшного тифа, % (п = 42)

Симптомы Начальный период Разгар болезни

Лихорадка 54,7 ± 7,7 100,0

Озноб 19,0 ± 6,1 59,5 ± 7,6

Общая слабость 78,6 ± 6,7 97,6 ±2,4

Головная боль 54,7 ± 7,7 90,5 ± 4,4

Бессонница 19,0 ± 6,1 47,6 ± 7,7

Головокружение 11,9 + 4,8 40,9 ± 7,6

Заторможенность 45,2 ± 7,7 73,8 ± 6,8

Адинамия 26,2 ± 6,8 66,7 ± 7,3

Помрачение сознания - 45,2 ± 7,7

Двигательное возбуждение - 33,3 ± 7,3

Бред - 23,8 ± 6,6

Бледность и сухость кожи к> н- 7,7 88,1 ± 5,0

Розеолезная экзантема - 35,7 ± 7,4

Относительная брадикардия 40,9 ± 7,6 73,8 ± 6,8

Слабость пульса 31,0± 7,1 64,3 ± 7,4

Гипотония 47,6 ± 7,7 69,0 ±7,1

Ослабление тонов сердца 52,4 ± 7,7 97,6 ± 2,4

Одышка - 66,7 ± 7,3

Снижение аппетита 61,9 ± 7,5 71,4 ±7,0

Боль в животе 76,2 ± 6,6 95,2 ± 3,3

Жажда и сухость во рту 31,0± 7,1 57,1 ±7,6

Тошнота 26,2 ± 6,8 42,9 ± 7,6

Рвота 11,9± 4,8 38,0 ±7,5

Типичные изменения языка 73,8 ± 6,8 100,0

Частый жидкий стул 76,2 ± 6,6 90,5 ± 4,5

Метеоризм 42,9 ± 7,6 90,5 ± 4,5

Симптом Падалки 59,5 ± 7,6 83,3 ± 5,6

Гепатомегалия 71,4 ± 7,0 76,2 ± 6,6

Спленомегалия 47,6 ± 7,7 50,0 ± 7,7

Морфологические проявления

Все многообразие морфологических изменений при БТ схематично можно разделить на две основные группы: проявления и осложнения болезни (рис. 1).

Изменения в лимфоидной ткани кишечника характеризовашсь пятью классическими стадиями: I - мозговидное набухание, II - некроз, III - образование язв, IV - стадия чистых язв, V - заживление.

В гиперплазированных лимфоидных фолликулах подвздошной кишки при гистологическом исследовании обнаружена картина продуктивного мононукле-арного воспаления с формированием гранулем, их прогрессированием, некрозом и образованием язв. Клеточную основу гранулем составляли «тифозные клетки», в меньшем количестве присутствовали лимфоциты и плазматические клетки, очень редко встречались нейтрофилы. При иммуногисто химическом исследовании «тифозные клетки» активно экспрессировали CD68 и Мас387, что свидетельствует об их макрофагальном происхождении. Кроме гранулем, высокая плотность скопления «тифозных клеток» наблюдалась по периферии гиперплазированных лимфоидных образований, формируя мощный демаркационный вал, хорошо видимый при иммуногистохимическом исследовании. Эти структуры необходимо рассматривать как механизмы клеточной иммунной защиты в рамках реализации реакций гиперчувствительности замедленного типа.

В состав групповых фолликулов в стадию мозговидного набухания, кроме макрофагов, входило несколько субпопуляций Т-лимфоцитов. Преобладали Т4-лимфоциты (хелперы/индукторы) и NK-клетки (естественные киллзры). Очень редко обнаруживались Т8-лимфоциты (супрессоры/киллеры). Среднее количество Т4-лимфоцитов в стандартном поле зрения составило 41,0 ± 4,8 клеток, Т8-лимфоцитов - 0,8 ± 0,2, индекс Т4/Т8 = 51. В норме, по данным A.A. Ярили-на (2005), соотношение этих клеток не превышает 2. Очень высокий индекс Т4/Т8, связанный с глубоким дефицитом Т8-лимфоцитов, свидетельствует о чрезвычайной активности иммунных процессов в лимфоидной ткаьи кишечника, склонных протекать с аллергическими и аутоиммунными реакциями.

Рис. 1. Патоморфология брюшного тифа (схема).

В условиях иммунопатологических реакций в реализации антгинфекционного иммунитета участвуют NK-лимфоциты, на что указывает их высокая концентрация в структурах иммунной системы кишечника. Эти клетки осуществляют спонтанный, не опосредованный антителами, цитолизный эффект, в связи, с чем не страдают при дефектах Т-системы и служат в качестве ранней защиты против интрацеллюлярных микроорганизмов (Серов В.В., Пауков B.C., 1995).

В-лимфоциты находились в основном в составе малочисленных первичных лимфатических фолликулов, которые отличались отсутствием или слабой выраженностью зародышевых центров. При этом во всех отделах гиперплазиро-ванных лимфоидных структур встречались диффузно расположенные плазматические клетки. Это доказывает участие в локализации инфекции гуморальных механизмов иммунитета, однако, их активность невысокая.

Некроз гиперплазированных лимфоидных фолликулов начинался с очаговой гибели «тифозных клеток», вовлечением в некротический пр оцесс окружающей ткани и выпотом фибрина. Некроз гранулем можно объяснить иммунным цитолизом в процессе реакций гиперчувствительности. Цитолитическому действию, по нашему мнению, подвергаются «тифозные клетки», содержащие фагоцитированные сальмонеллы или их антигены. Эти клетки участвуют в реакциях специфического иммунитета, выступая в роли «клеток-мишеней», представляющих чужеродный антиген. По периферии омертвевшего >частка формировалась отчетливая зона демаркационного воспаления из нейтрс филов.

В мезентериалъных лимфатических узлах закономерно развивались изменения, аналогичные тем, которые наблюдались в лимфоидных структурах кишечника. Среднее количество Т4-лимфоцитов в стандартном поле зрения составило 53,9 ± 8,6 клеток, Т8-лимфоцитов - 0,3 ± 0,1, индекс Т4/Т8 = 180. Среднее количество NK-клеток и плазматических клеток в лимфатических узлах брыжейки было больше (р<0,05), чем в лимфоидной ткани подвздошной кишки, количество других клеток достоверно не отличалось. На оср овании этих фактов следует, что в реализации иммунного ответа активно участнуют лимфатические узлы брыжейки.

Гиперплазия селезенки связана с диффузным накоплением в красной пульпе значительного количества макрофагов, плазматических клеток и Т-лимфо-цитов, а также повышенным кровенаполнением венозных синусов. Образование макрофагальных гранулем отмечено у третьей части умерших, изредка они подвергались некрозу. Лимфатические фолликулы, представленные В- и Т-клетками, в большинстве наблюдений находилась в состоянии гипоплазии.

Изменения в тимусе - центральном иммунном органе соответствовали ГИГУ фазам акцидентальной инволюции, влекущей за собой различные нарушения созревания, дифференцировки и функциональной активности субпопуляций Т-лимфоцитов (Харченко В.П. и соавт., 1998; Не У.\¥., 2000), чем отчасти можно объяснить причины иммунопатологических реакций, связанных с нарушением соотношений субпопуляций Т-клеток в периферических лимфоидных органах.

В печени отмечена выраженная гиперплазия, гипертрофия и десквамация в просвет синусоидов купферовских клеток, относящихся к СМФ. Такие изменения свидетельствуют об активации макрофагальной функции этих клеток в ответ на инвазию возбудителя (Серов В.В., Лапиш К., 1989).

Изучение внутренних органов и головного мозга показало, что в них в разной степени выраженности обнаруживались одни и те же изменения: васкулит, микроциркуляторные и гемореологические нарушения, тромбоз сосудов, геморрагии, интерстициальная мононуклеарная инфильтрация с образованием макрофагальных гранулем, дистрофия и некроз паренхиматозных клеток. Эти изменения, по нашему мнению, следует рассматривать как морфологический субстрат полиорганных поражений при БТ (рис. 1).

Васкулит носил системный характер. Его развитие связано с миграцией возбудителя за пределы сосудистого русла, воздействием эндотоксина на эндотелий, иммунными реакциями, реализующимися в сосудистой стенке. У больных, умерших в ранние сроки (первые две недели) преобладали альтеративные формы васкулита, позже он нередко встречался в пролиферативном варианте.

Характерной чертой гемоциркуляторных нарушений явились дистония и неравномерное кровенаполнение сосудов, гемореологические расстройства в 18

виде стаза, сладжа эритроцитов, агрегации форменных элементов крови. Прямые признаки ДВС крови - тромбы в сосудах микроциркуляторного русла обнаружены в 20-30 % наблюдений, чаще в печени, легких, сердце и почках, в основном у больных, перенесших шок. Изменения сосудов сопровоздались ге-моррагиями и интерстициальным отеком органов. Морфологические проявления геморрагического синдрома отмечены у половины умерших больных.

Воспалительная интерстициальная инфильтрация с преобладанием макрофагов и лимфоцитов в миокарде и печени встречалась почти во всех наблюдениях, в других органах - реже. При брюшнотифозной пневмонии в альвеолярном экссудате также преобладали мононуклеарные клетки до тех пор, пока не присоединялась вторичная пневмония.

«Тифозные гранулемы» чаще наблюдались в органах, богатых клетками СМФ: селезенке (в 36,7 ± 6,2 % наблюдений) и печени (34,9 ± 5,9 °Л). Реже они встречались в сердце, в единичных случаях обнаружены в почках, г адпочечни-ках и головном мозге. Иногда гранулемы подвергались некрозу. Появление гранулем во внутренних органах связывают с гематогенным заноссм брюшнотифозных палочек (Обгольц A.A., 1989).

Дистрофические изменения, гибель отдельных паренхиматозных клеток и их групп, очаговые некрозы внутренних органов определялись у многих умерших. Их развитие связано как с прямым действием сальмонелл и их токсинов, гипоксией тканей, иммунными механизмами (например, перипортальные и внутридольковые некрозы печени, острые очаговые повреждения миокарда), так и с острыми гемоциркуляторными расстройствами при шоке (центролобу-лярные некрозы печени, кортикальные некрозы почек).

При тяжелом течении БТ с летальным исходом зачастую поражаются все органы с образованием во многих из них гранулем при обязательном наличии характерных изменений в лимфоидных структурах кишечника и мезентериаль-ных лимфатических узлах. Нами не отмечено случаев с первично более выраженными морфологическими изменениями в анатомически отдаленных от ворот инфекции органах при полном их отсутствии в кишечнике.

Патология системы кровообращения

На основе современных представлений об инфекционном миокардите в работе дано клинико-морфологическое обоснование миокардита при тяжелом течении БТ. Необходимость в этом возникла в связи с тем, что почти в двухсотлетней истории изучения этой проблемы периоды необоснованной гипердиагностики сменялись почти полным забвением его существования.

Симптомы поражения системы кровообращения включали боли в области сердца у 9,5 ± 4,5 % больных, сердцебиение (38,0 ± 7,5 %), относительную брадикардию (73,8 ± 6,8 %), тахикардию (47,6 ± 7,7 %), одышку (66,7 ± 7,3 %), ослабление I тона (97,6 ± 2,4 %) и систолический шум (33,3 ± 7,3 %) над верхушкой, увеличение размеров сердца (23,8 ± 6,6 %), артериальную гипотонию (69,0 ± 7,1 %), признаки застоя в легких (26,2 ± 6,8 %). Основные симптомы инфекционного миокардита (Гуревич М.А., 1998; Сорокин Е.В., Карпов Ю.А., 2001; Cuffe M.S., 1998) в той или иной степени были представлены.

Наиболее частыми изменениями ЭКГ, отмеченными в 94,6 ± 3,7 % наблюдений, явились снижение амплитуды, появление бифазного и отрицательного зубца Т, умеренная депрессия или элевация сегмента ST. Данные за очаговое повреждение миокарда имелись у 10,8 ± 5,1 % пациентов. Нарушения проводимости зарегистрированы у 56,7 ±8,1 % больных, преобладали блокада ножек пучка Гисса и атриовентрикулярная блокада I степени. Нарушения возбудимости, характерные для инфекционного миокардита, отмечены в единичных случаях в виде желудочковых экстрасистол, мерцательной аритмии и пароксиз-мальной тахикардии, что следует отнести к особенностям миокардита при БТ.

Клиническая картина и данные ЭКГ позволили при жизни диагностировать инфекционно-токсический миокардит у 61,9 ± 7,5 % больных, чаще на 2-й и 3-й неделях болезни. У третьей части пациентов миокардит зарегистрирован до возникновения ГВО, что говорит о его связи именно с основным заболеванием, а не осложнениями. Частота клинической манифестации миокардита в наших наблюдениях существенно выше, чем отмечена в литературе в случаях более

легкого течения с благоприятным исходом - 1,2-12,3 % (Захарова JT.B., 1981; Кожокарь В.И., 1990; Лобзин Ю.В. и соавт., 2001; Gendron Y. et ah, 1981). Следовательно, частота миокардита зависит от тяжести течения инфекции.

Основными гистологическими признаками острого инфекционного миокардита, согласно «Далласским диагностическим критериям» (Arets Н.Т. et al., 1987), являются лимфоцитарные инфильтраты и некрозы кардиомиоцитов, а для персистирующего течения - очаги фиброза. Острый миокардит можно диагностировать при наличии в среднем в 20 полях зрения микроскопа при просмотре нескольких образцов, полученных из различных отделов желудочков, более 5 или 10 лимфоцитов при увеличении в 400 или 200 раз соответственно (Yutani С., 1981;. Edwards W.D et al., 1982).

Воспалительный инфильтрат в интерстиции миокарда в разюй степени выраженности обнаружен у всех умерших от БТ. Основу его составили лимфоциты и макрофаги. Клеточная инфильтрация носила очаговый характер. Очаги были, как правило, небольшими, множественными, часто сливались. «Тифозные клетки» выявлены у 63,8 ± 7,0 % погибших. Формирование макрофагаль-но-лимфоцитарных гранулем отмечено в 25,5 ± 6,4 % случаев. Они чаще локализовались в строме вблизи сосудов, однако встречались и среди мышечных волокон. При морфометрическом изучении образцов 47 сердец среднее количество лимфоцитов в поле зрения при увеличении в 400 раз составило 12,3 ± 0,7 клеток, в отдельных случаях этот показатель колебался от 5,6 до 21,4 клеток.

Различные типы повреждения кардиомиоцитов наблюдались > всех умерших. Наиболее частой и распространенной их разновидностью, об груженной при поляризационной и электронной микроскопии, явились сегментарные контрактуры разной степени выраженности и глыбчатый распад миофибрилл. Очаги некроза кардиомиоцитов выявлены в 87,2 ± 4,9 % наблюдений. Эни носили множественный мелкоочаговый характер, редко захватывали большие участки.

Склероз миокарда встречался у умерших после 20 суток болезни. Он носил как перивазальный, так и заместительный характер на месте погибших клеток.

Таким образом, в сердце умерших от БТ обнаружены изменения, которые, согласно современным представлениям, являются основными гистологическими признаками инфекционного миокардита, а именно: лимфоцитарные инфильтраты и некрозы кардиомиоцитов, а также очаги фиброза миокарда.

Используя кластерный анализ, позволивший классифицировать все наблюдения по множеству признаков (22), характеризующих изменения в миокарде, в том числе и клиническим, было показано, что миокардит в той или иной степени выраженности присутствовал в 45 наблюдениях (95,8 ± 2,9 %), за исключением 2-х случаев, составивших отдельную группу. Эти больные умерли на 4 и 6 сутки заболевания, в связи с чем, вероятно, он не успел развиться.

Для определения степени остроты миокардита использовали критерии, предложенные В.Г. Цыплепковой и соавт. (2002). Они включали подсчет количества интерстициальных воспалительных клеток и их качественный состав, распространенность и тяжесть деструктивных изменений кардиомиоцитов. В результате вышло, что об остром миокардите можно говорить в 29,8 ± 6,7 % наблюдений, подостром - в 31,9 ± 6,8 %, вялотекущем - в 38,3 ± 7,1 %.

Полученные данные дают основание утверждать, что при тяжелом течении БТ, начиная со 2-й недели, закономерно развивался миокардит, независимо от наличия и характера осложнений в других органах. По морфологической характеристике его следует отнести к экссудативно-пролиферативному (интер-стициальному) варианту с преобладанием в инфильтрате мононуклеарных клеток, иногда с формированием макрофагально-лимфоцитарных гранулем.

Течение миокардита нередко приобретало тяжелую форму с развитием острой сердечной недостаточности (ОСН), которая обусловлена снижением сократительной способности миокарда. Судя по клиническим и морфологическим данным, ОСН связана с недостаточностью функции обоих желудочков. Смерть от миокардита обычно наступала при явлениях нарастающей сердечной недостаточности по смешанному типу. Наиболее важными диагностическими признаками ОСН явились акроцианоз (в 38,0 ± 7,5 % случаях), расширение гра-

ниц сердца (23,8 ± 6,6 %), кардиогенный отек легких (65,1 ± 4,7 %), гепатомега-лия (76,2 ± 6,6 %), спленомегалия (50,0 ± 7,7 %), полостные отеки (41,5 ± 6,1 %)

Я/о к- ирт БТ в целом отмечен у 28,6 ± 5,2 % умерших больных. В 14,3 ± 4,0 % наблюдений имел место ИТШ, у 7,8 ±3,1 % пациентов развился геморрагический шок при кишечном язвенном кровотечении и разрыве селезенки, в единичных случаях встречался дегидратационный шок при диарее и обезвоживании. Анафилактический шок зарегистрирован у 5,2 ± 2,5 % больных.

По клиническим данным, ИТШ диагностирован у 36,4 ± 5,5 % больных. При ретроспективном клинико-анатомическом анализе установлено, что его гипердиагностика в одних случаях была связана с неверным определением ге-неза, в других — ошибочной диагностикой. Несмотря на то, что клиническая дифференциация шока весьма затруднительна, природу его важно уточнять, поскольку пути выведения больных из шока различного генеза неоднозначны.

Одним из важных компонентов ИТШ является ОСН, которая служит основной причиной развития коллапса (Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю , 1990). При БТ, для которого изначально характерна гипотония, способствующая ухудшению кровоснабжения сердца, и практически всегда при тяжелом течении поражается миокард, снижение сократительной способности сердца яиляется важнейшим патогенетическим звеном шока.

При аутопсии погибших от шока обнаруживались жидкое состояние крови, полнокровие внутриорганной капиллярной сети, артериовенозное шунтирование кровотока, геморрагический синдром, тромбоз в системе микроциркуля-торного русла, некрозы внутренних органов.

Определяющий признак шока - микротромбы, в основном фибриновых и смешанных, чаще встречались в печени (у 33,3 ± 7,0 % умерших), легких (23,2 ± 5,1 %), сердце (21,3 ± 6,0 %) и почках (21,9 ± 5,2 %). В других органах (селезенке, головном мозге, надпочечниках) они выявлялись реже.

Поражение надпочечников в виде тотальных кровоизлияний с некрозом паренхимы (синдром Уотерхауса-Фридериксена) обнаружено у 5 умерших от ИТШ. Это тяжелейшее проявление ДВС-синдрома при шоке.

У большинства умерших от шока в легких найдены характерные морфологические изменения («шоковое легкое»). Они были представлены признаками ДВС крови с внутриальвеолярными кровоизлияниями, рассеянными ацинозны-ми и дольковыми ателектазами, интерстициальным и альвеолярным отеком, гиалиновыми мембранами. В почках обнаружены явления шунтирования кровотока, фокальные и билатеральные кортикальные некрозы («шоковая почка»). В других органах дистрофия и гибель паренхиматозных клеток, мелкоочаговые некрозы также были нередким явлением.

От ИТШ больные умирали в течение 1-3 суток в результате массивного кровоизлияния в надпочечники, отека легких и мозга, геморрагического синдрома с обильным кишечным кровотечением, а в более поздний период - от острой почечной недостаточности. В 4 наблюдениях летальному исходу способствовала избыточная инфузионная терапия.

Некоторые патогенетические аспекты

Патология системы кровообращения является одной из наиболее значимых в патогенезе БТ и при этом одной из наименее изученных, поэтому на нее пал выбор для исследования патогенетических механизмов органных поражений и системных расстройств.

При тяжелых формах БТ в миокарде развивается патоморфологическая картина, характеризующаяся сосудистой реакцией, интерстициальным отеком и клеточной инфильтрацией, повреждением кардиомиоцитов, процесс завершается кардиосклерозом. Эти звенья единого патологического процесса затрагивают сосудисто-стромальный и паренхиматозный компоненты сердца и находятся в определенных взаимоотношениях друг с другом, что требует комплексного подхода к их изучению. Одним из способов исследования паренхиматозно-стромальных взаимоотношений является выявление попарных корреляционных связей и построение регрессионных моделей (Журавлева Т.Б., 1985).

Изменения интрамуральных сосудов сердца необходимо тра сговать как брюшнотифозный васкулит, который обнаружен у 83,0 ± 5,5 % умерших. Показатели выраженности васкулита и микроциркуляторных нарушений (в баллах) оказались достоверно (р < 0,05) выше в группе умерших без ГВО, что говорит об их связи в первую очередь с основным заболеванием. Корреляционный и регрессионный анализы показали, что в ходе болезни выраженность васкулита и микроциркуляторных расстройств уменьшалась, однако после раввития ГВО начинала нарастать, что свидетельствует о влиянии ГВО на условяя кровообращения в миокарде.

Факторный анализ позволил в значительной мере конкретизировать сущность патогенетических связей микроциркулятоных нарушений. Оказалось, что в обеих группах наблюдений их выраженность определялась в основном одними и теми же факторами, а именно: выраженностью васкулита, расстройствами центральной гемодинамики (учащение пульса, снижение минимального АД) и увеличением среднесуточного объема инфузионной терапии. На основании этого, можно предположить, что нарушения центральной гемодинамики являются результатом ослабления сердечной деятельности в связи с коронарной недостаточностью, обусловленной васкулитом, которые в свою очередь усугубляют микроциркуляторные расстройства в миокарде.

Интерстициальный отек миокарда выявлен у 83,0 ± 5,5 % умерших. В течение болезни он имел тенденцию к нарастанию. При этом у больных с ГВО отек значимо (р < 0,05) уменьшался при увеличении суммарной дозы левоми-цетина и нарастал (недостоверно) при увеличении среднесуточного объема инфузионной терапии. Значит, антибиотикотерапия способствовала уменьшению отека миокарда. Нарастание его в ходе болезни при уменьшении выраженности васкулита можно объяснить неадекватной инфузионной терапией. Средний суммарный объем введенной жидкости в 1-й группе составил 12,8 =4 3,4 л, во 2-й - 24,0 ± 3,5 л (р < 0,05) на одного больного.

Степень воспалительной инфильтрации миокарда (в балла*) в группе умерших без ГВО достоверно превышала таковую у умерших с ПЮ. У умер-

25

ших без ГВО в составе инфильтрата преобладали лимфоциты и макрофаги, что свидетельствует о преимущественно лимфоцитарно-макрофагальном характере инфильтрата. В группе с ГВО преобладающими являлись эти же клетки, а также фибробласты.

Динамика показателя плотности клеточного инфильтрата в миокарде в группах наблюдений отличалась. У больных без ГВО в ходе болезни происходило его нарастание, у больных с ГВО - снижение, что может быть связано с обратной эволюцией специфического воспалительного процесса в более поздние периоды заболевания. Эти больные умерли достоверно позже (в среднем на 31,7 ± 4,8 сутки), больные без ГВО - на 11,6 ± 1,6 сутки.

Состав воспалительного инфильтрата в миокарде по имеющимся прямым корреляционным связям между его клетками в целом можно разделить на 3 взаимосвязанных популяции: макрофаги - гранулемы, оказывающие инициирующее влияние на формирование инфильтрата; тучные - плазматические клетки; лимфоциты - фибробласты, свидетельствующие о развитии по ходу заболевания иммунных и репаративных процессов (Маянский Д.Н., 1991).

У умерших без ГВО состав инфильтрата представлен 2 популяциями с прямыми корреляционными связями: макрофаги - гранулемы, лимфоциты -фибробласты, свойственные воспалению с клеточным иммунным ответом и образованием гранулем. После развития ГВО, наряду с сохранением этих, появлялись новые связи: нейтрофилы - макрофаги, плазмоциты - лаброциты, наличие которых придает инфильтрату черты, свойственные не только клеточному, но и гуморальному иммунному ответу (рис. 2).

Формирование воспалительного инфильтрата в миокарде во многом зависело от степени сосудистых нарушений. Выраженность васкулита и степень микроциркуляторных расстройств положительно коррелировали с содержанием различных клеток инфильтрата (р < 0,05). Следовательно, васкулит инициирует и поддерживает интерстициальную клеточную инфильтрацию в миокарде.

Существенным было наличие в миокарде гранулем, всегда находившихся в прямой корреляционной связи с количеством макрофагов и обратной - лим-26

фоцитов, что в патогенетическом плане достаточно понятно. У умерших без ГВО гранулемы выявлены только в случаях летальных исходов до 10 суток. У умерших с ГВО они определялись во все периоды. Персистированяе гранулем можно объяснить дефицитом или снижением активности Т-лимфоиитов, с чем, вероятно, и было связано развитие ГВО.

ТК ТК

прямая корреляционная связь обратная корреляционная связь

Гр- брюшнотифоз- Нф- нейтрофилы

ные гранулемы

Лф- лимфоциты ТК- тучные клетки

Мф- макрофаги Фб- фибробласты

ПК- плазматические

клетки

Рис. 2. Различия в корреляционных плеядах клеток инфильтрата в миокарде у умерших без гнойно-воспалительных осложнений (А) и с таковыми (Б).

Мелкоочаговый кардиосклероз явился закономерным исходом миокардита. Склеротические изменения чаще встречались и были более выражгны у умерших с ГВО (р < 0,05). В ходе болезни кардиосклероз нарастал и нап эямую зависел от ее продолжительности. При этом происходило увеличение содержания

фибробластов с одновременным уменьшением степени повреждения миофиб-рилл, общей инфильтрации миокарда и количества гранулем.

В эпикарде воспалительный инфильтрат обнаружен практически у всех умерших (94,9 ± 3,5 %). Гранулемы выявлены в 3 случаях. Выраженность общей инфильтрации эпикарда определялась более широким набором клеток, чем миокарда, а именно лимфоцитами, макрофагами, плазматическими, тучными клетками и нейтрофилами. В эпикарде, в отличие от миокарда, в процессе заболевания в обеих группах наблюдений выраженность воспалительной инфильтрации имела тенденцию к прогрессированию.

При сравнении корреляционных взаимосвязей клеток инфильтрата в эпикарде и миокарде оказалось, что, имея черты сходства, они отличались более широкими взаимосвязями между выраженностью общей инфильтрации эпикарда и составляющими его клеточными элементами, большим количеством боковых связей, при отсутствии взаимосвязей с гранулемами. Это можно объяснить тем, что механизмы развития воспалительного инфильтрата в эпикарде отличаются более неспецифическим (реактивным) характером, связанным с влиянием на него ГВО в соседних органах (легких, плевре, брюшной полости).

Клеточная инфильтрация эндокарда, отмеченная у 40,5 ±8,1 % умерших, была выражена слабо, что не позволило подвергнуть ее статистическому анализу.

Изменения кардиомиоцитов включали практически все известные типы их повреждения, лежащие в основе альтеративной недостаточности миокарда (Целлариус Ю.Г. и соавт., 1980; Бокерия Л.А. и соавт., 2001). Широкий спектр морфологических изменений кардиомиоцитов деструктивного плана оказался зависящим от продолжительности болезни и ее стадии и имел тенденцию нарастания до 30-х суток. Объем ядер кардиомиоцитов уменьшался, что может быть отображением снижения биосинтетической активности.

Судя по средним значениям показателей, отражающих степень острых повреждений кардиомиоцитов, альтеративные изменения в миофибриллах и ядрах

преобладали у умерших без ГВО, что, вероятно, определялось из: зависимостью, прежде всего, от основного заболевания.

Регрессионный анализ позволил получить модели влияния сосудистых нарушений на выраженность повреждения миофибрилл в обеих группах: У1 =Х1Х1,62-Х2Х0,09 + ХЗХ0,93, У2 = Х1 Х0,65 + Х2Х0.16 + ХЗХ 1,41, где У1 - степень повреждения миофибрилл у умерших без ГВО;

У2 - степень повреждения миофибрилл у умерших с ГВО;

XI - выраженность васкулита;

Х2 - выраженность гемореологических нарушений;

ХЗ - выраженность отека стромы миокарда.

Обе модели (пУ1 = 16, пУ2 = 31) информационно способные (Я-квадрат У1 = 0,96, У2 = 0,97) и значимые (р < 0,05). Они показывают, чтс у больных обеих групп в развитии деструктивных процессов в мышечных клетках миокарда имели значение выраженность васкулита, гемореологических нарушений и интерстициального отека. Подавляющее статистическое влияние (У1 = 99 %, У2 =95 %) оказывал васкулит. Следовательно, повреждения кардисмиоцитов в значительной степени определялись метаболическими нарушениями, обусловленными гипоксией миокарда вследствие развития васкулита и мшроциркуля-торных нарушений.

Установлены также патогенетически значимые зависимости между повреждением кардиомиоцитов и клеточным инфильтратом миокарда. Степень изменения миофибрилл и ядер имела прямую связь (р < 0,05) с выраженностью общей инфильтрации и содержанием клеток, определяющих острую фазу воспаления, и обратную связь (р < 0,05) с количеством фибробластов, завершающих воспалительных процесс.

Липофусциноз кардиомиоцитов, являясь показателем дистрофических процессов, достоверно преобладал у умерших с ГВО. От выраженности липофус-циноза напрямую достоверно зависела не только масса сердца, но и печени, и селезенки. Можно предположить, что содержание липофусцина в какой-то мере

29

отражает степень мнокарднальной недостаточности, сопровождающейся застойными явлениями в большом круге кровообращения.

Итак, патологические изменения в сердце связаны в первую очередь с брюшнотифозной инфекцией. Присоединение по ходу заболевания ГВО усугубляло тяжесть повреждения миокарда, приводило к дальнейшему ослаблению сердечной деятельности, что находило клиническое отражение в снижении АД, учащении пульса, ухудшении показателей ЭКГ, увеличении объема полостных отеков, гепато- и спленомегалии.

На основании вышеизложенного пато- и морфогенез миокардита при БТ схематично может быть представлен следующим образом (рис. 3).

Рис. 3. Патогенез и морфогенез брюшнотифозного миокардита (схема). 30

В результате бактериемии, миграции сальмонелл в ткани, эщютоксикоза, ведущих к стимуляции СМФ и выделению ими многочисленных биологически активных веществ, в миокарде развиваются васкулит, микроциркуляторные нарушения, повышение проницаемости сосудов, отек стромы, кл гточная инфильтрация с формированием гранулем. Патологический процесс завершается кардиосклерозом. В условиях развивающегося воспаления кардиомиоциты претерпевают дистрофические и некротические изменения, что определяет картину ^ сердечной недостаточности.

По результатам исследований представилось возможным по-разному трактовать механизмы повреждения кардиомиоцитов. С одной стороны, они тесно связаны с воспалительной альтерацией сосудистого генеза, ведун ей к развитию тканевой гипоксии. С другой стороны, зависят от общих гемсдинамических расстройств, которые по принципу обратной связи усиливают выраженность микроциркуляторных нарушений и деструктивные изменения кардиомиоцитов. При этом складываются сложные взаимоотношения, когда первично воспалительные изменения приводят к ослаблению сердечной деятельности, что в свою очередь ухудшает центральную гемодинамику и усиливает повреждение кардиомиоцитов, замыкая порочный круг, который в конечном итоге приводит к тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности и летальному исхоДУ-

Осложнения

Характер и частота обнаруженных осложнений (табл. 3) в основном сов-

#

падают с данными авторов, изучавшими БТ в доантибиотический пгриод (Кри-ницкий Ш.И., 1928; Широкогорова А.И., 1930; Дерман Г.Л., Лифшиц Л.С., 1933; Аничков H.H., Вайль С.С., 1935; Вальдман A.A., 1937; Christel er Е., 1928)

Результаты анализа осложнений позволяют сделать заключение, что сегодня назрела необходимость радикального пересмотра получившего всеобщее признание в середине XX века мнения о том, что введение в широсую практи-

ку антибиотикотерапии изменило тяжесть течения инфекции, количество и характер осложнений. Эту точку зрения следует считать справедливой только в отношении спорадической заболеваемости в условиях патоморфоза. Во время эпидемии БТ и в настоящее время продолжает оставаться опасной инфекцией. Его осложнения, определяющие тяжесть течения и неблагоприятные исходы, в целом сохранили все присущие им клинические и морфологические признаки, свойственные классическому течению. Левомицетинотерапия кардинально не влияет на частоту осложнений, они и сейчас встречаются столь же часто, как и в доантибиотический период, а кишечные осложнения даже чаще и в более ранние сроки.

Таблица 3

Частота основных осложнений брюшного тифа по результатам аутопсий, % (1923-1942 гг - данные литературы, 1980-1986 гг - собственные данные, п=77)

Осложнения 1923-1942 гг 1980-1986 гг

Перфорация язв кишки 11,0-32,0 46,8 ± 5,7

Реактивный перитонит 4,0 5,2 ± 2,5

Кишечное язвенное кровотечение 2,0-11,0 20,8 ± 4,6

Пневмония 32,5 - 74,4 74,3 ±4,1

Плеврит 8,9 22,1 ±4,7

Менингит 2,3-18,0 17,1 ± 6,4

Инфекционно-токсический шок 14,3 ±4,0

Геморрагический синдром 50,7 ± 5,7

ТЭЛА 3,0 2,6 ± 1,8

Гнойные осложнения 10,4 9,1 ±3,3

Сепсис банальный 4,0-10,0 2,6 ± 1,8

Примечание: * нет сведений.

Непосредственные причины смерти

Характер и частота НПС (табл 4) во многом соответствуют таковым в доантибиотический период (Криницкий Ш.И., 1928; Дерман Г.Л., Лифшиц Л.С., 1933; Вальдман A.A., 1937; Лазовский ЮМ. и соавт., 1947; Жагар В.Б., 1949).

В структуре НПС преобладали перитонит, связанный с перфорацией брюшнотифозных язв кишки, пневмония, миокардит, кишечное язвенное кровотечение и ИТШ. От кишечных осложнений в сумме погибло 41,6 ± 5,6 % больных. Половина летальных исходов наступила от ГВО: перитонита, пневмонии и сепсиса.

Таблица 4

Частота непосредственных причин смерти при брюшном тифе, % (1923-1942 гг - данные литературы, 1980-1986 гг - собственные данные, п=77)

НПС 1923-1942 гг 1980-1986 гг

Перитонит перфоративный 11,0-29,8 29,9 ± 5,2

Острая массивная кровопотеря

при кишечном язвенном кровотечении 4,7-12,1 11,''±3,7

при разрыве селезенки 3,9 ± 2,2

Пневмония 3,0-45,2 16,8 ±4,3

Миокардит 15,6 ±4,1

Шок инфекционно-токсический 10,4 ±3,5

Шок анафилактический 3,9 ±2,2

Сепсис банальный 4,9-7,0 2,6 ±1,8

ТЭЛА 2,0-3,0 2,6 ±1,8

Гемотампонада перикарда 1,3 ±1,3

Смерть во время вводного наркоза 1,3 ±1,3

Менингоэнцефалит 3,0-6,0 .л*

Интоксикация 14,3 - 26,0

Примечание: * нет сведений, ** не зарегистрированы

Наиболее важное отличие от доантибиотического периода сос тоит в том, что нами не отмечено летальных исходов от брюшнотифозной интоксикации (ранее они составляли 14,3-26,0 %), однако было установлено, что в 15,6 ± 4,1 % случаев причиной смерти явился миокардит, а в 10,4 ± 3,5 % - И"Ш, довольно редко упоминающиеся в литературе в этом качестве. Результаты исследования дают основание полагать, что летальные исходы, причинами которых ранее считали тяжелую общую интоксикацию, обусловлены острой недостаточностью кровообращения, связанной с миокардщошЩТШ.

*ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

БИБЛИОТЕКА ( 33

С-Яетервург О* 900 «иг

В первые две недели болезни и первые две стадии изменений в кишке основное количество летальных исходов наступило от миокардита и ИТШ, несколько меньше — от острой массивной кровопотери. В дальнейшем в структуре НПС существенно преобладали перитонит и пневмония, важное место занимало кишечное язвенное кровотечение.

Тяжелое течение БТ в наших наблюдениях во многом было связано с неблагоприятным влиянием на иммунологическую реактивность военнослужащих экстремальных факторов военной обстановки и необычных климатогео-графических условий Афганистана. Высокогорье и сухой жаркий климат способствуют обезвоживанию, развитию выраженного упадка питания и вторичного иммунодефицита гуморального и клеточного типов (Поваженко A.A., 1988; Кожокарь В.И., 1990; Ляшенко Ю.И., 1994; Сидорин B.C., 1994). У голодающих, истощенных, переутомленных людей БТ протекает тяжелее и смертность больше (Абрикосов А.И., 1957).

ВЫВОДЫ

1. Полученные результаты позволяют считать, что при вспышке брюшного тифа среди военнослужащих советских войск в Афганистане в случаях тяжелого течения с летальным исходом заболевание в целом имело морфологические и клинические черты, свойственные классическому течению. Лечение левоми-цетином кардинально не влияет на морфогенез изменений лимфоидной ткани кишечника, характер и частоту осложнений, которые оказались столь же разнообразными и встречались с таким же постоянством, как и в доантибиотический период, а кишечные осложнения - чаще и в более ранние сроки. Ряд особенностей клинической картины послужил поводом для неправильной диагностики инфекции у 5,8 ± 2,3 % и поздней диагностики у четверти умерших больных.

2. Тяжелым формам брюшного тифа свойственно вовлечение в патологический процесс многих органов и систем. Морфологическим субстратом полиорганных поражений явились идентичные изменения: васкулит, микроциркуля-

торные и гемореологнческне нарушения, отек стромы, геморрагии, интерстици-альная мононуклеарная инфильтрация с образованием гранулем, дистрофия и некрозы паренхиматозных элементов.

3. В основе поражения органов иммунной системы (лимфоидных фолликулов кишечника, мезентериальных лимфатических узлов, селезенки), а также других органов, богатых клетками системы мононуклеарных фагоцитов, лежит продуктивное воспаление мононуклеарного типа с образованием и некрозом

v. гранулем. Клеточную основу гранулем составляют макрофаги («тифозные

клетки»), определявшиеся иммуногистохимическим методом по маркерам CD68 и Мас387, реже встречаются Т4-лимфоциты - хелперы/индукгоры (CD4), NK-клетки - естественные киллеры (NK), плазматические клетки (Plasma Cell), крайне редко обнаруживаются Т8-лимфоциты - супрессоры/киллеры (CD8). В-лимфоциты (CD20) формируют лимфатические фолликулы, отличавшиеся отсутствием или слабо выраженными реактивными центрами.

4. В реализации иммунного ответа при брюшном тифе ochobhe я роль принадлежит реакциям клеточного иммунитета при участии гуморальных факторов. Для тяжелых форм инфекции характерно состояние гиперактивности иммунной системы, протекающей с явлениями гиперчувствительности замедленного типа, морфологическим эквивалентом которой явились не только гранулемы, но и макрофагальный демаркационный вал по периферии ги терплазиро-ванных лимфоидных фолликулов кишечника. Иммунопатологические механизмы обусловлены резким нарушением в пораженных иммунных органах соотношения Т4- и Т8-лимфоцитов в пользу первых.

' 5. Акцидентальная инволюция тимуса III—IV фаз, обнаруженная у боль-

шинства умерших больных, служит одним из проявлений небла1 оприятного влияния на иммунологическую реактивность организма военнослужащих экстремальных факторов военной обстановки и необычных климато географических условий, способствовавших обезвоживанию, развитию дефицита массы тела и вторичного иммунодефицита клеточного и гуморального типов.

6. В случаях тяжелого течения инфекции, начиная со 2-й недели болезни, закономерно развивался интерстициальный мононуклеарный миокардит, неотъемлемыми морфологическими чертами которого служили васкулит интра-муральных сосудов, микроциркуляторные и гемореологические нарушения, отек и лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация стромы, в четверти случаев с формированием гранулем, дистрофия и некрозы кардиомиоцитов с исходом в мелкоочаговый кардиосклероз. В морфогенезе поражений миокарда ведущее значение имел васкулит, выраженность которого определяла степень микрониркуляторных расстройств, клеточной инфильтрации интерстиция и деструктивных изменений кардиомиоцитов. Кроме миокарда, воспалительный процесс в сердце часто захватывал эпикард и нередко пристеночный эндокард, что позволяет говорить в этих случаях о панкардите.

7. Путем клинико-морфологических сопоставлений уточнена природа и частота шока при брюшном тифе. В целом он отмечен у 28,6 ± 5,2 % умерших больных. Инфекционно-токсический шок встречался в 14,3 ± 4,0 % наблюдений, геморрагический шок при кишечном язвенном кровотечении и разрыве селезенки - в 7,8 ± 3,1 %, анафилактический шок на лекарственные средства - в 5,2 ± 2,5 %, дегидратационный шок при диарее и обезвоживании - в единичных случаях. Клиническая гипердиагностика инфекционно-токсического шока связана с неверным определением генеза и ошибочной диагностикой шока.

8. В основе патогенеза системных гемодинамических нарушений при брюшном тифе лежит как сердечная недостаточность, обусловленная снижением сократительной способности миокарда, так и периферическая циркулятор-ная недостаточность вследствие эндотоксикоза. Ухудшая коронарный кровоток, они усиливают микроциркуляторные нарушения в сердце и деструктивные изменения кардиомиоцитов, замыкая порочный круг, ведущий к тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности и летальному исходу. Под влиянием гнойно-воспалительных осложнений тяжесть повреждения миокарда и степень гемодинамических нарушений нарастала.

9. Среди непосредственных причин смерти преобладали перитонит, связанный с перфорацией язв кишечника (29,9 ± 5,2 %), пневмония (16,8 ± 4,3 %), миокардит (15,6 ± 4,1 %), кишечное язвенное кровотечение (11,7 ± 3,7 %) и ин-фекционно-токсический шок (10,4 ± 3,5 %). Основное количество больных погибло на 2-й (28,4 ± 4,3 %) и 3-й (23,9 ±4,1 %) неделях болезни при изменениях в кишечнике, соответствующих Ш-й (46,8 ± 4,8 %) и 1У-й (28,4 ± 4.3 %) стадиям. В первые две недели заболевания основными причинами смерти были миокардит и инфекционно-токсический шок, в дальнейшем - перитонит и пневмония. Как при летальных исходах от миокардита, так и в случаях смерти от других причин, важную роль в танатогенезе играла острая сердечная недостаточность, обусловленная недостаточностью сократительной функции миокарда.

Практические рекомендации

В клинической практике:

1. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с учетом особенностей клинической картины начального периода брюшного тифа в современных условиях: высокая частота острого начала, озноба, катаральных и дис-пептических явлений, признаков гастроэнтерита и энтероколита, значительные суточные колебания температурной кривой, более редкое и вгриабильное по срокам появление розеолезной сыпи, уменьшение выраженности и глубины гематологических сдвигов при сохранении их направленности.

2. При планировании лечебно-диагностических мероприятий развитие основных осложнений с наибольшей вероятностью следует ожидать в следующие

»

сроки: перфорация брюшнотифозных язв и кишечное язвенное кроютечение -на 2-й и 3-й неделях, пневмония - конец 1-й - начало 2-й недели, миокардит -на 2-й и 3-й неделях, инфекционно-токсический шок - на 1-й и ¿-й неделях, обычно через 2-4 дня после начала этиотропного лечения.

3. При проведении инфузионно-дезинтоксикационной терапии необходимо учитывать, что уже в ранние периоды инфекции развивается миокардит, кото-

рый склонен принимать тяжелое течение с развитием острой сердечной недостаточности и отека легких. В случаях развития шока при устранении гиповоле-мии следует проявлять осторожность в отношении доз объемозамещающих растворов в связи с уменьшением сократительной способности миокарда при поражении сердца. Появление симптомов миокардита требует обязательной коррекции объема инфузионных растворов.

В патолого-анатомической и судебно-медицинской практике:

1. Морфологический анализ пато- и танатогенетической роли поражений отдельных органов и систем в сложном переплетении проявлений и осложнений брюшного тифа должен проводиться комплексно с учетом совокупности данных клинического наблюдения и патолого-анатомического исследования.

2. Основу морфологической диагностики сердечной патологии составляет целенаправленное гистологическое исследование не только миокарда, но и других оболочек сердца. Для объективизации признаков миокардита выраженность клеточной инфильтрации следует определять морфометрическим методом. Обнаружение острых повреждений кардиомиоцитов, не различимых при «рутинных» методах исследования, рекомендуется проводить с использованием окраски ГОФПК и/или методом поляризационной микроскопии.

3. Для оценки сердечной недостаточности целесообразно использовать, кроме кардиогенного отека легких, также полостные отеки и выраженность ге-пато- и спленомегалии, которые, как показало исследование, отражают степень венозного застоя в большом круге кровообращения.

4. При танатологическом анализе необходимо учитывать характер распределения непосредственных причин смерти по периодам заболевания. В начале инфекции (первые две недели) причинами летальных исходов обычно являются миокардит и инфекционно-токсический шок, в более поздние сроки - перфора-тивный перитонит и пневмония. От кишечного язвенного кровотечения больные чаще погибают на 2-й и 3-й неделях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бобин А.Н. Инфекционный миокардит: основы клинической и морфологической диагностики (обзор литературы) // Воен.-мед. журн. - 20Э1. - № 4. -С. 39-43.

2. Бобин А.Н. Осложнения и причины смерти при брюшном тифе у военнослужащих Советской Армии в Афганистане // Проблемы оптимизации управления многопрофильным военным госпиталем. - Красногорск, 2003. - С. 193-197.

3. Бобин А.Н. Клинико-морфологическая характеристика миокардита при брюшном тифе // Проблемы оптимизации управления многопрофильным военным госпиталем. - Красногорск, 2003. - С. 197-202.

4. Бобин А.Н. Клиника тяжелых форм брюшного тифа у военнослужащих советских войск в Афганистане // Методология и практика управления качеством медицинской помощи в амбулаторно-поликлиническом и госпитальном звеньях медицинской службы. - Красногорск, 2003. - С. 131-132.

5. Бобин А.Н. Патологоанатомические изменения кишечника при брюшном тифе у военнослужащих советских войск в Афганистане // Методология и практика управления качеством медицинской помощи в амбулаторно-поликлиническом и госпитальном звеньях медицинской службы. - Красногорск, 2003. -С. 132-133.

6. Бобин А.Н. Характеристика начального периода, ошибки диагностики брюшного тифа у военнослужащих советских войск в Афганистан!; // Методология и практика управления качеством медицинской помощи в амбулаторно-поликлиническом и госпитальном звеньях медицинской службы - Красногорск, 2003.- С. 133-134.

7. Бобин А.Н. Влияние гнойно-воспалительных осложнений на сердечнососудистую систему больных брюшным тифом // Современные аспекты совершенствования качества медицинской помощи в многопрофильном военном госпитале. - Красногорск, 2004. - С. 212-214.

8. Бобин А.Н. Внекишечные осложнения брюшного тифа // Современные аспекты совершенствования качества медицинской помощи в многопрофильном военном госпитале. - Красногорск, 2004. - С. 214-216.

9. Бобин А.Н. Кишечные осложнения брюшного тифа // Современные аспекты совершенствования качества медицинской помощи в многопрофильном военном госпитале. - Красногорск, 2004. - С. 217-219.

10. Бобин А.Н. Шок при брюшном тифе // Современные аспекты совершенствования качества медицинской помощи в многопрофильном военном госпитале. - Красногорск, 2004. - С. 219-221.

11. Бобин А.Н., Антух Э.А. Изменения сердечно-сосудистой системы у больных брюшным тифом: клиническая и электрокардиографическая оценка // Современные аспекты совершенствования качества медицинской помощи в многопрофильном военном госпитале. - Красногорск, 2004. - С. 221-223.

12. Бобин А.Н. О генезе шока при брюшном тифе // Узловые вопросы борьбы с инфекцией. - СПб., 2004. - С. 28.

13. Бобин А.Н., Пархоменко Ю.Г. Брюшной тиф у военнослужащих советских войск в Афганистане: осложнения и причины летальных исходов // Воен.-мед. журн. - 2005. - № 2. - С. 46.

14. Бобин А.Н., Пархоменко Ю.Г. Особенности клиники и диагностики брюшного тифа у военнослужащих советских войск во время войны в Афганистане // Воен.-мед. журн. - 2005. - № 3. - С. 51.

15. Бобин А.Н., Антух Э.А., Пархоменко Ю.Г., Маканин М.А. Миокардит при тяжелом течении брюшного тифа // Клиническая медицина. - 2005. - № 3. - С. 42-45.

16. Бобин А.Н. Изменения легких при брюшном тифе (клинико-морфоло-гическое исследование) // Актуальные вопросы оптимизации научной работы в ведомственном лечебно-профилактическом учреждении. - Красногорск, 2005. -С. 133-136.

17. Бобин А.Н., Капланская И.Б. Изменения кишечника при брюшном тифе- результаты гистологического и иммуногистохимического исследования // 40

Актуальные вопросы оптимизации научной работы в ведомственном лечебно-профилактическом учреждении. - Красногорск, 2005. - С. 137-140.

18. Бобин А.Н., Капланская И.Б. Изменения лимфатических узлов при брюшном тифе: результаты гистологического и иммуногистохимического исследования // Актуальные вопросы оптимизации научной работы в ведомственном лечебно-профилактическом учреждении. - Красногорск, 2005. - С. 140—

19. Бобин А.Н., Капланская И.Б. Изменения селезенки при брюшном тифе: клинические данные, результаты гистологического и иммуногистохимического исследования // Актуальные вопросы оптимизации научной работы в ведомственном лечебно-профилактическом учреждении. - Красногорск, 2005. - С.

20. Бобин А.Н., Пархоменко Ю.Г. Патоморфология миокардита при брюшном тифе // Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологич. Клиническая морфология новообразований эндокринных желез. - М.: ЮНИКОР, 2005.

21. Бобин А.Н., Пархоменко Ю.Г. Патоморфология и морфогенез миокардита при брюшном тифе // Арх. патологии. - 2005. - № 3. - С. 38-40.

22. Бобин А.Н., Пархоменко Ю.Г. Патология системы кровообращения у больных брюшном тифом // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005.

142.

142-144.

-С. 8.

-№4.-С. 31-34.

Соискатель

А.Н. Бобин

i

БОБИН Александр Николаевич

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ БРЮШНОГО ТИФА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 12.09.2005. Бумага «Куш Lux» Ризография. Тираж 100 экз. Заказ 853

Издано научно-методическим центром Главного военно-клинического госпиталя '

имени академика H.H. Бурденко (лицензия серия ЛР, № 040846 от 23..97г.) 105229, Москва, Госпитальная пл., 3

Отпечатано в типографии ГВКГ им. Бурденко 105229, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3

*Í6 854

РНБ Русский фонд

2006-4 12547

Актуальность проблемы

Повышенный интерес к изучению брюшного тифа (БТ) обусловлен его повсеместным распространением, высоким уровнем заболеваемости и тяжелым течением в эпидемически неблагополучных регионах (Эбади Р., 1986; Miller S.I. et al., 1995; Hoa N.T. et al., 1998; Crump J.A. et al., 2004). Ежегодно в мире, по оценкам ВОЗ, возникает более 20 млн. заболеваний, число смертельных исходов превышает 200 тыс.

Особое значение БТ приобретает в периоды социально-экономических потрясений. В войнах прошлого никакая другая инфекция не возникала с таким постоянством как эта (Домрачев В.М., 1944; Карцев А.Д. и соавт., 1999). Во время войны в Афганистане (1979-1988 гг.) в структуре инфекционной заболеваемости военнослужащих советских войск БТ и паратифы составили 10,3 % (Синопальников И.В., 2000), среди причин смерти от инфекций они преобладали - 52,2 % (Бобин А.Н. и соавт., 1993). Весьма актуальной оказалась проблема БТ для российских войск в Таджикистане, где отмечалась крупнейшая в последнее время эпидемия (Лобзин Ю.В. и соавт., 2001).

Изучение этих эпидемических вспышек поставило под сомнение представление о более легком течении «современного» БТ, которое сложилось в середине XX столетия, когда под влиянием антибактериальной терапии и вакци-нопрофилактики возник патоморфоз инфекции. Он привел к спорадической заболеваемости, увеличению удельного веса легких и атипичных форм, изменению характера и уменьшению частоты осложнений, резкому снижению летальности (Крюкова З.В. и соавт., 1983; Казанцев А.П., 1985; Постовит В.А., 1988).

Фундаментальные исследования патологической анатомии БТ выполнены преимущественно в доантибиотический период. Морфологические аспекты заболевания в условиях патоморфоза и современных эпидемий изучены недостаточно. Остаются неясными многие вопросы патогенеза, морфогенеза и танато-генеза инфекции. Указанные неясности обусловлены малым числом морфологических исследований, относящихся большей частью к середине XX века (Рахматулин З.Х., 1941; Лазовский Ю.М. и соавт., 1947; Жагар В.Б., 1949; Зеленская М.И., 1954). Большинство современных работ базируется на основе клинических наблюдений, что существенно снижает их ценность.

БТ является генерализованной инфекцией, отличающейся полиорганным поражением, но сущность морфологических изменений, лежащих в их основе, судя по данным литературы, раскрыта далеко не полностью.

Гемодинамическим нарушениям при БТ отводится важная роль, они отражают глубину и динамику инфекционного процесса и имеют большое значение для исхода (Гапочко К.Г., 1958; Бунин К.В., 1967; Ююэк Б.К, 1981). Однако единого мнения о характере и частоте поражений органов кровообращения нет. Будучи недостаточно изученными в клинико-физиологическом плане, они являются практически не исследованными в морфологическом аспекте. Сохраняются разногласия в трактовке морфологических изменений сердца. До конца не ясны патогенез и танатогенетическая значимость острых гемодинамических нарушений, что зачастую не позволяет своевременно прогнозировать угрозу развития критических состояний и оказывать адекватную неотложную помощь.

Все вышесказанное, а также существенное расширение технологических возможностей морфологических методов исследования и появление новых представлений о сущности ряда патологических процессов диктует необходимость дальнейшего исследования этой проблемы.

Цель работы

Изучить патологическую анатомию, патогенез и танатогенез тяжелых форм брюшного тифа в современных условиях.

Задачи исследования:

1. Определить морфологические и клинические особенности, структуру осложнений и непосредственных причин смерти (НПС) в сравнении с данными доантибиотического периода.

2. Дать морфологическую оценку изменений внутренних органов в сопоставлении с клиническими проявлениями.

3. Изучить иммуноморфологические изменения в лимфоидной ткани кишечника и других органах иммуногенеза.

4. Обосновать развитие инфекционного миокардита (ИМ) при тяжелом течении брюшного тифа, изучить его патоморфологию и морфогенез.

5. Уточнить природу и частоту шока. Дать клинико-морфологическую характеристику инфекционно-токсическому шоку (ИТШ).

6. Выяснить характер влияния гнойно-воспалительных осложнений (ГВО) на структурно-функциональные изменения органов кровообращения.

7. Оценить роль патологии системы кровообращения в патогенезе и тана-тогенезе заболевания.

Научная новизна

Впервые в отечественной и зарубежной практике на основе комплексного подхода к изучению репрезентативного секционного материала сформулирована клинико-морфологическая концепция тяжелых форм брюшного тифа в современных условиях. Показано, что в целом заболевание имело морфологические и клинические черты, свойственные классическому течению, несмотря на лечение левомицетином и другими антибиотиками. Выдвинута гипотеза идентичности морфогенеза полиорганных поражений.

Используя иммуногистохимический метод исследования, подтверждено положение о ключевой роли системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) в реализации иммунного ответа, обнаружено формирование макрофагального демаркационного вала по периферии пораженных лимфоидных фолликулов кишечника, получены факты, свидетельствующие о гиперактивности иммунной системы, расшифрованы некоторые механизмы развития иммунопатологических реакций.

На основе современных представлений об инфекционном миокардите обосновано суждение о брюшнотифозном миокардите как закономерном проявлении тяжелых форм инфекции, продемонстрирована его важная пато- и танато-генетическая роль. Выяснено модифицирующее влияние гнойно-воспалительных осложнений на состав клеточного инфильтрата в миокарде и эпикарде, возникшего под влиянием брюшнотифозной инфекции, что выходит за рамки рассматриваемой проблемы и имеет более широкое общебиологическое значение.

Применяя клинико-морфологические сопоставления, уточнены природа и частота шока, дана характеристика инфекционно-токсического шока, показаны его основные патогенетические звенья, одним из которых является уменьшение сердечного выброса вследствие снижения сократительной способности миокарда при поражении сердца.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования расширяют наши знания о патоморфологии, патогенезе и танатогенезе брюшного тифа, дают возможность оценить степень функциональной недостаточности органов и систем при тяжелом течении инфекции. Теоретические положения диссертации позволяют снять существующие разногласия в понимании патоморфологических процессов в сердце. Полученные результаты представляют научный базис для дальнейшего изучения проблем диагностики и лечения брюшного тифа, а также вопросов организации и тактики медицинской службы военного времени. Научная значимость работы состоит также в ее методологическом приложении как примера системного подхода к решению важной научной проблемы на стыке нескольких медицинских дисциплин.

Полученные данные создают предпосылки для улучшения как клинической, так и секционной диагностики брюшного тифа и его осложнений, а также оптимизации патогенетической терапии. Особенно важно подчеркнуть уточнение патогенеза острых гемодинамических нарушений и их роли в танатогенезе, поскольку задачи и пути выведения больных из неотложных состояний разного происхождения далеко неоднозначны, в известной мере даже противоположны.

Разработанные представления о динамике брюшнотифозной инфекции, выделение в течение заболевания критических периодов с наибольшей вероятностью наступления летального исхода, демонстрация преобладающих в эти периоды осложнений и непосредственных причин смерти позволяют повысить эффективность профилактических и лечебных мероприятий. Новые знания, полученные в диссертационной работе, способствуют повышению квалификации медицинских кадров и могут войти в учебные программы для студентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Во время эпидемической вспышки брюшного тифа среди военнослужащих советских войск в Афганистане в тяжелых случаях с летальным исходом заболевание в целом имело морфологические и клинические черты, свойственные классическому течению, наблюдавшемуся в доантибиотический период.

2. Клеточную основу «тифозных гранулем» составляют макрофаги, реже встречаются Т4-лимфоциты, >ЛС-клетки, плазматические клетки, крайне редко обнаруживаются Т8-лимфоциты. По периферии гиперплазированных лим-фоидных фолликулов кишечника формируется макрофагальный демаркационный вал. Иммунопатологические процессы связаны с нарушением в пораженных иммунных органах соотношения Т4- и Т8-лимфоцитов в пользу первых.

3. При тяжелом течении брюшного тифа, начиная со 2-й недели болезни, закономерно возникает интерстициальный мононуклеарный миокардит, имеющий важное пато- и танатогенетическое значение в связи с развитием острой сердечной недостаточности вследствие снижения сократительной функции миокарда.

4. Шок у больных брюшным тифом имеет разный генез. При тяжелых формах инфекции преобладал инфекционно-токсический шок, реже встречался геморрагический, дегидратационный и анафилактический шок. Значительную роль в патогенезе шока любой природы играет острая недостаточность кровообращения, связанная с поражением сердца.

Реализация результатов

Полученные данные внедрены и могут быть реализованы в лечебно-диагностической и патолого-анатомической работе Инфекционной клинической больницы № 2 г. Москвы, 5-го Центрального военного клинического госпиталя Военно-воздушных Сил, 1586-го окружного военного госпиталя Московского военного округа, используются в учебном процессе на кафедре патологической анатомии Военно-медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научной конференции врачей ГВКГ им. H.H. Бурденко (г. Москва, 1991), заседании Московского научного общества патологоанатомов (г. Москва, 1992), заседании кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии (г. Санкт-Петербург, 1994), научной конференции врачей 3-го ЦВКГ им. A.A. Вишневского (г. Красногорск, 2003), ежегодной итоговой научной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (г. Москва, 2004), научно-практической конференции врачей 5-го ЦВКГ ВВС (г. Красногорск, 2003, 2004, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 22 работы, включая 6 статей в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка использованной литературы. Работа изложена на 321 странице машинописного текста, иллюстрирована 102 рисунками и 35 таблицами, размещенными по ходу изложения материала (24 таблицы) и в приложении (11 таблиц). Библиографический указатель включает 374 источника (248 отечественных и 126 иностранных авторов).

ВЫВОДЫ

1. Полученные результаты позволяют считать, что при вспышке брюшного тифа среди военнослужащих советских войск в Афганистане в случаях тяжелого течения с летальным исходом заболевание в целом имело морфологические и клинические черты, свойственные классическому течению. Лечение левоми-цетином кардинально не влияет на морфогенез изменений лимфоидной ткани кишечника, характер и частоту осложнений, которые оказались столь же разнообразными и встречались с таким же постоянством, как и в доантибиотический период, а кишечные осложнения — чаще и в более ранние сроки. Ряд особенностей клинической картины послужил поводом для неправильной диагностики инфекции у 5,8 ± 2,3 % и поздней диагностики у четверти умерших больных.

2. Тяжелым формам брюшного тифа свойственно вовлечение в патологический процесс многих органов и систем. Морфологическим субстратом полиорганных поражений явились идентичные изменения: васкулит, микроциркуля-торные и гемореологические нарушения, отек стромы, геморрагии, интерстици-альная мононуклеарная инфильтрация с образованием гранулем, дистрофия и некрозы паренхиматозных элементов.

3. В основе поражения органов иммунной системы (лимфоидных фолликулов кишечника, мезентериальных лимфатических узлов, селезенки), а также других органов, богатых клетками системы мононуклеарных фагоцитов, лежит продуктивное воспаление мононуклеарного типа с образованием и некрозом гранулем. Клеточную основу гранулем составляют макрофаги («тифозные клетки»), определявшиеся иммуногистохимическим методом по маркерам CD68 и Мас387, реже встречаются Т4-лимфоциты — хелперы/индукторы (CD4), NK-клетки — естественные киллеры (NK), плазматические клетки (Plasma Cell), крайне редко обнаруживаются Т8-лимфоциты — супрессоры/киллеры (CD8). В-лимфоциты (CD20) формируют лимфатические фолликулы, отличавшиеся отсутствием или слабо выраженными реактивными центрами.

4. В реализации иммунного ответа при брюшном тифе основная роль принадлежит реакциям клеточного иммунитета при участии гуморальных факторов. Для тяжелых форм инфекции характерно состояние гиперактивности иммунной системы, протекающей с явлениями гиперчувствительности замедленного типа, морфологическим эквивалентом которой явились не только гранулемы, но и макрофагальный демаркационный вал по периферии гиперплазиро-ванных лимфоидных фолликулов кишечника. Иммунопатологические механизмы обусловлены резким нарушением в пораженных иммунных органах соотношения Т4- и Т8-лимфоцитов в пользу первых.

5. Акцидентальная инволюция тимуса III—IV фаз, обнаруженная у большинства умерших больных, служит одним из проявлений неблагоприятного влияния на иммунологическую реактивность организма военнослужащих экстремальных факторов военной обстановки и необычных климатогеографиче-ских условий, способствовавших обезвоживанию, развитию дефицита массы тела и вторичного иммунодефицита клеточного и гуморального типов.

6. В случаях тяжелого течения инфекции, начиная со 2-й недели болезни, закономерно развивался интерстициальный мононуклеарный миокардит, неотъемлемыми морфологическими чертами которого служили васкулит интра-муральных сосудов, микроциркуляторные и гемореологические нарушения, отек и лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация стромы, в четверти случаев с формированием гранулем, дистрофия и некрозы кардиомиоцитов с исходом в мелкоочаговый кардиосклероз. В морфогенезе поражений миокарда ведущее значение имел васкулит, выраженность которого определяла степень микроциркуляторных расстройств, клеточной инфильтрации интерстиция и деструктивных изменений кардиомиоцитов. Кроме миокарда, воспалительный процесс в сердце часто захватывал эпикард и нередко пристеночный эндокард, что позволяет говорить в этих случаях о панкардите.

7. Путем клинико-морфологических сопоставлений уточнена природа и частота шока при брюшном тифе. В целом он отмечен у 28,6 ± 5,2 % умерших больных. Инфекционно-токсический шок встречался в 14,3 ± 4,0 % наблюдений, геморрагический шок при кишечном язвенном кровотечении и разрыве селезенки — в 7,8 ±3,1 %, анафилактический шок на лекарственные средства — в 5,2 ± 2,5 %, дегидратационный шок при диарее и обезвоживании — в единичных случаях. Клиническая гипердиагностика инфекционно-токсического шока связана с неверным определением генеза и ошибочной диагностикой шока.

8. В основе патогенеза системных гемодинамических нарушений при брюшном тифе лежит как сердечная недостаточность, обусловленная снижением сократительной способности миокарда, так и периферическая циркулятор-ная недостаточность вследствие эндотоксикоза. Ухудшая коронарный кровоток, они усиливают микроциркуляторные нарушения в сердце и деструктивные изменения кардиомиоцитов, замыкая порочный круг, ведущий к тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности и летальному исходу. Под влиянием гнойно-воспалительных осложнений тяжесть повреждения миокарда и степень гемодинамических нарушений нарастала.

9. Среди непосредственных причин смерти преобладали перитонит, связанный с перфорацией язв кишечника (29,9 ± 5,2 %), пневмония (16,8 ± 4,3 %), миокардит (15,6 ±4,1 %), кишечное язвенное кровотечение (11,7 ± 3,7 %) и ин-фекционно-токсический шок (10,4 ±3,5 %). Основное количество больных погибло на 2-й (28,4 ± 4,3 %) и 3-й (23,9 ±4,1 %) неделях болезни при изменениях в кишечнике, соответствующих Ш-й (46,8 ± 4,8 %) и 1У-Й (28,4 ± 4,3 %) стадиям. В первые две недели заболевания основными причинами смерти были миокардит и инфекционно-токсический шок, в дальнейшем - перитонит и пневмония. Как при летальных исходах от миокардита, так и в случаях смерти от других причин, важную роль в танатогенезе играла острая сердечная недостаточность, обусловленная недостаточностью сократительной функции миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В клинической практике:

1. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с учетом особенностей клинической картины начального периода брюшного тифа в современных условиях: высокая частота острого начала, озноба, катаральных и дис-пептических явлений, признаков гастроэнтерита и энтероколита, значительные суточные колебания температурной кривой, более редкое и вариабильное по срокам появление розеолезной сыпи, уменьшение выраженности и глубины гематологических сдвигов при сохранении их направленности.

2. При планировании лечебно-диагностических мероприятий развитие основных осложнений с наибольшей вероятностью следует ожидать в следующие сроки: перфорация брюшнотифозных язв и кишечное язвенное кровотечение — на 2-й и 3-й неделях, пневмония — конец 1-й — начало 2-й недели, миокардит — на 2-й и 3-й неделях, инфекционно-токсический шок — на 1-й и 2-й неделях, обычно через 2—4 дня после начала этиотропного лечения.

3. При проведении инфузионно-дезинтоксикационной терапии необходимо учитывать, что уже в ранние периоды инфекции развивается миокардит, который склонен принимать тяжелое течение с развитием острой сердечной недостаточности и отека легких. В случаях развития шока при устранении гиповоле-мии следует проявлять осторожность в отношении доз объемозамещающих растворов в связи с уменьшением сократительной способности миокарда при поражении сердца. Появление симптомов миокардита требует обязательной коррекции объема инфузионных растворов.

В патолого-анатомической и судебно-медицинской практике:

1. Морфологический анализ пато- и танатогенетической роли поражений отдельных органов и систем в сложном переплетении проявлений и осложнений брюшного тифа должен проводиться комплексно с учетом совокупности данных клинического наблюдения и патолого-анатомического исследования.

2. Основу морфологической диагностики сердечной патологии составляет целенаправленное гистологическое исследование не только миокарда, но и других оболочек сердца. Для объективизации признаков миокардита выраженность клеточной инфильтрации следует определять методом морфометрического анализа. Обнаружение острых повреждений кардиомиоцитов, не различимых при «рутинных» методах исследования, рекомендуется проводить с использованием окраски ГОФПК и/или методом поляризационной микроскопии.

3. Для оценки сердечной недостаточности целесообразно использовать, кроме кардиогенного отека легких, также полостные отеки и выраженность ге-пато- и спленомегалии, которые, как показало исследование, отражают степень венозного застоя в большом круге кровообращения.

4. При танатологическом анализе необходимо учитывать характер распределения непосредственных причин смерти по периодам заболевания. В начале инфекции (первые две недели) причинами летальных исходов обычно являются миокардит и инфекционно-токсический шок, в более поздние сроки — перфора-тивный перитонит и пневмония. От кишечного язвенного кровотечения больные чаще погибают на 2-й и 3-й неделях.