Патогенез нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях

Чарная, Марина Александровна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенез нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чарная, Марина Александровна Москва 2007 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенез нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях

На правах рукописи

ЧАРНАЯ МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ

14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва

-2007

003057727

Работа выполнена в ГУ Российский научный центр хирургии имени акад. Б.В.Петровского РАМН

Научные руководители:

Доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

ДЕМЕНТЬЕВА Мнна Иосифовна

ШАРОВА 10лия Алексеевна

ДЕМУРОВ Евгений Аркадьевич

ЛЕПИЛИН Михаил Григорьевич

Ведущая организация: ФГУ «Научно-исследовательскии институт трансплантологии и искусственных органов Росздрава»

Защита состоится « » й-и./'; в 2007 г. в « /3

диссертационного совета Д.212.203.06 в Российсй' дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Микл т. (495) 434-95-24)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов

Автореферат разослан «_

» ч. на заседании ом университете ухо-Маклая, д.6,

2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ДРОЗДОВА Г.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Кровотечение является одним из наиболее частых и опасных осложнений при операциях на сердце и аорте (Дементьева И.И. и соавт., 2004; Al Douri М. и соавт., 2000). При оперативных вмешательствах в условиях искусственного кровообращения (ИК) повышенная кровоточиво'сть встречается в 5-25% случаев (Локшин J1.C. и соавт., 1998; Paparella D. и соавт., 2004). При реторакотомиях, выполняемых для остановки кровотечений, хирургический источник выявляется только в 75% случаев (Максименко В.Б., 1990). В остальных случаях причинами повышенной кровопотери могут служить нарушения в различных звеньях системы свертывания крови (Piffare R., 2000; Koh MB., Hunt BJ., 2003).

Обширная хирургическая травма, сопровождающаяся выбросом активных веществ из поврежденных тканей, длительный контакт крови с чужеродной поверхностью аппарата ИК, большие дозы гепарина, гипотермия являются причинами послеоперационной коагулопатии, вызывающей повышенную кровоточивость (Paparella D. и соавт., 2004). Массивная инфузионная терапия приводит к разбавлению факторов свертывания, уменьшению количества тромбоцитов и ухудшению их функции. Значительные переливания препаратов донорской крови, остаются опасными в связи с возможной передачей вирусных и бактериальных инфекций (Дементьева И.И. и соавт., 2004). Кроме того, массивная гемотрансфузия опасна развитием полиорганной недостаточности в раннем послеоперационном периоде, осложняющей его течение и влияющей на рост летальности (Дементьева И.И., 2005). Геморрагические осложнения после кардиохирургических операций во многом определяют увеличение сроков госпитализации и стоимости лечения (Herwaldt LA и соавт., 2003).

В настоящее время имеются разные мнения о воздействии ИК на систему гемостаза Это может быть объяснено различиями в хирургической технике, методиках и режимах проведения ИК. Неоднозначно оценивается и роль нарушений звеньев свертывающей системы крови в генезе геморрагических осложнений. Риск развития повышенной кровоточивости во многом зависит от вида, длительности и температурного режима операции, степени разведения плазменных факторов свертывания, а также нарушений тромбоцитарного звена гемостаза и активации фибринолиза (Морозов Ю.А., 2006). Нарушения в системе естественных антикоагулянтов, феномен рикошетного гепарина и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови также могут являться причинами геморрагий. Поэтому понимание изменений в системе гемостаза во время кардиохирургических операций, в том числе проводящихся в условиях ИК, является очень важным при выработке новых стратегий для предотвращения развития интра- и послеоперационных кровотечений (Koh MB., Hunt BJ., 2003). Большое значение принадлежит и правильному выбору фармакологической поддержки, которая должна способствовать профилактике и лечению повышенной кровоточивости.

Целью настоящей работы явилось изучение патогенетическ] нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях возникновение повышенной кровоточивости.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие

1. Проанализировать тактику создания «искусственной гемофилии» и последующей ее нейтрализации при кардиохирургических

2. Изучить изменения свертывающей системы крови при

к механизмов и их вклада в

задачи:

операциях, операциях

сердце с и без использования искусственного кровообращения. Исследовать влияние различных условий

режим, состав арактеристики стаза

кровообращения (длительность и температурный первичного заполнения, технические

экстракорпоральных контуров) на показатели системы гемо Оценить роль нарушений различных звеньев свертывающей системы крови в генезе повышенной кровоточивости после кардиохирургических вмешательств.

Оптимизировать выбор методов фармакологической защитЦ и коррекции патологии гемостаза.

Разработать математическую модель прогноза послеоперационной кровоточивости Научная новизна. Проведено комплексное изучение изменен^ системы гемостаза при кардиохирургических операциях. Выявлено, причиной гепаринрезистентности при операциях с

скусственного

и показателей что основной Искусственным

кровообращением у взрослых является приобретенный дефицит ант нтромбина III.

с /льфата для пр едупреждения

скусственного

Продемонстрировано, что минимизация доз протамина нейтрализации гепарина является одним из методов послеоперационной тромбоцитарной дисфункции.

Показано, что продолжительность и температурный режим и кровообращения оказывают существенное влияние на тромбощ [тарное звено свертывающей системы крови. Установлено, что перфузия продолжительностью менее 90 мин не зависимо от температуры не влияет на актив! щию системы фибринолиза. Определено, что длительное нормотермическое искусственное кровообращение в отличие от гипотермической перфузии приводит к росту фибринолитической активности. Доказано, что активность основных плазменных факторов не зависимо от времени и температуры перфузии не снижается ниже уровня, необходимого для нормального гемостаза. Продемонстрировано, что изолированное уменьшение активности фактора XIII способствует развитию повышенной кровоточивости даже на фоне отсутствия тромбоцитарного звена и активации фибринолиза. Показано, что активности антитромбина III в большей степени влияет температурный режим, тогда как на протеин С - и температура, и длительность искусственного кровообращения.

Выявлено, что использование экстракорпоральных контуров cri специальным внутренним покрытием способствует снижению негативного влияния искусственного кровообращения на гемостаз. Установлено, что пр применения минимизированных экстракорпоральных контуров является то, что они препятствуют активации тромбоцитов, но при этом не оказывают

повышенной

нарушении на снижение

положительного влияния на плазменное звено и на величину послеоперационной кровопотери.

Определено, что при операциях на аорте без искусственного кровообращения характер изменений системы фибринолиза зависит от уровня наложения зажима на аорту. Гиперфибринолиз, регистрируемый при надчревном пережатии аорты, сопровождается более высокой послеоперационной кровоточивостью.

Выявлено, что при операциях аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения наблюдается гиперагрегация тромбоцитов, угнетение системы естественных антикоагулянтов, компенсаторное усиление генерации тромбина, в ответ на которое происходит активация фибринолиза.

Показано, что в отсутствие хирургического источника кровотечения основными причинами послеоперационных геморрагий в первую очередь являются различные нарушения тромбоцитарного звена, во вторую - гиперфибринолиз и в третью - нарушения плазменного звена системы гемостаза Доказано, что интраоперационное пролонгированное использование апротинина или е-аминокапроновой кислоты способствует снижению кровопотери после операции. Установлено, что применение апротинина более действенно при обширных хирургических вмешательствах в условиях длительной гипотермической перфузии.

Теоретическая и практическая значимость состоит в том, что проведенные исследования позволили выявить основные патогенетические механизмы нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях, в том числе и в условиях искусственного кровообращения. Показана роль условий операций в развитии патологии свертывающей системы крови. Определена структура причин повышенной кровоточивости после операций с искусственным кровообращением.

Разработана математическая модель прогноза величины послеоперационной кровопотери.

Установлена роль протамина сульфата в развитии тромбоцитарной дисфункции и предложен способ оптимизации подбора его дозы на основе определения анти-Ха-активности плазмы.

Доказана эффективность интраоперационного применения антифибринолитических препаратов в снижении послеоперационной кровопотери. Продемонстрировано преимущество использования апротинина в дозе 2 млн. ЕИК при обширных хирургических вмешательствах, проводящихся в условиях длительного гипотермического искусственного кровообращения. Обосновано применение апротинина при операциях на аорте в условиях левопредсердно-бедренного обхода, а также при глубокой гипотермии и циркуляторном арресге.

Уточнен механизм действия рекомбинантного активированного фактора VII у кардиохирургических больных, показана его эффективность при терапии массивных рефрактерных кровотечений негемофильного генеза.

Положения, выносимые на защиту:

Длительность и кровообращения,

температурный режим и а также технические

жусственного характеристики

используемого экстракорпорального контура имеют первостепенное

мостаза при

значение в развитии нарушении системы ге кардиохирургических операциях.

2. Одним из способов профилактики послеоперационной дисфункции тромбоцитов у кардиохирургических больньх является минимизация доз протамина сульфата, используемого для нейтрализации антикоагулянтного эффекта гепарина.

3. Основной причиной гепаринрезистентности у взрослых при операциях в условиях искусственного кровообращения является приобретенный дефицит антитромбина III.

4 Направленность изменений системы фибринолиза при операциях на

аорте без искусственного кровообращения зависит от уровня ее пережатия. Активация фибринолиза регистрируется пэи наложении зажима на аорту ниже почечных артерий или выше диг фрагмы.

5. Состояние системы гемостаза после операций аортокоронарпого шунтирования без искусственного кровообращения характеризуется усилением генерации тромбина в ответ на хирургиче скую травму, гиперагрегацией тромбоцитов на фоне умеренно сниженного их количества, угнетением системы естественных антикоагулянтов. В качестве компенсаторной реакции на увеличенную генерацию тромбина происходит активация системы фибринолизг.

6. Использование во время кардиохирургических операций пролонгированных инфузий апротинина или ами юкапроновой кислоты способствует снижению послеоперационной кровопотери. Для лечения массивных рефрактерных к традиционной терапии кровотечений нехирургического генеза эффективным л безопасным является применение рекомбинантного активирован: юго фактора

vn.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003), X Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2004), IV Всероссийском съезде по экстракорпоральным технологиям (Дм пров, 2004), Конференции по проблемам гемостаза (Москва, 2004), II Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (Москва, 2005), IX ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева (Москва, 2005), Н ациональных днях лабораторной медицины России (Москва, 2005), Научной конференции «Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте», посвященной 60-летию Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН (Москва, 2005), V Всероссийский съезд по экстракорпоральным технологиям (Москва, 2006), 26 Annual San Diego Cardiotho-acic Surgery

Sumposium (Сан Диего, США, 2006), 55л International Congress of European Society for Cardiovascular Surgery (Санкт Петербург, 2006), I Съезд кардиохирургов Сибирского федерального округа (Новосибирск, 2006), XII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2006)., совместной научной конференции отдела хирургии сердца, отделений кардиореанимации и кардиоанестезиологии, лабораторий искусственного кровообращения и экспресс-диагностики ГУ Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В.Петровского РАМН (Москва, 1 декабря 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 научных работ, из них в центральной печати - 32.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, главы «Характеристика больных и методы исследования» и 5 глав собственных данных с обсуждением результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы, включающего 312 научных источников, в том числе 273 иностранных. Текст диссертации изложен на 233 страницах компьютерного набора, документирован 46 таблицами, иллюстрирован 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных и методы исследования.

Обследовано 795 человек, оперированных по поводу различных заболеваний сердца и аорты в ГУ РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН.

Для создания «искусственной гемофилии» больным перед ПК вводили гепарин («Gedeon Richter», Венгрия, «Биохеми», Австрия или ЗАО «Белмедпрепарат», Беларусь) из расчета 3,0 - 4,0 мг/кг массы тела при операциях аорто/маммарокоронарного шунтирования, операциях на аорте в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного арреста, повторных операциях с ИК; в остальных случаях - 2,0-3,0 мг/кг массы тела Контроль адекватности гепаринизации проводили по времени активированного свертывания (ВАС) крови, поддерживая его значения во время ИК не ниже 480 сек, при применении апротинина в дозе 2 млн. ЕИК - не менее 600 сек, в дозе 6 млн. ЕИК - не менее 750 сек. Нейтрализацию гепарина осуществляли 1% раствором протамина сульфата («Галеника», Югославия или «Брынцалов-A» Россия) из соотношения гепарин:протамин 1:1, 1:2 или 1:3. Искусственное кровообращение проводили с применением экстракорпоральных контуров (ЭК) фирм «Medtronic» (США) с оксигенатором «Affinity», «Medos» (Германия) с оксигенатором «Hility», «Jostra» (Германия) с оксигенатором «Quadrox», «Baxter» (США) с оксигенатором «Spiral Gold», «Dideco» (Италия) с оксигенатором «Д-703».

При анализе причин повышенной кровоточивости оценивали объем кровопотери после операции как «умеренную» - до 5; «среднюю» - 5-7; «повышенную» - 7-9 и «значительную» - свыше 9 мл/кг массы тела/12 часов.

У 23 (3,1%) пациентов в раннем послеоперационном периоде в связи с кровотечением выполнена рестернотомия; в 14 случаях обнаружен хирургический источник кровотечения, у 9 больных, хотя источник кровотечения найден не был, кровотечение прекратилось. В дальнейшем эти пациенты из анализа причин повышенной кровоточивости были исключены.

Изучали состояние плазменного и тромбоцитарного звеньев гем j стаз а, систем естественных антакоагулянтов и фибринолиза в начале операции, по :ле окончания ИК, в конце, через 6, 12 и 24 часа после операции.

Коагуляционное звено гемостаза исследовали по показателям: ВАС (сек); время свертывания по Ли-Уайту (ВСК, сек); тромбиновое время (ТВ, сек) и протромбиновое время (ПТВ) по Квику (представлено в виде Международного Нормализованного Отношения — MHO, усл. ед.); активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, сек), концентрация фибриногена io Clauss (Фг, г/л), активности фибрин-стабилизирующего фактора XIII (фХШ, %), факторов 1У(ф1У, %), V (фУ, %), VIII (фУШ, %), IX (ф1Х, %) и анти-Ха- активность.

Состояние системы естественных антикоагулянтов оценивали по активности антитромбина III (AT III, %) по методике Abildgaard и протеину 2 (ПрС, НО). Тромбоцитарное звено гемостаза - по количеству и агрегации трэмбоцитов на АДФ (конечная концентрация АДФ 0,02 ммоль/л), ристоцетине (0,15 мг/мл) и коллагене (0,02 мг/мл), активностям тромбоцитарных факторов 3 (по Rabiner V., Hrodek О., 1968), 4 (по Матвиенко Л.А. и Котовщиковой М.А., 1961) и фактора Виллебранда (фВ, %).

Систему фибринолиза — по времени Хагеман-калликреин-зависимого фибринолиза по методике Архипова А.Г. и Еремина Г.Ф. (ХЗаКЗФ, сек), концентрации Д-димера (Д-д, мг/л) и растворимых фибрин -мономерных комплексов (РФМК, мг%).

Коагуляционное звено гемостаза и систему естественных антикоагулянтов исследовали на коагулометре "Coachrome IV" ("Teco", Германия) с использованием наборов реактивов фирм "Ренам" (Москва) и "Технология-Стандарт" (Барнаул), тромбоцитарное звено гемостаза - на агрегометре "Solar 2110' (Беларусь), концентрацию Д-д - на приборе "NycoCard Reader И" ("Axis-Shield РоС AS", Норвегия)., величину гематокрита (Het, %) - на приборе ABL-825 ("Radiometer", Дания).

Обработка результатов выполнена методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента. Результаты считали достоверными при р<0,05. Взаимоотношения исследованных показателей внутри груш изучались методами корреляционного анализа и пошагового регрессионного анализа с выбором конечной модели по наибольшим значениям кс детерминации г2 с использованием критерия Фишера (F) при уровт

эффициентов е значимости

а=5%. Результаты считали достоверными при р<0,05. Для создания математической модели прогноза послеоперационной кровопотери [использовали метод многомерной статистики - дискриминантный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Адекватная антикоагуляция во время операций в условиях ИК уменьшает генерацию тромбина, которая является центральным звеном, вызывающим нарушения свертывающей системы крови при кардиохирургических вмешательствах (Despotis GJ, Joist JH., 1999; Paparella D. и соавт., 2004).

При операциях на сердце в условиях ИК в качестве антикоагулянта используют гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ) является «идеальным» антикоагулянтом и его использование в больших дозах при операциях на сердце в условиях Ж является безопасным. При расчете дозы НФГ необходимо учитывать и фирму-производитель препарата. По нашим данным для достижения перед началом ИК адекватной «искусственной» гемофилии при использовании гепарина производства ОАО «Белмедпрепараты» (Беларусь) его необходимо было вводить из расчета 3-4 мг/кг массы тела, тогда как при применении гепаринов фирм «Гедеон Рихтер» (Венгрия) или «Биохеми» (Австрия) достаточной была дозировка 2 мг/кг массы тела. Дополнительное введение гепарина во время ИК потребовалось 42% больных, получавших препарат белорусского производства (средняя доза 110 мг) и 24% пациентов, у которых использовали гепарины импортного производства (средняя доза 75 мг).

Все время повышается число пациентов с гепарин-резистентностью, что результируется в потребности более высоких, чем обычно, гепариновых дозах или другом методе антикоагулянтной терапии (Nicholson SC. и соавт., 2001; Lemmer JH. и соавт., 2002). Клинические ситуации, связанные с гепарин-резистентностью, могут быть обусловлены дефицитом AT III, тромбоцитозом и септицемией (Heller EL., Paul L., 2002).

Проведено изучение взаимосвязи между активностью AT III и адекватностью гепаринизации во время ИК у 37 кардиохирургических больных, которые были разделены на группы: группа 1-18 человек, которым не потребовалось дополнительное введение гепарина в период перфузии; группа 2 -19 больных с дополнительным (средняя доза 1,76±0,37 мг/кг массы тела) введением гепарина. Группы 1 и 2 достоверно не отличались между собой по продолжительности и температурному режиму ИК (77,1±6,1 и 89,7±8,9 мин и 32,9±0,6 и 33,3±0,5°С, соответственно для групп 1 и 2).

Исходная активность AT III в группе 1 была недостоверно выше, чем в группе 2 (77,0±4,2 и 68,2±4,0%, соответственно). В конце операции активность AT III достоверно снижалась в обеих группах по сравнению с исходом (57,3±4,5 и 50,0±5,1%, р=0,03 и р=0,04, соответственно для групп 1 и 2). Через 6 часов после операции активность AT III в обеих группах увеличивалась, при этом она была достоверно выше в группе 1 (74,6±5,4 и 61,2±4,0% соответственно; р<0,05). Указанная тенденция сохранялась и на 1 сутки после операции: в группе 1 активность AT III достигала диапазона допустимых значений, тогда как в группе 2 она оставалась по-прежнему уменьшенной (86,2±4,8 и 67,3±3,2%, соответственно, р=0,002). У 53% больных группы 2, которым во время ИК для поддержания адекватного уровня гипокоагуляции потребовалось неоднократное дополнительное введение гепарина (средняя доза 0,92±0,12 мг/кг веса), после операции активность AT III была значительно снижена (39,9±1,9%) по сравнению с пациентами, у

которых во время ИК была лишь однократная дополнительная добавка гепарина (средняя доза 0,48±0,12 мг/кг веса; р<0,05; активность AT III 65,8i2,3%; р<0,05). Так как степень гемодилюции во время ИК у всех больных была одинаковой, такое снижение активности AT III могло быть обусловлено не только гемодилюцией, но и значительно большим объемом введенного гепарина на фоне увеличения потребления AT III и активации липопротеидлипазы.

Проведенные исследования показали, что активация гемостаза во время ИК у пациентов с гепарин-резистентностью является результатом стимулядии тканевого фактора даже при использовании высоких концентраций НФГ. У больных с гепарин-резистентностью тактика антикоагуляции во время ИК при использовании НФГ должна сочетаться или с введением экзогенного AT III, или применением ингибиторов тромбина или ингибиторов гликопротеина IIb/Ша короткого действия.

Для нейтрализации эффектов гепарина используют протам который, в случаях передозировки, обладает антитромбо дитарным и антикоагулянтным эффектами. Была проведена сравнительная оцени а применения двух схем введения протамина сульфата (ЗАО «Брынцалов А», нейтрализации гепарина после окончания ИК у 60 больных с АКШ. все больные получали внутривенную инфузию НФГ (ОАО «Белмедпрепараты», Беларусь) из расчета 3,0 мг/кг массы тела. В аппарат ИК добавляли гепарин из расчета 50 мг/л первичного объема заполнения. Во время дополнительно не вводился.

В зависимости от дозы введенного протамина сульфата больные были

[ина сульфат,

Россия) для До начала ИК

ИК гепарин

разделены на группы: группа 3 - соотношение гепарин:протамин:

соотношение гепарин: протамин = 1:3. Исследуемые группы не отличались между собой по условиям проведения операции, количеству выполненных аортокоронарных шунтов, объему интраоперационной кровопотерч и величине гематокрита во время ИК и в послеоперационном периоде. Доза гепарина, необходимая для создания адекватной антикоагуляции, также не отличалась между группами. До операции ни в одном случае не выявлялось значимых нарушений системы гемостаза. После введения протамина сульфата у всех больн ых по данным лабораторных исследований отмечалась адекватная нейтрализация гепарина, которая характеризовалась нормализацией ВАС, ВСК и АЧТВ. Ло основным показателям плазменного звена гемостаза группы не отличались между собой на этапах наблюдения. Несмотря на отсутствие значимых различий в количестве тромбоцитов, через 6 часов после операции количество больных с тромбоцитопенией (<100 тыс/мкл) в группе 3 составило 12%, а в группе 4 - 28%. На этом же этапе в группе 4 регистрировалось достоверное снижение функциональной активности тромбоцитов. Только у 16% больных этой группы отмечались нормальные величины агрегации тромбоцитов, тогда как в группе 3 таких пациентов было 68%. Выявленная в группе 4 тромбоцитарна! дисфункция сохранялась и через 12 часов после операции. Указанны; изменения тромбоцитарного звена гемостаза результировались в достоверно более высокой послеоперационной кровопотере у пациентов группы 4. Так через (> часов после операции кровопотеря в группе 3 составила 2,4+0,2, тогда как в группе 4 - 3,2+0,3 мл/кг массы тела (р=0,03), а через 12 часов - 3,8±0,4 и 4,8±0,3 мл/]т массы тела соответственно (р=0,05). При этом число больных с умеренной кровопотерей

:2; группа 4 -

составило 80 и 60%, со средней кровопотерей - 12 и 20%, с повышенной кровопотерей - 8 и 20% для групп 3 и 4 соответственно (рис. 1).

Проведенное исследование показало, что соотношение гепарин: протамин = 1:3 приводит к выраженной тромбоцитарной дисфункции и повышению послеоперационной кровопотери.

Количество вводимого протамина должно быть основано только на уровне циркулирующего гепарина. Такой подход позволяет существенно снизить дозу протамина по сравнению со стандартным протоколом его введения. В качестве альтернативы автоматическим импортным приборам для определения концентрации свободного гепарина, нами было предложено использование определения анти-Ха-активности плазмы для расчета дополнительной дозы протамина сульфата. У больных после операций на сердце в условиях ИК с недостаточной нейтрализацией гепарина по данным скриннинговых методов (ВАС, ВСК, АЧТВ) и клинической картиной повышенной кровоточивости по анти-Ха-активности вычисляли концентрацию свободного гепарина, которая составила в среднем 0,46±0,12 ЕД/мл. Расчет дополнительной дозы протамина сульфата проводили по следующей формуле:

Доза протамина сульфата, мг = А х[ОЦКхБ/В]} / 85, Где А - концентрация свободного гепарина, ЕД/мл Б - гематокрит в момент исследования, г/л В - исходный гематокрит, г/л ОЦК - объем циркулирующей крови, мл После дополнительного введения вычисленной дозы протамина сульфата (в среднем 31,3±7,2 мг) отмечалась нормализация параметров коагулограммы, концентрация свободного гепарина снижалась до 0,20±0,01 ЕД/мл (р=0,05). Одновременно регистрировалось прекращение кровоточивости.

Использование определения анти-Ха-активности плазмы позволяет оптимизировать подбор дополнительной дозы протамина сульфата для нейтрализации избытка гепарина в плазме, а также избежать осложнений, связанных как с передозировкой протамина, так и с недостаточной нейтрализацией гепарина у кардиохирургических больных, даже в отсутствие приборов для определения концентрации гепарина. Этот метод дает возможность определять даже низкие концентрации свободного гепарина в плазме, что важно при проведении гепаринотерапии, а также в диагностике и лечении феномена «Исралп-геЬоипс!» (РЭГ).

ГЕПАРИН :ПРОТАМГ Н = 1:2

6 часов

12 часов

12%

ГЕПАРИН:ПРОТАМЙН = 1:3

I тромбоцитопения (<100'

ыс/мкл)

* - р<0,05

6 часов 12 часов

□ |Спл]1ш:п[)тамт!= 1:3 0 гепарин:прогамин=1:2

Рисунок 1. Сравнение двух доз введения протамина сульфата

Применение ИК оказывает огромное влияние на водный обмзн организма. Первым потенциальным нарушением, индуцированным ИК, выступает гемодилюция жидкостью, применяемой для заполнения аппарата ИК. Несмотря на более чем полувековой опыт использования метода ИК, в клинике по-прежнему ведутся споры о том, какие виды коллоидных растворов для заполнения первичного объема аппарата Ж предпочтительнее (Trieb J. и соавт., 1997; Tigchelaar I. и соавт., 1998).

Нами было изучено влияние состава первичного заполнения аппарата ИК на свертывающую систему крови у 52 больных при кардиохирургическ ix операциях. В зависимости от того, какой коллоидный раствор использовался для первичного заполнения аппарата Ж, больные были разделены на группы: 20% водный раствор человеческого альбумина (ЧА), применялся у 15 пациенте в (группа 5), раствор сукцинированного желатина (СЖ), - у 19 больных (группа 6), 10% раствор гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) - у 18 человек (группа 7). Группы не различались между собой по основным условиям проведения Ж. Степень гемоднлюции также была одинаковой во всех группах и не превышала 30%. В исходе у шциентов всех групп не регистрировалось значимых нарушений свертывающей системы крови

После окончания ИК в основном показатели свертывающей с:

значимо между группами не отличались. Обращала на себя внимание достоверно более высокая концентрация Фг в группе с ЧА. По окончании И К количество тромбоцитов у больных группы с ГЭК было значимо выше по сравнению с другими группами. Наши результаты не выявили преимуществ ЧА перед растворами СЖ и ГЭК в протективном действии на функцию тромбоцитов.

Проведенное исследование показало, что препараты ЧА, СЖ и ГЭК оказывают в основном одинаковое влияние на показатели системы гемостаза после операций в условиях ИК. Достоверно более высокая концентр;.ция Фг при

1стемы крови

использовании 20% водного раствора ЧА возможно обусловлена участием препарата в синтезе Фг. Раствор ГЭК в наименьшей степени влиял на снижение количества тромбоцитов после ИК. По воздействию на агрегационную способность кровяных пластинок исследуемые препараты между собой не различались.

Любая кардиохирургическая операция в условиях ИК - это мощный стресс, который сопровождается выраженными патофизиологическими реакциями организма. Понятно стремление клиницистов создать такие условия для проведения оперативного вмешательства, которые бы были как можно ближе к физиологическим рамкам и сохраняли естественные механизмы ауторегуляции (Ве1Ьои1 А., а1-К1^а N.. 1997). Одним из таких условий является поддержание нормотермии в период ИК. Большинство перфузий при операциях реваскуляризации миокарда или пороках сердца осуществляют в режиме умеренной гипотермии (температура тела 26-30 °С) или нормотермии (34-37°С). Число нормотермических перфузий в настоящее время составляет около 20% от общего числа ИК (Локшин Л.С. и соавт., 1998).

Нами была проведена сравнительная оценка влияния нормотермической и гипотермической перфузии на систему гемостаза Обследовано 50 больных, которым в условиях ИК было выполнено множественное АКШ с использованием аутовены и/или внутренней грудной артерии.

Больные были разделены на группы: группа 8 - (24 больных) операции в условиях нормотермического ИК (средняя температура охлаждения 35,2±0,5°С), группа 9 -(26 больных) - в условиях гипотермического ИК (средняя температура охлаждения 30,6±2,5°С). По возрасту, весу, продолжительности операции, количеству шунтов, времени ИК и ишемии миокарда группы были сравнимы между собой.

В раннем послеоперационном периоде количество тромбоцитов у больных обеих групп достоверно не отличалось, однако их агрегационная способность у пациентов с нормотермической перфузией была в 2,2 раза выше (35,9+1,8 и 16,1±1,0% соответственно, р<0,05) (рис.2).

гормслермия гигогермга

нормотермия гипотермия

Рисунок 2. Влияние температурного режима ИК на тромбоцитарное звено системы гемостаза

Средняя послеоперационная кровопотеря за 24 часа у пациенте в обеих групп составила 4,4+2,1 и 5,8±3,7 мл/кг соответственно. Следует отметить, что умеренная кровопотеря отмечалась у большего количества больных из группы 8 (15 и 12 человек соответственно), тогда как средняя и значительная кровопотеря встречалась чаще у пациентов после гипотермического ИК (8 и 10 человек; 1 и 4 человека соответственно).

По результатам нашего исследования не было выявлено достоверных различий показателей коагуляционного звена гемостаза при нормо- и гипотермической перфузии. Исходя из этого, мы считаем, что ведущей причиной большей послеоперационной кровопотери у больных с гипотермией явилось нарушение тромбоцитарного звена гемостаза. Дисфункция тромбоцитов является значимым этиологическим фактором послеоперационных кровотечег ий (Уа1еп СЯ и соавт., 1987). На тромбоцитарную депрессию за период ИК вли!ет не только механическая травма при соприкосновении с синтетической поверхностью ЭК, но и глубина охлаждения. Наиболее сохранными в количественном и качественном состоянии тромбоциты остаются при неглубоком охлаждении. Их концентрация и функциональная активность снижается приблизительно на 1/3 и в послеоперационном периоде быстро возвращается к норме.

Особый интерес представляет проблема состояния системы гемостаза при операциях в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного арреста. Низкие температурные режимы ИК (13-16°С) усугубляют дисфункцию тромбоцитов и недостаточность факторов свертывания крови, которые возникают при проведении ИК. По нашим данным после окончания ИК отмечались выраженные нарушения функции тромбоцитов (АДФ-агрегация 29,1±10,0%) на фоне умеренной тромбоцитопении (174,7±5,7 тыс/мкл). В дальнейшем агрегационнш способность кровяных пластинок оставалась сниженной (38,3+10,1%), одновременно с этим степень тромбоцитопении углублялась (до 135,0+8,7 тыс/мкл через 12 часов после операции).

Гипотермия нарушает активность ферментов, участвующих в активации тромбоцитов и коагуляционном каскаде. Результатом этого является замедление образования фибрин-тромбоцитарного сгустка, нарушение его пространственной структуры и свойств. Повышение фибринолитической активности может явиться причиной растворения сгустка в хирургической ране и усиления кровотечения. Тем не менее, по нашим данным после операций в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного арреста регистрировалось удлинение времени ХПаКЗФ, сохранявшееся до 1 суток после операции. При этом отмечалось удлинение ТВ по сравнению с исходом и концом операции, что свидетельствовало о снижении генерации тромбина. На этом фоне отмечался рост концентрации ПДФ с максимумом через 6 часов после операции Несмотря на это, активность ПрС была в пределах нормы, а активность АТ III была умеренно сниженной на всех этапах наблюдения. Проведенные исследования показали, что циркулятс рный аррест приводит к истощению, как самого плазминогена, так и его активаторов. Выраженная гемодилюция (гематокрит 15-20%) при проведении глубокого гипотермического ИК способствует значительному разведени о факторов свертывания, форсированный диурез после окончания ИК не восстанавливает полностью их концентрацию. Так у больных, оперированных на аорте в условиях

циркуляторного арреста, по окончании операции отмечалось достоверное увеличение MHO до 1,92±0,18 (по сравнению с исходными данными 1,20±0,04), что свидетельствовало о недостаточности факторов протромбинового комплекса, однако их содержание и активность были достаточными для создания гемостаза и не влияли на увеличение кровопотери.

Выявленные нами изменения системы гемостаза у данной категории больных, которые характеризуют начальные стадии ДВС крови, требуют более тщательного мониторинга за адекватностью гепаринизации во время проведения ИК в условиях глубокой гипотермии. Поддержание более высокой концентрации гепарина во время гипотермического ИК предотвращает активацию внутрисосудистого свертывания крови за счет ингибирования тромбина. Проведенные исследования показали, что послеоперационная кровопотеря при этом составила в среднем 6,0+1,2 мл/кг массы тела/12 час, причем ее темп за первые и вторые 6 часов после хирургического вмешательства был одинаковым и составлял 3,0+0,6 мл/кг массы тела.

Таким образом, несмотря на наличие в раннем послеоперационном периоде лабораторных признаков ДВС крови, это не реализовывалось в клинические его проявления. У больных, у которых отмечалась повышенная кровоточивость в послеоперационном периоде, ее причиной, как правило, была тромбоцитопения с выраженной дисфункцией кровяных пластинок.

В настоящее время в кардиохирургических клиниках используются ЭК с различными техническими характеристиками, поэтому представляло практический интерес оценить их влияние на систему гемостаза.

При гипотермической перфузии длительностью менее 90 минут с использованием ЭК «Quadrox» количество тромбоцитов было достоверно выше по сравнению с другими моделями ЭК (р<0,05). Гипотермическая перфузия длительностью более 90 минут с ЭК «Affinity» и «Spiral Gold» сопровождалась достоверным снижением числа тромбоцитов по сравнению с ЭК «Quadrox» (р<0,05). При нормотермической перфузии длительностью менее 90 минут не выявлено достоверного различия в количестве тромбоцитов у больных всех групп. Нормотермическая перфузия свыше 90 минут с ЭК «Hility» сопровождалась достоверным снижением числа тромбоцитов по сравнению с ЭК «Quadrox» (Р<0,05).

Агрегационная способность тромбоцитов при использовании ЭК «Quadrox» в условиях гипотермической перфузии менее 90 минут была достоверно выше, по сравнению с остальными ЭК (р<0,05). При длительных перфузиях применение ЭК «Affinity» приводило к значительному снижению агрегации тромбоцитов вне зависимости от температурного режима ИК (р<0,05). Такой же эффект наблюдался при использовании ЭК «Spiral Gold» в условиях гипотермической перфузии более 90 минут (р<0,05). В остальных случаях изменения функциональной активности не носили достоверный характер, хотя необходимо отметить тенденцию к лучшему сохранению агрегационной способности тромбоцитов при ИК с ЭК «Quadrox».

В отсутствие достоверных различий в длительности и температурном режиме ИК в группе с ЭК «Quadrox» отмечена наименьшая, а в группе с ЭК «Affinity» - наибольшая фибринолитическая активность крови, что результировалось в достоверно более низкой послеоперационной кровопотере у

пациентов с ЭК «Quadrox».(pHC. 3) 1 la этом фоне концентрация Фг в конце ИК достоверно уменьшалась во всех группах, причем в группах с ЭК «Affinity» и «Hility» она была ниже, чем В группах с ЭК «Quadrox» и «Spiral Gold» (р>0,05).

На тромбоц итарное звено гемостаза, систему фи бри ноли а а при ИК влияет наличие специального покрытия на внутренней поверхности ЭК (Palanzo DA. и соавт., 1999), феномен интерфазы «газ-кровь», связанный с присутствием зон соприкосновения крови и газовой среды, характер и изменения скорости потока внутри оксигенатора, а также материал, из которого сделан теплообменник. Только два из представленных ЭК имеют специальное покрытие1. «Quadrox» (покрытие «Sale-line») и «Spiral Gold» (покрытие «Duraflow»), В первом случае покрытие выполнено на основе синтетического белка. Химический смысл покрытия ЭК «Spiral Gold» заключается в фиксации молекул гепарина па инородной поверхности посредством ионной связи. Такая обработка ЭК изменяет обычные режимы абсорбции Фг, уменьшая такие нежелательные реакции как разрушение тромбоцитов, образование тромбов, активацию системы комплемента, что должно вести к снижению послеоперационной кро ко потерн Считается, что по биологической активности гепариновое покрытие имеет преимущество по сравнению с белковым в плане сохранности тромбоцитов, однако полученные нами результаты это не подтвердили.

хюкзф

длим ЕР

12 час этапы

II ос лсоперационная кронопотеря

Affinity

Hility

jSL

Si>.OoJrt

<s>

Quad го v

П ЛШш(у 11НЙЦу Я Ошйгох а Вр.СоП!

Рисунок 3. Влияние экстракорпоральньк контуров на систему фибринолиза,

Паши исследования показали, что при использовании ЭК «Риайгох» количество и функциональная активность тромбоцитов сохранялись лучше, а также не наблюдалось активации фибринодиза, что может быть связано с техническими характеристиками данного ЭК (рис. 4).

200 т

190--| 180 "

а 170-1 160 ■■

140

150 --

Айтйу НШу (}иа<1гох Бр.ОоИ

У7771 Хрц ♦ АДФ-агрсгация

Рисунок 4.Влияние различных экстракорпоральных контуров на тромбоцитарное звено гемостаза.

При изучении влияния условий ИК (длительность, температурный режим) на фибринолитическую систему было выявлено, что для нормотермической короткой перфузии характерно удлинение времени ХИаКЗФ на фоне умеренного повышения уровня РФМК и Д-д. При нормотермической длительной перфузии отмечалась выраженная депрессия системы фибринолиза в раннем постперфузионном периоде с последующей относительной ее активацией (ускорение ХНаКЗФ с 1440,0+240,0 до 738,8±184,0 сек, нарастание концентрации Д-д с 0,41±0,02 до 1,32+0,32 мг/л). Также в этой группе определялся максимально высокий уровень РФМК (24,0±1,8 мг%). При гипотермической короткой перфузии в раннем постперфузионном периоде регистрировалась выраженная депрессия ХПаКЗФ (1179,0±286,6 сек). В последующем показатели ХНаКЗФ приближались к диапазону допустимых значений, хотя и не достигали его. При гипотермической длительной перфузии показатели системы фибринолиза в раннем постперфузионном и послеоперационном периодах незначительно выходили из диапазона допустимых значений, хотя уровень РФМК и Д-д был практически таким же, как и при гипотермической короткой перфузии.

Полученные результаты показали, что короткая перфузия, независимо от температурного режима, не влияла на активацию системы фибринолиза. Длительная перфузия в условиях гипотермии оказывала меньшее активирующее воздействие на фибринолиз, по сравнению с длительной нормотермической перфузией, которая вела к активации системы фибринолиза в раннем послеоперационном периоде.

Несмотря на то, что множество работ было посвящено изучению дефицита факторов свертывания во время ИК, вопрос о влиянии условий ИК на изменение плазменного звена системы гемостаза освещен недостаточно, а данные весьма противоречивы. Для оценки влияния длительности ИК на активность плазменных факторов больные были разделены на группу с длительностью ИК менее 90 минут (66,1±3,4 мин) и группу с длительностью ИК более 90 минут (130,3±10,9 мин). По температурному режиму группы между собой не различались (31,8±0,3 и

31,1±0,4°С, р>0,05). По величине гематокрита, объему интра зперациоиной кровопотери и количеству перелитых компонентов донорской кров» достоверных отличий между группами не отмечалось.

Установлено, что в конце операции снижение активностей фУШ и ф1Х было одинаковым и не зависело от длительности ИК. При короткой перфузии активность фУ снижалась, а при длительной - возрастала. На изменения активности фХШ и концентрации Фг в большей степени влияло 11К свыше 90 минут. Содержание ионов кальция не зависело от продолжительно! ;ти перфузии. Восстановление активностей фУШ, фУ и ф1Х после операции было (одинаковым в обеих группах.

Для оценки влияния температурного режима ПК на активности плазменных факторов больные были разделены на группу с гипотермическс (29,3±0,2°С), группу со спонтанным охлаждением (33,1±0,4°С) нормотермической перфузией (35,1±0,2°С). По длительности

й перфузией и группу с группы

ИК

достоверно не отличались между собой (114,1±10,5, 101,4±3,9 и 5 2,3±12,8 мин соответственно, р>0,05). По величине гематокрита, объему интраоперационной кровопотери и количеству перелитых компонентов донорской крсви значимых различий между группами также не отмечалось.

Оказалось, что гипотермический режим перфузии оказыйал меньшее отрицательное воздействие на активность плазменных фУШ и ф Х, тогда как режим спонтанного охлаждения и нормотермической перфузии приводил к большему потреблению этих факторов свертывания. Восстановление их активности в послеоперационном периоде происходило былрее после гипотермического ИК. Температурный режим перфузии ге оказывал существенного влияния на содержание Фг, концентрацию ионе в кальция и активность фУ, тем не менее, уже через 6 часов после операции в условиях нормотермического ИК и спонтанного охлаждения регистрировался значительный рост последнего На снижение активности фХШ оказывал наибольшее влияние гипотермический режим ИК, ее восстановление в послеоперационном периоде было более быстрым после нормотермического ИК.

Для оценки влияния изменений исследованных плазменных факторов на величину послеоперационной кровопотери больные были разделень: на группу с кровопотерей менее 7 (в среднем 3,6±0,4) и более 7 мл/кг массы те: а/12 часов (в среднем 7,5±0,8) (рис.5). Анализируемые группы достоверно не обличались по длительности и температурному режиму ИК.

КРОВОПОТЕРЯ >7 «л/кг/12 чис

-I

3WJ1

ФАКТОР XIИ

7 /г / ж

/ с г

viii ix v КРОВОПОТЕРЯ <7 ¡лл/кг/11 час

VII [ IX

Ulli

исхол ifc 12 час

»^7 мл/кг 0>7ил/кг

Рисунок 5. Взаимосвязь между активностью плазменных факторов и величиной послеоперационной кровогютери.

Активность фУ, фУШ и ф!Х, также как и ф! и фГУ, на всех послеоперационных этапах наблюдения достоверно между группами не отличалась. Активность фХШ н конце операции значительно (более чем в 2 раза) снижалась у больных с повышенной к ро во потерей. Через 6 часов активность фХШ возрастала в обеих группах, а через 12 часов после операции группы не отличалась по его активности.

Проведенные исследования позволили констатировать, что активность изученных факторов, несмотря на ее снижение в послеоперационном периоде, в целом не снижалась ниже критического уровня, необходимого для нормального гемостаза, и, следовательно, повышенная кровопотеря не зависела от активности плазменных факторов; Исключение составляет фХШ, изолированное уменьшение активности которого менее 60% может ассоциироваться с повышенной кровоточивостью.

Для оценки влияния длительности и температурного режима ИК па эндогенные антикоагулянты пациенты были разделены на 4 группы: группа с ИК менее 90 мин, температура ниже 32°С; группа с ИК менее 90 мин, температура более 32°С; группа с ИК более 90 мин, температура менее 32°С; группа с ИК более 90 мин, температура более 32°С (рис.6). Снижение активности AT III при гипотсрмическои перфузии по сравнению с исходом было незначимым, тогда как в группах с нормотермическим ИК оно было достоверным. При этом активность AT Iii после нормотермии была значимо ниже по сравнению с таковой в i-руш¡ах с гипотерм ическим ИК. Изменения ПрС по сравнению с исходом во всех исследуемых группах не носили существенного характера.

Полученные результаты позволяют предположить, что на снижение активности AT Iii в большей степени влияет температурный режим, чем

длительность перфузии. При проведении корреляционного ан;шиза между условиями ИК и активностью эндогенных антикоагулянтов бь ла получена достоверная отрицательная взаимосвязь (г = -0,41; р<0,05) между температурой перфузии и активностью AT III.

АКТИВНОСТЬ AT III

*# *#

ик<90, т<32 ик<90, т>32 ик>90, т<32 ик>90,1>32

ПРОТЕИН С

ИК>90, Т<32

ИК>90, 1>32

Рисунок 6. Влияние условий искусственного кровообращения на естественные антикоагулянты.

Методом дискриминантного анализа нами было вьивлено, что на степень снижения активности AT III у кардиохирургических больных влияти исходный уровень AT III (р=0,0003), температура перфузии (р=0,015), длительность ишемии миокарда (р=0,009), величина интраоперационной кровопотери (р=0,277), возраст больного (р=0,293).

У больных с низкой активностью AT III в послеоперационной периоде не отмечалось каких-либо признаков тромботических осложнений, тем этих пациентов снижение AT III ассоциировалось с достоверно бс кровопотерей в послеоперационном периоде.

Несмотря на то, что в нашем исследовании не было выявлено между условиями ИК и активностью ПрС, при проведении дискр анализа было определено, что на степень изменения этого естественного антикоагулянта влияют следующие факторы: исходная активность ПрС (р=0,019), величина интраоперационной кровопотери (р=0,42), длительность КК (р=0,232), температура перфузии (р=0,238).

При анализе влияния покрытия ЭК на изменение активности естественных антикоагулянтов оказалось, что при использовании ЭК с покрытием («Quadrox»,

не менее, у лее высокой

взаимосвязи иминантного

«Spiral Gold») активность AT III в конце ИК была достоверно выше, чем при применении ЭК без покрытия («D-703») (61,1+2,4 и 40,6±4,9% соответственно, р<0,05).

На основании полученных данных можно предположить, что использование ЭК со специальным покрытием уменьшает потребление AT III во время перфузии. Тем не менее, проведенные исследования не выявили преимущества между белковым (ЭК «Quadrox») и гепариновым (ЭК «Spiral Gold») покрытием ЭК по влиянию на активность AT III (64,0±3,0 и 62,1±1,8% соответственно, р>0,05).

После ИК на ЭК с покрытием активность ПрС не изменялась по сравнению с исходной, тогда как при использовании ЭК без покрытия активность ПрС возрастала до 1,36±0,11 НО, что было достоверно выше исходных данных (1,11±0,05 НО, р<0,05).

Наши данные подтверждают мнение Palanzo DA. и соавт. (1999) о том, что наличие специального покрытия на внутренней поверхности ЭК ведет к уменьшению контактной активации гемокоагуляции, и это результируется в снижении генерации тромбина и отсутствии активации системы ПрС.

Развитие перфузиологической техники привело к созданию миниэкстракорпорального контура (МЭКК), отличающегося от обычного ЭК тем, что является полностью закрытой системой, в которой отсутствует кардиотомический и венозный резервуары. Наличие коротких трубок позволяет уменьшить заправочный объем до 800 мл, что в значительной мере уменьшает гемодилюцию, и ограничить площадь контакта крови с инородной поверхностью. Специальное двухкомпонентное (альбумин и гепарин) покрытие внутренней поверхности всех компонентов МЭКК препятствует адсорбции плазменных белков, активации тромбоцитов, коагуляционного каскада и системы комплемента. Новый тип оксигенатора МЭКК «Quadrox-D» отличается от мембранных оксигенаторов отсутствием феномена интерфазы. Кислород диффундирует в кровоток через полупроницаемую мембрану в виде молекул и ионов и тут же связывается с гемоглобином. Кроме того, перепад давления на входе и выходе оксигенатора МЭКК минимален.

Была проведена сравнительная оценка влияния МЭКК и стандартного ЭК на гемостаз у 34 больных (средний возраст 56,6+2,0 лет), которым в условиях ИК выполнена операция АКШ. До начала ИК группы достоверно не отличались между собой по основным показателям системы гемостаза. Было показано, что использование для проведения ИК как МЭКК, так и традиционного ЭК со специальным покрытием не приводило к выраженному усилению генерации тромбина и гипофибриногенемии во время и после операции. Наблюдаемое снижение активности плазменных факторов после окончания ИК связано с их потреблением во время операции и гемодилюцией. Оба оксигенатора оказывали одинаковое воздействие на изменение количества и функции тромбоцитов (рис. 7).

ТРОМБОЦИТЫ

АДФ-АГРЕГАЦИЯ

250-§230 |210 3 190 170 • 150

до ИК после ИК 1 сутки ФАКТОР 3

130 -110 -

90 -70 -

-1

65 60 55 , 50 45 40 ■ 35 30

120 100

до ИК после ИК 1 ФАКТОР 4

сутки

до ИК после ИК —мэкк

этря на его алась более

до ИК после ИК 1 сутки

Рисунок 7. Тромбоцитарный гемостаз при использовании МЭЮ

Однако при использовании оксигенатора «(Зиайгох», несм оптимальные технические характеристики, на 1 сутки отмеч выраженная активация тромбоцитов, регистрируемая по увеличению активности тромбоцитарных факторов 3 и 4. При этом выброс тромбоцитарно1 о фактора 4, обладающего антигепариновым действием, приводил к истощению эндогенного гепарина, что проявлялось в достоверном снижении АЧТВ у больные в группе со

эндогенных шолиза на 1 Выброс из образованию инолиза, что ле окончания

1 сутки

стандартными ЭК. Это компенсировалось активацией систем антикоагулянтов. Наблюдаемая в этой же группе активация фибр -) сутки после операции также носила компенсаторный характер, активированных тромбоцитов тромбоцитарного фХШ способствовал ( более стабильного фибринового сгустка даже при усилении фибр и проявлялось в достоверно меньшей концентрации РФМК и Д-д поел ИК и на 1 сутки.

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что возможность создания минимальной гемодилюции во время ИК за счет существенного снижения первичного объема заполнения аппарата и отсутствие интерфазы «кровь-газ» способствуют уменьшению травмы форменных элементов крови и препятствуют активации тромбоцитов. Не было выявлено треимуществ МЭКК по влиянию на плазменное звено гемостаза и систему фибринопиза, а также на величину послеоперационной кровопотери.

В последние годы в коронарной хирургии вновь повысился операциям АКШ без ИК. Это эффективный хирургический метод лечения пациентов с тяжелой сопутствующей патологией и высоким риском проведения ИК, позволяющий уменьшить частоту послеоперационных осложнеа потребность в гемотрансфузиях и сократить сроки реабилитации.

я интерес к

нии, снизить

С целью изучения состояния плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза и системы фибринодиза у больных после операции ЛКШ без ИК было обследовано 20 больных {рис. 8).

ГРОЩОЩПЫ

300

а 200 -

100

Зп

АКТИВНОСТЬ ATIII

исход п/о 6 час 1 суг ДДФ-АГРЕГАЦИЯ

¡00

75 • 50

исход п/о 6 час 1 сут ТРОМ6ИНОВОГ. ВРЕМЯ

я100 1 80 -60 • 40 -

■ I ■

исход п/о й час I cvr

гЬ ph ■к т

п rbi ^

исход п/о 6 час 1 суг

Рисунок 8. Система гемостаза при операциях ЛКШ без ИК.

До операции все больные пе имели клинически значимых нарушений системы гемостаза. Содержание ПрС достоверно не изменялось па всех этапах исследования, хоти через 6 часов после операции отмечалась наибольшая его концентрация {0,91±0,08 НО). В конце операции выявлено достоверное снижение концентрации AT 111 (68.5+3,9%), через б и 12 часов после операции зафиксировано повышение содержания AT III, хотя и лс достигающее дооперационных значений.

Таким образом, система естественных антикоагулянтов у больных после операции АКШ без ИК в целом характеризуется ее угнетением. Снижение концентрации AT III также может быть обусловлено его потреблением, что характерно для коронарной хирургии (Casali V. и со авт., 2001).Количество тромбоцитов в конце операции достоверно не изменялось но сравнению с яооперапиоииыми значениями. Однако через 6 часов после операции выявлено достоверное снижение до 179,7±10.2 тыс/мкл. а через 12 часов отмечено некоторое повышение числа тромбоцитов, хотя и не достигающее дооперационных значений. В конце операции АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов имела тенденцию к повышению. При этом в 60% наблюдений выявлялась гиперагрегация, а в 40% -нормальная агрегация тромбоцитов. Через 6 и 12 часов после операции ги пер агрегация тромбоцитов отмечалась у всех обследованных пациентов, что вероятно носило компенсаторный характер в ответ на снижение количества тромбоцитов.

СГ(

Таким образом, тромбоцитарное звено гемостаза после операции АКШ без ИК характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов на фоне умеренного снижения их количества. Лучшая сохранность системы гемостаза после операции АКШ без ИК является результатом прокоагулянтной активности тромбоцита з, активация которых происходит в раннем послеоперационном периоде,

В конце операции отмечалась депрессия ХПаКЗФ (881,2±9б нормальном содержании Д-д (0,20+0,04 мг/л) на фоне значительн концентрации РФМК (18,4±1,8 мг%). Через 6 часов после операц увеличение фибринолитической активности, что проявлялось в концентрации Д-д до 1,20±0,03 мг/л (р<0,001), ускорении ХПаКЗФ ^ сек (р<0,001) по сравнению с концом операции. При этом уро увеличивался незначительно. Учитывая увеличение генерации тро\ период, можно сделать вывод, что активация фибринолитической си часов после операции АКШ без ИК носила компенсаторный характе повышенное тромбинобразование. На 1 сутки после операции концб возвращалась практически к дооперационным значениям, также количество РФМК. ХПаКЗФ был заторможен по сравнению с исходнь: и данными, полученными на предыдущем этапе обследования, генерации тромбина (ТВ 13,6±0,5 сек) по сравнению с 6 часами пос. могло являться одной из причин депрессии фибринолиза.

Несмотря на то, что основной причиной активации фиб коагуляции после кардиохирургических операций является использок основании полученных данных мы считаем, что обширная хирургичес такой же степени как ИК, является важной причиной в активации фибринолиза, так и гемокоагуляции за счет выброса тканевых ф; проведении корреляционного анализа между количеством тро активностью ХПаКЗФ были получены следующие данные, постперфузионном периоде и через 6 часов после операции достоверных связей между изучаемыми параметрами, однако на 1 операции между ними выявлена сильная положительная связь: г= 0,79;

Таким образом, усиление генерации тромбина, наблюдаемое пос. АКШ без ИК, является компенсаторной реакцией на хирургичес; Тромбоцитарное звено гемостаза у этих пациентов хар гиперагрегацией тромбоцитов на фоне умеренного снижения их колич же период отмечается угнетение системы естественных антико; большей степени АТ III. Активация системы фибринолиза у больных без ИК носит волновой характер с максимальной активацией через 6 операции, что является компенсаторной реакцией на усиление тромбина. По нашему мнению после операции целесообразно исследования активности фибринолитической системы для решений наличии у больного первичного гиперфибринолиза и антифибринолитических препаратов.

Операции на аорте являются одними из самых сложных к сердечно-сосудистой хирургии. При этом успех хирургического вмеш многом определяется своевременным выявлением и адекватной нарушений системы гемостаза.

,0 сек) при эго подъема 1И вьивлено нарастании ;о 651,2±34,6 вень РФМК бина в этот емы через 6 р в ответ на :нтрация Д-д снижалось ми данными Торможение ле операции

ринолиза и ание ИК, на кая травма в как системы акторов При дбоцитов и В раннем е выявлено сутки после р=0,001. ле операции сую травму, актеризуется зства. В этот ¡.гулянтоп, в после АКШ часов после генерации проведение вопроса о назначении

опасных в ательства во коррекцией

Изменения системы гемостаза при операциях на торакоабдоминальной аорте были изучены у 24 пациентов, оперированных на грудной или брюшной аорте. В зависимости от уровня пережатия аорты на основном этапе операции, больные были разделены на три группы: с пережатием аорты ниже подключичной артерии, с наложением зажима ниже почечных артерий, с пережатием аорты выше диафрагмы.

До операции все больные не имели значимых нарушений гемостаза. Изменения показателей плазменного и тромбоцитарного звена свертывающей системы крови в послеоперационном периоде не были значимы и не имели достоверного различия между группами. Однако обращала на себя внимание динамика активности фибринолиза (рис. 9).

1800 ,

1600 -

о о

. 1400 -

§ 1200 "

~ .000 -

g 800 -

и 600 -ta

| 400 -<" 200 • 0 -

исход п/опер 6 часов 1 сутки

— - — ниже подключичных артерий-ниже почечных артерий

--выше диафрагмы

Рисунок 9. Изменение фибринолитической активности в зависимости от уровня наложения зажима на аорту

При пережатии аорты ниже подключичных артерий время ХИаКЗФ в конце операции находилось в пределах нормальных значений (657,5+92,3 сек) и достоверно не отличалось от дооперационных значений (612,0±63,7 сек) Через 6 часов и на 1 сутки после операции отмечалось незначимое торможение фибринолитической активности (903,0±142,3 и 848,9+149,5 сек, соответственно). При наложении зажима на аорту ниже почечных артерий в конце операции регистрировалось достоверное по сравнению с дооперационными значениями укорочение времени ХПаКЗФ (с 990,0+81,0 до 510,0±103,6 сек; р<0,05). Однако на последующих этапах наблюдения выявлялось выраженное снижение фибринолитической активности (до 1388,0±183,1 сек). При пережатии аорты выше диафрагмы отмечалась значительная активация фибринолиза в конце операции (348,2±48,5 сек), которая сохранялась до 1 суток после операции.

На основании полученных результатов мы считаем, что именно уровень наложения зажима на аорту определяет характер изменений фибринолитической

активности. Активация фибринолиза может быть вызвана печеночной гипоперфузией и недостаточностью клиренса тканевого активатора шазминогена из-за уровня пережатия аорты. При инфраренальном и надчревно м положении зажима на аорте регистрировалась более высокая послеоперационная кровоточивость. На основании полученных данных представляйся, профилактики послеоперационной геморрагии, связанной с гиперф при операциях на аорте, необходимо применять антифибри: препараты с учетом уровня пережатия аорты.

Для выявления причин повышенной кровоточивости после условиях искусственного кровообращения проанализировано 737 ист больных, оперированных в ГУ РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН.

У 87 (11,8%) больных в раннем послеоперационном периоде отмечался повышенный темп кровопотери по дренажам (свыше 7 мл/кг/12 часов), из них у 29 человек кровопотеря превышала 10 мл/кг/12 часов.

При анализе причин послеоперационной геморрагии различнее нарушения плазменного звена гемостаза выявлены у 18 человек (21% от сбщего числа больных с повышенной кровопотерей).

При обработке данных методом дискриминантного анализа бьЬ что достоверное влияние на развитие повышенной послес г

что для ибринолизом голитические

операций в эрий болезни

ло выявлено, перационной

кровопотери при длительном (свыше 90 минут) ИК оказываю-f следующие факторы: низкая концентрация Фг (р=0,02), увеличенное ТВ (р=0,04) и MHO (р=0, 048)

Недостаточность факторов свертывания вследствие гемодилюции является одной из причин повышенной кровоточивости. По нашему мнению снижение Het менее 28% и концентрации Фг менее 1,00 г/л может вызывать избыточную кровопотерю после операций с ИК. Гипофибриногенемия может бьть фактором, определяющим повышенную кровоточивость, особенно если она усугубляется гемодилюцией.

Полученные достоверные корреляционные зависимости величины кровопотери от ТВ и MHO (г=0,68 и г=-0,49, соответственно) при длительном (свыше 90 минут) ИК указывают на то, что продолжительность ИК является достоверным и независимым предиктором послеоперационной кровог отери

Контакт крови с чужеродной поверхностью и гемодилюция пэи операциях на сердце с использованием ИК приводит к резкому снижению акта зности фХШ, изолированное уменьшение активности этого фактора (ниже 60%) после ИК может сопровождаться повышенной кровоточивостью даже на фоне количества и функции тромбоцитов.

Дефицит AT III при ИК ведет к недостаточному подавлению Тромбина, что в свою очередь приводит к потреблению тромбоцитов, Фг и дру: свертывания крови, а также к усилению фибринолиза и, ка)к коагулопатии и послеоперационной геморрагии.

При оценке параметров свертывающей системы крови из повышенной кровопотерей в послеоперационном периоде была выд больных - 29 чел. (34%) с нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза. Считается, что наиболее общей причиной нехирургических кровотечений после операций с ИК может быть тромбоцитопения (McKenna R., 2001) или дисфункция

нормальных

их факторов следствие,

о7 человек с елена группа

тромбоцитов (Ргетагаи1е Б., Лаггик АМ., 2001), однако по нашим данным в 30% случаев повышенная кровоточивость обусловлена их сочетанием.

Изолированный гиперфибринолиз являлся причиной геморрагических осложнений у 29% от общего числа пациентов с повышенной кровопотерей.

Следует подчеркнуть, что у 33% кардиохирургических больных в раннем послеоперационном периоде на фоне выраженного снижения активности АТ III (53,6±3,6%) наблюдалось повышение фибринолитической активности (ХНаКЗФ 340,0±12,8 сек), тогда как у пациентов с нормальным уровнем активности АТ III гиперфибринолиз отмечался лишь в 9% наблюдений. Это сопровождалось и более высокой послеоперационной кровопотерей (7,4±0,7 и 4,7±0,5 мл/кг массы тела/12 часов, соответственно; р=0,003).

При разрушении Фг образуются полипептиды, которые являются не только антагонистами реакции тромбин-Фг, но также обладают антитромбопластическим действием и подавляют агрегацию тромбоцитов. Они могут вызывать комплексное нарушение свертывания; их присутствие обычно поддерживает выраженную коагулопатию. Несмотря на то, что при активации фибринолиза количество Фг в крови может уменьшаться, нарушения свертывания заключаются отнюдь не в гипофибриногенемии: повышенная кровоточивость обуславливается комплексной коагулопатией.

Клинические (геморрагии на коже и слизистых) и лабораторные (снижение количества тромбоцитов до 80,0 тыс/мкл, концентрации Фг 0,9 г/л, нарастание в крови концентрации РФМК до 30 мг%) признаки ДВС крови мы наблюдали у 1 пациента (1,1% от общего числа больных с повышенной кровопотерей).

Феномен «Ьерапп-геЬоипс!» (РЭГ) - появление гепарина в кровеносном русле через 4-6 часов после его нейтрализации - может являться одной из причин геморрагии после операций с ИК. В нашем исследовании повышенная кровопотеря вследствие РЭГ наблюдалась в 3,4% случаев.

По нашему мнению феномен «Ьерагт-геЬоипс!» после операций в условиях ИК не является клинически значимой проблемой и дополнительное введение протамина для его лечения должно базироваться на следующих позициях:

1. Повышенный темп отделяемого по дренажам в раннем послеоперационном периоде;

2. Динамическое увеличение концентрации свободного гепарина плазмы при условии отсутствия экзогенного введения нефракционированного или низкомолекулярного гепаринов.

Таким образом, суммируя выше сказанное, структуру нарушений системы гемостаза как причин повышенной послеоперационной кровоточивости можно представить в виде схемы (рис. 10).

Как видно из представленной схемы, наиболее распространенной причиной послеоперационных геморрагий (34% наблюдений) являлись различные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, на втором месте (29%) - активация фибринолиза, на третьем (21%) - нарушения плазменного звена гемостаза, на четвертом (10%) - сочетанные нарушения свертывающей системы крови. На долю РЭГ и ДВС крови как причин повышенной кровоточивости после операций с ИК приходится 3 и 1% наблюдений, соответственно. В 2% случаев нам не удалось выявить каких-либо нарушений свертывающей системы крови, поэтому мы

считаем, что, скорее всего, это были не диагностированные хирургические кровотечения.

СЧИТАННЫЕ г/

ЧРОМБОЦНТЛРНОЕ ЗВЕНО

3% 21% две

KePARJ^-RWOVND

ШШМЕПНОСЗВЕВв

Рисунок 10. Структура нарушений системы гемостаза как причин повышенной послеоперационной кровоточивости

Нами была построена математическая модель прогноза величины кровопотери в раннем послеоперационном периоде у больных, оперированных в условиях ИК. Достоверно значимыми факторами, определяющими объем послеоперационной кровопотери (F = 86%). явились следующие показатели: ВАС, ТВ, количество тромбоцитов, активность AT III и фибринолиза.

Прогноз объема кровопотери за 12 часов после операции производили по значениям показателей геыостазио граммы пациента, включенных в линейные классификационные функции (ЛКФ). Кровопотеря до 5 мл/кг массы тела/12 час:

К1 =0,006ХПаКЗФ+0,434трц+2,3Ö6TB+1,603ВАС+0,526А ГШ-158,630 Кровопотеря 5-7 мл/кг массы тела/12 час:

К2=0,004X11аКЗФ+0,394трц+2,03ITB+1,510ВАС+0,496ЛТШ-136,738

Кровопотеря свыше 7 мл/kr массы тела/12 час:

К3= 0,004ХИаКЗФ+0,386грц+2,313TB+1.6Ü6I3AC+0,453ATIII-I45,247

Для выполнения задачи прогнозирования определяют расчетные коэффициенты Kl. К2, КЗ и по максимальному коэффициенту предполагают возможную величину послеоперационной кровопотери: в случае К1>К2 и К1>КЗ ожидаемый объем послеоперационной кровопотери менее 5 мл/кг массы тела/12 часов, больной и активных действиях врача не нуждается и требует только наблюдения; при К2>К1 и К2>КЗ возможная величина послеоперационной кровопотери 5-7 мл/кг массы тела/12 часов, проводят динамическое наблюдение за больным с повторным контролем гемостаз иол о гических показателей; при КЗ>К] и КЗ>К2 предполагаемая величина послеоперационной кровопотери более 7 мл/кг

массы тела/12 часов, что требует проведения активной гемостатической терапии, не исключая и повторное хирургическое вмешательство.

Решение ЛКФ с учетом показателей свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем крови, а также условий проведения ИК позволяет уже в раннем послеоперационном периоде с высокой степенью вероятности спрогнозировать объем кровопотери у кардиохирургических пациентов, что способствует оптимизации тактики их ведения.

Вопрос выбора оптимальных фармакологических препаратов для стабилизации гемостаза и уменьшения кровопотери после операций на сердце в условиях ИК по-прежнему остается актуальным. Известно, что использование натуральных (апротинин) или синтетических (е-аминокапроновая кислота, транексамовая кислота) антифибринолитических средств способствует снижению послеоперационной кровоточивости (Морозов Ю.А., 2006).

Апротинин (Трасилол, «Байер», Германия) принадлежит к группе естественных ингибиторов, функция которых состоит в защите тканей от воздействия экзогенных и эндогенных протеиназ. Основной гемостатический механизм апротинина связан с непосредственной или косвенной защитой тромбоцитов на молекулярном уровне.

В проведенном ранее двойном слепом рандомизированном исследовании апротинин в дозе 6 млн. ЕИК вводился 50 больным с АКШ (Чарная М.А., 1993). Контрольную группу составили 50 человек без использования препарата. Группы не отличались по возрасту, длительности ИК, времени ишемии миокарда, температурному режиму перфузии.

Использование апротинина у больных, оперированных на сердце в условиях ИК, значимо не влияло на изменение основных показателей свертывающей системы крови.

Во время операции средняя кровопотеря у больных, получавших апротинин 6 млн. ЕИК составила 724,0±35,2 мл, в контрольной группе она была достоверно выше - 952,0+113,0 мл (р<0.05).

Величина кровопотери за 12 часов в группе с апротинином составила 6,3 мл/кг массы тела, в контрольной группе - 9,8 мл/кг массы тела (р<0.005)

В группе с использованием апротинина число больных с повышенной кровоточивостью составило 8 человек, в контрольной группе таких пациентов было 20.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о положительном влиянии пролонгированного введения больших доз апротинина на снижение как интра-, так и послеоперационной кровопотери

Учитывая, что для ингибирования плазмина и калликреина достаточна концентрация апротинина в плазме 50 ЕИК/мл, представлялось интересным оценить эффекты пролонгированного интраоперационного введения апротинина в дозе 2 млн. ЕИК.

Средняя послеоперационная кровопотеря у больных с апротинином составила 4,5±0,1 мл/кг массы тела/12 час, тогда как в контрольной группе -6,2±0,3 мл/кг массы тела/12 час (р=0,001). При оценке интенсивности кровопотери в раннем послеоперационном периоде выявлено, что умеренная и средняя

кровопотеря наблюдалась у 88% больных с использованием апротинина и у 79% в контрольной группе. Количество пациентов с повышенной геморрагией при использовании апротинина составило 12%, тогда как в контрольной группе - 21%.

Таким образом, использование низких доз апротинина не толы :о достоверно снижает величину послеоперационной кровопотери, но и приводит к уменьшению числа больных с повышенной геморрагией.

У 17 пациентов с высоким риском послеоперационного (сочетанные или повторные операции в условиях ИК) применяли выше приведенной схеме. Величина послеоперационной кровопотё 6,1+0,8 мл/кг массы тела/12 час. В аналогичной группе больных, без апротинина, она была значимо больше - 8,6+0,9 мл/кг маем (р=0,046). Таким образом, пролонгированное интраоперациош апротинина в дозе 2 млн. ЕИК эффективно в профилактике послеш геморрагии у пациентов с повышенным риском ее развити кровопотери во время кардиохирургических операций с ис апротинина может быть объяснено непрямым его влиянием на и активации тромбоцитов

е-Аминокапроновая кислота (е-АКК) является синтетически», угнетающим фибринолиз. Блокируя активаторы плазминогена и час действие плазмина, она может оказывать специфическое кровоост; действие при кровотечениях, связанных с повышенным фибринолизс что е-АКК - это доступный препарат отечественного производства, п; важным провести сравнительную оценку влияния е-АКК и апротинн кровопотери после операций с ИК.

Средняя послеоперационная кровопотеря составила 4,7+0,2 тела/12 час при использовании апротинина и 4,8+0,4 мл/кг массы те применении е-АКК (р>0.05). При этом умеренная кровопотеря отм(1 больных с апротинином и 62,9% больных с б-АКК; средняя кровопот г] и 25,8%; повышенная кровопотеря - у 6,5% и 8,1%; значительная кр у 6,5% и 4,8% больных с апротинином и е-АКК соответственно (рис. 1:)

х 60

I 40

=? 20 0

умеренная средняя повышенная значительная кровопотеря □апротннин ИеАКК

Рисунок 11. Структура послеоперационной кровопотери при использовании апротинина и е-АКК у кардиохирургических больных.

кровотечения шротинин по ри составила ерированных [ тела/12 час ое введение перационной [. Снижение толкованием игибирование

препаратом, ично угнетая анавливающее м. Учитывая, редставлялось на на объем

мл/кг массы на/12 час при чена у 65,2% :ря - у 21,7% вопотеря — у

Апротинин в дозе 2 млн. ВПК и s-AKK в лозе 20 гр. одинаково влияли на систему фибринолиза у больных после кардиохирургических операций.

Хотя поел ео пер анионная кровопотеря после гипотер м нческого длительного ИК при применении исследуемых препаратов достоверно пе отличалась, при этом продолжительность ИК у больных с апротинииом была достоверно выше (р--0.02). чем у больных с s-AKK. Это свидетельствует о преимуществе использования апротипина в случаях длительной гипотерм и ческой перфузии.

Таким образом, одинаковая эффективность s-AKK и малых доз апротипина в снижении послеоперационной кровопотери у больных, оперированных в условиях ИК, делает применение е-АКК экономически более выгодным. Использование же апротипина является предпочтительным у больных с большим объемом оперативного вмешательства в условиях длительной гипотермической перфузии.

Рекомбинантный активированный фактор свертывания VII (гфУПа) был разработан компанией "Ново Нордиск" (Дания) для лечения Спонтанных и связанных с операцией кровотечений у больных с врожденной и приобретенной гемофилией. Однако в последние годы препарат успешно применяется у пациентов с различными по этиологии массивными геморрагия ми.

В нашем исследовании для остановки кровотечения гфУПа применяли у 35 человек в дозе 75,3±10,1 мкг/кг массы тела (30-140 мкг/кг массы тела). У всех больных иптраоперационпо или в раннем послеоперационном периоде отмечалась диффузная кровоточивость тканей со скоростью 12,0±3,3 мл/мин (от 5,0 до 25,0 мл/мин), резистентная к гемо статической терапии при отсутствии явного хирургического источника кровотечения. Из них 21 больному препарат вводили во время операции, 14 пациентам — в течение ближайших двух суток после хирургического вмешательства.

ОДНОКРАТНОЕ ВВЕДЕНИЕ {0=31; 84%) ДВУХКРАТНОЕ ВВЕДЕНИЕ (n=S; 14%)

□ V1.M]UiíiHia[ut3 эксфакардмального каркаса ■ АКШ, ХКППС

о Реконструктивные олерзшо! на аорте Рисунок 12. Эффективность рекомбинантного фактора Vila,

Во всех случаях применения препарата отмечалась остановка кровотечения, У 30 (86%) человек через 30 минут после инфузии гфУПа в дозе 80,6±5.9 мкг/кг

темп отделяемого по дренажам существенно снизился, а через 2 часа полностью прекратилось. Пяти больным (14%) для достижения эффекта потребовалось многократное введение препарата (рис.12), не потребовалось дополнительного введения гемостатических компонентов донорской крови.

Быстрый и выраженный клинический эффект отмечался в тех первоначальная доза гфУИа была не менее 70 мкг/ кг массы тела.

Как при одно-, так и многократном использовании гфУПа I каких-либо клинических признаков возникновения венозных или тромбозов. Особое внимание при введении гфУИа необходимо наличие у пациента ацидоза (рН менее 7,25, лактат более ингибирующего действие препарата, а также гипотермии (температур а ниже 25°С), способствующей дисфункции тромбоцитов. При этом эффекта от инфузии препарата, на наш взгляд, требуется вводить (110-140 мкг/кг массы тела) его дозы или с интервалами, не превь минут.

После инфузии гфУПа наиболее значимо изменялось П достоверно снижалось по сравнению с исходом независимо от дозы п укорачивало исходно удлиненное АЧТВ. После введения гфУПа значимое увеличение активностей тромбоцитарных факторов 3 и '■ 102,9±4,9% через 30 минут после инфузии препарата, соответствен сравнению с исходом). Укорочение удлиненного АЧТВ наиболее с выбросом из а-гранул тромбоцитов фактора 4, обладающего ан-активностью. После введения препарата активность фХШ достовер (71,3±4,7 до введения, 103,4±6,8 через 30 мин и 100,9±5,7% через инфузии; р<0,05 по сравнению с исходом), достигая наибольшего з 6 часов (113,6±9,8%, р<0,05), а затем постепенно снижалась. Пок ВСК, ТВ, Фг, ПрС и активность АТ1П достоверно не изменялись I наблюдения и находились в пределах диапазона допустимых значен 24 часов после введения препарата наблюдалось увеличении тромбоцитов (с 126,9±15,1 до 148,3±14,3 тыс/мкл, р>0,05), тем

кровотечение клинического больным : фепаратов и

случаях, когда

е отмечалось артериальных обращать на ,5 ммоль/л), охлаждения ля получения более высокие тающими 20

: верэ:

значимо не изменялось, оставаясь умеренно сниженным на исследования. Исходно агрегационная способность тромбо х существенно снижена (27,6±5,4%). Через 30 мин после инфузит возрастала до 38,8±5,4%, а через 3 часа после введения препарат увеличивалась (53,3±6,5%, р<0,05 по сравнению с исходом) повышенной по сравнению с исходом на протяжении всего период; Следовательно, применение гфУПа приводило к повышению способности тромбоцитов, не оказывая значимого влияния на их юш фибринолитической системы на введение препарата определял состоянием этой системы и всегда был направлен на поддержание раз и антикоагулянтных свойств крови.

После инфузии гфУИа пациентам не потребовалось доП< использования отмытых аутоэритроцитов. Количество донорской эр массы, перелитой после введения препарата, снизилось в 3 раз использовали только у 39% больных, тогда как до инфузии гфУ Л

ТВ, которое фУПа, а также наблюдалось (100,6±5,6 и но; р<0,05 по 1Ятно связано гепариновой то возрастала 3 часа после гачения через иатели ВАС, а всех этапах ли. В течение количества е менее, оно всех этапах итов была гфУПа она а достоверно оставалась наблюдений, агрегационной чество. Ответ ;я исходным ;новесия про-

олнительного итроцитарной ), причем ее а донорская

эритроцитарная масса переливалась 67% пациентов. После введения препарата достоверно уменьшалась потребность в СЗП, также как и частота ее применения (78 и 50% до и после инфузии гфУПа, соответственно).

Исходя из вышеизложенного, после инфузии гфУПа не требовалось дополнительного введения отмытых аутоэритроцитов, а частота использования и объемы переливаемых донорской эритроцитарной массы и СЗП достоверно снижались.

Наш опыт использования гфУНа свидетельствует о том, что этот препарат является эффективным гемостатическим средством, позволяющим корригировать массивные кровопотери на фоне нарушений свертывающей системы крови в интра-и послеоперационном периодах у больных, оперированных на сердце и аорте. Он снижает необходимость использования донорской крови и ее компонентов, способствуя тем самым уменьшению опасности развития полиорганной недостаточности у больных в критических состояниях.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее распространенными причинами геморрагий после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения являются различные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза (34%), активация фибринолиза (29%), нарушения плазменного звена гемостаза (21%), сочетанные нарушения свертывающей системы крови (10%). На долю рикошетного эффекта гепарина и ДВС крови как причин повышенной кровоточивости приходится 3 и 1% наблюдений.

2. Минимизация доз протамина сульфата, необходимых для нейтрализации антикоагулянтного эффекта гепарина является одним из способов профилактики развития тромбоцитарной дисфункции у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

3. Наличие как белкового, так и гепаринового покрытия внутренней поверхности экстракорпорального контура способствует снижению негативного влияния искусственного кровообращения на систему гемостаза При использовании оксигенаторов с белковым покрытием количество и функциональная активность тромбоцитов сохраняется лучше вне зависимости от продолжительности и температурного режима перфузии.

4. Уменьшение гемодилюции при использовании минимизированных экстракорпоральных контуров за счет существенного снижения первичного объема заполнения аппарата, отсутствие интерфазы «кровь-газ» и кардиотомного резервуара способствуют уменьшению травмы форменных элементов крови и препятствуют активации тромбоцитов. Минимизированные экстракорпоральные контуры не имеют преимуществ перед традиционными оксигенаторами по влиянию на плазменное звено гемостаза и систему фибринолиза, а также на величину послеоперационной кровопотери.

Время и температурный режим искусственного кровообращения играют важную роль в развитии нарушений плазменного звена системы гемостаза. При этом активность плазменных факторов, как правило, не снижается ниже уровня, необходимого для нормального гемостаза. Изолированное уменьшен: ге активности фактора XIII (ниже 60%) может сопровождаться повышенной кро зоточивосгью даже в отсутствие активации фибринолиза и на фоне нормальных количества и функции тромбоцитов.

6. Искусственное кровообращение менее 90 мин, независимо от температурного режима, не влияет на активацию фибринолитической системы. Длительная перфузия в условиях гипотермии оказывает меньшее активирующее

воздействие на фибринолиз, тогда как длительная нормотермичес

приводит к активации системы фибринолиза в раннем послеоперационном периоде,

7. Приобретенный дефицит антитромбина III является основной причиной гепаринрезистентности при операциях с искусственным кровообращением взрослых. На снижение активности антитромбина III в большей степени влияет температурный режим, чем длительность перфузии. Выраженност ь изменений протеина С обусловлена длительностью искусственного кровообращения и температурой перфузии. Использование экстракорпоральных контуров со специальным покрытием уменьшает потребление антитромбина III и активацию системы протеина С во время перфузии.

8. Изменение внутрипеченочного кровотока, связанное |с уровнем наложения зажима на аорту при операциях без искусственного кровообращения,

кая перфузия

определяет характер изменений системы фибринолиза, активация инфраренальном или надчревном пережатии аорты сопровождается более высокой послеоперационной кровоточивостью.

9. Усиление генерации тромбина после операции аортркоронарного шунтирования без искусственного кровообращения является ко реакцией на хирургическую травму. Тромбоцитарное звен характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов на фоне умеренного количества В этот же период отмечается угнетение системы

которого при

лпенсаторнои э гемостаза снижения их естественных

антикоагулянтов, в большей степени антитромбина III. Активация системы фибринолиза носит волновой характер с максимальным подъемом герез 6 часов после операции, что является компенсаторной реакцией на усиление генерации тромбина.

10. Интраоперационное пролонгированное введение апротйнина или е-аминокапроновой кислоты достоверно снижает как послес перационную кровопотерю, так и число больных с повышенной геморрагией. Апр отинин более эффективен в профилактике послеоперационной кровоточивости у пациентов с повышенным риском ее развития.

11. Рекомбинантный активированный фактор VII является эффективным и безопасным гемостатическим средством при лечении массивных, ре' [)рактерных к стандартной терапии кровотечений у кардиохирургических больных.

12. Использование разработанной математической модели позволяет прогнозировать величину послеоперационной кровопотери у кардиох -фургических больных, что способствует оптимизации гемостатической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Доза гепарина, необходимая для достижения адекватной антикоагуляции, зависит не только от нозологии и типа оперативного вмешательства, но и от фирмы-производителя препарата.

2. Определение анти-Ха-активности плазмы позволяет оптимизировать подбор дозы протамина сульфата для нейтрализации избытка гепарина в плазме, а также избежать осложнений, связанных как с передозировкой протамина, так и с недостаточной нейтрализацией гепарина у кардиохирургических больных.

3. Препараты человеческого альбумина, сукцинированного желатина и гидроксиэтилкрахмала в качестве коллоидной составляющей первичного объема заполнения аппарата искусственного кровообращения оказывают одинаковое влияние на агрегационную способность тромбоцитов. Раствор гидроксиэтилкрахмала в наименьшей степени влияет на снижение количества тромбоцитов после искусственного кровообращения.

4. Послеоперационная кровопотеря у больных, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения, при использовании апротинина в дозе 2 млн. ЕИК не отличается от таковой при использовании Б-аминокапроновой кислоты в дозе 20 г. Использование апротинина является предпочтительным у больных с большим объемом оперативного вмешательства в условиях длительной гипотермической перфузии. Учитывая одинаковую эффективность трасилола и е-аминокапроновой кислоты в снижении послеоперационной кровопотери, применение аминокапроновой кислоты является экономически более выгодным.

5. Для достижения быстрого и стойкого клинического эффекта рекомбинантный активированный фактор VII должен применяться в дозе не менее 70 мкг/ кг массы тела. Своевременное использование рекомбинантного активированного фактора VII в адекватной дозировке позволяет существенно сократить, а ряде случаев полностью отказаться от гемотрансфузий.

6. Дополнительное введение протамина сульфата для лечения феномена «Ьерапп-геЬоипс1» после операций в условиях искусственного кровообращения должно базироваться на наличии в раннем послеоперационном периоде повышенного темпа отделяемого по дренажам на фоне динамического увеличения концентрации свободного гепарина плазмы.

7. Добавление в контур аппарата искусственного кровообращения одной дозы свежезамороженной донорской плазмы является эффективным способом борьбы с гепаринрезистентностью, связанной с приобретенным дефицитом антитромбина III.

Список работ, опубликованных по теме диссертаци

1. Использование больших доз апротинина для стабилизации гемостаза при искусственном кровообращении. // Анестезиол. и реаниматол - 1993 - № 1

- с.66-72. (Соавт. - Дементьева И.И., Пятницкая Г.Х., Дземешкевич C.JI.)

2. The use of high doses of aprotinin to decrease blood loss in aortocc ronary by-pass surgery // J.Cardiovascul. Surg. - 1994. - vol. 35. - N 6, Suppl. 1. - p.185 -186. (Соавт. - Дементьева И.И., Дземешкевич C.JI., Шабалкин Б.В.

3. Оценка адекватности гепаринизации при искусственном кровообращении на фоне интраоперационного пролонгированного введения больших доз апротинина // Анестезиол. и реаниматол. - 1994. - №3. - с.32-36. (Соавт. -Дементьева И.И., Шабалкин Б.В., Яворовский А.Г., Пятницкая Г.Х.)

4. Предупреждение кровопотери при использовании внутренней грудной артерии при реваскуляризации миокарда // Грудная хирургия. - 1995. - № 1.

- с.34-37. (Соавт. - Дементьева И.И., Шабалкин Б.В., Яворовский А.Г., Ройтман Е.В., Кукаева Е.А., Батрынак A.A.)

5. Влияние больших доз апротинина на интра- и постоперацио иную кровопотерю при операциях с искусственным кровообращением // Анестезиол. и реаниматол. - 1995. - № 2. - с. 91-93 (Соавт. - Дементьева И.И., Дземешкевич C.JI., Шабалкин Б.В., Яворовский А.Г., ГЬгницкая Г.Х.)

6. Превентивная роль больших доз апротинина в снижении степени нарушений метаболизма при операциях аорто-коронарного шунтирования // Анестезиол. и реаниматол. - 1996. - №1. - с. 55 - 58. (Соавт, - Дементьева И.И., Дземешкевич С.Л., Зюляева Т.П.)

7. Использование Тразилола (Апротинина) для профилактики интра- и послеоперационной кровопотери при обширных операция?: на аорте и коронарных артериях // Анналы НЦХ РАМН. - 1996. - выпугк 5. - с. 122127. (Соавт. - Дементьева И.И., Локшин Л.С., Селезнев М.Н.)

8. Новый подход к диагностике гипоксических и тромбогеморрагических осложнений в раннем послеоперационном периоде у кардит ирургических больных // Анналы РНЦХ РАМН. - 2001. - выпуск 10. - с.66-71. (Соавт. -Дементьева И.И., Ройтман Е.В., Михайлов Ю.М., Леонова С.Ф

9. Влияние гелофузина и гидроксиэтилкрахмала как перфузионной среды на гемостаз во время кардиохирургическ условиях искусственного кровообращения // Тромбоз, гемост

- 2002. -№3(11) - с. 49-53. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладыше

10. К вопросу о температурном режиме искусственного кровооб] операциях аорто-коронарного шунтирования. // Анест реаниматология. - 2002. - № 5. - с.34-36. (Соавт. - Морозов Г.В., Зацепина Н.Е., Шабалкин Б.В.)

11. Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза как причина кровоточивости после операций на сердце в условиях кровообращения // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. -(Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Бабалян Г.В.)

и<!1

)

компонентов ах операций в 13 и реология. ваВ.Г.) ращения при езиология и .А., Бабалян

повышенной жусственного №1. - с.66-69.

12. Использование низких доз трасилола в кардиохирургической практике // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - №3. - с. 40-48. (Соавт. - Дементьева И.И., Морозов Ю.А., Ройтман Е.В., Гладышева В.Г., Исаева A.M.)

13. Гемореологические изменения при хирургической коррекции приобретенных пороков сердца // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.

- 2003. - №2. - с. 39-43. (Соавт. - Морозов Ю.А., Ройтман Е.В.)

14. Причины повышенной кровоточивости после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Грудная и сердечнососудистая хирургия. - 2003. - №5. - с.41-46. (Соавт. - Морозов Ю А., Ройтман Е.В., Гладышева В.Г., Исаева A.M.)

15. Тромбоцитарное звено гемостаза при использовании различных экстракорпоральных контуров. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.

- 2003. - №6. - с.46-49. (Соавт. - Дементьева И.И., Морозов Ю.А., Зацепина Н.Е., Гладышева В.Г., Бабалян Г.В.)

16. Использование препарата НовоСэвен (rFVIIa) в интра- и послеоперационных периодах у больных с массивными кровотечениями. // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2004. - №1. - с. 31-37. (Соавт. - Дементьева И.И., Сандриков В.А., Морозов Ю.А., Трекова H.A., Еременко A.A., Бондаренко A.B.)

17. Нарушения гемостаза как причины повышенной кровопотери после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Анестезиология и реаниматология. - 2004. - №2. - с. 30-32. (Соавт. -Морозов Ю.А., Гладышева В.Г.)

18. Разработка и внедрение принципов бескровной хирургии при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Итоги. Результаты научных исследований по программной тематике РНЦХ РАМН. - 2004. -Выпуск X. - с. 190-198. (Соавт. - Трекова H.A., Яворовский А.Г., Бабалян Г.В., Шабалкин Б.В., Крапивкин И.А., Барышева И.Е.)

19. Состояние гемостаза у больных после операции мини-инвазивного аорто-коронарного шунтирования. // Анестезиология и реаниматология. - 2004. -№5 - с.20-22. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Атякшева A.B., Яворовский А.Г.)

20. Использование гемостатика НовоСэвен (rFVIIa) у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. // Анестезиология и реаниматология. - 2004. - №5. - с.11-14. (Соавт. - Дементьева И.И., Сандриков В.А , Морозов Ю.А., Трекова H.A., Еременко A.A.)

21. Гемореологические изменения при операциях маммаро-аортокоронарного шунтирования. // Кардиология. - 2004. - №4 (44). - с. 57-60. (Соавт. -Морозов Ю.А., Ройтман Е.В.)

22. Изменение показателей системы гемостаза при терапии рекомбинантным активированным фактором свертывания Vila // Вестник интенсивной терапии,- 2005.- №1.- с.3-4. (Соавт. - Гладышева В.Г., Дементьева И.И., Морозов Ю.А.)

23. Влияние систем естественных антикоагулянтов и фибринолиза на величину послеоперационной кровопотери у больных с аортокоронарным

ови. - 2005. -ева В.Г) е операций на // Проблемы шт. - Морозов

i 1нналы РНЦХ Гладышева

контуров на и развитие вт. - Морозов

ансфузий у

'ВОТОЧИВОСТЬЮ

2005. - №3. -] O.A.)

к на аорте. // -12. (Соавт. -

шунтированием. // Проблемы гематологии и переливания кр №4. - с. 9-13. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гончарова A.B., Гладьи к

24. Роль фактора XIII в генезе повышенной кровоточивости пос; < сердце в условиях искусственного кровообращения, гематологии и переливания крови. - 2005. - №4. - с. 5-8. (Со Ю.А., Гончарова A.B., Гладышева В.Г., Исаева A.M.)

25. Изменения системы гемостаза при операциях на аорте. // РАМН. - 2005. - выпуск 14. - с.60-65. (Соавт. - Морозов Ю.. В.Г., Белов Ю.В.)

26. Влияние технических характеристик экстракорпоральных тромбоцитарное звено гемостаза, систему фибринолиза гемолиза. // Вестник РАМН. - 2005. - №10. - с. 12-15. (Со^п Ю.А., Гладышева В.Г., Крапивкин И.А.)

27. Влияние препарата «НовоСэвен» на объем гемотр кардиохирургических больных с повышенной кро нехирургического генеза. // Вестник интенсивной терапии. -с.59-61. (Соавт. - Дементьева И.И., Гладышева В.Г., Морозов

28. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза при операция Ангиология и сосудистая хирургия. - 2005. - №3. - с." Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Белов Ю.В., Исаева A.M.)

29. Влияние аминокапроновой кислоты и малых доз трасилола Hä кровопотерю после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Анестезиология и реаниматология. - 2005. - №4. - C.5Í -60. (Соавт. -Морозов Ю.А., Гладышева В.Г.)

30. Влияние рекомбинантного активированного фактор^ Vila на тромбоцитарное звено системы гемостаза. // Гематология и трансфузиология. - 2005. - №6. - с.12-15. (Соавт. - Дементьева И.И., Гладышева В.Г., Морозов Ю.А.)

31. Использование апротинина при хирургических вмешательствах, сопряженных с высоким риском геморрагических осло» нений (обзор литературы)//Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова. - 2005. №11,- с.71-76. (Соавт. - Дементьева И.И.)

32. Применение рекомбинантного активированного фактрра VII в общехирургической практике. // Вестник хирургии им. И.И.Грекова. - 2005.

- Т.164. - №5. - с.103-106. (Соавт. - Дементьева И.И., Гл]адышева В.Г., Морозов Ю.А.)

Изменения системы гемостаза при операциях на аорт« искусственного кровообращения. // Ангиология и сосудист; 2005. - №4. - с.27-33. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева Е.В., Исаева A.M., Белов Ю.В., Гончарова A.B.) К вопросу о безопасности и эффективности рекомбинантного активированного фактора Vila при лечен неконтролируемых кровотечений. // Вестник интенсивной те

- №4. - с.84-86. (Соавт. - Дементьева И.И., Гладышева В.Г.,

в условиях хирургия. -В.Г., Ройтман

«пользования ги массивных ;|эапии. - 2005. орозов Ю.А.)

35. Система фибринолиза при операциях с искусственным кровообращением (обзор литературы). // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2005. - №2. - с. 53-57. (Соавт. - Морозов Ю.А., Дементьева И.И., Гладышева В Г.)

36. Influense of recombinant activated factor Vila on decreasing blood products use in patients with intractable bleeding associated with cardiac surgery. // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. - 2006. - vol.5. - suppl. 1 - p. S131. (Соавт. - Дементьева И.И., Морозов Ю.А., Гладышева В.Г.)

37. Influense aminocapronic acid and low doses of aprotinin on blood loss after cardiopulmonary bypass. // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. -2006. - vol.5. - suppl. 1,- p. S131. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева В.Г.)

38. The effect of the extracorporeal circuit on platelets & fibrinolysis and the increase in hemolysis. // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. - 2006. - vol.5. -suppl.l. - p. S141. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева В.Г.)

39. Способ прогнозирования развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении у кардиохирургических больных // Патент на изобретение РФ № 2269781 от 10.02.2006 г. (Соавт. - Дементьева И.И., Морозов Ю.А., Гладышева В.Г)

40. Влияние состава первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения на гомеостаз при кардиохирургических операциях у детей. // Анналы РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН. - 2006. - выпуск 15. -с.117-120 (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Лаптий А.В., Зацепина Н.Е.)

41. Опыт использования прибора "Actalyke XL" для контроля гепаринизации при операциях в условиях искусственного кровообращения. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - №2. - с.69-73. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева В.Г.)

42. Сравнение двух схем введения отечественного протамина сульфата после искусственного кровообращения у кардиохирургических больных. // Анестезиология и реаниматология. - 2006. - №5. - с.31-33. (Соавт. -Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Исаева A.M.)

43. «Искусственная гемофилия» при кардиохирургических вмешательствах. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2006. - №4. - с.56-62. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева В.Г.)

44. Влияние покрытий экстракорпоральных контуров на систему гемостаза при операциях в условиях искусственного кровообращения. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2006. - №11. - с. 14-17. (Соавт. - Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Лаптий А.В.)

45. Протамин сульфат в кардиохирургии: между Сциллой и Харибдой // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2006. - №12. - с.45-49. (Соавт. -Морозов Ю.А., Гладышева В Г.)

В работе приняты следующие сокращения:

АДФ - аденозиндифосфат

АКШ - аортокоронарное шунтирование

AT III - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВАС — время активированного свертывания ВСК - время свертывания крови ГЭК - гидроксиэтилкрахмал

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание Д-д-Д-димер

ЕИК - единицы инактивации калликреина

ИК - искусственное кровообращение

ЛКФ - линейная классификационная функция

MHO - Международное Нормализованное Отношение

МЭКК - минимизированный экстракорпоральный контур

НФГ - нефракционированный гепарин

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПДФ - продукты деградации фибриногена

ПрС - протеин С

ПТВ - протромбиновое время

РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы

РЭГ — рикошетный эффект гепарина

СЖ - сукцинированный желатин

СЗП - свежезамороженная плазма

ТВ - тромбиновое время

ф - фактор (свертывания крови)

Фг - фибриноген

ХКППС - хирургическая коррекция приобретенных пороков сердца

ЧА - человеческий альбумин

ЭК - экстракорпоральный контур

е-АКК - s-аминокапроновая кислота

Het - гематокрит

гфУПа - рекомбинантный активированный фактор VII ХПаКЗФ - ХПа-калликреин-зависимый фибринолиз

АННОТАЦИЯ

докторской диссертации Чарной М.А. на тему: «Патогенез нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях»

Диссертационная работы посвящена изучению патогенеза изменений системы гемостаза при кардиохирургических операциях, оценке вклада нарушений различных звеньев свертывающей системы крови в развитие повышенной кровоточивости, а также выбору методов фармакологической защиты и коррекции патологии гемостаза. В основу работы положены исследования у 795 больных, оперированных по поводу различных заболеваний сердца и аорты.

Выраженность нарушений различных звеньев системы гемостаза во многом зависит от вида оперативного вмешательства, длительности и температурного режима искусственного кровообращения, технических характеристик используемых экстракорпоральных контуров Основными причинами послеоперационных геморрагических осложнений в отсутствие хирургического источника кровотечения являются нарушения тромбоцитарного звена, активация фибринолиза, дефекты плазменного звена свертывающей системы крови. Пролонгированное интраоперационное применение антифибринолитических препаратов в адекватной дозе способствует снижению кровоточивости после кардиохирургических операций. Рекомбинантный активированный фактор свертывания VII является эффективным средством в терапии массивных рефрактерных кровотечений нехирургического генеза.

SUMMARY

on Charnaya M.A. doctor's degree on a theme: "Pathogenesis of haemostasis system infringements during cardiosurgery operations"

Dissertational work is devoted (i) to studying of hemostasis pathogenesis alterations regarding cardiosurgery operations, (ii) to estimating of the influence of different disorders of hemostasis system on bleeding, and (iii) to choosing of the methods of pharmacological protection and hemostasis correction. The trial is based on studying of 795 patients operated on the occasion of various heart and aorta diseases.

Occurrence of hemostasis disorders in many respects depends on a kind of a surgical operation, cardiopulmonary by-pass duration and its temperature regimen, and on extracorporeal circuit characteristics. Postoperative hemorrhagic complications, independently upon the surgical source, are immediately caused by platelets dysfunction, fibrinolysis activation, plasma component's defects. Prolonged adequate intraoperative application of antyfibrinolytic medications drops blood loss after cardiosurgery operations. Recombinant activated factor VII is effective means in therapy of massive refracted non surgical bleedings.

Формат 60x90 '/16 1 печ. лист Тираж 100 экз Заказ № 7 /бп Подписано в печать 10 01 07 г.

Оглавление диссертации Чарная, Марина Александровна :: 2007 :: Москва

Общая характеристика работы

Введение. Патология гемостаза при кардиохирургических операциях

Глава 1. Характеристика больных и методы исследования

1.1. Характеристика больных

1.2. Приготовление анализируемых образцов крови

1.3. Лабораторные методы исследования

1.4. Статистическая обработка материала

Глава 2. Проблемы «искусственной гемофилии» и ее нейтрализации в кардиохирургии

2.1. Тактика и мониторинг «искусственной гемофилии» при операциях в условиях искусственного кровообращения

2.2. Тактика и мониторинг нейтрализации антикоагуляции после операций в условиях искусственного кровообращения

2.3. Феномен рикошетного эффекта гепарина

2.4. Осложнения, связанные с введение протамина

2.5. Альтернативные средства и методы нейтрализации гепарина

Глава 3. Состояние системы гемостаза при операциях с искусственным кровообращением

3.1. Влияние состава первичного объема заполнения аппарата искусственного кровообращения

3.2.Влияние температурных режимов искусственного кровообращения на систему гемостаза

3.3. Влияние технических характеристик экстракорпоральных контуров на тромбоцитарный гемостаз

3.4. Влияние технических характеристик экстракорпоральных контуров и условий искусственного кровообращения на систему фибринолиза

3.5. Влияние условий искусственного кровообращения на изменение факторов плазменного звена гемостаза

3.6. Влияние условий искусственного кровообращения на эндогенные антикоагулянты

3.6.1. Влияние длительности и температурных режимов искусственного кровообращения

3.6.2. Влияние специального покрытия экстракорпорального контура

3.7. Влияние миниэкстракорпоральных контуров на систему гемостаза

Глава 4. Состояние гемостаза при кардиохирургических операциях без искусственного кровообращения

4.1. Состояние гемостаза при операциях аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения

4.2. Состояние гемостаза при операциях на аорте без искусственного кровообращения

Глава 5. Причины и прогноз повышенной кровоточивости после кардиохирургических операций

5.1. Роль нарушений плазменного звена гемостаза в генезе повышенной послеоперационной кровоточивости

5.2. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза как причина повышенной кровоточивости

5.3. Роль системы фибринолиза в генезе повышенной кровоточивости

5.4. Феномен "heparin-rebound"

5.5. Структура повышенной послеоперационной кровоточивости

5.6. Прогноз послеоперационной кровопотери

Глава 6. Фармакологическая профилактика и коррекция нарушений гемостаза при операциях на сердце и аорте

6.1. Антифибринолитические препараты

6.1.1. Апротинин

6.1.1.1. Влияние апротинина на систему гемостаза

6.1.1.2. Использование больших (6 млн. ЕИК) доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением

6.1.1.3. Использование низких (2 млн. ЕИК) доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением

6.1.1.4. Использование апротинина при операциях на аорте

6.1.1.5. Осложнения, возникающие при использовании апротинина

6.1.2. Аминокапроновая кислота

6.1.3. Сравнительная оценка эффективности апротинина и £-аминокапроновой кислоты в снижении кровопотери после операций с искусственным кровообращением

6.2. Рекомбинантный активированный фактор свертывания VII в лечении массивных кровотечений нехирургического генеза во время и после кардиохирургических операций 156 6.2.1. Эффективность и безопасность применения рекомбинантного активированного фактора VII

6.2.2. Состояние системы гемостаза при терапии рекомбинантным активированным фактором VII

6.2.2.1. Плазменное звено гемостаза

6.2.2.2. Система естественных антикоагулянтов

6.2.2.3. Тромбоцитарное звено гемостаза

6.2.2.4. Система фибринолиза 168 6.2.3. Использование рекомбинантного активированного фактора VII при остром синдроме ДВС

6.2.4. Использование рекомбинантного активированного фактора VII при обходе левого желудочка

6.2.5. Влияние рекомбинантного активированного фактора VII на объем гемотрансфузий 177 Заключение 181 Выводы 194 Практические рекомендации 197 Литература

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Чарная, Марина Александровна, автореферат

Обширная хирургическая травма, сопровождающаяся выбросом активных веществ из поврежденных тканей, длительный контакт крови с чужеродной поверхностью аппарата ИК, большие дозы гепарина, гипотермия являются причинами послеоперационной коагулопатии, вызывающей повышенную кровоточивость [216]. Массивная трансфузия приводит к разбавлению факторов свертывания, уменьшению количества тромбоцитов и ухудшению их функции [36]. Значительные инфузии препаратов донорской крови опасны развитием полиорганной недостаточности в раннем послеоперационном периоде, осложняющей его течение и влияющей на рост летальности [7, 9]. Геморрагические осложнения после кардиохирургических операций во многом определяют увеличение сроков госпитализации и стоимости лечения [147].

В настоящее время имеются разные мнения о воздействии ИК на систему гемостаза. Это может быть объяснено различиями в хирургической технике, методиках и режимах проведения искусственного кровообращения. Неоднозначно оценивается и роль нарушений звеньев свертывающей системы крови в генезе геморрагических осложнений. Риск развития повышенной кровоточивости во многом зависит от вида, длительности и температурного режима операции, степени разведения плазменных факторов свертывания, а также нарушений тромбоцитарного звена гемостаза и активации фибринолиза [19, 23]. Нарушения в системе естественных антикоагулянтов, феномен рикошетного гепарина и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови также могут являться причинами геморрагий. Поэтому понимание изменений в системе гемостаза во время кардиохирургических операций, в том числе проводящихся в условиях ИК, является очень важным при выработке новых стратегий для предотвращения развития интра- и послеоперационных кровотечений [167]. Большое значение принадлежит и правильному выбору фармакологической поддержки, которая должна способствовать профилактике и лечению повышенной кровоточивости.

Целью настоящей работы явилось изучение патогенетических механизмов нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях и их вклада в возникновение повышенной кровоточивости.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать тактику создания «искусственной гемофилии» и последующей ее нейтрализации при кардиохирургических операциях.

2. Изучить изменения свертывающей системы крови при операциях на сердце с и без использования искусственного кровообращения.

3. Исследовать влияние различных условий искусственного кровообращения (длительность и температурный режим, состав первичного заполнения, технические характеристики экстракорпоральных контуров) на показатели системы гемостаза

4. Оценить роль нарушений различных звеньев свертывающей системы крови в генезе повышенной кровоточивости после кардиохирургических вмешательств.

5. Оптимизировать выбор методов фармакологической защиты и коррекции патологии гемостаза.

6. Разработать математическую модель прогноза повышенной послеоперационной кровоточивости

Научная новизна. Проведено комплексное изучение изменений показателей системы гемостаза при кардиохирургических операциях. Выявлено, что основной причиной гепаринрезистентности при операциях с искусственным кровообращением у взрослых является приобретенный дефицит антитромбина III. Продемонстрировано, что минимизация доз протамина сульфата для нейтрализации гепарина является одним из методов предупреждения послеоперационной тромбоцитарной дисфункции.

Показано, что продолжительность и температурный режим искусственного кровообращения оказывают существенное влияние на тромбоцитарное звено свертывающей системы крови. Установлено, что перфузия продолжительностью менее 90 мин не зависимо от температуры не влияет на активацию системы фибринолиза. Определено, что длительное нормотермическое искусственное кровообращение в отличие от гипотермической перфузии приводит к росту фибринолитической активности. Доказано, что активность основных плазменных факторов не зависимо от времени и температуры перфузии не снижается ниже уровня, необходимого для нормального гемостаза. Продемонстрировано, что изолированное уменьшение активности фактора XIII способствует развитию повышенной кровоточивости даже на фоне отсутствия нарушений тромбоцитарного звена и активации фибринолиза. Показано, что на снижение активности антитромбина III в большей степени влияет температурный режим, тогда как на протеин С - и температура, и длительность искусственного кровообращения.

Выявлено, что использование экстракорпоральных контуров со специальным внутренним покрытием способствует снижению негативного влияния искусственного кровообращения на гемостаз. Установлено, что преимуществом применения минимизированных экстракорпоральных контуров является то, что они препятствуют активации тромбоцитов, но при этом не оказывают положительного влияния на плазменное звено системы гемостаза и на величину послеоперационной кровопотери.

Продемонстрировано, что при операциях мини-инвазивного аортокоронарного шунтирования наблюдается гиперагрегация тромбоцитов, угнетение системы естественных антикоагулянтов, компенсаторное усиление генерации тромбина, в ответ на которое происходит активация фибринолиза.

Показано, что в отсутствие хирургического источника кровотечения основными причинами послеоперационных геморрагий в первую очередь являются различные нарушения тромбоцитарного звена, во вторую - гиперфибринолиз и в третью - нарушения плазменного звена системы гемостаза. Доказано, что интраоперационное пролонгированное использование апротинина или е-аминокапроновой кислоты способствует снижению кровопотери после операции. Установлено, что применение апротинина более действенно при обширных хирургических вмешательствах в условиях длительной гипотермической перфузии.

Уточнен механизм действия рекомбинантного активированного фактора VII у кардиохирургических больных, показана его безопасность и эффективность при терапии массивных рефрактерных кровотечений.

ВВЕДЕНИЕ.

ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ

Кардиохирургические операции в условиях ИК в последние годы широко проводятся в повседневной практике, однако серьезные нарушения гемостаза, которые зачастую наблюдаются после ИК, могут существенно утяжелить течение послеоперационного периода и повысить летальность [7, 147, 167] Частота геморрагических осложнений после ИК варьирует от 5 до 25% и может быть выше, достигая 35% у детей с тяжелыми и сложными врожденными пороками сердца [57, 260]. Вместе с тем, при реторакотомиях, выполняемых для остановки кровотечения, хирургический источник выявляется только в 75% случаев [17]. Иными словами, геморрагии могут быть обусловлены и вторичными нарушениями свертывающей системы крови [195].

Геморрагические осложнения кардиохирургических операций могут быть жизнеугрожающими; поэтому необходимы действенные меры профилактики, дифференциальная диагностика и быстрая, эффективная терапия. Профилактика хирургических кровотечений в основном состоит в выявлении наследственных, приобретенных, в том числе и вызванных приемом лекарств, нарушений гемостаза непосредственно до операции [220]. Так, например, существующий до операции геморрагический диатез, даже не имеющий клинических проявлений, в сочетании с изменениями, вызванными ИК, может привести к трагическим последствиям [58].

Подготовка пациента к операции в условиях ИК, ее проведение и послеоперационное ведение требуют скоординированной работы медицинского персонала. Сотрудничество кардиоанестезиологов, реаниматологов, хирургов, трансфузиологов, гемостазиологов позволяет успешно решать возникающие клинические, диагностические и лечебные проблемы. Строгое выполнение протоколов лечебнодиагностических мероприятий способствует улучшению качества до-, интра- и послеоперационного ведения больного и сокращению сроков пребывания пациента в стационаре. Тщательное изучение анамнеза, исследование коагулограммы, правильное назначение и отмена препаратов, влияющих на систему свертывания, помогают снизить риск интра- и послеоперационной кровопотери. Грамотно спланированное и проведенное гемостазиологическое обследование позволяет выявить скрытые гемостатические нарушения, установить необходимость и возможность терапевтического или профилактического лечения и незамедлительно начать его после операции [69].

Патофизиология этих нарушений изучена недостаточно [30, 62]. Геморрагический синдром после кардиохирургических операций в литературе описывается как комплекс дефектов свертывающей системы крови. При этом каждый исследователь считает наиболее важным тот дефект, который он изучает. Поэтому основные механизмы нарушений гемостаза, связанные с ИК, должны быть тщательно проанализированы и оценены с точки зрения эффективного использования современных методов экспресс-диагностики и терапии, направленных на уменьшение интра- и послеоперационной кровопотери [167].

В ранних исследованиях гемостаза при операциях с ИК особое внимание придавалось тромбоцитопении, которую большинство авторов считали основной причиной геморрагии после ИК. Kevy SV. и соавт. (1966) отмечали, что степень тромбоцитопении зависит от длительности ИК и более выражена при времени перфузии свыше 60 мин [161]. О взаимосвязи тромбоцитопении и длительности ИК также сообщает Signori ЕЕ. и соавт. (1969) [259] . Porter JM. и Silver D. (1968) отметили, что у большинства пациентов после ИК число тромбоцитов уменьшалось до 1/3 от дооперационного уровня, при этом тромбоцитопения сохранялась в течение нескольких дней после операции [223]. В своей работе Wright ТА. и соавт. (1959) хотя и согласны с тем, что тромбоцитопения связана с проведением ИК, но все же считают, что эта связь незначительна по сравнению с другими факторами [306]. Ряд исследователей, выявивших тромбоцитопению во время ИК, заключают, что это проявление диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови [99]. В то же время другие авторы не обнаружили значительной тромбоцитопении после ИК [54, 66]. Разноречивость приводимых результатов может быть объяснена различиями в хирургической и перфузионной технике, такими как пульсирующий или непульсирующий характер потока крови при ИК, температурный режим перфузии, тип используемого экстракорпорального контура (ЭК), длительность ИК, состав первичного заполнения аппарата ИК [62].

По данным Bick RL. и Fareed J. (1997) тип оксигенатора играл незначительную роль по сравнению с другими причинами возникновения клинически значимой тромбоцитопении [66]. Тромбоцитопения была более выражена при использовании пузырькового оксигенатора, по сравнению с мембранным, но это различие клинически не было значимым. Более весомыми причинами возникновения тромбоцитопении при операциях с ИК являлись гемодилюция, образование внутрисосудистых тромбоцитарных тромбов, адгезия тромбоцитов на внутренней поверхности ЭК, потребление тромбоцитов в процессе ДВС. Однако в других исследованиях не было выявлено корреляции между гематокритом во время ИК и количеством тромбоцитов, поэтому сделан вывод, что гемодилюция не является значимым фактором в возникновении тромбоцитопении [60]. В самом деле, влияние этих механизмов, если оно имеет место, на возникновение связанной с ИК тромбоцитопении до сих пор неясно. Дополнительной проблемой операций на сердце, во время которых используется гепарин, является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) [61]. Хотя диагноз ГИТ основывается на клинической картине и на числе тромбоцитов менее 150 тыс/мкл или на снижении их числа до 30-50% от исходного (до введения гепарина) уровня, у кардиохирургических больных эта проблема встречается достаточно редко, так как количество тромбоцитов 100-150 тыс/мкл наблюдается у большинства из них на 1 сутки после операции [290]. У этих пациентов диагноз ГИТ можно заподозрить, если число тромбоцитов снижается на 20-30% от среднего послеоперационного уровня, а если это снижение достигает 50%, то вероятность ГИТ очень велика [61].

В отличие от постоянного внимания к изучению изменения количественного состава тромбоцитов во время операций с ИК, интерес к оценке их функционального состояния не так велик. В ранних исследованиях высказывалось предположение, что дисфункцию тромбоцитов можно оценивать по нарушению ретракции кровяного сгустка [259]. Достоверность этих результатов вызывает сомнения, поскольку на ретракцию сгустка влияют и другие факторы (гипофибриногенемия, тромбоцитопения). В других исследованиях функционального состояния тромбоцитов до ИК (но не во время или после ИК) нарушения дооперационной адгезии тромбоцитов ассоциировались с повышенной послеоперационной кровопотерей. Бакшап WF. (1963) изучал тромбоцитарную адгезию до, во время и после ИК и отметил ее снижение во время ИК [240]. Тем не менее, оценить значимость этих нарушений было сложно, так как у всех пациентов на этом этапе операции отмечалась тромбоцитопения, которая явно изменяла адгезию [63]. Однако современные исследования адгезии тромбоцитов не выявили существенной клинической значимости этого показателя [55,148]. 8а1гшап WF. (1963) также установил, что гепарин в дозах, применяемых во время ИК, не влияет на адгезию тромбоцитов. Он сделал вывод, что причиной нарушения функции тромбоцитов является циркулирующий в крови антикоагулянт, так как при добавлении нормальных тромбоцитов в плазму пациента, взятую во время ИК, их адгезия изменялась [240]. Этот циркулирующий антикоагулянт вероятно отражал наличие продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) [53]. В исследовании ва^шап WF. (1963) также показано, что температурный режим ИК и первичный состав заполнения аппарата ИК не коррелировали с изменением функционального состояния тромбоцитов.

Исследования адгезии тромбоцитов были также проведены у кардиохирургических пациентов без сопутствующей тромбоцитопении [68]. Функция тромбоцитов, оцениваемая по их адгезии, у всех больных существенно снижалась в начале ИК, у большинства из них она уменьшалась до 17% от исходного уровня. Выявлена слабая корреляция между нарушением адгезии и гематокритом, фибриногеном и концентрацией ПДФ [64]. Слабая корреляция была также выявлена между объемом кровопотери по дренажам и дисфункцией тромбоцитов, оцениваемой по их адгезии. С другой стороны, это могло быть реакцией на хирургический стресс, что подтверждается недавними исследованиями [55]. Дисфункция тромбоцитов более выражена и ее восстановление идет медленнее при использовании мембранных оксигенаторов по сравнению с пузырьковыми. Функция тромбоцитов, оцениваемая по стандартному времени кровотечения или агрегации тромбоцитов, может отличаться от нормы у пациентов с исходными дефектами тромбоцитарного звена [79], болезнью Виллебранда (только ристоцетиновая агрегация) [80], миелопролиферативными нарушениями [40]. Множество факторов, например, pH крови, абсолютное число тромбоцитов, гематокрит, введение различных лекарственных препаратов, наличие ПДФ, состав первичного заполнения аппарата ИК, тип ЭК, могут влиять на тромбоцитарную функцию [53].

Хотя большинство исследований не внесло ясность в причины нарушений функционального состояния тромбоцитов во время ИК, Bick RL. (2000) предполагает, что некоторые из вышеупомянутых факторов возможно не имеют значения [62]. То, что при числе тромбоцитов свыше 100 тыс/мкл и величине гематокрита более 30% у большинства пациентов отмечалась тромбоцитарная дисфункция через 1 час после ИК, свидетельствует о том, что абсолютное число тромбоцитов и гематокрит не влияют на изменение функции тромбоцитов. Более того, в основном через 1 час после ИК pH крови имел нормальные значения, представляется маловероятным, что изменения pH оказывают влияние на нарушение функции тромбоцитов. Гепарин, даже в концентрациях более высоких, чем применяются во время ИК, не усугублял дисфункцию тромбоцитов [57]. ПДФ, циркулирующие в крови у 85% пациентов после ИК, как известно, отрицательно влияют на функцию тромбоцитов [53]. Однако выявленная корреляция между уровнем ПДФ и нарушенной функцией тромбоцитов во время ИК оказалось очень слабой [64, 68]. Нарушения функционального состояния тромбоцитов наблюдаются практически у всех больных после операции с ИК, таким образом, ПДФ во многих случаях не может служить причиной дисфункции тромбоцитов [53, 60,67, 68].

Другим возможным механизмом дисфункции тромбоцитов может быть повреждение мембраны тромбоцита в потоке или при контакте с чужеродной поверхностью ЭК, характер потока также может вызвать неспецифическое повреждение тромбоцитов [145]. Тем не менее, отсутствуют работы, в которых имеется четкое заключение о вкладе каждого из этих механизмов в нарушение функции тромбоцитов во время ИК. В одном предварительном исследовании изучали агрегацию тромбоцитов во время ИК. В группе из 29 пациентов только у 20% развивалось нарушение агрегации во время ИК, однако после нейтрализации гепарина протамина сульфатом такие нарушения регистрировались уже у 90% пациентов. Авторы объясняют это действием протамина на тромбоциты, а не эффектом ИК [265]. Bick RL. (1991) оценивал функциональное состояние тромбоцитов и обнаружил, что после ИК агрегация и высвобождение тромбоцитов заметно изменялись [57]. Более того, у всех пациентов нарушения агрегации и высвобождения появлялись уже в течение 10-15 мин после начала ИК. Автор также отметил, что в 100% наблюдений уровень тромбоцитарного фактора 4 после начала ИК быстро увеличивался. Нарушения агрегации были одинаковыми при использовании как пузырьковых, так и мембранных оксигенаторов, однако состав первичного заполнения аппарата ИК (альбумин или гидроксиэтилкрахмал) влиял на характер выявляемых нарушений [242].

Необходимо отметить, что у пациентов, которые до операции принимали препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, наблюдалась большая кровопотеря, чем у больных, которые не получали такого лечения [62].

Все исследования указывают на значительные нарушения функции тромбоцитов у пациентов после операций с ИК. Выраженность этих нарушений должна быть обязательно оценена для прогнозирования потенциальных отрицательных эффектов на систему гемостаза во время и после ИК.

Многие исследователи сообщают о дефиците плазменных факторов свертывания во время ИК, причем спектр этих нарушений самый разнообразный. Дисбаланс плазменных факторов свертывания может возникать из-за различной хирургической техники (например, операции в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного ареста) или техники проведения ИК. Большинство исследователей обращают внимание на значительную гипофибриногенемию, которая не коррелирует с длительностью ИК [64, 185, 223, 277]. Ряд авторов [64, 67, 277] выявили тесную корреляцию между уровнем фибриногена и фибринолизом во время ИК. Другие же наоборот сообщают о слабой корреляции между гипофибриногенемией и активацией фибринолиза при ИК [99]. Тип оксигенатора (пузырьковый или мембранный) на изменения этих параметров практически не влиял [60]. Существует мнение, что причиной гипофибриногенемии является ДВС крови, возникающее при ИК [281]. Однако ряд исследователей не обнаруживают гипофибриногенемии во время ИК [48]. Активация фибринолиза регистрируется у 85% пациентов, оперированных в условиях ИК и, по мнению Bick RL (2000), гипофибриногенемия, возникающая вслед за гиперфибринолизом, - это обычное явление во время ИК [62]. Большинство исследований сообщают и о других нарушения коагуляционного звена, обусловленных ИК. В основном отмечается роль в возникновении геморрагии факторов II, V и VIII:C [161, 281]. У некоторых пациентов, оперированных в условиях ИК, выявлялось наличие мономеров с высоким молекулярным весом с низким соотношением факторVIII: фактор Виллебранда. Эти мономеры могут повышаться во время ИК [297]. Ряд исследователей делают вывод, что такие изменения - это вторичные проявления ДВС крови [202], поскольку имеются другие его атрибуты - первичный фибринолитический синдром с деградацией белков свертывания [60]. Тем не менее, некоторые авторы не находят существенного снижения большинства факторов свертывания во время ИК, а в двух исследованиях сообщается о повышении фактора VIII:C во время перфузии [48,161, 282].

Мнение о том, что ДВС крови является причиной большинства нарушений гемостаза во время и после ИК, является весьма спорным. Множество ранних работ по изучению гемостаза при ИК были посвящены проблеме ДВС крови [72, 125, 214, 281]. Однако в большинстве этих исследований анализировались лишь отдельные факторы свертывания. Обнаружение изолированного дефицита фибриногена (Фг), фактора VIII:C [306] или факторов протромбинового комплекса [105] интерпретировалось как ДВС крови.

Считается, что ДВС крови не связано с операциями в условиях ИК. В большом числе исследований показано, что даже при значительных нарушениях системы гемостаза, ДВС крови не возникает на фоне больших доз гепарина, используемых при ИК, и в отсутствии выраженной тромбоцитопении [53, 60, 64, 66, 68]. Другим фактом, отвергающим наличие ДВС крови, является нормальный или незначительно сниженный уровень антитромбина III (AT III) во время ИК [57, 60, 68, 185]. Так как низкая активность AT III является надежным маркером острого или хронического ДВС [56, 59]. В исследовании Bick RL. и соавт. (1976) было выявлено снижение AT III во время ИК, однако все обследованные пациенты имели низкую активность AT III еще до начала ИК [68].

Более того, если ДВС крови имеет место у большинства пациентов, оперированных в условиях ИК, то внутривенная инфузия протамина должна усугублять его проявления, способствуя тромбозу кровеносных сосудов. По опыту ряда авторов только у двух из нескольких тысяч кардиохирургических пациентов после проведения ИК регистрировалось ДВС крови [53, 60]. У этих больных после введения протамина возник массивный сосудистый тромбоз, включая каротидные и почечные артерии.

Большинство исследователей после ИК отмечают первичный фибринолиз и только единицы из них говорят о ДВС крови. По мнению Bick RL.(2000) провести дифференцированную диагностику между первичным фибринолизом и ДВС крови весьма сложно, и это требует комплексного обследования системы гемостаза [62].

Как правило, во время или после общехирургических операций фибринолитическая активность снижается или ингибируется [309, 174]. Тем не менее, большинство исследователей, применявших различные лабораторные методы, во время и после операций в условиях ИК отмечают повышение фибринолиза [19, 53, 60, 67, 68, 242]. Во многих ранних работах по изучению гемостаза при ИК оценка состояния фибринолиза шла по лизису эуглобулинового сгустка, и в течение долгого времени значение сведений о фибринолизе было непонятно [132]. Основная часть современных исследований гемостаза при ИК [19, 57, 60, 67, 68, 223], в которых используются более специфические методы для оценки фибринолиза, подтверждают результаты ранних исследовании о том, что первичный фибрино(гено)литический синдром наблюдается у большинства пациентов, оперированных в условиях ИК. Благодаря работам, сообщавшим о первичном фибринолизе при ИК, повседневное использование антифибринолитиков (апротинин, е-аминокапроновой кислоты, транексамовой кислоты) стало рутинным. Тем не менее, ряд сравнительных исследований с и без использования антифибринолитиков показал недостаточно четкую разницу в развитии геморрагических осложнений после ИК [100, 185, 277, 286]. Так Gomes ММ. и McGoon D. (1970), Tsuji НК. и соавт. (1968) отмечали повышение послеоперационной кровопотери при обычном использовании антифибринолитиков[131, 282]. Существует мнение, что необходимость в использовании этих препаратов для борьбы с кровотечениями при операциях с ИК крайне редка, и они должны использоваться после ИК когда имеются лабораторные признаки первичного фибринолиза на фоне повышенной кровоточивости, резистентной к переливанию адекватной дозы тромбоцитов [60, 62,66]. Тем не менее, другие работы демонстрируют достоверное снижение интра- и послеоперационной кровопотери при использовании транексамовой кислоты [209, 258]. Несмотря на то, что большая часть исследований демонстрирует отсутствие эффекта при обычном использовании £-аминокапроновой кислоты (е-АКК), в одной работе показано достоверное снижение кровопотери при применении е-АКК, но с учащением тромботических осложнений [46]. В последние годы большой интерес вызывает использование различных дозировок и схем введения апротинина, который способствует снижению интра- и послеоперационной кровопотери [34,210, 237,276].

Некоторые исследователи, регистрировавшие первичный фибринолиз при операциях с ИК, считают, что не он является причиной послеоперационной кровоточивости [259, 277], а геморрагии обусловлены пирогенными реакциями, использованием реомакродекса или особенностями анестезии [82,206]. Поскольку первичный фибринолиз присутствует у большинства больных, оперированных в условиях ИК, Вюк Я. (2000) выдвигает 3 возможных причины его возникновения. Во-первых, активация фибринолитической системы происходит в ЭК, во-вторых, ускорение потока крови за счет работы насоса аппарата ИК активирует плазминоген-плазминовую систему, в-третьих, изменяется активность эндотелиального активатора или ингибитора плазминогена. [62]. При изучении активности фактора XII у пациентов, оперированных в условиях ИК, оказалось, что около 70% фактора XII переходит в фактор ХНа, что, вероятно, происходит за счет активации системы комплемента [65]. Это другой возможный путь для возникновения синдрома первичного фибринолиза. Тем не менее, точный патогенез развития фибринолитической активности при ИК до сих пор не выявлен. Несмотря на то, что множество исследователей регистрировали усиление фибринолиза при ИК, в ряде работ отмечалось некоторое повышение активности активаторов фибринолиза без увеличения плазмина [100,125,161].

Таким образом, вопрос о влиянии ИК на развитие патологии системы гемостаза, несмотря на более чем 50-летний опыт применения этого метода в клинике, до сих пор остается спорным, а вклад условий ИК (температурный режим, длительность, состав первичного объема заполнения и т.п.) - до конца не выясненным. Представляется важным выявить основные причины развития повышенной послеоперационной кровоточивости. Эффективность и целесообразность использования антифибринолитических препаратов также требует уточнения. Все эти вопросы и явились основой для проведения данного исследования.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенез нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях"

ВЫВОДЫ

3. Наличие как белкового, так и гепаринового покрытия внутренней поверхности экстракорпорального контура способствует снижению негативного влияния искусственного кровообращения на систему гемостаза. При использовании оксигенаторов с белковым покрытием количество и функциональная активность тромбоцитов сохраняется лучше вне зависимости от продолжительности и температурного режима перфузии.

5. При нормотермическом искусственном кровообращении функциональная активность тромбоцитов снижается в меньшей степени, чем при гипотермии, что оказывает существенное влияние на величину послеоперационной кровопотери. Время и температурный режим искусственного кровообращения играют важную роль в развитии нарушений плазменного звена системы гемостаза. При этом активность плазменных факторов, как правило, не снижается ниже уровня, необходимого для нормального гемостаза. Изолированное уменьшение активности фактора XIII (ниже 60%) может сопровождаться повышенной кровоточивостью даже в отсутствие активации фибринолиза и на фоне нормальных количества и функции тромбоцитов.

6. Искусственное кровообращение менее 90 минут, независимо от температурного режима, не влияет на активацию фибринолитической системы. Длительная перфузия в условиях гипотермии оказывает меньшее активирующее воздействие на фибринолиз, тогда как длительная нормотермическая перфузия приводит к активации системы фибринолиза в раннем послеоперационном периоде.

7. Приобретенный дефицит антитромбина III является основной причиной гепаринрезистентности при операциях с искусственным кровообращением у взрослых. На снижение активности антитромбина III в большей степени влияет температурный режим, чем длительность перфузии. Выраженность изменений протеина С обусловлена длительностью искусственного кровообращения и температурой перфузии. Использование экстракорпоральных контуров со специальным покрытием уменьшает потребление антитромбина III и активацию системы протеина С во время перфузии.

8. Изменение внутрипеченочного кровотока, связанное с уровнем наложения зажима на аорту при операциях без искусственного кровообращения, определяет характер изменений системы фибринолиза, активация которого при инфраренальном или надчревном пережатии аорты сопровождается более высокой послеоперационной кровоточивостью.

9. Усиление генерации тромбина после операции АКШ без искусственного кровообращения является компенсаторной реакцией на хирургическую травму. Тромбоцитарное звено гемостаза характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов на фоне умеренного снижения их количества. В этот же период отмечается угнетение системы естественных антикоагулянтов, в большей степени антитромбина III. Активация системы фибринолиза носит волновой характер с максимальным подъемом через 6 часов после операции, что является компенсаторной реакцией на усиление генерации тромбина.

10. Интраоперационное пролонгированное введение апротинина или е-аминокапроновой кислоты достоверно снижает как послеоперационную кровопотерю, так и число больных с повышенной геморрагией. Апротинин более эффективен в профилактике послеоперационной кровоточивости у пациентов с повышенным риском ее развития.

11. Рекомбинантный активированный фактор VII является эффективным и безопасным гемостатическим средством при лечении массивных, рефрактерных к стандартной терапии кровотечений у кардиохирургических больных.

12. Использование разработанной математической модели позволяет прогнозировать величину послеоперационной кровопотери у кардиохирургических больных, что способствует оптимизации гемостатической терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. Послеоперационная кровопотеря у больных, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения, при использовании апротинина в дозе 2 млн. ЕИК не отличается от таковой при использовании s-аминокапроновой кислоты в дозе 20 г. Использование апротинина является предпочтительным у больных с большим объемом оперативного вмешательства в условиях длительной гипотермической перфузии. Учитывая одинаковую эффективность апротинина и £-аминокапроновой кислоты в снижении послеоперационной кровопотери, применение аминокапроновой кислоты является экономически более выгодным.

5. Для достижения быстрого и стойкого клинического эффекта рекомбинантный активированный фактор VII должен применяться в дозе не менее 70 мкг/кг массы тела. Своевременное использование рекомбинантного активированного фактора VII в адекватной дозировке позволяет существенно сократить, а ряде случаев полностью отказаться от гемотрансфузий.

6. Дополнительное введение протамина сульфата для лечения феномена «Ьерапп-геЬоипс!» после операций в условиях искусственного кровообращения должно базироваться на наличии в раннем послеоперационном периоде повышенного темпа отделяемого по дренажам на фоне динамического увеличения концентрации свободного гепарина плазмы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Чарная, Марина Александровна

1. Акчурин P.C., Ширяев A.A., Галяутдинов Д.М., Сагиров М.А. Результаты реваскуляризации миокарда без искусственного кровообращения. // Тезисы IX Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 18-23 ноября, 2003 -с. 203.

2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. // М., Медицина 1988. - с. 28-31.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза // Ньюдиамед. М. - 2001. - 184 с.

4. Братчик A.M. Два уровня тканевой ингибиции фибринолиза в воротно-печеночном сосудистом бассейне. // IV Всесоюзная научная конференция «Противотромботическая терапия в клинической практике. Вопросы фибринолиза и тромболизиса». М. - 1990.-е. 42-43.

5. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. / под ред. Петрищева H.H., Папаян Л.П. // СПб. -1999.-е. 18-19.

6. Дементьева И.И., Чарная М.А., Кротовский А.Г., Шабалкин Б.В., Морозов Ю.А. Влияние больших доз апротинина на дисфункцию шунтов после операций АКШ // VIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 18-22 ноября, 2002-с. 89.

7. Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А., Трекова H.A. Использование гемостатика НовоСэвен® у больных с массивной геморрагией при крупных хирургических вмешательствах. / Пособие для врачей. // М., МАКС Пресс. 2004. -32 с.

8. Зацепина Н.Е. Влияние искусственного кровообращения на перекисное окисление липидов. // Дисс. канд. мед. наук. М. - 2001. - 124 с.

9. И. Клиническая лабораторная аналитика, т. III Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. / Под ред. Меньшикова В.В. // М., Лабпресс. 2000. - с. 316-345.

10. Лакин Г.Ф. Биометрия. // М., Высшая школа. 1990. - 352 с.

11. Локшин Л.С., Лурье Г.О., Дементьева И.И. Искусственное и вспомогательное кровообращение в сердечно-сосудистой хирургии. // М. 1998. - 212 с.

12. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. // М., Медицина. 1991. - т. 1.-е. 524-552.

13. Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Каминский A.A. и др. Комплекс гепарин-«Семакс», его влияние на антикоагулянтные и фибринолитические свойства плазмы крови животных // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 2000. - № 3. - с.33-35.

14. Максименко В.Б. Коррекция критических состояний и профилактика осложнений при операциях на сердце с искусственным кровообращением. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Киев. - 1990. - 40 с.

15. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. // ФормаТ. СПб. - 2006. - 208 с.

16. Морозов Ю.А. Система фибринолиза после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. //Дисс. канд. мед. наук. -М. 2006. - 126с.

17. Морозов Ю.А., Чарная М.А., Гладышева В.Г. Влияние аминокапроновой кислоты и малых доз апротинина на кровопотерю после операций в условиях искусственного кровообращения. // Анестезиология и реаниматология. 2005. - № 4. - с.58-60.

18. Осипов В.П. Основы искусственного кровообращения. // М., Медицина. 1976. -238 с.

19. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. // М., Спорт и культура. 1999. - с. 60-70.

20. Савина М.Э. Активированное время свертывания в оценке адекватности гепаринизации и нейтрализации гепарина при операциях с искусственным кровообращением. // Дисс. канд. мед. наук. М. - 1986. - 229 с.

21. Сидельников С.Г. Некоторые аспекты управления гемостазом у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Новосибирск. - 2000. - 16 с.

22. Сидор Н.В., Момот А.П. Фактор XIII: структура, функция, методы определения, роль в патологии человека. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 1. - с. 10-21.

23. Скипетров В.П., Власов А.П., Голышенков С.П. Коагуляционно-литическая система тканей и тромбоэмболический синдром в хирургии. // Саранск. 1999. - с. 111-132.

24. Трекова Н.А., Соловова Л.Е., Кузнецов Р.В., Асмангулян Е.Т. Эпидемиология и профилактика анафилактоидных реакций у кардиохирургических больных. // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 5. - с. 21-25.

25. Чарная М.А. Патофизиологические аспекты применения больших доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением. // Дисс.канд. биол. наук. М. -1993.-c.145.

26. Чарная М.А., Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Крапивкин И.А. Влияние технических характеристик экстракорпоральных контуров на тромбоцитарное звено гемостаза, систему фибринолиза и развитие гемолиза. // Вестник РАМН. 2005. - № 10. - с. 1215.

27. Чарная М.А.Дементьева И.И. Использование апротинина при хирургических вмешательствах, сопряженных с высоким риском геморрагических осложнений (обзор литературы). // Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова. 2005. - № 11. - с. 7176.

28. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. // СПб., Изд-во СПб ГМУ. 2000. - 227 с.

29. Яровая Г.А., Блохина Т.Б., Нешкова Е.А. Механизмы активации контактной системы. Новые факты и концепции. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 4(16).-с. 16-24,

30. Adams Т., Schutz L., Goldberg L. Platelet function abnormalities in myeloproliferative disorders. // Scand. J. Haematol. 1975. - vol. 13. - p. 215.

31. Alderman E.L. Drug therapy before coronary artery operations. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1999. - vol. 118(5). - p. 979-980.

32. Ammar T., Fisher CF. The effects of heparinase 1 and protamine on platelet reactivity. // Anesthesiology. 1997. - vol. 86(6). - p. 1382-1386.

33. Ammar T., Scudder LE., Coller BS. In vitro effects of the platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor antagonists c7E3 Fab on the activated clotting time. // Circulation. 1997. - vol. 95.-p. 614-617.

34. Aprile AE., Palmer TJ. The intraoperative use of Amicar to reduce bleeding associated with open heart surgery. // AANA J. 1995. - vol.63. - p.325.

35. Ashraf S, Tian Y, Cowan D, Nair U, Chatrath R, Saunders NR, Watterson KG, Martin PG. "Low-dose" aprotinin modifies hemostasis but not proinflammatory cytokine release. // Ann. Thorac. Surg. 1997. - vol. 63(1). - p. 68-73.

36. Barrons R.W., Jahr J.S.A., Review of post-cardiopulmonary bypass bleeding, aminocapronic acid , tranexamic acid and aprotinin. // Am. J. Ther. 1996. - N 3 (12). - p. 821-838.

37. Belboul A., al-Khaja N. The effect of protamine on the epicardial microflow and the graft flow in open-heart surgeiy. // Perfusion. 1997. - vol. 12(2). - p. 99-106.

38. Bert A.A., Steams G.T., Feng W. Normothermic Cardiopulmonary Bypass // J. of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 1997. - Vol. 11(1),. - p. 91-99.

39. Bick RL. Syndromes associated with hyperfibrino(geno)lysis. // In book: Disseminated intravascular coagulation (ed. Bick RL.). Boca Raton, FL, CRC Press. - 1983. - p. 105.

40. Bick RL. Hemostasis defects associated with cardiac surgery, prosthetic devices, and other extracorporeal circuits. // Semin. Thromb. Hemost. 1985. - vol.11. - p.249-280.

41. Bick RL. Platelet defects // In book: Disorders of hemostasis and thrombosis: principles of clinical practice (ed. Bick RL.). NY. Thieme. - 1985. - p.65.

42. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation and related syndromes:a clinical review. // Semin. Thromb. Hemost. 1988. - vol.14. - p.299.

43. Bick RL. Alterations of hemostasis associated with surgery, cardiopulmonary bypass surgery, prosthetic devices and transplantation. // In book (ed. Ratnoff OD., Frobes CD.) Disorders of hemostasis, 2nd ed. Philadelphia, WB. Saunders. - 1991. - p.382.

44. Bick RL. Assessment of patients with hemorrage. // In book Bick RL. (ed) Disorders of thrombosis and hemostasis: Clinical and laboratory practice. Chicago, ASCP Press. -1992.-p.27.

45. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation. // In book Bick RL. (ed) Disorders of thrombosis and hemostasis: Clinical and laboratory practice. Chicago, ASCP Press. -1992.-p. 137.

46. Bick RL. Hemostasis defects with cardiac surgery, general surgery, and prosthetic devices. // In book Bick RL. (ed) Disorders of thrombosis and hemostasis: Clinical and laboratory practice. Chicago, ASCP Press. - 1992. - p. 195.

47. Bick RL. Heparin therapy monitoring: Guidelines and practice parameters for clinical and laboratory approaches. // J. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 1996. - vol. 2 (suppl. 1). - p. 12.

48. Bick RL. Thrombotic and hemorrhagic problems during CPB surgery. // In book Management of bleeding in cardiovascular surgery (ed. Piffare R.). Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia. - 2000. - p.9-63.

49. Bick RL., Adams T., Schmalhorst WR. Bleeding times, platelet adhesion, and aspirin. // Am. J. Clin. Pathol. 1976. - vol. 65. - p. 69.

50. Bick RL. Arbegast NR., Crawford L., et al. Hemostatic defects induced by cardiopulmonary bypass. // Vase. Surg. 1975. - vol.9, -p.228.

51. Bick RL., Faizer BL., Saunders CL., Arbegast NR. Alteration of hemostasis durin cardiopulmonary bypass: The potential role of factor XII activation in inducing primary fibrino(geno)lysis. // Blood.- 1984. vol.64, -p.926.

52. Bick RL., Fareed J. Hemostasis processes during cardiovascular bypass and intravascular cardiovascular devices. // In book New anticoagulants for the cardiovascular patients (ed. Pifarre R.). Philadelphia, Hanley & Belfus. - 1997. - p.551.

53. Bick RL., Scharnhorst WR., Arbegast NR. et al. Alteration of hemostasis association with cardiopulmonary bypass. // Am. J. Clin. Pathol. 1975. - vol. 63. - p. 588.

54. Bick RL., Schmalhorst SW., Arbegast NR. Alterations of hemostasis associated with cardiopulmonary bypass. // Thromb. Res. 1976. - vol.8. - p.285.

55. Bick RL., Tse N. Hemostasis abnormalities with prosthetic devices and organ transplantation. // Lab. Med. 1992. - vol. 23. -p. 462-486.

56. Bidstrup BP, Royston D, Sapsford RN, Taylor KM. Effect of aprotinin on need for blood transfusion in patients with septic endocarditis having open heart surgery. // Lancet. -1988.-Nl.-p. 366-367.

57. Blomback M., Noren I., Senning A. Coagulation disturbances during extracorporeal circulation and the postoperative period. // Acta Chir. Scand. 1964. - vol. 127. - p. 433.

58. Blome M, Isgro F, Kiessling AH, Skuras J, et al. Relationship between factor XIII activity, fibrinogen, haemostasis screening test and postoperative bleeding in cardiopulmonary bypass surgery. //Thromb Haemost. 2005. - vol.93(6). -p.l 101-1107.

59. Boinot C., Lanquetot H., Macchi L., Charriere J.M., Menu P. Lepirudin during cardiopulmonary bypass in a patient with heparin-induced thrombocytopenia. // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2003. - vol. 22(7). - p. 635-638.

60. Boldt J, Knothe C, Welters I, Dapper FL, Hempelmann G. Normothermic versus hypothermic cardiopulmonary bypass: do changes in coagulation differ? // Ann Thorac Surg. -1996. -vol.62(l).-p.130-135.

61. Boldt J, Knothe C, Zickman B. Platelet function in cardiac surgery: Influence of temperature and aprotinin// Ann Thorac Surg. 1993. - vol. 55. - p. 652 - 658.

62. Boldt J., Schindler E., Knothe C., Welters I. Sternmann WA., Hempelmann G. Endothelial-related coagulation in cardiac surgery. // Br. J. Anaesth. 1995. - vol. 74(2). -p. 174-179.

63. Boldt J., Zickmann B., Ballesteros BM., Stertmann F., Hampelmann G. Influence of five different priming solutions on platelet function in patients undergoing cardiac surgery. // Anesth. Analg. 1992. - vol. 74(2). - p. 219-225.

64. Bowie EJW., Owen CA. The value of measuring platelet adhesiveness in the diagnosis of bleeding diseases. // Am. J. Clin. Pathol. 1973. - vol. 60. - p.302.

65. Bowie EJW., Owen CA., Thompson JH. Platelet adhesiveness in von Willebrand's disease. // Am. J. Clin Pathol. -1969. vol.52. - p.69.

66. Brooks JC. Noncardiogenic pulmonary edema immediately following rapid protamine administration. // Ann. Pharmacother. 1999. - vol. 33(9). - p. 927-930.

67. Brooks DH., Bahnson HT. An outbreak of hemorrhage following cardiopulmonary bypass. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1972. - vol.63. - p.449.

68. Brookes CI., Fry CH. Ionised magnesium and calcium in plasma from healthy volunteers and patients undergoing cardiopulmonary bypass. // Br. Heart J. 1993. - vol 69(5). -p.404-408.

69. Casati V., Gerli C., Franco A., Delia Valle P., Benussi S., Alfieri O., Torn G., D'Angelo A. Activation of coagulation and fibrinolysis during coronary surgery: on-pump versus offpump techniques. // Anesthesiology. 2001. - vol. 95 (5). - p. 1103-1109.

70. Chan KK SE., Hood PA. et al. Heparin concentration measured by protamine titration versus high-dose thrombin time in the presence of aprotinin. // Anesth. Analg. 1998. -vol. 86.-p. SCA56.

71. Chandler W. The effects of cardiopulmonary bypass on fibrin formation and lysis: is a normal fibrinolytic response essential? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - vol. 27, suppl. l.-p. S63-S68.

72. Chandler W., Fitch JC., Wall MN., Verrier ED., Cochran RP., Soltow LO., Spiess D. Individual variations in the fibrinolytic response during and after cardiopulmonary bypass. //Thromb. Haemost.- 1995. -vol. 74 (5).-p. 1293-1297.

73. ChandlerWL., Patel MA., Gravelle L., Soltow LO., Lewis K„ Bishop PD., Spiess BD. Factor XHIa and clot strength after cardiopulmonary bypass. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2001. - vol. 12(2). - p. 101 -108.

74. Chang LC., Lee HF., Chung MJ., Yang VC. PEG-modified protamine with improved pharmacological/pharmaceutical properties as a potential protamine substitute: synthesis and in vitro evaluation.//Bioconiug. Chem.-2005.-vol. 16(1).-p. 147-155.

75. Codispoti M., Ludlam CA., Simpson D., Mankad PS. Individualized heparin and protamine management in infants and children undergoing cardiac operation. // Ann. Thorac. Surg. -2001.-vol. 71(3).-p. 922-927.

76. Conney A., Mann TJ. Recent experiences with hexadimethrine for neutralizing heparin after cardiopulmonary bypass. // Anesth. Intensive Care. 1999/ - vol. 27(3). - p. 298-300.

77. Culliford AT., Gitel SN., Starr N. et al. Lack of correlation between activated clotting time and plasma heparin during cardiopulmonary bypass. // Ann. Surg. 1981. - vol. 193. - p. 105-111.

78. Dale J, Lilleaasen P. Cardiopulmonary bypass and hemostasis. // Abstr. 8 Scand. Congr. of cardiol. Stockholm. - 1982. - p.56.

79. Deiter RA., Neville WE., Piffare R., Jasuja M. Preoperative coagulation profiles and posthemodilution cardiopulmonary bypass hemorrage. // Am. J. Surg. 1971. - vol.121. -p. 689.

80. Derman UM., Rand PW., Barker N. Fibrinolysis after cardiopulmonary bypass and its relatonship to fibrinogen. // J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1966. - vol.51. - p. 223.

81. Despotis G.J., Avidan M.S., Hogue C.W.-Jr. Mechanisms and attenuation of hemostatic activation during extracorporeal circulation // Ann. Thorac. Surg. 2001. - vol. 72(5). - p. SI821- SI831.

82. Despotis GJ, Joist JH. Anticoagulation and anticoagulation reversal with cardiac surgery involving cardiopulmonary bypass: an update. // J Cardiothorac Vase Anest. 1999. -vol.13 (4 Suppl 1).-p. 18-29.

83. Dietrich W., Braun S., Spannagl M., Richter JA. Low preoperative antithrombin activity causes insufficient heparin in adult but not in infant cardiac surgery. // Anesth. Analg. -2001.-vol. 92(1).-p. 66-71.

84. Dietrich W, Spath P, Ebell A, et al. Prevalence of anaphylactic reactiona to aprotinin: Analysis of two hundred forty-eigth reexposures to aprotinin in heart operations. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1997. - vol.113. -p. 194-201.

85. Edwards JT., Hamby JK., Wirrall NK. Succesful use of Argatroban as a heparin substitute during cardiopulmonary bypass: heparin-induced thrombocytopenia in a high-risk cardiak surgical patient. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - vol. 75(5). - p. 1622-1624.

86. Eisses MJ, Seidel K, Aldea GS, Chandler WL. Redusing hemostatic activation during cardiopulmonary bypass: a combined approach. // Anesth Analg. 2004. - vol.98(5). -p.1208-1216.

87. Ellison N., Beaty P., Blake DR. et al. Heparin rebound. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1974.-vol. 67.-p. 723-729.

88. Engelman RM., Pleet AB., Rousou JA. et al. The influence of cardiopulmonary bypass perfusion temperature on neurologic and hematologic function after coronary artery bypass grafting. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - vol. 12. - p. 46-49.

89. Engelman RM., Pleet AB., Rousou JA. et al. What is the best perfusion temperature for coronary revascularization? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - vol. 112. - p. 16221632.

90. Esposito RA., Culliford AT., Colvin SB., Thomas SJ., Lackner H., Spencer FG. The role of the activated clotting time in heparin administration and neutralization for cardiopulmonary bypass.//J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1983.-vol. 85(2).-p. 174-185.

91. Evans D.A., Holder R.L., Brawn W.L., Sethia B. Post-operative blood loss following cardiopulmonary bypass in children // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1994. - vol. 8(1). - p. 25-29.

92. Fiser WP., Read RC., Wright FF., Vecchio TJ. A randomized study of beef lung and pork mucosal heparin in cardiac surgery. // Ann. Thorac. Surg. 1983. - vol. 35(6). - p. 615620.

93. Forestier F., Belisle S., Robilaille D., Martineau R., Perrault L.P., Hardy J.F. Low-dose aprotinin is ineffective to treat excessive bleeding after cardiopulmonary bypass // Ann. Thorac. Surg. 2000. - vol. 69 (2). - p. 452-456.

94. Frick PG., Brogli H. The mechanism of heparin rebound after extracorporeal circulation for open heart surgery. // Surgery. 1966. - vol. 59. - p. 721-726.

95. Fritz H, Wunderer G, Jochum M. Biochemie und anrucndung des kallikrein-inhibitors aprotinin aus rinderorganen. // Arzneim.-Forsch/Drug Res. 1983. - vol.33(l). - p.479-494.

96. Gallub S. Heparin rebound in open heart surgery. // Surg. Gynecol. Obstet. 1967. - vol. 127.-p. 337-346.

97. Gitel S.N., Salvati E.A., Wessler S., Robinson H.J., Worth M.N. The effect of total hip replasement and general surgery on antithrombin III in relation to venous thrombosis. // J. Bone and Joint Surg. 1979. - vol. 61. - p. 653-656.

98. Godje 0., Haushofer M., Lamm P., Reichart B. The effect of factor XIII on bleeding in coronary surgery. // Thorac.Cardiovasc. Surg. 1998. - vol.46 (5). - p.263-267.

99. Gomes MM., McGoon D. Bleeding patterns after open heart surgery. // J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1970. - vol.60.- p.87.

100. Graeff H., Beller FK. Fibrinolytic activity in whole blood, dilute blood, and euglobulin lysis time tests. // In book Thrombosis and bleeding disorders: Theory and methods, (eds. Bahg N., Beller FK., Deutsch E.). NY., Academic Press. - 1970. - p.328.

101. Gravlee GP., Whitaker CL., Mark LJ. et al. Baseline activated coagulation time should be measured after surgical incision. // Anesth. Analg. 1990. - vol. 71. - p. 549-553.

102. Greinacher A. The use of direct thrombin inhibitors in cardiovascular surgery in patients with heparin-induced thrombocytopenia. // Semin. Thromb. Hemost. 2004. - vol. 30(3). -p. 315-327.

103. Greinacher A., Michels I., Mueller-Eckhard C. Heparin-associated thrombocytopenia: the antibody is not heparin specific. // Thromb. Haemost. 1992. - vol. 67. - p. 545-549.

104. Grossmann R., Babin-Ebell J., Misoph M. et al. Changes in coagulation and fibrinolytic parameters caused by extracorporeal circulation. // Heart Vessels. 1996. - Vol. 11. - p. 310-317.

105. Haddad R, Kesrouani C, Nasr W. Low-dose aprotinin in cardiac operations. // J Med Liban. -2000,- vol.48(3). -p.157-160.

106. Haithcock BE., Shepard AD., Raman SB., Conrad MF., Pandurangi K., Fanous NH. Activation of fibrinolytic pathways is associated with duration of supraceliac aortic cross-clamping. // J Vase Surg. 2004. - vol.40, N2. - p.325-333.

107. Halfman-Franey M., Berg DE. Recognition and management of bleeding following cardiac surgery. // Crit. Care Nurs. Clin. North. Am. 1991. - vol. 3, suppl. 4. - p. 675-689.

108. Hardy JF, Belisle S, Couturier A, Robitaille D. Randomized, placebo-controlled, doubleblind study of an ultra-low-dose aprotinin regimen in reoperative and/or complex cardiac operations. // J Card Surg. 1997. - vol.l2(l). - p.15-22.

109. Hardy J-F., Desroches J. Natural and synthetic antifibrinolytics in cardiac surgery. // Can. J. Anaesth. 1992. - vol. 39. - p. 353-365.

110. Harkay F., Martin P., Rajah SM. et al. Response to heparinization in adults and childres undergoing cardiac operations. // Ann. Thorac. Surg. 1992. - vol. 53. - p. 822-826.

111. Harker LA., Malpass TW., Branson HE. et al. Mechanisms of abnormal bleeding in patients undergoing cardiopulmonary bypass: Acquired transient platelet dysfunction associated with selective alfa-granule release. // Blood. 1980. - vol. 56. - p. 824.

112. Heller EL., Paul L. Anticoagulation management in a patient with an acquired antithrombin III deficiency. // J. Extra Corpor. Thechnol. 2001. - vol. 33(4). - p. 245-248.

113. Herwaldt LA, Swartzendruber SK, Zimmerman MB, Scholz DA, et al. Hemorrhage after coronary artery bypass graft procedures. // Infect Control Hosp Epidemiol. 2003. -vol.24(l). -p.44-50.

114. Hirsh J. Laboratory diagnosis of thrombosis. // In book Colerman RW., HiTsh J., Marder VJ. (eds.) Hemostasis and thrombosis: basis principles and clinical practice. Philadelphia, J.B. Lippincott. - 1982. - pp.789.

115. Horrow JC. Protamine: a review of its toxicity. // Anesth. Analg. 1985. - vol. 64(3). - p. 348-361.

116. Hsu L.C. Heparin-coated cardiopulmonary bypass circuits: current status. // Perfusion. -2001.-vol. 16(5).-p. 417-428.

117. Huff T., Otto AM., Muller CS., Meier M., Hannappel E. Thymosin beta4 is released from human blood platelets and attached by factor XHIa (transglutaminase) to fibrin and collagen. // FASEB J. 2002. - vol. 16(7). - p. 691-696.

118. Hunt BJ., Parratt RN., Segal HC. et al. Activation of coagulation and fibrinolysis during cardiothoracic operation. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 65. - p. 712-718.

119. Illing KA., Green RM., Ouriel K., Riggs PN., Bartos S., Whorf R., De Weese JA., Chibber A., Marder VJ., Francis CW. Primary fibrinolysis during supraceliac aortic clamping. // J. Vase. Surg. 1997. - vol/ 25(2). - p. 244-251.

120. Jain U. Myocardial ischemia after cardiopulmonary bypass. // J. Card. Surg. 1995. - vol. 10.- №4 (suppl.). - p. 520-526.

121. Jansen PH, Lorand L, Ebbesen P, Gliemann J. Type-2 plasminogen-activator inhibitor is a substrate for trophoblast transglutaminase and factor XHIa. // Eur. J. Biochem. 1993. -vol. 214.-p. 141-146.

122. Jones K., Nasrallah F., Darling E., Clay N., Searles B. The in vitro effects of aprotinin on twelve different ACT test. // J. Extra Corpor. Technol. 2004. - vol. 36(1). - p. 51-57.

123. Kaplon RJ., Gillinov AM., SmediraNG., Kottke-Marchant K., Wang IW., Goormastic M„ McCarthy PM. Vitamin K reduced bleeding in left ventricular assist device recipients. // J. Heart Lung Transplant. 1999. - vol. 18(4). - p. 346-350.

124. Kaul TK., Crow MJ., Rajar SM., Deverall PB., Watson DA. Heparin administration during extracorporeal circulation: heparin rebound and postoperative bleeding.// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1979.-vol.78 (1).-95-102.

125. Kawasuji M, Ueyama K, Sakakibara N, Tedoriya T, Matsunaga Y, Misaki T, Watanabe Y. Effect of low-dose aprotinin on coagulation and fibrinolysis in cardiopulmonary bypass. // Ann Thorac Surg. 1993. - vol.55(5). -p.1205-1209.

126. Kesteven PJ, Ahmed A, Aps C, Wiliams BT., Savidge GF. Protamine sulphate and heparin rebound following open-heart surgery. // J. Cardiovasc. Surg. (Totino). 1986. - vol. 27(5).-p. 600-603.

127. Kevy SV., Glickman RM., Bernhard WF. et.al. The pathogenesis and control of the hemorrhagic defect in open-heart surgery. // Surg. Gynecol. Obstet. 1966. - vol.123. -p.313

128. Kikura M., Lee MK., Levy JH. Heparin neutralization with methylene blue, hexadimethrine, or vancomycin after cardiopulmonary bypass. // Anest. Analg. 1996. -vol. 83(2).-p. 223-227.

129. Kimmel SE., Sekeres M., Berlin JA., Ellison N. Mortality and adverse events after protamine administration in patients undergoing cardiopulmonary bypass. // Anesth. Analg. 2002. - vol. 94(6). - p. 1402-1408.

130. Kimmel SE., Sekeres MA., Berlin JA., Ellison N., DiSesa VJ., Strom BL. Risk factors for clinically important adverse events after protamine administration following cardiopulmonary bypass. //J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - vol. 32(7). -p. 1916-1922.

131. Kimmel SE., Sekers MA., Berlin JA., Goldberg LR., Strom BL. Adverse events after protamine administration in patients undergoing cardiopulmonary bypass: risks and predictors of under-reporting. // J. Clin. Epidemiol. -1998.-vol.51(l).-p. 1-10.

132. Klass J, Mehlhorn U, Zilkins K, Kroner A, et al. Impact of hematocrit value after coronary artery surgery on perioperative myocardial infarction rate. // Thorac Cardiovasc Surg. -2002. vol.50(5). - p.259-265.

133. Koh MB. Hunt BJ. The management of perioperative bleeding. // Blood Rev. 2003. -vol. 17(3).-p. 179-185

134. Koza MJ., Messmore HL., Wallaock ME. et al. Evaluation of a low molecular weight heparin as an anticoagulant in a model of cardiopulmonary bypass surgery. // Thromb. Res. 1993.-vol. 70.-p. 67-72.

135. Kreager JA., Devine DV., Greenberg CS. Cytofluorometric identification of plasmin-sensitive factor XHIa binding to platelets. // Thromb. Haemost. 1988. - vol. 60. - p. 8893.

136. Kuitunen AH., Hynynen MJ., Vahtera E., Salmenpera MT. Hydroxyethyl starch as a priming solution for cardiopulmonary bypass impairs hemostasis after cardiac surgery. // Anesth. Analg. 2004. - vol. 98(2). - p. 291-297.

137. Kwaan HC., Wang J., Boggio LN. Abnormalities in hemostasis in acute promyelocyte leukemia. // Hematol. Oncol. 2002. - vol. 20(1). - p. 33-41.

138. Lackner H., Javid JP. The clinical significance of plasminogen level. // Am. J. Clin. Pathol. 1973.,- vol.60, -p.175.

139. Lee S., Nikai T., Kanata K., Koshizaki M., Nomura T., Saito Y. A case of severe coronary artery spasm associated with anaphylactic reaction caused by protamine administration. // Masui.-2005.-vol. 54(9).-p. 1043-1046.

140. Lemmer JH., Whitaker CL., Mark LJ. et al. Antithrombin III concentrate to treat heparin resistance in patients undergoing cardiac surgery. // J. Thorac. Cardiovasc. Syrg. 2002. -vol. 123.-p. 213-217.

141. Liu G, McNicol PL, McCall PR, Bellomo R, et al. Prediction of mediastinal drainage after coronary artery bypass surgery. // Anaecth Intensive Care. 2000. - vol.28(4). - p.420-426.

142. Liu H., Fleming NW., Moore PG. Anticoagulation for patients with heparin-induced thrombocytopenia using recombinant hirudin during cardiopulmonary bypass. // J. Clin. Anesth. 2002. - vol. 14(6). - p. 452-456.

143. Lo B., Fijnheer R., Castigliego D. Borst C. Kalkman CJ. Nierich AP. Activation of hemostasis after coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary bypass. Anest. Analg. 2004. - vol.99(3). - p.634-640.

144. Lubenow N., Selleng S., Wollert HG., Eichler P., Mullejans B., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiopulmonary bypass: perioperative argatroban use. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - vol. 75(2). - p. 577-579.

145. Mammen E.F., Koets M.N., Washington B.C. Hemostasis changes during cardiopulmonary bypass surgery. // Sem. Thromb. Hemost. 1985. - vol. 11(3). - p. 281-292.

146. Mammen EF. Natural proteinase inhibitors in extracorporeal circulation. // Ann. NY Acad. Sci.- 1968.-vol.146.-p. 754.

147. Mariani MA, Gu YJ, Boonstra PW, Grandjean JG, van Oeveren W, Ebels T. Procoagulant activity after off-pump coronary operation: is the current anticoagulation adequate? // Ann Thorac Surg. 1999. - vol.67(5). - p. 1370-1375.

148. Martin P., Horkay F., Gupta NK., Gebitekin C., Walker DR. Heparin rebound phenomenon much ado about nothing? // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1992. - vol. 3(2). - p. 187-191.

149. Martindale SJ., Shayevitz JR., D'Errico C. The activated coagulation time: suitability for monitoring heparin effect and neutralization during pediatric cardiac surgery. // J. Cardivasc. Vase. Anesth. 1996. - vol. 10. - p. 458-463.

150. Marx G, Pokar H, Reuter H. The effects of aprotinin on hemostatic function during cardiac surgery. // J Cardiothorac Vase Anesth. 1991. -vol.5 (5). - p.467-474.

151. McKenna R. Abnormal coagulasyion in the postoperative period contributing to excessive bleeding. // Med. Clin. North. Am. 2001. - vol. 85, N 5. - p. 1277-1310.

152. Mejak BL., Stammers A., Rauch E., Vang S., Viessaman T. A retrospective study on perfusion incidents and safety devices. // Perfusion. 2000. - vol. 15(1). - p. 51-61.

153. Merry A.F. Bivalirudin, blood loss, and graft patency in coronary artery bypass surgery. // Semin. Thromb. Hemost. 2004. - vol. 30(3). - p. 337-346.

154. Metz S., Reats AS. Low activated coagulation time during cardiopulmonary bypass does not increase postoperative bleeding. // Ann. Thorac. Surg. 1990. - vol. 49. - p. 440-444.

155. Michelsen LG., Kikura M., Levy JH. et al. Heparinase I (Neutralase) reversal of systemic anticoagulation. // Anesthesiology. 1996. - vol. 85. - p. 339-346.

156. Milas B.L., Jobes D.R., Gorman R.C. Management of bleeding and coagulopathy after heart surgery. // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - vol. 12(4). - p. 326-336

157. Miyashita T., Nakajima T., Hayashi Y., Kuro M. Hemostatic effects of low-dose protamine following cardiopulmonary bypass. // Am. J. Hematol. 2000. - vol. 64(2). - p. 112-115.

158. Mochizuka T., Olson PJ., Szlam F., Ramsay JG., Levy JH. Protamine reversal of heparin affects platelet aggregation and activated clotting time after cardiopulmonary bypass. // Anesth. Analg. 1998. - vol. 87(4). - p. 781-785.

159. Moller CH, Steinbruchel DA. Platelet function after coronary artery bypass grafting: is there a procoagulant activity after off-pump compared with on-pum psurgery? // Scand Cardiovasc J. 2003. - vol.37(3). - p. 149-153.

160. Mora Mangano CT, Neville MJ, Hsu PH, Mignea I, King J, Miller DC. Aprotinin, blood loss, and renal dysfunction in deep hypothermic circulatory arrest. // Circulation. 2001. -vol. 104(12 Suppl 1). -p.1276-1281.

161. Morgan MR., Monnet E., Gaynor JS. The effect of differing rates and injection sites on the amount of protamine delivers before detection of hemodynamic alterations in dogs. // Vet. Surg. 2000. - vol. 29(5). - p. 442-448.

162. Morrell DF., Jaros GG., Thornington R. Calcium supplementation during cardiopulmonary bypass in paediatric surgery. // S.Afr.Med.J. 1984. - vol. 66(10). - p.367-368.

163. Muller N., Popov-Cenic S„ Buttner W. et al. Studies of fibrinolytic and coagulations factors during open heart surgery. // Thromb. Res. 1975. - vol/ 7. - p. 589.

164. Muszbek L, Yee V.C., Hevessy Z. Blood coagulation factor XIII: structure and function. // Thrombosis Research. 1999. - vol. 94. - p. 271-305.

165. Nicholson SC., Keeling DM., Sinclair ME. et al. Heparin pretreatment does not alter heparin requirements dring cardipulmonary bypass. // Br. J. Anaesth. 2001. - vol. 87. - p. 844-847.

166. Noora J, Lamy A, Smith KM, Kent R, et al. The effect of oxygenator membranes on blood: a comparison of two oxygenators in open-heart surgery. // Perfusion. 2003. - vol. 18(5). -p.313-320.

167. O'Neill JA., Ende N., Collins HA. A quantitative determination of perfusion fibrinolysis. // Surgery. 1966. - vol.60. - p.809.

168. Okita Y, Takamoto S, Ando M, Morota T, Yamaki F, Kawashima Y. Is use of aprotinin safe with deep hypothermic circulatory arrest in aortic surgery? Investigations on blood coagulation. // Circulation. 1996. - vol.94(9 Suppl). - p.IIl 77181.

169. Okuyama K., Matsukawa T., Abe F., Kumazava T. Comparative effect on tranexamic acid on the reduction of bleeding during and after cardiac surgery. // Jap. J. Anesthesiol. 1998. - vol.46.-p.861.

170. Orchard MA., Goodcheild CS., Prentice CR. et al. Aprotinine reduces cardiopulmonary-induced blood loss and ingibits fibrinolysis without influencing platelets. // Br. J. Haematol. 1993. - vol.85. - p.533.

171. Ovrum E., Tanger G., Oystese R., Ringdal M.A., Istad R. Heparin-coated circuits (Duraflo II) with reduced versus full anticoagulation during coronary artery bypass surgery. // J. Card. Surg.-2003.-vol. 18(2).-p. 140-146.

172. Palanzo DA, Zarro DL, Montesano RM et al. Effect of Trillium Biopassive Surface coating of the oxygenator on platelet count drop during cardiopulmonary bypass. // Perfusion. -1999.-Vol.14.-p. 473-479.

173. Palanzo DA, Zafro DL, Montesano RM, Manley, NJ. Albumin in the cardiopulmonary bypass prime: how little is enough? // Perfusion. 1999. - Vol. 14. - p. 167-172.

174. Panos A., Orrit X., Chevalley C., Kalangos A. Dramatic post-cartdiotomy outcome, due to severe anaphylactic reaction to protamine. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003. - vol. 24(2).-p. 325-327.

175. Paparella D, Brister SJ, Bushaman MR. Coagulation disorders of cardiopulmonary bypass: a review. // Intensive Care Med. 2004. - vol. 30(10). - p. 1873-1881.

176. Paramo JA., Rifon J., Lorens R. et al. Intra- and postoperative fibrinolysis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. // Haemostasis. 1991. - Vol. 21. - P. 58-64.

177. Perkins HA., Osborne JJ., Hurt R. et al. Neutralization of heparin in vivo with protamine: A simple method of estimating the required dose. // J. Lab. Clin. Med. 1956. - vol. 48. -p. 223-226.

178. Pifarre R., Babka R., Sullivan HJ., Montoya A., Bakhos M., El-Etr A, Management of postoperative heparin rebound following cardiopulmonary bypass // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1981. - vol.81(3). - p. 378-381.

179. Pifiare R. Bleeding as a complication of cardiopulmonary bypass. In book Management of bleeding in cardiovascular surgery (ed. Piffare R.). Hanley & Belfiis, Inc., Philadelphia. -2000.-p. 1-9

180. Piffare R. The importance of proper anticoagulation and heparin neutralization in cardiopulmonary bypass. / In book. Management of bleeding in cardiovascular surgery. Ed. Piffare R. // Hanley & Belftis, Inc., Philadelphia. 2000. - p. 101-105.

181. Porsche R., Brenner ZR. Allergy to protamine sulfate. // Heart Lung. 1999. - vol. 28(6). -p. 418-428.

182. Porter JM., Silver D. Alterations in fibrinolysis and coagulation associated with cardiopulmonary bypass. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1968. - vol. 56. - p. 869

183. Pótzsch B., Hund S., Madlener K. et al. Monitoring of recombinant hirudin: assessment of a plasma-based ecarin clotting time assay. // Thromb. Res. 1997. - vol. 86. - p. 373-383.

184. Pótzsch B., Hund S., Seelig C. et al. Monitoring of r-hirudin anticoagulation during cardiopulmonary bypass; assessment of the whole blood ecarin clotting time. // Thromb. Haemost. 1997. - vol. 77. - p.920-925.

185. Premaratne S., Razzuk A.M. Effects of platelet transfusion on post cardiopulmonary bypass bleeding. // Jpn. Heart J. 2001. - vol. 42(4). - p. 425-433.

186. Racanelli A., Fareed J., Walenga JM. et al. Biochemical and pharmacologic studies on the protamine interactions with heparin, its fractions and fragments. // Semin. Thromb. Hemost.-1985.-vol. 11.-p. 176-189.

187. Ralley FE., De Varennes B. Use of heparinase 1 in a patient with protamine allergy undergoing redo myocardial revascularization. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 2000. -vol. 14(6).-p. 710-711.

188. Ranucci M., Ditta A., Boncilli A., Cotza M., carboni G., Brozzi S., Bonifazi C., Tiezzi A. Determination of anthithrombin consumption in cardiac operations requiring cardiopulmonary bypass. // Perfusion. 2004. - vol. 19(1). - p. 47-52.

189. Ray M.J., Hawson G.A.T., Just S.J., et al. Relationship of platelet aggregation to bleeding after cardiopulmonary bypass. // Ann. Thorac. Surg. 1994. - vol. 57. - p. 981-986.

190. Ray M.J., O'Brein M.F. Comparision of epsilon aminocapronic acid and low-dose aprotinin in cardiopulmonary bypass: efficiency, safety and cost. // Ann. Thorac. Surg. -2001.-N71 (3).-p. 838-843.

191. Reed R., Johnson J., Hudson J. The disparity between hypothermic coagulopathy and clotting studies. //J. Trauma.- 1992. vol. 33. - p. 465-470.

192. Reiss FC. Anticoagulation management and cardiac surgery in patients with heparin-induced thrombocytopenia. // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. - vol. 17(1). - p. 85-96.

193. Rhydderch RD, Khan B, Saleh A. Single dose aprotinin in routine cardiac surgery. // Middle East J Anesthesiol. 1993. - vol. 12(3). - p.287-297.

194. Rikitake K., Okazaki Y., Natio K., Ohtsubo S., Natsuaki M., Itoh T. Heparininess cardiopulmonary bypass with argatroban in dog. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2004. -vol. 25(5).-p. 819-824.

195. Rooney S.J., Pagano D., Bongolo G., Wong., Bonser R.S. Aprotinin in aortic surgery requiring hypothermia and circulatory arrest. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1997. - vol. 11 (2).-p. 373-378.

196. Royston D. Controversies in the practical use of aprotinin. // In book Anticoagulation, hemostasis and blood conservation in cardiovascular surgery, (ed. Pifarre R.). -Philadelphia, Hanley & Belius. 1993. - p. 147.

197. Royston D., Bastrop B. Reduction in post-operation blood loss in patients having open heart reparations using high dose aprotinin (Trujillo) // Anesthesiology. 1987. - Vol. 67, supply. 3 a. - p. A23.

198. Saito Y., Imada T., Takagi J. Platelet factor XIII. The collagen receptor? // J. Biol. Chem. -1986.-vol. 261.-p. 1355-1358.

199. Salzman WF. Blood platelets and extracorporeal circulation. 11 Transfusion. 1963. -vol.3.-p. 274.

200. Santamaría A, Mateo J, Muniz-Diaz E, Oliver A, Murillo J, Litvan H, Souto JC, Fontcuberta J. Platelet function during cardiopulmonary bypass not changed by two different doses of aprotinin. // Haematologica. 2000. - vol.85(4). - p.381-385.

201. Saunders CR., Carlisle L., Bick RL. Hydroxyethyl starch versus albumin in cardiopulmonary bypass prime solutions. // Ann.Thorac. Surg. 1982. - vol. 36. - p. 532.

202. Schmied H, Kurz A, Sessler D. Mild intraoperative hypothermia increases blood loss and allogeneic transfusion requirements during total hip arthroplasty // Lancet. 1996. - vol. 347,- p.289-292.

203. Segers PAM., Heida JF., de Vries I. Clinical evaluation of 9 hollow membrane oxygenators. // Ne SECC Journ. 2001. - Vol. 26. - p. 10.

204. Shahian DM., Wallach SR., Bern MM. Open-heart surgery in patients with cold-reactive proteins. // Surg. Clin. North. Am. 1985. - vol. 65. - p.315.

205. Shanberge JN., Murato M., Quattrociocchi-Longe T., van Neste L. Heparin-protamine complexes in the production of heparin rebound and other complications of extracorporeal bypass procedures. // Am. J. Clin. Pathol. 1987. - vol. 87(2). - p. 210-217.

206. Shenoy S., Harris RB., Sobel M. Development of heparin antagonists with focused biological activity. // Curr. Pharm. Des. 1999. - vol. 5(12). - p. 965-986

207. Shigeta O., Kojima H., Jikuya T., Atsumi N., Sakakibara Y., Nagasawa T., Mitsui T. Aprotinin inhibits plasma-induced platelet activation during cardiopulmonary bypass // Circulation. 1997. - vol. 96 (2). - p. 569-574.

208. Shirota K, Watanabe T, Takagi Y, Ohara Y, et al. Maintenanceof blood heparin concentration rater then activated clotting time better preserves the coagulation system in hypothermic cardiopulmonary bypass. // Artif Organs. 2000. - vol.24(l). - p.49-56.

209. Shore-Lesserson L. Evidence based coagulation monitors: heparin monitoring, thromboelastography, and platelet function. // Sem. Cardiothor. Vase. Anesth. 2005. -vol.9. - N 1.-p.41-52.

210. Shore-Lesserson L., Manspeizer HE., Bolastig M. et al. Anticoagulation for cardiac surgery in patients receiving preoperative heparin: use of the high-dose thrombin time. // Anesth. Analg. 2000. - vol. 90. - p. 813-818.

211. Shore-Lesserson L., Reich DL., DePerio M. Heparin and protamine titration do not improve haemostasis in cardiac surgical patients. // Can. J. Anaesth. 1998. - vol. 45(1). -p. 10-18.

212. Shore-Lesserson L., Reich DL., Vela-Cantos F. et al. Tranexamic acid reduces transfusions and mediastinal drainage in repeat cardiac surgery. // Anest. Analg. 1996. -vol.83. - p. 18.

213. Signori EE., Penner JA., Kahn DR. Coagulation defects and bleeding in open-heart surgery. //Ann. Thorac. Surg. 1969. - vol. 8. -p.521.

214. Silveira FM„ Lourenco DM., Maluf M. et al. Hemostatic changes in children treated with open heart surgery with cardiopulmonary bypass. // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. -1998.-vol. 70.-p. 29

215. Speekenbrink R.G, Vonk ABA, Wildevuur CRH, Eijsman L. Hemostatic efficacy of dipyridamole, tranexamic acid and aprotinin in coronary bypass gfafting. // Ann Thorac Surg. 1995. - vol.59, -p.438-442.

216. Speekenbrink RG, Wildevuur CR, Sturk A, Eijsman L. Low-dose and high-dose aprotinin improve hemostasis in coronary operations. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1996. -vol.112(2).- p.523-530.

217. Stamatakis J.D., Lawrence D., Kakkar V.V. Surgery, venous thrombosis and anti-Xa. // Br. J. Surg. 1977. - vol. 64. - p. 709-711.

218. Stass S., Bishop C. Fosberg R. et al. Platelets as affected by cardiopulmonary bypass. // Trans. Am. Soc. Clin. Pathol. 1976. - p.35.

219. Straub A, Azevedo R, Beierlein W, Wendel HP, et al. Hypothermia-induced platelet aggregation: no effect of aprotinin (trasylol) but ingibition by eptifibatide (integrilin). // Thorac Cardiovasc Surg. 2005. - vol.53(2). - p.80-84.

220. Subramaniam P., Skilington P., Tatoulis J. Heparin-rebound in the early postoperative phase following cardiopulmonary bypass. // Aust. N. Z. J. Surg. 1995. - vol. 65(5). - p. 331-333.

221. Sundt TM III, Kouchoukos NT, Saffitz JE, et al. Renal disfunction and intravascular coagulation with aprotinin and hypothermic circulatory arrest. // Ann Thorac Surg. 1993. -vol.55.-p.1418-1424.

222. Svenarud P., Ovrum E. Clinical effects of different protamine doses after cardiopulmonary bypass. // Asisan Cardiovasc. Thorac. Ann. 2002. - vol. 10(2). - p. 119-123.

223. Tabuchi N., Njo TL., Tigchelaar I. et al. Monithoring of anticoagulation in aprotinin-treated patients during heart operation. // Ann. Thorac. Surg. 1994. - vol. 58. - p. 774777.

224. Tanaka K., Wada K., Morimoto T., Shomura S., Nasu M., Okada Y., Yada I., Yuasa H., Kusagawa M. Hemostatic alterations caused by ventricular assist devices for postcardiotomy heart failure. // Artif. Organs. 1991. - vol. 15(1). - p. 59-65.

225. Tao W., Deyo DJ., Alpard SK., Vertress RA., Hoang V., Zwischenberger JB. Significant reduction in circuit pressure with modified plasma separation chamber for a heparin removal device. // ASAIO J. 1999. - vol. 45(1). - p. 50-52.

226. Tao W., Deyo DJ., Brunston RL. Jr., Vertress RA., Zwischenberger JB. Extracorporeal heparin adsorption following cardiopulmonary bypass with a heparin removal device an alternative to protamine. // Crit. Care Med. - 1998. - vol. 26(6). - p. 1096-1102.

227. Teon KH., Young E., Blackall MH., Roberts RH., Hirsh J. Can extra protamine eliminate heparin rebound following cardiopulmonary bypass surgery? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. - vol. 128(2). - 211-219.

228. Teufelbauer H,, Priodl S., Havel M., Vuckovich T. Early activation of hemostasis during cardiopulmonary bypass: Evidence for thrombin mediated hyperfibrinolysis. // Thromb. Haemost. 1992. - Vol. 68. - P. 250-252.

229. Teylor KM. Effect of aprotinin on blood loss and blood use after cardiopulmonary bypass. // In book Anticoagulation, hemostasis and blood conservation in cardiovascular surgery, (ed. Pifarre R.). Philadelphia, Hanley & Belfus. - 1993. - p. 129.

230. Tice DA. Worth MH. Recognition and treatment of postoperative bleeding associated with openheart surgery. // Ann. NY Acad. Sci. 1968. -vol.146, -p.745.

231. Tigchelaar I., Gallandat Huet RC., Boonstra PW., van Oeveren W. Comparision of three plasma expanders used as priming fluids in cardiopulmonary bypass patients. // Perfusion. 1998. - vol. 13(5). - p. 297-303.

232. Tofaletti JG., McDonnell E. Comparisons of activated clotting times (ACT) between Hemochron 801 and Helena Actalyke-Max ACT systems. // AACC Symposium: Crit. Care and Point of Care Testing. 2002. - 12-14 Sept., Monterey, California. - p.97.

233. Trieb J., Haass A., Pindur G. Coagulation disorders caused by hydroxyethyl starch. // Thromb. Haemost. 1997. - vol. 78. - p. 974-983.

234. Trimble AS., Herse R., Grady M., Crookston J. Blood loss in open heart surgery. // Arch. Surg.-1966.-vol. 93,-p.323.

235. Tsuji HK., Redington JV., Kay JH., Goesswald RK. The study of fibrinolytic and coagulation factors during open heart surgery. // Ann. NY Acad. Sci. 1968. - vol.146. -p.763.

236. Urdaneto F., Lobato FB., Kirby RR., Horrow JC. Noncardiogenic pulmonary edema associated with protamine administration during coronary artery bypass graft surgery. // J. Clin. Anesth. 1999. - vol. 11(8). - p. 675-681.

237. Valen G., Eriksson E., Risberg B., Vaage J. Fibrinolysis during cardiac surgery. Release of tissue plasminogen activator in arterial and coronary sinus blood. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1994. - Vol. 8. - p. 324-330.

238. Valeri CR, Feingold H, Cassidy G, et al: Hypothermia-induced reversible platelet dysfunction. // Ann Surg. 1987. - Vol. 205. - p. 175-181.

239. Wahba A, Rothe G, Lodes H, Barlage S, Schmitz G. The influence of the duration of cardiopulmonary bypass on coagulation, fibrinolysis and platelet function. // Thorac Cardiovasc Surg. 2001. - vol.49 (3). - p. 153-156.

240. Walenga JM., Bick RL. Heparin-induced thrombocytopenia, paradoxical tromboembolism, and other side effects of heparin therapy. // Med. Clin. North Am. 1998. - vol.82. - p.635

241. Walenga JM., Fareed J., Messmore HL. Newer avenues in the monitoring of antithrombotic therapy: the role of automation. // Semin. Thromb. Hemost. 1983. - vol. 9.-p. 346-354.

242. Walenga MJ., Koza MJ., Park SJ. et al. Evaluation of CGP 39393 as the anticoagulant in cardiopulmonary bypass operation in a dog model. // Ann. Thorac. Surg. 1994. - vol. 58. -p. 1685-1689.

243. Wang JS., Lin CY., Hung WT., Karp RB. Monitoring of heparin-induced anticoagulation with kaolin-activated clotting time in cardiac surgical patients treated with aprotinin. // Anesthesiology. 1992. - vol. 77. - p. 1080-1084.

244. Wang JS., Lin CY., Karp RB. Comparison of high-dose thrombin time with activated clotting time of monitoring of anticoagulant effects of heparin in cardiac surgical patients. // Anesth. Analg. 1994. - vol. 79. - p. 9-13.

245. Wei M, Kuukasjarv P, Laurikka J, Pehkonen E, Kaukinen S, Honkonen EL, Moilanen E, Tarkka M. Cardioprotective effect of pump prime aprotinin in coronary artery bypass grafting. // Cardiovasc Drugs Ther. 2002. - vol.(l). -p.37-42.

246. Weinstein M, Ware JA., Troll J., Salzman EW. Changes in von Willebrand factor during cardiac surgery: effect of desmopressin acetate. // Blood. 1988.- vol.71. - p. 1648.

247. Westaby S. Anti-fibrinolytic therapy in thoracic aortic surgery. // Ann Thorac Surg. 1999. -vol.67(6).-p. 1983-1985.

248. Westaby S. Coagulation disturbance in profound hypothermia: the influence of antifibrinolytic therapy. // Semin Thorac Cardiovasc Surg. 1997. - vol. 9(3). - p. 246256.

249. Westaby S. Regarding Thoracic and thoracoabdominal aorta aneurism repair using cardiopulmonary bypass, profound hypothermia and circylatory arrestvia left side chest incision. //J Vase Surg. -1999. vol.30(l). -p.196-197.

250. Whrittem CW., Greilich PE., Ivy R., Burkhardt D., Allison PM. D-dimer formation during cardiac and noncardiac thoracic surgery. // Anesth. Analg. 1999. - vol. 88 (6). - p. 12261231.

251. Williams G.D., Bratton S.L. Coagulation tests during cardiopulmonary bypass correlate with blood loss in children undergoing cardiac surgery. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. -1999.-vol. 13(4).-p. 398-404.

252. Wong BI. Synthetic antifibrinilytics and aprotinin for cardiac surgery. / In book. Management of bleeding in cardiovascular surgery. Piffare R. (ed) // Hanley&Belfus, Inc., Philadelphia. -2002. p. 261-278.

253. Wright TA., Darte J., Mustard WT. Postoperative bleeding after extracrporeal circulation. // Can. J. Surg. 1959. -vol. 2. - p. 142.

254. Wyss M, Babel JF, Rouge JC, Bouvier CA. Hemostatic changes during open heart surgerywith extracorporeal circulation and deep hypothermia in children. // Anaesthesist. -1982.-vol.31 (2).-p.82-86.

255. Yau TM., Carson S., Weisel RD. The effect of warm heart surgery on postoperative bleeding. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1992. - vol. 103. - p.l 155-1163.

256. Ygge J. Changes in blood coagulation and fibrinolysis during postoperative period. // Fm. J. Surg. 1970. - vol.119. -p.225.

257. Yoshihara H., Yamamoto T., Mihara H. Changes in coagulation and fibrinolysis occurring in dogs during hypothermia. // Thromb. Res. 1985. - vol. 37(4). - p. 503-512.

258. Young JA., Kisker CT., Doty DB. Adequate anticoagulation during cardiopulmonary bypass determined by activated clotting time and the appearance of fibrin monomer. // Ann. Thorac. Surg. 1978. - vol. 26.- p. 231-240.