Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенез хронического воспаления в стадии ремиссии: роль функционального состояния иммунной системы

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ РЕр£ОН^1£НОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОМОРФОЛОГИИ

. О з ФЕВ 1337

На правах рукописи

ТРУНОВ

Александр Николаевич

ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ В СТАДИИ РЕМИССИИ: РОЛЬ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

14.00.16 — Патологическая физиология 14.00.36 — Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск, 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте общей патологии и экологии человека Сибирского Отделения РАМН (Но- восибирск)

Научные консультанты: Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор В.П. Казначеев Академик РАЕН, доктор медицинских наук В.И. Давиденко

Официальные оппоненты: Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Л.Д. Сидорова Заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор Д.Н. Маянский

доктор медицинских наук, профессор Б.В. Пинегин

Ведущая организация: НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (лаборатория патологической физиологии)

Защита диссертации состоится " 1997 г.

в часов на заседании Диссертационного сойета Д 001.40.01 в

НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН ( 630117, Новосибирск, \л. Академика Тимакова, 2; тел. 8-3832-32-3156)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН -

Автореферат разослан " у 1996 г.

;

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 001.40.01

доктор биологических наук Е.Л.Лушникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Резкое нарастание хронических НИВЗ инфекционно-воспалительных заболеваний является наиболее характерной чертой современной медицины. Анализ причин этого явления позволил исследователям выделить в качестве основной -взаимосвязь воздействия на организм человека антропогенных факторов окружающей среды и развития НИВЗ, вызываемых, как правило, эндоэкологической условно-патогенной флорой с резко повышенной инвазивностью, вирулентностью, устойчивостью к лекарственным веществам, способностью к длительному персистированию в организме человека (Прозоровский C.B., 1970; Воропаева С.Д., 1983; Караш Ю.М. и др., 1984; Ульянова Н.Ф., 1985; Алексеева О.Г., 1987; Иванов В.В., 1988; Братанов М., 1989; Баранник Н.Г. и др., 1990; Кустов В.В., 1990; Петров Р.В., и др., Бейкин Я.Б. и др., 1992; Ковалев И.Е., 1992; Сидоренко Г.И. и др., 1992; Петров Р.В., и др., 1992; Кулаков A.B. и др., 1993; Трунова Л.А. и др., 1994; Петров Р.В. и др., 1995; Хаитов P.M. и др., 1995).

В современной литературе имеется достаточно обширный массив информации о состоянии иммунной системы при острых, подострых и обострениях хронических НИВЗ (Караев 3.0., 1974; Ландышев Ю.С. и др., 1978; Маколкин В.И. и др., 1981; Цой С., 1981; Лебедев К.А. и др., 1984; Осипов С.Г., 1984; Солдатов И.Б. и др., 1984; Бенедиктов И.И., 1986; Захаров Ю.С., 1987; Походзей И.В. и др., 1988; Гу-бергриц Н.Б., 1989; Марчук Г.И., 1989; Путов Н.В. и др., 1991; Теп-лякова М.В., 1992; Батырова А.К., 1993).

Однако наибольший процент больных приходится на лиц с наличием хронических процессов вне обострения, т.е. в стадии ремиссии. Эта категория, по данным многих авторов ( Петров Р.В., и др., 1992; Трунова Л.А., 1994; Хаитов P.M. и др., 1995), составляет 60—90% от всех работников промпредприятий. Иммуно-эпидемиологические исследования указанных контингентов проводились на промпредприятиях, результаты которых широко отражены в современной литературе.

Среди недостатков проводимых исследований можно выделить следующие:

1. Обследование контингентов носило в основном эпидемиологический характер, при котором, как правило, собирались

анамнестические данные без углубленных клинико-функциональных исследований.

2. Тестирование состояния иммунной системы проводилось, как правило, однократно, либо затрагивало один или несколько показателей одного из звеньев иммунной системы.

Указанное не позволяло выяснить некоторые актуальные проблемы, касающиеся изучения патогенетических механизмов процесса хронизации, роли функционального состояния иммунной системы.

Достаточно полно освещено в литературе последних лет первостепенное значение полиморфновдерных лейкоцитов, макрофагов, Т-лимфоцитов, некоторых цитокинов (ИЛ-1 и др.) в процессах персистенции хронического воспаления (Маянский Д.Н., 1991). Однако изучение значимости функционального состояния иммунной системы, с учетом современной экологической обстановки, эндоэко-логических изменений в организме человека, в патогенетических механизмах развития хронического воспаления является на сегодняшний день одной из актуальных задач. Тем более, что в литературе имеются четкие данные о длительной персистенции в организме основных возбудителей и сопутствующей флоры, а также достаточно высоких титров специфических антител и измененных уровней иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов в период ремиссии хронического воспаления (Путов Н.В., 1991).

Известно, что при многих НИВЗ, особенно в стадии хронизации, в качестве этиологического фактора выступают одновременно несколько патогенных микроорганизмов, что обусловливает трудности в постановке иммунологических тестов для выявления конкретного возбудителя, тем более, что в настоящее время практически отсутствуют антигенные и антительные специфические панели для выявления условно-патогенной микрофлоры. Вследствие этого, для тестирования функционального состояния иммунной системы исследуют ее гуморальное и клеточное звенья (Маколкин В.И. и др., 1981; Олейникова Е.А., 1985; Путов Н.В. и др., 1991; Петров Р.В. и др., 1992, 1994, 1995; Кулаков A.B. и др., 1993).

Необходимо, в связи с этим, отметить, что остается актуальным вопрос дальнейшей разработки методологии оценки иммунного статуса человека (Хаитов P.M. и др., 1995) и постановки клинико-имму-нологического диагноза в период ремиссии хронических НИВЗ, что, в целом, даст возможность оценить функциональное состояние иммунной системы.

Малоинформативносгь широко применяющихся "рутинных" методов тестирования воспалительных процессов (повышение температуры, лейкоцитоз, ускоренная СОЭ и др.) при хронических воспалительных процессах вне обострения и наличие частых обострений, предположительно за счет персистенции возбудителя/-лей в организме в современных условиях, ставит вопрос о разработке методов тестирования скрытой активации очагов хронического воспаления.

Кроме того актуальной задачей является дальнейшая разработка критериев определения ВИД, т.к. постановка указанного диагноза предполагает применение иммунокоррегирующей терапии (Сепиашвили Р.И., 1992).

Широкое внедрение в практику лечения НИВЗ многочисленных иммуномодулирующих препаратов, порой без корректного тестирования нарушений в иммунной системе и учета фаз развития иммунного ответа, требует разработки критериев применения различных иммунокоррегирующих препаратов, а также обоснования сроков их введения и тестирования иммуностимулирующего эффекта.

Эти проблемы в качестве первоочередных определены после подведения итогов иммунологического мониторинга Межведомственным научным советом по иммунологии в 1994 году.

"ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ " ИССЛЕДОВАНИЯ. ЦЕЛЬ РАБОТЫ -изучить патогенетические механизмы функционирования иммунной системы при хронических процессах вне обострения, определить иммунодиагностические, прогностические критерии течения воспалительного процесса в стадии ремиссии, уточнить критерии постановки диагноза иммунной недостаточности и некоторые принципы иммунокоррекцни.

Были поставлены следующие задачи:

1. Провести клинико-иммунологическое обследование работников промпредприятия, определить состояние здоровья членов коллектива.

2. Определить функциональное состояние гуморального и клеточного звеньев иммунной системы лиц с хроническими НЙВЗ вне обострения.

3. Провести динамическое обследование пациентов с хроническими НИВЗ вне обострения для выяснения закономерностей функционирования иммунной системы.

4. Применить разработанные принципы оценки иммунного статуса для дополнения имеющегося арсенала критериев вторичных иммуно-дефицитных состояний.

5. Определить иммунокоррегирующее действие препарата "Тимо-ген" на гуморальное звено иммунной системы у пациентов с наличием хронических НИВЗ.

6. Разработать рекомендации по оценке состояния иммунной системы и постановке клинико-иммунологического диагноза при хронически протекающих заболеваниях вне обострения для использования в практическом здравоохранении.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые с целью оценки функционального состояния иммунной системы лиц с хроническими неспецифическими инфекционно-воспалительными заболеваниями вне обострения применены разработанные нами принципы постановки клинико-иммунологического диагноза, основанные на учете фазности продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов, отражающие развитие гуморального иммунного ответа. Наличие 4 фаз продукции иммуноглобулинов, последовательность их переключения, возможные нарушения этого процесса были подтверждены пяти- и десятикратным обследованием пациентов с 7-дневным интервалом. Проведенное впервые динамическое обследование позволило зафиксировать изменение концентрации трех основных классов иммуноглобулинов, связанное с прохождением фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, что объясняет разноречивость данных литературы при инфекционно-воспалмтель-ных процессах, которые могут соответствовать концентрации изучаемых показателей в различные фазы.

В период ремиссии подтверждено наличие 3-й фазы продукции ]g с падением уровней ниже границ нормы на фоне высокого содержания ЦИК (в отличии от ВИД состояний, характеризующихся нормативным уровнем ЦИК), которые поднимаются до нормативных в 4-й фазе. Выявленный феномен, при однократном тестировании концентрации иммуноглобулинов, может имитировать состояние иммунной недостаточности. Для дифференциальной диагностики необходим одновременный учет концентрации иммуноглобулинов и ЦИК прг постановке диагноза "вторичное иммунодефицитное состояние".

Обследование в динамике позволило установить, что в клеточно!* звене иммунной системы имеются также резко выраженные колебания процентного содержания клеток различных субпопуляций пр! развитии гуморального иммунного ответа, которые при однократное обследовании можно ошибочно принять за иммунную недостаточ ность.

Впервые выявлена гетерогенность функционального состояния иммунной системы при хронических НИВЗ вне обострения, что позволило впервые выделить среди обследованных три группы лиц:

1) пациенты с наличием нормативных значений показателей гуморального и клеточного звеньев иммунной системы в сочетании с нормативными показателями клинико-лабораторных данных, которые могут считаться находящимися в стадии ремиссии;

2) пациенты с признаками стимуляции иммунной системы, что позволяет предполагать наличие активации скрытого очага воспаления, и отнести их к группе риска по возможному развитию иммунной недостаточности;

3) пациенты с выявленной иммунной недостаточностью лабораторных тестов, что в сочетании с инфекционным синдромом дает основание поставить диагноз "вторичное иммунодефицитное состояние".

Патогенетические механизмы развития хронического воспаления в указанных группах различны и позволяют считать, что у пациентов первой группы сохранены адаптационные резервы. Вторая группа относится к группе риска, что обусловлено постоянно выраженной активацией иммунной системы. Третья группа, с наличием вторичного иммунодефицитного состояния и со срывом адаптационных механизмов, может находиться в стадии формирования адаптивной нормы современного эволюционного этапа.

Использование новых принципов и подходов к тестированию состояния иммунной системы в группе с вторичным иммунодефицитным состоянием позволило разработать дополнительные критерии постановки диагноза иммунной недостаточности и описать новый феномен. Выявлено, что при развитии иммунного ответа стимуляция продукции иммуноглобулина/-ов с иммунной недостаточностью усиливается, но, как правило, их концентрация не превышает границы нормы для указанного иммуноглобулина. Феномен назван "активация продукции иммуноглобулина/-ов по дефицитному типу". Это соответствует результатам исследований, проведенными in vitro (Пинегин Б.В. и др., 1987, 1991).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Изучение функционального состояния иммунной системы, патогенетических механизмов ее участия в процессах воспаления при хронических НИВЗ вне обострения позволило определить прикладные аспекты разрабатываемой проблемы.

Состояние иммунной системы у лиц с хроническими НИВЗ брон-холегочной, мочеполовой систем, ЖКТ вне обострения позволило разделить их на три группы и обосновать принципиально различающиеся подходы к лечению и реабилитации:

— пациенты с отсутствием клинических проявлений и длительным сохранением нормативных значений иммунологических показателей необходимо отнести к группе лиц, находящихся в ремиссии воспалительного процесса. Реабилитационные мероприятия должны основываться на использовании принципов экстраиммунной терапии, направленной на повышение общей резистентности организма ^Хаитов P.M. и др., 1995);

— пациенты с отсутствием клинических проявлений болезни, но с наличием признаков стимуляции иммунной системы, свидетельствующей 'о персистенции антигенов, активации скрытого очага воспаления. Реабилитационные мероприятия должны основываться на применении экстраиммунной терапии, направленной на снижение антигенной нагрузки: санация очагов хронической инфекции, выведение антигенов (аллергенов) из организма различными энтеросор-бентами, проведение специфической десенсибилизации и т.д.;

— пациенты с наличием ВИД состояний вне обострения требуют тщательного подбора иммунокоррегирующей терапии.

С целью оптимизации оценки функционального состояния иммунной системы при хронических НИВЗ вне обострения, использования объективных лабораторных критериев для постановки диагноза иммунной недостаточности, внедрения ряда новых подходов при применении иммуностимулирующей терапии по материалам работы подготовлены и утверждены органами практического здравоохранения методические рекомендации: "Оценка гуморального звена иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях" (1995 г.), "Нормативные показатели гуморального звена иммунной системы, разработанные на основе новых принципов оценки состояния иммунной системы" (1995 г.). Создана компьютерная программа постановки клинико-иммунологического диагноза. Результаты, полученные в диссертационной работе, используются в практической деятельности городского муниципального диспансера клинической иммунологии, лаборатории иммунологии клиники НИИ ОПиЭЧ СО РАМН и в практической и научной деятельности НИИ экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока СО Россельхозака-демии.

Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертационной работе, использованы при подготовке детских клинических иммунологов г.Новосибирска на базе городского муниципального диспансера клинической иммунологии.

' ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЬШ НА ЗАЩИТУ

1. Использование разработанных принципов оценки функционального состояния иммунной системы позволяет, основываясь на имму-нопатогенетических механизмах взаимосвязи иммунной системы и развития воспаления, разделить пациентов с хроническими НИВЗ вне обострения на лиц с наличием длительно сохраняющихся нормативных значений показателей иммунной системы, что отражает состояние ремиссии воспалительного процесса; лиц с наличием стимуляции иммунной системы, выражающейся в развитии фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, что является показателем активации скрытого очага хронического воспаления; пациентов с наличием иммунной недостаточности, что в сочетании с инфекционным синдромом может рассматриваться как вторичное иммунодефицитное состояние.

2. Длительное наблюдение за функциональным состоянием иммунной системы в динамике позволило подтвердить наличие фаз-ности продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов, последовательность переключения фаз, возможные нарушения этих процессов, наличие феномена снижения уровней иммуноглобулинов ниже границ нормы в 3-й фазе, которая может имитировать иммунную недостаточность, но, в отличие от ИН, сопровождается высоким уровнем ЦИК. Длительное динамическое наблюдение позволяет с большой достоверностью подтверждать диагнозы иммунологической недостаточности, активации иммунной системы и нормализации показателей.

3. Наблюдение в динамике позволило описать новый феномен " продукция иммуноглобулина /-ов по дефицитному типу". При развитии иммунного ответа стимуляция продукции иммуноглобулина /-ов с иммунной недостаточностью усиливается, но не превышает границы нормы для указанного иммуноглобулина.

4. Тимоген — иммуностимулирующий препарат, обладает слабо выраженным эффектом стимуляции на гуморальное звено иммунной системы у лиц с выраженной иммунной недостаточностью.

ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации изложены в 33 печатных работах, в том числе 2 методических рекомендациях и 2 рационализаторских предложениях.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения диссертации обсуждены на Международных, Всероссийских конгрессах, съездах и конференциях, в том числе:. 4 Всесоюзном симпозиуме по иммунологии репродукции (Киев, 1990); Всесоюзной конференции "Экологические аспекты иммунопатологических состояний" (Алма-Ата, 1990); 2 Международн. симпоз. "Реабилитация иммунной системы" (Дагомыс, 1990); Всесоюзном симпозиуме "Патогенез хронического воспаления" (Новосибирск, 1990); 1 съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992); Сессии и симпозиуме, посвященных 20-й годовщине Специальной программы ВОЗ "Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья" (Москва, 1992); 1 Международном конгрессе по иммунореабилитации (Дагомыс, 1994); Региональной ассамблее "Здоровье населения Сибири" (1994); 5-ой Научной сессии общего собрания Сибирского отделения РАМН "Проблемы клинической иммунологии" (1994); 1 Международном конгрессе по реабилитации в медицине (Дагомыс, 1995); 2 Сибирском конгрессе по прикладной и индустриальной математике (ИМПРИМ -96), (Новосибирск, 1996); расширенном заседании Ученого Совета Института общей патологии и экологии человека СО РАМН (Новосибирск", 1996).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 2-х глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы (272 отечественных и 126 иностранных источников). Материалы работы изложены на 292 страницах, иллюстрированы 34 таблицами, 31 рисунком и 1 схемой.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Проведено иммунологическое обследование у 733 человек.

2. Здоровые доноры мужчины-15 человек (контрольная группа).

3. Здоровые женщины — 56 человек (контрольная группа).

4. Обследовано в динамике пациентов с диагнозом НИВЗ вне обострения и длительным контактом с лабораторными загрязнителями 15 человек.

5. Изучение состояния здоровья лиц (20—50 лет), подвергающихся постоянному воздействию промышленных загрязнителей (метиленхлорид, ацетилен, пыль, лекарственные вещества) проведено на работниках Новосибирского химфармзавода. Клинический диагноз формировался на основании анамнестических данных, обследования терапевтом (асс. кафедры терапии НоТКЗми к.м.н. Г.Н.По-

левой), акушером-гинекологом (с.н.с. к.м.н. ИОПиЭЧ СО РАМН Г.А.Скосыревой), комплексного клинико-функционального и лабораторного обследования. Выявлено 647 человек с хроническими воспалительными процессами вне обострения (84,5% от всех обследованных лиц). Наличие сочетанной патологии, включающей заболевания бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы у женщин, диагностировано у 344 пациентов (53,2%). Хронические воспалительные процессы ЖКТ выявлены у 218 человек (33,7%), бронхолегочной системы у 77 (11,9%), мочеполовой — у 8 (1,2%). В виду отсутствия данных о различии нормативных иммунологических показателей внутри группы в зависимости от возраста деление на подгруппы не проводилось.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ " ИММУНОГЛОБУЛИНОВ. Содержание [£ определялось прямым сандвич вариантом иммунофер-ментного анализа. В работе применяли коммерческий коньюгат пероксидазьс с антителами к иммуноглобулинам человека ( Московский НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи), моноспецифические антисыворотки к иммуноглобулинам человека А, М, в, стандартную сыворотку крови человека производства этйго же института или Горьковского НИИЭМ. В качестве твердой фазы использовали 96-лу-ночные планшеты для иммунологических реакций. Измерения проводили на вертикальном фотометре МЫ^кап МСС 340 в двух волновом режиме 492/600 нм, для уменьшения неспецифического поглощения светового потока. Вычисления проводили с помощью персонального компьютера и прикладной программы, разработанной на базе БК4 для сандвич-варианта ИФА.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили методом преципитации в 4% растворов полиэтиленгликоля (ПЭГ) 6000 на 0.0Ш боратном буфере рН 8.4. Величину оптической плотности читали против контроля при длине волны 450 нм в кювете длиной 1,0 см на спектрофотометре БРЕСОЯО М-40. Количество циркулирующих иммунных комплексов выражали в условных единицах: величина оптической плотности * 1000 ( у.е.)."

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛИМФОЦИТОВ И ИХ СУБПОПУЛЯЦИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ (МАТ) К ПОВЕРХНОСТНЫМ ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫМ АНТИГЕНАМ.

В работе использовали антителами, изготовленные в Институте иммунологии РФ. СЭЗ — используется для идентификации зрелых

Т-клеток. CD4 — зрелые клетки, функционально характеризуемые как хелперы. CD8 — супрессорно-цитотоксическая субпопуляция Т-лимфоцитов. CD16 — антиген присутствует на мембране популяции NK-клеток CD22 — антиген присутствует на мембране зрелых В-лимфоцитов и цитоплазме незрелых Клетки визуализировались на флуоресцентном микроскопе (объектив X 90, окуляр X 3) под иммерсией.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ. Статистическая обработка вариационных рядов включала подсчет средних арифметических величин (М) и стандартных ошибок средних арифметических (т), стандартного отклонения. В таблицах и рисунках информация представлена в виде М + т. В работе использованы методы непараметрической статистики. Значимость различий вариационных рядов в связанных попарно выборках оценивалась с помощью U-критерия Вилкоксона — Манна — Уитни, корреляция показателей вычислялась по методу Спирмена. Анализ данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statgrafics, рисунки выполнены с помощью пакета прикладных программ QPRO на персональном компьютере.

ПОСТАНОВКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА. . Постановка клинико-иммунологического диагноза проводилась в соответствии с рекомендациями Института иммунологии МЗ РФ (г.Москва) и на основе принципов учета фазности продукции Ig и образования ЦИК (Трунов А.Н. и др. 1989).

В основу деления на фазы положена динамика продукции IgM:

— первая фаза характеризуется увеличением продукции IgM и отсутствием явно выраженного образования ЦИК. Она совпадает с ранними признаками начала заболевания и развития воспалительного процесса. Подключение в 1-й фазе продукции IgG и/или IgA расценивалось как развитие вторичного иммунного ответа на повторный контакт с тем же антигеном;

— вторая фаза характеризуется пиком продукции IgM и вьфажен-ной продукцией IgG и/или IgA, началом интенсивного образования ЦИК, что соответствует разгару воспалительного процесса; диагностическое и, особенно, прогностическое значение имеет высота уровней IgG и/или IgA, что, видимо, зависит от генетически обусловленной силы иммунного ответа, природы возбудителя, состояния иммунной системы на момент заболевания;

— третья фаза характеризуется падением ниже нормы уровня IgM, повышенной или несколько снижающейся продукцией IgG и/или IgA и высоким уровнем ЦИК;

— четвертая фаза с нормативным значением ^М и различными уровнями продукции и /или ГйА, соответствующими, как

правило, 3-й фазе, т.е. уровню ниже нормы. Клинически проявляется признаками завершения воспалительного процесса. Затем наблюдается нормализация уровней 1§С и/или 1§А и ЦИК.

Весь процесс длится, в зависимости от состояния иммунной системы и природы возбудителя, примерно 4—5 недель.

Нормативные показатели были сформированы на основе сведений об индивидуальной норме, т.е. все больные после 4 фазы имели значения иммуноглобулинов и ЦИК, которые были равны средним величинам (но не разбросам) аналогичных нормативных показателей, представленных в литературе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА ЛИЦ С ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИ-ТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВНЕ ОБОСТРЕНИЯ. Для

решения основной задачи настоящего исследования, а именно — выяснения возможной патогенетической гетерогенности состояния иммунной системы пациентов с хроническими НИВЗ вне обострения проведено комплексное обследование с изучением анамнестического и клинико-лабораторного статуса 647 человек.

Анализ полученных данных с использованием указанного выше принципа оценки состояния иммунной системы позволил подтвердить наличие гетерогенности и выделить по состоянию иммунологических показателей три группы: пациенты с наличием нормативных значений показателей гуморального звена иммунной системы; пациенты с наличием иммунологических показателей гуморального звена иммунной системы, свидетельствующих о ее активации; пациенты, у которых тестировалась иммунная недостаточность по значениям уровней показателей гуморального звена иммунной системы, в соответствии с критериями (Метод, рекомендации ИКИ СО РАМН, 1989).

Далее будут представлены результаты, полученные при обследовании указанных групп пациентов.

НОРМАТИВНЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ГРУППЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ВОСПАЛЕНИЕМ ВНЕ ОБОСТРЕНИЯ. В табл. 1 представлены значения нормативных показателей гуморального звена иммунной.системы, полученные при проведении настоящего исследования.

Таблица 1

Статистические данные пациентов с НИВЗ вне обострения, имеющих нормативные значения гуморального звена иммунной системы

Нормативные показатели П М±га Стандартное отклонение Индивидуальные разбросы Границы нормы Верхние пограничные значения ЛН Нижние пограничные значения стимуляции имм. системы

1 группа

1,04 + 0,02 0,22 0,71 — 1,55 0,84—1,26 0,6 1,48

ДО 75 10,0 + 0,27 2,3 7,1 — 14,9 7,7—12,3 " 5,4 14,6

1,08 + 0,02 0,23 0,69—1,51 0,85—1,31 0,62 1,54

ЦИК 121 +3,7 30 52—165 91—151 60 180

Здоровые женщины ^М ДО ЦИК 56 I,12 + 0,04 II,7 + 0,35 1,35 + 0,07 122 + 5 0,90—1,4 9,00—14,00 0,90—1,60 80-150

* Совместная работа с| Ьатыровой А. )С|

Основная задача исследования связана с выяснением возможности нормализации иммунологических показателей при хронических НИВЗ вне обострения (с учетом многочисленных данных о наличии дисбаланса иммунологических показателей в периоде ремиссии), выявлением достоверности различия от нормативных показателей здоровых лиц; выяснением частоты наличия повышенного уровня и его возможной патогенетической роли.

Из'общего количества иммунологически обследованных пациентов у 107 (16.5%), на основе разработанных нами принципов, было установлено наличие нормативных показателей, т.е. уровни ЦИК и уровни \%/-ов были в пределах границ нормативных показателей доноров.

Однако, выявленную общую группу пришлось подразделить на две: в 1-й группе (75 человек) значения всех показателей были в пределах нормативных; во 2-й группе (32 человека), несмотря на наличие нормативных уровней ^М, и ЦИК, все значения \gk превышали границы нормы.

Иммунологические показатели пациентов 1-й группы были приняты в качестве нормативных и использованы в дальнейшем для оценки иммунного статуса обследуемых лиц.

Сравнение полученных данных свидетельствует о наличии достоверности различия практически со всеми показателями, имеющимися

в литературе. Следовательно, предположение некоторых авторов (Лебедев К.А. н др., 1989; Трунова Л.А., 1994) о том, что донорские группы включали лиц с наличием ИН и активацией иммунной системы, подтверждены нашими исследованиями.

Длительность сохранения нормативных уровней изучаемых показателей у обследованных пациентов проверялась при динамическом обследовании части пациентов с интервалом в 19, 30 и 60 дней. Повторные исследования подтвердили первоначально полученные результаты.

У части пациентов с нормативными концентрациями трех основных классов [g и ЦИК, с наличием клинического диагноза хронического НИВЗ вне обострения были определены значения трех основных субпопуляций клеточного звена иммунной системы: CD3- зрелые лимфоциты, СЭ4-хелперная и CD8- супрессорно-киллерная субпопуляции.

Анализируя полученные нами данные, необходимо отметить тенденцию к небольшому снижению "средних" всех трех показателей, что, возможно, связано с развитием ответа на антропогенные факторы.

Заключая анализ данных, представленных в этой главе, можно констатировать следующее:

— при обследовании 647 работников промпредприятия, с наличием инфекционного (хронические НИВЗ ЖКТ, бронхолегоч-ной, мочеполовой систем) н аллергического синдромов вне обострения процесса у 75 пациентов выявлены нормативные значения показателей гуморального звена иммунной системы, а именно — IgM, IgG, IgA к ЦИК. От всех пациентов с хроническими НИВЗ вне обострения это составляет 11.5%;

— у пациентов с наличием нормативных показателей гуморального звена иммунной системы была проведена оценка состояния клеточного звена с определением трех фенотипов лимфоцитов (CD3, CD4, CD8). Полученные данные позволяют считать, что значения, полученные для CD3 и CD8, находятся на уровнях нижней границы нормы, a CD4 в пределах границ нормы. Состояние гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, оцениваемое как нормативное и сохраняющееся при повторном обследовании, можно расценивать как важный критерий ремиссии воспалительного процесса.

У пациентов с диагнозом хронического НИВЗ вне обострения, с нормативными значениями показателей IgM, IgG и ЦИК, но достоверно повышенным уроЬнем IgA, можно предполагать наличие

персистирующего воспалительного процесса и местной стимуляции иммунной системы (Хаитов P.M. и др., 1995).

Эта группа больных должна рассматриваться как группа риска по дальнейшей хронизации воспалительного процесса и развитию иммунных нарушений с формированием вторичных ИД состояний;

Таким образом, впервые (в доступной нам литературе мы ненашли подобных исследований) при тщательном клинико-иммуно-логическом обследовании выведены нормативные значения показателей гуморального и клеточного звеньев иммунной системы для лиц с хроническими НИВЗ вне обострения, которые не имели достоверности отличия от нормативных значений.

СОСТОЯНИЕ АКТИВАЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ЛИЦ С ХРОНИЧЕСКИМ ВОСПАЛЕНИЕМ ВНЕ ОБОСТРЕНИЯ. 409 пациентов с отличающимися от нормативных значениями Ig и ЦИК были выделены в группу с наличием активации иммунной системы по значениям показателей и распределены в 4 фазы продукции Ig и образования ЦИК (табл. 2). ,

1-я фаза характеризовалась, в сравнении с нормативными значениями, достоверно выраженной активацией всех трех Ig при нормативном значении циркулирующих иммунных комплексов. Достаточно выраженная активация всех трех Ig, отраженная в индивидуальных разбросах, дала нам основание считать (в отличие от данных, характеризующих первую фазу при острых воспалительных процессах), что у пациентов с хроническими НИВЗ вне обострения преобладает развитие иммунного ответа по вторичному типу. Анализ индивидуальных показателей свидетельствовал о наличии в этой группе пациентов с развитием иммунного ответа по первичному типу у 17 человек (20,1%), пег вторичному — у 64 (79,9%). Как видно из данных табл. 3 разделение 1-й фазы на подгруппы 1А (первичный ответ) и 1Б (вторичный ответ) дает дополнительную информацию. Так, главным признаком при первичном ответе в группе 1А становится увеличение "средней" IgM и нормативные значения "средних" IgG и IgA, а при вторичном ответе — сохранение уровня "средней" по IgM сопровождается высокими значениями IgG и IgA.

Во 2-й фазе отмечается тенденция к увеличению "средних" и повышение уровня верхней границы разброса, что свидетельствует об активации иммунной системы.

В 3-й фазе происходит достоверное снижение показателей всех трех Ig от аналогичных второй и первой фаз, уровень ЦИК достовер-

Таблица 2

Показатели гуморального звена активированной иммунной системы но фазам продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК

Фаза п Показатели

^М, г/л igG, г/л ^А, г/л ЦИК, у.е.

1 общая 81 2 Л 0 + 0,08 0,81—4,41 17,3 + 0,87 6,30—37,1 2,21 +0,1 0,70—4,76 116 + 4 20—177

1 А.* 17 2,27 + 0,21 1,51—4,41 11,4 + 0,5 6,29—14,2 1,12 + 0,06 0,7-1,55 119 + 7 104-147

Б.* 64 2,10 + 0,09 0,80—4,0 18,8+ 1,0 6,53—37,1 2,50 + 0,1 0,98—4,76 116 + 4 20—177

2 104 2,20 + 0,07 1,20—4,93 17,5 + 0,7 7,50—41,6 2,2 5 + 0,1 0,81-9,92 247 + 7 162—494

3 41 0,56 + 0,01 0,36—0,76 7,83+ 1,0 2,80—35,3 1,06 + 0,07 0,40—2,61 235 + 7 170—338

4 183 1,04 + 0,01 0,7—1,58 8,58 + 0,3 2,70 + 21,73 1,40 + 0,07 0,28-9,79 246 + 5 157—535

Норма 75 1,06 + 0,02 0,71 — 1,48 10,0 + 2,7 7,10—14,9 1,08 + 0,02 0,69-1,51 121 +4 52-162

А.* — развитие иммунного ответа по первичному типу Б.* — развитие иммунного ответа по вторичному типу

но не отличается от аналогичного показателя второй фазы, а уровень 1§М опускается ниже границ нормы.

В 4-й фазе уровень ^М имеет нормативное значение, отмечается также нормализация уровней ^А и ^С, хотя индивидуальные разбросы показателей свидетельствуют о все еще имеющейся активации иммунной системы у отдельных пациентов.

Учитывая ранее полученные данные о значимости последовательности переключения фаз продукции при острых НИВЗ гениталий, полученный материал был проанализирован для выяснения наличия

указанных закономерностей при хронических НИВЗ вне обострения. Нас интересовал также вопрос периодичности повторения фаз продукции Ig. Для этой цели, учитывая начальную фазу иммунного ответа, повторные обследования проводились через 19, 30 и 55 дней.

Динамическое обследование подтвердило предположительный прогноз о нарушении переключения фаз продукции Ig и образования ЦИК при персистирующем воспалительном процессе. Кривая приобретала волнообразный характер: так без перехода в 4-ю фазу отмечалось вновь наличие 1-й или чаще 2-й фазы.

Таким образом, полученные данные подтверждают, не только наличие активации, но и длительно существующую персистенцию антигенных субстанций, являющихся одним из патогенетических механизмов поддержания воспалительного процесса при хронических НИВЗ вне обострения.

Представлялось в достаточной мере актуальным и тестирование состояния клеточного звена иммунной системы у больных с хроническими НИВЗ вне обострения.

Общее количество обследованных включало 67 человек, у которых гуморальное звено иммунной системы соответствовало состоянию активации. В связи с этим статистическая обработка данных была проведена в соответствии с фазами продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК (табл. 3).

Анализ данных, полученных с учетом фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, позволил отметить наличие некоторой динамики значений показателей. Так, не отмечается достоверности различия между показателями CD3 клеток в разных фазах, однако, индивидуальные разбросы имеют небольшую тенденцию к уменьшению, выявлена достоверность различия уровней CD3 клеток в 3-й фазе и аналогичного показателя в норме. Тенденция субпопуляции CD4 клеток к снижению от начальной фазы к конечной завершается наличием достоверности различия между 1-й и 4-й, 2-й и 4-й, 3-й и 4-й фазами, а также высокой степенью достоверности различия между 4-й фазой и нормативными значениями CD4 клеток. Супрессор-ная субпопуляция CD8 лимфоцитов также имеет достоверность отличия значений показателей в 1-й и 3-й, 3-й и 4-й фазах.

Суммируя, можно отметить, что изучение состояния клеточного звена иммунной системы во взаимосвязи с фазами продукции lg и образования ЦИК свидетельствует о достоверно выраженном снижении хелперной субпопуляции лимфоцитов к фазе нормализации показателей и выраженной тенденции увеличения про-

Таблица 3

Значения показателей клеточного звена иммунной системы в зависимости от фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК у пациентов с хроническими НИВЗ вне обострения

Показатель Общая группа Фаза или состояние Нормативы И-та

обследованных 67* 1 фаза 18* 2 фаза 23* 3 фаза 13* 4 фаза 13* Норма 13* Иммунологии

СО 3 52+1,17 33-75 53,7 + 2,6 36-75 51,7 + 2,1 34-74 51+2,2 33—64 51,4 + 2,4 38—65 57,9 + 2,4 44—69 69+7

СО 4 34,8 + 1,2 14-59 37,6 + 2,1 18-55 36,9 + 2,2 21—59 35,4 + 2,3 25—52 26,8 + 2,4 14—45 39,5+ 1,3 32—47 39 + 5

СО 8 22,3+1,1 7-53 . 23,8+1,8 12-44 21,1 + 1,3 8-34 17,8 + 2,4 7-31 26,9 + 3,0 12—53 20,3+ 1,7 13—29 23 + 4

С04/С08 1,78 1,70 1,90 2,30 1,2 2,10 1,7

* — количество обследованных лиц

Получена достоверность различия между показателями: СО-З в 3 фазе и СР-3 при норме р<0,03; СБ-4 в 1 фазе и С13-4 4 фазе р<0,001; СО-4 в 2 фазе и СО-4 4 фазе р<0,001; СО-4 в 4 фазе и СО-4 3 фазе р<0,01; СО-4 в 4 фазе и СО-4 при норме р<0,001; СО-8 в 1 фазе и СО-8 3 фазе р<0,04; СО-8 в 3 фазе и СО-8 4 фазе р<0,03; С04/С08 в 1 фазе и С04/С08 в 4 фазе р<0,03; С04/С08 в 2 фазе и С04/С08 в 4 фазе р<0,01; СБ4/С08 в 3 фазе и С04/С08 в 4 фазе р<0,001; С04/С08 при норме и С04/С08 в 4 фазе р<0,001.

центного содержания субпопуляции супрессоров. Такой вывод практически невозможно сделать при использовании методов статистической обработки общего массива полученных данных, без учета фаз.

Таким образом, использование принципа фазности позволило повысить информативность получаемых иммунологических данных.

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С НАЛИЧИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ВНЕ ОБОСТРЕНИЯ В ДИНАМИКЕ. Чрезвычайно важным как для выяснения патогенетических механизмов хронизации широко распространенных НИВЗ, так и развития на фоне постоянно существующей активации иммунной системы ВИД, являлось проведение серии обследований пациентов в динамике, которые могли наиболее полно охарактеризовать некоторые стороны указанной проблемы.

В этом разделе ставились следующие задачи:

1. Проследить за динамикой функционирования гуморального и клеточного звеньев иммунной системы в течение одного-двух месяцев с интервалом забора крови в семь дней.

2. Определить в индивидуальных графиках особенности развития иммунного ответа по первичному и вторичному типам.

3. Определить возможность тестирования персистирующей антигенной стимуляции во взаимосвязи с нарушением последовательности переключения фаз продукции и образования ЦИК и клиническими проявлениями.

4. Установить обязательность прохождения 3-й фазы для всех I% (М, в, А).

5. Уточнить возможные ошибки при постановке диагноза ИН иммунологических показателей.

6. Оценить индивидуальные колебания нормативных показателей.

В группу обследованных вошли пациенты, которых, на основании

анамнестических, клинико-функциональных, лабораторных данных, можно было отнести к больным с хроническими НИВЗ вне обострения, либо с обострением, но наличием минимальных проявлений клинических симптомов, а также больных с наличием указанной патологии в сочетании с длительным воздействием лабораторных загрязнителей.

Всего в группу вошло 15 пациентов, 7 из них были обследованы весной и осенью. Всем проводили пятикратный забор крови из локтевой вены с интервалом в 7 дней. Определяли состояние показателей гуморального и клеточного звеньев иммунной системы.

Анализ результатов пяти- и десятикратного обследования позволил нам сформировать сводные таблицы по состоянию индивидуальных колебании значений показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы в весенний и осенний периоды и индивидуальные графики (табл. 4).

Анализ данных сводной таблицы является свидетельством возможных ошибок, допускаемых при постановке иммунологического диагноза, особенно, при хронических НИВЗ и, видимо, при воздействии антропогенных загрязнителей внешней среды.

Так, например, наличие низкого количественного содержания CD3 — зрелых лимфоцитов у пациента 3 (28%) в течение месяца достигает нормативных значений (62%).

Особенно важными являются выявляемые индивидуальные колебания в регуляторных субпопуляциях: так, например, ИН по CD4 (16%) у пациента 3 сменяется нормативными или высокими уровнями значений (42%, 48%); аналогично выглядит мнимое снижение CD8 (11 и 12%) у пациентов 4 и 7, т.к. в дальнейшем значения повышаются до 25% и, даже 45%, что было выявлено при пятикратном динамическом обследовании.

В целом, анализ индивидуальных разбросов клеточного звена иммунной системы позволяет предполагать участие субпопуляций лимфоцитов как в развитии собственно клеточного, так и, в большей степени, гуморального иммунного ответа.

Аналогичные данные получены и для показателей гуморального звена иммунной системы. В индивидуальных разбросах пациентов ИН по IgM можно было бы поставить 10, по IgG — 4, по IgA — 7 случаях обследования. Однако, пятикратное динамическое исследование в течение месяца позволило расценивать снижение показателей, за счет нахождения в 3-й фазе, и выявить возможность их высокой продукции в другие сроки обследования. (Например, пациент 3 по IgM; 5 — по IgG; 2 и 4 — по IgA).

Пользуясь представленной сводной таблицей, можно более уверенно поставить диагноз ИН для некоторых пациентов. Так, например, пациент 1 имел низкие значения IgM (0.2 г/л), уровень которого можно рассматривать как нахождение в 3-й фазе, так и тестировать наличие ИН. Верхние величины разброса в течение двух месяцев при десятикратном обследовании не превышали значений нормы, что свидетельствует о наличии ИН.

Таким образом, в целом динамическое обследование пациентов с наличием хронических НИВЗ и подвергающихся воздействию лабо-

Таблица 4

Индивидуальные разбросы иммунологических показателей при пятикратном обследовании

Пациент, период обследования Иммуноглобулины, г/л ЦИК, усл. ед. ПЭГ 6000,4% В • кл СО 3 СО 4 СО 6 Ж ■ кл

м в А

1. весна осень 0,54—1,08 0,2-1,2 4,6—15,9 4,51 — 13,09 0,66—4,12 0,34—2,24 119—169 165—405 8—16 2—12 37-72 41—64 18—43 33—43 30—43 33—51 9-30 7—40

2. осень 0,71-1,53 8,45-13,49 0,23-2,69 231—435 8—31 53-69 40-52 16—31 11—26

3, весна осень 0,47-1,81 0,39-1,74 5,92-12,73 5,85-27,16 0,65—3,53 0,89-9,34 132—329 236—377 3—32 17—23 28—62 55—70 16—42 34—48 18—27 15—54 2—12 12—21

4. весна 0,6-2,17 7,33—17,0 0,19—2,71 •236—423 9—17 29—57 23—44 11—25 4—26

5. осень 0,75-2,37 4,43—34,14 1,06-1,51 100—381 14—20 52—82 47-58 21-36 6-30

6. осень 0,44-2,21 12,19-36,98 0,68—3,45 215-363 3-21 43-69 43-45 18-54 3-50

7. осень 0,77-1,15 5,56—20,17 0,69—2,08 112-536 11—29 58-74 41-55 12—45 11 — 18

раторных и антропогенных загрязнителей внешней среды, позволило представить фактический материал для решения некоторых проблем, выдвигаемых в качестве актуальных.

Продемонстрировано наличие развития иммунного ответа по вторичному типу в динамике у большинства лиц с НИВЗ вне обострения, что является показателем персистенции стимулирующего антигена и его повторного воздействия. Длительная активация иммунной системы является одним из патогенетических факторов срыва адаптационных механизмов, обусловливающих хронизацию воспалительного процесса.

Показан последовательный переход фаз, и особенно важным было подтверждение перехода 2-й фазы с высокими уровнями продукции

в 3-ю фазу, в которой их уровень снижается настолько, что требует дифференциальной диагностики с состояниями ИН. Кроме того, подтверждены переход 1-й фазы во 2-ю, а также 3-й фазы в 4-ю и фазу нормализации показателей. Принципиальным было выявление в 1-й фазе наличия нормативного .уровня ЦИК, который резко повышается во 2-й и, особенно, в 3-й фазах.

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ (ВИД). В соответствии с критериями, представленными в литературе и дополненными нами, из общего количества обследованных лиц были выделены пациенты с наличием ИН в показателях гуморального звена иммунной системы и регистрацией инфекционного синдрома.

Ниже будет представлен анализ результатов, полученных от первоначально выделенной группы — из 65 человек.

В группу вошли пациенты с пониженным уровнем одного или 2— 3 и нормативным содержанием ЦИК, т.е. иммунная система у этих лиц находилась вне активации. Это отражает, как считает Р.В.Петров 1995, состояние некой "равновесности" на определенный период времени.

Анализ имеющихся данных позволил установить снижение уровней, соответствующих критериям ИН по ^М у 14 человек, ^О у 25 человек, у 5 человек; сочетанность снижения уровня ^М и была выявлена у 10 человек, ^М и IgA у 1 пациента, ^С и IgA у 5 человек. Снижение уровней 3-х \g отмечалось у 5 пациентов.

В целом, из 65 человек патология ЖКТ (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа) была выявлена у 48 человек, что составляет 73,8%; патология бронхолегочной системы установлена у 24 человек, • что составляет 36,9%; аллергические проявления регистрировались у 11 из 65 человек (16,9%). Как указывалось вы-

ше, гинекологические заболевания отмечены у 43 женщин из 55, что составляет 78 %.

У ряда пациентов этой группы проведены обследования в динамике с различными интервалами — от 35 до 63 дней. У 1.0 человек выявлены незначительные изменения, которые трактовались как сохранение ИН продукции исходных ^ (табл. 5).

Таким образом, можно считать выявленное состояние индивидуальной иммунодефццитной нормой, и связать ее длительное существование с адаптационными механизмами. Небольшие колебания, не выходящие за пределы ИН, видимо, отражают, как и для нормативных показателей, изменения уровней ЕА. Это особенно выражено у пациента 4 для ^М. Демонстративным во всех случаях является наличие нормативных уровней ЦИК.

У 7 человек были получены результаты, позволяющие выдвинуть предположение о существовании феномена активации ^ /-ов с иммунной недостаточностью продукции, т.е. при антигенной стимуляции сниженная продукция иммуноглобулина /-ов усиливается.

Таблица 5

Длительность сохранения уровней иммуноглобулинов с ИН продукцией в динамике исследования

Номер. Срок повторного обследования Иммуноглобулины, г/л ЦИК, усл. М. Иммунологический диагноз

м с Л ПЭГ 6000

1* 1. 35 дней 2* 1,09 0,65 3,98 6,00 1,4 1,08 58 138 ИН да "Я" ИН ДО "М"

1 2. 35 дней 2 0,45 0,56 3,78 2,83 0,81 0,61 74 134 ИН 1£М, ДО "¡М" ИП:^М, ДО, "М"

1 3. 42 дня 2 0,49 0,64 3,09 4,27 0,6 0,43 142 83 ИН: 1£М, ДО, 1гЛ "Г\"' ИН: ^М, ДО, 1йА

1 4. 63 дня 2 0,82 1,38 4,18 4,87 0,93 1,29 98 115 ИН ДО "М" ИН ДО "1М"

границы нормы 0,84—1,26 7,7—12,3 0,85—1,51 91 — 151 нормативные значения

1* — первое обследование; 2* — повторное обследование; — адаптивная норма.

Данное состояние было условно названо стимуляция продукции иммуноглобулинов по дефицитному типу. При обследовании была зарегистрирована иммунная недостаточность в продукции одного или нескольких повторное обследование этих лиц позволило выявить увеличение продукции ^ в 1.5—4 раза, но не превышающее уровня верхней границы нормативных значений (табл. 6). Нормативный уровень ЦИК при первом обследовании позволял диагностировать отсутствие активации продукции ^ и считать, что у всех пациентов тестируется так называемая адаптивная норма. Отмечаемая при вто-

Таблица б

Изменение уровней иммуноглобулинов и ИН продукции у пациентов с наличием ВИД

Номер Иммуноглобулины, г/л ЦИК, усл. ед. ПЭГ 6000 496 Иммунологический диагноз

м С А

1* 1. 2* 0,49 1,23 2,03 7,67 0,40 1,47 92 90 ИН: 1гМ, ДО, 1вА "Ы" 1 фаза

1 2. 2 0,70 0,71 0,43 3,48 1,03 2,34 76 183 ИН: ДО "1\Г 4 фаза ИН ответа

1 3. 2 0,71 1,15 5,05 19,7 0,37 0,55 150 205 ИН: ДО, 1вА "Л" 2 фаза

1 4. 2 0,58 0,85 2,49 8,67 0,62 1,53 111 106 ИН: ^М, ДО, 1гА "Л" 1 фаза

1 5. 2 0,49 1,23 2,03 7,67 0,40 1,47 92 90 ИН: ДО, \еА "И" 1 фаза

1 6. 2 1,23 1,19 3,39 6,29 1,35 1,51 101 190 ИН: ДО "ЛГ 2 фаза

1 7. 2 1,39 1,12 4,42 2,69 1,24 0,72 119 194 ИН: ДО "ГГ 4 фаза

1 * — первое обследование; 2* — второе обследование; — адаптивная норма.

ром обследовании стимуляция продукции ^ привела, в некоторых случаях, к изменению уровней ЦИК, что дало нам основание оценить полученные результаты на основе учета фазности продукции

В связи с этим, у пациентов 1, 4, 5 можно было предположить наличие 1 фазы (уровень ЦИК был в пределах нормативных значений и, кроме того, отмечалось развитие иммунного ответа по вторичному типу).

Учитывая полученные результаты, было сделано предположение, что среди общей группы обследованных лиц с наличием активации продукции ^ и образования ЦИК могут находиться пациенты со стимуляцией продукции 1&, но по дефицитному типу (кроме выделенных первоначально 65 человек).

Таким образом, проведенные исследования расширили арсенал критериев оценки ИН показателей гуморального звена иммунной системы и в сочетании с клиническими синдромами позволили более корректно ставить диагноз вторичного ИД состояния. Кроме того, были получены данные, которые пополнили наши знания о патофизиологических механизмах функционирования гуморального звена иммунной системы, позволили выявить адаптационные возможности иммунологического гомсостаза. Осмысливание полученных данных дало нам основание ввести новое понятие — "стимуляция продукции по дефицитному типу". Вместе с тем, важным представляется вывод о том, что стимуляция ^ с нарушенной продукцией, как правило, не приводит к превышению уровня нормативных показателей, хотя продукция повышается в несколько раз.

Наблюдения в динамике обследования пациентов дали основание прийти к следующему заключению: активация иммунной системы с развитием фаз гуморального иммунного ответа касается и иммуноглобулина /-ов с нарушенной продукцией. Так, в первой фазе, характеризующейся только продукцией наличие сниженного уровня или дает основание поставить диагноз "ИН". Несколько труднее это сделать во 2-й фазе: активация 1§ с ИН, как правило, приводит к его повышению до уровня нормы или некоторому превышению ее, что необходимо дифференцировать с отсутствием продукции ^ без ИН в данной фазе. В 3-й фазе трудно отличить уменьшение ниже уровня нормы дефектной и нормальной продукции

Но при ИН продукции ^ в 3-й фазе происходит очень резкое снижение уровня. Кроме того, необходимо учитывать уровень ЦИК.

В табл. 7 обосновываются критерии, позволяющие отрицать у пациентов наличие ИН продукции так как 3-я фаза, тестируемая при первом обследовании, переходит в 4-ю или значения показателей нормализуются, а 4-я фаза переходит, при повторном обследовании, в фазу нормализации показателей. Иллюстрацией является динамические обследования пациентов 1, 2, 3, 4, у которых первое обследование сопровождалось низкими уровнями трех что позволяло поставить диагноз ИН, но высокий уровень ЦИК обосновывал их нахождение в 3-й фазе. Повторное обследование подтвердило это. Хотя у пациентов 1 и 2 можно думать о наличии РИД по

У пациентов 5 и 6 наблюдались низкие значения что можно объяснить как нахождением в 3-й фазе, так и наличием ИН. И только тестируемый при повторном обследовании переход 4-й фазы по

Таблица 7

Возможные варианты перехода 3-й и 4-й фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК при нормализации показателей

Номер Иммуноглобулины, г/л ЦИК, усл. ел. Иммунологический диагноз

м в А ПЭГ 6000

1 1. 2 0,35 1,02 4,50 6,49 0,55 1,55 202 64 3 фаза нормат. значения.

1 2. 2 0,35 1,00 4,50 6,50 0,55 1,15 242 133 3 фаза нормат. значения. РИД:1ёС

1 3. 2 0,42 2,31 0,42 418 3 фаза

1,24 10,07 1,58 142 нормативные значения

1* 4. 2* 0,43 1,23 2,27 8,71 0,44 1,25 267 171 3 фаза иммунного ответа ин'до? 4 фаза иммунного ответа

1 5. 2 0,96 0,98 3,57 7,47 1,31 1,00 176 96 4 фаза иммунного ответа ИН " ДО? нормативные значения

1 6. 2 1,04 2,92 1,12 455 4 фаза иммунного ответа

1,26 8,00 1,24 70 нормативные значения

1* — первое обследование; 2* — второе обследование.

1§М в фазу нормализации показателей позволил исключить ИН по ДО.

Необходимо зафиксировать внимание на том, что у всех пациентов при повторном обследовании нормализация уровней иммуноглобулинов сопровождается нормативными значениями ЦИК. ¡Это еще раз подтверждает правильность принципов формирования нормативных значений, используемых в наших исследованиях.

Таким образом, у пациентов с установленным диагнозом "ИН" иммуноглобулина / -ов, иммунная система которых находится вне активации, т.е. в их "адаптивной норме", обследование в динамике может привести либо к получению близких значений всех показателей, либо свидетельствовать об'их активации. Активация с ИН, как правило, даже с 2—3-кратным увеличением не приводит к превышению уровня нормы, либо, видимо, в зависимости от степени нарушения, нормативный уровень может быть несколько превышен.

Это чрезвычайно важно для постановки иммунологического диагноза ИН и клинико-иммунологического диагноза "вторичные ИД состояния". Постановка указанных диагнозов крайне ответственна в связи с последующим решением о применении иммуномодулирующей терапии.

В заключение можно отметить, что результаты наших исследований вносят дополнительные критерии для постановки диагноза вторичного ИД состояния. Конкретно, с нашей точки зрения, ИН иммуноглобулина /-ов гуморального звена иммунной системы можно характеризовать следующими критериями:

1. Наличие сниженного уровня -ов (равное 2 сигмальным отклонениям), при нормативных значениях других ^ и ЦИК.

2. Под влиянием активации повышение уровня ^ с ИН не превышает, либо несколько выше нормативных значений.

3. При обследовании в динамике и развитии иммунного ответа по дефицитному типу, активация заканчивается возвратом к исходным уровням индивидуальных нормативных значений ^ и ЦИК, а ^ с ИН приходят к исходному уровню, так называемой "адаптивной норме".

. В задачу данного раздела входило также исследование состояния клеточного звена иммунной системы у лиц с диагнозом вторичный иммунодефицит (ВИД) и риск ИД (РИД) гуморального звена, критерии постановки которых выведены в табл. 8.

В группы ИД и РИД гуморального звена иммунной системы вошло 34 и 32 пациента соответственно.

Таблица 8

Критерии выявления РИД и ВИД для показателей гуморального звена иммунной системы

Состояние IgM IgG IgA

ИД 0,43 + 0,02 0,32—0,54 4,10 + 0,15 2,19—4,92 0,47 + 0,02 0,34—0,54

РИД 0,65 + 0,01 0,61—0,74 5,84 + 0,13 5,08—6,95 0,63 + 0,01 0,60—0,73

критерии ВИД 0,6 и< 4,9 и < 0,57 и <

критерии РИД* 0,6 и > 4,9 и > 0,57 и >

* — риск развития иммунодефицита от верхней границы ИД до нижней границы нормы.

В группе пациентов с диагнозом "вторичный ИД" иммунная недостаточность по IgG была выявлена у 20 человек, по IgM — у 13 человек, по IgA — у 9 человек. В группе пациентов с РИД нарушение продукции IgG отмечено у 22 человек, IgM — у 9 человек, IgA — у 8 пациентов.

Состояние клеточного звена иммунной системы у пациентов с наличием ВИД и РИД в период их "адаптивной нормы" было определено по трем главным параметрам с использованием моноклональ-ных антител к CD3, CD4, CD8.

Полученные данные свидетельствуют о том, что вторичные ИД состояния, развивающиеся при наличии инфекционного синдрома, а конкретно при неспецифических инфекционно-воспалительных процессах ЖКТ, бронхолегочной и генитальной систем, проявляются, главным образом, ИН показателей гуморального звена иммунной системы, в выраженном снижении продукции иммуноглобулинов и, в меньшей степени, в развитии ИН показателей клеточного звена. Необходимо, однако, отметить, что при индивидуальной оценке из 34 человек с ИД состоянием у 17 наблюдали значимое снижение (ниже 50%) CD3 лимфоцитов и относительное повышение CD4 популяции (более 40Уо) при нормативных значениях CD8. Это можно расценивать, видимо, как постоянную активацию хелперной функции адаптивного генеза.

В литературе мало исследований, касающихся одновременного изучения состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной

системы. При формировании нормативных показателей в методических рекомендациях Института клинической иммунологии СО РАМН, предлагаются критерии оценки снижения и повышения нормативных значений, равных 1,5 и 2 сигмам, расцениваемые как риск и высокий риск ИД состояния и наличие активации иммунной системы соответственно.

С учетом этого для клеточного звена иммунной системы в наших исследованиях верхней границей ИН показателей вне активации будут следующие значения: для CD3 — все значения ниже 41, CD4-все значения ниже 31, CD8 — все значения ниже 9.

Таким образом, из 34 человек с вторичными ИД состояниями вне активации у 2 пациентов значения CD3 ниже уровня ИН, CD4 у 5 пациентов, снижение С08 было выявлено у 7 человек.

Следовательно, ИН показателей гуморального звена иммунной системы, наблюдаемая у 34 пациентов, сопровождалась нарушениями в клеточном звене по общему количеству лимфоцитов у 2-х человек (б%), по хелперной популяции у 5 пациентов (14,7%), по супрес-сорно-цитотоксической популяции у 4 пациентов (11%).

Таким образом, при ИН показателей гуморального звена иммунной системы, нарушения в клеточном звене по трем субпопуляциям наблюдаются от 6 до 14%. Эти цифры, видимо, могут увеличиваться с появлением срывов адаптационных возможностей иммунного гоме-остаза.

Заключая данный раздел, можно констатировать следующее:

— при обследовании работников химфармзавода, подвергающихся воздействию ксенобиотиков, имеющих большой процент хронических НИВЗ вне обострения, иммунная недостаточность (ИН) в гуморальном звене установлены у 131 человек, что составляет 21.2%. Сочетание ИН показателей с наличием инфекционного синдрома дает основание поставить у данной группы диагноз "вторичный иммунодефицит";

— проведенные исследования подтверждают наличие ИН в продукции одного, реже двух, трех иммуноглобулинов. Состояние ИН по продукции Ig при наличии нормативных значений других показателей гуморального звена (Ig и ЦИК) может расцениваться как "равновесное" состояние вне активации и является индивидуальной адаптивной нормой. Исследования, проведенные в динамике, позволили выявить феномен повышения продукции "дефектного" Ig в период активации иммунной системы. Повышение продукции "дефектного" Ig, как правило, не превыщает уровней соответствующих

нормативных значений. Этот феномен условно обозначен как продукция иммуноглобулина /-ов по "дефицитному типу". С нашей точки зрения, ото наблюдение пополняет арсенал критериев, характеризующих ИД состояния;

— наличие у пациентов инфекционного синдрома с состоянием гуморального звена, определяемом как риск развития ИН, может, видимо, оцениваться как некий адаптационный период. Его тестирование является важным для проведения коррекции функции иммунной системы и может считаться критерием ранней диагностики возникновения иммунной недостаточности;

— проведено сравнительное изучение состояния клеточного звена иммунной системы у лиц с наличием ИН показателей гуморального звена. Практически, такого рода исследования, по данным литературы, не проводились. Выявлены некоторые особенности и тенденции изменений функционирования клеточного звена — определяется тенденция к снижению популяции СйЗ и относительному увеличению СЦ4, что может расцениваться как компенсаторный, адаптационный механизм.

Таким образом, полученные при обследовании пациентов с хроническими НИВЗ вне обострения данные позволили, определить наличие гетерогенности функционального состояние иммунной системы, видимо, связанной с особенностями течения воспалительного процесса. Гетерогенность функционального состояния иммунной системы, проявлялась в наличии нормативных, активированных значениях иммунологических показателей и иммунной недостаточности В клиническом плане они, видимо, отражают, соответственно, ремиссию воспалительного процесса, активацию очага хронического воспаления, персистенцию этиологического фактора/-ов и, наконец, тестируют ИН, что, с учетом клинических синдромов, свидетельствует о развитии вторичного ИД состояния.

ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ТИ-МОГЕНА У ПАЦИЕНТОВ ХРОНИЧЕСКИМ ВОСПАЛЕНИЕМ ВНЕ ОБОСТРЕНИЯ. Анализ литературных данных позволяет нам выделить ряд актуальных проблем, связанных с определением сроков введения стимулирующих препаратов, сроков учета их действия, решением вопросов о категориях больных, подлежащих лечению, и лиц, которым лечение противопоказано.

Учитывая вышесказанное, были определены некоторые задачи по применению в качестве испытуемого иммуномодулятора — препарата "Тимоген".

Группе больных с установленным диагнозом "ИН" продукции одного, двух или трех ^ и с наличием клинического синдрома ИН было проведено лечение тимогеном.

В настоящих исследованиях была поставлена задача выявления взаимосвязи стимулирующего действия препарата с фазами развития продукции

Приступая к проведению испытаний препарата "Тимоген", были поставлены конкретные задачи:

1. Проверить действие препарата с учетом состояния иммунной системы, т.е. взять пациентов с наличием ИН и инфекционного синдрЬма, что можно характеризовать как вторичное ИД состояние.

2. Определить необходимость учета фазности продукции при введении тимогена.

3. Определить наиболее оптимальные сроки выявления иммуностимулирующего эффекта тимогена.

Анализируя полученные данные, можно констатировать следующее:

— при применении препарата "Тимоген" у пациентов с наличием хронических НИВЗ вне обострения с целью стимуляции гуморального звена иммунной системы необходимо учитывать ее функциональное состояние (наличие ИН_ продукции иммуноглобулинов, состояние нормализации показателей, активации в виде фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК);

— наиболее результативным сроком тестирования эффекта воздействия тимогена является повторное обследование через одну-две недели посте последней инъекции.

С учетом указанного срока эффект действия тимогена у пациентов с наличием ИН по продукции иммуноглобулинов может быть представлен следующим образом: отсутствие эффекта регистрировалось у 11 пациентов; стимуляция, не превышающая верхней границы нормы, — у 3 и превышающая верхнюю границу нормы также у 3 пациентов.

Уровень нормативных значений показателей не изменялся при стимуляции тимогеном у 21 пациента, повысился у 9.

Стимуляция пациентов с наличием повышенных уровней ^ выражалась в следующем: для находящихся на пике продукции, дальнейшее повышение их уровней не регистрировалось, а шел спад уровней с переходом, как правило, из 2-й в 3-ю фазу. В начальных стадиях продукции при введении тимогена отмечали некоторое увеличение их уровня.

Вышеизложенное позволяет рекомендовать для проведения стимуляции 1-ю и начало 2-й фазы развития иммунного ответа, 3-я и 4-я фазы с наличием низких или нормативных значений уровней являются менее эффективными для этих целей.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что проблема нарастания хронизации НИВЗ в современных экологических условиях приобретает первостепенное значение в связи с недостаточностью знаний причин возникновения, механизмов развития и применением малоэффективных методов терапии. Представленные данные по изучению функционального состояния иммунной системы у наиболее многочисленной на сегодняшний день группы больных с наличием НИВЗ вне обострения (достигающей 70-90% от работающих на промп-редприятиях), позволяют выделить среди них категории с различным прогнозом, требующие различных методов реабилитации, использования современных методов диагностики в определении ИН и дополнительно разработанных принципов и критериев оценки указанных состояний, уточнения механизмов действия и критериев применения иммуностимуляторов в период ремиссии, в определенной степени, вносят вклад в изучаемую проблему.

ВЫВОДЫ

1. При клинико-иммунологическом обследовании коллектива промпредприятия (767 человек) было установлено наличие неспецифической инфекционно-воспалительной патологии вне обострения у 647 (84.5%) лиц.

2. Обследование пациентов с НИВЗ вне обострения с учетом различного функционального состояния иммунной системы позволило выделить три группы лиц: пациенты с наличием нормативных значений, с активированным состоянием иммунологических показателей; с иммунной недостаточностью показателей гуморального звена иммунной системы. Клиническое обследование не позволило зафиксировать у пациентов обострение воспалительного процесса.

3. Нормативные значения показателей гуморального звена иммунной системы были выявлены у 75 пациентов, что составляет 11.6% от общего количества обследованных работников промпредприятия, нормативные уровни показателей сохраняются длительное время и являются критериями наличия ремиссии.

4. Активированное состояние иммунной системы установлено у 409 пациентов, что составляет 63.2% от общего количества обследованных. Впервые примененная при хроническом воспалении вне обострения оценка состояния гуморального звена иммунной системы,

основанная на учете фаз продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов позволила определить наличие в 1-й фазе — 81, во в 2-й фазе — 104 человека, в 3-й и 4-й фазах 41 и 183 пациентов соответственно. Деление на фазы продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов, возможно, отражающее этапы специфической антите-лопродукции при воспалительных процессах, повысило диагностическую и прогностическую значимость иммунологических показателей:

а) в первой фазе установлена возможность выявления развития как первичного, так и вторичного иммунного ответа, обусловленного неоднократным контактом с одним и тем же этиологическим фактором и встречающегося у 79% обследованных лиц;

б) наличие и особенности 3-й фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК позволяют определить критерии ее отличия от иммунной недостаточности, сопровождающейся также резким снижением концентрации иммуноглобулина/-ов;

в) состояние иммунной системы, оцениваемое как стимулированное, является показателем наличия активации скрытого очага хронического воспаления вне обострения.

5. Вторичные иммунодсфицитные состояния определялись у 131 пациента, что составляет 20.25% от общего количества обследованных. Наиболее часто выявляется иммунная недостаточность продукции У 50% пациентов иммунологические показатели находились в "равновесном" состоянии, которое можно трактовать как наличие "адаптивной" нормы. Установлена способность иммуноглобулинов с иммунной недостаточностью продукции в период активации повышать свой уровень, однако не превышающий верхней границы нормы. Показана возможность выявления ИН ^М, С, А в 1-й и 2-й фазах продукции иммуноглобулинов. Комплекс впервые найденных феноменов позволил расширить критерии постановки диагноза — вторичное иммунодефицитное состояние.

6. Определены значения основных показателей клеточного звена иммунной системы: при нормативных показателях гуморального звена,. в различные фазы продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов и вторичных ИД состояний. Сравнительная оценка позволила выявить изменения в хелперной и супрессорной субпопуляциях в различные фазы продукции иммуноглобулинов и при ВИД состояниях.

7. Расширенный перечень статистических характеристик нормативных значений ("средние", ошибка "средней", границы нормы,

верхняя граница иммунной недостаточности, нижняя граница стимуляции) дает возможность более точно определять индивидуальные изменения показателей и корректно обосновать состояние активации иммунной системы, иммунологической недостаточности, формировать иммунологический и клинико-иммунологический диагнозы.

8. Пятикратное обследование в динамике, проведенное весной и осенью, позволило подтвердить закономерности развития фазности продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов, наличие последовательности переключения фаз и нарушение ее. В процессе динамического обследования были представлены доказательства возможных ошибок при постановке диагноза вторичных иммунодефицитных состояний.

9. При стимуляции препаратом "Тимоген" наилучший эффект достигается у лиц, не имеющих иммунной недостаточности; при наличии ИН стимуляция повышает концентрацию показателей до уровней нормативных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При хронических воспалительных заболеваниях рекомендуется постановка клинико-иммунологического диагноза в соответствии с рекомендациями Института иммунологии МЗ РФ и дополняться разработанными нами принципами оценки показателей гуморального звена иммунной системы, основанными на фазности продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов.

2. Выявленная гетерогенность функционального состояния иммунной системы при хронических НИВЗ вне обострения требует различных подходов к методам лечения и реабилитации пациентов:

— пациенты с отсутствием клинических проявлений и длительным сохранением нормативных значений иммунологических показателей необходимо отнести к группе лиц, находящихся в ремиссии воспалительного процесса. Реабилитационные мероприятия должны основываться на использовании принципов экстраиммунной терапии, направленной на оздоровление организма;

— пациенты с отсутствием клинических проявлений болезни, но с наличием признаков стимуляции иммунной системы, свидетельствующей о персистенции антигенов, активации скрытого очага воспаления. Реабилитационные мероприятия должны основываться на применении экстраиммунной терапии, направленной на снижение антигенной нагрузки: санация очагов хронической инфекции, выве-

дение антигенов (аллергенов) из организма различными энтеросор-бентами, проведение специфической десенсибилизации и т.д.;

— пациенты с наличием ВИД состояний вне обострения требуют тщательного подбора иммунокоррегирующей терапии.

3. Пациенты с хроническим воспалением в стадии ремиссии, имеющие, на фоне нормативных показателей IgM, IgG и ЦИК, резко повышенную и длительно сохраняющуюся концентрацию IgA, должны быть отнесены в группу риска по возможному обострению воспалительного процесса.

4. Определение состояния иммунной недостаточности показателей гуморального звена иммунной системы требует обязательного учета концентрации иммуноглобулинов уровня циркулирующих иммунных комплексов, повторного обследования для дифференциальной диагностики с 3-й фазой продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фазы развития иммунного ответа при инфекционно-вос-палительных заболеваниях//Бюлл. СО АМН СССР—1989.—N 6.— С.56—59 (Соавт. — Сухих Г.Т.)

2. Динамика развития иммунного ответа у беременных с воспалительными заболеваниями гениталий//Иммунология репродукции. Тез. докл. 4 Всесоюзн. симп.—Киев, 1990.—С. 218 (Соавт.— Семенюк A.B., Анастасьева В.Г.).

3. Динамика развития иммунного ответа у работниц промп-редприятий с генитальной инфекцией//Экологические аспекты иммунопатологических состояний. Тез. докл. Всесоюзн. конференции.—Алма-Ата, 1990.—Т.1.—С. 87 (Соавт.—Анастасьева В.Г.).

4. Принципы формирования нормативных показателей//В кн. Экологические аспекты иммунопатологических состояний. Тез. докл. Всесоюзн. конференции.—Алма-Ата, 1990.—Т.1.—С. 26 (Соавт.— Шваюк А.П., Горбенко О.М.).

5 .Определение фаз развития гуморального иммунного ответа в диагностике генитальных инфекций//Реабилитация иммунной системы. Тез. докл. 2 Международн. симп.—Дагомыс, 1990.— С.182 (Соавт.—Сухих Г.Т.).

6. Принципы постановки клинико-иммунологического диагноза при проведении иммунокоррегирующий терапии гуморального звена иммунитета / / Реабилитация иммунной системы. Тез. докл. 2 Меж-

дународн. снмп.-Дагомыс, 1990.—С.59 (Соавт.—Трунова JI.A., Семе-нкж A.B., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Скосырева Г.А.).

7. Изучение фаз развития гуморального иммунного ответа // Бюлл. экспер. биол,—1990.—N12,—С.635-637 (Соавт.—Сухих Г.Т.).

8. Перикисное окисление липидов и динамика продукции иммуноглобулинов при воспалительных заболеваниях / / Патогенез хронического воспаления. Тез. док. Всесоюзн. симп.—Новосибирск,

1990.—С.49 (Соавт.—Трунова JI.A., Семенюк A.B. и др.).

9. Фазность продукции иммуноглобулинов и взаимосвязь с клеточным звеном иммунной системы у женщин с цитомегаловирусной инфекцией//Актуальные проблемы педиатрии Сибири и на Дальнем Востоке: Тез. док. Всесоюзн. конференции.—Хабаровск, 1991. — С.37 (Соавт.—Трунова JI.A., Корнева Л.В.).

10. Иммунологический диагноз — выход из тупика?//Актуальные проблемы педиатрии Сибири и на Дальнем Востоке: Тез. док. Всесоюзн. конференции.—Хабаровск, 1991.—С.52—54.

11. Изучение иммунного статуса у женщин с хламидийной инфекцией / / Актуальные проблемы педиатрии Сибири и на Дальнем Востоке: Тез. док. Всесоюзн. конференции.—Хабаровск, 1991.— С.109 (Соавт.—Анастасьева В.Г., Корнева JI.B.).

12. Развитие вторичных ИД у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий//Особенности репродуктивной функции женщин с генитальной инфекцией. Научн. труды НоТКЗМИ.—Новосибирск, 1991.—Т.141,—С.12—13 (Соавт.—Горбенко О.М.).

13. Критерии определения нормативных показателей в условиях хронизации генитальной инфекционной патологии//Особенности репродуктивной функции женщин с генитальной инфекцией. Научн. труды НоТКЗМИ.—Новосибирск, 1991.—Т.141,—С.13—14 (Соавт.— Горбенко О.М., Ким C.B.).

14. Иммунотерапия препаратом "Тимоген" женщин с хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями внутренних гениталий вне обострения/ /Особенности репродуктивной функции женщин с генитальной инфекцией. Научн. труды НоТКЗМИ,—Новосибирск, 1991,—Т.141,—С.13—14 (Соавт.—Горбенко О.М., Скосырева Г.А.).

15. Показатели иммунитета у женщин с восходящей генитальной и внутрпматочной инфекцией вне и во время беременности / / Актуальные проблемы внутриутробной инфекции.—Красноярск,

1991.—С.19 (Соавт,—Анастасьева В.Г., Шваюк А.П.).

16. Динамические взаимоотношения между показателями иммун ной системы, перикисного окисления липидов и уровнями гормонов ; практически здоровых лиц//Тез. док. 1 съезда иммунолога] России.—Новосибирск, 1992.—С.619 (Соавт.—Лыткин В.В., Кш С.В., Юдин К.Б. и др.).

17. Фазность развития иммунного ответа при инфекционно-вос палительных заболеваниях / / Тез. док. 1 съезда иммунолога] России.—Новосибирск, 1992.—С.619 (Соавт.—Трунова JI.A., Шваю1 А.П., Юдин К.Б., Горбенко О.М.).

18. Новый подход к оценке нормативных значений гуморальной звена иммунной системы//Тез. док. 1 съезда иммунологов России —Новосибирск, 1992.—С.590 (Соавт.—Трунова JI.A., Горбеню О.М.).

19. Новый принцип диагностики острых воспалительных за боле ваний генитального тракта женщин//Иммунологические аспект! репродуктивного здоровья. Сессия и симп., посвящ. 20-й годовщин Специальной программе ВОЗ.—Москва, 1992.—С. 47 (Соавт.-Сухих Г.Т.).

20. Способ постановки клинико-иммунологического диагноза npi хронических неспецифических заболеваниях легких//Рационализа торское предложение N383 от 20.04.93. (Соавт.—Полева Г.Н.).

21. Метод оценки иммунного статуса лиц с заболеваниями органо пищеварения//Рационализаторское предложение N384 от 20.04.93 (Соавт.—Полева Г.Н.).

22. Диагностическая и прогностическая значимость фаз развита гуморального иммунного ответа для характеристики течения не специфического воспаления придатков матки//Тез. док. Научно] конференции молодых ученых России, посвящ. 50-летию Академш медицинских наук.—Москва, 1994.—С.147-148 (Соавт.—Батыров А.К.).

23. То the guestion of possible correlative relations of cell-mediatei immunity indices during the humoral response development / / International J. of immunorehabilitation.— Abstracts of the International congress on immunorehabilitation.—1994.—N 1.—P.351 (Соавт.—Shergin S.M., Shvajuk A.P., Corbenko O.M., Lazarenko L.L. Khokhlov E.G.).

24. Some principles of making a clinico-immunological diagnosis// International J. of immunorehabilitation.—Abstracts of the International congress on immunorehabilitation.—1994.—N 1.—P.351 (Соавт.—Shergin S.M., Trunova L.A., Batirova A.K., Poleva G.N.).

25. Тестирование активации иммунной системы у лиц контактирующих с ксенобиотиками//International J. of immunoreha-bilitation.—Abstracts of the 1 International congress on Rehabilitation in Medicine.—1995.—N I.—P.96 (Соавт.—Шергин C.M.).

26. Клиническая экология: иммунологические принципы диагностики//Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья / Под редакцией P.D.Griffin, Г.Т. Сухих. Сессия и симп. посвящ. 20-й годовщине Специальной программе ВОЗ, 1992—Москва, 1995.—С. 111—118 (Соавт.—Сухих Г.Т., Трунова Л.А.).

27. Оценка гуморального звена иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях: Методические рекомендации.— Новосибирск, 1995.—10 с.

28. Нормативные показатели гуморального звена иммунной системы, разработанные на основе новых принципов оценки состояния иммунной системы: Методические рекомендации.—Новосибирск,

1995.—6 с. (Соавт.—Трунова JI.A., Гор(5енко О.М., Шваюк А.П.).

29. Влияние внутриутробного инфицирования на иммунную систему детей с перинатальным поражением ЦНС/ /Актуальные вопросы современной медицины. Тез. док. 6-й научно-практической конф. врачей.—Новосибирск, 1996.—С.134—135 (Соавт.—Трунова Л.М., Сулимова Т.В., Ермакова H.A.).

30. Экологически обусловленные заболевания — реальность современной медицины//Бюлл. СО РАМН.—1996.—N 1.—С.44—49 (Соавт.—Трунова Л.А., Горбенко О.М., Шваюк А.П., Шергин С.М.).

31. Методы математической обработки при экологически обусловленной патологии/ /2 Сибирский конгресс по прикладной и индустриальной математике (ИМПРИМ -96).—Новосибирск, 1996.— С.48 (Соавт.—Лазаренко Л.Л., Обухова О.О.).

32. Иммунологические аспекты клинической экологии/ /Тез. док. Научно-практической конференции "О создании единой региональной системы мониторинга окружающей природной среды и здоровья населения Сибири".—Новосибирск, 1996.—С.113—115.

33. Гуморальный иммунный ответ у детей с пренатальным поражением ЦНС от матерей с осложненным течением беременности / / Тез. док. Всероссийской конференции "Основы перинатальной медицины: плацента в этиологии, патогенезе и диагностике внутриутробно формирующихся заболеваний".—Новосибирск,

1996.—С. 100—102.

ОСНОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГ — Антиген

АТ — Антитело

БА — Бронхиальная астма

ВИД — Вторичный иммунодефицит

ГР — Группа риска

ГПР — Группа повышенного риска

ЖКТ — Желудочно-кишечный тракт

ИД состояния — Иммунодефицитные состояния

ИКК — Иммунокомпетентные клетки

ИН состояния — Состояния иммунной недостаточности

МАТ — моноклональные антитела

НИВЗ — Неспецифические инфекционно-воспалительные заболевания

ОРВИ — Острое респираторно-внрусное заболевание

ОРЗ — Острое респираторное заболевание

РИД — Риск иммунодефицитного состояния

УЗИ — Ультразвуковое исследование

ХБ — Хронический бронхит

ХНБ — Хронический необструктивньгй бронхит

ХОБ — Хронический обструктивный бронхит

ЦИК — Циркулирующие иммунные комплексы

СО 3 — зрелые Т-лимфоциты

СБ 4 — Т-лимфоциты хелперы / индукторы

СБ 8 — Т-лимфоциты супрессоры

СБ 16 — Натуральные киллеры

СБ 22 — В-лимфоциты

1§А — Иммуноглобулин класса А

ДО — Иммуноглобулин класса С

им — Иммуноглобулин класса М

МК клетки — Натуральные киллеры

Соискатель А.Н.Трунов

Подписано в печать 29.11.96 г. Формат бумаги 60x84/16. Усл. печ. л. 2,0. Заказ N 157. Тираж 100 экз.

Типография СО РАМН, 1996 г. 630117, Новосибирск-117, ул. Акад. Тимакова, 2.