Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетическое значение изменений параметров липидного спектра и жирнокислотного профиля при психофармакотерапии нейролептиками у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении

На правах рукописи

ОЗОРНИН АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ, ПАРАМЕТРОВ ЛИПИДНОШ СПЕКТРА И ЖИРНОКИСЛОТНОГО ПРОФИЛЯ ПРИ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ НЕЙРОЛЕПТИКАМИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРВЫМ ПСИХОТИЧЕСКИМ ЭПИЗОДОМ ШИЗОФРЕНИИ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.06 - психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯН В ¿012

Чита -2012

005007129

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Говорин Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Куприянова Ирина Евгеньевна

Фефелова Елена Викторовна

Ведущая организация: ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт психиатрии" Минздравсоцраз-вития России

Защита диссертации состоится января 2012 г. в 9-00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразви-тия России (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцраз-вития России (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

Автореферат разослан" декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.118.01

д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Современное состояние исследований в области биологии шизофрении характеризуется существованием многочисленных гипотез патогенеза шизофренического процесса (Кутько И.И. и соавт., 2006; Наумов A.B., Разводский Ю.В., 2009; Murray R.M. et al., 1992; Pulver А.Е., 2000; Yamamoto К., Shinba T., 2004; Nakamura M. et al., 2007; Ohara К., 2007; Chen X. et al., 2009). Тем не менее, попытки выявить основной метаболический дефект этого заболевания до сих пор не увенчались успехом. В настоящее время основой стратегии поиска и идентификации биологических детерминант шизофрении является изучение системных структурно-функциональных взаимоотношений головного мозга (Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., 2002). Большой вклад в изучение шизофренического процесса вносит исследование особенностей изменений липидных компонентов как клеточных систем, так и жидкой части крови.

Доказано наличие у больных шизофренией метаболических нарушений, в том числе нарушений липидного обмена, обуславливающих высокую смертность от сердечно-сосудистой патологии. В настоящее время она является основной причиной смертности у этой категории больных (McCreadie R.G., 2003; Boke О. et al., 2008). Так, общая летальность среди больных шизофренией в 1,5 раза больше данного показателя психически здоровых людей, а продолжительность жизни больных меньше на 20% (Мартынихин И.А., 2009).

Во многих работах отечественных и зарубежных авторов, посвященных изучению липидного обмена при шизофрении, показаны изменения со стороны процессов перекисного окисления липидов, триацилглицеро-лов, холестерола и липопротеинов (Говорин Н.В., Злова Т.П., 1999; Морковкин В.М., Картелишев A.B., 1988; Суслов JI.C., 2003; La Y.J. et al., 2007; Huang J. et al., 2008; Dietritch-Muszalska A., Kontek В., 2010). Несмотря на это, у больных с первым приступом шизофрении до сих пор не изучены изменения липидного спектра и жирнокислотного профиля сыворотки крови. В то же время, липопротеиды и жирные кислоты сыворотки определяют липидный состав структур мозга, а их избыток или недостаток может приводить к нарушению функционирования головного мозга и развитию психического заболевания (Юсупова И.Ю., 1995; Суслов Л.С., 2003). Изучение влияния нейролептиков на липидный обмен является актуальной задачей, поскольку больные шизофренией нуждаются в длительном, нередко пожизненном приеме антипсихотических препаратов, применение которых сопряжено с риском развития метаболических

осложнений, что может явиться причиной формирования и декомпенсации соматической патологии (Барденштейн Л.М. и соавт., 2011).

Цель исследования. Определить патогенетическую роль изменений параметров липидного спектра, липопротеидов и высших жирных кислот у больных с манифестацией параноидной шизофрении в процессе психофармакотерапии рисполептом и галоперидолом и установить взаимосвязь изученных показателей с клиническими характеристиками заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения параметров липидного спектра и липопротеидов сыворотки крови у больных с манифестацией параноидной шизофрении.

2. Исследовать жирнокислотный спектр сыворотки крови и эритроци-тарных мембран у больных с первым психотическим эпизодом параноидной шизофрении.

3. Изучить динамику показателей липидного спектра, липопротеидов и спектра высших жирных кислот сыворотки крови и эритроцитар-ных мембран у больных с манифестацией параноидной шизофренией при применении рисполепта и галоперидола.

4. Определить корреляционные взаимосвязи симптомов шизофрении с параметрами липидного обмена у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении.

Научная новизна. Приоритетным в работе является установление патогенетического значения изменений показателей липопротеидов, липидного спектра и жирнокислотного профиля спектров в сыворотке крови и мембранах эритроцитов у больных с первым приступом шизофрении в процессе психофармакотерапии типичным и атипичным нейролептиками. Установлено, что одним из важных патогенетических факторов развития шизофренического процесса является нарушение структурно-функциональной организации биомембран, что обусловлено увеличением в мембранах доли насыщенных соединений и жирных кислот с нечетным числом атомов углерода при снижении полиеновых аналогов. У больных с первым приступом заболевания выявлено увеличение в сыворотке крови содержания общего холестерина и его атерогенных фракций, аполипоп-ротеина В, липопротеина (а) и снижение липидной составляющей ЛПВП. Показано, что при использовании галоперидола наблюдается положительная динамика параметров липидного спектра крови (снижается уровень общего холестерина за счет его атерогенной фракции, уменьшается индекс атерогенности, значение ЛП(а)).

Новыми являются данные по изменению жирных кислот сыворотки крови при первом приступе шизофрении: регистрируется снижение

доли полиеновых соединений (в основном за счет X моноено-вых аналогов (в основном за счет С)61) при неизменном уровне насыщенных ЖК.

Теоретическая и практическая значимость. В работе расширены представления о патогенетической роли нарушений липидного и жир-нокислотного профилей у больных с первым приступом параноидной шизофрении. Показано, что в составе эритроцитарных мембран наблюдается тенденция к перераспределению среди основных классов жирных кислот: растет количество пальмитиновой, у-линоленовой, диго-мо-у-линоленовой, эйкозапентаеновой и докозапентаеновой, но снижается доля арахидоновой. В сыворотке наблюдаются изменения в параметрах липидного спектра, содержании липопротеидов и жирных кислот (увеличение концентрации С180, С18:3и3, С,83е6, С20:3и6 и снижение уровня С(4.0, С|6 |, С2Мш6). Установлено влияние рисполепта и гало-перидола на параметры липидного спектра и жирнокислотный профиль сыворотки и эритроцитарных мембран.

Полученные новые данные важны для понимания механизмов метаболических нарушений при психофармакотерапии.

Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены в лечебную практику ГУЗ "Краевая психиатрическая больница № 2" Забайкальского края, а также используются в учебном процессе на кафедре психиатрии, медицинской психологии и наркологии ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены на 15 съезде психиатров России (г. Москва, 2010), 17 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 2010), научно-практической конференции "Актуальные проблемы психиатрии" (г. Чита, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 5 статей в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками, 23 таблицами, содержит 1 приложение. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 108 отечественных и 185 зарубежных источников.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. При манифестации параноидной шизофрении происходит снижение

холестерина ЛПВП, увеличение показателя общего холестерина за счет его атерогенных фракций, а также рост уроня аполипопротеина В и ЛП(а) относительно контрольных величин.

2. В развитии шизофренического процесса существенное значение принадлежит нарушениям в спектре ВЖК, характеризующихся дефицитом поли-еновых кислот в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах (С20 4а6), дисбалансом соотношения ЖК <а-3, ш-6 серии при повышении уровня насыщенных кислот (С180 - в сыворотке крови и С]5.0, С]60, С170 - в мембранах эритроцитов).

3. Психофармакотерапия галоперидолом улучшает показатели липид-ного спектра крови (снижаются значения общего холестерина, холестерина ЛПНП, индекса атерогенности, показатели ЛП(а)) и приводит к востановлению баланса жирных кислот ш-3 и ш-6 серий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе с обследуемыми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki 1964, 2000 ред.).

В исследование было включено 68 больных с манифестацией параноидной шизофрении (диагноз по МКБ-10 "Шизофрения параноидная, период наблюдения менее года", шифр F 20.09.) в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст больных составил 24,9±0,6 лет) проходивших лечение в ГУЗ "Краевая психиатрическая больница № 2" г. Читы в период с 2007 по 2010 годы. В исследуемой группе больных мужчин было 36 (52,9%), женщин 32 (47,1%). У всех больных общий балл по шкале PANSS перед включением в исследование был не менее 80. Контрольную группу составили 20 психически и соматически здоровых людей, сопоставимых по возрасту, полу, социальной принадлежности с больными. Из исследования исключались больные шизофренией с сопутствующими органическими заболеваниями ЦНС, острыми и обострением хронических соматических заболеваний, беременные и лактирующие женщины.

В зависимости от получаемой антипсихотической терапии все больные были разделены на 2 группы:

I группа (п=34) - больные, получавшие лечение атипичным нейролептиком рисполептом (рисперидоном) (среднесуточная доза составила 7,8±0,1 мг). При возникновении экстрапирамидных расстройств в схему лечения включался циклодол (тригексифенидил) (среднесуточная доза составила 3,2±0,4 мг).

2 группа (n=34) - больные, получавшие лечение типичным нейролептиком галоперидолом (среднесуточная доза составила 15,3±0,2 мг). Данное лечение сопровождалось назначением корректоров (циклодол в среднесуточной дозе 6,8±0,6 мг).

При настоящем исследовании использовались следующие методы: клинико-психопатологический, психометрический, экспериментально-психологический, лабораторные. Показатели использованных методов регистрировали в течение 3-х визитов: при госпитализации в психиатрический стационар, через 4 недели и 8 недель от начала лечения.

Клинико-психопатологический метод исследования заключался в подробном анализе всех анамнестических сведений, особенностей течения болезни: длительности и особенности протекания инициального периода, периода манифестации, анализа проводимого лечения. Полученные данные фиксировались в специальной карте.

Изучение динамики психического состояния, проявлений нейролептического синдрома и эффективности терапии проводилась при помощи психометрического метода. Для этого использовались следующие психометрические шкалы: Шкала Позитивных и Негативных синдромов (PANSS), шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала Симп-сона-Ангуса (SAS). Для исследования когнитивных функций использовалась следующая батарея тестов: тест на запоминание 10 слов (Лурия А.Р., 1969), тест "Лабиринты" (Wechsler D., 1955), тест "Шифровка" (Wechsler D., 1955), тест "Запоминание цифр" (Wechsler D., 1955), тест беглости речевых ответов (Verbal fluency test, VFT) (Lezak M.D., 1995).

Оценку эффективности лечения проводили по способу, разработанному Н.В. Говориным, А.Н. Паниной (2007). Данный способ заключается в оценке динамики показателей некоторых когнитивных функций больного шизофренией, а именно: вербальной, рабочей и кратковременной памяти, лексической системы и исполнительской функции до лечения и через 4 недели терапии путем вычисления коэффициента эффективности лечения (отношение суммы показателей когнитивных функций до лечения к сумме показателей этих функций через 4 недели лечения). При значениях показателя равных или более 1,0 проводимая терапия определялась как малоэффективная, тогда как при значениях коэффициента менее 1,0 - как эффективная.

У всех обследуемых в группах изучались сыворотка крови, мембраны эритроцитов. Кровь забирали из вены натощак, в положение сидя, всегда в одно время - 8°° часов утра. Эритроцитарную массу отмывали трижды забуференным физиологическим раствором хлорида натрия, затем гемолизировали дистиллированной водой в соотно-

шении: вода : эритроциты - 1:5. Мембраны выделяли, как описано у Д.Г. Заридзе и соавт. (1990).

Методы изучения показателей липндного обмена. В сыворотке крови изучались значения липидного спектра и жирнокислотного профиля, а в эритроцитах только состав высших жирных кислот.

Содержание общего холестерина (ХС), холестерина липопротеи-дов низкой плотности ( ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТАГ), аполипопротеина AI (anoAl), аполипопротеина В (апоВ), липопротеин (а) (ЛП(а)) определяли, используя стандартные наборы фирмы "Human" (Германия). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле: ХС ЛПОНП+ХС ЛПНП

ИА= -------------------------------------

ХС ЛПВП

Метиловые эфиры жирных кислот получали методом W. Onkenhout et all (1995), в сыворотке крови и мембранах эритроцитов исследовали жирнокислотный спектр общих липидов. Анализ проводили на хроматографе "Кристалл-2000М" (Россия) с плазменно-ионизационным детектором. В работе использовалась капиллярная колонка 0,35x50 м FFAP (USA). Для калибровки прибора применялся стандарт смеси жирных кислот (Supelco, США). Идентификацию и расчет осуществляли с помощью программно-аппаратного комплекса "Analitika" с использованием IBM Intel Pentium-4. В сыворотке крови изучали С)40 - миристи-новую, С,60 - пальмитиновую, С|6, - пальмитоолеиновую, С180 - стеариновую, С|8:1 - олеиновую, С|82ш6 - линолевую, С|8.3а, -сс-линолено-вую, С18:3ш6 - у-линоленовую, С20:3ш6 - дигомо-у-линоленовую, Сго.4ш6 -арахидоновую кислоты. В эритроцитарных мембранах так же идентифицировали С150 - пентадекановую, С15;| - пентадеценовую, С170 - геп-тадекановую, С,7;1 - гептадеценовую, С200 - арахиновую, С20.5а3 - эйко-запентаеновую, С22:5,„3 - докозапентаеновую кислоты.

Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием пакетов STATISTICA 6.1 для Windows. Описательная статистика изучаемых параметров представлена медианой и межквартиль-ным интервалом (25-го; 75-го прецентилей); сравнение независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. В зависимости от поставленных задач в работе применяли корреляционный (ранговая корреляция по Спирмену) и дискриминантный анализ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р <_0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Влияние рисполепта и галоперидола на клинические проявления у больных с первым приступом параноидной шизофрении

Клиника заболевания была представлена галлюцинаторно-парано-идным и параноидным синдромами, выраженность которых привела к дезинтеграции поведения больных и их госпитализации в специализированный психиатрический стационар.

По шкале общего клинического впечатления динамика показателей степени улучшения психического состояния на обоих видах терапии была практически одинаковой.

Результаты первого обследования по шкале РАЫББ показали, что в количественном отношении преобладала сумма баллов общих симптомов (49,00 (39,00; 52,00)), второе место занимала позитивная симптоматика (28,00 (24,00; 30,00)), наименьшее количество баллов приходилось на негативную симптоматику (24,50 (21,00; 28,00)).

При терапии рисполептом уже на 4-й неделе отмечалась положительная динамика по всем кластерам психопатологических расстройств: позитивные симптомы уменьшились на 29,6% (р<0,001) по сравнению с уровнем до лечения, негативные симптомы - на 24,0% (р<0,01), общие симптомы - на 29,4% (р<0,001), общий балл снизился на 30,0% (р<0,001). К 8-й неделе лечения выраженность всех симптомов уменьшилась как по сравнению с уровнем до лечения, так и с показателями 4-й недели терапии: позитивные - на 66,7% (р<0,001) по сравнению с начальным уровнем и на 52,6% (р=0,001) по сравнению со значением 4-й недели терапии, негативные - на 52,0% (р<0,001) и на 36,8% (р<0,01), соответственно, общие симптомы - на 56,9% (р<0,001) и на 38,9% (р<0,001), соответственно, общий балл - на 58,1% (р<0,001) и на 40,3% (р=0,006), соответственно.

При применении галоперидола к 4-й неделе терапии позитивные симптомы уменьшились на 39,3% по сравнению с уровнем до лечения (р<0,001), негативные - на 21,7% (р<0,02), общие - на 35,4% (р<0,001), общий балл - на 33,0% (р<0,001). На 8-й неделе лечения галоперидо-лом выраженность позитивных симптомов снизилась на 60,7% по сравнению с данным показателем до лечения (р<0,001) и на 35,3% по сравнению с 4-й неделей терапии (р=0,001), негативных - на 30,4 (р<0,001) и на 11,1% (р<0,01), соответственно, общих - на 47,9% (р<0,001) и на 19,4 (р<0,001), соответственно, общего балла - на 50,0 % (р<0,001) и на 25,4% (р=0,006), соответственно.

Таким образом, редукция позитивных симптомов на обоих видах терапии происходила приблизительно одинаково. Различие в воздей-

ствии антипсихотиков на негативные симптомы было отмечено на 8-й неделе терапии: выраженность негативных расстройств в группе больных, получавших лечение рисполептом, стала значительно меньше по сравнению с больными, получавших лечение галоперидолом (р=0,006).

До начала лечения в обеих группах больных отмечалось значительное снижение всех исследуемых когнитивных функций по сравнению с данными показателями в группе контроля. Вербальная память у больных была снижена на 11,1% (р<0,001), рабочая память - на 50,0% (р<0,001), кратковременная память - на 37,5% (р<0,001), лексическая система была меньше контрольных значений на 36,3% (р<0,001), исполнительская функция - на 33,3% (р<0,001). Сумма значений когнитивных функций у больных до лечения была ниже на 35,2% этого показателя в контрольной группе.

При терапии рисполептом уже с 4-й недели лечения имело место улучшение когнитивной сферы. Кроме того, к 8-й неделе терапии данным препаратом значения некоторых когнитивных функций (вербальная память, рабочая память, кратковременная память) достигли показателей данных функций в группе контроля. При лечении галоперидолом на 4-й неделе обнаружено улучшение только вербальной и рабочей памяти. Остальные исследуемые показатели в процессе терапии существенно не изменились. Коэффициент эффективности лечения в обеих терапевтических группах был меньше 1,00 (0,90 (0,85; 0,90) - в первой группе и 0,90 (0,80; 0,97) - во второй группе), что свидетельствует об эффективности лечения.

Содержание параметров липидвого спектра, аполипопротеина А1, аполипопротеина В и липопротеин (а) в сыворотке крови больных с первым приступом параноидной шизофрении при терапии рисполептом и галоперидолом

Анализ полученных данных липидного спектра и липопротеидов свидетельствует о том, что у больных с манифестацией параноидной шизофрении по сравнению с контрольной группой были повышены следующие параметры (рис. 1): общий ХС - на 34,2% (р<0,001); ХС ЛПНП

- на 69,0% (р<0,001), ХС ЛПОНП - на 35,3% (р=0,021), ТАГ - на 17,1% (р—0,023); ИА - на 54,4% (р<0,001); апоВ - на 130,8% (р<0,001); ЛП(а)

- на 54,6% (р<0,001). Уровень ХС ЛПВП был ниже контрольных величин на 6,7% (р=0,011).

У пациентов, получавших лечение рисполептом, на 4-й неделе терапии изменения со стороны параметров липидного спектра и липопротеидов относительно исходных значений достоверных отличий не имели.

К 8-й неделе терапии атипичным антипсихотиком уровни апоА 1 и ХС ЛПВП выросли на 4,7% (р=0,041) и 4,2% (р=0,012), соответственно, относительно данных показателей до начала лечения, причем значения ХС ЛПВП стали сопоставимы с контрольными. Остальные параметры липидного спектра и липопротеидов имели тенденцию к росту как относительно показателей до лечения, так и значений 4-й недели терапии.

ХС ХСЛПНП ХС ХС ТАГ ИА АпоА1 АпоВ ЛП (а) ЛПОНП ЛПВП

Примечание: * - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем.

Рис. 1. Уровень параметров липидного спектра сыворотки крови у больных с первым приступом шизофрении (контрольные значения липидного спектра приняты за100%).

Биохимический анализ крови пациентов, получавших галоперидол, через 4 недели показал, что содержание общего ХС несколько снизилось относительно исходных значений, но превышало контрольные значения на 23,5% (р<0,001). Снижение общего ХС происходило в основном за счет фракции ХС ЛПНП, значение которого снизилось на 17,6% (р=0,038) относительно величин, полученных в предыдущий период обследования. Значение данного показателя оставалось выше уровня контрольной группы на 44,8% (р<0,001). Содержания ХС ЛПОНП и ТАГ имели тенденцию к снижению. ИА у больных на 4-й неделе лечения галоперидолом хотя и превышал контрольные значения на 34,2% (р=0,001), но был ниже исходных на 14,8% (р=0,038). Величина апоА1 увеличилась на 5,4% (р=0,024) относительно значений уровня до лечения, а концентрации апоВ и ЛП(а) уменьшились на 17,8% (р=0,038) и 14,7% (р=0,038), соответственно. При этом

уровни апоА1, апоВ, ЛП(а) оставались выше контрольных значений на 8,1% (р=0,001), 111,0% (р<0,001) и 34,6% (р=0,001), соответственно.

Через 8 недель терапии галоперидолом показатели липидного спектра значительно отличались от таковых у пациентов, получавших рис-полепт в данный период лечения. Значения общего ХС и ХС ЛПНП были ниже на 18,9% (р=0,029) и 28,1% (р=0,024), соответственно, показателей до лечения, причем уровень ХС ЛПНП был меньше этого параметра в 1-й группе на 26,2% (р=0,011). ИА снизился на 24,0% (р=0,025) относительно исходной величины, но оставался достоверно выше на 19,7% (р=0,010) относительно данного показателя в контрольной группе. На 8-й неделе лечения значение ИА у больных, получавших лечение галоперидолом, было ниже на 26,0% (р=0,016) ИА больных, принимавших атипичных нейролептик. Величины апоВ и ЛП(а) также уменьшились и составили 71,8% (р<0,001) и 76,0% (р=0,007) от исходных значений, но в то же время данные показатели у пациентов, получавших лечение галоперидолом, были на 26,3% (р=0,028) (для апоВ) и на 26,0% (р=0,023) (для ЛП(а)) ниже чем у пациентов 1-й группы. Концентрация апоА1 имела тенденцию к снижению относительно 4-й недели терапии, но оставалась выше исходных значений на 3,1% (р=0,021).

Резюмируя полученные данные, можно заключить, что у пациентов с манифестацией параноидной шизофрении наблюдаются неоднозначные изменения в исследуемых показателях липидного обмена, причем применение антипсихотиков оказывает на них различное влияние. Необходимо отметить, что использование типичного нейролептика позитивно влияет на изучаемые параметры липидного обмена.

Жирнокислотный состав липидов сыворотки крови больных с первым приступом параноидной шизофрении при терапии рисполептом и галоперидолом

Изменения жирнокислотного профиля сыворотки крови до начала лечения в стационаре характеризовались увеличением концентраций

на 14,2% (р=0,035), 139,5% (р<0,001), 21,0% (р=0,021) и 82,1% (р<0,001), соответственно, относительно значений контрольных показателей. При этом отмечено снижение содержания С14:0> с16 |> и С20:4Иб> которые составили 85,6% (р=0,045), 72,8% (р=0,027), и 63,0% (р<0,001), соответственно, значений указанных жирных кислот в контрольной группе. Данные изменения обусловили рост насыщенных и снижение ненасыщенных ЖК как за счет уменьшения содержания моноеновых, так и полиеновых аналогов (рис. 2).

До начала терапии у больных шизофренией коэффициент ©6/шЗ был снижен на 60,6% (р<0,001) относительно данного коэффициента у здоровых доноров за счет увеличения содержания а-линоленоата и разнонаправленного изменения представителей ю-6 семейства: так концентрации у-линоленовая и дигомо-у-линоленовая кислот увеличились в составе липидов сыворотки крови, а линолевой и арахидоновой снизились.

На 4-й неделе терапии рисполептом количество насыщенных ЖК выросло на 5,2% по сравнению с контролем, при этом величины мо-ноеновых кислот остались на уровне здоровых лиц, а значения поли-еновых снизились на 13,5% относительно контрольных величин.

%

200 - 1

100 - 1 * *

0 - * р 1 1 I 1 I *

II

С1*:1 С1*:0 С1Я:1 С1«:Кд« С11:1иэ С1|:*ы* С20:1ы* С20;4ы«

Примечание: * - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем.

Рис. 2. Жирнокислотный состав липидов сыворотки крови у больных с первым приступом шизофрении до начала лечения (контрольные значения жирных кислот сыворотки приняты за100%).

В тоже время, различия между началом лечения и 4-й неделей терапии регистрировались по величинам двух ЖК (С18 Зш6, С20 3<о6), уровни которых уменьшились на 50,3% (р<0,001) и 42,2% (р<0,001), соответственно, достигнув при этом контрольных значений. К 8-й неделе лечения коэффициент шб/шЗ возрос на 6,4% (р=0,040) и 19,1% (р=0,037) относительно уровней до лечения и 4-й недели терапии, соответственно, но остался на 56,1% ниже по сравнению с контролем (рис. 3). Это было обусловлено снижением значения а-линоленовой кислоты на 31,7% (р=0,035) относительно показателей данной кислоты до лечения и 4-й недели терапии. Несмотря на значительное снижение а-линоленовой кислоты к кон-

цу лечения рисполептом, ее содержание не достигло значений контрольной группы. В свою очередь, сумма ш-6 ЖК по сравнению с предыдущим периодом лечения существенно не изменилась, хотя отдельные представители имели разнонаправленную динамику изменений. Так, уровень ара-хидоната увеличился на 49,0% (р=0,004) и на 31,0% (р=0,027) относительно начала лечения и 4-й недели терапии, соответственно, а значения у-линоленоата и дигомо-у-линоленоата снизились по сравнению с уровнем до лечением на 26,8% (р=0,018) и 31,8% (р=0,036), соответственно, и увеличились относительно 4-й недели лечения на 47,4% (р=0,03 8) и 18,0% (р=0,046), соответственно. К концу терапии уровень дигомо-у-линолено-вой кислоты оставался выше контрольных значений на 35,9% (р=0,012). Существенных изменений в сумме насыщенных, полиненовых ЖК при лечении рисполептом не отмечено.

У больных, получавших лечение галоперидолом, сумма предельных соединений выросла на 4-й и 8-й неделях терапии относительно контрольных величин на 10,8% (р=0,042) и 5,6% (р=0,041), соответственно, на 9,0% (р=0,046) и 4,0% (р=0,049), соответственно, относительно уровня до лечения.

Контроль До лечения

0 Рисполепт

4 неделя терапии 8 неделя терапии Ш Галоперидол

Примечание: * - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем.

Рис. 3. Отношение жирных кислот габ-серии к кислотам юЗ-серии в сыворотке крови у больных с первым приступом шизофрении на фоне психофармакотерапии.

Среди отдельных представителей жирных кислот основной вклад в рост насыщенных соединений внесло повышение величин С)8.0: к концу лечения ее уровень был на 15,8% (р=0,029) выше контрольных значений. При анализе изменений ненасыщенных аналогов следует отметить, что на 4-й неделе лечения отмечается существенное уменьшение уровня С20

на 61,5% (р<0,001) относительно контроля при росте показателей С]83о)3,

18:3» 6 И 20:3»6

в 2,3 раза (р=0,004), в 1,3 раза (р=0,047) и в 1,8 раза (р=0,014), соответственно. К концу курса лечения уровень С 6 вырос на 42,8% (р=0,017) и на 48,4% (р=0,001) относительно уровня до лечения и 4-й недели терапии, соответственно, и приблизился к уровню контроля. Другие представители об ЖК (С,8 Зщ4 и С203ш6) уменьшились на 44,1% (р=0,033) и на 29,0% (р=0,031), соответственно, относительно 4-й недели, на 36,6% и 30,0% (р=0,020), соответственно, относительно уровня до лечения. Содержание а -линоленовой кислоты (представителя ЖК ю-3 серии) к концу терапии галоперидолом достигло контрольных величин. Коэффициент соб/юЗ на 8-й неделе вырос относительно уровней до лечения и 4-й недели терапии на 102,2% (р=0,012) и 106,8% (р=0,004), соответственно, приблизился к уровню здоровых доноров (рис. 3).

Жирнокислотный состав мембран эритроцитов больных с первым приступом параноидной шнзофреннн прн терапии рисполентом н галоперидолом

Важным представлялось исследование состава плазмолемм красных клеток крови, поскольку нарушение доставки кислорода и биологически активных веществ к тканям и органам напрямую зависит от функциональной состоятельности эритроцитов. Последнее в значительной степени определяется жирнокислотным профилем липидов мембран этих клеток. Состав высших жирных кислот в эритроцитарных мембранах пациентов с первым психотическим эпизодом изменился следующим образом (рис. 4): количество насыщенных ЖК возросло на 10,6% (р=0,038) относительно контрольных значений, что было связано с увеличением уровня С140 на 55,6% (р=0,041), С150на 5,8% (р=0,049), С16;0 на 10,9% (р=0,023), С17:0 на 2,8% (р=0,049). Количество стеариновой кислоты статистически не изменилось. Баланс в спектре непредельных кислот сместился в сторону преобладания моноено-вых (С,5:1, С161, С181), и только по величинам гептадеценовой отмечалось снижение на 15,9% (р=0,043). Дефицит полиненасыщенных аналогов определялся выраженным падением параметров арахидоната на 59,2% (р<0,001), а так же содержания С1$.2о6 на 6,4%, С183и3 на 5,9%. Противоположную направленность имели значения С(8 Зш6, С20.3(о6, С20 5и3, С22 5и3, величины которых возросли на 28,7% (р<0,001), 12,9% (р=0,036), 18,5% (р=0,022) и 83,2% (р<0,001), соответственно.

Сумма ш-6 ЖК снизилась на 26,0% (р<0,001) относительно контрольных значений за счет уменьшения уровней арахидоновой и лино-

левой кислот. В свою очередь, сумма оз-З ЖК по сравнению со здоровыми возросла на 40,9% (р=0,033), за счет жирных кислот С20.5и3 и С2г5т3. Результатом сдвигов в содержании юЗ- и юб-кислот явилось уменьшение коэффициента соб/соЗ в 1,9 раз (р<0,001).

К 4-й неделе лечения типичным и атипичным нейролептиками возросло количество насыщенных соединений и снизилось содержания по-лиеновых, причем изменения носили достоверный характер относительно контроля. К 8-й неделе уровень предельных ЖК снизился в 1-й и во 2-й группах относительно значений 4-й недели терапии на 8,5% (р=0,045) и 6,0% (р=0,048), соответственно. Ненасыщенные ЖК в обеих группах больных были статистически значимо ниже только по сравнению контролем, в динамике лечения они имели лишь тенденцию к росту и только на 8-й неделе терапии. В свою очередь, доля моноеновых кислот в исследуемых группах значимо не отличалась от контрольных значений и не изменилась в процессе лечения рисполептом и галоперидолом.

Примечание: * - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем.

Рис. 4. Жирнокислотный состав липидов эритроцитарных мембран

у больных с первым приступом шизофрении до начала лечения (контрольные значения жирных кислот эритроцитов приняты за 100%)

Отклонения в спектре отдельных ЖК характеризовались следующим образом: у пациентов, получавших рисполепт, на 4-й неделе был зарегистрирован достоверный подъем величин стеарата на 2,6% (р=0,046), снижение пентадеценовой и докозапентаеновой кислот на 21,2% (р<0,001) и 60,6% (р<0,001), соответственно, относительно исходных величин. Однако, у этих же пациентов наблюдалось снижение полиеновых ЖК за счет

10

"А

о* ^ ^ ^ ^ ^ ^ / ^

с. с о4 (л с." сл <л

С18:2«,б' С204о>6> хотя Другие представители этого класса ЖК (С20 3и6, С20.5щ3) повысились. Повышение насыщенных ЖК произошло за счет С , с"3 СШР с,7:0 на 44'9% (р=0,032), 5,0% (р=0,045), 10,6% (р<0,001)ГП,0% (Р~0,038), соответственно, относительно контрольных значений. К 8-й неделе произошло снижение насыщенных ЖК на 7,5% (р=0,045) относительно 4-й недели лечения за счет С|4 0, С15 0, Сп о. Отмечены разнонаправленные изменения в пуле ПНЖК: снизились величины С С повысилось содержание С1Мв4, С20.^, Са1т3. Это привело к изменению соотношения ЖК со-З и ю-6 серий (рис. 5). Так, к 8-й неделе содержание ш-6 кислот повысилось на 5,5% (р=0,048) относительно уровня до лечения, но при этом оно оставалось на 22,0% ниже (р=0,027) контрольных значений. Уровень со-З соединений на 8-й неделе лечения рисполептом соответствовал значению данных соединений в нулевой точке, но превышал контрольные значения на 3,4% (р=0,046).

Контроль До печения

га Рмсполвппг

4 неделя терапии 8 неделя тарапим

ш Галолеридол

Примечаине: * - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем.

Рис. 5. Отношение жирных кислот саб-серии к кислотам шЗ-серии в эритроцитарных мембранах у больных с первым приступом шизофрении на фоне психофармакотерапии

^Картина жирнокислотного спектра эритроцитарных мембран в группе больных, получавших лечение галоперидолом, на 4-й неделе терапии отличалась от таковой у больных, принимавших рисполепт. Так уровни С15:1 и С16;1 выросли на 22,3% (р=0,007) и 44,4% (р=0,033), соответственно, а количество С18:1 снизилось на 15,1% (р=0,039) относительно группы больных, принимавших рисполепт. Значение последнего параметра снизилось на 17,5% (р=0,043) относительно исходных показателей и стало на 11,1% (р=0,047) ниже контрольных величин. В пуле ПНЖК концентрации линолеата и докозапентаената превы-

шали на 6,4% (р=0,046) и 114,1% (р=0,039), соответственно, данных значений 1-й группы. Величина последнего показателя возросла относительно уровня до лечения на 38,4% (р=0,043) и превысила на 114,1% (р=0,039) контрольные значения. Важно отметить, что в процессе терапии галоперидолом изменилось соотношение ЖК со-6 и со-З серий. Так, содержание ш-6 кислот уменьшилось на 23,8% (р<0,001) относительно контроля при росте уровня ю-3 соединений на 70,6% (р=0,042). Сумма ш-3 ЖК на 36,0% (р=0,038) превысила значение данного показателя в 1-й группе больных (рис. 5).

К 8-й неделе лечения значения Сио и С170 превысили данные показатели 1-й группы на 30,3% (р=0,40) и 9,0% (0,036), соответственно. Рост доли моноеновых ЖК произошел за счет С|5 относительно значений контрольной группы и С|8, относительно 4-й недели терапии. Уровень С16;| снизился на 15,4% (р=0,047) по сравнению с предыдущим периодом. Параллельно с этим зафиксировано увеличение значения у-линоленоата на 10,9% (р=0,039), снижение содержания С20 5щ3на 21,1% (р=0,040), С225и3 на 42,7% (р=0,040) по сравнению с 4-й неделей. Все это привело к изменению содержания жирных кислот шб-серии и юЗ-серии. Так уровень кислот соб-серии к концу лечения был выше исходных значений и уровня 4-й недели, но был ниже контрольных значений на 18,4% (р<0,001). Это свидетельствует об ингибировании мик-росомальных систем десатурации ш-6 жирных кислот в тканях печени под действием галоперидола. Уровень кислот ©3-серии к 8-й неделе терапии снизился по сравнению с 4-й неделей на 40,2% (р=0,048).

Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о том, что у больных с первым психотическим эпизодом происходят существенные сдвиги в спектре ВЖК сыворотки и мембранах эритроцитов с общей закономерностью снижения пула полиненасыщенных ЖК. Применение нейролептиков приводит к изменению жирнокислотного состава сыворотки и эритроцитарных мембран.

Следующий этап нашего исследования заключался в установлении корреляционных связей изученных биохимических параметров с симптомами шизофрении. До начала терапии симптомы, регистрируемые по шкале РА^Б, корреляционных зависимостей с биохимическими параметрами не имели. В то же время, была зарегистрирована, на наш взгляд, важная, прямая связь между ХС ЛПВП и исполнительской функцией (г=0,68; р=0,026). Поскольку ЛПВП переносят, главным образом, ПНЖК к органам и тканям, то снижение липидной составляющей ЛПЗП может привести к недопоставке ПНЖК к органам, в том числе к головному мозгу. Так как ПНЖК имеют большое значение в функционировании центральной нервной системы, недостаток

этого класса липидов может явиться одной из причин когнитивных нарушений у больных острой шизофренией.

Таким образом, изменения в обмене жирных кислот, возникающие при шизофрении, сложны, но специфичны, что находит свое отражение в дисбалансе липидного статуса и, очевидно, в нарушениях структурно-функциональной организации клеточных мембран.

ВЫВОДЫ

1. Изменения обмена липидов у больных с первым приступом шизофрении характеризуются повышением уровня холестерина за счет увеличения его атерогенных фракций липопротеидов, снижением ХС ЛПВП и ростом аполипопротеина В и ЛП(а) по сравнению с контрольными значениями.

2. При развитии шизофренического процесса выявлен дисбаланс в спектре ВЖК сыворотки крови, характеризующийся снижением пула полиеновых аналогов и моноеновых кислот. В липидах эритроци-тарных мембран наблюдается снижение доли полиненасыщенных жирных кислот и увеличение насыщенных.

3. Терапия гапоперидолом нормализует дисбаланс в липидном спектре (снижаются значения общего холестерина и холестерина ЛПНП, индекса атерогенности, ЛП (а) и повышается уровень холестерина ЛПВП), а при использовании рисполепта только величина холестерина ЛПВП достигает контрольных значений.

4. При применении как галоперидола, так и рисполепта величны С„.3 3, С18:3ш6, С204<и6 сыворотки крови достигают контрольных. Использование галоперидола приводит к нормализации содержания в сыворотке крови ю-3 ЖК и восстановлению соотношения суммы ЖК ю-6 к ш-З серий. Восьминедельный курс терапии галоперидолом и риспо-лептом в полной мере не нормализует жирнокислотный состав эрит-роцитарных мембран.

5. Установлена прямая взаимосвязь между ХС ЛПВП и нейрокогни-тивными нарушениями (исполнительской функцией) (г=0,68; р=0,026) в остром психотическом состоянии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В связи с полученными результатами о неблагоприятном влиянии атипичного нейролептика рисполепта на липидный обмен, целесообразно при терапии рисполептом контролировать липидный спектр крови для своевременного выявления метаболических нарушений и их коррекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки Российской

Федерации:

1. Клинико-динамические особенности психопатологических и когнитивных расстройств у больных с острой шизофрении при применении риссета и галоперидола / Н.В. Говорин, A.C. Озорнин [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 71-74.

2. Озорнин A.C. Особенности изменений сывороточных липидов у больных с первым приступом шизофрении при применении галоперидола и рисперидона / A.C. Озорнин, Н.В. Озорнина, Н.В. Говорин // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 3. - С. 89-93.

3. Особенности жирнокислотного состава эритроцитарных мембран у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении / A.C. Озорнин [и др.]. // Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - № 1. - С. 12-14. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (15.03.11.).

4. Изменение состава жирных кислот эритроцитарных мембран у больных с первым эпизодом шизофрении / Н.В. Говорин, A.C. Озорнин [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2011. - № 2. - С. 9-12.

5. Вариабельность количественных изменений спектра высших жирных кислот в сыворотке крови больных с первым эпизодом шизофрении при фармакотерапии типичными и атипичными нейролептиками / Н.В. Говорин, A.C. Озорнин [и др.] // Российский психиатрический журнал. - 2011. - № 2. - С. 48-54.

Прочие публикации:

6. Говорин Н.В. Сравнительная оценка влияния риссета и галоперидола на когнитивные функции у больных с острой шизофренией / Н.В. Говорин, A.C. Озорнин, Н.В. Озорнина// Тез. докл. 17 Российский Национальный конгресс "Человек и лекарство", 2010. - С. 79.

7. Говорин Н.В. Влияние антипсихотиков на содержание сывороточных липопротеинов у больных с первым психотическим эпизодом / Н.В. Говорин, A.C. Озорнин, Н.В. Озорнина // Тез. докл. 15 съезда психиатров России, (Москва, 9-12 ноября 2010 года), 2010. - С. 388-389.

8. Озорнин A.C. Изменение сывороточных липидов при терапии нейролептиками у больных с первым эпизодом шизофрении/A.C. Озорнин, Н.В. Говорин // Актуальные вопросы психиатрии: тез. докл. Российской научно-практ. конф. (Чита, 25-26 октября 2011) /под. ред. В.Я. Семке, Н.В. Говорина. - Томск, Чита: Изд-во "Иван Федоров", 2011. - С. 141-143.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

anoAl -аполипопротеин Al

апоВ -аполипопротеин В

ВЖК - высшие жирные кислоты

ЖК - жирные кислоты

ЛП(а) - липопротеин (а)

ЛПВГТ - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛППП - липопротеиды промежуточной плотности

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ХС - холестерин

ХС ЛОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

CGI - шкала общего клинического впечатления

PANSS - шкала позитивных и негативных симптомов

SAS - шкала экстрапирамидных расстройств Симпсона-Ангуса

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 14.12.20] 1. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRoman Формат 60 х 84 716. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 196/2011.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.