Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Особенности течения и лечения больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией с учетом содержания провоспалительных цитокинов

На правах рукописи

Азам Вероника Владимировна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ С УЧЕТОМ СОДЕРЖАНИЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ

14.(Ш1-кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005г.

Работа выполнена в отделениях научном консультативно -диагностическом, клинической иммунологии и иммунотерапии Государственного учреждения «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Минздрава России»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Сергей Маркович Федоров, Анна Васильевна Резайкина

Владимир Николаевич Мордовцев Марина Александровна Стенина

Ведущее научное учреждение:

Российский Университет Дружбы Народов, г.Москва

Защита состоится « »_2005г. на заседании

Диссертационного совета Д 208.115.01 в Федеральном Государственном Учреждении «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росздрава» по адресу: 107076, Москва, ул. Короленко, д.З, корп.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ЦНИКВИ Росздрава». Автореферат разослан « »_2005г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Н.К. Иванова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Многоформная экссудативная эритема является сложным мультифакториальным островоспалительным заболеванием, характеризующимся полиморфными высыпаниями на коже и слизистых оболочках, циклическим течением, склонностью к рецидивированию (Каламкарян А. А., Самсонов В. А. 1980; Машкиллейсон А. Л., Алиханов А. М. 1983; Боровский Е. В., Машкиллейсон А. Л., 2001; Альтмайер П. 2003).

Различают идиопатическую или инфекционно-аллергическую форму многоформной экссудативной эритемы и симптоматическую или токсико-аллергическую, которая чаще всего связана с приемом лекарственных препаратов (Машкиллейсон Л.Н., 1965; Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г. 1995; Боровский Е.В., Машкиллейсон А. Л., 2001 и др.)

В манифестации идиопатической формы многоформной экссудативной эритемы многие исследователи придают значение вирусу простого герпеса -ВПГ (Георгиева О., Петрова Н., 1975; Самгин М.А., Халдин А.А., 2002; Иванов О.Л., Халдина М.В. 2003; Major P.P et al. 1978; Grimsood R. et al., 1983; Orton P.N. et al., 1984). Положительная динамика клинических проявлений многоформной экссудативной эритемы в результате лечения больных противовирусными препаратами, делает вероятным связь этого заболевания с вирусом простого герпеса (Самгин М.А., Халдин А.А., 2002; Haff J.C., 1981; Leigh L.M. et al., 1985). Возможно, вирус играет роль триггерного фактора в развитии многоформной экссудативной эритемы, и взаимодействие вируса с мононуклеарными клетками периферической крови, эндотелиальными клетками сосудов кожи можно рассматривать как потенциальную модель патогенеза герпес - индуцированной многоформной экссудативной эритемы (Clara Larcher et al. 2001).

Герпес ассоциированная многоформная экссудативная эритема предполагает наличие в организме постоянного сенсибилизирующего фактора, следствием которого является изменение реактивности макроорганизма,

возможно, по типу гиперергической реакции замедленного типа (Алиханов А.М., 1986)

Патофизиологическая стадия гиперергического воспаления

сопровождается высвобождением провоспалителышх цитокинов, хемокинов, результатом чего является деструкция тканевых структур (Ярилин А.А.,1999).

Гистопатологическая структура поражения кожи при МЭЭ свидетельствует о наличии вышеописанных процессов, и повышение уровня в циркуляции провоспалительных цитокинов вполне может иметь место у больных многоформной экссудативной эритемой, обусловливая определенные иммунные сдвиги в организме.

Степень тяжести заболевания, в первую очередь, зависит от выраженности нарушений иммунитета, контролирующего латентное состояние ВПГ в организме человека (Самгин М.А. и др., 2003).

Иммунные сдвиги, характеризующиеся повышением продукции медиаторов иммунной системы, снижением трансформации лимфоцитов в ответ на митоген, наблюдаются у больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес вирусной инфекцией (Машкиллейсон А.Л., АлихановА.М.,1983; Самгин М.А., Иванов О.Л., 1990; Самгин М.А., Халдин А.А., 2000; Kazmierowski J.A . et al., 1978; Howland W.W., Golitz L.E. et al., 1984).

Известно, что наличие герпетической инфекции в организме, как правило, сопровождается развитием вторичного иммунодефицитного состояния (Хаитов Р.М. и др., 2000), в связи с чем углубленное исследование состояния иммунной системы на уровне иммунорегуляторных пептидов (цитокинов) важно не только с позиции изучения патогенеза вирус ассоциированной многоформной экссудативной эритемы, но и для разработки методов лечения с применением иммунопептидов.

В настоящее время в клинической практике для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием и нарушением репаративных процессов,

используется комплекс природных иммунопептидов с активностью интерлейкинов 1, 2, 6, ФНОа, ТФР под названием «Суперлимф». Препарат снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию, обладает прямым противовирусным и антибактериальным действием, регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи (Ковальчук Л.В. и др., 2002).

Недостаточная эффективность имеющихся на сегодняшний день методов лечения, учащение в последние годы рецидивов заболевания указывают на необходимость изучения особенностей течения многоформной экссудативной эритемы, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, и поиска новых методов лечения.

Противовоспалительный и противовирусный эффекты препарата «Суперлимф» могут служить основанием к его применению в терапии больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с вирусом простого гарпеса, а изучение эффективности лечения - предметом данного исследования.

Цель исследования: разработка метода лечения больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес - вирусной инфекцией на основании изучения особенностей течения заболевания и уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,6, ФНО-а).

Задачи исследования:

1. Определить у больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес - вирусной инфекцией, частоту выявления повышенного уровня циркулирующих антител к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов.

2. Изучить характер клинических проявлений и течения многоформной экссудативной эритемы в зависимости от частоты обнаружения повышенного уровня антител к различным типам вируса простого герпеса и стадии герпетической инфекции.

3. Изучить у больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, содержание зрелых

лимфоцитов, циркулирующих цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа для оценки состояния иммунной системы и обоснования применения препаратов с противовирусным эффектом и цитокиновой природы.

4. Изучить клинические результаты комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией с применением препаратов с противовирусным эффектом и цитокиновой природы, а также оценить динамику иммунологических показателей после лечения.

Научная новизна.

Установлена достоверная взаимосвязь обострений многоформной экссудативной эритемы с рецидивами ВПГ-1 и/или ВПГ-2, характеризующаяся появлением высыпаний через 2-7 дней после начала манифестации герпетической инфекции.

Показано, что появление клинических симптомов многоформной экссудативной эритемы у больных сопровождается повышенным содержанием циркулирующих иммуноглобулинов в к ВПГ-1 и/или ВПГ-2.

Частые и продолжительные рецидивы заболевания, нарушение общего состояния больных с лихорадкой, с жалобами на слабость, недомогание, высокий уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов на фоне снижения количества зрелых Т- лимфоцитов, свидетельствуют об активности патологического процесса, что послужило основанием для включения в комплексную терапию препаратов с противовирусным и иммунотропным эффектом.

Полученные результаты лечения, заключающиеся в достижении достоверного увеличения продолжительности межрецидивных периодов, снижении уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов, свидетельствуют о патогенетической обоснованности включения в терапию больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, препаратов противовирусного и иммунотропного действия.

Практическая значимость.

Комплексное применение противовирусных препаратов (ацикловир, валацикловир) и иммунопептида с активностью цитокинов (суперлимф) является эффективным методом лечения больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией.

Исследование одного из провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р\ ИЛ-6, ФНО-а) в сыворотке крови больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, может служить лабораторным показателем для подтверждения активности патологического процесса и оценки эффективности лечения.

Основные положения, выносимые на защиту-

Появление высыпаний многоформной экссудативной эритемы через 2-7 дней после манифестации герпетической инфекции, повышенный уровень антител к ВПГ-1 и/или ВПГ-2, вероятно, в результате активации клеток-памяти, наличие клинических (лихорадка) и лабораторных показателей (повышенное содержание провоспалительных цитокинов) активированного состояния иммунной системы, предположительно в результате активации вируса простого герпеса, все это позволяет считать дерматоз у обследованных больных, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией.

Особенности течения многоформной экссудативной эритемы, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, характеризуются частыми и продолжительными рецидивами, повышенным уровнем циркулирующих вируснейтрализующих антител и провоспалительных цитокинов, зависят от стадии герпетической инфекции, что и определяет тактику ведения этих больных.

Достоверное увеличение продолжительности межрецидивных периодов, сопровождающееся достоверным снижением циркулирующих провоспалительных цитокинов, обосновывают включение в комплексную терапию больных многоформой экссудативной эритемой, ассоциированной с

герпес-вирусной инфекцией, препаратов с противовирусным эффектом и цитокиновой природы иммуномодулирующей направленности.

Апробация работы. Материалы работы обсуждены и доложены на научно-практической конференции ГУ «ЦНИКВИ Минздрава России» 25 февраля 2005г.

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику консультативно-диагностического отделения ГУ «ЦНИКВИ Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, который содержит 192 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 11 рисунками. Содержание работы

Материалы и методы исследования. Клинико-лабораторные

исследования проводились в отделениях научном консультативно-диагностическом, клинической иммунологии и иммунотерапии ГУ ЦНИКВИ Минздрава России. Пациенты отбирались методом произвольной выборки при амбулаторном обследовании (всего больных многоформной экссудативной эритемой было 71 человек, из них 16 - токсико-аллергической формой, 10 -идиопатической, неассоциированной с герпес-вирусной инфекцией и 45 (группа исследования) - герпесассоциированной).

Под наблюдением находились 45 больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, среди них мужчин -21, женщин - 24. Возраст больных варьировал от 15 до 66 лет. Длительность заболевания колебалась от нескольких месяцев до 5 лет и более. При этом давность болезни до 1 года была у 10 больных, от 1 до 5 лет - у 32, более 5 - у 3.

До поступления на лечение у наблюдаемых больных были исключены инфекции передаваемые половым путем, очаги фокальной инфекции,

системные заболевания, паранеопластические процессы, наличие медикаментозной токсидермии.

В зависимости от лечения больные были распределены на 3 группы. В 1-го группу (15 человек) были включены больные, получавшие комплексное лечение, включающее гипосенсибилизирующие средства (препараты кальция, антигистаминные) и препарат цитокиновой природы (суперлимф - разработан на кафедре иммунологии в Российском Государственном Медицинском Университете; регистрационное удостоверение Р№ 000516/01-2001; представляет естественный комплекс природных пептидов (цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО, ТФР, МИФ), полученный биотехнологическими методами из мононуклеарных клеток периферической крови человека или животных (свинья)).

Во 2-ю группу вошли больные (15 человек), получавшие гипосенсибилизирующие средства и противовирусные препараты (ацикловир или валацикловир).

3-ю группу составили (15 человек) больные, получавшие гипосенсибилизирующие средства, препараты с противовирусным эффектом и цитокиновой природы (суперлимф).

Суперлимф назначался в виде суппозиториев по 25 мкг (1 свеча) на ночь в течение 10 дней ежедневно, ацикловир - по 200 мг 5 р/сут, валацикловир - по 500мг 2 р/сут в течение 5-7 дней.

Контрольную группу составили 20 здоровых людей в возрасте от 22 до 63 лет. Возраст больных и лиц контрольной группы был сопоставим (р<0,05).

Иммунологическое исследование проводилось у всех 45 больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, и оно включало определение количества лейкоцитов, лимфоцитов, СДЗ, СД4, СД8, СД20 позитивных клеток с использованием проточной цитометрии и моноклональных антител (ООО «Сорбент" института иммунологии Минздрава России) по методике разработчиков. Определение провоспалительных цитокинов: ИЛ- ф, ФНО-а и ИЛ-6

проводились методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента (ООО «Протеиновый контур», С.Петербург).

Определение уровня антител класса ^ G/ ^ M к вирусу простого герпеса 1 и 2-типов проводилось в иммуноферментном анализе. В качестве антигенов в тест-системах использовались рекомбинантные белки gG-1 ВПГ-1 и gG-2 ВПГ-2, что обеспечивало высокую специфичность определения антител к вирусу.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета Statistica 6.0 с использованием статистического критерия X - Стьюдента.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Ведущими жалобами у больных были следующие: зудящие высыпания на коже, болезненные - на слизистых оболочках, лихорадка, слабость, недомогание, респираторные явления в период начала манифестации процесса.

При анализе анамнестических данных установлено, что рецидивы у 6 больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, были до 10 раз в год, у 13 - до 8, у 16 - до 6, у 10 - до 4. Следовательно, у 35 больных отмечены частые рецидивы (6-10 раз в год).

.Длительность рецидивов многоформной экссудативной эритемы, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, до 10 дней была у 7 больных, до 15 - у 10, до 21 - у 22, до 28 - у 6. Таким образом, продолжительность рецидивов у обследованных больных была различной, но продолжительной.

До обращения в ГУ ЦНИКВИ все больные получали лечение, включавшее гипосенсибилизирующие, дезинтоксикационные средства и системные глюкокортикостероиды (преднизолон, дипроспан), но, несмотря на это, рецидивы заболевания и их продолжительность оставались частыми и длительными.

Высыпания многоформной экссудативной эритемы у больных появлялись спустя 2-7 дней после очередного рецидива герпетической

инфекции и были представлены ограниченными (у 7 чел.), единичными, но распространенными (у 15 чел.), множественными (у 23 чел.) типичными кокардоформными элементами на коже и слизистых (слизистая оболочка полости рта вовлекалась у 30 больных, гениталий - у 5). Очаги не превышали 3-4 см в диаметре. Клинические проявления многоформной экссудативной эритемы, возникшие в период манифестации герпетической инфекции и /или при обнаружении IgG к вирусу одновременно к обоим типам, были множественными со склонностью к группированию, в то время как на фоне регресса герпетической инфекции или при обнаружении IgG к вирусу 1 типа проявления многоформной экссудативной эритемы характеризовались единичными элементами.

В результате исследования сывороток крови 45 больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, было выявлено повышение уровня (увеличение в 3-4 раза) IgG к вирусу простого герпеса первого типа у 19 больных, второго типа - у 9, одновременно к 2 типам - у 17. Таким образом, у большинства обследованных больных в период манифестации многоформной экссудативной эритемы обнаружено повышенное содержание IgG. Поскольку клинические симптомы многоформной экссудативной эритемы у больных появлялись спустя 2-7 дней после рецидива герпетической инфекции, то повышенный уровень антител может служить подтверждением роли ВПГ1 и/или ВПГ2 в манифестации заболевания.

Несмотря на проводимую терапию, у обследованных больных выявлялись частые и продолжительные рецидивы, как многоформной экссудативной эритемы, так и герпетической инфекции, свидетельствующие о наличии клинических признаков вторичного иммунодефицитного состояния, что согласуется с характеристикой иммунодефицитов в соответствии со стандартами диагностики и лечения иммунопатологических и аллергических состояний (Хаитов Р.М., 2001).

Для обнаружения лабораторных признаков вторичного иммунодефицитного состояния, а также для оценки функционального состояния иммунокомпетентных клеток в периферической крови больных определялось содержание зрелых клеток и цитокинов. Результаты исследования показали достоверное снижение уровня лейкоцитов (6,22 ±0,19 х10/9л при 7,19 ±0,45х10/9 в контроле, р < 0,05), относительного количества зрелых Т (СДЗ+) - лимфоцитов (55,9 ±1,1% против 61,8 ± 1,22 % в контроле, р < 0,05), повышение относительного количества как СД4+ лимфоцитов, выполняющих хелперно/индукторные функции в иммунном ответе (50,5 ± 1,14% при 41,7 ± 1,02% в контроле, р < 0,05), так и СД8 позитивных клеток, обладающих супрессорно/цитотоксическими функциями (33,2 ± 1,5% при 25,3 ± 1,1% в контроле, р < 0,05).

Выявилось достоверное повышение уровня ИЛ-1Р по сравнению с таковым у лиц контрольной группы (111,0 ± 18,9 пкг/мл и 50,0 ± 13,2 пкг/мл соответственно, р< 0,001).

Колебание показателей уровня ИЛ- 1Р в сыворотке крови лиц контрольной группы было от 11,72 пкг/мл до 66,2 пкг/мл, что в пределах средней ошибки составило 50,0 ± 13,2 пкг/мл.

Концентрация ИЛ- до 50,0 пкг/мл определялась у 13 (28,9%) из 45 больных, от 50,0 до 100,0 пкг/мл - у 17 (37,8%) , от 100,0 до 200 пкг/мл - у 11 (24,4%), выше 200 пкг/мл - у 4 (8,9%). Следовательно, повышенное содержание циркулирующего ИЛф обнаруживалось у 32 (71,1%) больных.

Уровень другого цитокина - ФНО-а в сыворотке крови больных был повышенным (144,5 ± 9,2 пкг/мл против 50,0 ± 20,0 в контроле; р < 0,001).

Концентрация ФНО-а в сыворотке крови лиц контрольной группы колебалась от 35 пкг/мл до 70 пкг/мл, что составило в пределах средней ошибки 50,0 ± 20,0 пкг/мл.

Концентрация ФНО-а от 100 до 200 пкг/мл определялась у 39 (86,67%) больных, выше 200 пкг/мл - у 5 (11,11%) и только у одного больного уровень цитокина был в пределах нормальных показателей.

В результате исследования уровня ИЛ-6 в сыворотке крови больных выявлялось достоверное его повышение (47,11 ±4,16 пкг/мл против 5,0 ± 2,4 пкг/мл в контроле, р< 0,001).

Колебание показателей уровня ИЛ-6 в сыворотке крови лиц контрольной группы было от 2,36 пкг/мл до 8,2 пкг/мл, что в пределах средней ошибки составило 5,0 ± 2,4 пкг/мл.

Из 45 больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, в сыворотке крови 10 (22,2%) больных концентрация ИЛ-6 определялась от 10 до 20,0 пкг/мл. У 19 (42,2%) -от 20,0 до 50,0 пкг/мл, у 14 (31,2%) -от 50,0 до 100 пкг/мл и у двоих (4,4%) -107 пкг/мл и 143,9 пкг/мл.

Таким образом, изученныецитокины-ИЛ-1р, ФНО-а и ИЛ-6, являясь продуктами активированных клеток, в сыворотке крови преобладающего большинства больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, с частыми и продолжительными рецидивами, определялись в достаточно высокой концентрации. Повышенное содержание цитокинов в сыворотке крови у больных было на фоне сниженного содержания лейкоцитов, СДЗ позитивных клеток и повышения СД4+ - и СД8+ - клеток, т.е. у больных наряду с клиническими признаками вторичного иммунодефицита, подтвержденного лабораторными показателями (снижение СДЗ+- клеток) был активный воспалительный процесс, что явилось основанием для включения в комплекс терапевтических мероприятий препаратов с иммунотропным эффектом.

Наличие рецидива герпетической инфекции у больных многоформной экссудативной эритемой требует подавления репликации вируса и применение препаратов из группы ациклических нуклеозидов. Имеются данные об иммуносупрессивном действии противовирусных препаратов, поэтому включение в комплексную терапию препаратов с иммунотропным эффектом весьма целесообразно. При этом, предпочтительнее иммунотропные

препараты, обладающие сочетанным противовирусным и иммуномодулирующим эффектом.

Известно, что механизм действия иммунопептидов с активностью цитокинов, в случае пшерпродукции последних, основан на блокировании избыточного синтеза этих эндогенных медиаторов иммунитета клетками больного по механизму обратной связи. С учетом того, что у 35 (77,8%) больных проявления многоформной экссудативной эритемы, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, локализовались на слизистых оболочках, важен был выбор препарата цитокиновой природы, абсорбирующего слизистыми. Учитывая данные о «солидарности» слизистых оболочек можно применять препараты с противовирусной и антицитокиновой активностью в виде суппозиторий, к таким препаратам относится иммунопептид с активностью цитокинов под названием «Суперлимф». Вышесказанное, а также данные экспериментальных работ и тестов in vitro об иммуномодулирующем действии, а также об ингибирующей способности на репродукцию ВПГ-1 в первичной культуре эндотелиальных клеток человека послужили обоснованием применения суперлимфа.

Анализ результатов лечения больных, получивших суперлимф и гипосенсибилизирующую терапию, показал купирование проявлений многоформной экссудативной эритемы через 5-6 дней после начала лечения, достоверное увеличение длительности межрецидивных периодов до 18,0± 1,6 нед после лечения, по сравнению с 11,G±1,3 нед до лечения; (р<0,001), соответственно уменьшилась и частота рецидивов с 4,4 до 2,7 раз в год.

У больных, получивших ацикловир и гипосенсибилизирующую терапию, купирование высыпаний отмечалось через 2-3 дня после начала лечения, длительность межрецидивных периодов составила 16,0±1,3 нед по сравнению с 12,4±1,7 нед до лечения (р<0,05), частота рецидивов уменьшилась с 3,9 до 3 раз в год.

После комплексного лечения больных с применением ацикловира, суперлимфа и гипосенсибилизирующей терапии купирование проявлений

многоформной экссудативной эритемы наблюдалось через 2-3 дня после начала лечения, длительность межрецидивных периодов составила 22,0±6,4 нед, в то время как до лечения она была 11,0± 1,2 нед. Статистическая оценка подтвердила достоверное увеличение межрецидивнных (ремиссии) периодов (р<0,001). Частота рецидивов у этих больных уменьшилась с 4,4 до 2 раз в год.

Более эффективным из представленных методов лечения явилась комплексная терапия, включающая суперлимф, ацикловир и гипосенсибилизирующие препараты, что позволило значительно увеличить сроки ремиссии.

При исследовании иммунологических показателей установлено, что у больных, получивших препарат цитокиновой природы наблюдается достоверное повышение абсолютного количества СДЗ позитивных клеток (1,3±0,2 х10/ л - до лечения, 2,1±0,1 1х10/9 л - после лечения, р<0,05), снижение уровня ИЛ-6 ( 49,9 ±5,4 пкг/мл - до лечения, 22,9±4,4 пкг/мл - после лечения, р<0,05) и иммунорегуляторного индекса (1,6±0,06 - до лечения, 1,41±0,05 -после лечения, р<0,05).

У больных, получивших лечение с включением ацикловира, обнаружено достоверное снижение цитокинов ИЛ- 1|5 и ИЛ-6 (117,6±12,3 пкг/мл-до лечения, 54,1±14,2 пкг/мл-после лечения, р<0,05 и 55,7±6,6 пкг/мл-до лечения, 4,76±2,1-до лечения, р<0,001 соответственно), относительного количества лимфоцитов и СД4+-клеток (35,7±1,1%- до лечения, 27,4±2,96% - после лечения, р<0,05 и 48,7±3,1% - до лечения, 36,9±2,8%- после лечения, р<0,05 соответственно), повышение иммунорегуляторного индекса (1,45±0,04- до лечения, 1,59±0,02-после лечения, р<0,05).

У больных, получивших терапию с использованием одновременно ацикловира и суперлимфа, выявлено достоверное снижение уровня цитокинов ФНО- а (153,3± 10,6 пкг/мл- до лечения, 118,±10,8 пкг/мл- после лечения, р<0,05) и ИЛ-6 (42,5±6,1 пкг/мл-до лечения, 10,3±3,1пкг/мл- после лечения, р<0,05), относительного количества зрелых Т- клеток (47,7±2,2%- до лечения, 39,8±2,1%-после лечения, р<0,05).

Таким образом, у всех больных после проведенного комплексного лечения с применением препаратов с противовирусным эффектом или цитокиновой природы, а также при одновременном их использовании наряду с фоновой терапией была положительная динамика показателей, как клеточного звена иммунной системы, так и уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов.

При воспалении трудно разграничить эффекты ИЛ- 1р, ИЛ-6, ФНОа, они мало отличаются и по биологическому действию. Лишь клетки продуценты ИЛ-6 более многочисленны, чем других двух цитокинов. Результаты исследования содержания цитокинов после лечения позволяют говорить об идентичном воздействии всех методов лечения на уровень циркулирующих цитокинов. В связи с этим, исследование уровня одного из этих цитокинов можно использовать как для оценки активности патологического процесса при многоформной экссудативной эритеме, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, так и эффективности лечения.

Иммуномодулирующий эффект суперлимфа, ацикловира и комплексного применения этих препаратов, судя по динамике исходно сниженного и повышенного относительного количества СДЗ+ - и СД4+ клеток, так же был одинаковым. Вместе с тем, у больных, получивших ацикловир, наблюдали достоверное снижение общего количества лимфоцитов, в связи с этим применение препарата (суперлимф) со стимулирующим эффектом на зрелые Т-клетки является целесообразным. Следовательно, динамика уровня цитокинов и показателей клеточного звена иммунной системы с учетом клинических результатов лечения позволяет считать, что включение в терапию больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, препаратов ациклических нуклеозидов и цитокиновой природы патогенетически обоснованно.

Выводы.

1. Выявлено, что у больных с частыми и продолжительными рецидивами при манифестации многоформной экссудативной эритемы,

ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, обнаруживается повышение уровня иммуноглобулинов G в 3-4,5 раз к вирусу простого герпеса первого типа в 42,2% случаев, второго - в 20%, одновременно к двум типам - в 37,7%.

2. Установлено, что высыпания многоформной экссудативной эритемы появляются через 2-7 дней после очередного рецидива герпетической инфекции. Клинические проявления многоформной экссудативной эритемы, возникшие в период манифестации герпетической инфекции и обнаружении IgG к вирусу одновременно к обоим типам, характеризуются множественными со склонностью к группировке элементами, в большинстве случаев, в то время как на фоне регресса герпетической инфекции и при обнаружении IgG к вирусу 1 типа - единичными, ограниченными.

3. У больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, с частыми и продолжительными рецидивами, регистрируется достоверно высокое содержание циркулирующих цитокинов ИЛ- 1(3, ФНО-а и ИЛ-6 (р<0,001) наряду с достоверным снижением содержания лейкоцитов, относительного количества зрелых лимфоцитов (СДЗ+) и повышением относительного количества СД4+ - и СД8+ позитивных клеток (р<0,05), что свидетельствует об активности патологического процесса наряду с иммунодефицитом по клеточному типу и аргументирует целесообразность включения в терапию больных препаратов с противовирусным эффектом и иммунотропным действием.

4. Одновременное использование в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, препаратов с противовирусным эффектом и цитокиновой природы способствует существенному увеличению продолжительности клинической ремиссии (11,0+1,2 нед до лечения, 22,0±6,4 нед после лечения, р<0,001), купированию проявлений многоформной экссудативной эритемы через 2-3 дня после начала лечения, что сопровождается достоверным снижением

повышенного количества циркулирующих провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНОа (р <0,05 везде).

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Федоров СМ., Резайкина А.В., Азам В.В. Суперлимф (природная композиция цитокинов) в комплексном лечении больных многоформной экссудативной эритемой. /Тезисы научных работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов.-2003. -Том 1.-С. 133-134.

2. Бухова В.П., Азам В.В., Резайкина А.В. Циркулирующие цитокины (ИЛ- ФНО-аИЛ-6) у больных с герпес ассоциированной многоформной эритемой. // Тезисы VIII всероссийской конференции дерматовенерологов, 2526 ноября 2004.-С.23.

3. Азам В.В. Лечение больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией. //Вестник дерматологии и венерологии.-2005.-№3-С.61~65.

4. Бухова В.П., Азам В.В., Резайкина А.В. Цитокиновый профиль у больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес -вирусной инфекцией. //Вестник дерматологии и венерологии.-2005.- № 3-С. 44-47.

5. Резайкина А.В., Бухова В.П., Азам В.В. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1р\ФНО-а,ИЛ-6) у больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной ВПГ-1 и ВПГ-2. /Лезисы IX всероссийского съезда дерматовенерологов, 7-10 июня 2005.-С.142.

6. Азам В.В. Комплексная терапия больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией. //Тезисы IX всероссийского съезда дерматовенерологов, 7-10 июня 2005.-С. 140.

Заказ № 344- Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

1351