Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенез изменений функциональной системы кислородоснабжения организма при загрязнении окружающей среды

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

АЛМАТПНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. С.Д. АСФЕНДИЯРОВА

На правах рукописи УДК 612.127.2:616-092.1.'614.76

МЕЛЬДЕХАНОВ ТУРСЫНБЕК ТУЛЕЕВИЧ

ПАТОГЕНЕЗ ИЗМЕНЕНИЙ. ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ КИСЛОРОДОСНАБЖЕНИЯ ОРГАНИЗМА ПРИ ЗАГРЯЗНЕНИИ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

АЛ МАТЫ - 1995

Работа выполнена в Алматинском государственном медицинском институте имени С.Д.Асфснднярова Министерства здравоохранения РК

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

A.Н. НУРМУХАМБЕТОВ академик РАМН, профессор Е.Д. ГОЛЬДБЕРГ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

З.Е. БАВЕЛЬСКИЙ

доктор медицинских наук, профессор

B.П. ВЕРБОЛОВИЧ

доктор медицинских наук, профессор

C.И. ИРЖАНОВ

Ведущая организация: Кыргызский государственный

медицинский институт

Защита состоится 1995 г. в_часов на

заседании специализированного совета (Д 09.01.05) Алма-гинехого государственного медицинского института МЗ РК по адресу: 480012, г. Алматы, ул Толе би, 88

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алма-тинского государственного медицинского института МЗ РК.

Автореферат разослан 1995 г.

' Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

доцент P.C. БЕГИМБЁТОВА

0Б1ЦЛЯ ХАРА5СТЕРИСТШСА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы проблема влияния антропогенных химических соединений на организм приобретает особую актуальность в связи с ростом заболеваемости, связанным с загрязнением окружающей среды (Амрпн К.Р. и др., 1984-1992; Даулетбакова М.И. и др., 1984; 1986: 1987; Кулманов М.Е. и др.. 1986; 1987; 1989; Семенова Р.И., 1989). Одним из наиболее распространенных загрязнителей окружающей среды являются выхлопные газы дизеля (ВГД), что связано с ростом использования дизельного топлива в народном хозяйстве, вследствие его большой экономичности (Сидоренко Г.И., Фельдман Ю.Г., 1984; Голубев И.Р., Новиков Ю. В., 1987). Загрязнители атмосферы воздействуют на организм в основном ингаляционным путем. Развитая поверхность и высокая производительность системы внешнего дыхания приводит к тому, что даже небольшие примеси посторонних веществ в воздухе могут стать источником нарушения структуры и функции легкого, послужить причиной расстройстза кислородот-ранспортной функции организма. Известно, что под влиянием загрязнителей атмосферного воздуха увеличивается заболеваемость хроническими неспецифическими поражениями легких (Маскеев К.М. и др., 1984; Даценко И. И. и др., 1991), а также заболеваемость сердечно-сосудистой и нервной системы (Кайшыбаев С.К. и др., 1993; Дущанова Г.А., 1993; Baffetta P. et al.. 1988; Wlnkleby М. А., et al., 1988).

Отсюда установление взаимосвязи уровней воздействия факторов среды и показателей патологических изменений организма представляется целесообразным и перспективным, поскольку позволяет судить о вероятности возникновения различных заболеваний, что определяет возможность проведения соответствующих оздоровительных мероприятий.

Однако, экспериментальное подтверждение и выяснение возможных механизмов кардиореспираторного воздействия ВГД в литературе не получило должного освещения. Выхлопные газы дизеля оказывают неблагоприятное влияние не только на работников автотранспорта, но и на всех жителей крупных городов, в том числе на здоровье детей и подростков (Даценко И.И. и др., 1988), а также на лиц пожилого возраста, число которых по демографи-

ческим показателям имеет явную тенденцию к росту (Фролькис В.В. и соавт., 1984: Фролькис В.В.. 1988). Однако, влияние ВГД на кислородтранспортную функцию с учетом возраста организма не изучалось. В литературе достаточно подробно приведены сведения о влиянии отдельных компонентов ВГД на организм. В то же время. будучи многокомпонентной смесью токсических продуктов, выхлопные газы автотранспорта оказывают на организм комбинированное действие (Даутов Ф. Ф., 1988). В связи с этим целесообразно изучение влияния на организм комплекса газов, входящих в состав ВГД, в приближенных к естественным условиям.

Цель работы: Изучить патогенез нарушений функциональной системы кислородоонабжения организма при воздействии одного из распространенных загрязнителей окружающей среды - выхлопных газов дизеля в зависимости от возраста животных.

Задачи исследования:

- изучить показатели газообмена, сурфактантний системы легких, морфологических изменений легочной ткани и альвеолоци-tob II типа в динамике реакций внешнего дыхания, животных разного возраста в ответ на воздействие ВГД;

- изучить влияние ВГД на функциональное состояние костного мозга;

- выявить воздействие ВГД на показатели красной крови (содержание эритроцитов, гемоглобина, ретикулоцитов, цветового показателя, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя концентрация гемоглобина в эритроците, средний объем эритроцита, концентрация карбокси- и метгемоглобина, 2. 3-дифосфог-лицерата и АТФ в эритроцитах);

- выяснить закономерности влияния ВГД на морфофункцио-нальное состояние сердца (сократительную функцию миокарда, ультраструктурные изменения кардиомиоцитов, проницаемость клеточных мембран по уровню ферментов в крови - АсАТ, АлАТ. КФК, ЛДГ и ее изоферментов, а также реактивность миокарда при навязывании высоких частот сердечных сокращений) у животных разного возраста;

- определить характер изменений тканевого дыхания (по уровню напряжения кислорода в тканях и содержания ' лактата и пирувата в крови) при воздействии ВГД в возрастном аспекте;

- изучить влияние ВГД на оксидантную и антиоксидантную системы крови.

Научная новизна. Впервые исследованы общие закономерности нарушений Функциональной системы кислородобеспечения организма у животных разных возрастных групп при комбинированном влиянии ВГД.

Показано, что в механизме неблагоприятного действия ВГД центральное место занимает недостаточность о2 в организме. При этом нарушается функционирование всей системы кислородобеспечения организма: легочное дыхание, транспорт 02 и тканевое дыхание.

Показано, что под влиянием ВГД развивается морфофункцио-нальное изменение в легких в виде альвеолярной гиповентиляции. уменьшения функциональной активности и внутриклеточного резерва сурфактанта, появляются отдельные участки ателектаза и эмфиземы. а также морфологические признаки бронхопневмонии и "полипозного" бронхита. Впервые установлено, что изменения внешнего дыхания в зависимости от продолжительности воздействия ВГД подразделяются на 4 периода: 1 - период выраженной компенсации; 2 - период относительной компенсации; 3 - период недостаточной компенсации: 4 - период декомпенсации или недостаточности внешнего дыхания.

Впервые изучено мкелотоксическое влияние выхлопных газов дизеля, при котором существенно изменяется функциональное состояние костного мозга, характеризующееся стимуляцией лейкопоэ-за с последующим угнетением лимфопоэза, нарушением созревания и дифференцировки гранулоцитов. При этом наблюдаются признаки подавления эритропоэза с последующей "некоторой его стимуляцией лишь к концу эксперимента. Выявлено, что под влиянием ВГД в периферической крови, при относительно малых изменениях количественного состава крови, отмечается существенное возрастание концентрации карбокси- и метгемоглобина, что указывает на нарушение кислородтранспортной функции крови.

Впервые показано, что ВГД вызывают морфофункциональнке изменения миокарда, характеризующиеся периодами первичных реакций, компенсации и декомпенсации. При этом развивается депрессия сократительной функции сердца и снижается реактивность шокарда в виде исчезновения пологкительногп инотропного эффекта в ответ на навязывания возрастающих частот сердечных сокращений с последующим развитаем отрицательного инотропизма. Выявлены ультраструктурные изменения митохондрий, саркоплазмата-

ческого ретикулума. расширение межклеточных пространств и развитие значительной ферментемии, указывающие на повышение проницаемости мембран кардиомиоцитов. Показано, что под влиянием ВГД развивается раннее и стойкое снижение объемной скорости коронарной перфузии, указывающие на развитие цнркуляторной гипоксии.

Отмечено, что ВГД вызывает раннее нарушение кислородного режима в тканях и приводит к тканевой гипоксии, которая обусловлена нарушением местной микроциркуляции и утилизации кислорода, в результате которого развивается лактатацидемия.

Под влиянием ВГД в периферической крови, несмотря на заметное повышение общей антиокислительной активности, существенно увеличивается содержание ТБК-реагирующих субстратов и массы средних молекул, указывающее на интенсификацию перекис-ного-окисления лппидов биомембран и интоксикации организма.

Выявлено, что под влиянием ВГД нарушения кислородтранс-портной функции организма .были выражены в наибольшей степени у старых животных, а у молодых крыс они приводили к более ранним изменениям, чем у взрослых.

Теоретическое и практическое значение работы

Показано, что в механизме неблагоприятного влияния ВГД важное значение имеет нарушение функциональной системы кисло-родобеспечекия организма (легочного дыхания, транспорта 0г и тканевого дыхания) и развитие гипоксии.

Полученные данные расширяют существующее представление об общих.закономерностях воздействия ВГД на организм. Описаны четыре периода изменений внешнего дыхания при воздействии ВГД. Показано миелотоксическое влияние ВГД, при котором отмечается угнетение лимфопоэза и эритропозза в костном мозге, что указывает на снижение общей резистентности организма. Под влиянием ВГД в результате инактивации гемоглобина нарушается кислоро-дстранспортная Функция периферической крови. Приведены три периода морфофункцио альных изменений сердца, при которых, наряду с депрессией сократительной функции, выявлено снижение реактивности миокарда в ответ на навязывания высоких частот сердечных сокращений, что указывает на угнетение приспособите пьпой возможности сердца к изменяющимся условиям окружающей среда. При этом со стороны сердца выявлены ультраструктурные признаки нарушений энергообразования и транспорта Саг<" в кар-

диомиоцитах. Показано, что ВГД приводит к стойкому снижению объемной скорости коронарного кровообращения.

Ранняя тканевая гипоксия, обусловленная как нарушением местной микроциркуляции, так и утилизации 02 в тканях и лакта-тацидемия указывают на развитие метаболического ацидоза в организме. В механизме отрицательного влияния ВГД важное значение может иметь активация ПОЛ, со всеми последствиями нарушений мембраносьязанных функций организма. Определение содержания в крови карбокси- и метгемоглобина, лактата,' ТВК-реагирую-щих субстратов и массы средних молекул, а также Р02 в тканях в обычных условиях и в условиях проведения гапероксигенационной и ишемической проб могут слутать оценочными показателями неблагоприятного влияния ВГД на организм.

Показ.ана роль возрастного фактора в нарушениях функционирования системы кислородобеспечения организма под влиянием ВГД. Исследован характер сдвигов на различных этапах транспорта 02 в организме при воздействии ВГД, который позволит прогнозировать и корригировать нарушения в система дыхания, возникающие при этом.

Результаты работы могут быть использозаны в практической деятельности городских экологических служб, в проектировании городских построений, для прогнозирования, профилактики, ранней диагностики и патогенетической терапии кардиореспираторннх заболеваний у городских жителей с учетом периодов развития и возраста. В практической медицине, определение в крови карбокси- и метгемоглобина, лактата, ТБК- реагирующих субстратов, массы средних молекул и напряжения кислорода в мниечной ткани, сурфактантной системы легких могут быть использованы для ранней диагностики нарушений кислородтранспортноЛ функции организма под влиянием ВГД. Активация ПОЛ мембран при воздействии на организм ВГД позволяет рекомендовать кителям городов широкое применение с профилактической целью антиоксидантных и ко-Ферментных витаминов. Выпущена методическая рекомендация "Методы использования системных реакций организма для оценки токсического воздействия выхлопных газов автотранспорта атмосферного воздуха" для внедрении в практику результатов исследования, Ллматы, 1995, 17 с.

Результаты могут быть использованы для преподавания некоторых разделов патофизиологии, профпатологии, пульмонологии,

кардиологии, гематологии на соответствующих кафедрах медицинских институтов и институтов усовершенствования врачей.

При выполнении диссертации разработанная методика инфляционной затравки выхлопными газами дизеля в условиях камерального эксперимента у крыс может служить адекватной моделью кардиореспираторных повреждений организма.

Работа выполнена в центральной научно-исследовательской лаборатории Алматанского медицинского института в рамках Республиканской комплексной целевой программы "Клинико-эпидемио-логическая классификация биогеохимических провинций Казахстана", государственная регистрация N 0194РК00940 (по Республике Казахстан), N 01.9.10017742 (по СНГ). Часть гематологических исследований проводилась в НИИ фармакологии Томского научного центра РАМН.

Апробация работы Материалы диссертации докладывались и обсуждались на межведомственной научно-практической конференции "Город и окружающая среда" (г. Алма-Ата, 1986; 1988), 4-м Всесоюзном съезде патофизиологов (г. Кишинев, 1989), республиканской научной конференции патофизиологов Казахстана "Актуальные вопросы патофизиологии в современной медицине" (г. Алма-Ата, 1990), объединенном съезде гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Казахстана (г. Алма-Ата, 1991), международном симпозиуме "Автодорожная медицина" (г. Нижний Новгород, 1991), объединенном Пленуме Сибирского общества патофизиологов и Проблемной комиссии "Охрана материнства и детства" СО АМН СССР (г. Иркутск, 1991), проблемной научной конференции "Экология, эпидемиология и здоровье" (г. Кентау, 1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 369 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, ошсаьля материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована рисунками и таблицами: Библиографический указатель включает 647 источников.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Под Елиянием ВГД у половозрелых животных со стороны

газообмена, сурфактантной системы легких, структурных и ультраструктурных изменений легких выявляется 4 периода изменений.

2. При воздействии ВГД у животных нарушается функциональное состояние костного мозга, выражавшееся угнетением созревания и дифференцировки гранулоцитов, лимфопоэза. эритропоэза. В периферической крови отмечается увеличение содержания карбок-си- и метгемоглобина.

3. ВГД оказывает кардиотоксическое действие, выражавшееся тремя периодами изменений: первичной реакции, компенсации и декомпенсации. При этом отмечаются депрессия сократительной функции сердца, ультраструктурные изменения кардиомиоцитов, исчезновение положительного инотропного эффекта на навязывание высоких частот сердечных сокращений с последующим отрицательным инотропизмом, снижение объемной скорости коронарной перфузии.

4. Под влиянием ВГД понижается напряжение кислорода в тканях, удлиняется время достижения максимального прироста Р02, время исчерпания запасов 02. При этом в крови увеличивается содержание лактата и лирувата.

5. При воздействии ВГД в эритроцитах и плазме крови повышается содержание ТБК-реагирующих субстратов, массы средних молекул, антиокислительная активность крови.

6. В отличие от взрослых у старых животных при воздействии ВГД нарушения системы кислородоснабжения организма наступали в ранние сроки исследования и были более выраженными. При этом в ответной реакции внешнего дыхания отсутствовал период выраженной компенсации в первые сроки, а период относительной компенсации быстро сменялся недостаточностью компенсаторных механизмов с последующей декомпенсацией.

7. У молодых животных под влиянием выхлопных газов дизеля уже в первые сроки исследования со стороны внешнего дыхания отмечался период недостаточной компенсации, выражавшийся увеличением минутного объема дыхания за счет учащения и снижением кислородного индекса, падением функциональной активности и внутриклеточного резерва сурфактанта, Р02 в тканях. Этот период в последующем сменялся периодом относительной компенсации, который характеризовался увеличением минутного объема как за счет увеличения частоты, так и глубины дыхания, повышением

потребления кислорода и выделения углекислого газа, с некоторой тенденцией к активизации сурфактантной системы легких. При этом сохранялись низкие значения кислородного индекса, времени максимального прироста РС2 в тканях при гипероксигенации и исчерпания запаса 02 при ишемии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методики исследования Работа выполнена на 1723 белых неикбредных крысах. До начала исследования животных в течение 1-2 недель выдерживали в виварии, после чег.о производили проверку для суждения о пригодности к опыту. Все животные были разделены на 3 серии в зависимости от возраста: 1 серия - взрослые крысы массой 200-260 г. в возрасте 6-10 мес.; 2 серия - старые крысы массой 400-500 г, 24-28 мес.; 3 серия - молодые крысы массой 80-100 г, в возрасте 1-3 .мес. Опытных животных каждой группы подвергали воздействию ВГД в специальных камерах (Кага£1епез М.Т. еС а1.. 1981) по 6 ч в день и по 5 дней в неделю в течение 4 месяцев. Для этого использовали затравочные камеры производства экспериментальной мастерской НИИ гигиены и профзаболеваний г. Москвы, выполненные из нержавеющей стали, герметически закрывающиеся, со смотровым окном, емкостью 200 л, позволяющие производить затравку зшвотных через кожу и органы дыхания. Ингаляционная затравка осуществлялась динамической системой; в которой подача воздуха и выведение изучаемых агентов осуществляются непрерывно. Крысы помещались в цельнометаллические клетки из нержавеющей стали, которые ставились внутрь камеры, куда затем подавали смесь атмосферного воздуха и ВГД. Хивотиые, используемые для затравки, занимали не более 5 % объема камер. Для получения ВГД использовали дизельный двигатель Д-21 и стандартное дизельное масло, используемое для автотранспорта. ВГ/, вводились через штуцеры в смеситель, где они смешивались с приточным атмосферным воздухом при вихреобразном движении в смесителе и дополнительно внутри камеры вентилятором С 4-70. Для предотвращения утечки вредных газов из камеры создавали в ней отрицательное давление 1-2 мм вод.ст. Химический контроль за состояние газовоздушной смеси осуществлялся по ведущему компоненту - оксиду углерода - автоматическим анали-

затором ГМК-3 непрерывного действия, на самописце ИП-23. Концентрация основных компонентов ВГД была следующей (иг/и3): оксид углерода - 21. диоксид азота - 1,54, диоксид серы - 0,073, что соответствовало 7 ПДК атмосферного воздуха по оксиду углерода. Определение диоксида серы и диоксида азота осуществлялось еженедельным отбором проб на твердопленочные сорбенты с последующим химическим анализом.

Температура воздуха в камерах поддерживалась на уровне 20-22°С. относительная влажность колебалась в пределах 50-60 Контрольных животных содержали в таких же камерах, но без воздействия ВГД, с подачей чистого воздуха.

Затравку взрослых и старых крыс ВГД производили в течение 4 месяцев согласно данным литературы по общей продолжительности жизни животных для хронического эксперимента (Трахтенберг И.М. и др.. 1987). При изучении молодых крыс в эксперимент были взяты крысы месячного возраста и посажены в затравочные камеры на 2 месяца. Умерщвление животных осущестзляли декапита-цией или внутрибрюшинным введением этаминала натрия из расчета 40 мг/кг. Исследования производили через 2 недели, 1, 2, 3, 4 месяца после затравки ВГД.

Изучение состояния легочного дыхания и газообмена проводили по следующим показателям: частота и глубина дыхания, минутный объем дыхания, кислородный индекс, дыхательный коэффициент, потребление кислорода, выделение углекислого газа, теплопродукция. Функциональную активности сурфактанта легких определяли методом 1?.Е. РаШе (1957), а внутриклеточный резерв поверхностно-активных веществ легких - методом поляризационной микроскопии цитофотометрией (Шишканов В.В., Беснов Б.И., 1980). Также проводили электронномикроскопическое исследование ультраструктуры альвеолоцитов II типа, являющихся местом синтеза сурфактанта (Уикли Б., 1976).

Состояние тканевого дыхания определяли полярографическим методом (Березовский В.А., 1974) по напряжению кислорода в скелетной мыице. Для оценки функциональной активности сосудистой системы исследуемой ткани и скорости потребления кислорода использовали гипероксическую и ишемическую пробы.

Транспорт кислорода кровью оценивали по количеству эритроцитов, ретикулоцитов, концентрации гемоглобина, гематокрит-ному числу, цветному показателю, которые определяли по И. То-

дорову (1968). На основании полученных данных рассчитывали средний объем эритроцитов, среднюю концентрацию гемоглобина в одном эритроците, кислородную емкость крови (Меньшиков В.В., 1987).

Определение общего количества миелокариоцитов (ОКМ) проводили по методике описанной (Гольдберг Е.Д., 1986). Концентрацию молочной кислоты (МК) в крови определяли по L.L. Strom (1949), пировиноградной (ПВ) по П.М. Бабаскину (1976). Также проводили электронномикроскопическое исследование эритроцитов периферической крови (Козинец Г.И. и др., 1977).

Определение молекулы средней массы (МСМ) в плазме крови проводили скрининговым методом (Ковалевский А.Н., Нифантьев O.E., 1989) спектрофотометрически при длине волны 340 им на аппарате СФ-26. Антиокислительную активность плазмы крови определяли с применением желточных липопротеидов (Клебанов Г.И. и др., 1988). Определение ТБК-реагирующих субстратов в плазме крови и эритроцитах проводили (Гончаренко М.С., Латинова A.M., 1985). активность церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови определяли модифицированным методом Ревина (Бестужева С.В., Колб В.Г., 1982). Определение 2,3-дифосфоглицерата и АТФ в эритроцитах проводили по методике (Dyce В. I., Bessman S., 1973). Определение метгемоглобина (МШЬ) в крови проводили по методике (Горн Л.Э., 1957; Аграновский М.Е., 1971). а карбоксигемогло-бина (СоНЬ) по методике (Бейкин С.Г., Седов А.И., 1973). Сократительную функцию левого желудочка изолированного сердца изучали по методике Е. Fallen et al. (1967). На основании записи давления в полости левого желудочка рассчитывали следующие показатели: развиваемое давление, диастолическое давление, максимальные скорости повышения и падения давления и объемную скорость коронарной перфузии (ОСКП).

Определение КФК и ЛДГ проводили спектрофотометрически при длине волны 340 нм коммерческими наборами (США). АсАТ и АлАТ определяли по методу Райтмака-Френкеля (1957) на спектрофотометре при длине волны 530 нм.

Результаты обрабатывали методом вариационной статистики при использовании пакета статистических программ' "Статгра-фикс". Статистически значимыми принимали результаты с достоверностью Р < 0,05. Электронную микроскопию папиллярных мышц левого желудочка проводили по схеме, предложенной Л.А. Семено-

- 13 -

вой и Ю.Г. Целлариусом (1978).

Результаты исследований и их обсуждение Результаты проведенных комплексных камеральных исследований показали, что ВГД. являясь поликомпонентным загрязнителем окружающей среда, оказывают выраженное токсическое влияние на организм. При этом отмечались существенные изменения всей системы кислородобеспечения организма: внешнего дыхания, сократительной функции сердца, красной крови и тканевого дыхания.

Так, под влиянием ВГД у половозрелых крыс в зависимости от продолжительности воздействия выявлено 4 периода изменений внешнего дыхания:

I период - период выраженной компенсации II период - период относительной компенсации III период - период недостаточной компенсации IV период - период с признаками декомпенсации. Первый период - период выраженной компенсации соответствовал самым ранним срокам воздействия ВГД (2 недели). Он характеризовался заметным увеличением глубины дыхания, минутного объема дыхания (МОД), кислородного индекса, потребления кислорода, выделения углекислого газа, теплопродукции. Изменения со стороны сурфактантной системы легких (коэффициент стабильности, внутриклеточный резерв сурфактанта) были недостоверными (табл.1, рис. 1).

При гистологическом и гистохимическом исследовании в легких крыс опытной группы отмечались изменения лишь со стороны мелких сосудов в виде полнокровия, набухания эндотелия, пропитывания слоев белками плазмы крови. Вокруг сосудов выявлялись клеточные инфильтраты, преимущественно из полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, немногочисленных лимфоцитов и плазмо-цитов. Ультраструктура альвеолоцитов II типа легких опытных животных имела обычную структуру. Ядро их округлой формы располагалось в центре клетки, митохондрии обычной формы с несколько темным матриксом и редкими кристами располагались по всей цитоплазме клетки. Осмиофильные пластинчатые тельца (ОПТ) или предсурфактанты представлены в виде электроннооптически прозрачных вакуолей разных размеров, которые полностью или частично заполнены осмиофильным материалом.

В первый период со стороны красной крови отмечалось небольшое снижение (на 15 %) количества эритроцитов, тогда как

Таблица 1

Влияние ВГД на легочное дыхание и газообмен взрослых животных (М±ш)

Показатели 2 недели 1 мес. 2 мес. 3 мес. 4 мес.

контр. опыт. контр. опыт контр. опыт контр. опыт контр. опыт

Частота

дыхания 102,8± 111,8 81,0 131,8 82,8 132,2 84,0 138,7 90,0 140,2

(в мин) 7,1 4,5 2,6 2,0* 3,7 2,1* 4,9 6,1* 3,6 8,5*

Глубина

дыхания 1,25± 1,75 1,49 1,32 1,29 1,14 1,44 1,12 1,44 0,91

(мл) 0,1 0,06* 0,1 0,5 0,3 - 0,1 0,2 0,1 0,1 0,06*

МОД 0,129+ 0,196 0,121 0,174 0,107 0,152 0,121 0,155 0,130 0,128

(л/мин) 0,01 0,02* 0,01 0,01* 0,02 0.06* 0,01 0,01* 0.03 0,01

Кислород-

ный 36,4+ 40,8 37,2 35,1 41,1 38,8 40,4 36,7 45,3 46,1

индекс 1,9 0,8* 1,2 1,8 1,2 1,5 2,1 1,9 1,0 1,0

Потребле-

ние Ог 4,7+ 8,0 4,5 6,1 4,4 5,9 4,9 5,7 5,9 5,9

(мл/мин) 0,6 0,3* 0,3 0.4* 0,6 0,2* 0,7 0.4 0,6 0,4

Выделение

СО: 4,1 + 6,6 3,7 5,5 3,7 4,8 4,2 4,6 4,9 5,8

(мл/мин) 0.4 0,4* 0,2 0,4* 0,5 0,2* 0,2 0,3 0,1 0,4*

Тепло-

продукция 33,0± 55,7 31,1 43,1 30,7 41,0 34,3 38,6 41,0 42,7

(ккал) 4,5 2,9* 2,4 3,5 4,3 0,5* 3,1 2,7 2,7 4,4

* - Р < 0,05

40 -20

о -!-1-:—|-1--1-1-1—

контроль 2 недали 1 мес. 2 мес. 3 мес. 4 мес.

Рис. 1. Состояние сурфактантной системы легких у взрослых животных под воздействием ВГД

среднее содержание гемоглобина в одном эритроците и цветной показатель возрастали соответственно на 14 и 12 %. Со стороны костного мозга в этот период отмечалось существенное увеличение в миелограмме недифференцированных и лимфоидных клеток, что указывает на некоторую стимуляцию кроветворного аппарата. Однако в миелограмме содержание эритроидных клеток уменьшалось более чем в 4.4 раза. В крови отмечалась активизация ПОЛ и увеличение содержания ТБК-реагирующих субстратов (на 76 %) и средних молекул (на 68 %). При этом существенно возрастала общая антиокислительная активность плазмы крови. Наряду с этим в эритроцитах увеличивалось содержание АТФ в 2.3 раза, а повышение 2.3-ДФГ в крови было недостоверным. Концентрация метгемог-лобина и карбоксигемоглобина превышали контрольные уровни в 1,5 и 2,6 раза соответственно.

• ' В этот период сократительная функция сердца замитно снижалась. Так, развиваемое левым желудочком давление, максимальная скорость повышения и падения давления снижались соответственно на 39,1 %, 34,4 % и 37 %. При этом уменьшалась объемная скорость коронарной перфузии на 28.6 %. а в ответ на навязывание высоких ЧСС реактивность сердечной мышцы была извращенной. Так, у сердец опытных животных в ответ на навязывание высоких ЧСС развивался отрицательный инотропный эффект.

В мышечной ткани отмечалось небольшое снижение напряжения кислорода (на 9 %). Проведение функциональной пробы при помощи гипероксигенации привело к приросту максимального подъема напряжения кислорода (Р02мах). примерно также как в контроле. Время достижения прироста напряжения кислорода при гипероксигенации у опытных животных не отличалось от контроля, что указывало на меньшее нарушение микроциркуляции в ткани. При функциональной пробе с ишемизацией конечности у опытных животных время исчерпания запасов кислорода также не отличалось от контрольных значений. Изучение содержания лактата и пирувата в крови не выявило с;;. .цественных изменений. Эти данные свидетельствуют об отсутствии нарушений утилизации 02 тканями.

Полученные результаты позволили говорить о более совершенных и эффективных приспособительных реакциях аппарата внешнего дыхания, обусловленных высоким дыхательным резервом, связанным с увеличением минутного объема дыхания за счет повышения его глубины.

- 17 -

Второй период - период относительной компенсации соответствовал концу 1 и 2 мес. затравки животных ВГД. При этом сохранялись увеличение минутного объема дыхания, потребления кислорода, выделения углекислого газа и теплопродукции. Однако увеличение вентиляции легких в этот период обусловлено учащением дыхания, без существенных изменений его глубины. Коэффициент использования кислорода (кислородный индекс) в этот период оставался на уровне контрольных величин. Тем не менее, указанное увеличение вентиляции легких на фоне повышения потребления кислорода, выделения углекислого газа и теплопродукции свидетельствовало о компенсации недостатка кислорода. Со стороны сурфактантной системы легких отмечалось недостоверное снижение коэффициента стабильности и внутриклеточного резерва сурфактанта и к концу 2 месяца снижение сурфактанта составляло 32 %.

Таким образом, к концу периода относительной компенсации имело место снижение содержания сурфактанта легких. Однако изменения ультраструктуры альвеолоцитов II типа свидетельствовали о повышении функциональной активности этих клеток. Ядра клеток крупные, неправильной формы, гетерохроматин в виде глы-бок располагался в основном на его периферии. Встречались довольно крупные ядрышки. В цитоплазме резко увеличивалось число осмиофильных пластинчатых телец, достигая до 14-15 на клетку.

В морфологической картине структура легкого сохранена. Вместе с тем, стенка утолщена из-за гиперемии, отека и клеточной инфильтрации. Со стороны сосудов отмечались признаки спазма, выраженные структурные изменения выявлялись в подслизистом слое. Эпителий слизистой оболочки в состоянии вакуольной дистрофии, наблюдалась десквамация. В просвете бронхов имелась слизь. Встречались небольшие участки повышенной или, напротив, пониженной воздушности ткани легкого. Перибронхиальная ткань была нагружена угольным пигментом и отмечалась клеточная инфильтрация. которая в некоторых участках бронхов выступала в просвет его.

В период относительной компенсации внешнего дыхания у подопытных крыс заметно увеличивалось общее количество миелока-риоцитов, которое достигало на 1 мес. до 24 %, на 2 мес. - до 139 % от контроля. Вместе с те'м в этот период (через 1 мес. затравки животных) в ыиелограмме опытных животных количество

зрелых нейтрофилов снижалось более чем в 2 раза. Одаако. количество эритроидных клеток достигало контрольного уровня. Через 2 мес. после затравки животных ВГД в миелограмме опытных крыс увеличивалось количество недифференцированных клеток в 3. 6 раза, незрелых нейтрофилов - в 1,4 раза, уменьшалось количество эозинофилов на 46 %. В этот срок исследования в миелограмме опытных крыс содержание лимфоидных клеток оставалось повышенным на 29 %. а количество эритроидных клеток было снижено на 21 %. В периферической крови повышалось количество эритроцитов на И % и средней концентрации гемоглобина в эритроците - на 12 %, средний объем этих клеток, наоборот, уменьшился на 13 %. Таким образом, во втором периоде наступало состояние адаптированное™. которое сопровождалось возрастанием степени насыщения эритроцитов гемоглобином. Происходило это на фоне дальнейшего нарастания в крови содержания карбокси- и метгимоглобина, которые увеличивались от исходного уровня соответственно в 3,1 и 1.8 раза. В этот период сохранялся повышенный уровень ТБК-реагирующих субстратов и средних молекул (на 221 и 260 %) на фоне значительного увеличения общей антиокислительной активности плазмы крови и церулоплазмина (на 271 и 213 К). При этом концентрация АТФ и 2,3-ДФГ в эритроцитах составляла 342 и 144 % контрольных значений соответственно.

В этот период показатели сократительной функции сердца достигли контрольного уровня, и лишь объемная скорость коронарной перфузии у опытных животных снижалась на 19,8 и 21 55. Отрицательный инотропный эффект от навязывания высоких ЧСС ослаб и сохранился лишь при ЧСС 360 ударов в мин. Электронномик-роскопически обнаруживались явления меж- и внутриклеточного отека, расширение канальцев саркоплазматического ретикулума. Митохондрии были набухшими, матрикс их просветлен, встречались скопления мегаформ. отмечалось двурядное расположение. Видимо, этим можно объяснить период компенсации сократительной функции сердца.

В этот период Р0г в тканях уменьшалось на 19-20 %, что указывает на развитие гипоксии. При этом проведение гиперокси-генационной пробы приводило к меньшему приросту РО лишь на 5--Э %, тогда как время достижения этого прироста удлинялось на 23-29 %. Этот факт указывает на преимущественное нарушение микроциркуляции в тканях. Вместе с тем, время исчерпания запа-

л

- 19 -

сов 02 при ишемической пробе удлинялось на 14-25 %. что свидетельствует об уменьшении утилизации 02 тканями. Изучение в этот период содержания лактата и пирувата в крови опытных животных показало нарастание уровня молочной и пирсзиноградной кислот, их соотношения на 92 и 33,44 % соответственно. Приведенные данные позволяют предположить, что в период относительной компенсации развивается тканевая гипоксия, которая обусловлена как нарушением местной микроциркуляцми, так и угнетением утилизации 0г тканями. В результате гипоксии, очевидно, нарушены окислительно-восстановительные процессы в тканях и усилены анаэробные гликолитические процессы.

III период - период недостаточной компенсации внешнего дыхания развивался в 3 мес. срок экспозиции затравки. При этом, отмечалось нарастание минутного объема дыхания за счет существенного учащения дыхания. Другие показатели достоверно не изменялись. Снижение функциональной активности и внутриклеточного резерва сурфактанта прогрессировало, составив 32 и 54 % от контрольного уровня. ■ Данные подтверждены при электронномикрос-копическом исследовании алъвеолоцитов II типа. Определялись признаки нарушения синтеза фосфолипидов в виде дистрофических изменений в клетках. При световой микроскопии в ткани легкого основное место занимали одновременно компенсаторно-гипертрофические и атрофические изменения. Отмечалась вазоконстрикция в венозном и в артериальном участках. В легочной ткани выявлялись участки повышенной воздушности (эмфизема) и пониженной вентиляции (ателектаз) легкого, наличие угольной сажи. Со стороны бронхов местами наблюдались истончение стенки вследствие атрофии подслизистого и мышечного слоев, спазм бронхов мелкого калибра. местами отмечалось утолщение стенки на фоне клеточной инфильтрации. В некоторых бронхах стенка настолько насыщена воспалительным инфильтратом, что выступает в просвет бронхов в виде сосковидного выроста, что можно характеризовать как поли-познь'й бронхит. Резко увеличены перибронхиальные лимфоузлы с широкими зонами роста. Как в перибронхиальных участках, так и в отдаленной от бронхов легочной ткани обнаруживалась угольная сажа в виде мелких гранул, или же в виде значительных очаговых скоплений.

В этот период в костном мозге сохранялся повышенный уровень общего количества миелокарноцитов, хотя это и ниже, чем в

предыдущем периоде. Вместе с тем количество лимфоидных и эрит-роидных клеток оставалось ниже контрольных величин на 42 и 20 % соответственно. Эти данные указывают на то, что в указанный период, наряду с некоторой стимуляцией гранулоцитопоэза, отмечалось некоторое снижение лимфо- и эритропоэза.

Со стороны периферической красной крови изменения были не существенными. Однако высокий уровень концентрации карбокси- и метгаюглобина сохранялся, превышая контрольные данные соответственно в 6,6 и 2,2 раза. Активность перекисного окисления липидов достигла 202 %. Уровень средних молекул и 2,3-ДФГ оставался высоким, тогда как концентрация АТФ в эритроцитах снизилась ниже контрольного уровня на 40 %.

Со стороны сердца существенно снизилась сократительная функция. Электронномикроскопически выявлено расширение межклеточных пространств, увеличение межфибриллярных щелей, в результате чего митохондрии теряли контакт как с миофибриллами (МФ), так и между собой, отмечалась вакуолизация саркоплазматлческого ретикулума (СГ1Р). снижение содержания гликогена, митохондрии перераспределены в мышечных волокнах, матрикс их просветлен, количество крист значительно снижено, наружная их мембрана напряжена.

Следовательно, ультраструктурные изменения совпадали со значительной депрессией сократительной функции миокарда и означали начало периода декомпенсации в стадии недостаточной компенсации внешнего дыхания.

В период недостаточной компенсации Р02 в тканях и максимальный прирост Р02 при гипероксигенации снизились на 21 и 11 %. Время достижения этого прироста Р02 и время исчерпания запасов кислорода при ишемизации удлинялись соответственно на 41 % и 29 55.

Таким образом, данный период характеризуется высоким остаточным объемом и ограниченным дыхательным резервом, связанным с увеличением минутн^о объема дыхания за счет резкого его учащения. Компенсирующим результат достигался с большим напряжением и чаще чем в первых двух периодах не давал полного эффекта.

Четвертый период - период с признаками декомпенсации или недостаточности внешнего дыхания. Несмотря на заметное учащение дыхания, минутный объем оставался без изменений. У этих животных отмечалось существенное уменьшение глубины дыхания на 37 %

и увеличение выделения углекислого газа при отсутствии изменений потребления кислорода. В этот период эффективность компенсаторных механизмов внешнего дыхания была недостаточной, появлялись признаки декомпенсации и дыхательной недостаточности. У опытных животных отмечалось снижение внутриклеточного резерва сурфактанта и коэффициента стабильности пузырьков воздуха легких (56 % и 33 %). В альвеолоцитах II типа нарастали нарушения их структуры. В первую очередь наблюдался гетероморфизм осмио-фильных пластинчатых телец в цитоплазме - они выявлялись различных размеров, с малым содержанием осмиофильного материала по краям вакуолей. Комплекс Гольджи в альвеолоцитах II типа имел тенденцию к гипертрофии за счет увеличения мелких вакуолей. Наряду с этим определялось повреждение митохондрий, выражавшееся. в очаговой деструкции матрикса и крист. Число микроворсинок уменьшалось. Таким образом, функциональная активность альвеоло-цитов II типа в этот период существенно нарушалась.

На световом уровне в отдельных бронхах клеточная инфильтрация выступала в их просвет в виде сосочкового выроста (поли-позный бронхит).

В этом периоде ОКМ в миелограмме снизилось до контрольного уровня, тогда как число недифференцированных клеток и незрелых нейтрофилов. при отсутствии изменений зрелых форм нейтрофилов и эозинофилов. превышало контрольные значения соответственно в 6,4 и 2 раза. При этом количество эритроидных клеток возрастало на 32 %. что указывает на некоторую стимуляцию эритропоэтичес-ких элементов. Вместе с тем, содержание в миелограмме лимфоид-ных клеток по сравнению с контролем снижалось в 3,4 раза, что свидетельствует о существенном угнетении иммунологической реактивности организма.

В картине красной крови по сравнению с предыдущим периодом существенных изменений не происходило. Исключением являлось повышение уровня метгемоглобина в 1.8 раза, тогда как концентрация карбоксигемоглобина увеличилась в 2,2 раза. Общее количество предгемолитических и дегенеративно измененных форм эр?1троци-тов превышало их нормальное содержание. . Несмотря на активацию ЦП и общей антиокислительной активности (АОА) плазмы крови, уровень ТБК-реагирующих субстратов и средних молекул еще более возрастал (до 254 % и 295 %). Содержание 2,3-ДФГ также повышалось по сравнению с предыдущими периодами исследования (133 %).

- 22 -

уровень АТФ в эритроцитах оставался на прежнем уровне.

В этом периоде отмечалось нарастание признаков декомпенсации со стороны сократительной функции сердца. Оно выражалось в снижении развиваемого давления, максимальной скорости повышения и падения давления на 42,7 %, 38,6 %. 30 %. На навязывание высоких ЧСС отмечалось развитие отрицательного инотропизма, начиная с частоты 420 ударов в мин.

Электронномикроскоиически в некоторых кардиомиоцитах цистерны Т-системы были набухшими и теряли свое топографическое взаиморасположение, сарколемма была набухшей, гликокадикс истончен, местами не определялся, набухшие митохондрии с просветленным матриксом. и дезориентированными кристами беспорядочно располагались в просветленных участках цитоплазмы. Обнаруживалась структурная перестройка в кардиомиоцитах и в ядре, которая заключалась в просветлении и разрежении центральной его зоны, гранулярные элементы хроматина имели признаки маргинальной агрегации, что может привести к нарушению процессов синтеза в клетке. Депрессия сократительной функции миокарда, по-видимому, обусловлена падением интенсивности тканевого дыхания, угнетением энергообразования, нарушением транспорта Саг* в кардиомиоцитах.

Б этот период Р0г в тканях снижалось на 21 %. Максимальный прирост при гипероксигенации возрастал на 13 % меньше, чем в контроле, время достижения максимального прироста Р02 удлинялось на 51 %. время исчерпания запасов 02 при ишемической пробе -удлинялось на 47 %. Содержание молочной и пировиноград-ной кислот и соотношение лактат/пируват также оставалось повышенным.

Результаты изучения ПОЛ, МСМ показали, что содержание продуктов ПОЛ нарастает соответственно с длительностью экспозиции действия выхлопных газов. Хотя антиокислительная активность крови и содержание церулоплазмина крови повышались, тем не менее, они к. могут в полной мере ингибировать активацию ПОЛ. Учитывая значительное повышение уровня ТБК-реагирующих субстратов, отражающего интенсивность ПОЛ, следует полагать, что оно может быть связано с воздействием ВГД, в том числе оксидов азота.

Наши исследования показали, что при содержанки оксидов углерода в затравочной камере 21 мг/м3 (7 ПДК по СО), харак-

терных для крупных городов с интенсивным движением автотранспорта, оксиды азота превышают уровень ПДК для атмосферного воздуха в 38,5 раз.

Известно, что оксиды азота (N02) являются сильными окислителями. которые блокируют сульфгидридные группы биологически активных соединений и расцениваются, как тиоловый яд, хотя основное токсическое действие оксидов азота заключается в их способности образовывать в организме нитртты, являющиеся сильными метгемоглобинообразователями. Это дало повод большинству исследователей отнести N02 к "кровяным ядам" (Соколовский В.В. и соавт., 1974; Филонов В.П., 1983; Юшкова Л.А. и соавт.. 1988). Большое значение имеют фотохимические превращения компонентов ВГД в атмосфере, протекающие с участием оксида азота (IV), а также сернистого газа и альдегидов, в результате чего выбросы автотранспорта трансформируются в более токсичные химические продукты - Фотооксиданты. Типичным примером фотохимической реакции является диссоциация оксида азота (IV), на окись азота и атомарный кислород. Она дает толчок множеству окислительных процессов. При воздействии атомарного и молекулярного кислорода воздуха образуется озон (Голубев И.Р., Новиков Ю. В., 1987; ДаутовФ.Ф.. 1988).

Как известно, присутствие озона в воздухе рассматривалось раньше как свидетельство чистоты воздуха. В настоящее время это мнение изменилось, так как озон является продуктом промежуточной реакции и обнаруживается в условиях загрязненной атмосферы. Причиной образования озона является реакция оксидов азота, реагирующих в присутствии летучих органических соединений и солнечного света с образованием 03. Механизм действия 03 не ясен. Полагают, что он может окислять молекулы-мишени непосредственно или генерировать свободные радикалы с образованием перекисей липидов, разрушать SH-группы глу:атиона. повреждать эпителий органов дыхания, с образованием потенциальных медиаторов воспаления (Kalberlan F., 1989; Zea ВогоК et al., 1991). Возможно, атомарный кислород и озон совместно атакуют молекулы углеводородов, вызывая в них разрыв углеродных связей с образованием свободных радикалов, являющихся, в свою очередь, причиной образования высокотоксичных соединений тила эпоксидов и органических перекисей (Тиунов В.Г. и соавт., 1977; Сидоренко Г.И.. Фельдман Ю.Г., 1978).

Согласно данным литературы, выхлопные газы дизеля в своем составе содержат .многие свободные радикалы, такие как алканы. алкены, пероксиды, а также нитроуглеводородные соединения; они могут внутри легочных клеток восстанавливаться до нитрорадика-лов (Halllnul et al., 1988), которые реагируют с кислородом с образованием свободных радикалов (супер-оксид-анион, синглет-ный кислород, пероксильный, алкосильный радикалы и др. ). Естественно, формирование кислородных радикалов, с одной стороны. является физиологической потребностью организма, необходимой для активации цитохрома Р-450, функционирования фагоцитов, регуляции сокращения гладких мышц, но с другой стороны, проявлением токсического, повреждения клеток (переокисления ненасыщенных жирных кислот, белков, нуклеиновых кислот). Поэтому, помимо острш; отравлений выхлопными газами, существует опасность хронических интоксикаций. Основная причина загрязнения воздуха заключается в неполном и неравномерном сгорании топлива: всего 15 % его расходуется на движение автомобиля, а 85 % "летит на ветер". Кроме того, камеры сгорания автомобильного двигателя - это своеобразный химический реактор, синтезирующий ядовитые вещества и выбрасывающий их в атмосферу. Даже азот, попадая из атмосферы в камеру сгорания, превращается в ядовитые оксиды азота, неблагоприятно воздействуя на окружающую среду, формируя кислотные дожди и фотохимический смог. Так, около 75 % тяжелых металлов (Hentschel W., et al., 1983). содержащихся в растительных продуктах питания, обязаны происхождением выбросам отработавших газов автотранспорта в окружающую среду. Действительно, общее количество токсичных веществ, выбрасываемых в атмосферу при сжигании единицы объема топлива дизельным двигателем, значительно меньше, чем карбюраторным (Капранов C.B., Гринь Н.В.. 1989 и др.).

Перекисное окисление липидов мембран эритроцитов, очевидно, и других клеточных мембран, сопровождается нарушениями мембраносвязанных функций клеток (Владимиров Ю. А.. Арчаков А.И., 1972). Следуот полагать, что повышенное метгемоглобиноб-разование в эритроцитах крыс при воздействии ВГД является проявлением окислительного стресса в этих условиях. В'свою очередь. увеличение концентрации карбоксигемоглобина и метгемог-лобина вызывает нарушение кислородотранспортной функции' крови, угнетает тканевое дыхание, оказывает прямое токсическое дейс-

твие на миокард. При развитии гипоксии и активации переписного окисления липидов повышается проницаемость клеточных мембран, что характеризуется выходом в кровь внутриклеточных ферментов и развитием ферментемии. Так, двухнедельная, 1, 2, 3-месячная экспозиция ВГД вызывала повышение содержания АсАТ, КФК в сыворотке крови в 2-4.6 раза, тогда как активность ЛДГ и АлАТ увеличилась в 1.7-2 раза, что указывает на повышение проницаемости мембран кардиомиоцитов, гепатоцитов и т.д.

Результаты опытов позволили прийти к заключению, чть в условиях воздействия ВГД порогового уровня на органы дыхания развиваются морфофункциональные изменения (нарушения внешнего дыхания, катарально-десквамативный бронхит, очаговая пневмония).

Таким образом, под влиянием ВГД нарушаются все звенья системы кислородоснабжения организма и развивается гипоксия. При этом наиболее ранние изменения наблюдались со стороны кислоро-дотранспортной функции крови, обусловленные инактивацией гемоглобина, выражавшейся наиболее ранним' увеличением содержания в периферической крови карбокси- и метгемоглобина. Также под вли-' янием ВГД нарушалась сократительная функция миокарда и в ответ на навязывание возрастающих ЧСС отсутствовал инотропный эффект с последующим развитием отрицательного инотропизма. Отсутствие положительного инотропного эффекта при навязывании высоких ЧСС указывает на подавление под влиянием ВГД реактивности сердца. Развитие отрицательного инотропного эффекта свидетельствует об извращении реактивности миокарда животных, подвергнутых воздействию ВГД. У животных,, подвергавшихся воздействию ВГД. снижается объемная скорость коронарной перфузии. Этот факт указывает на повышение тонуса коронарных сосудов. На основании этих данных можно заключить, что ВГД оказывает кардиотоксическое действие и повышает сопротивление сосудов. Отсюда следует предположить. что под влиянием ВГД нарушается системное кровообращение, в том числе и микроциркуляция в ткэнях. Это являлось, по-видимому, одной из причин развития циркуляторной гипоксии. При этом нарушение микроциркуляции, по-видимому, обусловлено повышением периферического сопротивления сосудов, тогда как нарушение потребления 02 тканями, очевидно, зависит от подав пения активности окислительно-восстановительных Ферментов.

Известно, что многие Химические антропогенные загрязнители, в том числе и компоненты ВГД, являются ферментными ядами

(Голиков С.Н.. Саноцкий И.В., Тиунов Л.А., 1986; Лобанюк Л.М.. Синелева И. В., 1987: Тиунов Л. А. исоавт.. 1980; ВОЗ, 1981 и др.). Анализ полученных данных показывает, что наибольшие изменения со стороны внешнего дыхания наступали в последнем сроке исследования (4 мес.), что указывает на большие резервные компенсаторные возможности аппарата внешнего дыхания.

Анализируя механизмы нарушения функциональной системы кислородснабжения организма, следует полагать, что в основе этих нарушений важное значение имеет активация ПОЛ. Так, согласно данным литературы, многие химические антропогенные загрязнители, имеющиеся в составе ВГД, такие как оксиды азота, серы, тяжелые металлы и другие, оказывают индуцирующее влияние на ПОЛ мембран (Нурмухамбетов А.Н., 1989). Также известно, что гипоксия вызывает активацию ПОЛ (Владимиров Ю. А., Арчаков А.И.. 1972; Владимиров Ю.А.. Коган Э.М., 1981; Джафаров А.И. и соавт., 1985).

В нашей лаборатории проведенные эксперименты в натурных условиях с помещением животных в зону с относительно чистым атмосферным воздухом (контроль) и зону с интенсивным автотранспортным движением (опыт) в городе Алматы показали активацию ПОЛ в легочной ткани, сердце и в крови (Кащеева Е. П., Нурмухамбетов А.Н., 1987; Мищенко Т.М. и соавт., 1987). Полученные нами результаты по изучению активации ПОЛ в крови согласуются с вышеуказанными данными литературы.

Необходимо отметить, что активация ПОЛ мембран в органах и тканях организма может привести к нарушениям всех мембранос-вязачных функций, в результате которых, очевидно, нарушаются ^ислородтранспортная функция крови, сократительная функция миокарда, процессы вентиляции, диффузии газов и перфузии в легких, потребление тканями кислорода.

Известно, что восприимчивость организма к воздействию вредных факторов окружающей среда зависит от ряда моментов, среди которых важное место занимает возрастной фактор. Несмотря на возросшие в последнее время публикации, посвященные проблемам старения и старости (Фролькис В.В. и др., 1988), данные литературы о влиянии окружающей среды на старческий организм ограничены. В связи с этим нами были проведена эксперименты по изучению динамики кислорода в организме старых животных при воздействии ВГД.

- 27 -

Изменения внешнего дыхания старых животных в условиях воздействия ВГД проявлялись иначе, вероятно, вследствие того, что старческий организм уже физиологически находится в состоянии гипоксии. Результаты наших исследований свидетельствуют о повышении чувствительности к воздействию факторов окружающей среды старых животных. При воздействии ВГД в течение 4 нес. наблюдались более ранние и выраженные изменения в системе транспорта кислорода, чем у взрослых животных. Недостаточность компенсаторных механизмов функции внешнего дыхания прояв. лись у них через 2 мес., тогда как аналогичные изменения у взрослых крыо возникали к концу 4 мес. Функциональная активность сур-фактанта несколько снижалась с возрастом. Анализ электроног-рамм также показал, что у старых животных уже в контроле встречаются полупустые ОПТ, что. видимо, может свидетельствовать о некотором недостатке внутриклеточного резерва сурфак-танта (табл. 2, рис. 2).

При воздействии ВГД у старых животных, в отличие от взрослых, отмечались более ранние изменения показателей ССЛ, которые были обусловлены, с одной стороны, увеличением показателей, е другой - эти изменения могли быть следствием токсического воздействия ВГД. приводившим к нарушению легочного дыхания.

У старых животных, в отличие от взрослых, в ответ на воздействие ВГД не отмечалось стимуляции функции костного мозга. Хотя количество недифференцированных лейкоцитов существенно возрастало, содержание незрелых нейтрофилов увеличивалось лишь к концу исследования. В то же время в миелограмме было повышено содержание зрелых нейтрофилов. Лимфопоэз у этих животных к концу исследования был подавлен без предварительной активации, которая наблюдалась у взрослых животных. Со стороны эритропоэ-за в костном мозге отмечалась тенденция к угнетению, тогда как у взрослых животных к концу эксперимента наблюдалась активация этой функции.

Итак, заметное снижение количества лимфоидных клеток, без предварительной стимуляции лимфопоэза в ранние сроки затравки ВГД приводит, по-видимому, к ослаблению иммунологической реактивности организма. В отличие от взрослых, в ответ на воздействие ВГД количество эритроцитов в периферической крови заметно снижалось на 2, 3 мес. исследования. Это сопровождалось уменьшением количества ретикулоцитов, что свидетельствует о подав-

Таблица 2

Влияние ВГД на легочное дыхание и газообмен старых крыс (М±ш)

Показатели 2 недели 1 мес. 2 мес. 3 мес. 4 мес.

контр. ОПЬГГ. контр. опыт контр. опыт контр. опыт контр. опыт

Частота

дыхания 116,2± 131,8 122,2 124,7 104,5 134,8 126,9 129,2 117,2 131,8

(в мин) 4.8 0,8* 4,2 8,6 3,1 7,8* 2,3 1,6 0,9 1,4*

Глубина

дыхания 1,46± 1,46 1,03 1,27 1,57 1,22 1,44 1,04 1,30 0,98

.(мл) 0,1 0,9 0,03 0,03 0,1 0,07* 0,09 0,08 0,08 0,04*

МОД 0,170± 0,193 0,127 0,159 0,165 0,167 0,145 0,135 0,148 0,130

(л/мин) 0,008 0,01* • 0,01 0,006* 0,008 0,0! 0,01 0,01 0,006 0,009

Кислород-

ный 42,1± 33,6 45,7 45,9 44,2 45,5 43,4 41,2 44,0 42,3

индекс 2,1 1.9* 1,3 0,8 0,9 2,0 1,5 1,5 1,5 1,2

Потребле-

ние Ог 7,1+ 6,5 5,8 7,3 7,3 7,6 6,3 5,6 6,5 5,5

(мл/мин) е.б 0,4 0,4 0,4* 0,3 0,6 0,5 0,7 0,3 0,4*

Выделение

СО: 4,7± 5,3 5,1 6,7 5,1 5,4 4,7 4,4 5,4 4,5

(мл/мин) 0,5 0,5 0,5 0,4* 0,2 0,8 0,4 0,5 0,3 0,3*

Тепло-

продукция 42,6± 45,1 41,0 52,2 49,3 49,5 43,0 38,6 45,6 38,4

(ККсЩ) 2,2 3,0 2,8 5,4* 2,4 2,1 4,0 4,3 2,1 3,0*

* - Р < 0,05

КС ВР (усл.ед.) (усл.ед.)

Рис. 2. Коэффициент стабильности взрослых (1) и старых (2), а также внутриклеточный резерв сурфактанта взрослых (3) и старых (4) животных при воздействии ВГД.

•золении эритропоэза в костном мозге. К концу эксперимента у этих животных отмечалось заметное снижение количества ретикулоци-тов, цветного показателя крови (ЦПК), среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН) и кислородной емкости крови (КЕК). Эти данные указывают на ухудшение оксигенации и недостаточность регенераторной функции костного мозга у старых животных в ответ на воздействие ВГД. особенно при длительной экспозиции.

Сравнительный анализ сократительной функции миокарда зрелых и старых крыс показал, что снижение этой функции у старых крыс после 2-недельного воздействия ВГД было незначительным, что указывает на наличие компенсаторных механизмов в старости, направленных на поддержание сократительной функции миокарда (Фролькис В.В., 1970). В последующем, через месяц после воздействия ВГД, скоростно-силовые показатели снижались по сравнению с контролем. В то же время у зрелых крыс в этот срок исследования показатели сократительной функции миокарда не отличались от контрольных величин. Через 2 мес. затравки развиваемое давление, скорость повышения и падения давления были достоверно снижены, тогда как у зрелых крыс они оставались на уровне контрольных величин, ОСКП уменьшалась на 37 %, а у зрелых - лишь на 21 %. На 3 мес. исследования показатели сократительной функции сердца существенно снижались, составляя: развиваемое давление - 48 %. максимальные скорости повышения и падения давления - 42,3 и 42 % уровня контрольных величин. У зрелых крыс в этот срок экспозиции ВГД снижение этих показателей соответственно составляло 74, 77, 79 % уровня контрольных величин. Эти данные показывают, что у старых крыс под влиянием ВГД снижение сократительной функции было (в два с лишним раза) более выраженным. ОСКП у старых крыс снизилась на 36 %, а у взрослых - на 27 %. К концу эксперимента отмеченные изменения показателей сократительной функции сердца проявлялись более отчетливо: развиваемое давление, максимальные скорости повышения и падения давления снизились на 57. 57 и 52 % соответственно. У зрелых крыс эти показатели соответственно снижались на 43, 39 и 30 %.

Оценка функциональных возможностей звеньев Са2+-транспортной системы показала, ^ что частотный тест у контрольных зрелых и старых особей во все сроки наблюдения вызывал четкий

положительный инотропный эффект, возрастающий пропорционально навязанной частоте. Однако надо отметить, что положительная инотропия у старых животных слабо выражена по сравнению со взрослыми.

На 2 неделе затравки ВГД вместо положительного эффекта развивался отрицательный инотропный эффект. На 1 мес. исследования отрицательный инотропный эффект в ответ на навязывание высоких ЧСС прогрессировал и обнаруживался уже при ЧСС 180 уд/мин. В остальные сроки исследования этот эффект ещ^ более прогрессировал.

Приведенные данные показывают, что если у взрослых крыс уже через 2 недели воздействия ВГД отмечалась депрессия сократительной функции сердца (период первичных реакций) с последующим возвращением этой функции к контрольной величине на 1 и 2 мес. (период компенсации) и повторной выраженной декомпенсации на 3 и 4 мес. наблюдения (период декомпенсации), то у старых крыс период первичных реакций и период компенсации отсутствовал и начиная с 1 мес. прогрессивно снижалась сократительная функция миокарда.

Воздействие ВГД на старых крыс вызывало ультраструктурную перестройку кардиомиоцитов. Двухнедельная затравка ВГД приводила к менее резким изменениям к кардиомиоцктах, чем у взрослых. Видимо, этим фактом объясняется незначительное снижение сократительной функции миокарда старых крыс и отсутствие первичных реакций.

Воздействие ВГД вызывает, . видимо, лабилизацию клеточных мембран, что характеризуется выходом в кровь внутриклеточных ферментов. Следует отметить, что активность АсАТ,' АлАТ, КФК и ЛДГ была повышена в этот срок в 2. 4, 1,7 и 1,3 раза больше, чем у взрослых.

Через 1 мес. у старых животных отмечался меж- и внутриклеточный отек в кардиомиоцитах, изменяется ультраструктура митохондрий, что приводило к нарушению энергопродукции. Возникал порочный круг - энергопродукция снижалась вследствие нарушения структуры, а структура не могла быть восстановлена без притока энергии (фрайфельд В.З.. 1988), чем и объясняются грубые деструктивные изменения внутренней организации этих органелл.

С нарастанием срока ' экспозиции (2 мес.) у старых крыс ультраструктурные изменения прогрессировали: митохондрии были

небольших размеров,, матрикс их просветлен, крист мало, в саркоплазме значительно снижались гранулы гликогена.

При исследовании на 3 мес. эксперимента саркоплазма отечна, просветлена, полностью лишена гранул гликогена. Просветы канальцев СПР были расширены, в митохондриях преобладали деструктивные изменения, они теряли характерное цепочечное расположение среди мышечных пучков.

В последний срок наблюдения (4 мес.) отмечалось: расслабление миофибрилл, набухание митохондрий, что сопровождалось потерей двуконтурности мембран и ее разрыхлением. В митохондриях видны накопления ионов кальция в виде плотных аморфных гранул, что является ультраструктурным эквивалентом нарушения в клетке (Фролов В.А., Пухлянко В.Н.. 1989).

Таким образом, при воздействии ВГД у старых крыс в результате нарушения сократительной функции сердца к тканевой и гемической гипоксии может присоединиться циркуляторный тип гипоксии, и состояние смешанной гипоксии усугубляется.

При исследовании тканевого дыхания старых крыс выявлены изменения более резкие по сравнению со взрослыми животными. Достоверное снижение Р02 в тканях наблюдалось у этих животных через 1 мес. на 32 % и далее по срокам на 35, 39, 60 %, тогда как у взрослых оно, начиная с 1 мес. срока и до конца эксперимента, поддерживалось примерно на одном уровне (рис. 3). Необходимо отметить, что в контрольной группе старых животных напряжение кислорода было также снижено по сравнению со взрослыми (31,1±0,5 мм рт.ст. у взрослых. 26,6±0,9 мм рт.ст. у старых). При гипероксигенационной пробе у контрольных старых животных прирост Р0г был меньше, чем 'у взрослых: 87,2±0,3 мм рт. ст. и 70,5±0,3 мм рт.ст. соответственно, а время достижения этого прироста у контрольных старых животных было больше, чем у взрослых (182,0+3,5 и 156,0+4,4 мм рт.ст. соответственно), что свидетельствовало о снижении резервных возможностей для транспорта кислорода у этих животных. Использование ишемической пробы показало снижение скорости потребления кислорода на позднем этапе онтогенеза, характеризующемся замедлением времени исчерпания запасов кислорода в ткани (162,6±2,7 с. у взрослых и 270,0+2.5 с. - у старых).

Таким образом, у старых животных констатируется одна из. характернейших особенностей гипоксических состояний - уменьше-

Рис. 3. Влияние ВГД на напряжение кислорода в ткани взрослых (1) и старых (2) животных. 100 % - контроль.

ние уровня напряжения кислорода в тканях. В старческом возрасте уже небольшая степень гипоксии ставит ткани' в неблагоприятные условия жизнедеятельности, что вызывает включение компенсаторных механизмов, направленных на поддержание гомеостаза организма. При нарастании гипоксического воздействия указанные реакции уже недостаточны для поддержания кислородного снабжения тканей, что приводит к снижению в них Р02. Указанные различия, вероятно, и являются причиной повышения чувствительности и снижения устойчивости к гипоксии в старческом возрасте.

Выше отмечалось, что у взрослых животных при воздействии ВГД развивается тканевая гипоксия, среди причин которой отмечались и нарушения в микроциркуляторном русле. У старых животных нарушения микроциркуляции становятся еще более выраженными. Известно, что при старении ухудшаются биофизические условия осуществления тканевого дыхания, происходит удлинение путей диффузии кислорода из крови капилляров к клеткам за счет снижения плотности открытых капилляров и т.д. Следовательно, в ряду патогенетических факторов, нарушающих доставку кислорода к мышечным клеткам старых животных при воздействии ВГД. изменения в микроциркуляторном русле играют важную роль.

При ишемической пробе выявлено удлинение ВИЗК на 10 % через 2 недели, который к концу эксперимента достигал до 48 %. Эти данные свидетельствуют об угнетении интенсивности тканевого дыхания при воздействии ВГД.

Определение промежуточных кислых продуктов обмена в крови старых животных при воздействии ВГД показало увеличение концентрации молочной кислоты уже через 2 недели на 30 %, тогда как у взрослых животных этот'показатель в этот же срок оставался на уровне контрольных величин. В последующие сроки увеличение лактата соответственно срокам затравки было на 60, 66, 66, 80 % больше, чем в контроле. Концентрация пировиноградной кислоты изменялась несущественно. Эти данные подтверждают наличие более выраженной гипоксии в организме старых животных при воздействии ВГД.

У этих животных в целом проявились аналогичные нарушения в системе' транспорта кислорода, однако эти изменения выявлялись значительно раньше и были более выраженными, чем у взрослых. Вероятно, выхлопные газы усиливают общий гипоксический эффект, старого организма, приводя к мобилизации приспособительных воз-

можностей. Однако сама по себе эта мобилизация требует от организма большого дополнительного напряжения, что может бить сопряжено с явлениями срыва механизмов компенсации.

Прежде чем перейти к описанию проведенных экспериментов на молодых животных, необходимо отметить, что затравка ВГД этих животных с целью соблюдения возрастных границ производилась в течение 2 мес., так как в эксперимент крысы были взяты с месячного возраста. Исследования проводились через 2 недели, 1, 1,5, 2 мес.

У молодых животных ответную реакцию внешнего дыхания на воздействие ВГД можно разделить на период недостаточной компенсации в первые сроки эксперимента (2 недели, 1. 1,5 мес.). который переходит к периоду относительной компенсации к концу эксперимента. В отличие от взрослых, у этих животных отсутствовала стадия выраженной компенсации, которая, по-видимому, была связана с несовершенством приспособительных механизмов на ранних этапах онтогенеза. В связи с этим компенсаторная реакция со стороны показателей внешнего дыхания не обеспечивала полностью потребность организма в кислороде при воздействии■ ВГД. К концу эксперимента с достижением животных половозрелого возраста происходит Формирование более экономичных компенсаторных механизмов. Однако они еще не достигли компенсаторных возможностей взрослого организма и в связи с этим, несмотря на увеличение функции внешнего дыхания, потребность организма в кислороде осуществляется менее эффективно, на что указывало низкое значение кислородного индекса на фоне увеличения вентиляции легких и потребления кислорода. Данные литературы свидетельствуют об ухудшении бронхопульмональных параметров у детей, подверженных воздействию загрязнителей атмосферы. '

Сурфактантная система легких молодых животных находилась в состоянии повышенной функциональной активности. Наибольшие изменения ССЛ наблюдались у опытных животных через 1 мес. эксперимента. Эти данные коррелируют с изменениями легочного дыхания в этот срок. При электронномикроскопическом исследовании альвеолоцитов II типа были выявлены нарушения синтеза сурфак-танта в ОПТ, особенно через 1 мес. эксперимента. Ко 2 мес. обнаруживались некоторые восстановительные процессы, о чем свидетельствовало появление "в клетках гомогенных ОПТ высокой электронной плотности. У молодых животных, подвергавшихся воз-

действию ВГД, наблюдалось более выраженное снижение уровня кровоснабжения и активности сосудистой системы ткани, чем у взрослого организма. Потребность тканей в кислороде и меньшая способность их утилизировать его является причиной того, что у молодых животных наблюдается более раннее возникновение тканевой гипоксии, снижение потребления кислорода в тканях.

Анализ картины красной крови показал, что через 2 недели после затравки у опытных животных отмечалось уменьшение только МСН на 34 55. В последующие сроки через 1 и 1,5 мес. не было выявлено каких-либо достоверных изменений. К концу эксперимента (2 мес.) наблюдалось увеличение ретикулоцитов на 35 %, концентрации гемоглобина на 9 %, МСН на 13 %. КЕК на 7 %. В этот же срок отмечалась компенсаторная реакция со стороны легочного дыхания и газообмена. Вероятно, это связано с достижением животных половозрелого возраста к концу эксперимента, при котором защитные механизмы организма становятся более эффективными. Вследствие этого, несмотря на длительность воздействия ВГД, наиболее выраженными были компенсаторные реакции на 2 мес. затравки.

Следует отметить, что несмотря на компенсаторные изменения со стороны показателей внешнего дыхания и крови на 2 мес. исследования, улучшения состояния тканевого дыхания не наблюдалось. Это позволяет сделать вывод о том, что компоненты ВГД оказывают непосредственное влияние на тканевое дыхание. При этом одной из причин снижения напряжения кислорода в тканях являлось ухудшение функции микроциркуляции. Среди других причин, вероятно, наиболее важной является возможность образования СоНЬ и метгемоглобинов под воздействием ВГД. Возможно также и ингибирующее влияние компонентов ВГД на окислительно-ферментативные системы дыхания Все это позволяет заключить, что организм молодого животного в условиях воздействия ВГД находится в состоянии гипоксии. О наличии гипоксии свидетельствует также накопление в крови молочной кислоты, которое мы наблюдали с 2-недельного срока затравки на 20 % и далее на 40, 33,33 %. гшровиноградная кислота повышалась на 18 % через 2 недели, а во все остальные сроки на 20 %. Следует отметить, что в 1 мес. исследования уровень молочной кислоты был наибольшим.

Из вышеприведенных данных видно, что наиболее критическим

для молодого организма был месячный срок затравки ВГД. В этот период наблюдались наибольшие изменения внешнего дыхания сур-фактантной системы легких. Напряжение кислорода в тканях снижалось соответственно срокам затравки, однако при гиперокси-ческой пробе наиболее существенные сдвиги наблюдались также через 1 мес. исследования. Картина красной крови в этот .срок была без изменений, а наибольший уровень лактата и пирувата приходился также на 1 мес. затравки.

Таким образом, ВГД вызывали у молодых животных так же, как у взрослых и старых, смешанный тип гипоксии. Развитие ги-поксического состояния у этих животных имело свои особенности. Несмотря на то, что нарушения в системе транспорта кислорода проявляются у них раньше, чем у взрослых, к концу 2 мес. эксперимента наблюдались компенсаторные процессы. Некоторая нормализация изучаемых показателей в этот срок, вероятно, связана с развитием более экономных кислородных режимов в этот период. Тем не менее, молодые животные оказались более чувствительными к воздействию ВГД, чем взрослые, причем наиболее критическим для этой группы оказался месячный срок экспозиции ВГД. Это может быть следствием недостаточного развития клеточных, структурных и молекулярных механизмов в этот срок, от которых зависят изменения кислородного режима организма.

Итак, проведены исследования по изучению состояния кисло-родообеспеченности организма при воздействии ВГД на разных возрастных группах животных. При этом было выявлено, что ответная реакция системы транспорта кислорода зависела от исходного состояния организма. Наименьшие нарушения отмечены у взрослых животных, у которых регулирование кислородного режима более совершенно. Тем не менее, при продолжительной экспозиции отработанные газы дизеля приводили к определенным сдвигам на различных этапах транспорта кислорода, в результате чего возникал смешанный, преимущественно тканевой тип гипоксии.

Наибольшие нарушения отмечены у старых животных, которые уже физиологически находятся в состоянии гипоксии, обусловленной возрастом. У этой группы животных отмечались более ранние и более выраженные нарушения в системе транспорта кислорода.

Ответная реакция молодых животных также была обусловлена возрастными изменениями в Кислородном режиме организма. Наибольшие изменения отмечались у них через 1 мес. затравки, а ко

2 мес. исследования наблюдались компенсаторные процессы. Выявленные сдвиги, вероятно, связаны с изменения кислородообеспе-ченности организма в процессе роста и развития.

ВЫВОДЫ

1. Выхлопные газы дизеля в дозе 20-21 мг/м3 по уровню СО, являясь поликомпонентными загрязнителями окружающей среды, оказывают выраженное токсическое влияние на организм. В патогенезе последствий ингаляционной затравки животных ВГД важное значение имеют существенные изменения всей функциональной системы кислородобеспечения организма: внешнего дыхания, транспорта кислорода кровью и тканевого дыхания.

2. Расстройства внешнего дыхания характеризуются мор-фо-функциональными изменениями в легких в виде альвеолярной гиповентиляции, уменьшения функциональной активности и внутриклеточного резерва сурфактанта, развития отдельных участков ателектаза и эмфиземы, появления морфологических признаков бронхопневмонии и "полипозного бронхита". Вместе с тем, органы внешнего дыхания, обладая большими резервными возможностями, значительное время после воздействия выхлопных газов дизеля находились в стадии компенсации. В зависимости от продолжительности воздействия выхлопных газов дизеля выявлено 4 периода изменений внешнего дыхания: I - период выраженной компенсации; II - период относительной компенсации; III - период недостаточной компенсации; IV - период декомпенсации, приводящий в конечном счете к респираторной гипоксии.

3. Выхлопные газы дизеля, оказывая миелотоксическое влия-

«

ние, существенно изменяют функции костного мозга, что проявлялось стимуляцией лейкопоэза с последующим значительным угнетением лимфопоэза. При этом отмечаются признаки нарушения созревания и дафференцировки гранулоцитов и подавления эритропоэза с последующей некоторой его стимуляцией лишь к концу эксперимента (4 мес.). Под влиянием выхлопных газов дизеля в периферической крови при относительно малых изменениях количественного состава красных кровяных элементов отмечается существенное нарастание содержания карбокси- и метгемоглобина.

4. Выхлопные газы .дизеля оказывают кардиотоксическое , действие, при котором морфофункциональные изменения миокарда

характеризуются периодами первичных реакций, компенсации и декомпенсации. Период декомпенсации развивался на 3-4 мес. воздействия выхлопных газов дизеля и сопровождался снижением сократительной функции и реактивности миокарда в виде исчезновения положительного инотропного эффекта в ответ на навязывание возрастающих частот сердечных сокращений с последующим отрицательным инотропизмом, ультраструктурными изменениями митохондрий. саркоплазматического ретикулума, расширением межклеточных пространств и развитием значительной ферментемии, указыьающим на повышение проницаемости мембран кардиомиоцитов. Под влиянием выхлопных газов дизеля наблюдается раннее и стойкое снижение объемной скорости коронарной перфузии, что свидетельствует о повышении периферического сопротивления коронарных сосудов.

5. Выхлопные газы дизеля оказывают гистотоксическое влияние, выражающееся развитием тканевой гипоксии, которая обусловлена как нарушением местной микроциркуляции, так и угнетением утилизации кислорода в тканях, что приводило к лактатаци-демии.

6. Под влиянием выхлопных газов дизеля в периферической крови, несмотря на заметное повышение общей антиокислительной активности, существенно увеличивается содержание ТБК-реагирую-щих субстратов и массы средних молекул, что указывает на интенсификацию лерекисного окисления липидов биомембран.

7. В отличие от взрослых, у старых животных при воздействии выхлопных газов дизеля нарушения система кислородоснабже-ния организма наступали в ранние сроки исследования и были более выраженными. При этом в ответной реакции внешнего дыхания отсутствовал период выраженной компенсации в первые сроки, а период относительной компенсации быстро сменялся недостаточностью компенсаторных механизмов с последующей декомпенсацией. Со стороны костного мозга наблюдалось угнетение лейко-, лимфо-и эритрспоэза. В периферической крови наблюдалось уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина и ретикулоцитов. Сократительная функция миокарда снижалась в более ранние сроки затравки (1 мес.) без выраженных периодов первичной реакции и компенсации. При этом от навязывания высоких ЧСС развивался более ранний выраженный отрицательный инотропный эффект. Снижение напряжения кислорода* в тканях было более выраженным в ранние сроки исследования. •

- 40 -

8. У молодых животных под влиянием выхлопных газов дизеля уже в первые сроки исследования (2 недели. 1 мес.) со стороны внешнего дыхания отмечался период недостаточной компенсации, выражавшийся увеличением минутного объема дыхания за счет его учащения и снижением кислородного индекса, падением функциональной активности и внутриклеточного резерва сурфактанта, Р02 в тканях. Этот период в последующем сменялся периодом относительной компенсации, который характеризовался увеличением минутного объема как за счет увеличения частоты, так и глубины дыхания, повышением потребления кислорода и выделения углекислого газа, с некоторой тенденцией к активизации сурфактантной системы легких. При этом сохранялись низкие значения кислородного индекса, времени максимального прироста Р02 в тканях при гипероксигенации и времени исчерпания запаса кислорода при ишемии.

Наиболее критическим для молодого организма животных был месячный срок исследования, и на этот срок экспозиции приходился наибольший уровень лактата и пирувата в крови, а также более выраженные ультраструктурныё изменения со стороны альве-олоцитов II типа.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ

1. Нурмухамбетов А.Н., Идрисова Л. А., Кащеева Е.П., Мель-деханов Т.Т. и др. Неспецифическая резистентность организма животных при комбинированном воздействии антропогенных факторов окружающей среды. //В кн.: Состояние внешней среды г. Алма-Аты и здоровье человека. - Алма-Ата: Наука, 1988. - С. 88-89.

2. Мельдеханов Т.Т., Джумаиева Р. Т.. Еремьянц Г. А. Изменение функции дыхания при ингаляции дизельного выхлопа у экспериментальных животных. //В кн.: Нарушение механизмов регуляции и коррекции. Тезисы докладов 4 Всесоюзного съезда патофизиологов, 3-6 октября 1989 г., г, Кишинев. - Москва. - Т. 3. - С. 1103.

3. Мельдеханов Т.Т.. Кысмуратова А.Т. Изменения сократительной активности миокарда крыс при воздействии выхлопных газов дизельного двигателя. //В сб.: Актуальные вопросы патофизиологии в современной медицине. Материалы республиканской конференции патофизиологов, 27-28 сентября 1990 г. - Алма-Ата, 1990.

- С. 16.

4. Гольдберг Е. Д.. Мельдеханов Т.Т.. Нурмухамбетов А.Н. Загрязнение атмосферного воздуха крупных городов выбросами автотранспорта //Известил АН КазССР. Серия химическая. - 1991. -N6. - С. 80-84.

5. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р. Т. Изменения функции дыхания старых животных при воздействии дизельных выхлопов. //В сб.: Актуальные вопросы патофизиологии в современной мед'- ,ине. Материалы республиканской конференции патофизиологов. 27-28 сентября 1990 г. - Алма-Ата, 1990. - С. 79.

6. Мельдеханов Т.Т., Кысмуратова А. Т. Состояние сократительной функции миокарда у.крыс в условиях воздействия выхлоп-нчх газов дизеля. //Материалы 5 объедин. съезда гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Казахстана, т. 1. - Алма-Ата, 1991. - С. 106-108.

7. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р.Т. Реакция периферической крови крыс на воздействие отработанных выхлопных газов дизельного двигателя. //Материалы 5 объедин. съезда гигиенистов, эпи-' демиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Ка-* захстана. т. 1. - Алма-Ата, 1991. - С. 115-117.

8. Нурмухамбетов А. Н., Баймуканова Г. К., Мельдеханов Т.Т. и др. Реактивность организма под влиянием антропогенных загрязнителей окружающей среды. //Материалы обьедин. съезда гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Казахстана, т. 1. - Алма-Ата. 1991. - С. 133-135.

9. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р. Т. Изменения активности ферментов и концентрации кальция в сыворотки крови в условиях воздействия выхлопных газов дизеля. //Материалы объедин. съезда гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Казахстана, т. 2. - С. 265-269.

10. Мельдеханов ТЛ.. Джумашева Р.Т., Кысмуратова А.Т. Реакция сурфактантной системы легких на воздействие отработанных выхлопных газов дизеля //В кн.: Механизмы патологических реакций. - Иркутск, 1991. - С. 57.

11. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р. Т., Иванов А.П. Элект-ронномикроскопическое исследование альвеолоцитов у крыс при воздействии отработанными газами дизеля //В сб.: Актуальные проблемы фармакологии и поиски новых лекарственных препаратов,

- 42 -

т. 5. - Тонек. 1992..- С. 108-112.

12. Мельдеханов Т.Т.. Джумашеза Р.Т. Состояние сердечно-сосудистой и дыхательной системы животных в условиях ингаляционной затравки выхлопными газами дизеля //В сб.: Актуальные проблемы фармакологии и поиски новых лекарственных препаратов, т. 5. - Томск, 1992. - С. 112-115.

13. Мельдеханов Т.Т.. Кысмуратова А.Т. Действие выхлопных газов дизеля на изоферментный состав лактатдегидрогеназы и кре-атинкиназы в сыворотке крови различного возраста //В сб.: Актуальные проблемы фармакологии и поиски новых лекарственных препаратов, т. 5. - Томск, 1992. - С. 116-121.

14. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р.Т. Кислородообеспечен-ность организма животных при действии выхлопных дизельных газов //Бюлл. эксперим. биол. и мед. - М., 1992. - 8 с. - Деп. в ВИНИТИ 31-01292, N 347 - В 91.

15. Мельдеханов Т.Т., Казымбетов П.К., Кысмуратова А.Т. и др. Морфофункциональное состояние кардиомиоцитов у старых крыс под воздействием выхлопных газов дизеля //Здравоохранение Казахстана. - 1992. - И 7. -С. 24-25.

16. Мельдеханов Т.Т.. Казымбетов П.К., Кысмуратова А.Т. и др. Состояние ультраструктур кардиомиоцитов у крыс под воздействием выхлопных газов дизеля //Здравоохранение Казахстана. -1992. - N 8. - С. 36-38.

17. Мельдеханов Т.Т.. Нурмухамбетов А.Н., Еремьянц Г.А. и др. Моделирование ингаляционной затравки животных в условиях камерального эксперимента //Бюлл. Томского научного центра АМН СССР. - ВЫП. 4. - ТОМСК, 1992. - С. 100-107.

18. Мельдеханов Т.Т.. Джумашева Р.Т. закономерность изменения дыхательной системы при воздействии выхлопных газов дизельного топлива //В кк.: Реактивность организма в норме и при патологии. - Алма-Ата, 1992. - С. 22-27.

19. Мельдеханов Т.Т., Кысмуратова А.Т., Рябцева Т.А. и др. Депрессия сократительной функции миокарда под влиянием отработанных газов дизельного двигателя //В кн.: Реактивность организма в норме и при патологии. - Алма-Ата. 1Э92. - С. 30-35.

20. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р.Т., Иванов А.П. Уль-траструктуркые изменения альвеолоцитоЕ II типа легких при воздействии отработанных газов дизельного двигателя //В кн.: Реак-

тивность организма в норме и при патологии. - Алма-Ата. 1992. -С. 28-30.

21. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р.Т., Кысмуратова А.Т. и др. Состояние лппидов крови при экспериментальной гипоксии //В сб.: Актуальные проблемы клинической медицины. - Алма-Ата, 1992. - С. 193-196.

22. Мельдеханов Т.Т., Нурмухамбетов А.Н., Казымбетов П.К. и др. Влияние выхлопных газов дизеля на показатели кр' гной крови крыс //Микрокантамырлардын патологиялык :кэне экспери-ментт1к жагдайдагы арнасы. - Алматы, 1992. - С. 17-20.

23. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р.Т. Влияние отработанных выхлопных газов на внешнее и тканевое дыхание у крыс //В кн.: Дзижущие факторы общественного здоровья. - Алма-Ата, 1992. -С. 136-140.

24. Мельдеханов Т.Т., Джумашева Р.Т. Влияние отработанных выхлопных газов дизеля на сурфактант легких //В кн.: Движущие факторы общественного здоровья. - Алма-Ата, 1992. - С. 142-144.

25. Мельдеханов Т. Т. Электронномикроскопические исследования тканей сердца при воздействии этиологических факторов -окружающей среды //В сб.: Вопросы гигиены окружающей среды. -Алматы, 1993. - С. 158-164.

26. Мельдеханов Т.Т. Содержание органических фосфатов в крови у взрослых крыс при воздействии вредных факторов окружающей среды //Проблемы экологии и экологической медицины. Материалы I пробл. науч. конф. "Экология, эпид. и.здоровье", 16-18 июня 1994 г. - Часть I. - Кентау, 1994. - С. 104-107.

27. Мельдеханов Т. Т. Классификация нарушения системы дыхания в условиях воздействия вредных Факторов окружающей среды //Проблемы экологии и экологической. медицины. Материалы,I пробл. науч. конф. "Экология, эпид. и здоровье", 16-18 июня 1994 г. - Часть III. - Кентау, 1994. - С. 42-48.

28. Мельдеханов Т.Т. Изменения в легких животных при ингаляционной затравке выхлопными газами дизеля //Новое в хирургии. Межвузовский сборник республик СНГ /Под ред. Э.А. Апсата-рова. - Алматы. - С. 45-50.

29. Мельдеханов Т.Т. Электронная микроскопия эритроцитов периферической крови у взрослых крыс в условиях воздействия выхлопных га^эр дизеля //Новое в хирургии. Межвузовский сборник

республик СНГ /Под .ред. Э. А. Апсатарова. - Алматы. - С. 56-59.

30. Мельдеханов Т.Т. Перекисное окисление липидов и антиокислительная активность крови взрослых крыс при воздействии выхлопных газов //Новое в хирургии. Межвузовский сборник республик СНГ /Под ред. Э.А. Апсатарова. - Алматы. - С. 60-65.

31. Мельдеханов Т.Т. Функциональное значение определения активности эритроцитов и процессов перекисного окисления липидов в условиях воздействия загрязнителей внешней среды //Депонированные научные работы. - Алматы, 1994. - Вып. II. - С. 114-115, 10 с.

32. Мельдеханов Т.Т. Влияние выхлопных газов дизеля на морфофункциональное состояние системы крови //Депонированные научные работы. - Алматы, 1994.. г Вып. II. - С. 115, 10 с.

33. Мельдеханов Т.Т. Кислородообеспеченность организма животных при воздействии выхлопных дизельных газов //Известия Национальной Академии Наук Республики Казахстан. Серия биологическая. - 1994. - N 3. - С. 89-91.

34. Мельдеханов Т.Т. Влияние загрязнителей окружающей среда на интенсивность реакции свободнорадикального окисления в эксперименте //Здравоохранение Казахстана. - 1994. - N 9. -С. 54-56.

35. Meldekhanov Т.Т. Influence of the used Diesel engine gas on cardiorespiratory system of the animals //Trofflc medicine. - Theses of the reports of the international symposlcum. - Nlzhnly Novgorod. - 1991. - P. 46-47.

36. Нурмухамбетов A. H., Мельдеханов Т.Т. Методы использования системных реакций организма для оценки токсического воздействия выхлопных газов автотранспорта атмосферного воздуха.

//Методические рекомендации. - Алматы, 1995. - 17 с.

МЕЛДЕХАНОВ ТУРСЫНБЕК Т©ЛЕ¥ЛЫ

К.ОРШАРАН ОРТАНЬЩ ЛАСТАНУЫНДАРЫ ОРГАНИЗМД1 ОТТЕГ1МЕН КДМТАМАСЫЗ ЕТЕТ1Н ФУИКЦИЯЛЫК, ЖУЙЕ 03ГЕР1СТЕР1НЩ ПАТОГЕНЕ31

ДИССЕРТАЦИЯНЫЦ ТУЙ1Н1 14.00.16 - патологиялык, физиология

Диссертацияда 1723 е ге у куй ры кда журпз!лген тэж1рибе-лердщ дсректер1 кпл"прь\ген. Бул жа1гуарлар суйытылган дизель газ тутшш дем1меи кдбылдаган. Осыныц нэтижесшде оргапизмд1 от-тепмен кдмтамасыз ететш тутас кдлзметак жуйе (сырткдл тыпые, отгегнп тасымалдау жуйеа жэие ткандык, тыныс) курдел1 озгер1стсрге ушырайды.

Сыр-пул тыпые жуй ос) иде алвеолалык, гиповентиляция, клетка ¡1шндеп сурфакташтардыц молшер! азайып, кызмегпк белсендшп босеиу\ойд], окпешц жеке аймак,тарьшда ателектаз бен эмфизема, тыныс жолдармен окпенщ к,абыну процестер1 домиды. Дегенмен сыртк^ы тыныс жуйе органдарыныц резервтщ мумкпшплт ж о горы болуына байлаиысты дизель газ тутйшиц ыкралына узак, уак,ыт беГпмделе алатып к^аспетш сак,тайтыны байкдлады. Дизель газ тупшшц эсер ету мсрз1мше сай сыртк,ы тыныс жуйссшде 4 саты-лы озгерй: анык,талды. 1 - айкдлн компенсациялык, кезец; 2 - са-лыстырмалы компенсациялык, кезец; 3 - жеткшкс1з компенсациялык, кезец жэие 4 - декоменсациялык, кезец немесе сыртк^а тыныс жеткЫказдт.

Дизель газ тушп организмге узак, мерз^мде есер еткенде миелотоксинд1к, кардиотоксиндт, гистотоксиндж ыкрал жасайты-ны байкдлгаи. Мкелотоксиидж оссрп суйек кемтнде алгашында лейкопо.эзге турткл болып, соцында лимфопоэзд1 тежс-йд!, шетю кдндагы карбоксигемоглобин мен метгемоглобиншц децгеш жогарылайды, оаресе кдн клеткаларыныц биомембраналарындагы майлардыц acKi.ni тотыгуы котермедь

Кардиотоксшгдж ыкдалдьщ эсершен миокардтагы морфо-функцинлык, озгер!стер сатылы турде дамнды (алтышк^т реакция кезець компенсациялык, жэие декоменсациялык, кезецдер).

Гистотоксиндж ыкдгалдьщ эсершен ткандарда микроциркуляция озгеред!, оттегни пайдалану бузылып, ткандык, гипоксия дами-ДЫ.

TURSYNBEK T. MELDEKHANOV

PATHOGENESIS OF CHANGES OF FUNCTIONAL SYSTEM

OF ORGANISM OXYGENATIONS UNDER POLLUTION OF ENVIRONMENT

SUMMARY 14.00.16-pathology physiology

The work gives the data of experiments held on 1723 rats. Experimental animals were exposed to diluted exhaust gas of diesei, that lead to significant changes in the system of oxygenation of organism (respiratory system, oxygen transportation system and tissue breathing system).

Disorders in respiratory system are characterised by different mor-phofunctional changes in lungs such as alveolar hypoventilation, reduction of functional activity and intracellular reserve of surfactant, appearing of patchy atelectasis and emphysema, bronchia pneumonia.

Besides, respiratory organs, possessing large reserves were in compensation form for a long time after influence of exhaust gas.

There were 4 periods in the changes of external respiration, depending on the exposition:

I - period of strongly pronounced compensation;

II - period of relative compensation;

III - period of insufficient compensation;

IV - period of decompensation, that leads to deficiency of external respiration.

Exhaust gas of diesei exert myelotoxical, cardiotoxical, hystotoxical influence. Myelotoxical action was displayed in stimulation of leucopoi-esis and the further significant depression of lymphopoiesis. There were increasing of carboxihemoglobin and methcmoglobin in the peripheral blood and intensification of peroxidas lipid oxidation.

Cardiotoxical action was characterised by the periods of initial reactions, compensation and decompensation.

Hystotoxical influence was expressed in developing of the tissue hypoxia, caused by disturbances of local microcirculation and by depression of utilisation of oxygen in tissues.