Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патологическая анатомия и патогенез гемолитико-уремического синдрома у детей

-о ОД

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК 1 '6 НОЯ СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ИНСТИТУТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ МОРФОЛОГИИ

На правах рукописи

ХОДАСЕВИЧ Леонид Сергеевич

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ

14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск 1995

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования и в Архангельской государственной медицинской академии

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Ю.Л.ПЕРОВ

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки России

доктор медицинских наук, профессор Г.И.НЕПОМНЯЩИХ

доктор медицинских наук, профессор В.П.ТУМАНОВ доктор медицинских наук, профессор А.И.КЛЕМБОВСКИЙ

Ведущая организация: НИИ морфологии человека РАМН

Защита диссертации состоится 1995 г.

в / V _часов на заседании Диссертационного совета Д 001.¿Ю.01 в НИИ региональной патологии и патоморфоло-гии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2; тел. 32-31-56)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Автореферат разослан

1995 г.

Ученый секретарь совета доктор биологических наук

Е.Л.ЛУШНИКОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА |>АБОТН

Актуальность проблемы. Гемолитико-уремический синдром (ГУС), называемый в литературе болезньв Гассера; относится к одним из наиболее тяжелых заболеваний не только в нефро-логической, но и в педиатрической практике в целом. Встречаясь преимущественно у дегэй первых лег жизни, он слугкиг основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) в этом возрасте, вызывая легальный исход в зависимости от характера терапии у 8-50 % заболевших детей (Л.Т.Теблоева и соавг., 1987; C.Guyot и соавг., 1986; G.Offner и соавг., 1986; D.Oriot и соавг., 1988). В последние годы отмечена генд£нция роста заболеваемости ГУС (Л.Т.Теблоева и соавг., 1987; ïh.Tarr, E.Hickman , 1987), одной из возможных причин которой монет быть сохранение у детей высокой инфекционной заболеваемости. Наличие в клинической картине ГУС продромального периода, лихорадки, лейкоцитоза, развитие его после кишечных и респираторных инфекций давг основание предполагать связь с инфекционным процессом.

По современным представлениям ГУС рассматривается наиболее распространенным вариантом громботической микооангио-пагии, которая проявляется повреждением эндотелия сосудов, усиленной агрегацией форменных элементов крови и локальным внугрисосудисгым свертыванием в мнкроциркулягорном русле почек. Эго, как правило, сопровождается некрозом эпителия проксимальных канальцев, а иногда очаговым, сегментарным или тотальным кортикальным некрозом почек. Вместе с гем, хотя примат поражения почек при ГУС очевиден, их пагоморфо-логия при этом заболевании известна мало и сведения о ней до последнего времени были ограничены преимущественно острой стадией процесса (А.В.Папаян, 1978; Н.§.Каньпшна, Д.Е. Мацко, 1978; С.В.Левицкая, 1989; M.Dunnill, 1976; L.Nolin и соавг., 1979; J.Chan, 1982; N.Churg и соавг., 1989).

Мевду гем, благодаря прогрессу в лечении этого тяжелого заболевания, все большее число больных перекивает острый период. Исследование пагоморфологии почек в эгог и последующие периоды болезни представляет серьезные трудности^, еще и потому, что орган подвергается сочеганному воздействию ряда факторов - как имеюцих отношение непосредственно к

ГУС, гак и обусловленных интенсивным лечением. Повторные биопсии почек редко приводятся у больных с благоприятным исходом, а крупные обобщения аутопсийного материала в литературе отсутствуют.

Практически отсутствует и патологоанатомический анализ внепочечных поранений при ГУС. Нет классификации заболевания, которая в достаточной мере учитывала бы пагомор-фологию основных почечных и внепочечных изменений. Не решен вопрос, является ли ГУС нозологической формой или ос-локнением основного заболевания. В МКБ-9 предусмотрено неадекватное кодирование ГУС, отнесенного в' класс болезней крови и кроветворных органов. Все выше изложенное создает серьезные трудности для пагологоанагомической диагностики и санигарно-сгагисгического учета данного заболевания.

. Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение патологической анатомии ГУС у детей и создание на основе полученных данных концепции патогенеза заболевания. Для этого предполагалось решить следующие основные задачи: - I) выявить сущность морфологических изменений в почках и других органах при ГУС;

2) конкретизировать патоморфологию ГУС по периодам развития заболевания;

3) выделить морфологические дифференциально-диагностические критерии ГУС;

4) показать роль ннфекционно-гоксического шока (ИТШ) в развитии некоторых этио-патогенетических вариантов заболевания;

5) установить взаимоотношение между ГУС и громбогичес-: кой громбоцигопенической пурпурой (ТТП) у детей;

6) создать кпинико-морфодогическув классификации ГУС.

Научная новизна. Впервые изучена патологическая анатомия ГУС у детей на большом аугопсийном материале с детальным анализом почечных и внепочечных поранений. Прослежена эволюция ренальных повреждений на протяжении продромального, острого и репаративного периодов заболевания. Выявлена стереотипность изменений структур почек при разных этио-па-гогенегических вариантах болезни. Обоснована роль мезан-гиальных клеток в избирательности поражения почек. На при-

мере менингококковой инфекции установлена взаимосвязь между ИТШ и продромальным периодом ГУС. На основании полученных данных предложена схема патогенеза наиболее распространенного варианта синдрома, связанного с эндотоксином грамот-рицательной сапрофитной и патогенной микрофлоры. Обосновано положение, согласно которому ГУС в подавляющем большинстве случаев является эндотоксин-индуцированным заболеванием. Дана клинико-морфологическая характеристика острого, подосгрого и хронического течения, форм болезни: локальной и с внепочечними проявлениями. Создана клинико-морфологическая классификация ГУС у детей, j

Практическая значимость. Выполненное исследование имеет принципиальное значение для улучшения прижизненной и посмертной диагностики ГУС у детей.jРезультаты работы и основанные на них теоретические обобщения позволяет обосновать развитие ОПН у детей в условиях инфекционного процесса, повысить настороженность педиатров на развитие ГУС. Полученные данные помогут в ингерпригации почечных биопсий у детей, в оценке результатов ультразвукового исследования почек при определении ближайцего и отдаленного прогноза заболевания, в предупреждении развития осложнений.

Внедрение. Результаты исследования имевг непосредственное отношение к совершенствованию мероприятий по охране здоровья детей. По материалам работы подготовлены и внедрены методические рекомендации "Пагологоанагомическая диагностика геиолитико-уремического синдрома у детей". Материалы ди-сергации используются при чтении лекций на кафедрах патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования и Архангельской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1) ГУС является эндотоксин-индуцированным заболеванием, для которого характерен тромбоз микроциркуляторного русла почек при возможном вовлечении в патологический процесс других органоз и тканей;

2) патологическая анатомия ГУС зависит от стадии и характера течения заболевания, а также от степени повреждения

_ 4 -

почек; ;

3) избирательность поражения почек при ГУС обусловлена их анатомо-фуикциональными особенностями, среди которых наиболее важными являются наличие своеобразной архитектоники капиллярных сетей и морфо-функциональная специфика мезанги-альных клеток клубочков;

4) кортикальный некроз почек, как наиболее тяжелая степень поражения почек при ГУС, обусловлен вовлечением в патологический процесс внутриорганных артерий;

5) ГУС и ТТП являются различными нозологическими формами, имеющими общность в патогенетических механизмах развития громбогической микроангиопагии.

Апробаций материалов диссертации. Результаты исследования доложены и обсуадены:

- на научно-практической конференции детских патологоанатомов Российской Федерации (Иркутск, 1981);

- на 1У зональной конференции молодых ученых и специалистов-медиков (Архангельск, 1983);

- на сагеллигном симпозиуме XI Мевдународного неврологического конгресса (Иркутск, 1990);

- на Европейском конгрессе патологов (Любляна, 1991);

. - на заседаниях Архангельского областного научного общества патологоанатомов (Архангельск, 1990-92);

- на заседании проблемной комиссии "Патологическая анатомия и патогенез важнейших заболеваний челозека" АМН СССР ■ (Полтава, 1991);

- на областной научно-практической конференции педиатров и акушер-гинекологов (Архангельск, 1992).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 15 публикациях, включая 10 статей, материалы 2 международных . симпозиумов.

.Структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 5 фотографий, 58 микрофотографий, 15 элекгроннограмм, 2 схемы, I график, 2 гистограммы, 12 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, б-ги глав собственных результатов с обсуждением, заключения, выводов и указателя ли-

терагуры, содержащего 105 отечественных и 235 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДА ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на аутопсийном материале, собранном в течение 1975-93 годов в патологоанатомических отделениях гг. Северодвинска, Архангельска, Москвы, Иркутска, Перми и Казани. Всего изучено 135 аутопсий, из них: ГУС - 83, ТТП - 5, менингококковой инфекции - 31, пневмококковой - 8, стрептококковой - 8. Распределение материала аутопсий по возрасту и полу представлено в таблице I.

Таблица I

Распределение материала аутопсий по возрасту и полу-

№ ! Заболевания ! п/п! ! 1 ! до Воз ТТ7 расгные гру ппы оолее ¿л. Юбцее !число !Все-! го 1

мук.! !нен. ! мун. !жен. 1 мун. !мен. 1 мук.¡жен.

I. Гемолигико-

уремический 14 20 27 16 3 3 44 39 83

синдром.

2. Тромбогическая

громбоцигопени- • - - - - 3 2 3 2 5

ческая пурпура.

3. Менингококко-

вая инфекция. 12 3 б I 4 5 22 9 У-

4. Пневмококко-

вая инфекция. 4 - 2 I - I 6 2 8

5. Стрептококко-

вая инфекция. - - I 3 I 3 2 6 8

ИТОГО: 30 23 36 21 II 14 77 58 135

ГУС исследозали в 83 случаях аутопсий у детей в возрасте от 17 дней до 4 лег. Умершие проживали в 30 административных территориях Российской Федерации. 63 из них поступали для лечения в Российскуа детскую клиническую больницу МЗМП РФ.Х Этиология ГУС представлена в таблице 2.

ТТП изучали у 5 детей, умерших в возрасте 4-10 лег. Развитию заболевания'предшествовали острые респираторные вирусные инфекции Су 4 больных) и прогивокоревая прививка Су I). Морфологию почек при ИТЕ! исследовали в 31 случае гипергокси-ческих форм менннгококкозоП, в 8 - пневмококковой, в 3 стрептококковой инфекций у детей в возрасте от I мес до 12 лег.

к - автор выракает благодарность З.П.Нанимозу за предоставленный материал.

б -

Таблица 2

Этиология гемолигико-уремического синдрома

№

п/п

Этиологические факторы

!Кол-во!Процен-!наблю-! ты !дений !

1. Бактериальные инфекции, в том числе: 65 78,3

а) кишечные инфекции, из них: 63 75,9

- дизентерия б 7,2

- клебсиеллез 4 4,8

- эшерихиоз 3 3,6

- сальмонеллез 2 2,4

- прогеоз 2 2,4

- псевдомоноз . I 1,2 т неустановленной этиологии 45 54,2

б) другие бактериальные инфекции, из них: 2 2,4

- менингококковая I 1,2

- пневмококковая • I 1,2

2. Вирусные инфекции, в том числе: 5 6,0

а) острые респираторные 3 3,6

б) ветряная оспа I 1,2

в) корь ' I 1,2

3. Прививки, в том числе: 7 " 8,4 а) АКДС б 7,2

v б) противокоревая I 1,2

4. Другие заболевания, в том числе: б " 7,2

а) инвагинация толстой кишки 2 2,4

б) острый аппендицит 2 2,4

в) отравление грибами I 1,2

г) синдром фега-фетальной гемотрансфузии I 1,2

_" _ИТОГО:_83 100,0

\

Инфекции были подтверждены выделением при жизни или на аутопсии культуры возбудителя.

Кусочки внутренних органов, взятые для микроскопического исследования фиксировали в ■ 10 % растворе нейтрального формалина и заливали в парафин по общепринятой схеме. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, азур-эо-зином, фосфорно-вольфрамовым гематоксилином, пикрофуксином, ставили ШК-реакцию с докраской гематоксилином. Проводили импрегнацию почечных срезов мегенамин-серебром. В 26 наблюдениях кусочки почек фиксировали в 5 $ растворе глюгарового альдегида на 0,3 М фосфатном буфере с последующей постфикса-

цией в I % расгворе осмиевой кислоты и заливали в эпон-аралдиг. Блоки резали на ультрагоме LKB -III. Ульграгонкие срезы контрастировали уранил-ацетагом и лимонно-кислым свинцом и в б случаях срочных аутопсий исследовали в электронных микроскопах Hitachi-11ES и geh Юов*. Перед электронно-микроскопическим исследованием в световом микроскопе изучали полугонкие срезы, окрашенные голуидиновым синим и азуром II.

Морфометрическое исследование почек выполняли с помощью окулярной планиметрической сетки. Калибровку последней осуществляли объект-микрометром при увеличении 400. Планиметрию проводили в срезах окрашенных азур-эозином, фосфорно-вольфрамовым гематоксилином и с помощью ПМ-реакции.

При окулярной планиметрии измеряли площади поперечного сечения клубочков и мочевого пространства, определяли относительные объемы микроциркулягорного русла гломерул и его тромбов раздельно в суперфициальных и юкстамедуллярных клубочках. Различали 4 степени тромбоза гломерул: I - единичные тромбы или нити фибрина в отдельных капиллярах; II - единичные тромбы в нескольких капиллярах; III - тромбоз менее половины капилляров; 1У - тромбоз половины и более капилляров. Кроме того, вычисляли коэффициенты проходимости аргериол, относительные объемы ин-герсгиция и перигубулярного капиллярного русла в суперфициаль-ной и юкстамедуллярной зонах коркового вещества, а также в наружной и внутренней медулле.

Репрезентативность полученных данных при расчете выборок контролировали в соответствии с общими правилами вариационной статистики. Достоверность выявленных в группах различий проверяли критерием Стыодента. Проводили линейный корреляционный и регрессионный анализы. Полученные линейные регрессионные уравнения применяли для математического моделирования гломеруляр-ного фибринолиза и гломерулосклероза.

РЕЗУЛЬТАТУ ¡ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Пагоморфология почечных поражений при гемолитико-уремичес-ком синдроме. j

Клинические проявления заболевания определялись, главным образом, состоянием почек. В зависимости от продолжительности

к - автор выражает благодарность З.П.Миловановой за помощь в проведении электронно-микроскопического исследования.

ОПН все наблюдения были разделены на 3 группы. 3 первой из них длительность её составила 1-10 дней (^1 случай), во второй - 11-20 дней (19), в третьей - 21-62 дня (23).

На аутопсии размеры почек в первой группе были увеличены, капсула снималась легко; обнажая гладкув подкапсульнуи поверхность, пеструю за счет темно-красного крапа и более крупных кровоизлияний. Граница между корковым и мозговым слоями подчеркивалась резко полнокровной наружной медуллой. 3 12 случаях в корковом веществе определяли мелкие или более крупные желтые участки некроза. Масса почек при кортикальных некрозах равнялась 94,2-9,1 г, при их отсутствии - 110,8-9,2 г.

При световой микроскопии в клубочках обнаружили отек, дистрофию и десквамацию эндотелия капилляров, отек и интерпозицию мезангия, тромбоз капиллярных петель. Размеры клубочков были увеличены, площадь поперечного сечения гломерул превышала нормальные значения в 2,5 раза, тогда как площадь мочевого пространства оставалась без изменений. Диффузный гло-мерулярный тромбоз наблюдали в 36 случаях, единичные тромбы в 2, их отсутствие - в 3. У умерших этой группы в среднем 73,1-9,1 % клубочков содержали в просвете капиллярных петель фибриновые тромбы.

Тинкториалькые свойства фибрина в тромбах нередко свидетельствовали об их разном возрасте. Тромбы в среднем занимали более половины объема просвета капилляров клубочков, причем в юксгаиедуллярных гломерулах это было более выражено. Неполный тромбоз позволял сохранять определенный уровень кровотока в клубочках. В негромбированных гломерулах имелся, выраженный венозный застой, порой переходящий в кровоизлияние в мочевое пространство. Изредка встречали некрогизированные клубочки с явлениями мезангиолиза. Последний сопровождался резким расширением просвета капилляров, исчезновением клеточных элементов гдонерулярного фильтра.

Как показало изучение.полугонких и ультрагонких срезов, структура мезангнальных клеток существенно варьировала. Единичные из них были в относительно сохранном состоянии, в го время как большинство имели повреждения различной степени. Характер распределения хроматина в ядрах также значительно варьировал от клетки к клетке. Чаще всего он находился в конден-

сированном состоянии, иногда обнаруживали многочисленные ядрышки.

Цитоплазма большинства мезангиальных клеток содержала значительное количество крупных, средних и мелких вакуолей, часто сливающихся между собой.- Иногда такого рода крупные вакуоли почти полностью занимали попавшие в срез отростки мезакгиальных клеток, создавая впечатление грубой вакуолиза--ции магрикса. Цитоплазма некоторых мезангиальных клеток содержала значительное количество мелких митохондрий, полирй-босом, коротких профилей шероховатого эндоплазмагического ретикулума, гонкофибриллярный мелкозернистый гранулярный материал и другие органеллы. Встречали также меаангиальные клетки содержавшие в цитоплазме большое количество лизосом и капель липидной природы.

Цигоплазмагические отростки мезангиальных клеток существенно варьировали в числе и объеме, что, по-видимому, было связано с тем, что изменения в клубочках носили далеко зашедший характер. Плазматическая мембрана мезангиальных клеток на значительном протяжении была стерта. Мезангиальный магрикс отличался неравномерной плотность»: наряду с нормальными и даже несколько уплотненными участками находили зоны просветления, чаще всего с неровными и нечеткими границами. Встречали т&кже и зоны, напоминающие ткань "изъеденную молью". Во многих участках мезангиального магрикса располагались отложения фибрина.

Эндотелий клубочковых капилляров также имел грубые дистрофические изменения в виде неравномерного отека клегок, их вакуолизации. В цитоплазме определяли немногочисленные мелкие митохондрии с деструкцией крисг. Межклеточные соединения были упрощены. Во многих капиллярах эндотелий отслаивался от базальной мембраны и слущивался в просвет, в других - напротив, был прижат к ней за счет обгурации просвета.эритроцитами. Дескзамация эндотелия иногда сопровождалась образованием субэндогелиальных пространств. Многие капилляры содержали в просвете вещество типа конденсированной плазмы. В капиллярах с наиболее грубыми повреждениями эндотелия форменные элементы крози нередко проникали в субэндогелиальное пространство.

Базальная мембрана клубочковых капилляров была изменена мало. На большем протяжении её контуры были ровные и четкие.

В некоторых участках выявляли типичное трехслойное строение. Отложения типа депозитов и-другие очаговые изменения в ба-зальной мембране не определяли. Подоциты имели дистрофические изменения разной степени выраженности, главным образом, в виде отека и вакуолизации цитоплазмы, деструкции крнст митохондрий и потери малых отростков. Мочевое пространство нередко содержало клеточный детрит и конденсированный белковый материал, форменные элементы и их фрагменты, клетки париен- ^ гального листка капсулы такзхе с дистрофическими изменениями.

3 аргериолах и мелких артериях отмечали отек, дистрофию идесквамацив эндотелия, отек внутренней оболочки. В случаях кортикальных некрозов эти изменения дополнялись плазматическим пропитыванием и фибриноидным некрозом стенки с тромбозом просвета сосудов. Размеры кортикального некроза зависили .от калибра пораненных артерий. Коэффициент проходимости артери-ол был значительно снижен. В ингерсгиции коры определяли отек, очаговую лимфо-гисгиоцигарную инфильтрации с примесью нейгро-филов, очаговые или сливные кровоизлияния, неравномерное пол. нокровие перигубулярных капилляров. Объем ингерсгиция кортикального слоя был увеличен.

Изменения эпителия проксимальных канальцев были наиболее выраженными и варьировали от разной степени дистрофии до коа-гуляционного некроза. Последний имел место в 34 случаях. В просвете канальцев определяли десквамированный и некрогизиро-ваниый эпителий, нити фибрина, форменные элементы крови, гиалиновые и зернистые цилиндры. С 3-5 дня ОПН в зонах губуляр-ного некроза появлялся низкий регенераторный эпителий с ги-перхромией ядер. На 5-6 день ОПН по краям кортикальных некрозов наблюдали демаркационную зону, представленную нейгрофила-ми. .

При вскрытии умерших с продолжительностью ОПН 11-20 дней почки макроскопически практически не отличались от предыдущей группы. Кортикальные некрозы отмечали в 10 наблюдениях. Масса почек при этом равнялась 79,4*13,7 г, при отсутствии некрозов - 134,0-15,7 г (Р < 0,05). По сравнению с первой группой размеры гломерул уменьшались, особенно юксгамедуллярных, оставаясь тем не менее больше нормы. Площадь мочевого пространства увеличивалась почти в 2 раза только в юксгамедулляр-

ных гломерулах. Диффузный гломерулярный тромбоз наблюдали в 3 случаях кортикальных некрозов, в остальных - он носил фокальный характер. В среднем по данной группе тромбы встречали в половине клубочков.

Количество гломерул, находившихся в состоянии некроза значительно увеличивалось. Сопутствовавший этому мезангио-лиз вызывал увеличение объема микроциркуляторного русла клубочков. Однако тромбы занимали не более трети его объема. Они имели глыбчатый характер с колебаниями окраски от темно-синего до кирпичного цвета. Уменьшение количества тромбов сопровокдалось нарастанием числа склерозированных гломерул. В 3 случаях в клубочках отмечали пролиферацию мезангиальных клеток.

В аргериолах и мелких артериях определяли утолщение интимы, в случаях кортикальных некрозов - фибриноидный некроз стенки и тромбоз просвета. В отдельных аргериолах встречали участки ангвризмагического расширения просвета. Это сопровон-далось уменьшением коэффициента проходимости аргериол. Тубу-ло-ингерсгициальные поражения при кортикальных некрозах не отличались от таковых в предыдущей группе. В остальных наблюдениях отмечали расширение просвета проксимальных и дис-гальных канальцев, уплощение выстилающего их эпителия. В просвете канальцев сегментов петли Генле и собирательных грубок находили многочисленные гиалиновые цилиндры.

В ингерсгиции на фоне-отека встречали очаговые кровоизлияния и лимфо-гисгиоцигарные инфильтраты. Вместе с тем, полнокровие перигубулярных капилляров было более зыраненным, а их объем возрастал во всех зонах. В ингерсгиции на границе кортикальных некрозов отмечали скопления сидерофагов и нейг-рофилов, разную степень развития грануляционной ткани.

В третьей группе наблюдений при длительности 0ГП1 свыше 20 дней почки имели менее пестрый вид. В некоторых случаях капсула снималась с затруднением, подкапсульная поверхность была мелко- или крупнозернистой, иногда бугристой. Почки выглядели дряблыми, дифференцирозка слоев пороз нарушалась. Кортикальные некрозы отмечали в 8 наблюдениях, при этом масса почек равнялась 72,7^17,4 г, в случае отсутствия некрозов - 166,0-8,8 г (Р^ 0,001; ?2 < 0,02).

При микроскопическом исследовании размеры клубочков бы-

ли уменьшены за счег склероза, площадь мочевого просгрансгва, напротив, - увеличена. Гломерулярный тромбоз имел место в 18 случаях и носил фокальный характер, з 5 - тромо'ы отсутствовали. 3 среднем по группе количество громбированных клубочков составило менее ч.егверги. Уменьшалось количество нек-рогизированных клубочков', тогда как количество склерозиро-ваккых гломерул значительно увеличивалось, превышая половину. Тромбы подвергались организации с последующей фиброплас-гической трансформацией клубочков.

Б аргериолах и мелких артериях определяли гипертрофию мышечной оболочки и утолщение интимы, иногда с развитием "луковичного" склероза с резким сужением просвета. По этой причине коэффициент проходимости аргериол резко снижался. В ин-герсгиции коркового слоя отек сменялся фиброзом или сочетался с ним, что сопровождалось увеличением объема межуточной ткани. В связи с нарастанием склеротических изменений уменьшался объем микроциркуляторного русла перигубулярных капилляров, особенно, в юксгамедуллярной зоне. Изменения канальцев характеризовались губулогидрозом и атрофией эпителия.

Полученные результаты позволили в зависимости от длительности ОПН разделить изменения почек при ГУС у детей на ранние (до 10 дней), поздние (11-20 дней) и отдаленные (более 20 дней). Ранние изменения проявлялись нарушением микроциркуляции и функции проксимального отдела нефрона, что выражалось тромбозом гломерул, мезангиолизом, застоем в посггломеруляр-ной капиллярной сети, коагуляционным некрозом эпителия проксимальных канальцев и отеком ингерстиция. Развитие тромбоги-ческой микроангиопагии в аргериолах и мелких артериях являлось причиной возникновения кортикальных некрозов, размеры которых зависили от калибра и количества пораженных сосудов.

Стадия поздних изменений характеризовалась фибринодизом гломерудярных тромбов, развитием регенераторных и репарагив-ных процессов. Некупируемосгь ОПН, а в некоторых случаях её прогрессирование были обусловлены губулогидрозом в связи с обструкцией дистальных отделов нефрона и собирательных трубок гиалиновыми цилиндрами.

Отдаленные изменения почек свидетельствовали о преобладании агрофических и склеротических процессов, которые сопро-

вовдались фибропластической трансформацией клубочков, запусге-ванием микроциркулягорного русла и уменьшением его объема, артерио- и аргериолосклерозом, фиброзом интерсгиция коркового слоя.

Между количеством громбированных гломерул и продолжительностью ОПН выявили сильную корреляционную обратную зависимость (г = -0,71; Р< 0,01). При кортикальных некрозах (артериальный тип поражения) она выражалась линейным регрессионным уравнением: У = 95,57 - 2.I2X, где У - количество тромбированных клубочков в процентах, а - длительность ОПН в днях. При отсутствии кортикальных некрозов (гломерулярный тип поражения) уравнение имело следующий вид: У = 84,5 - 2,ЗХ.

Между продолжительностью ОПН и количеством склерозирован-ных гломерул обнаружили сильную прямую корреляционную связь (г = 0,73; Р<£ 0,01). При кортикальных некрозах она выражалась уравнением: У = 2Х - 4,88, где У - количество склерозирован-ных гломерул в процентах, X - длительность ОПН в днях. При отсутствии некрозов выявленные сдвиги аппроксимировались уравнением: У = I,62X + 0,39. Зги математические зависимости свидетельствовали о том, чго при кортикальных некрозах гломеру-лосклероз развивался позднее, чем при гломерулярном типе поражения, но темпы его прироста были выше.

Математическое моделирование фибринолиза и гломерулоскле-роза, протекающих в почках при ГУС у детей параллельно, подтвердило более плохой прогноз при кортикальных некрозах. Кроме того, морфомегрический анализ позволил установить умеренную отрицательную зависимость (г = -0,5; Р < 0,05) между массой почек и продолжительностью ОПН при кортикальных некрозах, тогда как при гломерулярном типе поражения такая зависимость была прямо пропорциональной (г = 0,6; Р<0,01). Это позволило сделать ванный в клиническом плане вывод, дающий подход к прижизненной диагностике кортикальных некрозов в условиях лечения гемодиализом. Увеличение размеров почек при динамическом ультразвуковом исследовании по мере удлинения ОПН свидетельствует об отсутствии кортикальных некрозов и лучшем прогнозе для больного, уменьшение же, напротив, - об их наличии и неблагоприятном исходе.

Настоящее исследование показало, чго основные изменения в почках при ГУС у детей развиваются в мезангии и микроцир-

кулягорном русле клубочков. При этом поранение медуллы не характерно, за исключением обструкции собирательных трубок и канальцев петли Генле гиалиновыми цилиндрами. Пагоморфология почек при ГУС зависила от длительности ОПН и характера поражения внутри органной сосудистой системы.

2. Пагоморфология внепочечных поражений при гемолигико-уреми-ческом синдроме.

Несмотря на го, что при ГУС больше всего страдали почки и их состояние являлось основным прогностическим критерием заболевания, в других органах также развивались серьезные изменения. Среди них наиболее частыми были поражения кишечника.

У умерших в первые дни болезни в гонкой кишке находили гипертрофию солитарных фолликулов и пейеровых бляшек, иногда, с гиперемией или очаговыми кровоизлияниями. При микроскопическом исследовании фолликулы лимфоидного аппарата были гипертрофированы, с расширенными или некрогизированными реактивными центрами. При длительной ОПН, напротив, они были мелкие, без' светлых центров. В слизистой оболочке определяли катаральное воспаление у умерших, кагарально-геморрагическое - у б, кагарально-гнойное - у I.

Слизистая толстой кишки в половине случаев на аутопсии была гиперемированной с многочисленными кровоизлияниями от точечных до сливных. В 4 наблюдениях обнаружили множественные изъязвления, а в 7 - фибринозные наложения. В просвете кишки находили дегтеобразные массы (у 14 умерших), жидкую кровь (у 9), слизь с примесью крови (у 4). В 2 случаях часть толстого кишечника была удалена при жизни по поводу инвагинации. При гистологическом исследовании в половине наблюдений отмечали катаральное, кагарально-геморрагическое, кага- . рально-гнойное или фибринозно-гнойное воспаление слизистой. Последнее сопровождалось изъязвлением, а у 2 детей - развитием гангрены стенки толстой кишки. При тяжелых поражениях в сосудах подслизисгой ободочки выявляли тромботическую мик-роангиопагию в виде набухания и десквамации эндотелия, отека, плазматического пропитывания и фибриноидного некроза стенки с тромбозом просвета. Изменения лимфоидного аппарата были аналогичны таковым в гонкой кишке.

- 15 -

Поджелудочная железа в 8 наблюдениях была увеличена в 2-4 раза. В паренхиме её отмечали мелко- или крупноочаговые кровоизлияния о участками сгеагонекроза. При микроскопическом исследовании выявляли отек стромы, нейтрофильную инфильтрацию от очаговой до диффузной, кровоизлияния, некрозы ост-ровкового аппарата, тромбоз мелких сосудов.

Печень бала с желтоватым оттенком, в подавляющем большинстве случаев увеличена до 325-1200 г (норма 424-795 г). При микроскопии отмечали зернистую, гидропическую или жировую дистрофию гепагоцигов; в единичных случаях -дискомплек-сацию печеночных балок, миелоидную межуточную-инфильтрацию, поля ишемических инфарктов с фибриновыми тромбами в аргерио- ; лах и мелких артериях.

Масса сердца в половине наблюдений у умерших с длительностью ОПН свыше 20 дней была увеличена до 50-200 г (норма 31-129 г). Миокард был тусклым, "варенного" цвета, полости сердца - расширены. В 10 случаях имелась гипертрофия боковой стенки левого желудочка сердца до 0,9-1,2 см (норма 0,6-0,8 см). Микроскопическое исследование выявляло отек интерсгиция, реже - гидропическую дистрофию кардиомиоцигов. В единичных случаях встречали очаговые некрозы миокарда, фибриновые тромбы в мелких сосудах.

Масса вилочковой железы в большинстве случаев была умень- . шена до 5-15 г (норма 19-23 г). Гистологическое строение тимуса характеризовалось резким коллапсом и атрофией долек. Тиии-ческие тельца были кисгозного типа, иногда с кальцинозом. У части детей, умерших в первые дни болезни коллапс долек был выражен незначительно при умеренном уменьшении в корковом слое количества лимфоцитов. В 4 наблюдениях ГУС развился на фоне первичного иммунодефицита, при котором имело место нарушение развития вилочковой железы в виде дисплазии, гипоплазии или гимомегалии. При этом в периферических органах иммуногенеза отмечали недоразвитие Т- и В-зависимых зон.

Лимфатические узлы обычно не были увеличены, за исключением мезенгериальных, гипертрофию которых наблюдали у некоторых умерших с небольшой продолжительностью заболезания. При этом имелось увеличение размеров лимфоидных фолликулов с рас-вирением или некрозом реактивных центров. В остальных случаях

лимфатические узлы имрли мелкие фолликулы, суженные парзкор-тикальные зоны. Эндотелий синусов был частично гиперплазиро-ван, а частью слуцен. Просветы синусов, особенно краевого, были расширены, опустошены или содержали небольпое количество лимфоцитов и моноцитов.

Масса селезенки была увеличена до 35-195 г (норма 1769 г). В единичных наблюдениях встречали геморрагические инфаркты. При микроскопии в случаях с небольшой продолжительностью болезни отмечали гипертрофии лимфоидных фолликулов с расширением или некрозом реактивных центров и миелоидную метаплазию красной пульпы разной степени выраженности. У остальных умерших лимфоидные фолликулы были мелкие, состояли только из периаргериальных зон, светлые центры отсутствовали. В единичных случаях наблюдали поля инфарктов, плазматическое пропитывание стенок центральных артерий, фзбриновые и смешанные тромбы в просвете сосудов и синусов.

Масса легких почти в половине случаев была увеличена до 190-330 г (норма Ш-269 г). Под плеврой определяли многочисленные кровоизлияния, носившие иногда сливной характер. У части умерших отмечали очаговую бронхопневмонии, обычно, в задне-никних сегментах, реже крупозную пневмонию. У больных с длительной ОПН нередко выявляли морфологические проявления наслоившихся острых респираторных вирусных инфекций.

Масса головного мозга у большинства умерших была увеличена до 700-1550 г (норма 620-1162 г). Кроме наиболее характерных отека и малокровия мозговых оболочек отмечали суб-арахноидальные (в 13 случаях), внугримозговые (в II), субду-ральные (в 3) кровоизлияния, ишемические инфаркты (в 4), гнойный менингит (в 3), тромбоз венозных синусов (б I). При инфарктах головного мозга всегда встречали тромботическув микроангиопагию при микроскопическом исследовании.

Анализ внепочечных поражений при ГУС показал их важную роль в развитии неблагоприятного исхода заболевания. Условно они были разделены на три группы: не связанные с ОПН, обусловленные ОПН и индуцированные в ходе её лечения.

К эксграренальним поражениям, не связанным с ОПН, были отнесены проявления тромбогической микроангиопагии в толстой кишке, головном мозге, поджелудочной железе, селезенке, печени и сердце. Она характеризовалась образованием в микро-

циркуляторном русле этих органов тромбов с развитием мелкоочаговых инфарктов.

К знепочечным поранениям, обусловленным ОЛИ, были отнесены различные проявления гипергидрагацни, артериальной ги-пергензии и геморрагического диатеза. Гипергидрагация сопровождалась отеком органов и тканей, накоплением жидкости в серозных полостях, дилагацией полостей сердца. Артериальная гипертензия на поздних стадиях болезни вызывала гипертрофию миокарда. Существенно дополнял пагологоанатомическуо картину геморрагический диатез в виде многочисленных кровоизлияний в кожные покровы, слизистые и серозные оболочки, другие органы и ткани или в виде кишечных и носовых кровотечений.

Внепочечная; патология, индуцированная лечением ОПН, величала в себя инфекционные и собственно ятрогенные ослок-н ;ния. Последние были связаны с использованием инвазивных методов лечения (гемодиализ, перигонеальный диализ, плазмафе-рез, гемосорбция), при которых на фоне геморрагического диатеза возникали массивные гематомы в местах пункции крупных сосудов. Инфекционные процессы обычно развивались у больных с большой продолжительностью ОПН и проявлялись "шунгигом", острыми респираторными вирусными инфекциями, герпетической инфекцией, пневмонией, перитонитом, сепсисом, менингитом. Зтому способствовала иммунодепрессия, проявления которой отмечали в органах иммуногенеза при затяжном течении ГУС.

3. Пагоморфология громбогической громбоцигопенической пурпуры..

Тромбогическая громбоцигопеническая пурпура (ТТП), в основе которой также лежит тромбогическая микроангипагия, была представлена 5 случаями. Масса почек у умерших колебалась от 150 до ¿10 г (норма 108-134 г), капсула обнажалась легко, под-капсульная поверхность была пестрой за счет темно-красного крапа и чередующихся участков серого и красного цвета. Граница коркового и мозгового вещества, как правило, была стерта. В 2 случаях отмечали зернистый характер подкапсульной поверхности, в I - очаговые келгые кортикальные некрозы.

Микроскопическая картина почек была сходной с таковой при ГУС. 3 случае молниеносной формы ТТП она соогвегсгвовала ранним изменениям, наблюдавшимся при данном синдроме, при

- 13 -

длительности заболевания от 5 недель до 7 мес - отдаленным. Последние характеризовались в 3 случаях очагово-диффузным мезангиокапиллярным гломерулонефрнгом, в I - диффузным гко-мерулосклерозом. При ТТП чаще, чем при ГУС поражались внут-рипочечные артерии и аргериолы в виде плазматического пропи-гывания и фибриноидного некроза с последующим развитием "луковичного" склероза.

Внепочечные поражения raíate были сходны с ГУС, однако, если при последнем тромбогическуп микроангипатию чаще наблюдали в первые дни болезни, го при ТТП такая зависимость отсутствовала. Тромбы с большим постоянством обнаруживали^ : микроциркулягорном русле органов и тканей при отсутствии от-, чегливых признаков деструкции эндотелия. Существенным отличием ТТП от ГУС явилось также отсутствие поражения желудочно-кишечного гракга. Сравнительная клинико-анагомическая характеристика ТТП и ГУС представлена в таблице 3.

Таблица 3

Сравнительная клинико-анагомическая характеристика ТТП и ГУС.

№ ! Клинико-мор'эологические п/п! признаки

_1 j и_

11,4 14,2 21,4 15,6 36,4 14,3

27.3 8,9

36.4 16,1 72,7 51,8

54.5 78,6

45,4 37,7 _14_69 •

При ТТП возраст больных, продолжительность ОПН били значительно больше, а кишечный синдром отсутствовал. Остальные же признаки, считающиеся наиболее характерными для ТТП,встречали и при ГУС, причем его форма с внепочечными проявлениями громбогическоЯ микроангиопатии занимала промежуточное положе-

ТТП Кпоч *окализо-! гшоявл! ¡ванная ф-ма

I. Возраст (мес) 74,4

2. Продолжительность ОПН

(дней) 70,6

3. Доля вирусных инфекций и 100,0

прививок среди провоцирующих факторов (#)

4. йелгуха (£) 80,0

5. Геморрагическая сыпь (#) 100,0

6. Мозговая симптоматика 00 100,0

7. Поражение голсгой кишки (£) 0,0

8. Поражение внутрипочечных артерий (%) 80,0

Количество наблюдений: - 5

ние между ТТП и ГУС с исключительно почечной локализацией тромбов.

Наличие эксграренальной громбогической микроангиопатии сближает ГУС с ТТП. Вместе с тем, одними из основных отличий последней являются отсутствие продромального периода, более растянутое клиническое течение, хотя известны случаи острых и фульгминангних форм. В противоположность к ГУС тромбозы при ТТП более распространенные, поражающие артериолы во многих органах, в частности - в головном мозге, сердце, половых железах,- почках. Поражение почек на ранних стадиях болезни менее характерно для ТТП и в общем слабее выражено, чем при ГУС, хотя изменения сходны. На поздних стадиях ТТП развивается мезангиокапиллярный гломерулонефриг, реже■гломерулоскле-роз, тогда как для ГУС бэлее характерен последний.

При всей сходности ГУС и ТТП, тем не менее они являются различными нозологическими формами. ГУС - это заболевание, ведущие клинические проявления которого обусловлены практически исключительно микрогромбозом в терминальных отделах капиллярной сети клубочков почек. ТТП - это болезнь, основными клиническими проявлениями которой являются признаки тромбоза микроциркулягорного русла других органов без очевидного -примата поражения почек на ранних стадиях болезни.

Классификация гемолигико-уремического синдрома.

Любая классификация в идеале должна исповедовать один принцип (этиологический, патогенетический, клинический, морфологический). Однако выдержать это очень трудно и по этой причине, даже лучшие зарубежные классификации, в том числе и классификации ВОЗ, чаще всего далеки от этого идеала. %Не является исключением и этио-патогенетическая классификация ГУС, предложенная К. Огшшош! (1584), которая определяет характер провоцирующих агентов- и условия развития заболевания. В клинической практике имеется необходимость в классификации, отражающей характер течения ГУС и его клинико-морфологических проявлений с учетом степени повреждения почек, как органа, имеющего решающее прогностическое значение.

На основании полученных данных была предпринята попытка создания такой классификации ГУС у детей. По характеру, тече-

ния заболевания выделили 3 варианта: острый, подосгрый и хронический. В основу такого деления положили не столько временной критерий, сколько клиническую-целесообразность и исход. При этом полагали, что острый вариант ГУС характеризует его естественное течение, а подосгрый и хронический - в подавляющем большинстве случаев обусловлены внедрением в практику, лечения экстракорпорального гемодиализа и перигонеадьного диализа, благодаря которым больным с тяжелыми формами удается пережигь осгрую стадию болезни. При подосгром течении последняя затягивается, а репарагивные процессы запаздывают или вообще не возникают. Наиболее выражено эго при кортикальных некрозах, особенно тотальных. Другой вариант подосгрого течения, по нашим данным, имеет место при рецидивах заболевания.

Хроническое течение ГУС связано с сохранением и стабилизацией в репарагивной стадии артериальной гипергензии, ведущей к развитию сосудистого нефросклероза и хронической почечной недостаточности. Зго означаег, что артериальная гипер-геизия при данном варианте течения ГУС является ведущим патогенетическим звеном.

Принимая во внимание, что в основе ГУС лежит тромбоги-ческая микроангиопагия,.в зависимости от её распространенности выделили две клинико-морфологические формы заболевания: локализованную (почечную) и с внепочечными проявлениями. Каждая из них может быть первичной или вторичной, с установленной или неустановленной этиологией. Тем самым в определенном смысле учитывали в классификации эгио-патогенегический критерий.

В .основу определения степени повреждения почек положили классификацию ВОЗ первнчного поражения гломерул, согласно которой выделили: небольшие изменения глоиерул, фокальные и/или сегментарные и диффузные поражения. Фокально-сег-менгарные поражения включили в себя: фокальный гломерудяр-ный тромбоз, фокальный гломерулонефриг, фокально-сегментарный гломерулосклероз. Диффузные поражения составили: диффузный гломерулярный тромбоз, кортикальный некроз почек, диффузный гломерулонефриг и диффузный гломерулосклероз. В целом клпнико-норфологическая классификация представлена в таблице

Таблица 4

Классификация гемолигико-уремического синдрома у дегеП_

Характер течения! Клинико-моруологичес-!Степень поражения _! кие формы _!почек_

А. Острое. I. Локализованная форма I. Небольшие измене-Б. Подосгрое. (почечная). ния гломерул.

я Н- о внепочечны- 2. фокальные и/или

• лРоническ°е. ми проявлениями. сегментарные по-

ражения:

а)фокальныП глонеру-лярный тромбоз;

б)фокальный гломеру-0 лонефрит;

в)фокально-сегменгар-ный гломерулоскле-роз.

3. Диффузные поражения:

а)диффузный гломеру-лярный тромбоз;

б)коргикальный некроз почек;

в)диффузный гломеру-лонефрит;

г)диффузный гломеру-

_|_;_лосклероз._

Данная классификация создана на основе анализа аугоп-сийного материала. Вместе с тем, в клинической практике ГУС нередко протекает в легких формах, адекватное лечение которых заканчивается полным восстановлением функции почек. Более того, при небольших изменениях гломерул ГУС даже без использования патогенетической терапии пожег завершиться спонтанным выздоровлением. По нашим наблюдениям, легальный исход при данной степени поражения почек наступает в случаях развития внепочечных проявлений громбогической микроангиопагии или^возникновения осложнений патологии, спровоцировавшей ГУС.

Фокальный гломерулярный тромбоз острой стадии в анализируемом материале не был представлен, тем не менее, судя по данным литературы, такой вариант поражения почек имеет место и возможным его исходом при адекватном лечении гакже является восстановление функции почек. В случае прогресспрова-ния микроангиопагии данная степень поражения почек переходит в диффузный гломерулярный тромбоз.

Если небольшие изменения и фокальный гломерулярный тромбоз имеют благоприятный исход и в клиническом плане квалифицируются как легкие формы, .то диффузный гломерулярный тромбоз и кортикальный некроз почек расцениваются как тяжелые. Диффузный гломерулярный тромбоз при определенных условиях, вероятно, может претерпевать обратное развитие, однако и в этом случае ОПН сохранится, а восстановление функции почек не будет полным, так как развивающийся после некроза эпителия проксимальных канальцев губулогидроз вызовет обструкцию дисгального отдела нефрона и собирательных трубок гиалиновыми цилиндрами. При прогрессировании громбогической микроан-гиопатии и вовлечении в патологический процесс внугриЯЬчеч-ных артерий возникнет кортикальный некроз почек. Впрочем, последний может не успеть развиться в связи со смертью больного.

Перечисленные варианты поражения почек наиболее характерны для острой стадии ГУС в первые 10 дней ОПН. В течение последующих дней у пациентов, переживших острый период при диффузном поражении почек, заболевание приобретает под! сгрий характер, а самым большим достижением терапии является переход ОПН в ХПН. Наблюдавшиеся в этот период болезни повреждения клубочков носнли фокальный характер, за исключением случаев кортикальных некрозов, что позволяло считать их различными вариантами трансформации диффузного гломерулярного тромбоза. В зависимости от преобладания гломерулосклероза или ме-зангиальной пролиферации они расценивались как фокально-сегментарный гломерулосклероз или фокальный гдомерулонефриг. В свою очередь фокально-сегментарный гломерулосклероз по мере удлинения продолжительности ОПН трансформировался в диффузный. Переход фокального гломерулонефрига в диффузный в большей мере представлял теоретический интерес, чем практический. Более того, гакуи форму поражения почек при ГУС в анализируемом материале не наблюдали.

У больных, выживших с остаточными признаками поражения почек, но с развившейся в конечном итоге ХПН, ГУС приобретает хроническое течение. По пере прогрессирования ХПН и формирования блока почечного кровотока "специфические" морфологические признаки заболевания стираются, сменяясь изменениями, типичными для сосудистого нефросклероза. ГУС с хроническим течением в анализированном материале также не был представлен.

5. Патоморфология почек при инфекциокно-гоксическом шоке.

Для отличия "специфических" нозологических изменений при ГУС от тех, которые обусловлены ДЗС, исследовали пагомор-фологи» почек при инфекционно-гоксическом шоке (ИТ 15) у детей, умерших от гипертоксических форм мениигококковой, пневмококковой и стрептококковой инфекций. В зависимости от выраженности тромбоза сосудистых пегель клубочков все наблюдения мениигококковой инфекции (МИ) разделили на 3 группы: I) клубочки без тромбоза (данная группа соответствовала гемодинами-ческой и гемореологическон стадиям ИТШ) - 10 случаев; 2) преимущественный тромбоз юксгамедуллярных клубочков (стадия начальных проявлений ДВС) - II; 3) тотальный тромбоз клубочков (сгашя органных изменений ИТШ) - 10.

В первой группе масса почек соответствовала возрастной норме. При микроскопическом исследовании клубочки были малокровны, проезеты капилляров спавшиеся, содержали единичные эритроциты. Размеры гломерул.не были увеличены. Перигубуляр-ные капилляры в зависимости от локализации имели разную степень полнокровия, наибольшую в наружной медулле, наименьшую . в юксгамедуллярной зоне коркового слоя. Эпителий проксимальных канальцев находился в состоянии зернистой дистрофии. Эндотелий аргериол и мелких артерий выглядел набухшим, выступал в просвет, иногда отторгался. Артериолы и мелкие артерии были спазмированы.

Во второй группе масса почек оставалась в пределах возрастной нормы или была незначительно увеличена. Это сопровождалось небольшим увеличением размеров клубочков и выраженным полнокровием капиллярных пегель. Почти в трети гломе-рул определяли фибриновые тромбы, незначительные - в супер-фициальных, более крупные - в юксгамедуллярных клубочках. Тромбы располагались пристеночно или обгурировали просвет капилляров. Перигубулярное микроциркулягорное русло также было более полнокровно, в просвете его встречали нити фибрина. Эпителий проксимальных канальцев имел выраженные дистрофические изменения. Наряду со спазмированными артериями и аргерио-лами наблюдали паралитически расширенные.

В третьей группе масса почек была увеличена. Они выгля-

дели застойно полнокровными, в I случае в корковом слое отмечали темно-красный крап. Размеры клубочков были значительно увеличены, за счет диффузного гломерулярного тромбоза, ёибри-новые тромбы не определяли только в 1,9 % гломерул. Наряду с увеличением объема тромбов по сравнению с предыдущей группой, увеличивался и объем микроциркулягорного русла клубочков. Эндотелий гломерулярных капилляров находился в состоянии отека и отторгался в просвет. Мезангиальное пространство было расширено за счет отека. 3 мезангиальных клетках отмечали дистрофические изменения.

3 эпителии проксимальных канальцев имелась зернистая, гидропическая и гиалиново-капельная дистрофия. Местами определяли очаговый его некроз и десквамацию. 3 I случае наблюдали поля тубулонекроза. В просвете канальцев отмечали форменные элементы крови, белковые массы, нити фибрина и дес-квамированный эпителий. В собирательных трубках и канальцах дистального отдела нефрона встречали гиалиновые цилиндры и клубки нитей фибрина. Это сопровождалось увеличением объемов ингерсгиция и перигубулярных капилляров по зонам коркового и мозгового вещества почек. Просветы венул и аргериол были паралитически расширены, содержали десквамированный эндотелий, тромбы и нити фибрина.

Таким образом, при МИ в зависимости от состояния сосудистого тонуса, микроциркуляции и свертывания крови наблюдали 3 варианта изменений почек, соответствовавшие стадиям ИТШ. Обратимые стадии шока характеризовались отсутствием тромбоза микроциркулягорного .русла, наличием шунтирования коркового кровотока.

3 следующей стадии шока (стадия начальных проявлений ДЗС) нити фибрина и тромба обнаруживали преимущественно в капиллярном русле юксгамедуллярных клубочков и перигубуляр-ной сосудистой сети медуллы. Спазм аргериол сменялся их паралитическим расширением или сочетался с ним. Стадия органных изменений ИТШ проявлялась диффузным гломерулярным тромбозом, который нарастал по мере усиления застойных явлений. Тромбоз клубочков сопровождался увеличением объема микроциркулягорного русла почек, отеком незангия клубочков, дистрофией и деекзамацией эндотелия капилляров. Дистрофические

изменения эпителия проксимальных канальцев приобретали крайнюю степень, порою переходя з коагуляционныП некроз.

Как видно из представленного анализа, морфология почек в стадии органных изменений ИТ И при Ш1 была сходна с почечными поражениями при острой фазе ГУС. Однако из 10 наблюдений этой группы, только в I случае отмечали характерную клиническую триаду синдрома в виде микроангиопатической гемолитической анемии, громбоцигопении и нарастающей ОЛН. В остальных же наблюдениях триада была неполной, что позволило расценивать эти случаи как "несостоявшийся" ГУС. Исходя из вышеизложенного можно считать, что в течение продромального периода ГУС изменения почек имеют такую же последовательность, как и при ИТШ.

. Сходные данные получили при изучении гипергоксической формы пневмококковой инфекции. Способность грамположигельно-го пневмококка вызывать гломерулярнай тромбоз, в том числе с характерной клинической картиной ГУС, обусловлена микробной нейраминидазой. Последняя наряду с липополисахаридными комплексами эндотоксина менингококка является важным инициирующим фактором развития ГУС. В отличии от выше названных инфекций, при гипергоксической форме стрептококковой-инфекции развитие тромбоза микроциркулягорного русла почек не наблюдали.

6. Патогенез гемолигико-уремического синдрома.

Наличивсвзбольшинсгве наблюдений ГУС у детей продромального' периода с кишечным синдромом, лихорадки, лейкоцитоза, выделение в чегзерги случаев возбудителей кищечных инфекций позволили связать данное заболевание с инфекционным процессом. За последние годы получены новые сведения о факторах па-гогенносги возбудителей острых кишечных инфекций, которые изменили представления о патогенезе этих болезней и о роли токсинов микробов в их клинической симптоматике. При этом наря-* ду с энгерогоксином важное значение отводится эндотоксину, присущему всем грамогрицагелышм микроорганизмам. Содержащиеся в эндотоксине комплексы лнпополисахаридов воздействуют на механизм свертывания крови, тонус сосудов, вызывают нарушения микроциркуляции и могут в конечном итоге привести к ПТШ.

- 26 -

Как оказалось, имеется прямая корреляционная связь между; возникновением ГУС и уровнем колонизации кишечника бактериями, продуцирующими эндотоксин (М.Karmali и соавг., 1985). Роль эндотоксинемии в патогенезе заболевания подтверждена многочисленными клиническими .наблюдениями геморрагического колита в США, Великобритании, Германии (H.Karch и соавг., I9SO; N.Coad и соавг., I9SI), а также экспериментальными моделями, полученными при использовании различных эндотоксинов R.Bolande, B.Kaplan , 1985; Н.Аоуага и соавг., 1937).

Особое значение в развитии ГУС придается энгерогеморра-гичесхим штаммам кишечной палочки, особенно серогипу 0157:Н7 Cll.Coad и соавг., 1991), которые способны продуцировать разновидность эндотоксина - верогоксин. Однако высокая феноги-пическая изменчивость их, а также крайне ограниченное выделение с фекалиями затрудняет их определение в практической диагностической работе. Повсеместно в мире отмечены случаи геморрагического колита и ГУС, обусловленные кишечной палочкой, принадлежащей не только к серогруппе 0157 (H.Karch ц соавг., 1990). .

Роль нормальной микрофлоры кишечника в гоиеостазе хозяина не ограничивается участием её в процессах пищеварения, де-токсикации, колонизационной резистентности к возбудителям кишечных инфекций (Н.К.Пермяков v соавг., 1989). Установлено, что освобождающийся в процессе жизнедеятельности сапрофитной микрофлоры эндотоксин з физиологических условиях из кишечника поступает в печень, где элиминируется клетками Купфера (М.Ю.Яковлев и соавг., 1988). Проникновение эндотоксина в системный кровоток возможно, минуя печень, по поргокавальным анасгамозам, через которые в норме сбрасывается до б % опекающей от кишечника крови (Н.К.Пермяков и соавг., 1939).

В физиологических условиях эндотоксин в крови связыза-егся с нейгрофильными сегменгоядериыми гранулоцигами, которые участвуют в сложных процессах иммобилизации, транспорта и выведения его из крови и организма (З.Н.Таланкин и соавг., IS87). Благодаря крози эндотоксин и авизированные им нейг-рофильные сегменгоядерные гранулоцигы достигают паренхиматозных органов, вызывая в них явления лейкостаза и дозозависи-моП секвестрации нелгрофилоз с фиксацией в сосудах микроцир-

кулягорного русла. При этом в легких монет развиться острый респираторный дистресс-синдром, который предшествует ОПН пли является первым проявлением ГУС. Зго било отмечено в анализируемом материале и в литературе (j.jorba и соазг., 1936).

Согласно концепции Д.С.Саркисоза (ISS'O о доклиническом периоде болезни, результаты исследования свидетельствовали о том, что продромальный период у 72 % больных детей ГУС проявлялся декомпенсацией эндогокснн-элиминирующия систем, вслед-сгзии чего организм терял способность контролировать и нейг-рализовывагь действие эндотоксина, прорвавшегося из кишечника. Следствием этой декомпенсации являлась эндотоксинемия, выражавшаяся недомоганием, отказом от еды, лейкоцитозом, нелу-дочно-кишечными расстройствами.

Основные клинические проявления ГУС обусловлены повреждением эндотелия капилляров клубочков почек. В связи с этим возникает вопрос, от которого большинство исследователей, анализировавших патогенез ГУС, уходят: почему поражается, главным образом или почти исключительно, микроциркуляторное русло клубочков? Наши данные и анализ литературы убеждают в том, что эта своеобразная оргология поранения гломерул в значительной мере связана с избирательным поранением мезангия при этом заболевании. Изменения мезангия при легких формах ГУС проявляются отеком, при тяжелых - мезангиолизом, своеобразным разжижением мезангиального магрикса с дистрофией и некрозом ме-зангиальных клеток.

Хорошо известная способность мезангиоцигов к фагоцитозу и их дренажная роль по отношению к главному элементу клубоч-кового фильтра - базальной мембране капилляров свидегельсгву-юг о том, что именно они выводят значительную часть эндотоксина из капиллярного русла клубочков, а создаваемая при этом избыточная концентрация его в мезангии приводит к повреждению последнего. Не случайно одним из наиболее ярких патологических проявлений отравления змеинным ядом также является выраженный мезангиолиз (A.Date, J.Shastry, 1981). Что касается непосредственного повреждения гломерулярного эндотелия, го оно связано как с непосредственными контактами между эндотелием и перегруженными эндотоксином отростками мезангиальных клеток, гак и с прямым действием эндотоксина и акгивирован-

/

- 28 -

них им неДтрофильных сегменгоядерных гранулоцнгов.

Исходя из выше изложенного, мезангидльные кпегки играют важную роль в патогенезе ГУС. Это заболевание с полным основанием можно рассматривать, особенно в случаях его "классического" течения, как эндогокспн-индуцированную патологию почек, поскольку даже при отсутствии в кишечнике патогенной микрофлоры, но в,условиях нарушения нейтрализации и выведения эндотоксина грамогрицагецьные сапрофита могут вызвать эн-догоксинемию. В связи с этим понятна безуспешность попыток выделить патогенную' микрофлору из фекалий во многих случаях ГУС, несмотря на выраженный кишечный синдром в продромальном периоде заболевания.

В результате массивного выброса эндотоксина при острых кишечных инфекциях или при любой другой грамогрицагельной инфекции развивается ИТШ. Патогенез последнего складывается из повреждения эндотелия капилляров внутренних органов, в том числе и почек, рассгройсг гемодинамики и проявлений ДЗС (Н.К. Пермяков, 1952). При этом почки относятся к органам, в которых эти изменения выражены наиболее ярко. В стадии органных поражений ИТШ возникают кортикальные некрозы почек, клиничес-' кое течение которых после купирования шока аналогично ГУС (Н.Ф.Каньшина и соавг., 1980).

Еще в начале 50-х годов .Т.Р1пе (1954) зыдзинул гипотезу о том, что патогенез необратимости многих типов шока включает э себя кмпечную эндогоксинемию на фоне угнетения защитной функции макрофагально-фагоцигарной системы. Появление возможности идентифицировать минимальные количества эндотоксина в циркулирующей крови позволило показать ( В.Саг1<11а и соавг., 1972), что эвдогоксинемия выявляется и в отсутствии септического очага у больных с тяжелыми изменениями печени, падением периферического кровообращения, злокачественными новообразованиями. Эндотоксин прорывается в кровоток из кишечного резервуара. либо через портальную систему, либо через бр;оиную полость и систему грудного лимфатического прогока (М.И.Лыг-кин и соавг., 1980). Наиболее детально это было изучено при кипечном синдроме острой лучевой болезни (П.Н.лиселев, 1971).

Анализ литература и собственные данные позволяют считать, что в оснозе ГУС у детей также лежит кишечная эндого-синемия в услозиях декомпенсации эндогоксин-элиминируюцих

систем. Причини последней могут быть различные, в том числе патогенная и сапрофитная грамотрицагельная микробная флора, разнообразные микробные и вирусно-микробные ассоциации. Важную, но существенно меньшую роль в развитии заболевания кроме эндотоксина играют другие провоцирующие агенты и факторы: нейраминидаза, циркулирующие иммунные комплексы, первичные и вторичные дефекты иммунитета, нарушение синтеза просгаглан-динов и эндогепеинов и другие. Нарушением равновесия между эндогоксин-элиминирующими системами и концентрацией эндотоксина в крови объясняется развитие ГУС при рентгеновском облучении, трансплантации органов, приеме цигосгагиков и имму-носупрессоров, гак как во всех этих ситуациях оказывается воздействие на макрофагально-фагоцигарную систему. Все выше изложенное позволяет рассматривать ГУС в подавляющем большинстве случаев эндогоксин-индуцированным заболеванием.

ВЫВОДЫ

1. Гемолигико-уремический синдром у детей является заболеванием, ведущие клинические проявления которого обусловлены громбогической микроангиопагией терминальных отделов капиллярной сети клубочков почек, при возможном вовлечении в патологический процесс других органов и тканей. В основе синдрома в большинстве случаев лежит кишечная эндогоксинемия, что позволяет его рассматривать как эндогоксин-индуцированную патологию почек.

2. Избирательность поражения почек при гемолигико-уреми-ческом.синдроме у детей обусловлена их анагомо-функциональны-ми особенностями, среди которых наиболее важными являются наличие своеобразной архитектоники капиллярных сетей и морфо-функциональная специфика мезангиальных клеток клубочков. Способность мезангиоцигов к фагоцитозу и их дренажная роль по огнсшению к главному элементу клубочкового фильтра - базаль-ной мембране капилляров свидетельствуют о том, что именно они выводят значительную часть эндотоксина из микроциркулягорного русла гломерул, а создаваемая при этом избыточная концентрация его в мезангии приводит к повреждению последнего.

3. Пагоморфология почек при гемолигико-уремическом синдроме у детей зависит от длительности острой почечной недосга-

гочносги и характера поражения внугриорганной сосудистой системы, проявляясь громбогической микроангиопагией, мезангиоли-зом и губуло-ингерсгициальными поражениями, сменяемыми в последующем гломерулосклерозом, мезангиальной пролиферацией, гу-булогидрозом и сосудистым нефросклерозом. В небольшой части наблюдений может развиться мезангиокапиллярный гломерулонеф-рит. Тяжесть поражения почек является основным критерием, определяющим прогноз заболевания.

Кортикальный некроз, являясь наиболее тяжелой степенью поражения почек при гемолигико-уремическом синдроме у детей, обусловлен вовлечением в патологический процесс внугриорган-ных артерий. Размеры кортикальных некрозов почек .зависят от калибра пораженных артерий. Они чаще, чем другие проявления синдрома, сопровождаются внепочечными следствиями, а также имеют худший прогноз.

5. При лечении больных детей гемолигико-уремическим синдромом с использованием экстракорпорального гемодиализа или пе-ритонеального диализа важное значение имеют выявленные обратная корреляционная зависимость между массой почек и длительностью острой почечной недостаточности при кортикальных некрозах, а также прямая зависимость между этими параметрами при диффузном гломерулярном тромбозе. Знание этих зависимостей при динамическом ультразвуковом исследовании почек позволит определить прогноз за'болевания.

6. Внепочечные поражения при гемолигико-уремическ! м синдроме у детей гоже имеют важное значение в неблагоприятном исходе заболевания. Пагоморфология их многообразна и включает в себя повреждения, связанные с громбогической микроангиопагией, обусловленные развившейся острой почечной недостаточностью и индуцированные в ходе ее лечения.

7. Гемолигико-уремический синдром и громбогическая гром-боцигопеническая пурпура у детей несмотря на общность этиологии и патогенетических механизмов, тем не менее различные заболевания. Основные клинические проявления громбогической громбоцигопенической пурпуры обусловлены громбогической микроангиопагией микроциркуля горного русла органов без примата поражения почек в условиях отсутствия кишечной эндогоксинемии.

8. Инфекционно-гоксический шок у дегей, вызванный грам-отрицательной бактериальной флорой, в стадии органных изменений сопровождается развитием некоторых клинико-морфологичес-ких проявлений характерных для гемолигико-уремического синдрома. В случае купирования шока возникает гемолигико-уремичес-кий синдром.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

р При развитии у дегей первых лег жизни острой почечной недостаточности в первую очередь должен быгь исключен гемоли-тико-уремический синдром.

2. Для достижения благоприятного исхода гемолигико-уремического синдрома необходимо проведение раннего экстракорпорального гемодиализа или перигонеального диализа.

3. При гемолигико-уремическом синдроме с анурией для достижения диуреза не следует злоупотреблять мочегонными средствами;

В случае явного индуцирования гемолигико-уремического синдрома эндотоксином (острые кишечные инфекции грамогрицагель-ной и неустановленной этиологии) необходимо рассматривать его в качестве основного заболевания в структуре клинического и пагологоанагомического диагнозов.

5. Считать целесообразным использовать в клинической и пагологоанагомической практике предложенную клинико-морфоло-гическую классификацию гемолигико-уремического синдрома.

6. Реальность существования гемолигико-уремического синдрома как нозологической формы гребуег его надлежащего сани-гарно-сгагисгического учета исходя из возможностей действующей Международной классификации болезней, гравм и причин смерти.

7. При исследовании аугопсийного и биопсийного материала почек у больных с гемолигико-уремическим синдромом рекомендуется использовать окраску фосфорно-вольфрамовым гематоксилином. '

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

' I. Ширяев Н.Д., Ходасевич Л.С. Синдром диссемикированной ингравазальной коагуляции при сепсисе у дегей // Вест к хирургии. - 1978. - № 9. - С. 84-88.

2. Ходасевич Л.С., Кабеева Н.М., Сундагова В.В. Гемоли-гико-уремический синдром у новорожденного из однояйцевой двойни // Педиагрия. - 1981. - й 5. - С. 74-75.

3. Ходасевич Л.С. Синдром фега-фегальной гемогрансфузии у. однояйцевых двоен // Особенности пагоморфологической дифференциальной диагностики заболеваний дегей раннего возраста: Тезисы докладов Всероссийской конференции детских патологоанатомов. - Иркутск, 1981. - С. 52.. . . . . .> .....

4. Ходасевич Л.С., Сундагова В.В., Кудрявцева Л.А. Синдром фега-фегальной гемогрансфузии при однояйцевой двойне // Педиатрия. - 1981. - № II. - С. 58-60.

5. Ходасевич Л.С. Патоморфоз инфекционных болезней у детей // Медико-биологические проблемы развития Европейского Севера: Тезисы докладов 1У зональной конференции молодых ученых-медиков. - Архангельск, 1983. - С. 155-157.

6. Ходасевич Л.С. Гемолигико-уремический синдром у дегей // Педиагрия. - 1988. - № I. - С. 80-84.

7. Ходасевич Л.С., Чуркин Н.Л. Морфология почек при гемо-лигико-уремическом синдроме // Архив патологий. - 1988. - Вып. II. - С. 54-60.

8. Ходасевич Л.С. Тубуло-ингерсгициальные изменения почек при менингококковой инфекции // Тубуло-ингерсгициальные расстройства: Тезисы докладов сагеллигного симпозиума XI Международного нефрологического конгресса. - Иркутск, 1990. -

С. 97.

9. Ходасевич Л.С. К патологической анатомии генерализованной стрептококковой инфекции /! Архив патологии. - 1990. -Вып. 12. - С. 19-24.

10. Ходасевич Л.С., Добродеев К.Г. Гемолигико-уремический синдром при менингококковой инфекции // Педиагрия. - 1991. -№ I. - С. 86-88.