Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Патогенетическое обоснование методов и объема реваскуляризации у больных с критической ишемией нижних конечностей

На правах рукописи

Кателышцкий Игорь Иванович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОВ И ОБЪЕМА РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ У БОЛЬНЫХ С КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

14.01.17 — хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005545655

г. Ростов-на-Дону 2013

005545655

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российский Федерации.

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор Дюжиков Александр Акимович.

Официальные оппоненты: Фокин Алексей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российский Федерации, заведующий кафедрой хирургии послевузовского и дополнительного профессионального образования.

Алуханян Овик Арменович — доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российский Федерации, заведующий кафедрой ангиологии, амбулаторной и сосудистой хирургии ФПК и ППС. Шандаков Евгений Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук», заместитель директора по научной и клинической работе, профессор кафедры хирургического усовершенствования врачей военно-медицинской академии.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российский Федерации.

Защита состоится 'Ь</ " //^//¿>2014 г. в 7^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.04 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российский Федерации.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России *

Автореферат разослан "Л/ " ^^^¿2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Ю.В.Лукаш

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Критическая ишемия нижних конечностей у больных с окклюзион-ными атеросклеротическими поражениями артерий развивается у 600 -1000 пациентов на миллион населения в год. Это равняется примерно 1% в популяции, 1,5% - у лиц моложе 50 лет и 31% среди больных сахарным диабетом (Луцевич Э.В., 2001; Покровский A.B., 2012).

В США число ампутаций у больных ХИНК достигает 280, в Великобритании - 150, в Норвегии - 250, в Дании - 280 на 1 000 000 жителей (Буркова Н.В., 2011), в то время как, по данным В.С.Савельева, в России в среднем 1500 ампутаций на 1 млн. населения с летальностью после высоких ампутаций нижних конечностей - 11,2-47,8% (Савельев B.C., 2008).

При ампутациях ниже коленного сустава летальность на госпитальном этапе достигает 15%, а при ампутациях выше коленного сустава до 40% (Селиверстов Д.В., 2001; Савельев B.C., 2008). При этом, через один год после высокой ампутации выживают лишь 76% больных, через три года - 51%-56%, через пять лет - до 34-36% (Гавриленко A.B., 2012; Dawson D.L., 2001), через 10 лет умирают практически все пациенты (Савин В.В., 2004; Троицкий A.B., 2011).

В патогенезе хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК), важную роль играют такие факторы, как увеличение сгущения и вязкости крови, снижение деформируемости эритроцитов, нарушение электрического потенциала, а также повышенная агрегация тромбоцитов и эритроцитов, подавление функциональной активности эндотелия и ангиотрофи-ческой функции тромбоцитов, повышенная адгезия клеток крови к эндотелию, снижение фибринолитической активности крови и сосудистой стенки (Парфенова Е.В., 2009; BeoharN., 2010; Irfan N., 2005).

Оптимальным методом лечения больных с критической ишемией нижних конечностей в настоящий момент остается адекватная реваску-ляризация конечности (Бокерия Л.А., 2013). Однако, результаты хирургической реваскуляризации на сегодняшний день нельзя признать удовлетворительными. По данным А.В.Покровского (2004) и В.С.Савельева (2007), эти операции удаются не более чем у 70-75% больных, что обусловлено часто встречающимся многоуровневым, «нереконструктабель-ным» поражением магистральных артерий нижних конечностей.

В первую очередь это касается голеней, сосудистое русло которых не соответствует резко увеличенному объему крови, поступающей после реваскуляризации (Morbidelli L., 2003; Chen С.Н., 2006; Berry С., 2007).

У пациентов с отсутствием воспринимающего артериального русла или с наличием противопоказаний к реконструктивной операции методы

непрямой реваскуляризации становятся единственным приемлемым вариантом. Одним из перспективных направлений лечения таких больных является стимуляция неогенеза сосудов в пораженной конечности. Расшифровка механизмов ангиогенеза привела к разработке и созданию препаратов, влияющих на процессы ангиогенеза. При этом появилась возможность экзогенной его стимуляции (Berry С., 2007; Calderón D., 2011).

В этой связи генная стимуляция ангиогенеза ишемизированной конечности может приводить к значительному увеличению объема микро-циркуляторного русла, что делает его более подготовленным к реваскуляризации (Соловьев И.А., 2005; Ефименко А., 2011).

Первый опыт генной стимуляции ангиогенеза показал обнадеживающие клинические результаты: увеличивалась дистанция безболевой ходьбы, уменьшались или исчезали боли, прирастали показатели лоды-жечно-плечевого индекса (ЛПИ). В то же время остается неизученным состояние капиллярного русла в процессе лечения, нет данных о применении неоангиогенеза перед хирургической реваскуляризацией конечностей с целью улучшения состояния микроциркуляторного русла (Helish А., 2003; De Muinck E.D., 2004).

В связи с вышеизложенным, разработка новых вариантов хирургической реваскуляризации, направленных на снижение травматичное™ и достижение максимальной эффективности, а также для ремоделирования капиллярного русла терапевтическим ангиогенезом у больных с атеросклерозом при критической ишемии нижних конечностей, является несомненно актуальным.

Цель работы: оптимизировать эффективность лечения больных с критической ишемией нижних конечностей путем применения различных вариантов оперативного лечения, а также комбинаций хирургических методик реваскуляризации с применением терапевтического ангиогенеза.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность различных вариантов оперативного вмешательства у больных с критической ишемией нижних конечностей, используя клинические, лабораторные, морфологические, инструментальные методы и определить прогностическую значимость полученных данных.

2. Изучить микроциркуляторное русло у пациентов с критической ишемией нижних конечностей и возможности влияния на него терапевтического ангиогенеза.

3. Оценить эффективность стимуляции неоангиогенеза при наличии у пациента критической ишемии нижних конечностей, определить при

этом возможность и сроки выполнения реконструктивных операций.

4. Изучить результаты применения стимуляции неоангиогенеза при реконструктивных операциях у больных с критической ишемией нижних конечностей.

5. Выработать показания к применению терапевтического неоангиогенеза при хирургической реваскуляризации.

6. Разработать алгоритм лечения больных с критической ишемией при атеросклеротических поражениях артерий нижних конечностей.

Научная новизна

Впервые показано наличие коррелятивной связи между нарушениями магистрального и тканевого кровотоков с изменениями морфострук-туры клеток крови в ишемизированном бассейне.

Установлены критериальные показатели состояния кровотока и капиллярного русла голеней у больных с критической ишемией нижних конечностей, позволяющие определять высокий риск осложнений при предстоящем оперативном вмешательстве.

В результате комплексной оценки поражений артериальной системы и нарушений магистрального и тканевого кровотока доказана их коррелятивная связь с наступающими тромботическими осложнениями.

Впервые изучена эффективность различных способов реваскуляризации нижних конечностей, определены факторы риска наступающих при этом осложнений и доказано первостепенное значение восстановления магистрального кровотока на всех пораженных этажах артериальной системы. Показана целесообразность использования эндоваскулярных, гибридных и комбинированных методик.

Впервые с помощью ангиосцинтиграфии и лазердопплерфлоуметрии доказана эффективность стимуляции ангиогенеза в приросте функционирующего капиллярного русла и тканевого кровотока в конечностях.

Впервые показана возможность успешной реваскуляризации после неоангиогенеза у больных с крайне низкими исходными показателями магистрального и тканевого кровотока и высоким риском осложнений.

Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с критической ишемией нижних конечностей при многоуровневом поражении артериального русла.

Практическая ценность работы

1. Установлены показатели нарушений кровотока, определяющие высокий риск послеоперационных тромбозов.

2. Доказана максимальная эффективность восстановления магистрального кровотока в артериях голеней для ликвидации явлений критической ишемии и обосновано применение для этого гибридных или эндоваскулярных методов реваскуляризации.

3. Показана эффективность стимуляции неоангиогенеза у больных с крайне низкими показателями кровотока. Доказана возможность успешной реваскуляризации после терапевтического неоангиогенеза у больных с низкими исходными показателями кровотока в сосудистом русле голеней.

4. Комбинирование терапевтических и хирургических методов реваскуляризации позволило значительно увеличить процент сохраненных конечностей и улучшить качество жизни пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с атеросклеротическими поражениями нижних конечностей при критической ишемии первостепенное значение для прогноза имеет степень поражения артерий голеней и состояние в них кровотока.

2. При критической ишемии нижних конечностей отмечается уменьшение функционального капиллярного бассейна голеней. Замедленный кровоток и патология микроциркуляторного русла приводят к нарушениям морфоструктуры клеток крови, что способствует развитию тромбообразования.

3. Стимуляция неоангиогенеза в предоперационном периоде приводит к увеличению капиллярного бассейна в принимающем сосудистом русле и позволяет выполнить успешную реваскуляризацию конечностей.

4. При коллатеральном кровотоке кровоснабжения конечностей сохраняются морфологические изменения клеточных элементов крови, в связи с этим целесообразно восстановление магистрального кровотока во всех артериальных бассейнах. Преимущества имеют эндоваскулярные или гибридные методы реваскуляризации.

Внедрение результатов исследований в практику.

Полученные результаты внедрены в практику сосудистого отделения клиники ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России и отделения сосудистой хирургии КБ №1 ЮОМЦ ФМБА России, сосудистого отделения МБУЗ БСМП-2 г.Ростова-на-Дону. Разработанные подходы к патогенетическому использованию различных методов хирургического лечения КИНК имеют важное прогностическое значение и могут быть применены в практике отделений сосудистой хирургии, а также в учебных обучающих программах на кафедрах хирургии.

Апробация работы.

Результаты проведенных исследований широко обсуждены, будучи представленными на научно-практических конференциях врачей г. Ростова-на-Дону, Ростовской области, «Нерешенные вопросы сосудистой хирургии» (Москва, 2010), X международной конференции по проблемам сосудистой хирургии (Барнаул, 2011), XVII международной конференции

Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Санкт-Петербург, 2012), XVIII международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Новосибирск, 2013), 2-е Уг-ловские чтения (Санкт-Петербург, 2013), XIX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2013), совместном заседании кафедры хирургических болезней №1 и научного координационного Совета ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России (Ростов-на-Дону, 31 октября, прот. №29).

Личный вклад автора.

Вклад диссертанта заключался в определении цели, задач, объема, в выборе объектов и методов исследования; самостоятельном выполнении всех открытых оперативных вмешательств; сборе информации при всех осмотрах; формировании электронной базы данных первичного материала; проведении его анализа, статистической обработки, обобщении и внедрении результатов. Автором разработана идея нового способа комбинированного лечения больных с облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 54 научных работы, из них 17 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук. Получен патент РФ «Способ комбинированного лечения больных с облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей» №2012152043/15(082967); заявл. 4.12.2012; опубл. 23.09.2013.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава II), изложения результатов собственных исследований (главы III,IV), сравнительной оценки исследуемых групп (глава V), обсуждения и заключения (глава VI), выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 308 источников, из них 118 - отечественных и 190 иностранных авторов. Работа содержит 40 таблиц и 56 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В исследование включены 227 пациентов с критической ишемией

нижних конечностей, находившихся на лечении в отделении сосудистой хирургии клиники ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России и отделения сосудистой хирургии КБ №1 ЮОМЦ ФМБА России с 2005 по 2013 годы, которым выполнены различные реваскуляризирующие вмешательства.

Число мужчин, вошедших в исследование, 176 (77,5%) было достоверно выше числа женшин - 51 (22,5%) (р<0,05). Возраст пациентов варьировал от 42 до 83 лет, в среднем 63,1±6,7 лет, и не отличался достоверно между мужчинами и женщинами. Поскольку все женщины находились в постменопаузе, тендерные различия между ними не учитывались.

Все пациенты имели мультифокальное поражение артерий, при этом у половины больных с ХИНК имелись сочетанные поражения бра-хиоцефальных (102 пациента - 44,9%) или коронарных артерий (127 больных - 55,9%).

Степень выраженности ишемии нижних конечностей оценивали по классификации Фонтейна-Покровского: у 110 больных выявлена III степень и у 117 пациентов - IV степень ишемии.

Все пациенты имели многоуровневое поражение, при этом у 92,5 % были вовлечены артерии голени (табл. 1).

Таблица 1.

Частота поражения различных артерий у больных с K1IIIK.

Уровень поражения Количество больных %

Аорта+ОПА+НПА 8 3,5

Аорта+ПА+ПБА 9 4,0

Аорта+ПА+ПБА+артерии голени 9 4,0

ПА+ПББА+ЗББА 28 12,3

ПА+ПБА+ЗББА 42 18,5

ПА+ПБА+ПББА 39 17,2

БА+ПкА 21 9,3

БА+ПкА+ЗББА 16 7,0

БА+ЗББА+ПББА 29 12,8

ПкА+ПББА+ЗББА 6 2,6

ПББА+ЗББА 13 5,7

ЗББА+МБА 7 3,1

Итого: 227 100

Определение состояния магистрального кровотока выполняли с помощью ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) («Acusón» 128

ХР/10М, Япония) и рентгенконтрастной ангиографии артерий нижних конечностей («Angiotron-CMP» фирмы Siemens, Германия).

Состояние микроциркуляции оценивалось ангиосцинтиграфией (гамма-камера SKYLight Az8 PHILIPS, Германия) и лазерной допплеров-ской флоуметрией (ЛДФ) (BLF - 21 Transonic System Inc., США).

Микрососудистое русло конечностей оценивали радионуклидной сцинтиграфией после внутриартериального введения фосфатного комплекса Тс-пирфотех-макроагрегат. Размеры комплекса превышают диаметр капилляров, поэтому после внутриартериального введения он задерживается в капиллярах до 6 часов, и по количеству радиофармпрепарата возможно судить о количестве проходимых капилляров (микрососудов). Результаты фиксировали и оценивали по количеству импульсов в 1 сантиметре кубическом.

Электронная микроскопия форменных элементов крови, оттекающей из ишемизированной ткани, до и после оперативного лечения проводилась на аппарате «Ultrasteiner» (Leica, Германия).

Согласно цели и задачам исследования все пациенты были разделены на две сопоставимые по тяжести и степени ХИНК группы: I группа (130 пациентов, 57,3%) - больные перенесшие открытые реконструкции пораженных сосудов без вмешательств на артериальном русле голеней (табл. 2). Стимуляция ангиогенеза выполнялась внутримышечным введением препарата «Неоваскулген» (дезоксирибонуклеиновая кислота плаз-мидная сверхскрученная кольцевая двухцепочечная) в дозе 1,2 мг в 2 мл изотонического раствора в мышцы голени пораженной конечности.

Таблица 2.

Виды реконструктивных вмешательств в первой исследуемой группе

Виды операций Кол-во операций %

АББШ + профундопластика 4 3,1

АББШ 22 16,9

Подвздошно-бедренное шунтирование или протезирование 24 18,5

Профундопластика 4 3,1

Эндартерэктомия из ПА + бедренно-подколенное шунтирование или протезирование 48 36,9

Бедренно-проксимальноподколенное шунтирование или протезирование 12 9,2

Бедренно-дистальноподколенное шунтирование или протезирование 16 12,3

Итого: 130 100

Во вторую II группу (97 больных (42,7%)) включены пациенты, у

которых выполнены гибридные операции, сочетание реконструктивной операции с эндоваскулярным хирургическим лечением, а также реконструктивные операции в сочетании со стимуляцией ангиогенеза для улучшения принимающего сосудистого бассейна голеней (табл. 3).

Таблица 3.

Виды оперативных вмешательств во второй исследуемой группе.

Виды операций Кол-во операций %

Стентирование ПА + бедренно-подколенное шунтирование 37 38,1

Стентирование, ангиопластика, реканализация артерий бедра и голени 26 26,8

Бедренно-подколенное шунтирование + ангио- пластика и стентирование артерий голени 18 18,6

Терапевтический ангиогенез + бедренно-подколенное шунтирование 9 9,3

Терапевтический ангиогенез + бедренно-дистально-подколенное шунтирование 7 7,2

Итого: 97 100

Таблица 4.

Шкала изменений в клиническом статусе (А.В.Покровский).

Клинический статус Баллы Интерпретация Характеристика

Хороший +3 Значительное улучшение Заживление трофических язв и исчезновение симптомов ишемии.

+2 Умеренное улучшение Отсутствие трофических расстройств, при сохранении симптомов ишемии. Появление болей при ходьбе на более длительные, чем до операции дистанции, то есть улучшение на одну степень ишемии. ЛПИ не нормализовался, но вырос более, чем на 0,1-

Удовлетворительный +1 Минимальное улучшение Нет клинического улучшения, при увеличении ЛПИ, более чем на 0,1. Клиническое улучшение без прироста ЛПИ более чем на 0,1.

Без динамики 0 Без изменений Нет изменения в степени ишемии и нет увеличения ЛПИ.

-1 Незначительное ухудшение Нет изменения в степени ишемии, но ЛПИ уменьшилось больше, чем на 0,1. Ухудшение статуса без уменьшения ЛПИ на 0,1 и более.

Неудовлетворительный -2 Умеренное ухудшение Усугубление ишемии минимум на одну степень. Малая ампутация.

-3 Значительное ухудшение Ухудшение статуса более, чем на одну степень ишемии. Большая ампутация.

Результаты лечения оценивали в соответствии с динамикой критериев в клиническом статусе, предложенных А.В.Покровским (табл. 4).

Методы статистического анализа

Результаты исследования обрабатывались с использованием электронных таблиц Microsoft Excel из пакета программ Microsoft Office 2003 и статистического пакета STATISTICA 6.1 (StatSoft Inc., США). Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялись согласно руководству О.Ю. Ребровой (2002).

Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводился с применением критерия Шапиро-Уилка.

Для сравнения бинарных и порядковых данных использовались точный критерий Фишера и х2.

При анализе результатов лечения, повторных реконструкций, проходимости шунтов и выполненных ампутаций использовался метод Kaplan-Meier. Сравнение исследуемых групп при этом осуществляли с использованием Log-rank критерия. Различия расценивали статистически значимыми при р<0,05.

Сравнение независимых переменных в двух группах осуществлялось непараметрическим методом с применением критерия Манна-Уитни. Для оценки динамических изменений внутри групп применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин.

Для оценки статистической взаимосвязи двух признаков использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Силу корреляции оценивали по значению коэффициента корреляции (г): |г|<0,25 - слабая корреляция; 0,25<|г|>0,75 - умеренная корреляция; |г[>0,75 - сильная корреляция.

Математическое моделирование течения заболевания осуществляли методами дискриминантного анализа, реализация которого заложена в пакете прикладных программ STATISTICA 6.1. С помощью дискриминантного анализа оценивали значение измеряемых признаков для прогноза течения заболевания в сравниваемых группах. Для описания общего распределения времени наступления повторных реконструкций, проходимости шунтов и выполненных ампутаций, было использовано распределение Вейбулла с адаптацией параметров распределения измеренным показателям, с использованием метода максимального правдоподобия.

Результаты исследований

В ближайшем послеоперационном периоде получен хороший результат у 62,9% больных, которым была выполнена гибридная или комбинированная операция, что превышало аналогичный показатель при открытой реконструктивной операции - 56,1% (р<0,05). Достоверно выше

было и количество удовлетворительных результатов при восстановлении всех пораженных артерий на разных этажах сосудистого русла - 34,0%, в то время как при изолированных реконструкциях - 26,2% (р<0,05).

Полное восстановление кровотока на всех уровнях, с использованием гибридных и комбинированных операций привело к значительному уменьшению отрицательных результатов клинических исходов заболевания по сравнению с реконструкцией отдельного сегмента, и отмечено в 3,1% и 17,7% соответственно (р<0,05) (рис. 1).

СИ I группа (130 больных) В II группа (97 больных)

Хороший

Удовлетворительный Неудовлетворительный

Рис. 1. Непосредственные результаты различных видов хирургического лечения.

Анализ отдаленных результатов хирургического лечения, прослеженный у 209 пациентов, показал, что количество удовлетворительных результатов в обеих исследуемых группах было сопоставимо: 63,1% - после изолированных реконструктивных операций, 57,4% - после гибридных и комбинированных вмешательств (р>0,05). Отмечено преобладание хороших исходов во II исследуемой группе (29,5%), по сравнению с больными первой группы (16,7%), однако, достоверных различий не получено. Число неудовлетворительных результатов у пациентов I группы составило 20,2%, что было достоверно выше по сравнению с больными II группы - 13,1% (рис. 2).

%

70 60 50 40 30 20 10

63,1

29,5

16,7

57,4

I I I группа ■ II группа

20,2

Я13,1

Хороший Удовлетворительный Неудовлетворительный

Рис.2. Отдаленные результаты различных видов хирургического лечения.

Нами установлено, что у пациентов с подготовленным периферическим руслом, количество тромбозов и повторных реконструктивных операций достоверно ниже (рис. 3).

о Заверш. + Цензурир.

Значимость различий между группами р=0,024 (Лог-ранговый критерий)

- Группа 1,

...... Группа2,

Рис. 3. Сроки возникновения тромбоза после оперативного лечения в двух исследуемых группах по методу Каплан-Мейера.

Сравнение результатов послеоперационного периода показало, что больные, которым выполнены гибридные операции, сочетание реконструктивной операции с эндоваскулярным хирургическим лечением, имели количество осложнений в виде тромбозов шунтов достоверно реже (26,77%), по сравнению с пациентами, которым вмешательство на артериальном русле голени не проводилось - у них

частота тромбозов составила 41,24% (р<0,05).

Необходимость в проведении повторных хирургических вмешательств, связанных с возникновением тромбоза, была статистически выше в I исследуемой группе (56,69%) по сравнению со II группой (41,24%) (р<0,05), где повторные реконструктивные операции были проведены в более поздние сроки. В первой группе реконструктивные операции пришлось выполнять в первые месяцы после оперативного лечения в 56,69% (рис. 4).

Статистически значимо меньше отмечено количество тромбозов при исходной невысокой ЛСК и резким ее увеличением после выполненного комбинированного лечения (меньше всего возникновение тромбов в левом верхнем квадранте графика). Наибольшее количество тромбозов отмечено при сохранившейся невысокой ЛСК после лечения (рис. 5).

Значимость различий между группами р=0,001

(Лог-ранговый критерий)

о Зааерш + Цензурир.

- Группа1,

70.....Группа2,

Рис. 4. Сроки повторной реконструкции в двух исследуемых группах по методу Каплан-Мейера.

0,383

3. 0,278

0,243 0,229

о

D гр

0,142 0,156 0,169 0,182 0,148 0,163 0,175 0,188

о Отсутствие тромба ¡3 Наличие тромба

ЛСК до операции на уровне ПББА

Рис. 5. Зависимость между ЛСК на уровне ППБА и частотой тромбозов шунтов до и после операции.

Сравнивая динамику ЛСК на уровне ПББА и значение ЛДФ после оперативного лечения наблюдается меньшее количество тромбозов при их наибольших значениях, что свидетельствует о восстановлении периферического кровотока (меньше тромбов в верхнем правом квадранте) (рис. 6).

0,383

á

ё 0,349 ш

Í 0,334 & 0,320 i

I 0,293

га

& 0,278 с:

» 0,261 5

с 0,243 ü

" 0,229

ю <Ь°

tg» и <?

а tí'tsa IV-'SS.BCÍ

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 ЛДФ после оперативного лечения

о Отсутствие тромба п Наличие тромба

Рис. 6. Зависимость между показателями тканевого и линейного кровотока на уровне ПББА.

Остается вопрос о сроках возникновения тромбоза после выполнения оперативного лечения. Для этого использована оценка наступления

/

16

отказа (наступления тромбоза) с помощью распределения Вейбулла и метода максимального правдоподобия, разбив группу 2 на две подгруппы - с величиной скорости кровотока после операции на уровне ПББА больше 0,3 и меньше 0,3 (см/с) (рис. 7).

Функция надежности для оценки методом МП ите_1г; Ценз-ние : ТТОМВ1 (1,0) N=36 Цензур.:28 На графике показана оценка дов.интервала: 95,0% Параметры: Положен.=0,0000 Форма=2,2562 Масш.=49,396

Рис. 7. Сроки возникновения тромба у больных II группы со значением ЛСК на уровне ПББА>0,3 после комбинированного лечения.

Достоверно отмечено, что 50% тромбозов возникает через 42 месяца при исходной ЛСК>0,3 см/с, а при исходной низкой скорости кровотока (ЛСК<0,3), этот показатель достигается уже к 27 месяцам после оперативного лечения (рис. 8).

Таким образом, анализируя уровень ЛСК после оперативного вмешательства, можно определить сроки необходимой профилактики или повторного лечения, направленного на улучшение периферического кровотока для своевременного предотвращения тромбоза.

20 30 40 50

Время возникновения тромба (мес.)

1.0 0,9 0,8 0,7 0,6

0,3 0,2 0,1 0,0

0 10 20 30 40 50 60

Время отказа I

Рис. 8. Сроки возникновения тромба у больных II группы со значением ЛСК на уровне ПББА<0,3 после операции.

Если провести анализ всей второй группы наблюдений, то 50% тромбозов достоверно возникает через 30 месяцев после выполненного гибридного или комбинированного лечения (рис. 9). Таким образом, всем больным даже после восстановления кровотока на всех пораженных уровнях, но низких показателях кровотока в артериях голеней, необходимо проведение профилактики тромбозов, а при необходимости выполнение ангиопластики или терапевтического ангиогенеза.

Результаты ангиограмм после гибридных и комбинированных операций показали, что наступало не только восстановление магистрального кровотока в пораженной конечности, но и имелось положительное воздействие на терминальные отделы сосудистого русла (53,2% больных). У 32,4% пациентов отмечено появление новых и открытие ранее нефунк-ционирующих коллатералей, исчезновение спазма со стенок мелких артерий, что привело к появлению контрастирования дистальных отделов артерий голеней. Это практически не наблюдалось после изолированной реконструкции проксимальных отделов сосудистого русла.

Полное восстановление кровотока при многоэтажном поражении артериального русла сопровождалось увеличением объемной скорости кровотока и было более выражено у пациентов после сочетания эндовас-кулярных методик с реконструктивной операцией.

Функция надежности для оценки методом МП йте^г; Ценз-ние : ТРЮМВ1 (1,0) N=61 Цензур.:12 На графике показана оценка дов.интервала: 95,0% Параметры: Положен.=0,0000 Форма=1,7061 Масш.=33,299

Функция надежности для оценки методом МП йте_1г; Ценз-ние : ТКОМВ1 (1,0) N=97 Цензур.:40 На графике показана оценка дов.интервала: 95,0% Параметры: Положен.=0,0000 Форма=1,8317 Масш =36,955

10 20 30 40

Время отказа 1

9. Сроки возникновения тромба у

50 60 70

пациентов II группы.

Рис.

При открытых изолированных шунтирующих операциях отмечался меньший по сравнению с сочетанными вмешательствами прирост ЛСК. Это связано, на наш взгляд, с меньшим воздействием данного вида рева-скуляризации на коллатеральный кровоток и кровоток в артериях голени. Динамика показателей ЛСК в магистральных артериях после операции была пропорциональна увеличению объемного кровотока и повышению регионарного давления в артериальных сосудах.

После оперативного лечения наибольший прирост тканевого кровотока происходил при сочетании шунтирующей операции и эндоваску-лярных методов лечения (табл. 5).

Изучение микроциркуляторного русла по данным ангиосцинтиграфии показало, что количество проходимых капилляров на уровне бедра после проведения оперативного вмешательства в сочетании с терапевтическим ангиогенезом статистически значимо растет - через 1 месяц увеличивалось на 37,6%±3,2%, через 3 месяца на 84%%±6,4%, а через 6 месяцев уже на 67,3±5,8%. Уменьшение объема микроциркуляции через 6 месяцев, несомненно, связано с прогрессированием атеросклероза и, по мнению А.В.Покровского (2010), встречается практически у всех пациентов с критической ишемией нижних конечностей. Однако стимуляция ангиогенеза позволяет сохранить развитое микроциркуляторное русло на высоком уровне. Особенно важно, что уже через три месяца после лечения количество импульсов, а значит

коллатерального русла становится больше, чем на симметричном участке контрлатеральной относительно здоровой конечности.

Таблица 5.

Динамика показателей кожного кровотока по данным ЛДФ в зависимости от клинического эффекта в исследуемых группах (% от исходного) (среднее+ ст. ошибка средней).

Клинический эффект Объемный кожный кровоток (прирост в %)

После гибридной и комбинированной операции (II группа) (М+т) После реконструктивной операции (I группа) (М+т)

I палец Стопа I палец Стопа

Хороший 126±7,9 186±8,4 55,5±5,2 82±2,8

Удовлетворительный 118±7,8 132±7,6 53±4,8 53,2±4,9

Неудовлетворительный 7,1 ±0,8 11,8±0,7 4,0±0,2 7,6±0,5

В сосудистом сегменте голени прирост кровотока в капиллярном русле происходил более интенсивно, по сравнению с бедренным сегментом: через 1 месяц после лечения на41,5±3,2%, через 3 месяца прирост достиг 142,9±8,8%, а к 6-му месяцу сохранилось увеличение объема микроциркуляторного русла на 128%±5,8%. При этом, независимо от уровня (бедро или голень), начиная с третьего месяца после лечения, количество коллатералей в пораженной конечности статистически значимо превышает данный показатель по сравнению с относительно здоровой контрлатеральной конечностью (табл. 6).

Мы считаем, что выраженная динамика прироста капиллярной сети на голени обусловлена двумя факторами: первое - непосредственны местом введения препарата «Неоваскулген», в среднюю и нижнюю треть голени; второе - у больных с КИНК, как раз на голени наблюдаются максимальные нарушения в микроциркуляторном звене, проявляющиеся ишемией конечности (Гавриленко A.B., 2006), которые тропны для гена-переносчик VEGF 165 (рис. 10).

Таблица 6.

Динамика состояния капиллярного русла по данным ангиосцинтиграфии при стимуляции неоангногенеза по сравнению с контрлатеральной конечностью через 1,3 и 6 месяцев после лечения.

Показатель Уровень измерения микроциркуляторного русла

Бедро пораженной-бедро здоровой конечности (в %) Голень пораженной-голень здоровой конечности (в %)

Кол-во импульсов до лечения -57,1±6,7 -63,8 ±5,3

Кол-во импульсов через 1 мес. после лечения -19,5±3,4 -22,3 ±2,3

Кол-во импульсов через 3 мес после лечения 26,9±4,7 79,1±14,6

Кол-во импульсов через 6 мес. после лечения 10.2±2,8 64,2±4,3

Динамика микроциркуляторных изменений через 1 мес 37,6±5,3 41,5±5,6

Динамика микроциркуляторных изменений через 3 мес 84,0±6.1 142,9±6,2

Динамика микроциркуляторных изменений через 6 мес. 67,3±5,8 128±5,8

ЯР*

а) б)

Рис. 10. Ангиосцинтиграмма через 1 год после проведения терапевтического ангиогенеза и реваскуляризации.

При электронном микроскопическом исследовании форменных элементов крови, оттекающей из ишемизированной конечности, обнаруживались ультраструктурные признаки старения, деформации и гемолиза эритроцитов. Эти изменения сопровождались формированием многочисленных «монетных столбиков» (рис. 11).

Рис. 11. «Монетный столбик» из эритроцитов у пациента с КИНК до лечения Увел. 2705.

Появлялись стоматоциты и эхиноциты, нередко встречались овало-циты. Свободно лежащие эритроциты практически не обнаруживались при малых увеличениях. Все клетки образовывали конгломераты между собой или с активированными тромбоцитами и имели выраженную деформацию, проявляющуюся в виде многочисленных эхиноцитов. Слипание тромбоцитов и лимфоцитов или лейкоцитов приводили при терминальных стадиях ишемии к появлению «белых» тромбов. В составе микроконгломератов можно визуализировать не только отростчатые активированные тромбоциты, но и пучки фибрина, фиксирующие форменные элементы крови. Резкое ухудшение кровотока у данной категории пациентов связано с образованием сети из фибриновых нитей, в которой застревают многочисленные эритроциты (рис. 12).

Рис. 12. Эритроциты, опутанные фибриновыми нитями у больных с IV клинической степенью ишемии. Увел. 2705.

Все перечисленные нарушения морфофункционального состояния форменных элементов крови свидетельствуют об отсутствии баланса между свертывающей и противосвертывающей системами у пациентов с КИНК.

Восстановление кровотока приводило к уменьшению количества деформированных эритроцитов. Стоматоциты и эхиноциты нередко не обнаруживались в поле зрения, число мишеневидных клеток и овалоци-тов уменьшалось (рис.13). Через 6 месяцев при хорошем клиническом результате и восстановленном кровотоке не обнаружено признаков повреждения ультраструктуры эритроцитов и лимфоцитов, формирования агрегатов из эритроцитов и тромбоцитов. Тромбоциты имели форму гладких дисков или овалов (рис. 14).

Рис. 13. Эритроциты-дискоциты больных II группы после лечения, отсутствие микроконгломератов. Увел. 502.

Рис. 14. Гладкий тромбоцит правильной формы у больных II группы после лечения. Увел. 2705.

У больных с сохраненным коллатеральным кровотоком, а также после восстановления кровотока только в одну из артерий голеней, нарушения морфоструктуры клеток оставались выраженными и через 6 месяцев.

Таким образом, у больных с критической ишемией нарушения гемодинамики сопровождаются сложным каскадом морфологических

нарушений на клеточном уровне: эпителий, эритроциты, тромбоциты, приводящих к нарушениям гемостаза с угрозой тромбообразования.

После успешных реконструктивных операций в обеих группах наилучший результат получен после восстановления магистрального кровотока, при этом практически не выявлялись ультраструктурные альтерации эритроцитов и тромбоцитов, не было микротромбообразования и активированных тромбоцитов.

В то же время у больных с наличием непроходимых участков артериального русла и коллатерального кровотока оставались нарушения морфологии эритроцитов и тромбоцитов, сохранялись микротромбы и активированные тромбоциты.

Таким образом, замедленный кровоток является основной причиной дисфункции эндотелия капилляров и приводит к изменениям форменных элементов крови, что сочетается с данными В.И. Бувальцева (2001).

У больных с IV степенью нарушений после восстановления кровотока в течение 6 месяцев и заживлении раневых дефектов морфологическая картина форменных элементов крови существенно улучшалась, но нарушения клеток оставались более выраженными, чем у пациентов с исходной III степенью ишемических изменений. Это объясняется, на наш взгляд, тем, что у этого контингента удавалось восстановить кровоток лишь по одной, максимум - двум артериям голеней. Несмотря на достигнутый клинический положительный эффект, полная компенсация кровотока через 6 месяцев не была получена.

После всех видов реконструктивных операций у больных с IV степенью ишемии нижних конечностей отмечено улучшение кислород-транспортной функции эритроцитов. Однако, у больных II группы наблюдения, количество кислорода в клетках увеличивалось на 9% (р<0,01). Выполнение изолированных одноэтажных реконструкций не приводило к достоверным изменениям содержания кислорода (табл. 7).

Уровень железа после полного восстановления кровотока при многоэтажном поражении достоверно выше, чем до оперативного лечения. Признаком улучшения является снижение содержания хлора в два раза (р<0,01) после оперативного лечения у пациентов II исследуемой группы. Это свидетельствует об эффективном удалении из тканей углекислоты и усилении анионообмена между окружающей средой и эритроцитами. Этот процесс соответствует эффективности восстановления кровотока и наиболее выражен при хороших клинических результатах.

При старении эритроцитов зафиксировано высокое содержание кальция в эритроцитарных мембранах. У пациентов после выполнения комбинированной и гибридной реконструкции уровень кальция снижался более чем в два раза (р<0,001), а у больных I группы снижение кальция было незначительным.

Таблица 7.

Состав микроэлементов в эритроцитах в двух исследуемых группах в атомарных процентах (среднее ± ст. ошибка средней).

Элемент До операции (М±ш) Реконструктивная операция (М±ш) Гибридные операции. Комбинированное лечение (М±ш)

Кислород 62,24+1,24 67,2+0,54 71,13+0,48

Кальций 5,60+0,94 3,68+0,09 2,32+0,16

Хлор 0,24+0,05 0,19+0,06 0,12+0,03

Натрий 17,51±1,31 20,12+0,41 18,88+0,52

Железо 0,11+0,09 0,23+0,06 0,39+0,10

Для объективизации описанных альтераций выполнено по ряду параметров тромбоцитов морфометрическое исследование их ультраструктуры. Хороший клинический результат после успешного оперативного лечения сопровождался статистически значимым увеличением периметров и площадей кровяных пластинок на один микрон (р<0,001) и на 20% (р<0,01) соответственно. Об округлении тромбоцитов и исчезновении их отростков при неизменном периметре свидетельствовало увеличение их площади (табл. 8).

Таблица 8.

Параметры тромбоцитов при морфометрическом исследовании (среднее ± ст. ошибка средней).

Параметр До операции (М±т) I исследуемая группа (М±т) II исследуемая группа (М±ш)

Площадь тромбоцитов (мкм2) 3,298+0,14 3,769+0,16 4,421+0,27

Периметр тромбоцитов (мкм) 7,464+0,19 9,846+0,38 8,875+0,18

Количество а-гранул 6,457+0,38 5,767+0,29 7,534+0,41

Количество плотных гранул 3,477+0,18 3,283+0,23 3,421+0,23

Количество вакуолей 3,842+0,19 5,317+0,32 2,362+0,21

Количество плотных гранул/1 мкм2 1,041+0,08 0,832+0,10 0,869+0,05

Количество а-гранул/1 мкм2 2,082+0,10 1,475+0,12 1,828+0,12

Количество вакуолей/1 мкм2 1,213+0,08 1,461+0,08 0,675+0,09

Число дегранулированных кровяных пластинок, как абсолютное число вакуолей, так и в пересчете на один квадратный микрон площади (р<0,001), снижается в два раза в крови пациентов после сочетания реконструктивных операций с ангиопластикой артерий голени.

В группе больных с изолированными, одноэтажными реконструкциями остается высоким уровень дегрануляции тромбоцитов и даже превы-

шает таковой в дооперационном периоде. Это объясняется облегчением кровотока и, как следствие, активацией регуляторных механизмов. Корреляционные кривые подтверждают эти данные. До операции между количеством плотных гранул и площадью тромбоцитов, а также между площадью тромбоцитов и количеством а-гранул отмечена статистически значимая положительная корреляция (р<0?05) (рис. 15).

Корреляция между площадью и количест вом плот ных гранул тромбоцитов (до лечения)

Коэффициент корреляции: г - 0.62516, р<0,05

/

• /

>

Regression 95% cwifid

Площадь тромбоцитов

Корреляция меж д у апощад ьюи количест вом альфа гранул тромбозов (долечекия)

Коэффициент корреляции: г=0,69668, pO,OS

Пп ощадь т ромбоцитов

Рис. 15. Корреляционные взаимосвязи между площадью и количеством гранул тромбоцитов до лечения.

В группе больных, перенесших изолированные реконструктивные операции, между площадью и числом а-гранул сохраняется статистически значимая положительная корреляция (р<0,05), а между количеством плотных гранул и площадью тромбоцитов корреляции не установлено (рис. 16).

Рис. 16. Корреляционные взаимосвязи между площадью и количеством гранул тромбоцитов после изолированной реконструктивной операции.

При выполнении эндоваекулярных вмешательств в сочетании с реконструктивными операциями корреляции между площадью тромбоцитов и гранулами того и другого типа имеют такую же направленность и коэффициент, как и в первой исследуемой группе (рис. 17).

Рис. 17. Корреляционные взаимосвязи между площадью и количеством гранул тромбоцитов после гибридных и комбинированных реконструктивных операций.

Анализ существующих корреляций указывает на снижение уровня дегрануляции тромбоцитов после гибридных и комбинированных операций, при этом изолированные реконструктивные операции не оказывают выраженного дезактивирующего эффекта на функционирование грануло-мера тромбоцитов.

Необходимо отметить, что даже при полном восстановлении кровотока сохранялось достаточно большое количество удовлетворительных и неудовлетворительных результатов, оставались нарушения морфологии клеточного состава крови в ишемизированных конечностях, особенно при исходной IV степени ишемии. Анализируя отдаленные результаты отмечено, что уже через 1 год из 81 пациентов, которым выполнены гибридные операции шунты проходимы у 91,4%, а у 1,2% выполнена ампутация. Через 2 года осталось уже 81,5% проходимых шунтов и 7,4% больных с ампутированными конечностями. Через пять лет из 50 пациентов, у которых удалось проследить результаты оперативного лечения, проходимы шунты только у 68%, а 16% выполнена ампутация конечности на уровне голени или бедра. Все эти показатели привели к попыткам улучшения периферического сосудистого бассейна путем стимуляции неоангиогенеза.

Основными молекулярными факторами, инициирующими и контролирующими рост сосудов, являются в большей степени различные виды

сосудистых эндотелиальных факторов роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), в меньшей степени иные факторы регуляции клеточного метаболизма, например фактор роста фибробластов (Fibroblast grown factor, FGF). Перенос генов данных факторов в клетки ишемизированных тканей вызывает индукцию синтеза закодированных или ангиогенных молекул, и как следствие, может инициировать рост и развитие сосудов. Доказано, что при ишемии конечностей препараты на основе гена VEGF 165 безусловно лидируют как по критериям безопасности, так и по эффективности. При этом наиболее безопасной стратегией переноса нужного гена в клетки-мишени является использование невирусных систем, в частности -плазмид. Раствор, содержащий плазмиды, вводится внутримышечно: используются введение в ягодичную мышцу, множественные инъекции в мышцы бедра и голени. При этом, в мышечных волокнах ишемизированных тканей отмечается повышение концентрации продуцируемого белка (VEGF), и улучшение перфузии тканей за счет развития новых капилляров.

Используемый нами для стимуляции ангиогенеза препарат «Неовас-кулген» представляет собой высокоочищенную сверхскрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, которая под контролем промотора (управляющего участка ДНК) кодирует эндотелиальный фактор роста сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF).

16 пациентам выполнен терапевтический ангиогенез препаратом «Неоваскулген» перед выполнением реконструктивной операции для увеличения объема принимающего сосудистого русла.

Динамика клинических показателей до и после лечения «Неоваскул-геном» указывает на прирост капиллярного русла и на отсутствие отрицательных результатов реваскуляризации как в ближайшем, так и в отдаленном периодах.

В ближайшем периоде после комбинированного лечения получен хороший результат у 9 пациентов, удовлетворительный у 7 больных. Особенно важно, что положительный клинический эффект сохранялся и через 1 год после операции: хорошие результаты получены у 6, а удовлетворительные у 10 больных соответственно. При этом, у всех пациентов, которым выполнено комбинированное лечение, через 1 год наблюдения все шунты были проходимы, что, несомненно, обусловлено хорошо восстановленным периферическим сосудистым руслом.

По результатам выполненной лазердопплерфлоуметрии, наибольшее увеличение кожного кровотока отмечалось при дистальном типе поражения у больных с критической ишемией и, по сравнению с исходным, достигало 237,5%, что также подтверждается улучшением микроциркуляции у данной категории пациентов (табл. 9).

Ангиограммы после лечения показали, что у 75% этой группы

отмечен рост сосудистой коллатеральной сети, что связано не только с появлением новых коллатералей, но и с раскрытием ранее нефункционировавших сосудов (рис. 18).

Таблица 9.

Динамика микроциркуляторных изменений в зависимости от уровня поражения артериального русла на основании данных лазерной допплеровской флоуметрии после выполнения гибридных, эндоваскулярных операций и комбинированного лечения (% от исходного (среднее ± ст. ошибка средней)).

Уровень поражения 111 степень ишемии (в % (М+тП IV степень ишемии (в % (М+тУ)

Аорто-подвздошный сегмент 30±1,6 60±2,4

Бедренно-подколенный сегмент 54*2,1 160±4,3

Артерии голени 90±3,6 237,5±8,6

а) б) в)

Отсутствие контрастиро- Отсутствие контрастиро- Контрастирование бед-вания ПБА до реваскуля- вания артерий голени до ренно-подколенного сег-ризации реваскуляризации мента после ангиопла-

стики артерий голени и бедренно-подколенного шунтирования

Рис. 18. Ангиограмма больного до и после гибридной операции.

Между изменением клинического статуса и динамикой увеличения коллатеральной сети конечности установлена достоверная прямая связь.

Восстановление кровотока шунтирующими пособиями приводит к резкой перегрузке капиллярного бассейна и явной неспособности эндотелия капилляров к выполнению своих функций при повышенном давлении. В клинической практике это проявляется послеоперационным отеком той или иной степени выраженности. Однако, если несоответствие притока и площади сосудов принимающего русла достигают существен-

ных значений - это заканчивается тромбозом не только шунта, но и этого капиллярного русла. Именно этим можно объяснить наступающие при этом более тяжелые ишемические изменения, чем до выполнения первичной реваскуляризации.

Единственно возможным выходом, в настоящий момент позволяющим надеяться на достижение положительного эффекта реваскуляризации, является предоперационная подготовка, направленная на увеличение объема сосудистого принимающего бассейна голеней. Из известных в настоящее время способов его медикаментозной коррекции наиболее обнадеживающим оказалось применение генной стимуляции ангиогенеза.

Таким образом, в результате проведенных исследований, на основании полученных клинических данных и проведенных функциональных, морфологических и лабораторных современных методов, выработана тактика лечения тяжелого в клиническом отношении контингента больных с критической ишемией нижних конечностей. Главным при этом в лечебной тактике является реваскуляризация с максимальным восстановлением всех пораженных сосудистых сегментов. Особое внимание следует уделять принимающему бассейну - сосудам голеней. Кровоток в них должен быть восстановлен в максимально возможном объеме. При этом для реваскуляризации следует использовать щадящие методики: эндоваскулярную дилятацию и стентирование. Открытые шунтирующие вмешательства, при необходимости, следует применять ниже паховой связки в комбинации с эндоваскулярными процедурами. Особое внимание должно быть уделено капиллярному руслу голеней - его до-операционному состоянию и восстановлению с помощью терапевтического ангиогенеза.

При оценке критериев клинической эффективности, данных ангиографии, ангиосцинтиграфии, микроскопии клеточного состава форменных элементов крови и параметров качества жизни следует констатировать, что лечение пациентов с критической ишемией нижних конечностей оказалось наиболее эффективным при комбинированном способе после подготовки периферического русла и развития коллатеральной сети путем выполнения терапевтического ангиогенеза.

Начиная с третьего года после реваскуляризации частота наступающих тромбозов шунтов и количество сохраненных конечностей не имеет достоверных различий между I и II группами наблюдений. Поэтому в сроки 30-36 месяцев после реконструкции необходимо проведение ангиографии нижних конечностей, а при необходимости выполнение повторной ангиопластики или терапевтического ангиогенеза для предупреждения тромбоза шунта (рис. 19).

Таким образом, следуя разработанному нами алгоритму лечения пациентов, можно увеличить сроки функционирования шунта и избежать

повторных реконструктивных операций и ампутаций у пациентов с критической ишемией нижних конечностей.

Рис. 19. Алгоритм лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей.

выводы

1. У больных с критическими степенями ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза снижение кровотока приводит к нарушениям функционального состояния и морфологии клеточного состава крови, что резко повышает риск тромботических осложнений. Степень морфофункциональных нарушений напрямую коррелирует со степенями ишемии нижних конечностей.

2. Факторами риска осложнений оперативных вмешательств при критической ишемии нижних конечностей являются величина операционной травмы, кровопотеря, длительность вмешательства, количество пораженных сосудистых бассейнов и наличие сопутствующих заболеваний.

3. При открытых оперативных вмешательствах риск послеоперационных осложнений связан с их травматичностью, при этом, он значительно выше, чем после выполнения гибридных, эндоваскулярных или комбинированных реваскуляризаций.

4. Длительность функционирования шунтов и эффективность хирургической реваскуляризации зависит от состояния принимающего периферического сосудистого русла. В сохранении конечностей у больных с критической ишемией первостепенное значение имеет объем капиллярного русла голеней.

5. Стимуляция неоангиогенеза приводит к увеличению объема капиллярного русла голени на 41,5% через 4 недели и на 128% через 6 месяцев у больных с критической ишемией нижних конечностей. Терапевтический ангиогенез в предоперационном периоде позволяет подготовить принимающий сосудистый бассейн голеней и выполнить успешную ре-васкуляризацию.

6. После реваскуляризации у больных с дефицитом проходимых артерий голени морфофункциональные нарушения клеток крови в ишеми-зированных конечностях остаются выраженными, даже при успешной реваскуляризации, в особенности при исходной IV степени ишемии.

7. Для достижения успеха в лечении пациентов с критической ишемией нижних конечностей необходимо использовать максимально щадящие методики реваскуляризации (эндоваскулярные, гибридные, комбинированные), в комбинации со стимуляцией ангиогенеза в сосудистом бассейне голеней.

8. На отдаленные результаты реваскуляризации влияют длительность функционирования шунтов, реканализированных сосудов и состояние коллатерального русла, зависящие от прогрессирования основного заболевания. Начиная с третьего года после реваскуляризации, процент наступающих тромбозов не имеет достоверных различий между I и II группами наблюдений. Поэтому в сроки 30-36 месяцев после рекон-

струкции необходимо проведение контрольной ангиографии нижних конечностей для оценки состояния периферического артериального русла после всех видов реваскуляризации. Для предупреждения реокклюзий медикаментозная терапия у этой категории пациентов должна продолжаться пожизненно, а при необходимости требуется выполнение повторной ангиопластики или терапевтического ангиогенеза для предупреждения тромбоза шунта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с критической ишемией нижних конечностей очень высокий риск послеоперационных осложнений, обусловленный генерализацией атеросклеротического процесса с вовлечением сосудов жизненно важных органов. Поэтому всем больным необходимо исследовать состояние сосудов коронарного, каротидного и висцерального бассейнов. Очередность реваскуляризации определяется с учетом степени поражения каждого из них. Желательно использовать рентгенэндоваскулярные методики или минимально инвазивные технологии.

2. У 92,5% пациентов с критической ишемией вовлекаются в процесс артерии голени. При неудовлетворительном состоянии периферического русла реваскуляризация конечностей сопровождается значительным количеством тромботических осложнений. Для более точной диагностики состояния артерий голеней необходимо выполнить артериографическое исследование.

3. При выраженном поражении артерий голени у больных с КИНК уменьшается количество функционирующих капилляров. Для оценки состояния микрососудистого бассейна необходима его количественная оценка с помощью ангиосцинтиграфии.

4. Успех реваскуляризации невозможен при выраженных изменениях артерий голеней или резко сниженном объеме их капиллярного русла. Всем больным с такими поражениями артерий показано выполнение терапевтического ангиогенеза. Реконструкцию артериального русла желательно, по возможности, выполнить через месяц после выполнения стимуляции ангиогенеза, когда капиллярный бассейн успевает увеличиться на 41,4+-5,6%.

5. У больных с КИНК имеются морфофункциональные нарушения клеток крови в ишемизированных бассейнах. У больных с IV степенью ишемии они сохраняются в отдаленном периоде (через 6 месяцев) после раваскуляризации. Эта категория больных нуждается в тщательном наблюдении, постоянной дезагрегантной, антикоагулянтной и ангио-тропной терапии, с контролем проходимости восстановленных сосудов и состояния свертывающей системы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кательиицкий И.И. Влияние поясничной симпатэктомии на результаты лечения больных облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей // Сборник докладов и тезисов научно-практической конференции. Формулярная система, стандарты России в клинике внутренних болезней.- Ростов-на-Дону, 2002 .-С. 106-107.

2. Кательиицкий И.И., Кательницкий И.И. Поясничная симпатэктомия -оптимальный метод хирургического лечения больных с облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста // II съезд геронтологов и гериатров России. - Москва, 2003.-С.34-35.

3. Кательницкий И.И., Сидоров Р.В. Поясничная симпатэктомия - оптимальный метод хирургического лечения больных с облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей // Девятый Всероссийский съезд сердечно - сосудистых хирургов,- Москва, 2003,-С.135.

4. Кательницкий И.И. Выбор метода хирургического лечения больных с облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей // Материалы 14-й межд. конф. Российского общества ан-гиологов и сосудистых хирургов. - Ростов-на-Дону, 2003.-С.148-149.

5. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Простое И.И., Ильяшова С.Е. Опыт применения препарата Вазонит 600 в лечении больных с сосудистой патологией нижних конечностей // Материалы 14-й межд. конф. Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов. - Ростов-на-Дону, 2003.-С.142-144.

6. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Айдинов В.Г. Коррекция дисфункции эндотелия при лечении больных с хронической ишемией нижних конечностей // Девятый Всероссийский съезд сердечно - сосудистых хирургов. - Москва, 2003-С. 147-148.

7. Кательницкий И.И., Лазарева М.Г. Морфологическое обоснование выбора метода хирургического лечения больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // 58 итоговая научная конференция молодых ученых. - Ростов-на-Дону, 2004.-С.58.

8. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И. Влияние поясничной симпатэктомии на форменные элементы крови у больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // VIII ежегодная сессия научного центра сердечно - сосудистой хирургии им. Бакулева А.Н.-Москва, 2004.-С.119.

9. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Куринной A.B. Оптимизация хирургического лечения больных атеросклерозом артерий нижних конечностей // Сборник научных трудов, посвященный 100-летнему

юбилею Гордиенко А.Н. - Ростов-на-Дону, 2004.- С. 174-176.

10. Кательницкий И.И., Кательницкнй И.И., Курннной A.B. Эффективность поясничной симпатэктомии в комплексном лечении больных атеросклерозом артерий нижних конечностей // VIII ежегодная сессия научного центра сердечно - сосудистой хирургии им. Бакулева А.Н.Москва, 2004,- С. 196.

11. Кательницкий И.И. Влияние поясничной симпатэктомии на мор-фоструктуру клеточных элементов крови у больных облитерирующим атеросклерозом // III съезд кардиологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2004,- С.215.

12. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Куринной A.B. Выбор метода хирургического лечения больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // Труды IV научной сессии РостГ-МУ. - Ростов-на-Дону, 2004.-С.295-296.

13. Кательницкий И.И. Влияние поясничной симпатэктомии на морфоструктуру клеточных элементов крови у больных с облнте-рнрующим атеросклерозом // Южно-Российский медицинский журнал. - 2004. - №2. - С.48-54.

14. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Куринной A.B. Комплексное лечение больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // Десятый Всероссийский съезд сердечно - сосудистых хирургов. - Москва, 2004.-С.110.

15. Кательницкий И.И., Кательницкая Л.И., Хаишева JI.A., Усма-нова O.A. Эффективность и безопасность применения В - адре-ноблокаторов у лнц с сердечно-сосудистой натологией в периопе-рационном периоде // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - №5. - С.88-93.

16. Кательницкий И.И., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э. Опыт хирургического лечения больных атеросклерозом артерий нижних конечностей // IV съезд кардиологов Южного Федерального округа.-Сочи, 2005.-С.171-172.

17. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И. Профилактика и лечение осложнений атеросклероза // IV съезд кардиологов Южного Федерального округа.- Сочи, 2005. - С. 172-174.

18. Кательницкий И.И., Черкасов М.Ф., Сафронов Г.Г., Тумасов A.B., Жолковский A.B. Особенности хирургического лечения тромботиче-ских и аневризматических поражений бедренно-подколенного сегмента у больных атеросклерозом // IV съезд кардиологов Южного Федерального округа.-Сочи, 2005. - С.345.

19. Кательницкий И.И., Куринной A.B. Препарат выбора в комплексном лечении больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // Одиннадцатый Всероссийский съезд сердечно -

сосудистых хирургов. - Москва, 2005. - С. 141.

20. Кательницкий И.И., Куриниой A.B. Поясничная симпатэктомия при лечении больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // Сборник научных трудов достижения железнодорожной медицины. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 29-30.

21. Кательницкий И.И., Куринной A.B., Плескачев С.А., Хаишева JI.A., Кательницкая Л.И. Эффективность консервативного лечения больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // IV съезд кардиологов Южного Федерального округа. - Сочи, 2005. -С.261.

22. Кательницкий И.И., Черкасов М.Ф., Макаренко Е.С., Тумасов A.B., Жолковский A.B. Ультразвуковое исследование в хирургии бедренно-подколенного сегмента // V съезд кардиологов Южного Федерального округа. - Кисловодск, 2006,- С.130-131.

23. Кательницкий И.И., Жолковский A.B., Шульгин О.В. Редкое осложнение атеросклеротической аневризмы // V Съезд кардиологов Южного федерального округа. - Кисловодск, 2006,- С.128-130.

24. Кательницкий И.И., Черкасов М.Ф., Тумасов A.B., Жолковский A.B. Вид и метод проведения шунта при бедренно - подколенном шунтировании // V съезд кардиологов Южного Федерального округа,-Кисловодск, 2006. - С. 131-132.

25. Кательницкий И.И., Плескачев С.А., Куринной A.B., Савина О.В. Вазапростан в комплексном лечении больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // V съезд кардиологов Южного Федерального округа. - Кисловодск, 2006. - С. 156-157.

26. Кательницкий И.И., Плескачев С.А., Мационис А.Э., Кательницкая Л.И., Хаишева Л.А. Особенности морфофункционального состояния форменных элементов крови и функции эндотелия у больных артериальной гипертонией на фоне облитерирующего атеросклероза нижних конечностей // V съезд кардиологов Южного Федерального округа. -Кисловодск, 2006. - С. 210-211.

27. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Плескачев С.А., Ма-циоинс A.C., Повилайтите П.Э. Функция эндотелия и морфофунк-цноналыюе состояние клеток крови в ишемизированных конечностях при медикаментозном лечении больных облмтерирующим атеросклерозом // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. -T.XII, вып. 4.-С. 11-19.

28. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Плескачев С.А., Ай-динов В.Г., Мационис A.C., Повилайтите П.Э. Эффективность медикаментозного лечения больных облитернрующим атеросклерозом // Врач. - 2006. - №4. - С.78-80.

29. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Жолковский A.B. Опыт

лечения больных облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // Первый съезд хирургов Южного Федерального округа -Ростов-на-Дону, 2007,- С. 200-201.

30. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Жолковский A.B., Бури-ков М.А. Коррекция микроциркуляции у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей // VI съезд кардиологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 147-148.

31. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Жолковский A.B. Опыт лечения больных облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // 19-я международная конференция Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов. - Краснодар, 2008. - С. 159160.

32. Кательницкий И.И., Жолковский A.B., Кателышцкая О.В. Опыт лечения больных с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. -2008.- Т. 15, вын.2. - С.159-160.

33. Кательницкий И.И., Жолковский A.B., Тумасов A.B., Сафронов Г.Г. Опыт лечения вазапростаном больных с артериальной гипертензией и системным атеросклерозом // Сборник ЮОМЦ. - Ростов-на-Дону, 2008,- С. 75-78.

34. Кательницкий И.И., Буриков М.А., Куринной A.B. Функция эндотелия и морфофункциональное состояние клеток крови в бассейнах ишемизированных конечностей при различных видах оперативного лечения больных облитерирующим атеросклерозом // Сборник ЮОМЦ. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 70-73.

35. Кательницкий И.И., Чигаева Е.В., Гранкина Н.Е., Келина И.Н., Жолковский A.B. Трудный диагноз: клинический случай диагностики облитерирующего тромбангиита (болезни Винивартера - Бюргера) // Сборник ЮОМЦ. - Ростов-на-Дону, 2008,- С. 108-111.

36. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И. Морфофункциональное состояние клеточных элементов крови у больных с хронической ишемией нижних конечностей различной степени // Вестник хирургии Казахстана. — 2010. - №1.- С.59-62.

37. Кательницкий И.И., Сорокивский И.М., Юдин В.А. Хирургическое лечение критической ишемии нижних конечностей у больных с муль-тифокальным атеросклерозом // V научная сессия РостГМУ, посвященная 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80 -летию РостГМУ.- Ростов-на-Дону, 2010,- Т.2.- С.673-675.

38. Кательницкий И.И., Плескачев С.А., Буриков М.А. Функция эндотелия и морфофункциональное состояние клеток крови в бассейне ишемизированных конечностей при различных видах хирургического лечения больных облитерирующим атеросклерозом // Журнал Клини-

ческая практика. - 2011.- №1,- С.41-46.

39. Кателышцкий И.И. Отдаленные результаты реконструктивных операций при критической ишемии нижних конечностей // Ангиология н сосудистая хирургия.-2012.- Т.18, вып.2 .-С.188-189.

40. Кательницкий И.И. Влияние восстановления кровотока в магистральных артериях на микроциркуляторные нарушения у больных облитерирующим атеросклерозом в зависимости от степени ишемии нижних конечностей // Журнал фундаментальной медицины и биологии.-2012. - №1,-С. 56-58.

41. Кательницкий И.И. Возможности оперативного лечения гериатрических больных при критической ишемии нижних конечностей // Успехи геронтологии. - 2012. - Т.25, вып.2. - С.338-342.

42. Кательницкий И.И. Динамика микроциркуляторных нарушений у больных облитерирующим атеросклерозом в зависимости от степени ишемии нижних конечностей // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №1.- С.68-71.

43. Кателышцкий И.И. Отдаленные результаты реконструктивных операций при критической ишемии нижних конечностей // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №1.- С.71-74.

44. Кательницкий И.И. Комбинированные и изолированные ревас-куляризирующие вмешательства при хирургическом лечении больных с облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №3.- С.74-77.

45. Кательницкий И.И. Результаты гибридных операций при критической ишемии нижних конечностей // Валеология. - 2012.- №4. - С. 54 57.

46. Кателышцкий И.И., Алексеева Г.А. Первый опыт количественной оценки результатов терапевтического ангиогенеза // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012.-Т.УН, вып.4,- С. 71-73.

47. Кательницкий И.И. Морфологические изменения клеток крови у женщин с ишемией нижних конечностей // Проблемы женского здоровья. - 2013. - Т.8, вып. 1.- С.75-77.

48. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И., Кательницкая О.В. Отдаленные результаты реконструктивных и гибридных операций при критической ишемии нижних конечностей // Материалы Российско-Украинского венозного форума «От Днепра до Дона». - Ростов-на-Дону, 2013.-С. 128.

49. Кательницкий И.И., Кательницкий И.И. Эффективность комбинированного лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Материалы Российско-Украинского ве-

нозного форума «От Днепра до Дона».- Ростов-на-Дону, 2013.- С.

130.

50. Кательннцкий И.И. Изучение расстройств микроциркуляции у пациентов с отеками нижних конечностей после артериальных реконструкций // Материалы Российско-Украинского венозного форума «От Днепра до Дона».- Ростов-на-Дону, 2013.- С. 131.

51. Кательннцкий И.И. Динамика микроциркуляторных нарушений у больных облитерирующнм атеросклерозом в зависимости от степени ишемии нижних конечностей после реконструктивных операций на магистральных артериях // Атеросклероз н дислипи-демия. - 2013. - №2. -С.27-30.

52. Кательннцкий И.И. Эффективность комбинированного лечения больных облитерирующнм атеросклерозом артерий нижних конечностей // Кубанский научный медицинский вестник. - 2013. - №4. - С.71-74.

53. Кательннцкий И.И., Кательннцкий И.И. Количественная оценка сосудистого русла у больных облитерирующнм атеросклерозом ннжних конечностей в процессе терапевтического аигиогенеза // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. -Т.УН, вып.4. - С. 65-68.

54. Кательннцкий И.И., Кательннцкий И.И., Батюшин М.М. Способ комбинированного лечения больных с облитерирующнми поражениями атеросклерозом артерии нижних конечностей // Патент №2012152043/15(082967); заявл. 4.12.2012; опубл. 23.09.2013.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АББШ - аортобифеморальное шунтирование

БА - бедренные артерии

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗББА - задняя большеберцовая артерия

КИНК - критическая ишемия нижних конечностей

ЛДФ - лазердопплерфлоуметрия

ЛСК -линейная скорость кровотока

МБА - межберцовая артерия

НПА - наружная подвздошная артерия

ОПА - общая подвздошная артерия

ПА —подвздошные артерии

ПБА - поверхностная бедренная артерия

ПББА - передняя большеберцовая артерия

ПкА - подколенная артерия

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

У ЗДИ - ультразвуковое дуплексное исследование

ХИНК - хроническая ишемия нижних конечностей

FGF - fibroblast grown factor

VEGF - vascular endothelial growth factor

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0уч.-изд.-л. Заказ N5 3273. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88