Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенитические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах на фоне интоксикации солями никеля
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.03
Оглавление диссертации Такоева, Елена Астановна :: 2010 :: Владикавказ
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Пути поступления никеля в организм и его распределение в органах и тканях.
1.2. Механизмы токсического действия никеля на организм.
1.3. Влияние никелевой интоксикации на функциональное состояние почек и активность Ыа+,К+-АТФ-азы.
1.4. Состояние перекисного окисления липидов и АОС на фоне интоксикации хлоридом никеля.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Материал и структура исследования.
2.2. Общие методы исследования.
2.3. Методики определения концентраций исследуемых веществ и функциональных показателей.
2.3.1. Методика определения натрия и калия в моче и плазме крови.
2.3.2. Количественное определение креатинина в моче и плазме крови.
2.3.3. Расчет показателей водо- и электролито-выделительной функции почек (по формулам Ю.В. Наточина).
2.3.4. Определение активности № ,К -АТФ -азы в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани.
2.3.5. Изучение интенсивности ПОЛ в мембранах эритроцитов и в слоях почечной ткани.
2.3.6. Изучение состояния антиоксидантной системы (АОС): определение активности каталазы и определение активности супероксиддисмутазы (СОД).
2.3.7. Исследование кровотока в магистральных сосудах — брюшной аорте (БА), нижней полой вене (НПВ), почечных артериях (ПА) и микроциркуляторном звене.
2.3.8. Определение содержания никеля в плазме крови, моче и почечной ткани.
Глава 3. Влияние подкожного введения хлорида никеля в дозах
0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг веса животного на водо-выделительную функцию почек.
3.1. Характеристика водо-выделительной функции почек при введении хлорида никеля в дозе 0,3 мг/кг веса.
3.2. Характеристика водо-выделительной функции почек при введении хлорида никеля в дозе 0,5 мг/кг веса.
3.3. Характеристика водо-выделительной функции почек при введении хлорида никеля в дозе 0,8 мг/кг веса.
Глава 4. Влияние подкожного введения хлорида никеля в дозах 0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг веса животного на электролито-выделительную функцию почек и активность ^+,К+-АТФ-азы почечной ткани.
4.1. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс при введении хлорида никеля в дозе 0,3 мг/кг веса животного.
4.2. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс при введении хлорида никеля в дозе 0,5 мг/кг веса животного.
4.3. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс при введении хлорида никеляв дозе 0,8 мг/кг веса животного.
4.4. Состояние Ка+К+-АТФ-азы в гомогенатах почечной ткани при никелевой интоксикации.
4.5. Накопление никеля в почечной ткани и выделение его с мочой при никелевой интоксикации, вызванной подкожным введением хлорида никеля в дозах 0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг веса.
Глава 5. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы организма при хронической интоксикации, вызванной разными дозами хлорида никеля.
5.1. Результаты изучения ПОЛ в мембранах эритроцитов и в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани при никелевой интоксикации.
5.2. Состояние антиоксидантной системы организма при интоксикации, вызванной хлоридом никеля по содержанию каталазы и супероксиддисмутазы в сыворотке крови.
Глава 6. Влияние подкожного введения хлорида никеля в дозах 0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг веса животного на состояние микро- и макрогемодинамики.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Такоева, Елена Астановна, автореферат
Актуальность проблемы: изучение особенностей влияния на человека ионов тяжелых цветных металлов, поступающих из объектов производственной и окружающей среды, на сегодняшний день в нашем регионе является актуальной проблемой, г. Владикавказ располагает богатой инфраструктурой промышленного производства тяжелых цветных металлов, а i также многочисленными видами автотранспорта и др. источниками, загрязняющими экосистему. К таким загрязнителям относится и никель, входящий в VIII группу периодической системы Д.И. Менделеева вместе с железом и кобальтом. Никель является эубиотиком, участвует в метаболических процессах, влияет на активность ряда ферментов: ацетил-КоА-синтетазу, карбоксилазу, фосфоглюкомутазу и др. В процессе эмбриогенеза никель концентрируется в органах с интенсивным обменом веществ. Вместе с тем, избыточное поступление никеля в организм вызывает патологические состояния органов дыхания, аутоиммунной системы и почек. По данным ВОЗ (2005) и международной классификации канцерогенных веществ никель является одним из опасных загрязнителей окружающей среды. (В.В. Шудин, 2008; Aberer W, 1992); обладает канцерогенными, мутагенными и аллергическими свойствами. (Г.И. Сидоренко, А.И. Ицкова, 1980, Р.В. Борисенкова, 2001; В.В. Шудин, 2008; Aberer W, 1992; AitioA, 1990; Costa M, 1991). Соли никеля из атмосферы оказывают воздействие на человека в виде аэрозолей, образующиеся при их окислении на воздухе, оседают на волосяном и кожном покровах и всасываются в кровь. Благодаря липофильности легко проникают через клеточные мембраны, обладают стойкостью и способностью к накоплению в клетках органов, взаимодействуют с SH-группами биологических мембран и субклеточных органелл. Поражают практически все органы, особенно почки — основной экскреторный орган. Оказывают прямое воздействие на эндотелиальные и мезангиальные клетки, тубулярный эндотелий, базолатеральные мембраны гломерул и канальцев. Проявляют мембрано-, ферментно- и генотоксичность. В динамике воздействия могут вызывать функциональные и морфологические изменения, приводящие к нефропатии, нарушениям со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы. ( Е.Т. Слесаренко, Г.А. Корсуновская, B.JI. Гарец и соавт., 1991; Л.И. Антошина, 2000). У рабочих гальванического производства, подвергавшихся действию аэрозолей солей никеля (Гильденскиольд P.P., Новиков Ю.В., Хамидулин P.C., 1992; Длин В.В., Османов И.М., 1996) выявлена аминоацидурия, протеинурия. На молекулярном уровне никель способен инициировать процессы свободно-радикального окисления (СРО), повышая уровень активных метаболитов кислорода (АМК), угнетая антиокислительную защиту (АОЗ) клеток (Васильева О.В., 1998; Казимирко В.К. и др., 2004; Павловская H.A., 2002; Ушакова В.Н., 1993). Легко подвергаются ПОЛ клетки мозга, печени и почек (Ушакова В.Н., 1993, Меньшикова Е.Б. и др., 2006). Процессы пероксидации сопровождаются деформацией мембранного липопротеинового комплекса, повышением проницаемости для протонов и воды, ингибированием мембраносвязанных ферментов, в частности Na,K-AT<t>-азы.
Однако в доступной литературе отсутствуют комплексные исследования, посвященные изучению функциональной способности почек, микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах, СРО и антиоксидантной защите (АОЗ) клетки в динамике на фоне хронической интоксикации солями никеля в эксперименте.
Цель работы: изучение водо- и электролито-выделительной функции почек, гемодинамики, активности перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной защиты клеток на фоне интоксикации солями никеля в эксперименте.
Задачи исследования:
1. Воспроизвести модель нефропатии при введении различных дозировок хлорида никеля в течение 2 недель и месяца.
2. Изучить изменения показателей водо- и электролито-выделительной функции почек на фоне спонтанного и водного диуреза, вызванные интоксикацией хлоридом никеля в динамике.
3. Исследовать активность №,К-АТФ-азы эритроцитов, коркового и мозгового вещества почечной ткани на фоне экспозиции солями никеля в хроническом эксперименте.
4. Исследовать состояние микроциркуляции в нефроне и периферических сосудах методом допплерографии на фоне экспозиции хлоридом никеля.
5. Изучить показатели интенсивности ПОЛ по концентрации малонового альдегида (МДА) в мембранах эритроцитов и клетках коркового и мозгового вещества почечной ткани и активность антиоксидантной системы (АОС) клетки по данным каталазы и супероксиддисмутазы (СОД).
Научная новизна исследований
Заключается в выяснении новых звеньев патогенеза никелевой нефропатии, установлении роли ПОЛ, как фактора, изменяющего физико-химические свойства липидного матрикса клеток, в частности, эритроцитов и клеток почечной ткани. Впервые показано, что в генезе нарушения канальцевого транспорта натрия при хронической никелевой интоксикации, важную роль играет снижение активности На+,К+-АТФ-азы почечных канальцев вследствие изменения липидного микроокружения фермента. Выявлена впервые взаимосвязь между накоплением малонового диальдегида и активностью Ма+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани. Показано, что в ответ на развитие оксидативного стресса изменяется активность супероксиддисмутазы и каталазы в сыворотке крови.
Научно-практическая значимость.
Результаты настоящего исследования имеют научно-практическое значение, так как по активности перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов — аналогах тканевых клеток, в частности, клеток почечной ткани, можно косвенно судить о состоянии этого процесса в почечной ткани, что может быть использовано с целью ранней диагностики никелевой нефропатии у лиц, подвергающихся хроническому воздействию никеля. По теме диссертационной работы, на основании полученных данных поданы две заявки на изобретение в Федеральный институт промышленной собственности: «Способ моделирования хронической токсической нефропатии» и «Способ диагностики никелевой нефропатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении» по которым получено одно положительное решение и одна приоритетная справка: №2009117254/14(023652) от 26.02.2010; № 2009117230/13(023616) от 05.05.2009 соответственно.
Личное участие автора в получении результатов исследования.
Моделирование токсической никелевой нефро-ангиопатии, изучение функциональной способности почек, характера изменения макро-микрогемодинамики, активности ПОЛ и АОС проведено лично автором. Все методы исследования, включая статистическую обработку, освоены и выполнены автором. Анализ и обобщение экспериментальных данных проведены автором под научным руководством д.м.н., профессора Дзугкоевой Ф.С.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. На фоне хронической никелевой интоксикации угнетается спонтанный диурез, повышается экскреция Ыа и К, вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации и реабсорбции Ыа почечных канальцев. Возможную роль в угнетении СКФ может играть снижение скорости кровотока почечной артерии.
2. При формировании хронической никелевой интоксикации нарушается функциональная способность почек экскретировать водную нагрузку, что проявляется снижением процента ее выведения за 3 часа и падением суммарного трехчасового диуреза на фоне 5 % водной нагрузки.
3. Снижение уровня канальцевой реабсорбции На обусловлено падением активности На,К-АТФ-азы почечной ткани - основного компонента № — насоса, активность которой зависит от липидного микроокружения. На фоне хронической никелевой интоксикации повышается интенсивность ПОЛ в гомогенатах корковых и мозговых слоев почечных тканей, изменяющая состояние липидного матрикса мембран клеток. В ответ на оксидативный стресс компенсаторно повышается активность каталазы и снижается активность СОД.
4. При хронической интоксикации хлоридом никеля формируются токсические ангиопатии, приводящие к нарушению гемодинамики в сосудах микроциркуляторного звена и соответственно снижению перфузии - жидкостный обмен.
5. На фоне интоксикации хлоридом никеля увеличивается концентрации никеля в плазме крови, моче, почечных тканях. Между вводимой дозой хлоридом никеля и соединением никеля в плазме крови, моче и почечных тканях существует прямая корреляционная связь.
Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс.
Исследование носит экспериментальный характер и полученные результаты демонстрируют патогенетические механизмы нарушения функциональной способности почек и гемодинамики при интоксикации хлоридом никеля, относятся к области фундаментальных знаний, что позволяет внедрению их в учебный процесс на кафедрах патофизиологии, биохимии, нормальной физиологии. Разработанный метод диагностики токсических нефроангиопатий представляет интерес для клинической медицины. Инновационный характер его подтверждается положительным решением «Способ диагностики никелевой нефропатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении»№ 2009117230/13(023616) от 05.05.2009
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенитические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах на фоне интоксикации солями никеля"
Общие выводы:
1. При хронической никелевой интоксикации, вызванной подкожным введением хлорида никеля в дозах 0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг массы животного, отмечается уменьшение спонтанного диуреза, сопровождающееся снижением скорости клубочковой фильтрации, тогда как канальцевая реабсорбция воды не демонстрирует достоверных изменений. О нарушении функциональной способности почек свидетельствует уменьшение процента выведения водной нагрузки за 3 часа.
2. Экскреция натрия в условиях спонтанного и водного диуреза при хронической никелевой интоксикации повышена, что обусловлено падением уровня относительной канальцевой реабсорбции катиона, тогда как экскреция калия повышается на фоне введения хлорида никеля.
3. При нефропатии, вызванной введением хлорида никеля, отмечается снижение—активности—Иа -, К^-А-ГФ - аз ы—в—гомогенатах—коркового—и---мозгового веществ почечной ткани, что и обусловливает снижение канальцевой реабсорбции натрия и его повышенную экскрецию.
4. На фоне введения различных дозировок хлорида никеля выявлено повышение содержания никеля в плазме крови, моче и почечной ткани, причем между вводимой дозой хлорида никеля и его содержанием в плазме крови, моче и почечной ткани существует прямая корреляционная связь.
5. Экспозиция никелем в дозах 0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг веса животного сопровождается активацией ПОЛ в эритроцитах и в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани, о чем свидетельствует повышение в них концентрации малонового диальдегида. Отмечается прямая корреляционная связь между активностью Ыа+,К-АТФ-азы и интенсивностью ПОЛ в почечной ткани.
6. В ответ на развитие оксидативного стресса при хронической никелевой интоксикации происходит, снижается активность супероксиддисмутазы и компенсаторное повышение активности каталазы в сыворотке крови во всех вариантах опытов.
7. Хроническая интоксикация хлоридом никеля вызывает снижение жидкостного обмена (перфузии) в сосудах микроциркуляторного русла из-за увеличения плотности сосудистой стенки, тогда как гемодинамика в артериальных сосудах (БА, ПА) характеризуется компенсаторным повышением средней скорости кровотока.
124
Заключение.
Никель является необходимым микроэлементом для обеспечения метаболизма и жизнедеятельности организма. Содержится преимущественно в клетках органов и тканей с интенсивным обменом веществ, включая железы внутренней секреции, печень, почки и костную ткань. Потребность в нем организма удовлетворяется за счет поступления его с продуктами питания и водой.
Технический прогресс и рост промышленного производства вызывают значительные изменения окружающей среды и, в частности, нарастающее загрязнение биосферы цветными тяжелыми металлами. Одним из металлов, производство и использование, которого в различных отраслях промышленности постоянно увеличивается, является никель. По данным Я.В. Грушко (1966) ежегодно в атмосферу и на поверхность почвы поступало в среднем 15000 т никеля. Нарастающее" производство^ и применение никеля дает основание предположить, что и поступление его в биосферу в настоящее время значительно увеличилось.
Другим мощным фактором загрязнения окружающей среды никелем является сжигание твердого и жидкого топлива на ТЭЦ и в,,',различных котельных, а также в двигателях автотранспорта. Расчеты, проведенные И.Н. Елисеевым (1975), показали, что в результате сжигания топлива в атмосферу ежегодно поступает около 154000 т никеля, т.е. значительно больше, чем с выбросами предприятий никелевой промышленности. Если загрязнение от промышленных предприятий носило локальный характер, то выбросы, возникающие при сжигании различных видов топлива в котельных, и выхлопные газы автотранспорта распространяются повсеместно.
Никель и здрровье человека — одна из актуальных проблем медицинской экологии. Это положение обусловлено чрезвычайно широким использованием никеля практически во всех отраслях современной промышленности. Значимость проблемы «никель и здоровье человека» особенно возросла в последние годы, хотя никель, как один из опасных промышленных ядов (I класс чрезвычайно опасных веществ, по современной классификации), известен давно. Биологическое и медицинское значение его определяется высокой токсичностью, способностью проникать в организм и накапливаться в нем.
Анализ результатов информационно-патентного поиска послужил основанием для изучения мембранных механизмов развития никелевой нефропатии, определяющих функциональное состояние почек.
Являясь главным экскреторным органом, почки становятся мишенью многих ксенобиотиков, в том числе цветных тяжелых металлов, в частности, никеля (Албегова Ж.К., Брин В.Б., 2007; Албегова Ж.К., Брин В.Б., Гаглоева Э.М., Молдован Т.В., Албегова Н.Р., 2009). По многочисленным литературным данным (Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., 2009; Дзугкоева Ф.С., Битарова Ж.Р., 2008; Длин В.В., Османов И.М., 1996; Игнатова М.С., Длин В.В. и др., 1997; ПавловскаяЛ.А.,КирьяковВ.А., Савельев С .И., 2002;) длительноевоздействие солей тяжелых металлов в эксперименте приводит к развитию хронической необратимой нефропатии, переходящей в почечную недостаточность. Однако, в доступной литературе отсутствуют данные по комплексному изучению в динамике микроциркуляторных изменений в почках и перефирической сосудистой системы, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и активности №т,К+-АТФ-азы почечной ткани.
Поэтому целью исследования было изучение водо- и электролито-выделительной функции почек, активности Ка,К,АТФ-азы почечной ткани, макро- и микрогемодинамики, сопряженных систем ПОЛ и АОЗ на фоне хронической интоксикации хлоридом никеля в эксперименте у крыс.
Опыты проводили на крысах-самцах линии Вистар. Хроническую никелевую интоксикацию вызывали путем, ежедневного введения раствора хлорида никеля подкожно в дозах 0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг веса животного в течение 2-х недель и 1 месяца. В завершении эксперимента провели изучение водо- и электролито-выделительной функции почек на фоне шестичасового спонтанного и трехчасового водного диурезов (5% водная нагрузка).
При изучении влияния никелевой интоксикации на водо-выделительную функцию почек в условиях спонтанного диуреза выявили снижение величины спонтанного диуреза, из-за снижения скорости клубочковой фильтрации, хотя при этом канальцевая реабсорбция воды обнаружила лишь тенденцию к снижению.
На фоне 5% водной нагрузки данные показали, что суммарный трехчасовой диурез достоверно понижается у животных как при введение хлорида никеля в течение 2-х недель, так и в течение 1 месяца. При анализе суммарного 3-х часового водного диуреза выявлено, что почасовые изменения диуреза характеризуются его повышением на 1 часе в результате рефлекторного увеличения скорости клубочковой фильтрации. На 2 и 3 часах водной нагрузки диурез ниже контроля вследствие угнетения скорости клубочковой фильтрации. Процент выведения водной нагрузки тоже падает по сравнению с данными контрольной группы, что подтверждает недостаточную функциональную способность почек.
Исследование характера кровотока в крупных сосудах и в микроциркуляторном русле показало, что при анализе перфузии-тканей при никелевой интоксикации во всех точках локации снижается средняя скорость кровотока (М) за счет снижения систолической (8) и диастолической (Б) скоростей кровотока. Географические показатели характеризуются повышением индекса Гослинга, который отражает повышение упруго-эластических свойств (плотности) сосудистой стенки и снижение градиента давления в сосудах микроциркуляторного русла. Одновременно повышался реографический индекс (М — индекс Пурселло), свидетельствующий о нарастании регионарного периферического сосудистого сопротивления.
Данные свидетельствующие о понижении градиента давления (ОБ) и диастолической скорости кровотока в НПВ, характеризуют венозный застой. На фоне повышения средней (М) и систолической (Э) скоростей кровотока в магистральных сосудах (БА и почечные артерии). Возможно это является компенсаторным механизмом для поддержания жидкостного обмена в сосудах.
Все эти изменения микроциркуляторного русла и макрогемодинамики направлены на улучшение доставки кислорода и метаболитов в сосуды микроциркуляции.
На фоне спонтанного диуреза электролито-выделительная функция почек характеризуется повышением экскреции натрия при введении хлорида никеля во всех дозировках (0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг веса), что обусловлено падением уровня относительной канальцевой реабсорбции данного катиона, хотя фильтрационный заряд натрия снижается. Экскреция калия повышена при введении хлорида никеля во всех исследуемых группах.
Экскреция натрия суммарно за 3 часа на фоне 5% водной нагрузки значительно повышается при введении хлорида никеля в дозах 0,3; 0,5 и 0,8 мг/кг веса в течение 2 недель и 1 месяца, более выражено на фоне дозы 0,8 мг/кг веса, т.е. отмечается дозозависимость. Более того, эти изменения наиболее, выражены при введении хлорида никеля в течение 1 месяца.
Суммарная 3-х часовая экскреция калия на фоне 5% водной.нагрузки достоверно выше контрольного уровня, что обусловлено повышением экскреции катиона на 1 и 2 часах водной нагрузки у животных с введением хлорида никеля в дозах 0,5 и 0,8 мг/кг массы в течение 2-х недель и 1 месяца.
Определение содержания электролитов в плазме крови выявило, что во всех исследуемых группах экспериментальных животных концентрация натрия в плазме крови понижается сравнительно с контролем, при этом повышенна экскреция натрия вследствие угнетения его канальцевой реабсорбции. Что касается концентрации калия в плазме крови, то введение хлорида никеля в течение 2-х недель не вызывает достоверных изменений, а введение в течение 1 месяца вызывают повышение уровня калия в крови.
Как известно, реабсорбция натрия в почечных канальцах является активным процессом. В нем принимает участие На+,К+-АТФ-аза, являющаяся составной частью натриевого насоса, которая играет основную роль в реабсорбции натрия в почечных канальцах. Этот фермент является непосредственным участником процесса и, расщепляя макро^^эгические фосфатные связи АТФ, обеспечивает энергией активный транспорт и К+.
Na+,K+-ATO-a3a стимулируется одновременным повышением ко№хл;ентрации натрия и АТФ внутри клетки и калия снаружи (Наточин Ю.В., 1972- Болдырев A.A., Булыгине Е.Р., Волонская Е.А.,. Курелла Е.Г, Тюлина О.В., 19^»^), то есть гидролитический центр и центр активации Na+ обращены в сторону цитоплазмы, а калиевый - в межклеточную среду. При этом при гидролизе одной: змолекулы АТФ фермент выбрасывает три иона Na+ из клетки, обменивая их на Два иона Kf
Болдырев A.A., 1992; Наточин Ю.В., 1969).
В доступной литературе не найдено данных о состоянии Na+,Kr*~— АТФ-азы в клетках почечной ткани, а особенно в различных ее слоях при хроническом воздействии никеля на организм.
Проведенные нами эксперименты по определению активности Na+,K+-АТФ-азы в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечнШ ткани гез. условиях" никелевой интоксикации выявили, что введение хлорида никеля в "течение 2-х недель и 1 месяца сопровождается достоверным понижением его актвтности как в мозговом, так и в корковом веществе почечной ткани. - ^
Данные литературы и полученные в нашей лаборатории, свидетельствуют о том, что в норме активность Na1,К+-АТФ-азы ^зависит от состояния липидного микроокружения (Дзугкоева Ф.С. и соавт., 1 S>96; 2003; 2004; 2008; 2009), ионных регуляторов, нуклеотидов, являющихся субстратами фермента и гормональных ингибиторов и активаторов (Наточин Ю.В., 1982; Сумакова И.А., 1996; Слесаренко Е.Г., Корсуновская Г.А., Гарец Литвин
B.C., Масалыгина Л.С., 1991). Уменьшение активности данного фертуг ^нта может быть обусловлено изменением конформации энзима в результате нарушения состояния фосфолипидов мембран канальцев почек, так как катгллтитическая активность его находится в зависимости от качественного и количественного состава мембранных фосфолипидов. Как известно, важную роль в структурно-функциональной модификации биологических мембран и изменении их физико-химических свойств и проницаемости играет перекисное окислением липидов универсальный процесс, протекающий в мембранах в физиологических условиях. При ряде патологических состояний происходит активация перекисного окисления липидов, которая может привести к целому ряду отклонений, в частности, к структурной перестройке мембран и нарушению клеточного метаболизма, изменению активности мембраносвязанных ферментов.
Литературные данные свидетельствуют о повышении активности процессов ПОЛ при никелевой интоксикации (Васильева О.В., 1998; Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И., 2004; Павловская H.A., Кирьяков В.А., Савельев С.И., 2002; Ушакова В.Н., 1993;). При количественной оценке процессов липопероксидации в клетках крови, гомогенатах тканей печени, миокарда в динамике экспериментальной нефропатии зарегистрированы существенные изменения функционального состояния системы свободнорадикального окисления (Дубинина Е.Е., 2001; Конторщркова К.Н., 2000гОсииовА:Н~1990гПавл овская-НгА—2001 гСкулачев-ВтПтг200 1;Шевцов A.A., Заблова Т.А., Бондаренко O.A., Фролова Л.А., 2005). Вмест£ с тем не обнаружили в доступной нам литературе данных об изменениипроцессов перекисного окисления липидов в почечной ткани и влиянии его на активность Na-Hacoca, ответственного за реабсорбцию натрия в почечных канальцах.
Для выяснения роли перекисного окисления липидов в развитии никелевой нефропатии в наших экспериментах мы проводили количественную оценку процессов липопероксидации в мембранах клеток коркового и мозгового веществ почечной ткани и в эритроцитах. Активность перекисного окисления липидов оценивали по концентрации МДА - конечного продукта ПОЛ. Состояние свободно-радикального процесса в эритроцитах оценивалось, поскольку они являются доступной моделью тканевых клеток в клинических и экспериментальных исследованиях. У экспериментальных крыс на фоне никелевой экспозиции различными дозами повышается концентрация МДА в эритроцитах сравнительно с контролем. Причем более выраженное повышение МДА в клетках крови отмечено при введении хлорида никеля в дозе 0,8 мг/кг веса животного в течение одного месяца.
Аналогичные изменения выявлены и в клетках почечной ткани: происходит достоверное повышение концентрации МДА как в корковом, так и в мозговом веществе почечной ткани во всех группах животных. Более выраженное повышение активности ПОЛ отмечается при введении хлорида никеля в дозе 0,8 мг/кг веса животного в течение 1 месяца. Усиление процессов липопероксидации при никелевой интоксикации вызывает дезинтеграцию липопротеиновых комплексов, усиливает их гидрофильность и приводит к нарушению проницаемости мембраны и изменению конформации мембраносвязанного фермента Ма+,К+-АТФ-азы, ответственно за канальцевый транспорт натрия.
Более того полученные нами данные свидетельствуют о взаимосвязи между повышением концентрации МДА и снижением активности Ыа+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани, выявляется отрицательная корреляционная связь между интенсивностью перекисногоокисления'л и пи дов^^активностькГМа^К^ АТФ-азы в корковом веществе почечной ткани (г= -0,697 при введении дозы 0,5 мг/кг веса животного в течение 2-х недель, г= -0,769 при введении этой же дозировки в течение 1 месяца, г= -0,697 и г= -0,788 соответственно при введении хлорида никеля в дозе 0,5 мг/кг веса в течение 2-х недель и 1 месяца) и в мозговом веществе (г= -0,673 и г= -0,712 при введении дозы 0,5 мг/кг веса соответственно через 2 недели и 1 месяц; г= -0,702 и г= -0,725 соответственно при введении дозы 0,8 мг/кг веса). Кроме того, нами установлены однонаправленные изменения процессов липопероксидации в эритроцитах и клетках почечной ткани, что следует использовать в клинике для более раннего выявления нарушения электролито-выделительной функции почек при никелевом отравлении.
В тесной связи с процессами свободнорадикального окисления находится антиоксидантная система организма, основная функция которой заключается в ограничении процессов перекисного окисления липидов практически во всех его звеньях. Система ПОЛ - антиоксиданты работает по принципу обратной связи. Повышение уровня антиоксидантов приводит к торможению процессов перекисного окисления лииидов, что в свою очередь влияет на состояние фосфолипидов клеточных мембран.
Система АОЗ, обеспечивается ферментативными механизмами (первая линия защиты — СОД, каталаза, глютатион-редуктаза) и неферментативными. В условиях оксидативного стресса у крыс с интоксикацией хлоридом никеля выявлено снижение активности СОД в крови (р<0,01), тогда как активность каталазы существенно возросла (р<0,01). Нами было выявлено, что 2-х недельное и введение в течение 1 месяца всех дозировок сопровождается достоверным повышением концентрации каталазы, причем при 2-х недельной затравке концентрация каталазы ниже. Сравнивая характер окислительной модификации активными формами кислорода СОД и каталазы, мы предположили на основании данных литературы, что специфика процесса определяется особенностью уникальной структурной организации биомолекул данных ферментов. По сравнению с СОД каталаза, содержащая 4 группы гема й~4 молекулы НАДФН7 оказывается более устойчивой к инактивирующему действикк Н2Ог и компенсаторно препятствует образованию радикала - ОН" путем метаболического удаления перекиси водорода и может неспецифически стимулировать распад гидроперекисей липидов. Т.о., патобиохимической составляющей в генезе никелевой нефропатии является активация ПОЛ, которая индуцируется активными формами кислорода: супероксидный анион радикал 02" , перекись водорода Н2О2, продукт реакции Хабера-Вейса - радикал гидроксила ОН", который считается наиболее активным инициатором ПОЛ.
Т.о. патогенетической основой повреждения нефрона и других клеток тканей при экспериментальной никелевой интоксикации является ПОЛ, вследствие образования АФК. Развитию этого процесса также способствовует нарушение баланса между ферментной антиокислительной системой и активацией свободно-радикального окисления.
Нами были проведены исследования по определению содержания никеля в почках, плазме крови и моче. Результаты наших исследований выявили прямые корреляционные связи между дозой вводимого хлорида никеля и содержанием в плазме крови (г = +0,57 при подкожном введении хлорида никеля в течение 2-х недель и г = +0,84 - спустя 1 месяц), ткани почек (г = +0,51 при введении хлорида никеля в течение 2-х недель, г = +0,61 через 1 месяц после введения соли) и в моче (г = +0,56 при введении хлорида никеля в течение 2-х недель, г = +0,67 -через 1 месяц после введения соли). Возрастание содержания металла было более выражено при введении хлорида никеля в течение 1 месяца. Кроме того, мы изучили корреляционные взаимосвязи между содержанием никеля в плазме крови и активностью ПОЛ в мембранах эритроцитов и выявили прямую корреляционную связь между этими показателями при затравке хлоридом никеля в течение 2-х недель (г - +0,61 в дозе 0,3 мг/кг веса, г = +0,49 в дозе 0,5 мг/кг веса, г = +0,52 в дозе 0,8 мг/кг веса) и через 1 месяц после введения соли (г = +0,54 в дозе 0,3 мг/кг веса, г = +0,63 в дозе 0,5мг/кг веса, г = +0,75 в дозе 0,8 мг/кг веса).
122
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Такоева, Елена Астановна
1. Авалиани C.JL, Ревич Б.А., Захарова В.М. Мониторинг здоровья человека и здоровья среды (Региональная экологическая политика). М.: Центр экологической политики России, 2001. - 76с.
2. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова JT.C. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. АМН СССР. М.: Медицина, 1991.-496 с.
3. Влияние применения глины «Ирлит-1» и НУМС на почечные и гемодинамические эффекты у крыс, подвергшихся хроническому воздействию хлорида никеля. // Материалы 10-й юбилейной научной сессии, посвященной 70-летию СОГМА, Владикавказ 2009. с.27.
4. Антошина Л.И., Павловская H.A., Устюшин Б.В., Крючкова E.H. Изменения биохимических, цитохимических, иммунологических показателей при действии низких уровней никеля на организм человека. // Медицина труда и промышленная экология. — 2001. №4. С.36-38.
5. Антошина Л.И., Павловская H.A. и др. Ранняя клинико-лабораторная диагностика воздействия никеля на здоровье рабочих гальванических цехов.//Медицина труда и промышленная экология. 2002 №11. с 13-16.
6. Антошина Л.И., Акинчиц М.А. Гематологические и цитохимические критерии ранней диагностики воздействия соединений никеля на организм рабочих. // Сборник научных трудов 8 Всероссийского съезда гигиенистов и санит.Врачей. — Москва. 1996. — С.9-10.
7. Антошина Л.И. Естественное содержание никеля в моче у лиц, не контактирующих с ним. // Сбор. Научных трудов, Липецк 2000.- С.98.
8. Антошина Л.И. Критерии клинико-лабораторной диагностики воздействия гидроаэрозоля никеля на организм работающих, диссертация канд. мед. наук. Москва 1999.
9. Артюнина Г.П. Клинические варианты экзогенного альвеолита у рабочих, занятых в производстве никеля. // Актуальные проблемы профессиональных заболеваний. 1997. С 14-17.
10. Артюнина Г.П., Чащин В.П., Игнатькова С.А., Остапяк З.Н., Никанов
11. А.Н., Таль1КОваЛ.В.,Л1е1ухов^.В.,^ащинМ.В^Еонева^И.Н, Проблемыпрофессиональной патологии в никель-кобальтовой промышленности. // Гигиена и санитария. 1998. №1. С.9-13.
12. Артюнина Г.П., Игнаткова С.А., Гробова О.М. Морфологическая характеристика изменений в легких экспериментальных животных при интратрахеальном введении сульфата никеля. // Пульманология. 1996.-№4.-С.79-83.
13. Бадман А.Л., Гудзовский Г.А., Дубейковская Л. С. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов 1-1У групп. Л.: Химия, 1988.-С. 415-436.
14. Береснева О.Ю., Кацнельсон Б.А., Липатов Г.Я., Пылев Л.Н. Экспериментальные данные к гигиенической оценке никелевой руды северного месторождения. // Медицина труда и экология человека в горно-металлургической промышленности. 1998. С. 99-104.
15. Борисенкова Р.В., Гвоздева JI.JL, Луценко Л.А. Канцерогенная опасность никеля и его соединений (обзор литературы).// Медицина труда и промышленная экологи. 2001г. №1 стр.27-31.
16. Борисенкова Р.В. и др. Об онкогенном действии пыли сульфидных медно-никелевых руд// Медицина труда и промышленная экология. 2002 №1 с7-11.
17. Болдырев A.A., Булыгине Е.Р., Волонская Е.А.,. Курелла Е.Г, Тюлина О.В. Влияние пероксида водорода и гипохлорита на активность Na, К -АТФ-азы мозга. //Биохимия. 1995. - Т. 60, вып. 10. - С. 1688-1695.
18. Болдырев A.A. Функциональная активность №,К-АТФ-азы тканей в норме и при патологиях. // Украинский биохимическийжурнал.^1992.^ Т. 64, №5.-С. 3-10.
19. Бояркина А.П., Васильев Н.В., Кривякова Э.Н., Николаев A.B., Тюлюпо Е.Б. О накоплении никеля и ванадия в окресностях промышленных центров. // Гигиена и санитария. 1978. - №2с., С. 92-95.
20. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Голощапов А.Н. и др. Мембранные липиды как переносчики информации. // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М., 1982. - С. 74-83.
21. Васильев Н.В. Состояние секреторного иммунитета у рабочих электролизных цехов по производству никеля и меди. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1991. №2. - С.16-17.
22. Васильева О.В. Действие антиоксидантов на кинетику цепного окисления липидов в липосомах / О.В., О.Б. Мобицкий, Г.К. Клебанов и др. // Биологические мембраны.-1998.-т. 15, №2.-С.177-189.
23. Гарец В.И., Слесаренко Е.Г. Ультроструктурный анализ влияния хлорида никеля на клетки почек мышей // Актуальные вопросыклинической и экспериментальной урологии и нефрологии. Сборник отечественный. 1989.-С.63-64.
24. Гильденскиольд P.C., Новиков Ю.В., Хамидулин P.C. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм (обзор) // Гигиена и санитария. 1992. - №5-6. - С. 6-8.
25. Говорунова H.H., Гринь Н.В. Эмбриотоксическое действие никель-цинкового феррита при инголяционном поступлении в организм. // Гигиена и санитария. 1984. №5. С79-80.
26. Горбань JI.H., Новиченко H.JL, Рязанов A.B., Чередниченко В.М. О связи канцерогенной активности никельсодержащих сварочных аэрозолей с наличием в их составе соединений меди и марганца. // Гигиена труда и проф. заболеваний. 1989. - №8. - С.27-31.
27. Гуревич B.C., Конторщикова К.Н., Шаталина JT.B. Сравнительныйанализ-двух-методов определения активности-супероксиддисмутазы //
28. Лабораторное дело. 1990.-№4.-С.44-47.
29. Давыдова В.И., Неизвестнова Е.М., Блохин В.А., Сйгова Н.В. Токсикологическая оценка комбинированного действия марганца, хрома и никеля. //Гигиена и санитария. 1981. -№7. С.20-22.
30. Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Хетагурова Л.Г. Изменение сопряженных систем ПОЛ, АОС и гемостаза в формировании сосудистых осложнений при ЭСД и их антиоксидантная коррекция. // «Вестник РУДН», 2009.-с. 381-385.
31. Дзугкоева Ф.С., Битарова Ж.Р. Некоторые механизмы нефротоксичности солей кадмия. // IX международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в 21 веке» РУДН г. Москва, 2008.- С.-139.
32. Длин В.В., Османов И.М. Терапия нефропатий, развивающихся под влиянием неблагоприятных антропогенных экологических воздействий (солями тяжелых металлов).//1 конгресс пед. нефрологов России, 17-19 сент 1996г.; С.-П., тез. докл., 47-51.р
33. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментативной антиоксидантной защиты плазмы крови человека. // Биохимия. 1993. - Т.58, вып. 2. - С. 268-273.
34. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса. // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т.47, №6. - С.561-575.
35. Дуева Л.А., Сивочалова О.В., Цидильковская Э.С., Макарова-Землянская Е.Н. Иммунный статус работающих в контакте с аэрозолями никеля в условиях гальванического производства. // Медицина труда и промышленная экология. —2006. №7.- с. 16-22.
36. Елаховская Н.П., Ершова К.П., Ицкова А.И. К определению никеля в биологических материалах методом атомно-абсорбционной спектрометрии./ЛГигиена и санитария. 1978, №2 с64-67. .38 .^ЖаворонковЛ .А.,Кактурский Л.В., Анке М.А., Авцин. А.П.
37. Сравнительная характеристика одноименных гипо- .и гипермикроэлементозов ( На примере никелезов). // 2000.- С.7-11.
38. Зайцев В.Г. Химическое строение как основа классификации . . антиоксидантов прямого действия: дис. .канд.мед.наук. / В.Г. Зайцев**— Волгоград, 2001. С.56-60.
39. Здоровская И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И.А. Здоровская, М.В. Бонникова // Вестник РАМН. 1995. - №6. - С.53-59.
40. Игнатова М.С., Харина Е.А. Экопатология почек и индивидуальная чувствительность к солям тяжелых металлов.// Терапевтический архив 1997.№6. с44.
41. Игнатова М.С., Длин В.В. и др Нефропатия в регионе загрязненном тяжелыми металлами.// Российский вестник перинатологии.1997.№3. с45-48.
42. Игнатькова С.А. Сохранение репродуктивного здоровья как проблема гигиены труда в горно-химической и металлургической промышленности, диссертация канд. мед. наук. 2000.
43. Измеров Н.Ф., Лебедева Н.В. Профессиональная заболеваемость. -М.: Медицина , 1993 .-221с.
44. Измеров Н.Ф. Никель.Обзор 1983.
45. Ицкова А.И. Никель и его соединения.- М., 1984.-40с.
46. Йоргенсен Г.Л. Структура и функция очищенной №,К-АТФ-азы почек. // Труды 16-й конференции ФЕБО. М., 1987. - Т.2. - С. 180-184.
47. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапии. // К.: Морион, 2004.-С. 160.
48. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. // Минск 2003,- с.
49. Кашулина А.П., Сотникова E.H. Роль перекисного свободнорадикального окисления в патологии и методы его-изучёнияг// Медицинская консультация. 1996. - №2. - С. 20-24.
50. Кирьянова М.Н. Гигиеническая оценка условий труда ремонтных рабочих в производстве чистых металлов никеля и меди на никелевых комбинатах. // Медицина труда и промышленная экология. 1995. №11. С.10-13.
51. Киселева A.A. Экспериментальное изучение канцерогенных свойств пылей никелевого производства: Автореф. дис.канд. биол.-наук. — Алма1. Ата, 1990. 34с.
52. Козлов В.А. и др. Ультразвуковая допплерография в. оценке состояния гемодинамики в тканях шеи, лица и полости рта в норме и при некоторых патологических состояниях — СПБ: ООО «СП Минимакс», 2000.- 31с:
53. Козлов В.И., Соколов В.Г. Исследование колебаний кровотока в системе микроциркуляции. «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». М., 1998; с. 8-14.
54. Кольман Я.Я., Рем К.Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем. Мир, Москва, 2000, 469с.
55. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы. // Лабораторное дело. 1988. - №1. - С. 16-19.
56. Конторщикова К.Н. ПОЛ в норме и патологии.Н.Новгород 2000г.
57. Косова Л.В. О токсичности серно-кислого никеля./УГигиена труда и проф. заболевания. 1979. №6.с48-49.
58. Кологривова E.H., Козлова К.Т., и др. Состояние секреторного иммунитета у рабочих электролизных цехов по производству никеля и меди.// Гигиена труда и проф. заболевания. 1991 .№2 с 16-17.
59. Кудрин A.B., Скальный A.B., Жаворонков A.A., Скальная М.Г. и др. Иммунофармакология микроэлементов. М.: Изд-во КМК, 2000. - 537 с. .
60. Ларкин A.A. Оценка эффективности средств индивидуальной защиты кожи при воздействии соединений никеля. // Медицина труда и промышленная экология. 2007. №9. - С.23-26.
61. Ларкин A.A. Оценка эффективности средств индивидуальной защиты кожи при воздействии соединений никеля. Автореферат диссертации канд. мед. наук. Москва 2008. 24с.
62. Лебеденко И.Ю., Титов Ю.Ф., Анисимов С.В. Исследование поступления никеля в слюну человека из стоматологических сплавов. // Гигиена и санитария. — 1981. №6. — С77-78.
63. Липатов Г.Я., Адриановский В.И., Петрова O.A. Состояние иммунного статуса и пути его коррекции у металлургов в производстве меди и никеля. // Медицина труда и промышленная экология. 2007. - № 3. С. 35-39.
64. Липатов Г.Я., Домнин С.Г. и др. Промышленные аэрозоли и профилактика онкологической заболеваемости в плавильных цехах никелевых заводов.// Гигиена и санитария 1990.№8. с40-41.
65. Липатов Г.Я. Гигиена труда и профилактика профессионального рака в пирометаллургии меди и никеля: Дис. д-ра мед. наук. — Свердловск, 1991. -412с.
66. Липатов Г.Я. Гигиена труда при электротермическом процессе получения медно-никелевого штейна в производстве никеля: Автореф. дис. канд. мед. наук. Свердловск, 1977. - 17с.
67. Липатов Г.Я. Пылевой фактор, его действие на организм и профилактика заболеваемости рабочих при плавке медных и никелевых руд // Гигиена труда и профзаболеваний. 1990. - №9. - С.34-37.
68. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И. и др. Состояние микроциркуляции при артериальной гипертонии. Кардиология. 2002; №7: 36-40.
69. Малахов А.Г., Грибовский Г.П., Голикова Л.М. Природные и техногенные никелевые провинции Урала // Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине. Тезисы докл.2Всесоюзной конф., Самарканд, 1990.-С.55-57.
70. Марри Р, Греннер Д, Мейсс П, Родуэлл В. Биохимия человека, изд.мир, Москва, 2004. С.218-219.
71. Матвеева Н.А., Кузмичев Ю.Г., Черняева Т.К., Грачева М.П. Тяжелые металлы в организме детей как биомаркеры загрязнения окружающей среды. // Нижегородский медицинский журнал.- 1998. №4. С. 16-20.
72. Мачарадзе Д.Ш Контактный дерматит на металл (никель).//Лечащий врач. 2005. №4 с70-73.
73. Мацко Д.Е., Давыдов Е.А., и др. Экспериментальное исследование биологической инертности сплава никеля и титана с памятью формы.// Морфология. 2005.№6 с57-60.
74. Меншикова Е.Б., Зинкова Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов.// Успехи современной биологии. 1993г. т. 113 №4 стр.442-455.
75. Меншикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. -Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1994.- С.58-77.
76. Меншикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. // Слово, М., 2006.
77. Надеенко В.Г., Борзунова Е.А., Петрова Н.Н. Накопление металлов в организме животных при поступлении их с питьевой водой. //Гигиена и санитария. 1990. №6.С.29-30.
78. Наточин Ю.В. Ионорегулирующая функция почки. Л.: Наука, 1976. -268с.
79. Наточин Ю.В. О натриевом насосе почечной клетки. // Журнал эволюции и биохимии и физиологии чел. 1969. - Т. 5, №2. - С. 241-248.
80. Наточин Ю.В. I Европейский коллоквиум «Физиология нефрона: механизмы и регуляция. // Урология и нефрология. 1974. - №6. - С. 5153.
81. Наточин Ю.В. Основы физиологии почки. Л.: Медицина, 1982. — 206 с.
82. Национальная научно-практическая конференция «Свободные радикалы и болезни человека». — Смоленск, Россия 19-22 сентября 1999г., 208С. Сборник трудов.
83. Никанова A.B. Некоторые показатели метаболизма у рабочих, подвергающихся хроническому воздействию гидроаэрозоля никеля. -1999.№11. С.40-43.
84. Никанова A.B. Влияние сульфата никеля на гипофизарно-тиреоидную систему рабочих гидрометаллургического производства никеля и на гипоталамо-тиреоидную систему белых беспородных крыс // Автореферат дисс. канд. биол. наук. — Архангельск, 1999, 19с.
85. Никель и его соединения// Программа ООН по окружающей среде центр международных проектов ГКНТ (Научные обзоры советской литературы по токсичности и опасности химических веществ). — М., 1990. — 40с.
86. Никитина В.Н., Ляшко Г.Г., Никанов А.Н., Никитина Н.Ю. Электромагнитные поля в плавильных отделениях производства никеля. // Медицина труда и промышленная экология. 2004. №12. С.39-43.
87. Новохатский Н.К., Соснин В.В., Батьянов И.С., Даниленко С.С., Подберезный С.Г., Дружинина П.Н. Отдаленные последствия острых отравлений тетракарбонилом никеля. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1987. №5. - С.45-47.
88. Носков С.Н. Влияние растворимых и нерастворимых неорганических соединений никеля на репродуктивную функцию. Автореферат диссертации канд. мед. наук. Санкт-Петербург 2007. 23с.
89. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А.Н. Осипов, O.A. Азизова, Ю.А. Владимиров // Успехи биологической химии.- 1990. Т.31, №1. - С. 180-182.
90. Османов И.М. Роль тяжелых металлов в формировании заболеваний органов мочевой системы. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - №1. - С.36-41.
91. Османов И.М. Клинико-патогенетические особенности и тактика лечения поражений почек у детей в экологически неблагополучных регионах.//М., 1996г. стр 25-26.
92. Определение химических соединений в биологических средах. Сборник методических указаний МУК 4.1.763 4.1.779-99 Минздрав России. Москва 2000.
93. Определение вредных веществ в биологических средах. Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации. Москва 2008.
94. Павловская H.A., Кирьяков В.А., Савельев С.И. Свинец, ртуть, никель: раняя диагностика токсического действия на организм. // Под редакцией академии РАМН профессора А.И.Потапова. Липецк 2002г., отечественная книга.
95. Павловская H.A. Изменения биохимических, цитохимических, иммунологических показателей при действии низких уровней никеля на организм человека.// Медицина труда и промышленной экологии. 2001г. №4 стр.36-38.
96. Патюков А.Г., Влияние никеля и кадмия на гладкие мышцы. // Проблемы профилактической медицины. 1996. - С. 154-155.
97. ЮЗ.Перминова И.Н., Алехина Н.И., Синельщикова Т.А., Осипова Т.Б., Засухина Г.Д. Формирование сестринских хроматидных обменов и репаративный синтез ДНК у рабочих, контактирующих с соединениями никеля. // Генетика. 1997. Т. 33. №4. - С.556-560.
98. Перминова И.Н., Яковлева М.Н., Алехина Н.И., Засухина Г.Д. Различия в индивидуальной чувствительности к антимутагенному действию ретинола в лимфоцитах рабочих, контактирующих с соединениями никеля. // Генетика. 2001.- Т. 37. №8. - С. 1165-1168.
99. Петрова O.A. Состояние здоровья и алиментарная профилактика заболеваний рабочих никелевого производства на базе окислительных руд. Диссертация канд. мед. наук. Екатеринбург 2005.
100. Петухов Р.В. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности в производстве никеля карбонильным способом. // Медицина-труда и промышленная экология. 1997. -№11.- С.20-22. ? '
101. Петухов Р.В. Содержание никеля в моче у детей, проживающих в экологически неблагоприятных районах. // Н-Я. 2000. Т.2. - С."49-50. .
102. Покровский A.A. Биохимические методы исследования в ^клинике. Справочник. М.: Медицина, 1969. - С. 652. vi;
103. Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны: Гигиенические нормативы. М.: Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ Минздрава России, 1998. 208с.
104. Полякова В.А., Винокурова Е.А. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита в клетках крови здоровых людей разного возраста и пола.//Клиническая! лабораторная'диагностика 2004.-№9.-с81.
105. Профессиональные заболевания у рабочих в гидрометаллургическом производстве никеля (профилактика, диагностика, лечение) // Методические рекомендации. Утв. МЗ РСФСР от 04.02.91.- М., 1991. -26с.
106. Профилактика .и диагностика профессиональных заболеваний кардиореспираторной системы у рабочих в производствах никеля и кобальта. // Методические рекомендации. Утв. ГК СЭН РФ. 01.11.95. -Кировск, 1995.-22 с.
107. ПЗ.Ракова JT.H. Патогенез и лабораторная диагностика нефропатии. // Клиническая лабораторная диагностика 1998.-№5.-с.З-9.
108. Раманаускайте М.Ю., Пташекаас P.C., Пташекас Ю.Р. Неврологические расстройства у детей при хроническом отравлении солями тяжелых металлов. //Педиатрия.- 1994.-№4.- С.91-93.
109. Россия в цифрах. 1998 / Краткий статистический сборник. М.-1998.-С.101.
110. Рочева И.И., Сюрин С.А., Никанов А.Н., Панычев Д.В. Роль курения в развитии бронхолегочной патологии у рабочих никелевого производства. // Медицина труда и промышленная экология. 2007. №4.-С.44-46.
111. Русаков Н.В., Мухамбекова JI.X., Пиртахия Н.В., Коганова З.И. Оценка опасности промышленных отходов, содержащих тяжелые металлы // Гигиена и санитария. 1998.-№4.-С.27-29.
112. Рытикова О.С., Брюханов В.М., Зверев Я.Ф., Госсен И.Е. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе- непродолжительной ишемии почки в эксперименте. // Нефрология; 2004—Т.8.-№4 .-С. 115-116;
113. Рябов Г.А. Активированные формы кислорода и их роль при некоторых патологических состояниях / Г.А. Рябов, И.Н. Пасечник, Ю.М. Азизов // Анестезиология и реанимация. 1991.-№1.-С.63-69.
114. Сакнынь A.B., Блохин В.А. О развитии злокачественных опухолей у крыс под влиянием никельсодержащих аэрозолей. // Вопросы онкологии. 1978.-Т.24.-№4.-С.44-48.
115. Сакнынь A.B. Гигиена труда в производстве черного никеля. Автореферат на соискание докт. мед. наук, М., 1979.-34с.
116. Северин Е.С. Биохимия / Е.С. Северин. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2003.-С.428-432.
117. Серебряков П.В. Роль никельсодержащих аэрозолей в формировании злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007.-Т. 17.-№3 .-С.78-83.
118. Сидоренко Г.И., Мухамбетова JI.X., Меркурьева Р.В. Изучение и оценка со стояния здоровья различных контингентов населения при воздействии факторов окружающей среды. //Гигиена и санитария. 1989.-№3.-С.14-15.
119. Сидоренко Г.И., Ицкова А.И. Никель (Гигиенические аспекты охраны окружающей среды).АМН СССР. -М.: Медицина, 1980.-С.176.
120. Скальный A.B. Микроэлементозы человека: гигиеническая диагностика и коррекция // Микроэлементы в медицине, 2000.-Т. 1 -С.2-8.
121. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев // Соровский Образовательный Журнал. -2001.-Т.7; №6.-С.4-10.
122. Строчкова Л.С., Юрова A.B., Жаворонков A.A. Влияние никеля на организм животных и человека //Успехи современной биологии.-1987.-Т. 103 .-вып. 1 .-С. 142-145
123. Сумакова И.А. Некоторые патогенетические аспекты экопатологии почек у детей, дисс. соиск. зв. канд. мед. наук, М., 1996; с.133-137.
124. Талыкова A.A., Артюнина Г.П. Анализ причин смертности лиц, работающих в производстве цветных металлов на Крайнем Севере. // Медицина труда и промышленная экология. 1997.-ЖЗ.-С. 18-20.
125. Татарская A.A. Состояние верхних дыхательных путей у рабочих, занятых в цехах электролитического рафинирования никеля. Автореферат на соис. канд. мед. наук. Л., - 1967.-26с.
126. Терехина H.A. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита / H.A. Терехина, Ю.А. Петрович. Пермь, 1992.-С.76-77.
127. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты. //Вестник РАМН. 1995.-№3.-С. 9-13.
128. Трахтенберг И.М., Иванова Л.А. Тяжелые металлы и клеточные мембраны (обзор литературы). // Медицина труда. 1999.-№11.-С.28-32.
129. Трахтенберг И.М., Тычинкин В.А., Талакин Ю.Н. К проблеме носительства тяжелых металлов. // Журнал АМН Украины. 1999.- №1.-С.87-95.
130. Трахтенберг И.М. Книга о ядах и отравлениях. Очерки токсикологии. -Киев: Наукова думка, 2000—366с.
131. Трахтенберг И.М., Колесников B.C., Луковенко В.П. Тяжелые металлы во внешней среде: Соврем, гигиен, и токсикол. аспекты. — Минск 1994.-С. 305.
132. НО.Трухина О.Н. Характеристика нефропатий у детей в экологически неблагоприятном регионе по тяжелым металлам и обоснование использования мембранотропных препаратов для лечения этих больных. Дис. соиск. зв. канд. мед. наук, М., 1995; 103-130.
133. Тюшнакова Н.В. Профессиональная патология у рабочих, занятых в пилометаллургии никеля на базе окислительных руд: Автореф. дис. канд. мед. наук. Свердловск, 1968.
134. Ушкалова В.Н., Иоанидис Н.В., Кадочникова Г.Д. Контроль перекисного окисления липидов. Новосибирск: Изд-во Новосиб. унта, 1993.-С.181.
135. Ушакова В.Н. Контроль ПОЛ.// Издательство Новосибирского университета 1993г.
136. Франчук А.Е. Активность фермента супероксиддисмутазы и метаболитов перекисного окисления липидов при остром воспалительном процессе. //Врач. дело. 1991.-№9.-С. 95-96.
137. Филова В.А. // Вредные химические вещества. Радиоактивные вещества. Ленинград 1990г.
138. Чащин В.П., Сидоренко Г.И. О групповой предельно допустимой концентрации никеля и его неорганических соединений.// Медицина труда 2003г.-№8.-стр.6-11.
139. Чащин В.П., Быков В.Р. Особенности изучения эпидемиологии опухолевых заболеваний у детей, проживающих в районах размещения предприятий по производству никеля.// Медицина труда 2004.-№2.-С.7-10.
140. Чекунова М. П., Фролова А.Д. Современные представления о биологическом действии металлов. // Гигиена и санитария. 1986. - №12. - С. 18-21.
141. Черненко В.Ю., Лукаш Л.Л и др. Применение метода микроэлектрофореза ДНК для оценки генотоксических эффектов мутагенов в культуре гемопоэтических клеток человека.// Цитология и генетика 2004.- Т.38.-№1.-31-35.
142. Черницкий Е.А. Интенсификация ПОЛ при повреждении мембран клеток / Е.А. Черницкий, В.Н. Болодон, A.B. Воробей // Биофизика. -1991. Т.36.-вып.5. - С.855-857.
143. Шарипова Н.П., Яхимович Н.П., Рожков Ю.Ф., Филькенштейн Л.М. // Гигиена и заболеваемость в металлургии меди и никеля // Урал. гос. мед. институт.-Екатеринбург, 1992.-С.26-33.
144. Шевцов А.А., Заблова Т.А., Бондаренко О.А., Фролова JI.A. Метод оценки перекисного окисления липидов. // Комбикорма. 2005.-№5.-С.64-79.
145. Юдина Т.В., Егорова М.В., Гильденскиольд Р.С. Определение тяжелых металлов в крови // Гигиена и санитария. -1991.-№7.-С.84-85.
146. Ярушкин В.О. Тяжелые металлы в биологической системе мать-новорожденный в условиях техногенной биогеохимической провинции // Гигиена и санитария. 1992.-№ 5-6.-С. 13-15.
147. Якубов Б.И. Фагоцитарная реакция легких во время введения в них пыли простых и сложных сульфидных металлов, содержащих никель и медь // Гигиена и санитария.-1973.-№9.-С.94-96.
148. Ярунин А.В. Смертность населения от злокачественных новообразований в районах размещения никелевых заводов // Гигиена и заболеваемость в металлургии меди и никеля. 1992.-С.39-44.
149. Aberer W. Berufsdermatogische Relevanz der Nickel / Sensibilisierung // Allergologie. -1992.- Bd. 15.-№3.p.l04.
150. Aitio A. On the carcino denecity of nickel and nickel compouds tu humans // Int. Symp. Trace Elen. Health and Disease: Joint NTES COMTOX Mee., Espoo, 5-8 June, 1990: Abstr. Helsinki, 1990. - p. 13.
151. Andersen A Cancer among nickel refinery workers, recent follow-up in norway. // Fifth International Conference on Nickel Biochemistry, Toxicology and Ecologic Issues. Book of abstracts. 7-11 sept. 1992., Sudbury, Ontario, Canada.-P. 19.
152. Bavazzano P., Bolognesi R., Cassinelli C., Gory R etal Skin contamination and low airborne nickel exposure of electroplaters // Sci Total Envirou.-1994.-155, №1.- p. 83-86/
153. Boysen M., Downs A. M.,,Rigaut J. P., Berge S. R., Rates of regression and progression of dysplastic lesions in the nasal mucosa in nickel workers: A Markov model approach: Pyp 5th Jnt. Conf. Nickel Brioche. Topical, and
154. Eco/. Issues. Sudbuiy 7-11 Sept. 1992 // Sci. Total Environ. 1994. - 148 №.2-3. -p. 311-318.
155. Bristol L.A., Smith M.R., Bhat N.K. and S. K. Durum. IT-T Induces Ornithine Decarboxylase in Normal T Lymphocytes // J. Immunol. 1991. - V. 146, № 5. -p. 1509-1516.
156. Cartana J., Romen A., Arala L. I. Effects of copper, cadmium and nickel on liver and kidney glutathione red ox cycle of rats. // Compar. Biochem. and Physiol. 1992. 101, № 2. - p. 209-213.
157. Costa M. Molecular mechanisms of nickel carcinogenesis. // Annu Rev. Pharmacol and Toxicol. //31.- Palo Alto, 1991. p. 321 -327.
158. Costa M., Z. Zhuang, X. Huang, S. Cosentino, G.B. Klein, K. Salnikow. Molecular mechanisms of nickel carcinogenesis. // The Science of Total Environment. 1994. -U. 148. -p. 191-199.
159. Doll, R. (Author-in-Chief). Report of the International Committee on Nickel Carcinogenesis in Man. // Scand. J. Work Environ. Health. -1990. v 16. - P. 1-82.
160. Forling B., Lindberg M., Emil son A. Nickel penetration through skin. Particle probe analises // 12th Jnt. Congr. X-Ray Opt. And Micro anal., Cracow, 28 Ang. 1 Sept., 1989:12 OCXOM. U.2.-Krakow. - 1990-P. 42-46.
161. Gennart J.P. et all. Increased sister chromatid exchanges and tumor markers in workers exposed to elemental chromium-, cobalt- and nickel-containing dusts. // Mutat. Res. -1993. 299. - P. 55-61.
162. Gesundheitsgefahen durch Nickel. // Nordwestliche. 1991. - №12. - S. 382-383.
163. Hauptman O., Albert, Piowman D.M., Hopter S.M. and Sunderman F.W.
164. Ocular malformations of Xenopus Laevis to nickel during embiyogenesis. // Ann. Cli. Lab. Sci. 1993. - N23, - P. 397-406.
165. Hertel R.E., T. Maass, U.R. Muller Nickel Enviromental Health Criteria 108.- W.H.O. Geneva. - 1991. - P. 366.
166. Hoflich D.L.W., V. Wehtzel, H.M. Jrtner et al. Chemical composition of individual aerosol particles from working areas in a nickel refinery. // Journal of Environmental Monitoring. 2000. - Vol. 2. - P. 213 -217.
167. Hughes k., Meek M.E., Chan P.K.; Shedder J., Bartlett S., Seed L.J. Nickel and its compounds; Evaluation of risks to health from environmental exposure in Canada // J. Environ, Sci and Health 1994. 12, N.2. - P.417-433
168. IPCS, International Programme on Chemical Safety, Environmental Health Criteria 108: Nickel. World Health Organization, Geneva, 1991.
169. Jaramillo A., Gerald S. Characteristics of the inhibition of interferon i/b production after cry's nickel sulfide exposure. // Environ Res. 1992. - 57 N.l- P. 88-95.
170. Jorgensen P.J., Alback H., Nielsen G.G., Grandjean P. Nickel in serum. Reperence values and valididy of the analysis. // Jnt. Symp. Trace Elem. Health and Disease: Joint NTES COMTOX meet., Espoo, 5-8 june. 1990 : Abstr. - Helsinki, 1990. - P. 66.
171. Karjalainen S., R. Kerttula, E. Pukkala. Cancer risk among workers at a copper/nickel smelter and nickel refinery in Finland. //Int. Archs occup. environ. Hlth. 1992. - 63. - P. 547-551.
172. Kiilunen M., A. Atio, A. Tossavainent. Occupational exposure to nickel salts in electrolytic planting. Ann. // Occup. Hyg. 1997. - vol. 41. - N2. - P. 189200.
173. Kiilunen M., J. Utela, T. Rantanen et all. Exposure to soluble nickel in elecrtrolytic nickel refining. // Ann. occup. Hyg. 1997. - Vol. 41. - N 2. - P. 167-188.
174. Kovacikiva Z. Effect of environmental pollution from a nickel smelter waste dumb on the lung of rabbits. Twogeneration study // Biologia. 1990. U.45. -N6. - p.477 -482.
175. Kumar R., Srivastava P.K., Srivastava S.P. Leaching of heavy metals (Cr, Fe and Ni) from stainless steel utensils in food simulants and food materials // Bull Environ. Contam and Toxicol. 1994. - 53. № 2. - p. 259-266.
176. Langard S. Nickel-related cancer in welders. // The Science of the total environment. 1994. - v. 148. - P.303-309.
177. Liden C. Occupational contact dermatitis due to nickel allergy. // The Science of the total environment. 1994. - v 148. - P. 283-285.
178. Lindemann Charles B., Walker jay M., Kanous Kethleen S. Nickel inhibition induces asymmetry in axonemal functioning and bend initiation of bull sperm // Cell Motil and Cytoskeleton. 1995. - 30. N.l -p.8-16
179. Lumb G.D., F.W. Sundermann. The problem of latency in the development of tumors following exposure to nickel compounds // The Science of Total Environment. 1994. - U. 148 - p. 185-190.
180. Menne T. Quntitative aspects of nickel dermatitis Sensitization and eliciting threshould concentration // The Science of Total Environment. 1994. - U. 148.-p. 275-281.
181. Monographs on the Evaluation ofCarcinogenic Risk to Humans. Chromium, Nickel and Weldng, International Agency or Reaseach on Cancer, Lyon, France, - 1990. - vol. 49. - P. 257-445.
182. Mc Neill D.A., Chrisp C.E., Fisher G.L. Tumorigeniciti of nickel subsulfide in Strain A/J mice. // Drig. And Chem. Toxicol. 1990. - U. 13. - N 1. - p. 7186.
183. Mhle L., Mollerup S., Haugen A. Omega 3 fatty acid effects on nickel imnortalized renal epithlial cells // Pharmacol. And Toxicol. -1993. - 73. Suppl.l 1. - p.50.
184. Nickel. Environmental Health Criteria 108. WHO, Geneva, 1991. - p.242.
185. Nickel and nickel compouds. // JARC Monographs on the Evaluation of carcinogenic. Risks to Humans. Chromium, Nickel and Welding. V.49. -I ARC, Liyon, France, 1990. p. 257-445.
186. Nickel, nickel carbonyl and some nickel compounds health and safety quite // Health and Safety Guide. 1991. - N62. p. - 1-46.
187. Nickel. Fifth International Conference of Nickel Biochemistry, Toxicology, and Ecologie Issues, 7-11. Septem., 1992. Book of Abstacts. Canada, 1992. P. 52.
188. Nieboer E., Fletcher G.G. Rossetto F.E., Tom R.T The nickelion hypothesys of cytotoxic responses. // Int. Symp. Trace Elem. Health and Desease: Joint. NTES COMTOX. Meet. Espoo, 5-8 June, 1990: Abstr. - Helsinki, 1990. - p. 34.
189. Nieboer, E. Occupational exposures to nickel. //In: Nickel and Human Health. Current Perspectives. Advances in Environmental Science and Technology. (E. Nieboer and J.O. Nriahu, Eds.). John Wiley, New York, USA,- 1992.-Vol.25. -P.37-47
190. Nieboer, E., W.E. Sanford and B.C. Stace in Nickel and human health. Current Perspectives, advances in environmental science and technology, ed E. Nieboer and J.O. Nriagu, John Wiley, New York, USA. - 1992. - vol. 25. - P 49-68.
191. Nieboer, E ., F.E. Rossetto and R.C. Menon. Toxicology of Nickel Compounds. // The Science of the Total Environment 1994. - v. 148. - P. 359-400.
192. Novelli Ethee L.B., Rodrigues Ney, Ribas Bartolone O., Curi Paolo R. Intratracheal injection of nickel chloride and copper zinc superoxide dismutase activity in lung of rats. // Can. J. Physiol. And Pharmacol. 1992. p.62-67.
193. Odland J. O, E. Nieboer, N. Romanova et all. Urinary nickel concentrations and selected pregnancy outcomes in delivering woman and their newborns among arctic populations of Norway and Russia. // J. Environ. Moriit. 1999. -N 1, - P. 153-161.
194. Roberts R., Gulian J., Muir D., Shannon H. A study of mortality in workers engaged in the mining, smelting and refining of nickel. II. Mortality from cancer of the respiratory tract and kidney // Toxicol. Ind. Health. 1990. P. 125129.
195. Rozanska R., Baranowska Dutkiewicz B., Dutkiewicz T. Identification and evaluation of nickel intake sources // Pol. J. Occup. Med. And Environ Health. - 1993.- 6,N4.-p. 409-415.
196. Seishiro H., Tomoti Sh., Junko O., Naomi K., Kazio S. Pulmonary clearance and inflammatory potency of intratrachelly instilled or acutely inhaled nickel sulfate in rats .// Arch. Tocxicol 1994. - 68. N9. - p. 548-554.
197. Skaug V., Berge S. R., Svenes K., Huser P.O. Asbestos in the lungs of nickel refinery workers with lung cancer. // Fifth International Conference on Nickel
198. Biochemistry, Toxicology and Ecologic Issues Book of abstracts, 7-11 sept. 1992, Sudbury, Ontario, Canada. p.30.
199. Smith M.K., George E.L., Stober J.A. et al. Prenatal toxicity associated with nickel chloride exposure. // Environ. Res. 1993, -v 61, - pp. 200-211.
200. Tsai, P.J. Werner, MA., Vincent, J.H., Maldonato, G. Worker exposure to nickel -containing aerosols in two electroplating shops: Comparison between inhalable and total aerosol. // Appl. Occup. Environ. Hyg. 1996. - N.ll - P. 484-492.
201. Wrich L., Sulcova M., Spacek L et all. Investigation professional exposure in nickel refinery workers. // Sci. total environ 1991 - Vol. 101. - P 91-96.
202. Werner M.A, Y. Thomassen, S. Hetland, S. Berge, T Norseth and J.H. Yincent. Correlation of urinary nickel excretion with observed "total" and inhalable aerosol exposure of nickel refinery workers. // J Environ Monet 1999.-V.l.-P. 557-562.
203. Zalka V.J, J S. Warner, D. Maskery. Chemical Speciation of Nickel in Airborne Dusts: Analytical Method and Results of an Inter laboratory Test Program. //Environ. Sci. Technol. 1992. v.26. -P. 138-144.