Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Патогенетическое обоснование комплексного лечения тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков

На правах рукописи

КУДРЯВЦЕВА АСЯ ВАЛЕРЬЕВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ И

ПОДРОСТКОВ.

14.01.08 - педиатрия 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

1 5 [,]ДР Ш

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2012 г.

005013227

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН и Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова

Научный консультант:

Член-корр.РАМН, профессор, доктор медицинских наук

Балаболкин Иван Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Зайцева Ольга Витальевна Захарова Ирина Николаевна Лусс Людмила Васильевна

Ведущее учреждение: ФГБОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народо Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита диссертации состоится <</() »

ОУ 2012 года У? часов на заседани Диссертационного совета Д 208.040.10 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ и И.М.Сеченова по адресу 119992 г. Москва, ул. Большая Пироговская, д.2, строение 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М.Сеченов по адресу г. Москва, Нахимовский проспект, 49

/Л

Автореферат разослан » — 2012 года

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, Светлана Ильинична

профессор Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Среди патологии детского возраста в последнее время преобладают аллергические заболевания, представляющие чрезвычайно важную медико-социальную проблему. Из этих заболеваний можно выделить аллергические поражения кожи, основным из которых является атопический дерматит (АтД). Распространенность его имеет постоянную тенденцию к росту (Кубанова A.A. и соавт, 2008; Николаева Т.В., 2006; Lewis-JonesM.S., 2001). В настоящее время у детей прослеживается тенденция к более частому выявлению тяжелых форм атопического дерматита (Феденко Е.С., 2003; Смирнова Г.И, 2004). Установление медико-биологических факторов риска, способствующих формированию тяжелых форм заболевания у детей и подростков, в свою очередь может повысить эффективность

лечения и профилактики.

Исследования последних лет определили место в патогенезе атопического дерматита многих иммунокомпетентных клеткок: Т- и B-лимфоцитов, клеток Лангерганса, макрофагов, вовлеченных в каскад аллергических реакций. (Балаболкин И.И, 2003 ; Намазова Л.С., Ревякина В.А., 2000; Leung D., 2003; R. Kushwah, 2011). Вместе с тем остаются неясными факторы, определяющие формирование тяжелых форм атопического дерматита у детей разных возрастных групп с различными клиническими проявлениями болезни. Отсутствуют данные, отражающие критерии прогноза течения тяжелых хронических форм заболевания, его прогрессирования и самое главное - возможности достижения стойкой ремиссии болезни. Недостаточно изучены метаболические процессы в лимфоцитах, свойственные различным вариантам течения атопического дерматита при прогрессировании заболевания.

Тяжесть течения АтД определяют не только особенности функционирования иммунной системы, но и неспецифические «триггерные» факторы, провоцирующие обострение. В последнее время внимание врачей привлекает золотистый стафилококк ОStaphylococcus aureus), часто инфицирующий пораженную кожу больных атопическим дерматитом. В крови больных детей и подростков обнаруживают специфические иммуноглобулины класса Е к энтеротоксинам St. aureus-, особенно важно, что выявлена прямая связь между степенью контаминации этим микроорганизмом кожи и кишечника пациента и тяжестью течения заболевания (Zollner Т.М.. 2000).

Вместе с тем существующие в специальной литературе данные о влиянии антигенов St. aureus на развитие и течение атопического дерматита, противоречивы. В некоторых работах обращено внимание на то, что специфические антитела (IgE) к

энтеротоксинам St.aureus обнаруживаются и у детей без аллергических заболеваний. Ряд исследователей указывают на возможность эрадикации St.aureus без проведения специфических мероприятий, направленных на подавление жизнедеятельности этого микроорганизма (Мокроносова М.Ф., 2005; Akijama Н., Böttcher M.F., 2000; Cho S.H. et al., 2001). Отсутствуют также убедительные доказательства взаимосвязи между токсигенностью штаммов St.aureus и выраженностью проявлений атопического дерматита. Исследование механизмов влияния бактериальной инфекции на развитие и течение атопического дерматита может способствовать разработке новых методов лечения детей с тяжелым течением заболевания.

Современные методы терапии атопического дерматита у детей, в том числе тяжелых его форм, основаны на существующих программах лечения; последние включают применение наружных глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов. (Научно-практические программы, 2000-2004; Короткий Н.Г.,2003; РевякинаВ.А., 2004).

Мало исследованы вопросы тактики ведения больных с тяжелым непрерывно-рецидивирующим течением атопического дерматита: проведение системной глюкокортикостероидной терапии, назначение антигистаминных препаратов, местного противовоспалительного лечения, направленного не только на купирование симптомов заболевания, но и на эрадикацию St.aureus с поверхности кожных покровов. Недостаточно исследованы возможности и не разработана тактика системного лечения препаратами иммунодепрессивного действия.

Разработка комплексной программы лечения позволит повысить эффективность лечения атопического дерматита тяжелого течения, улучшить качество жизни пациентов и их семей.

Цель исследования - выяснить закономерности развития тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков и разработать эффективную, патогенетически обоснованную комплексную программу их лечения. Задачи исследования:

1. выявить медико-биологические факторы риска, приводящие к развитию тяжелых форм заболевания в детском и подростковом возрасте;

2. изучить клинические особенности тяжелого течения атопического дерматита у детей и подростков и оценить их связь с сопутствующими аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, аллергический ринит);

3. выделить клинические варианты тяжелого течения атопического дерматита и провести объективную оценку состояния кожи пациентов;

4. исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета при различных клинико-морфологических проявлениях тяжелого, резистентного к стандартным схемам лечения атопического дерматита;

5. дать сравнительную оценку состояния биоэнергетических процессов в

митохондриях лимфоцитов периферической крови при тяжелых формах

атопического дерматита;

6. оценить участие в формировании тяжелых форм атопического дерматита St.aureus, колонизирующего различные биотопы организма, и провести сравнительное изучение его энтеротоксигенных свойств при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания;

7. разработать комплексную программу лечения детей и подростков с тяжелыми формами атопического дерматита на основе использования системной и наружной противовоспалительной терапии.

Научная новизна работы На основе анализа формирования и течения тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков доказана необходимость выделения клинико-морфологических форм атопического дерматита тяжелого течения: экссудативной, эритематосквамозной, эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной для принятия решения по терапевтической тактике. Выделены критерии прогрессирующего течения заболевания (наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям по материнской линии, ранний дебют заболевания, с тяжелым дебютом, неблагоприятные санитарно-гигиенические условия жизни, инфицирование кожных покровов St.aureus, обладающим патогенными свойствами).

Впервые показано, что высокий уровень В-лимфоцитов и НК-клеток у больных первого года жизни и низкий уровень Т-лимфоцитов пула CD8 , В-лимфоцитов и НК-клеток (натуральных киллеров) в периферической крови у больных старше 5лет являются маркерами тяжелого течения атопического дерматита.

Показано, что тяжелое течение атопического дерматита сопровождают сниженный уровень метаболической активности и угнетение энергетической активности лимфоцитов в условиях тканевой гипоксии; эти изменения более выражены у детей раннего возраста.

Впервые доказано, что при тяжелом течении атопического дерматита St.aureus, обнаруживаемый на пораженных кожных покровах больного ребенка при любой клинико-морфологической форме заболевания обладает более выраженными патогенными свойствами (один штамм продуцирует до 4-х токсинов), чем при более

легком течении заболевания.

Определен вклад ультразвукового исследования кожи, как объективного критерия выраженности аллергического воспаления кожных покровов при

атопическом дерматите.

Изучена клиническая эффективность системной глюкокортикостероидной терапии. Доказано, что парентеральное и в редких случаях - пероральное введение ГКС в дозе до 1,5 мг/кг/сут (по преднизолону) коротким курсом в рамках комплексной

терапии позволяет достичь клинической ремиссии у детей с тяжелыми формами атопического дерматита.

Показано, что у детей старшего возраста с эритематосквамозной, эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной формами атопического дерматита, болеющих в течение длительного времени с короткими периодами ремисии реже, чем у больных раннего возраста с экссудативной и эритематосквамозной формами удается добиться стойкой клинической ремиссии после комплексного лечения, включающего системную глюкокортикостероидную терапию, что требует разработки альтернативных методов терапии (системная терапия иммунодепрессивным препаратом циклоспорин А).

Доказана эффективность и высокая безопасность терапии циклоспорином А у детей и подростков с тяжелым, резистентным к традиционной терапии течением атопического дерматита.

Показано, что нормализация состояния кожных покровов у детей с тяжелым течением атопического дерматита после эрадикации St.aureus с поверхности кожи возможна только при использовании наружных глюкокортикостероидов в сочетании с препаратами антисептического и антибактериального действия.

Создан алгоритм фармакотерапии тяжелых форм атопического дерматита, резистентного к стандартной терапии у детей и подростков в период обострения с учетом клинико-морфологической формы заболевания.

Практическая значимость работы.

В результате проведенных исследований разработаны критерии прогноза тяжелого течения атопического дерматита (наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям по материнской линии; ранний дебют заболевания, особенно если оно имело тяжелое течение; низкий уровень С08+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток в периферической крови у больных старше 5-летнего возраста и высокий уровень В-лимфоцитов и НК-клеток у больных первого года жизни, снижение уровней СДГ, НАДН-Д и альфа-ГФДГ, инфицирование кожных покровов St.aureus, обладающим патогенными свойствами).

При тяжелом течении атопического дерматита доказана необходимость эрадикации St.aureus с кожных покровов в связи с наличием у него патогенных свойств (продукция большого числа токсинов) путем назначения местных бактерицидных средств.

У больных с тяжелым теченйем заболевания показана терапевтическая эффективность системных глюкокортикостероидов, разработаны дозы и длительность курса лечения, позволяющие достичь стойкой клинической ремиссии АтД.

Установлена высокая эффективность лечения иммунодепрессивным препаратом (циклоспорин А) тяжелых резистентных форм атопического дерматита, разработаны

!

дозы и оптимальная длительность курсов лечения при различных клинических формах (эритематосквамозная,эритематосквамозная с лихенизацией, лихеноидная).

Показана высокая терапевтическая эффективность комплексного наружного лечения глюкокортикостероидами в комбинации с антибактериальными и антисептическими средствами, способствующего восстановлению целостности кожного покрова и эрадикации St. aureus.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков ассоциируется с нарушением с раннего возраста функциональной активности иммунной системы (изменение в соотношении популяций лимфоцитов: CD8 Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток; снижение их метаболической активности, свидетельствующей о недостаточном обеспечении иммунокомпетентных клеток макроэргическими соединениями и об угнетении их биоэнергетической активности под воздействием развивающейся тканевой гипоксии).

2. У детей и подростков с тяжелым течением атопического дерматита пораженные кожные покровы инфицирует St. aureus, обладающий патогенными свойствами, проявляющимися в продукции различных токсинов (стафилококковые энтеротоксины А, В, С и токсин синдрома токсического шока-1). Это требует применения антимикробных средств при назначении наружного лечения.

3. Дифференцированная тактика системной фармакотерапии у детей и подростков в период обострения заболевания основана на выделении клинико-морфологических форм атопического дерматита тяжелого течения. Достижение стойкой клинической ремиссии тяжелых форм атопического дерматита с повышением качества жизни ребенка возможно при комплексном подходе к лечению: элиминации специфических и неспецифических триггерных факторов, диетотерапии, назначении противовоспалительной системной и наружной терапии.

Внедрение результатов

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также ООО «Детский медицинский центр» Института аллергологии и клинической иммунологии и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, поликлиник, специализированных аллергологических отделений и центров. Опубликовано 6 методических рекомендаций для врачей и 2 пособия для врачей по диагностике и лечению атопического дерматита.

Основные положения работы используются также в педагогической работе кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и включены в курс преподавания педиатрии для студентов, интернов, клинических ординаторов и слушателей ФПК.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на: VII и VIII Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва,2006,2007); научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва,2006); II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва,2006); аллергологической секции Московского общества детских врачей (2007-2011); научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва,2007); II интернациональном конгрессе «Иммунитет и болезни» (Москва, 2007), ИХконгрессе РААКИ (Москва,2007); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва,2008), XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), II Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008); IV региональном форуме по вопросам акушерства, гинекологии и педиатрии «Дитя и мама» (Самара,2009); X конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); II областном круглом столе по актуальным вопросам педиатрии (Волгоград, 2009); III Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008); IV,V и VI ежегодных научно-практических конференциях «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, 2009,2010); VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009); I конгрессе акушеров-гинекологов Урала с международным участием «Высокотехнологичные виды медицинской помощи на службе охраны здоровья матери и ребенка» в рамках педиатрической секции (Екатеринбург, 2009); научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (Самара, 2010); научно-практической конференции, посвященной памяти Н.Ф.Филатова, В.И.Молчанова, Ю.Ф.Домбровской, Л.А.Исаевой «Трудный пациент в практике педиатра» Московского общества детских врачей (Москва, 2010); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: Опыт, Инновации, Достижения» (Санкт-Петербург,

2010),научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Самара,

2011); конференции кафедры детских болезней Первого МГМУ им И.М.Сеченова (2011); XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, июль 2011) и IV Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва,сентябрь 2011).

Личный вклад автора Кудрявцева А.В. самостоятельно сформулировала цель и задачи работы, разработала программу исследования с определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования. Автор принимала непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбор пациентов, клиническое обследование и назначение лечения больным, наблюдение их в динамике, оценка клинической эффективности и

переносимости лечения, катамнестическое наблюдение, забор материалов для исследования. Кудрявцева A.B. самостоятельно провела анализ и статистическую обработку полученных данных по 350 наблюдавшимся больным, сформулировала основные научные положения работы, выводы и представила практические рекомендации.

Публикации

Автором опубликовано: всего публикаций - 49, из них 14 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, глав монографии - 5.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 269 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 7 глав собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, который включает 287 источников, в том числе 112 отечественных и 175 иностранных. Диссертация иллюстрирована 107 таблицами, 33 рисунками и 4 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа проводилась с 1999 по 2011 гг.: в аллергологическом отделении (руководитель - член-корреспондент РАМН, профессор И.И. Балаболкин), в отделении патологии раннего детского возраста (руководитель - профессор Ю.С. Акоев) Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН; в Университетской детской клинической больнице ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова (руководитель - д.м.н., профессор H.A. Геппе)

В исследование вошли 350 детей и подростков в возрасте от 1 месяца до 18 лет с АтД различной степени тяжести. АтД диагностировали по критериям, предложенным J. Hanifin и G. Rajka (1980). Больные были распределены по группам с учетом тяжести течения АтД и сочетанных аллергических заболеваний. Для оценки степени тяжести АтД использовали следующие критерии - длительность обострения и ремиссии, распространенность поражения (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н.,1999). Все дети и подростки были включены в исследование в фазе обострения. У всех пациентов учитывали распространенность, локализацию патологического процесса, наличие экссудации и зуда, реакцию регионарных лимфатических узлов. Выраженность кожных проявлений оценивали по полуколичественной шкале SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis).

При анализе возрастных особенностей больных с АтД было отмечено, что соотношение больных по возрасту при тяжелом и среднетяжелом течении АтД было сходным, детей младше года с легким течением болезни практически не было, в то время как с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания их было соответственно 13% и 14% (табл.1).

Средний возраст больных составил при легком течении - 7,2±1,7 лет (от б мес до 17,9 лет); при среднетяжелом течении - 6,02±1,29 лет (от 1 мес до 17 лет), при тяжелом - 7,1 ± 1,2 лет (от 3 мес до 17,1 лет).

Возрастные группы Течение заболевания

Легкое (и=100) среднетяжелое(«=100) тяжелое(и=150)

> 1 мес до 1-го года 2 14 20(13%)

> 1 года до 3-х лет 28 21 21(14%)

> 3-х до 7 лет 26 33 46(31%)

> 7 до 10 лет 13 6 15(10%)

> 10 до 13 лет 18 17 24(16%)

> 13 до 18 лет 13 9 24(16%)

Сочетанные аллергические заболевания одинаковой часто встречались у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением АтД,; при легком течении изолированным АтД страдали 28% детей (табл. 2).

При изучении среднего возраста больных с АтД и сочетанными проявлениями аллергии оказалось, что в группе детей с тяжелыми формами изолированного АтД средний возраст был примерно в два раза выше (6,2±0,8 лет против 3,7±1,1 лет и 3,5±1,8 лет, р<0,05).

Таблица 2. Распределение больных по сочетанны.ч аллергическим заболеваниям и степени тяжести атонического дерматита_

Сочетанные заболевания Течение заболевания

Легкое(я=100) Среднетяжелое («=100) тяжелое(«=150)

Изолированный атопический дерматит 28 52 87 (58%)

Атопический дерматит+бронхиальная астма 27 29 33 (22%)

Атопический дерматит+сезонный аллергический ринит 10 6 10(7%)

Атопический дерматит+бронхиальная астма+сезонный аллергический ринит 35 13 20(13%)

Сбор анамнестических данных включал тщательный анализ истории жизни и болезни.Проведен анализ сроков появления первых симптомов болезни (кожные, гастроинтестинальные), характер питания к началу заболевания, возможные провоцирующие факторы. Оценены особенности течения АтД у каждого ребенка, наличие сопутствующих заболеваний, характер лечения, проводимого до обращения в клинику. Дополнительно проводилось анкетирование родителей больного ребенка. Данные истории болезни также заносились в специально разработанную форму.

Всем детям было проведено общее клиническое обследование; применялись специальные (иммунологические, аллергологические и микробиологические) методы исследования.

Комплекс специальных лабораторных и инструментальных исследований проводили в отделениях: ультразвуковой диагностики (руководитель - д.м.н., профессор И.В. Дворяковский); эндоскопии (руководитель - д.м.н., профессор П.Л. Щербаков, д.м.н. Шатров A.A.); лабораториях УРАМН НЦЗД РАМН - клинической

биохимии (зав. - д.б.н., профессор М.И. Баканов), клинической вирусологии и серологической диагностики (руководитель - д.м.н., профессор Т.Б. Сенцова) и после реорганизации-клинической иммунологии, иммуногенетики и вирусологии (руководитель-д.м.н.,проф.Н.А.Маянский), клинической микробиологии

(руководитель - д.м.н., профессор JI.K. Катосова), цитохимии (руководитель - д.б.н., профессор C.B. Петричук), патофизиологии (руководитель - д.м.н., профессор И.Е.Смирнов); в лабораториях Первого МГМУ им И.М.Сеченова: межклинической иммунологической (руководитель Серова А.Г.) и межклинической бактериологической (руководитель к.м.н. Морозова O.A.); в лаборатории стафилококковых инфекций ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (руководитель - профессор, д.м.н. В.Я. Прохоров).

Клиническое обследование больных проводилось по общепринятому плану и включало оценку физического и психоэмоционального развития ребенка, а также состояние внутренних органов и систем.

УЗИ кожных покровов поэтапно проводили в местах характерной локализации максимальных проявлений АтД: локтевых, подколенных сгибах и области лучезапястных суставов с помощью ультразвукового прибора «Logiq 9», производства компании General Electral, США. При работе аппарата в B-режиме (линейный датчик с частотой 14 МГц) датчик устанавливали строго перпендикулярно к поверхности кожи. Оценивали толщину кожи, степень дифференцировки ее слоев и их эхогенность; количественная оценка включала измерение толщины эпидермиса и дермы. Допплерографическую оценку кровотока проводили в различных режимах (цветовое допплеровское картирование, энергетический, импульсный). Первые два позволяют получить представление о качестве кровотока, последний определял его количественные характеристики.

Определение уровня общего IgE в сыворотке крови проводили с помощью иммуноферментного анализа («ELISA») с использованием стандартных наборов «ДИА-плюс» (Россия). Уровни имунноглобулинов классов A, M и G в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаре Difco по методу Y. Mancini и соавт.,(1965) с использованием отечественных антисывороток и стандартов, выпускаемых Нижегородским государственным предприятием «ИмБио».

Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли методом преципитации в 3,75% растворе полиэтиленгликоля по методике Ю.А.Гриневич и А.Н.Алферова (1981). Определение уровня специфических иммуноглобулинов класса Е в сыворотке крови проводили хемилюминесцентным методом (множественный аллергосорбентный тест - МАСТ) на аппарате CLA-1 MAST-Immunosystem (США).

Исследования микробиоценоза кишечника проводили классическим бактериологическим методом, позволяющим выявить изменения количественного и

качественного состава кишечной микрофлоры - оценить количество бифидобактерий и энтерококков; количество и виды кишечных палочек.

Идентификацию условно-патогенных бактерий проводили по унифицированной методике согласно приказу N535 "Об унификации микробиологических методов исследования, применяемых в лабораториях".

Видовую идентификацию штаммов проводили по общепринятой методике: посев мазков с кожи на кровяной агар; полученные изоляты идентифицировали до вида по общепринятым микробиологическим тестам. Степень обсемененности кожи St.aureus оценивали полуколичественным методом (количество колониеобразующих единиц на чашку Петри - КОЕ/чашка).Все исследованные штаммы St.aureus образовывали лецитиназу и коагулазу, а также ферментировали лактозу.

Культивирование штаммов стафилококков проводили на жидкой питательной модифицированной среде Е.Р. Casman (1958) в модификации лаборатории стафилококковых инфекций ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН с ферментативным гидролизатом казеина с добавлением 1% сердечно-мозговой вытяжки. Выращивание проводили в течение 24 часов при температуре 37°С на шуттель-аппарате при постоянном встряхивании. Микробные клетки удаляли центрифугированием в течение 10 мин при 10.000 об/мин. Выявление СЭ типов А,В,С и ТСТШ-1 в надосадочной жидкости проводили иммуноферментным методом (ИФА) согласно МУК 4.2.2429-08 с использованием иммуноферментных тест-систем. (ВФС 42-235, ВС 89; ВФС 42-236, ВС 89).

Определение специфических IgE-антител к СЭА и СЭВ в сыворотке крови проводили иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе UniCap 100 (Pharmacia Diagnostics, Швеция) в соответствии с инструкцией.

У пациентов определяли активность митохондриальных дегидрогеназ лимфоцитов методом количественного цитохимического анализа с использованием световой микроскопии, при помощи которого определяли активность внутриклеточных ферментов - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), НАД-зависимых дегидрогеназ (НАДН-Д), а-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ) с расчетом параметров распределения клеток по активности фермента, а также активности кислой фосфатазы (КФ) в лимфоцитах периферической крови. Цитоморфоденситометрический метод выявления активности дегидрогеназ с применением анализатора изображений фирмы «Diamorph», которым оценивалась активность СДГ и НАДН-Д с расчетом общего продукта ферментной реакции и индекса соотношения активности СДГ/НАДН-Д. Иммуноцитохимический анализ энергетической активности отдельных популяций лимфоцитов с применением проточной цитофлуориметрии.

Исследование уровня циклоспорина в крови проводили прямым флюоресцентно-поляризационным иммуноанализом в 150 мкл плазмы крови на приборе TDxFLx,

США. Определяли концентрацию циклоспорина до приема препарата - «нулевой» (СО) уровень и через 2 часа после приема - (С2) однократно.

Для интерпретации полученных результатов исследований в диссертации использованы статистические методы оценки математического ожидания, дисперсии и коэффициента корреляции. Также проверялась гипотеза о равенстве математических ожиданий. В качестве программной среды использовалась библиотека статистического анализа данных - "Microsoft office EXCEL 2007". Для сравнения иммуноглобулина в различных возрастных группах вместо абсолютного значения (Е) использовалось нормированное значение параметра (Еп), приведенное к норме соответствующей группе (N), принимаемой за 100. Градация силы корреляции в зависимости от значения коэффициента корреляции г: |г| < 0,25 - слабая корреляция, 0,25<|г| < 0,75 -умеренная, |г| > 0,75 - сильная корреляция.Для сопоставления эмпирического распределения признака с теоретическим (гипотетическим) распределением в работе использовался критерий согласия х2 - Пирсона.

Таблица 3. Суммарная таблица проведенных исследований.

Методы исследования Число детей Число исследований

Клиническое обследование 350 1 -1 раза в год

Анкетирование 350 350

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 350 350

Ультразвуковое исследование кожных покровов 47 96

Эзофагогастродуоденос копия 50 75

Определение иммуноглобулинов классов A,M,G.E в сыворотке крови 350 465

Определение уровня специфических ЦЕ-аптител (МАСТ) 125 125

Бактериологическое исследование кала 88 93

Посев с кожи для обнаружения St.aureus 124 156

Посев из носа для обнаружения St.aureus 124 124

Изучение свойств St.aureus 79 95

Определение IsE-антител к СЭА и СЭВ в сыворотке крови 10 10

Количественный иммуноцитохимический анализ 52 80

Иммуноцитохимический метод определения активности СДГ 52 80

Исследование иммунофенотипа лимфоцитов крови 62 90

Цитоморфоденситометрический метод выявления активности дегидрогена. 52 80

Фармакокинетическое исследование уровня циклоспорина А 19 25

Проведены продольные проспективные исследования эффективности лечения больных с тяжелыми формами АтД. Диетотерапия проводилась согласно современным рекомендациям. Детям грудного возраста, находящихся на искусственном вскармливании в период выраженных клинических проявлений аллергии (острый период атопического дерматита, гастроинтестинальные проявления) назначали смеси на основе высоко гидролизованного молочного белка (Нутрамиген). При кормлении детей с гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии и синдромом мальабсорбции предпочтение отдавали смеси «Альфаре», в состав которой введены среднецепочечные триглицериды.В качестве основы элиминационного рациона для детей старше года применяли неспецифическую гипоаллергенную диету

№5 ГА, разработанную с учетом высокой частоты заболеваний органов пищеварения у детей с аллергическими заболеваниями.

Системную ГКСтерапию получали 60 больных, 58 парентерально внутримышечно, 2 - перорально. Антигистаминные препараты (АГП) получали все больные, оценена эффективность различных методов введения хлоропирамина у 33 больных раннего возраста и оценена клиническая эффективность лечения цетиризина при катамнестическом наблюдении в течении года у 107 больных. Наружная ГКСтерапия проводилась всем больным. В связи с недостаточной эффективностью наружной терапии ГКС мы сравнили клиническую эффективность наружного лечения в течение первых 10 дней лечения в 4-х группах больных старше 2-х летнего возраста. В первой группе (п=14) использовали наружные ГКС (бетаметазон). Во II (п=18) и III (п=22) группах после трехдневного применения антисептика, в течение 7 дней на пораженные участки кожи наносили во II группе - ГКС (бетаметазон), а в III — комбинированный официнальный препарат (ГКС+антибиотик -бетаметазон+аминогликозид). В IV группе (п=15) использовали только антибактериальную мазь (мупироцин).

Из группы пациентов, где системное лечение ГКС было неэффективно были отобраны больные (п=22), которым назначали системную терапию иммунодепрессивным препаратом (Циклоспорин А).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Факторы риска формирования тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков

В связи с целью и задачами исследования был проведен анализ распространенности аллергических заболеваний среди родственников детей, страдающих АтД.

При тяжелом течении АтД родственники больного ребенка страдали аллергическими заболеваниями чаще, в 88+3,7%, чем при легком и среднетяжелом течении АтД (в 78±4,7% и 71±5,1% случаев соответственно) (р<0,001). По материнской линии аллергические заболевания прослеживались достоверно чаще в группе больных с тяжелой формой заболевания; со стороны отца и одновременно с обеих сторон - при тяжелом и легком течении болезни. При анализе наследственной отягощенности по материнской линии у больных с АтД и сочетанными проявлениями аллергии были отмечены следующие закономерности: у детей с изолированным течением АтД частота наследственной отягощенности по материнской линии при тяжелом и среднетяжелом течении АтД была значительно выше по сравнению с группами больных с легким течением АтД (%2=4,1, что меньше %2 (0,05, 2)=5,99); при этом она не зависела от тяжести течения при сочетанных проявлениях аллергии -АтД+БА+САР.

Была установлена умеренная корреляция между тяжестью течения АтД при его изолированном течении и выявленной частотой наследственной отягощенности по

14

аллергическим болезням, как по материнской (г=0,59, р<0,05) так и по обеим линиям одновременно (г=0,59,р<0,05). В группе детей с тяжелыми и среднетяжелыми формами АтД в сочетании с БА по сравнению с такими же больными с легкими проявлениями АтД родственники со стороны отца достоверно чаще болели аллергическими

заболеваниями(р<0,001).

При анализе наследственной отягощенности по определенным аллергическим заболеваниям было отмечено увеличение числа родственников, страдающих АтД у детей с тяжелым течением АтД (р<0,001) и учащение случаев лекарственной аллергии в семьях, где находился больной с этим заболеванием.

При изучении преморбидного фона у детей с АтД было установлено, что дети с тяжелыми проявлениями АтД чаще жили в неблагоприятных жилищных условиях, характеризующихся наличием сырости в доме, большого количества коллекторов пыли (ковры, книги на открытых полках, старая мебель) (%2=4,6, что меньше х (0,05, 2)=5,99). Вместе с тем следует отметить, что эти факторы скорее не предшествовали возникновению АтД, а влияли на его течение, поскольку дебют заболевания обычно наблюдали в раннем детском возрасте.

При тяжелом и среднетяжелом течении АтД первые проявления заболевания в основном были отмечены до 3-х месячного возраста, причем при тяжелом течении достоверно чаще(р<0,001). Также удалось выявить следующие закономерности для различной тяжести течения АтД: чем тяжелее протекал АтД в дебюте заболевания -тем тяжелее было течение болезни в дальнейшем, часто при отсутствии ремиссий. Достоверной взаимосвязи между тяжестью течения АтД и возрастом дебюта БА, САР обнаружено не было(г=0,3, р<0,05) хотя отмечалась тенденция к более позднему началу поллиноза в группе детей с тяжелыми формами АтД.

Наиболее частыми провоцирующими факторамии у детей с различным течением АтД была пищевая аллергия, при среднетяжелом течении - прием различных лекарственных средств (чаще всего - антибиотики, реже - ферментные препараты, эубиотики и бактериофаги) (х2=4,2, что меньше у; (0,05, 2)=5,99). Было обнаружено, что чем тяжелее протекало заболевание, тем сложнее было найти причину, провоцирующую его обострение. При тяжелых формах АтД круг причин, провоцирующих обострение болезни, значительно расширялся и включал в себя контакт с животными, домашней пылью, изменение погоды и период цветения деревьев.

Клинические варианты тяжелого течения атонического дерматита

Состояние пораженных кожных покровов у больных мы оценивали визуально по критериям, описанным в монографии И.И. Балаболкина и Н.Г.Гребенюка (1999) и соотносили с результатами УЗИ кожных покровов.

В зависимости от преобладания на пораженных кожных покровах тех или иных морфологических элементов, а также по результатам ультразвуковой картины кожи,

выделяли четыре следующие основные клинические формы заболевания: экссудативная, эритематосквамозная, эритематосквамозная с лихенизацией и лихеноидная. Средний возраст больных отражал особенности формирования различных вариантов клинического течения АтД; так, у самых старших детей в основном имела место лихеноидная форма заболевания (средний возраст - 11,2±1,6 лет; р<0,001); у самых младших - эритематосквамозная (средний возраст - 5,2±1,2лет). Средний возраст больных с эритематосквамозной с лихенизацией был равен 7,1±1,5 лет, с экссудативной - 0,7+0,2 лет.

Выделение определенных клинико-морфологических форм АтД тяжелого течения требовало дополнительных объективных критериев диагностики.

При УЗ-исследовании кожи больных с тяжелыми формами АтД в период обострения при эритематосквамозной форме по сравнению с картиной кожи здорового ребенка отмечено выраженное утолщение кожи за счет эпидермиса с незначительным повышением его эхогенности, связанного с развитием гиперкератоза, паракератоза и акантоза и утолщение дермы со снижением ее эхогенности. При эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной формах верхняя граница кожи была неровной, бугристой за счет изменений эпидермиса. У поверхностной границы дермы хорошо заметна гипоэхогенная полоска, наличие которой связано с отеком и воспалительной инфильтрацией кожи лимфоцитами, эозинофилами и тучными клетками. На фоне снижения эхогенности дермы обращала внимание ее неоднородность, сглаженность ее границы с подкожно-жировым слоем. При лихеноидной форме слои кожи отчетливо дифференцировались, что связано с выраженным отеком дермы, наличием лихенификации, шелушения и сухости кожных покровов. Полученные данные при любой клинической форме заболевания достоверно отличались от толщины слоев кожи здоровых детей (р<0,05). Толщина различных слоев кожи (эпидермис, дерма) при эритематосквамозной форме в исследуемых областях (0,64±0,4мм; 0,69±0.3мм; 0,61±0,3мм; для эпидермиса и 1,55±0,5мм;1,59±0,5мм;1,64±0.4мм для дермы) была практически одинакова. Для локализованного процесса у детей с ЭрСЛ было характерно более выраженное утолщение дермы и эпидермиса в подколенной ямке (0,7б±0,5мм и 1,97±0,5мм,р<0,05), дермы в локтевой области и над лучезапястными суставами; при лихеноидной - достоверно утолщен эпидермис во всех областях(1,1±0,4мм-над лучезапястным и 0.9±0.3мм над локтевым суставами,р<0,05), кроме подколенной ямки.

При тяжелых формах АтД на кожных покровах достоверно чаще были зафиксированы лихеноидные элементы, характеризующие хроническую фазу аллергического воспаления и экссудативный процесс, часто сопровождающий микробное обсеменение кожи (х2=1,6, что меньше %2 (0,05, 1)=3,84). При сочетании АтД с такими аллергическими заболеваниями как БА и САР на коже больных реже, чем при изолированном течении АтД обнаруживали экссудативные элементы (р<0,05). Дети с младенческой (от 1 мес до 2-х лет), детской (от 2-х до 12 лет) и подростковой (от 12 лет до 18 лет) формами АтД могли страдать самыми

разнообразными клинико-морфологическими формами болезни. Только при тяжелом течении АтД встречались больные с лихеноидной формой заболевания. При эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной формах как при тяжелом, так и при среднетяжелом течении АтД дети достоверно чаще страдали БА по сравнению с больными с эритематосквамозной формой заболевания (%г=6,1 и 6,4, что меньше (0,05, 3)=7,81). Достоверно самый высокий уровень эозинофилии имел место при экссудативной форме заболевания, а самый низкий уровень лимфоцитов - при лихеноидной форме АтД тяжелого течения (р<0,05).

Изучение функциональной активности иммунной системы при тяжелом течении атопического дерматита у детей и подростков. Особенности распределения основных субпопуляций лимфоцитов при тяжелом течении АтД.

Изучение функциональной активности иммунной системы при АтД тяжелого течения провели в следующих возрастных группах: дети первого года жизни, от 1 до 2-х лет, от 2-х до 5-ти лет и старше 5 лет (табл. 4.1, 4,2). Распределение больных по возрасту было вызвано определенными закономерностями, как в абсолютном, так и в

процентном числе различных популяций клеток.

Таблица 4.1. Популяции лимфоцитов (абсолютные значения )у больных с тяжелым

течением атоническою дермами Популяции лимфоцитов, кл/мкл Группы больных, лет

до года (и=9) > 1 до 2 («=5) >2 до 5 (п=9) > э (»=25)

СОЗ^общее) 5700±857,1 3860+637,8 2590+337,6 1820+153,1

Контрольные значения* 4270±2000 3300±1900 3040±1350 1800±350

CD3+CD4* 39801686,7 28701474,5 1680+275,5 1145196,9

Контрольные значения 2950±1000 2070±1000 1800±900 800±150

CD3+CD8+ 1660±244,9 910±183,7 740161,2 660161,2

Контрольные значения 1450±700 1320±800 1180±620 800±100

CD3+CDl9* 2360±494,9' 940+254,1 470+66,3 260128,6

Контрольные значения 900±400 900±400 900±250 400±100

CD3+CDl6*CD56+ 1700±397,91 690±153,1 4301127,6 230121,4

Контрольные значения 300±220 410±240 400±250 360±220

Соотношение CD4+/ CD8+ 2,4±0,10 3,3±0,36 2,2±0,2 1,7±015

Контрольные значения 2,1 1,2-3,5 1,6 1,0-3,0 1,4 1,0-2,1 1,3 1,1-1,4

* - контрольные значения разработаны УРАМН НЦЗД РАМН

Известно, Т-лимфоциты влияют на пролиферацию В-лимфоцитов, увеличивая выброс и удлиняют продолжительность жизни эозинофилов (АксШ С.А.,2006). Выраженность дисбаланса между и С08+ лимфоцитами коррелирует с тяжестью течения АтД (Бопсо1у Е.,2006). Исследования последних лет позволяют понять механизмы взаимодействия этих клеток между собой, однако соотношение популяций лимфоцитов при различных клинических формах тяжелого течения АтД изучен недостаточно.

Как видно из таблицы 4.1 и 4.2, у детей до года был достоверно повышен по сравнению с контрольными значениями только уровень В-лимфоцитов и НК-клеток. По мере роста больных и увеличения длительности АтД, дебют которого был отмечен у всех больных в первые 6 месяцев жизни, имела место тенденция к снижению уровней В-лимфоцитов и НК-клеток. При анализе корреляционных взаимоотношений между уровнем В-лимфоцитов, возрастом больного и длительностью АтД выявлена обратная умеренно выраженная корреляционная связь(г=-0,54; r=-0,51,/K0,05). Между уровнем эозинофилов и НК-клеток выявлена прямая корреляция: г= 0,7; (р<0,05) и обратная умеренная корреляция между уровнем НК-клеток и возрастом ребенка: г=-0,53; (р<0,05). Следует заметить, что корреляция между уровнем эозинофилов и возрастом больного не обнаружена (г=0,1; О<0,05)). Известен факт влияния НК-клеток на дифференцировку и мобилизацию эозинофилов (Хаитов P.M. и др.,2002, Barrat F.J. et.al.,2002), что подтверждено нашими исследованиями. Корреляционных связей между уровнем различных популяций лимфоцитов и уровнем IgE не обнаружено.

При тяжелом течении болезни по сравнению со среднетяжелым у больных в возрасте до года были повышены уровни CD3+ С04+Т-лимфоцитов (при среднетяжелом-2780±265кл/мкл„ С019+В-лимфоцитов (при среднетяжжелом 1000±168кл/мкл) и НК-клеток (при среднетяжелом 840±112кл/мкл) (р<0,05)..У детей старше 5 лет при тяжелом течении заболевания достоверно снижены уровни В-лимфоцитов (250±25кл/мкл) по сравнению с контрольными значениями и CD8+ лимфоцитов по сравнению с показателями у детей с более легким течением АтД (540±56кл/мкл против 720±83кл/мкл при среднетяжелом 670±65 кл/мкл при легком /КО,05).

Таблица 4.2. Популяции лимфоцитов (процент) у больных с тяжелым течением АтД

Популяции лимфоцитов, % Группы больных, лет

до года (гт=9) > 1 до 2 (п=5) >2 до 5 (п=9) > 5 лет ("=25)

СБЗпобщее) 64±7,6 68,7+5,56 73,9+2,7 76,7±1,58

Контрольные значения 55-78 53-81 62-80 66-76

СОЗ+СР4+ 45,7+4,79 51,3±4,74 47,4+2,86 44,1+1,89

Контрольные значения 41-64 31-54 35-51 33-37

С03+С08+ 18±2,6 15,8±1,6 21,5±1,38 28,1+1,17

Контрольные значения 16-34 16-38 22-38 27-35

С03+С019+ 32+2,1' 16,8±3,82 13,9±2,7б' 11+0,72'

Контрольные значения 24±3 24±3 24+3 16±4

СОЗ+СО1 б+СЭ56+ 17,3+1,73' 14,1+2,6 12+4,13 11+1,22

Контрольные значения 8±6 8+5 12+8 15+8

Примечание:1 -различия между показателем и контрольными значениями достоверны (р<0,05).

При изучении различных пулов лимфоцитов было обнаружено, что при лихеноидной форме АтД уровни CD8+ лимфоцитов и НК-клеток были достоверно ниже, чем при других клинико-морфологических вариантах заболевания(/?<0,05)..

У детей с ДтД были изучено изменения числа С04+ТИ2-лимфоцитов при различных клинико-морфологических формах заболеванияи при различной тяжести течения АтД. Было обращено внимание на умеренные корреляционные связи между

уровнями ТЬ2-лимфоцитов и ЦТЛ (г=0,52, р<0,05), между уровнями ТЬ2-лимфоцитов и НК-клетками (г=0,48, р<0,05). Не обнаружено достоверной разницы в абсолютном числе С04+ТЬ2-лимфоцитов в группе больных старше 5 лет с тяжелым течением АтД при различных клинико-морфологических формах. Так, при эритематосквамозной форме их число соответствовало 9,9±2,2 кл/мкл, при эритематосквамозной форме с лихенизацией 13,3±3,7 кл/мкл и при лихениодной 11,9±2,5 кл/мкл.

При изучении особенностей распределения числа СБ4+ТИ2-лимфоцитов у больных с различной тяжестью течения АтД оценены только данные, полученные в группе больных старше 5 лет в связи с малочисленностью групп больных раннего возраста, в исследование вошли только дети и подростки старше 5 лет. Так, минимальное число ТЬ2 субпопуляции иммунных С04+-лимфоцитов было при легком течении АтД (п=5) б,7±2,33кл/мкл (р<0,01), максимальное при среднетяжелом течении (п=5): 22,1±5,1 кл/мкл (р<0,01) и среднее при тяжелом течении АтД (п=22)- 12,95±2 кл/мкл (р<0,01). Не обнаружена корреляция между уровнями ТЬ2-лимфоцитов и общего ^Е (г= - 0,18, р<0,05).

Исследование гуморального иммунитета у детей с АтД тяжелого течения

Больные были распределены на три возрастные группы, что было связано с выделенным диапазоном контрольных значений уровней иммуноглобулинов: I группа - до 3 лет, II - от 3 до 8 лет, III - от 8 до 16 лет (табл. 5.1.).

При оценке состояния гуморального иммунитета отмечена дисгаммаглобулинемия. Как видно из таблицы, у детей раннего возраста были достоверно снижены уровни всех классов иммуноглобулинов; в возрасте от 3 до 8 лет достоверно был увеличен иммуноглобулин класса й(р<0,05). Уровень 1«А ниже контрольных значений (48±4,5 мг%, р<0,05) отмечен и у пациентов раннего возраста при легком течении АтД. Не исключено, что его изменения носили транзиторный характер.

Таблица 5.1. Уровни иммуноглобулинов п циркулирующих иммунных комплексов у детей и подростков с тяжелым течением атопического дерматита

Показатель Возраст больных, лет

<3 (л=33) >3 до 8 ("=31) > 8 до 16 («=29)

контрольные значения М±ш контрольные значения М±т контрольные значения М±т

Иммуноглобулин ы, мг%, в том числе: класс в; 859±51,4 453±60,21 846±32,5 1144±72,4' 1067,5±45,9 1568±109,2'

класс А; 70±4,2 49,9±8,67' 83,5±9,2 127±10,2 14б±3 177±15,82

класс М; 98±8,5 78±5,41' 97±6,7 128±12,9 97±3 173±13,78'

ЦИК, мВ 352±10 612±11,99' 352±10 576±37,6' 352±10 798±107,15'

Примечание: '-различия между полученными данными и контрольными значениями достоверны (р<0,001).

В группе детей старшего возраста зафиксировано значимое повышение уровней IgG и IgM. Уровень ЦИК достоверно превышал контрольные значения во всех возрастных группах (р<0,001).

Таблица 5.2. Уровнн основных классов иммуноглобулинов (М±т) у подростков при различных клиннко-морфологпческнх формах атоппческого дерматита тяжелого течения

Уровень иммуноглобулина, мг% Клинико-морфологические формы

эритематосквамозная (»=12) эритематосквамозная с лихенизацией (и=10) лихеноидная ("=7)

Класс G 1092±77,52 1337,6±136,2 1536±191,32

Класс А 107±22,32 144,8±38,78 195,2±34,952

Класс М 137±34,8 141,8±18,211 86,3±6,12'

Примечания: 1 - различия между показателями детей с эритематосквамозной с лихенизацией и лихеиоидной формами достоверны (р<0,05); - различия между показателями детей с эритематосквамозной и лихеиоидной формами достоверны (р< 0,05).

У больных подросткового возраста с АтД тяжелого течения и лихеноидным вариантом обнаружены самые высокие значения иммуноглобулинов классов в и А и самые низкие - класса М (табл 5.2) (/»<0,05).

Изучение выраженности ^Е-ответа у больных и структура сенсибилизации при тяжелом течении атоппческого дерматита

Обследовано 114 больных с тяжелым течением АтД, 100 больных со среднетяжелым течением заболевания. Были выделены 2 группы, в 1-ю вошли дети с уровнем общего ^Е менее или равным 100 МЕ/мл, во 2-ю группу - больные с уровнем ^Е выше нормальных значений, в нашем исследовании выше 100 МЕ/мл. При анализе уровня общего 1§Е у детей с АтД обнаружено, что при тяжелом течении болезни доля пациентов с нормальными значениями общего 1§Е была меньше, чем при среднетяжелом и составила 7,9±3,5% против 26+6,7% (р<0,001).

Дети с тяжелым течением АтД имели достоверно более высокий уровень 1§Е по сравнению со среднетяжелым течением болезни (670,6+206,6 МЕ/мл и 239,3±145,7 МЕ/мл соответственно; /><0,001).Анализ изменений уровня сенсибилизации в различные возрастные периоды при тяжелом и среднетяжелом течении АтД (табл. 6) выявил, что максимально высокий уровень общего ^Е отмечался у детей в возрасте от 0 до 2 лет с тяжелым течением заболевания (1121±214 МЕ/мл). В этой же группе минимальные значения общего 1§Е были зафиксированы у подростков (430±54МЕ/мл, р<0,05). Выявлена умеренная корреляция между возрастом ребенка и уровнем общего ^Е (г=-0,58; (р<0,05)

В 1-ой и 2-ой группах больных с тяжелым течением АтД, заболевание дебютировало в одном и том же возрасте; уровень эозинофилии был достоверно выше у больных с высокими уровнями общего ^Е (р<0,05); во 2 группе при тяжелом течении АтД преобладали больные с хроническими формами заболевания (х2=4,1, что меньше х~ (0,05, 2)=5,99); чаще дерматит был изолированным (х2=5,1, что меньше (0,05, 2)=5,99); изменения уровня общего ^Е не были связаны с семейной

отягощенностью по аллергическим заболеваниям, что совпадает с данными Bardana EJ.,2004.

Для изучения структуры сенсибилизации в различном возрасте у больных с тяжелым и среднетяжелым течением АтД у пациентов 2 группы были проанализированы результаты исследования уровней специфических JgE к неинфекционным аллергенам в сыворотке крови. Так, при тяжелом течении АтД отмечен рост во всех возрастных группах числа больных с сенсибилизацией к различным пищевым и ингаляционным аллергенам. У больными от 3-х до 10 лет и подростков по сравнению с детьми раннего возраста отмечено достоверное увеличение частоты выявленной сенсибилизации к аэроаллергенам (с 15,8±2,4% до 56,7±7,1 и 69,2±8,1, р<0,05) при отсутствии динамики по частоте сенсибилизации к пищевым аллергенам. При среднетяжелом течении частота сенсибилизации к пищевым аллергенам наоборот снижалась в возрасте с 3 до 10 лет, возрастая у подростков не только к пищевым, но и аэроаллегенам. Однако она была достоверно ниже, чем при тяжелом течении АтД (соответственно для аэроаллергенов - 34,5±б,9 против 69,2±8,1; р<0,05).

Изучение митохондриальной активности основных популяций лимфоцитов при тяжелом течении атопического дерматита

При исследовании митохондриальной активности (МА) популяций лимфоцитов при различных клинико-морфологических формах АтД тяжелого течения (табл. 7) обнаружено, что она выше контрольных значений у CD3+ Т-лимфоцитов; уровень активности В-лимфоцитов остался неизменным. Достоверное увеличение митохондриальной активности CD4+ Т-лимфоцитов зафиксировано только при лихеноидной форме; СБ8+Т-лимфоциты и НК-клетки имели повышенную энергетическую активность при всех трех клинических формах АтД.

Митохондриальная активность пулов лимфоцитов (кроме В-лимфоцитов) достоверно была выше при лихеноидной форме АтД тяжелого течения, чем при эритематосквамозной с лихенизацией ф<0,05).

Таблица 7. Митохондриальная активность лимфоцитов (%), при различных клшшко-

Популяции лимфоцитов Клинико-морфологические формы Контрольные значения

Эритематосквамозная (п=8) Эритематосквамозная с лихенизацией (п=8) Лихеноидная (п=8)

CD3+ 192±5,611 184±6,63' 204±5,611'i 162±3

CD3-CD19+ 160±5,1 156±5,61 153±6,12 151±3

CD3+CD4+ 192±6,12 18б±5,1 203±5,61w 174±4

CD3+CD8+ 191±5,11 177±6,63' 202±5,lu 145±3

CD3-CD16+CD56+ 183±5,61' 169±5,611 185±4,59м 121 ±1

— раимпня М^ячу ' ——... ..------г-------------------------'

1 - различия между показателями пациентов с эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноиднои формами заболевания достоверны {р<0,05).

При сравнении МА лимфоцитов при различной тяжести течения АтД обнаружено, что при эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией формах тяжелого течения АтД этот показатель у CD3+ , CD4+ и С08+Т-лимфоцитов был ниже, чем при среднетяжелом течении. Это позволило предположить возможность недостаточной активации клеток или истощения их метаболической активности при хроническом течении болезни и появлении в пораженных участках кожи лихеноидных элементов.

Клинические наблюдения больных, поступающих в стационар повторно (в стабильно тяжелом состоянии; с прогрессированием болезни; с улучшением состояния на фоне проводимой терапии) показало, что абсолютное число С D 8 +Т-л и м ф о ц ито в, В-лимфоцитов и НК-клеток может быть маркером тяжести течения АтД для больных старше 5 лет, а B-лимфоцитов и НК-клеток - для больных первого года жизни. Увеличение их числа (для старших детей) дает возможность прогнозировать возможность достижения клинической ремиссии заболевания на фоне проводимого лечения. В то же время падение уровня ЦТЛ и НК-клеток служит неблагоприятным прогностическим признаком, что подтверждается и исследованиями Калюжной Л.Д. с соавт, 1999.

Изучение метаболической активности лимфоцитов при тяжелом течении атопнческого дерматита у детей и подростков

В лимфоцитах периферической крови определяли цитохимические показатели активности основных внутриклеточных ферментов: сукцинатдегидрогеназы (СДГ), катализирующей реакцию окисления сукцината в фумарат в цикле Кребса; НАДН-диафоразы (НАДН-Д), альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (альфа-ГФДГ) - ключевых ферментов цепи переноса электронов, ферментов сопряжения аэробного цикла Кребса с анаэробным процессом. Динамика изменения активности НАДН-Д позволяет проанализировать состояние механизмов, обеспечивающих динамическое равновесие окислительно-восстановительных реакций, протекающих в лимфоцитах в период обострения АтД тяжелого течения. Катаболизм оценивали по активности фермента кислая фосфатаза (КФ).

Было обследовано 25 детей и подростков с тяжелым течением АтД, 11 - со среднетяжелым течением заболевания; возраст их составил на момент осмотра от Зх месяцев до 15,9 лет. Больные с тяжелыми формами АтД по возрасту распределялись следующим образом: до года-средний возраст 0,7±0,19 лет; от года до 5 лет -средний возраст 2,1±1,1, лет; старше 5 лет-средний возраст 11,4±1,6 лет.

Все дети обследованы в период обострения болезни, некоторые из них с тяжелым течением АтД - повторно на фоне проводимого лечения. У всех пациентов имел место ранний дебют АтД, средний возраст которого был равен 0,3±0,2 лет.

Как видно из таблицы 8, активность СДГ была достоверно снижена у пациентов как с тяжелым, так и со среднетяжелым течением АтД, а активность НАДН-Д -

повышена в группе со среднетяжелым течением заболевания, а у детей с тяжелым -соответствовала контрольным значениям.

Таблица 8. Средняя активность мнтохондриальиых ферментов лимфоцитов периферической

Количество продукта ферментной реакци, усл. ед Течение атопического дерматита Контрольные значения (х*=482)

среднетяжелое (х*=143) тяжелое (х*=264)

Сукцинатдегидрогеназа 53470±3408' 51715±2362' 68085±1158

Никотинамидадениндинуклеотид-диафораза 52390Ü5561 45650±3561 46698±1427

Индекс СДГ/НАДН-Д 1,26±0,09 1,3±0,09 1,44±0.05

х*- число исследованных лимфоцитов.

При тяжелом течении АтД (табл. 9) достоверно более низкие значения

активности СДГ выявлены у детей младше 5 лет; у них также достоверно снижена

активность НАДН-Д по сравнению с контрольными значениями (р<0,05).

Таблица 9. Средняя активность мнтохондриальиых ферментов лимфоцитов периферической крови (М±ш) при атопнческом дерматите тяжелого течения у детей н подростков (н=25)

в период обострения

Количество продукта ферментной реакции/усл. ед Возраст детей, лет Контрольные значения (х*=482)

до 5 (х*=110) от 5 до 16 (х*=154)

Сукцинатдегидрогеназа 42759±2259' 54491±2352' 68085±1158

Никотинамидадениндинуклеотид-диафораза 34087±2150' 46372±3820 46698±1427

Индекс СДГ/НАДН-Д ],3±0,14 1,2±0,153 1,44±0,05

Примечания: см. примечания к табл. 8,

При исследовании активности мнтохондриальиых дегидрогеназ у больных младше 2 лет выявлены самые низкие значения СДГ (42799±1488 усл.ед) и НАДН-Д (30142±1594 усл.ед.), что говорило о значительном угнетении их активности.

Индекс соотношения СДГ/НАДН-Д ниже 1,0 был зафиксирован только у больных с тяжелым течением болезни: у 4 детей раннего (средний возраст=1±0,4 лет) и у 7 - старшего (средний возраст =12,2±1,8 лет).

При оценке особенностей метаболического процесса в лимфоцитах у больных с различными клинико-морфологическими формами АтД тяжелого течения было отмечено достоверное снижение активности СДГ при всех клинике-морфологических формах (р<0,05). Активность НАДН-Д была достоверно снижена только при лихеноидной и эритематосквамозной формах, индекс СДГ/НАДН-Д был снижен при лихеноидной и экссудативной формах.

Полученные данные указывают на значительное нарушение метаболизма в лимфоцитах у больных с тяжелым течением АтД, более выраженное при лихеноидной и эксудативной формах. Изложенное выше позволяет сделать вывод о значимых нарушениях ферментативной активности на начальных этапах цикла Кребса (возможное уменьшение количества субстратов для протонной «помпы»), что, может быть причиной дефицита АТФ и снижения энергетической насыщенности клеток.

При исследовании активности альфа-ГФДГ обнаружено значительное снижение её уровня у всех больных с АтД независимо от возраста и тяжести течения заболевания (4,0±0,4гр/ЛФ при тяжелом и 6,1±0,56 при среднетяжелом течении при контр.значениях 11-13гр/ЛФ). Достоверной разницы при среднетяжелом и тяжелом течении у детей старшего возраста обнаружено не было. У всех наших пациентов была достоверно повышена активность КФ (от 77 до 84%, при контрольных значениях 4560%), что позволяет предположить высокую интенсивность катаболизма у больных, как с тяжелым, так и среднетяжелым течением заболевания (р<0,05).

Совокупный анализ полученных данных показал высокую информативность цитохимических показателей для оценки тяжести течения АтД. Все изложенное выше позволяет говорить о нарушении метаболических процессов в лимфоцитах, клетках, которые играют важную роль не только в развитии и поддержании аллергического воспаления при АтД, но и его разрешении. Данные Л.Д.Куртасовой с соавт,2001, показавшие отсутствие нарастания активности а-ГФДГ у больных с тяжелым течением АтД в период ремиссии говорят о стойкости нарушений обмена веществ в лимфоцитах у этих больных.

При индивидуальном анализе течения АтД у больных было отмечено, что на фоне ухудшения состояния больного активность СДГ не достигает нормальных значений, снижается индекс соотношения СДГ/НАДН-Д и остается на низком уровне; отмечается снижение активности альфа-ГФДГ. Вместе с тем при улучшении состояния ребенка с тяжелым течением АтД на фоне проводимого лечения наблюдается восстановление активности многих митохондриальных ферментов, что свидетельствует о нормализации метаболического обмена в лимфоцитах.

Участие Staphylococcus aureus в формировании атопического дерматита тяжелого течения у детей и подростков.

Изучение влияния St.aureus на течение АтД проведено у 124 больных детей и подростков в возрасте от 4 месяцев до 18 лет; средний их возраст составил 8,2±1,7 лет.

С пораженной кожи St.aureus был высеян в 85%, из полости носа - в 21% случаев (у 26 из 124 больных). 22(84,6%) из этих 26 пациентов заболеваний страдали аллергическим ринитом.

Интерес изучения кишечного биоценоза у больных с АтД в настоящем исследовании был вызван возможностью инфицирования кожных покровов вегетирующим в кишечнике St.aureus. Для оценки состояния кишечного

микробиоценоза бактериологическое исследование кала было проведено 48 детям тяжелым течением АтД разного возраста и 40 больных со среднетяжелым течением АтД.

При тяжелом течении АтД те или иные изменения со стороны кишечного биоценоза имели место у 46 (95,8%) больных; наиболее выраженые дисбиотические нарушения зафиксированы у 15 (83,3%) больных раннего возраста. У больных со среднетяжелым течением АтД изменения со стороны кишечного биоценоза выявлены у меньшего числа больных -26 пациентов (65%)( х"=2,9, 1 степень свободы, р<0,05).

При изучении вегетации St.aureus в нижних отделах кишечника было отмечено, что у детей первых 10 лет жизни частота его высева нарастала с 61 до 78%(р<0,05). У детей старше 10 лет St.aureus выявляли в 72% случаев, но его количество, как правило, не превышало условно допустимого уровня. Нельзя исключить, что на фоне отмеченной тенденции к нормализации биоценоза именно сохранение вегетации St.aureus является фактором, поддерживающим хроническое течение АтД. У детей раннего возраста с пищевой аллергией St.aureus высевали достоверно чаще, и в количестве, превышающем 104 КОЕ/г (р<0,05), что совпадало с результатами исследования Макаровой С.Г.,2009.

Массивный рост St.aureus на пораженной коже встречался достоверно чаще при тяжелом течении АтД(65±4,1% при среднетяжелом - 35±4,1%, р<0,03); при легком рост микроорганизма чаще отсутствовал (в 89% случаев,р<0,05). При среднетяжелом течении болезни в сравнении с тяжелым в большем проценте случаев вегетировало до 100 колоний на чашку Петри (18±3,3% против 5+1,9% р<0,001). Получены данные, подтверждающие наличие взаимосвязи между увеличением количества колоний St.aureus и тяжестью течения АтД (г=7,1, р<0,05).

На непораженной коже больных детей с АтД St.aureus высевали крайне редко - в 17%, а степень колонизации не превышала 20-30 КОЕ на чашку Петри.

При исследовании чувствительности St.aureus к антибиотикам у 86 детей было отмечено, что частота резистентных штаммов к пенициллину составила 83%, к тетрациклину - 14%, бактробану- 0%; штаммов, резистентных к мети- и оксациллину обнаружено всего 4%.

Изучение токсинпродуцирующих свойств St.aureus, выделенного из различных биотопов

Для того, чтобы оценить возможное влияние St.aureus на течение АтД у детей и подростков и доказать необходимость проведения специфических мероприятий, направленных на эрадикацию, мы изучили продукцию токсинов этим микроорганизмом. Из предыдущей группы отобраны 79 детей с АтД, у которых на пораженной коже присутствовали St.aureus и St.epidermidis. Легкое течение заболевания имело место у 23 пациентов, среднетяжелое - у 33, тяжелое - у 23.

Как видно из таблицы 10, основная часть штаммов стафилококков продуцировала от одного до четырех типов токсинов (СЭА,СЭВ,СЭС и ТСТШ-1), то есть примерно для 60% штаммов Й.омгеш, выделенных при АтД, было характерно образование токсинов; большинство штаммов St.epidermid.is, наоборот, не были способны к их продуции.

Таблица 10. Продукция токсинов штаммами St.aureus и 31.ер1(1егт1(И$, выделенных с пораженной кожи детей, больных атопическнм дерматитом

Продукция токсинов St. aureus(n=59) St. epidermidis{rt=\%)

Не продуцируют 16(27,1%) 15(80%)

Продуцируют, в том числе: стафилококковый энтеротоксин А; стафилококковый энтеротоксин В; токсин синдрома токсического шока-1 43(72,9%) 39(90,7%) 39(90,7%) 25(42,3%) 3(20%) 3(90,7%) 1(33,3%) 0

При изучении токсинпродуцирующих свойств St.aureus, выделенного с кожи больных с различной тяжестью течения АтД, было обнаружено, что при тяжелом течении заболевания достоверно чаще выделялись штаммы, продуцирующие токсины. При легком течении АтД все штаммы St.aureus продуцировали только СЭА. При тяжелом и среднетяжелом течении в равной степени были обнаружены СЭА и СЭВ; приблизительно в 3 раза чаще при тяжелом течении мы фиксировали ТСТШ-1 и в 6 раз чаще - СЭС 0f=l,6, что меньше %2 (0,05,1)=3,84).

б0 -57,153,3 "

50 ^

t

40

30 -' "26 6 ......— _______________I 1___■ среднетяжелое

j _ ________ZIIZIZZIIZI- _' '< - . течение (п=15)

! . - ',4---20 1 1 о 1----' 1— Q тяжелое течени

20 —---' (П=2Ч

9,5

| : • *"*1 ~"I 0> г

один два три четыре

Число токсинов, продуцируемых одним штаммом ЗЬаигеш

Рис.1. Частота (%) ассоциации токсинов St.aureus при тяжелом и среднетяжелом течении АтД у детей и подростков.

При тяжелом течении АтД также достоверно чаще встречались штаммы St.aureus, продуцирующие 3 токсина одновременно и только при тяжелом течении

заболевании выделены штаммы, продуцирующие одновременно 4 вида токсинов(х2=1,5, что меньше %2(0,05,1)=3,84) (рис.1).

При сравнении групп больных, объединенных по количеству продуцируемых St.aureus токсинов, 1, 2, 3 или 4 токсина, средняя продолжительность болезни была соответственно равна 5,8±2,0 лет, 3,2±1,7 лет и 8,7±3,6 лет и 4,2±1,6 лет. 12 больных, у которых вегетировал St.aureus, продуцирующий 4 токсина, имели разнообразные клинико-морфологические формы АтД: 4(33,3%) - эритематосквамозную, по 3 (25%) -экссудативную и эритематосквамозную с лихенизацией (один больной имел экссудативные проявления) и 2(16,6%) - лихеноидную. Один больной с лихеноидной формой имел на коже элементы стафилодермии. Возраст больных колебался от 4 месяцев до 16 лет.

Вместе с тем присутствие на поврежденных кожных покровах больных АтД токсигенных штаммов St.aureus заставило задуматься о путях его попадания на кожу. Для выяснения путей инфицирования мы у 15 детей провели сравнительный анализ свойств штаммов St.aureus, колонизирующего кишечник и кожные покровы. У 8 пациентов с тяжелым течением АтД 5 штаммов (62,5%), выделенных из кала, обладали способностью продуцировать токсины, а у 7 детей со среднетяжелым течением заболевания - только 2 (28,6%). При сопоставлении штаммов St.aureus, выделенных из различных биотопов организма (по вариантам токсинов), было выяснено, что они не совпадают.

При наблюдении в динамике отмечено, что в 4 случаях из 5 штаммы St.aureus, выделенные с кожи меняли свои патогенные свойства при улучшении состояния больных : вначале они продуцировали 4 (2 штамма) или 3 вида токсина (2 штамма), а во время второй госпитализации через год - 3 вида (СЭА,СЭВ и СЭС) вместо 4-х, 2 (СЭА, СЭВ) или 1 (СЭВ) вместо 3, снижая свои патогенные свойства.

У двух детей забор материала для посева проводили с разных участков пораженной кожи одномоментно; при исследовании штаммов St.aureus отмечены идентичные свойства бактерии -продукция 4 вариантов токсинов.

В нашей работе у 10 больных с тяжелым течением АД, на коже которых выявлялся массивный рост St.aureus, исследованы уровни специфических Ig Е к СЭА и СЭВ. Так у всех 10 больных были обнаружены IgE к энтеротоксинам (от 0,1 до 6 МЕ/мл) , что подтверждает данные литературы о возможности этих токсинов приводить к продукции специфических Ig Е и поддерживать аллергическое воспаление кожных покровов (Lomholt H.et al.,2005).Выявленные прямые корреляционные связи между уровнями специфических IgE к СЭВ и СЭА и уровнем индекса SCORAD, г=0,74 и 0,67 соответственно (р<0,05) доказывают наличие прямой взаимосвязи между сенсибилизацией организма к токсинам и тяжести обострения АтД.

Все изложенное выше позволяет сделать вывод о возможном влиянии St.aureus на формирование и течение тяжелых форм АтД.

Лечение детей и подростков с тяжелыми формами атопического дерматита.

Лечение детей и подростков с тяжелыми формами АтД представляет сложную задачу, что предполагает глубокие знания патогенетических основ формирования этого заболевания.

При лечении тяжелых форм АтД мы перемещали акцент с наружной на системную фармакотерапию, в отличие от терапевтической тактики при легких и среднетяжелых формах, при которых наружную терапию рассматривают, как первую линию лечения.

Лечебное питание детей с АтД строилось по индивидуальному плану, с учетом возраста, клинических проявлений аллергии, спектра выявленной сенсибилизации, нутритивного статуса пациента, функционального состояния органов пищеварения, а также характера предшествующего питания. В тех случаях, когда ребенок находился на естественном или смешанном вскармливании, грудное молоко в питании ребенка сохраняли в максимальном объеме; кормящей матери назначали гипоаллергенную диету. При недостатке или отсутствии грудного молока подбирали смесь-заменитель грудного молока («Нутрамиген»), При кормлении детей с гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии и синдромом мальабсорбции предпочтение отдавали смеси «Альфаре». В качестве основы элиминационного рациона для детей старше года применяли неспецифическую гипоаллергенную диету №5 ГА, разработанную с учетом высокой частоты заболеваний органов пищеварения у детей с аллергическими заболеваниями.

Системная терапия глюкокортикостероидами больных с тяжелым течением атопического дерматита.

Известно, что ГКС обладают выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным свойствами, способствующими разрешению аллергического воспаления в эффекторных зонах (Дедов И.И.,2005). Применение их при тяжелом течении АтД обосновано и никем не оспаривается (ЛксИэ С.А., е1.а1.,2006;Балаболкин И.И., 2003, Короткий Н.Г., 2006). Однако до настоящего времени нет четких рекомендаций по эффективной и безопасной дозе ГКС, длительности терапии, назначении перорального лечения. С одной стороны врачи в терапии используют высокие дозы преднизолона (5мг/кг), назначая их парентерально внутривенно, с другой стороны не назначают, оставляя пациента в тяжелом состоянии, рекомендуя только наружное лечение.

Цель нашего исследования заключалась в изучении клинической эффективности системной терапии ГКС больных с резистентным к традиционной терапии (наружные ГКС) течением АтД, проведении катамнестического анализа длительности клинической ремиссии.

Проведено проспективное продольное исследование клинической эффективности комплексного лечения, включающее назначение системной ГКС

терапии. Под наблюдением находилось 60 больных с тяжелыми формами АтД. У 30 детей имела место эритематосквамозная форма заболевания; их средний возраст был равен 4,9±2,3 года. 6 больных страдали лихеноидной формой (средний возрас=15,5±1,5 лет) и 18 детей - эритематосквамозной с лихенизацией (средний возраст=б,7±3,7лет). У 2-х детей младше года диагностировали экссудативную форму АтД. Группу сравнения составили 14 пациентов (получали сходное лечение без системной ГКС терапии): 6 (42,9%) из них страдали эритематосквамозной и 8 (57,2%) -эритематосквамозной с лихенизацией; средний возраст был равен 6,1±1,4 лет. Все больные получали ГКС парентерально (внутримышечно) в дозе 1,5 мг/кг/сут(по преднизолону) независимо от клинико-морфологической формы АтД. В терапии использовали дексаметазон. Двум больным раннего возраста ГКС были назначены перорально: одному ребенку в связи с неэффективностью раннее проводимого лечения (включая парентеральное введение ГКС); у второго внутримышечное введение препарата было невозможно из-за поражения кожных покровов в области ягодиц. Решение о пероральном назначении ГКС принимал консилиум специалистов.

Клинические исследования проводили до и после лечения: общий клинический анализ крови; уровни иммуноглобулинов классов А, М, G, Е и ЦИК; состояние клеточного иммунитета, митохондриальной и метаболической активности лимфоцитов периферической крови. Клиническую эффективность лечения оценивали по динамике индекса SCORAD.

На фоне системной терапии ГКС состояние всех больных основной группы улучшилось. У больных раннего возраста, получающих ГКС per os удалось впервые достигнуть стойкой ремиссии АтД. Показатели периферической крови достоверно не изменялись; уровни общего IgE и ЦИК оставались повышенными; у детей с неизмененными значениями IgE этот показатель не превышал возрастных норм (табл. 11).

Средний индекс SCORAD у детей основной группы к 3 дню лечения снизился до 54±3,3, к 7 - до 26±4,54. В группе сравнения индекс SCORAD к 3-му дню составил 52±4,64, к 7-му дню лечения - 42±7,7. Различия между этим показателем в обеих группах к моменту окончания лечения были достоверны (р<0,05).

Кроме того, потребовалось более продолжительное время использовать наружные ГКС (препараты высокого класса биологической активности) в группе сравнения: улучшение наступало в среднем на 10,7±0,4 день, а при системной ГКС терапии - на 7,0±0,26 день (различия достоверны; р<0,05).

Таблица 11. Динамика уровней общего ЦИК и форменных эле,ментов крови у детей и подростков с тяжелым течением атопического дерматита, получавших системную глюкокортикостероидиуга терапию и больных группы сравнения

Показатель Основная группа (п=60) Группа сравнения («=14)

до лечения через 7 дней лечения до лечения через 7 дней лечения

Средний уровень , МЕ/мл 598±138,8 678± 168,3 670± 154,1 622±178,6

Уровень циркулирующих иммунных комплексов, мВ 513±102,5 540±122,5 не исследовали не исследовали

Число лейкоцитов, *10'/л 8,7±0,6 8,2±0,66 9,1±0,56 8,8±1,07

Число нейтрофилов, «Ю'/л 2,8±0,3 3,4±0,51 2,Ш,26 2,4±0,51

Число эозинофилов, 'Ю'/л 0,5±0,1 0,5б±0,1 0,6±0,1 0,5±0,1

Число лимфоцитов, • 10'/л 3,8±0,56 3,6±0,51 4,1±046 4,6±0,51

Число тромбоцитов, «Ю'/л 373,6±25,1 350,0±19,9 361±25,2 410,0±30,2

Сделан вывод, что включение в комплексное лечение парентерального или внутримышечного введения ГКС больным с тяжелым течением АтД в период обострения позволяет быстрее достигнуть клинической ремиссии заболевания.

Антигистаминные препараты в лечении атопического дерматита тяжелого течения у детей и подростков.

Все больные с АтД тяжелого течения получали АГП. Нами проведено проспективное продольное исследование терапевтической эффективности хлоропирамина, вводимого различными путями: парентерально+перорально или только перорально у 33 детей раннего возраста с тяжелым течением АтД в стадии обострения. Хлоропирамин - антигистаминный препарат первого поколения, зарегистрированный в России в двух формах: таблетированной и раствора для парентерального введения.

Больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, длительности заболевания, выраженности обострения АтД, варианту поражения кожных покровов.

В первой группе дети получали препарат per os утром 6,25 мг (половина суточной дозы) и вечером - внутримышечно 0,25 мл 2% р-ра (вторая половина суточной дозы) в течение 5 дней; затем per os 6,25 мг 2 раза в день в течение 9 дней. Во второй -хлоропирамин получали только per os в течение 14 дней; суточную дозу делили на два приема: утром и вечером. Больные контрольной группы получали цетиризин в дозе 5 капель два раза в день (5 мг).

Выраженность клинических симптомов оценивали на 3-й (первые положительные результаты), 5-е (завершение курса парентерального введения препарата), а также на 10-е и на 14-е сутки терапии хлоропирамином (завершение курса лечения). В дальнейшем больным был назначен антигистаминный препарат второго поколения (цетиризин).

Все пациенты получали комплексную терапию: диета, местное и системное применение ГКС (внутримышечно, в течение первых 5 дней).

Динамику интенсивности зуда и нарушения сна у детей оценивали матери по 10-балльной системе (табл. 12).

Таблица 12. Динамика интенсивности зуда н нарушений сна (баллы, М±ш) у детей раннего

возраста с АтД тяжелого течения на фоне лечения АГП первого и второго поколения

Дни Зуд,баллы Нарушение сна, баллы

лечения I группа («=15) II группа («=18) Группа сравнения I группа («=15) II группа («=18) Группа сравнения

3 5,3*0,153' 7,7±0,2 7,5±0,1г 5,9±0,3' 8,2±0,2 7,9±0,2

5 3,3±0,2' 6,2±0,3 6,5±0,2' 3,3±0,2' 5,2±0,2 6,8±0,224

10 1,9*0,2" 3,5±0,2 4,4±0,li'i 1,4±0,2' 2,2±0,2 4,8±0,2V

14 0 1,8±0,2 2,8±0,2Z,J 0 1,1±0,3 2,9±0,3Z*J

Примечание: 1 - различия между показателями I и II групп достоверны (р<0,05).

2,3 - различия достоверны между группы сравнения и I группы, группы сравнения и II группы, (/><0,05).

У детей, получавших хлоропирамин внутримышечно уже на 3-й день терапии интенсивность зуда была достоверно ниже, чем в группе, получающих АГП только per os. (р<0,05).Эти различия сохранялись к 5-му дню лечения, когда заканчивался курс внутримышечного введения хлоропирамина. Представляет интерес то, что в 1 группе зуд практически исчез у большинства детей к 10 дню, в то время как во 2 группе только к концу 2-й недели. При сравнении данных в группе сравнения и в группах больных, получающих хлоропирамин, отмечено, что у детей, получающих АГП первого поколения достоверно быстрее снижалась интенсивность зуда и нормализовался сон (р<0,05).

Достоверных различий средних значений индекса SCORAD на фоне лечения антигистаминными препаратами обнаружено не было. Этот факт, вероятно, связан с тем, что все пациенты получали комплексную терапию (местное и системное применение ГКС), направленную на разрешение аллергического воспаления.

Таким образом, терапевтический эффект антигистаминных препаратов заключался в достоверно более раннем снижении интенсивности таких важных составляющих патологического процесса, значительно ухудшающих общее состояние ребенка, как зуд и нарушение сна.

После 14 дней лечения АГП первого поколения больным был рекомендован курс лечения АГП второго поколения (цетиризин). Анализ катамнестических данных, проведенный у больных разных возрастных групп в течение года показал, что самая низкая терапевтическая эффективность была у пациентов старше 8 лет(р<0,05). При анализе этой группы детей отмечено, что из 65 % (п=26) больных с низким эффектом от проводимой противорецидивной терапии этой группой препаратов, больший процент составляли больные с лихеноидной и эритематосквамозной с лихенизацией формами АтД с большой длительностью заболевания (61,5%(п=16) и 26,9% (п=7), (Х2=4,1, что меньше /ДО,05, 2)=5,99) и только 3 пациента с эритематосквамозной формой. Вероятно, низкий противозудный эффект был связан с менее выраженным

влиянием гистамина на формирование хронически текущего воспалительного процесса.

Наружное лечение детей и подростков с АтД тяжелого течения

Обнаруженные особенности патогенных свойств штаммов St. aureus при тяжелом течении АтД (массивная колонизация кожи, продукция трех и более токсинов одним штаммом), позволили разработать тактику наружного лечения заболевания, основанную на сочетании антисептических и антибактериальных средств.

Нами проведено проспективное продольное исследование - сравнительная оценка терапевтической эффективности назначения различных вариантов комбинированной наружной терапии у 69 больных в возрасте от 6 месяцев до 17 лет с тяжелым течением АтД. Пациенты были разделены на 4 группы пациентов сходного возраста.

Наружная ГКСтерапия проводилась всем больным. В связи с недостаточной эффективностью наружной терапии ГКС мы сравнили клиническую эффективность наружного лечения в течение первых 10 дней лечения в 4-х группах. В первой группе (п=14) использовали наружные ГКС (бетаметазон). Во II (п=18) и III (п=22) группах после трехдневного применения антисептика, в течение 7 дней на пораженные участки кожи наносили во II группе - ГКС (бетаметазон) , а в III - комбинированный официнальный препарат (ГКС+антибиотик - бетаметазон+аминогликозид). В IV группе (п=15) использовали только антибактериальную мазь(мупироцин).

В дальнейшем применяли наружные ГКС до 3-х недель лечения III и до полного разрешения аллергического воспаления II класса биологической активности по европейской классификации, предложенной J.A.Miller и D.D.Munro (1980).

Все пациенты получали комплексную терапию: ГКС внутримышечно в течение 5-7 дней+антигистаминные препараты первого поколения.

Терапевтическую эффективность оценивали по индексу SCORAD на 10-й день лечения (табл.13). До лечения у всех больных с пораженной поверхности кожи был высеян St.aureus. Всем больным проведено повторное бактериологическое исследование кожи через 14 дней наружного лечения. У некоторых штаммов St.aureus в динамике были изучены токсинпродуцирующие свойства.

Как видно из таблицы 13, наиболее выражен терапевтический эффект был при комбинированном наружном лечении (антисептик+ГКС+антибиотик). При изучении токсинпродуцирующих свойств St.aureus до и после лечения отмечено, что после лечения (ГКС+антибиотик+антисептик) у некоторых пациентов микроорганизм со временем менял свои свойства, показывая менее выраженные патогенные свойства, выделяя одним штаммом меньшее число токсинов. Отмечены не только достоверно самая выраженная динамика индекса SCORAD, но и эрадикация St.aureus{р<0,05).

Только местная антибактериальная терапия, несмотря на хорошую элиминацию St.aureus, минимально разрешала местный воспалительный процесс. Этот факт

косвенно подтверждает предположение, что St. aureus колонизирует уже пораженную кожу ребенка и без разрешения аллергического воспаления невозможно улучшить состояния пациента.

Таблица 13. Терапевтическая эффективность наружного лечения детей и подростков (и=69)

с атопическим дерматитом тяжелого течения

Вариант наружного лечения Средний индекс SCORAD Высев St.aureus с кожи после лечения

До лечения На 10-й день лечения

Глюкокортикостероиды (и= 14) 79,9±4,71 56,1±4,79' 64,3%

Глюкокортикостероиды +антисептик(п=18) 77,2±6,17 52,5±3,98' 55,6%

Глюкокортикостероиды+ антибиотик+ антисептик (п=22) 85,5± 11,2 33,2±5,1 18,18%

Антибиотик («=15) 87±14,6 69±6,3' 20%

Примечание: 1 - различия между показателями до и после лечения достоверны (р<0,05).

Для более объективной оценки состояния кожных покровов у детей с тяжелым течением АтД было проведено УЗ исследование кожи в области лучезапястных суставов до и через 10 дней наружного лечения. Достоверно самые низкие значения толщины дермы отмечены у больных, получавших комбинированное наружное лечение (р<0,05). Толщина эпидермиса достоверно отличалась от таковой у больных, получавших только антибактериальные средства. Эхогенность дермы относительно повышалась, гипоэхогенная поверхностная полоска становилась практически незаметной, что свидетельствовало об уменьшении отека и воспалительной инфильтрации в верхних слоях дермы. Сохранявшееся утолщение эпидермиса и повышение его эхогенности, возможно, были связаны с проявлениями хронического воспалительного процесса - лихенизацией (гиперкератоз, акантоз). При исследовании кожного кровотока в импульсном режиме артериальный внутрикожный кровоток не определялся; в остром периоде АтД он присутствовал. На фоне лечения также достоверно был усилен внутрикожный венозный кровоток. У 44(98%)пациентов его усиление, вероятно, было следствием разрешения аллергического воспаления (отток жидкости из зоны воспаления при уменьшении отека).

На основании полученных данных нами был разработана тактика проведения наружного лечения тяжелых форм АтД (рис 2).

Атопический дерматит тяжелого течения период обострения (5СОЯАО>60)

Экссудативная форма

эритематосквамозная и эритематосквамозная с ПИХРНШЯ]1ИРЙ формы

Лихеноидная форма

Антисептические наружные средства в течение 3-х дней

1 ' 1

1 Аэрозоль ГКС+ Антибиотики в течение 7 дней Мазь * Мазь

1

Крем ГКС до 3-4 недель Мазь Мазь

Постоянно косметические наружные средства

Рис 2. Наружное лечение тяжелых форм атопнчсского дерматита у детей в период обострения

При катамнестическом наблюдении детей и подростков с тяжелым течением АтД, получавших комплексное лечение (диетотерапия, системная терапия ГКС и АГП, наружное лечение ГКС+анисептики+антибиотики) было отмечено, что из 30 детей старше 5 лет у 12 (40%) (средний возраст =10,3±0,97 лет, длительность болезни -9,9±1,12 лет) была достигнута стойкая клиническая ремиссия АтД, продолжительность которой составила более 10 месяцев. Половина больных этой группы страдали эритематосквамозной, 20% (п=6) - эритематосквамозной с лихенизацией формами заболевания.

У остальных 18 подростков (60%), (средний возраст=12,8±2,24 лет, длительность болезни - 12,4±2,24 лет), периоды ремиссии были непродолжительными, и в среднем были равны 3,3±0,62 мес. Из них у 6 (33,3%) подростков была лихеноидная форма заболевания, у 4(22,2%) - эритематосквамозная и у 8(44,5%) - эритематосквамозная с лихенизацией.

При изучении состояния клеточного иммунитета до начала лечения, у детей с непродолжительными периодами ремиссии (18 больных) было выявлено значительного уменьшение числа С04^С08+Т-лимфоцитов (505±61,2кл/мкл), СБЗ-С019+-лимфоцитов (215±17,8 кл/мкл) и НК-клеток (200±17,8 кл/мкл), достоверно отличающиеся от результатов, полученных при обследовании детей с продолжительными ремиссиями АтД (12 больных) (соответственно 780±61,2; 310±45,9 и 300±50,5 кл/мкл, р<0,05).

При наблюдении в динамике 8 детей старше 5 лет с тяжелым течением АтД удалось выявить наличие при очередном поступлении тех изменений числа

лимфоцитов, которые прогнозировали неблагоприятное течение заболевания. Так, не восстанавливалось до контрольных значений число СОЗ+СВ8+Т-лимфоцитов и НК-клеток, что являлось плохим прогностическим критерием (развитие очередного обострения).

У больных в возрасте до 5 лет по сравнению со старшими детьми стойкая клиническая ремиссия наблюдалась в большем проценте - у 22 из 28 больных (78,6%) (х2=1,6, что меньше х2(0,05, 1)=3,84).

При катамнестическом наблюдении во время очередного обострения АтД состояние детей не расценивали, как тяжелое; им не назначали системную ГКС терапию. Средний возраст этих детей на момент лечения в отделении составлял 2,0±0,76 года (от 4 месяцев до 5 лет) при длительности течения заболевания от 4 месяцев до 4,8 лет, что позволяло сделать вывод о своевременности и эффективности проведенного лечения. Ремиссия была достигнута только после проведения системной ГКС терапии.

Леченне резистентных к традиционной терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков.

Лечение тяжелых форм АтД представляет сложную медицинскую проблему. Врачи нередко сталкиваются со случаями резистентности заболевания не только к наружной терапии ГКС и АГП, но и к системной ГКС терапии. Из-за отсутствия ремиссий больные испытывают постоянный дискомфорт (сильный зуд, нарушения сна, косметические проблемы, депрессии). Нарушается социальная адаптация, снижается работоспособность и успеваемость в школе.

В тех случаях, когда исчерпаны возможности традиционной терапии тяжелых форм АтД при непрерывно-рецидивирующем течении, показано использование иммуннодепрессивных препаратов.

С целью изучения клинической эффективности Циклоспорина А в терапии АтД тяжелого течения было проведено проспективное продольное исследование. Основную группу составили 22 пациента (10 мальчиков и 12 девочек) в возрасте от 4 до 17 лет (средний возраст = 9,99+0,87 года) с тяжелым течением АтД, резистентным к традиционным видам лечения. В группу сравнения вошли 15 больных (7 мальчиков и 8 девочек), которые получали традиционную комплексную терапию (ГКС внутримышечно 1-1,5 мг/кг/сут+наружные ГКС+антигистаминные препараты).

Все больные имели выраженные проявления болезни: зуд, нарушение сна, лихенизацию, экскориации, эритему, папулезную сыпь. Ни у одного из них не отмечено экссудативных изменений и элементов пиодермии. Площадь поражения кожи в среднем составила 62±2,91%.

У всех пациентов при лечении неоднократно применяли местно ГКС высокой степени активности и вводили ГКС внутримышечно. Один больной получал на момент обследования преднизолон рег об в дозе 1,3 мг/кг/сут.

Решение о назначении ЦсА принимал консилиум специалистов; начальную дозу ЦсА и продолжительность лечения определяли, ориентируясь на литературные данные (Кочергин Н.Г.с соавт.,1999, Короткий Н.Г.с соавт.,2003, Berth-Jones J.,et al, 2006, Lee S.S. et al.,2004). Циклоспорин назначали в дозе от 2,3 до 4,5 мг/кг/сут в 2 приема.

При эритематосквамозной форме средняя доза препарата была самой низкой (2,9±0,15мг/кг/сут), при лихеноидной - самой высокой (3,6±0,05мг/кг/сут) (р<0,05)). При эритематосквамозной с лихенизацией циклоспорин А назначали в средней дозе 3,2±0,2 мг/кг/сут.

Продолжительность лечения зависела от клинической формы заболевания и варьировала от 4 до 34 недель. Длительность лечения при эритематосквамозной форме составила 4,5±0,33недель (4-12 нед), при эритематосквамозной с лихенизацией 13±2,91 недель (от 6 до 30) и при лихеноидной 24,4±4,79 недель (10-34 нед).

Одному подростку с гормонозависимой лихеноидной формой АтД сначала ЦсА был назначен в дозе 3 мг/кг/сут, на фоне лечения были отменены глюкокортикостероиды, получаемые per os; из-за возникшего обострения АтД доза препарата была увеличена до 4,5 мг/кг/сут. Подобная тактика привела к улучшению состояния больного и позволила достичь ремиссии болезни.

После получения положительного терапевтического эффекта дозу препарата уменьшали индивидуально, но не ранее, чем через 3 недели лечения - для предупреждения рецидива заболевания. При коротких курсах (до 12 нед) препарат отменяли в течение 1 недели, при длительных курсах - по 25% дозы в неделю (до 20 недель лечения) или 25% в 3 недели (более 20 недель лечения).

Наряду с лечением ЦсА некоторым больным в первые дни терапии назначали топические ГКС (не более 10 дней); при выраженном зуде кожных покровов -антигистаминные препараты второго поколения (цетиризин, дезлоратадин, левоцетирезин и др.).

Эффективность лечения оценивали по динамике индекса SCORAD. Всем пациентам проводили комплексное обследование, до начала лечения ЦсА и после 3-х недель лечения. Биохимические исследования повторяли каждые 2 недели в течение 3 месяцев; если курс лечения превышал 12 недель - 1 раз в месяц.

Все больные переносили лечение ЦсА хорошо.

У 2 (9,1%) больных препарат был отменен: в одном случае после 10 недель лечения появились парестезии, головная боль, снижение успеваемости; в другом - в связи с обострением герпетической инфекции. Одному из пациентов пришлось снизить дозу ЦсА после появления преходящей гипоизостенурии.

При оценке динамики клинических проявлений АтД было отмечено, что на первой неделе лечения в первую очередь у пациентов уменьшались эритема и зуд, вследствие чего улучшался сон. Отек дермы разрешался более медленно - к 3 неделе терапии, лихенизация - к 4 неделе. На фоне лечения циклоспорином появилась

возможность снизить применение топических ГКС. На 4 неделе приема ЦсА средний индекс БССЖАО снизился с 78,4 до 27,6 баллов (показатель варьировал от 16 до 36).

Таблица 14. Динамика индекса ЗСОЯАБ у детей н подростков с тяжелым течением АтД (и=22) на фоне лечения Циклоспорином А в зависимости от клиннко-морфологнчсской формы заболевания

Средние значения индекса ЗССЖАЭ Группы больных

эритематосквамозная ("=13) эритематосквамозная с лихенизацией («=4) лихеноидная (я-5)

При поступлении 76,3±2,19 81,2±7,65 80,5±2,24

Через 4 недели лечения 19,5±1,53* 24,2±2,55* 24,8±3,57*

* достоверность различий с исходными данными, (р<0,05).

Достоверное снижение значения индекса БССЖАЭ имело место при всех клинико-морфологических формах заболевания (р<0,05); вместе с тем при эритематосквамозной форме средние значения индекса снизились с до 29,5±3,1 баллов уже к 3 неделе лечения, а при эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной формах - только к 4 неделе (табл.16). Это различие, вероятно, было связано с отеком глубоких слоев кожи (лихенизация). В группе сравнения среднее значение индекса было равно 36,2±2,11 и было достоверно выше,чем его значения в основных группах (р<0,05).

Исходный уровень эозинофилов периферической крови у пациентов основной группы превышал контрольные значения практически у всех больных; через 3 недели лечения он снизился в 2 раза (с 1,2±0,1 до 0,59±0,2 ; р<0,03). Выявлено также достоверное снижение уровня лимфоцитов в периферической крови ( с 3,24±0,1 до 2,34±0,2, р<0,05). В группе сравнения показатели периферической крови оставались неизменными. У 5 из 6 больных, обследованных на 3-й неделе лечения, отмечалось достоверное снижение среднего уровня ЦИК - с 934,8+61,2 до 657,0167,3 мВ (р<0,05). У одного пациента уровень ЦИК увеличился с 680 до 820 мВ. Уровень 1§Е менялся разнонаправлено и не зависел от суточной дозы ЦсА. При оценке уровней иммуноглобулинов других классов (в, А и М) у 10 из 14 больных (71,4%) отмечено достоверное снижение уровня (с 1392±84,7 до 1001±59,7,/><0,01).

Фармакокинетическое исследование(уровень циклоспорина в плазме крови) у 19 пациентов показало, что исходная (С0) и измеренная через 2 часа (С2) после приема препарата концентрация его в крови не превышала терапевтической. У 12 пациентов она не коррелировала с принятой дозой циклоспорина, а также не достигала значений, на которые ориентируются специалисты, занимающиеся трансплантацией почек. Минимальный уровень С0 = 26 нг/мл, максимальный С2 = 330 нг/мл. У всех больных был получен хороший терапевтический эффект и не отмечены побочные действия, связанные с токсическим влияние препарата.

Таким образом, на фоне применения циклоспорина А у детей и подростков с АтД тяжелого течения имело место достоверное снижение уровней ЦИК и IgG, а также числа эозинофилов и лимфоцитов в периферической крови (р<0,05).

Клиническое улучшение отмечено уже на первой неделе лечения, что позволяло отказаться от приема антигистаминных препаратов и гормональной наружной терапии. Такие побочные явления применения циклоспорина А, как изменение уровня креатинина периферической крови и повышение АД, отсутствовали.

При исследовании клеточного иммунитета в динамике выявлено восстановление числа НК-клеток и CD8+ лимфоцитов с увеличением числа В-лимфоцитов, снижение до возрастных норм соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов, рост метаболической активности лимфоцитов, восстановлением активности фермента а-ГФДГ и снижением повышенной активности КФ.

Таким образом, сделан вывод о том, что комплексную терапию тяжелых форм АтД необходимо проводить, исходя из клинических проявлений заболевания и анализа эффективности ранее проведенного лечения.

Так, при экссудативной, эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией формах АтД у детей и подростков с тяжелым течением АтД возможна системная терапии ГКС (продолжительные периоды ремиссии -более 10 мес).

Больным старше 4-х лет с эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией формами болезни при непродолжительных периодах ремиссии (до 3-х мес) и неэффективности традиционной терапии с применением системной терапии ГКС, показано лечение иммунодепрессивным препаратом курсами от 4 до 12 недель.

Подросткам с лихеноидной формой АтД независимо от того, получали они системную терапию ГКС или нет, при резистентном течении заболевании, целесообразно в период обострения сразу назначать циклоспорин А длительными курсом - до 8 месяцев (схема 1 - алгоритм комбинированной терапии атопического дерматита тяжелого течения).

Алгоритм проведения комбинированной фармакотерапии атопического дерматита тяжелого течения у детей и подростков в период обострения

На основании проведенных исследований нами создан алгоритм комбинированной фармакотерапии АтД тяжелого течения в период обострения болезни (схема 1). Использовать этот алгоритм возможно у больных с тяжелыми обострениями заболевания при индексе SCORAD, превышающем 60.

Для проведения адекватной комбинированной фармакотерапии на первом этапе необходимо диагностировать клинико-морфологическую форму АтД; тактика ведения больных с экссудативной, эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией формами совпадает. ГКС назначают внутримышечно в максимальной дозе 1-1,5 мг/кг/сут однократно в утренние часы. Курс лечения - от 5 до 7 дней.

Параллельно используют антигистаминные препараты первого поколения: в течение 5 дней утром - per os и парентерально - вечером; следующие 9 дней - только per os.

Больным с экссудативной формой заболевания, если ранее проводимая системная ГКС терапия (внутримышечное введение препарата) не привела к достижению длительной ремиссии или при отсутствии возможности парентерального введения препарата (диффузное поражение кожных покровов ягодиц), проводят курс ГКС per os в течение максимум 18 дней. Решение о назначении ГКС в этой ситуации принимает консилиум специалистов. ГКС назначают вначале в максимальной дозе 1 мг/кг/сут (по преднизолону), в утренние часы максимум в течение 5 дней; затем дозу снижают на 50% на 9-й день и на 50% от последней дозы - на 12-й день. Постепенно, в течение недели, ГКС отменяют полностью.

Прием (введение) ГКС в утренние часы минимизирует гипоталамо-гипофизарную-надпочечниковую супрессию, имитируя нормальный ритм выброса гормонов корой надпочечников.

При лихеноидной форме при резистентном течении АтД на первом этапе лечения системная ГКС терапия нецелесообразна, поскольку по нашим данным после такого лечения не удается достигнуть длительных периодов ремиссии АтД с возникновением тяжелых обострений заболевания в дальнейшем. В связи с этим начинать лечение необходимо с назначения иммунодепрессивного препарата циклоспорин А длительными курсами до 8 месяцев в дозе 3,5^1,5 мг/кг/сут.

Назначение антигистаминных препаратов у этой группы больных часто по нашим данным неэффективно, в связи с чем необходимо проводить индивидуальный анализ эффективности предыдущего лечения этой группой лекарственных средств. Если АГП были эффективны, их можно использовать как противорецидивное лечение в течение не менее 3-х месяцев.

В случае возникновения тяжелых обострений после проведенного традиционного лечения при эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией формах целесообразно назначать циклоспорин А короткими курсами -от 4 до 12 недель, в дозе от 2,3 до 3,8 мг/кг/сут.

Решение о назначении больным с АтД тяжелого течения системной терапии иммунодепрессивным препаратом также должен принимать консилиум специалистов.

Экссудативная форма

Парентерально в/м

ГКС в течение 5-7 дн + в/ми per os АГП первого поколения в течение 5 дн затем

АГП первого поколения

^ per os в течение 9 дн

4--

Диффузное поражение кожи Неэффективность ранее проведенной системной терапии ГКС

Перорально

ГКС до 18 дн +

АГП первого поколения в течение 14 дн

Антигистаминные препараты второго поколения до 3-х месяцев

Антигистаминные препараты второго поколения до 3-х месяцев

...С

Ремиссия

Т

Эритематосквамозная и эритематосквамозная форма с _ лих е я ш з ацие йф о р мы__________

Лихеноидная форма

Парентерально в/м

ГКС в течение 5-7 дн + в/м per os АГП первого поколения в течение 5 дн затем

АГП первого поколения per os

в течение9дн _j

ЦиклоспоринА длительно

до 8 месяцев

Антигистаминные препараты второго поколения до 3-х месяцев

J

Обострение

Ремиссия

Обострение

Схема 1. Алгоритм комплексной фармакотерапии тяжелых форм АтД в период обострения.

Выводы

1. К факторам риска тяжелого течения атопического дерматита относятся: наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям, особенно по материнской линии; тяжелое течение заболевания с раннего (до трехмесячного возраста) дебюта; короткие ремиссии или их отсутствие; проживание больного в неблагоприятных санитарно-гигиенических условиях жизни и позднее назначение адекватной состоянию больного терапии.

2. Атопический дерматит тяжелого течения в период обострения протекает с различными клинико-морфологическими формами: экссудативной, эритематосквамозной, эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной, имеющих характерные особенности при ультразвуковом сканировании.

3. Маркерами тяжелого течения атопического дерматита являются: наличие высокого уровня сенсибилизации (достоверно более высокие значения общего ^Е); тенденция к диссеминации кожно-воспалительного процесса с преобладанием в клинико-морфологической картине экссудативного компонента воспаления; лихенизации кожных покровов, непрерывно-рецидивирующее течение. Диссеминированный лихеноидный характер поражения кожных покровов у больных старше 5 лет сопровождается наличием низкого уровня С08+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток в периферической крови; у детей первого года жизни - высокий уровень В-лимфоцитов и НК-клеток. Рост уровней СБ8 Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток для старших детей и снижение В-лимфоцитов и НК-клеток для больных раннего возраста на фоне проводимого лечения является прогностическим критерием достижения в последующем клинической ремиссии заболевания.

4. ^Е-опосредованный механизм развития воспалительного процесса является ведущим в формировании тяжелых форм атопического дерматита с высокой частотой сенсибилизации у больных раннего возраста к пищевым аллергенам и у больных старшего возраста к аэроаллергенам. С раннего возраста у больных с тяжелым течением заболевания обнаруживаются высокие уровни общего ^Е и низкие значения ^М и ^А на фоне развития островоспалительных изменений на коже (экссудативная и эритематосквамозная формы атопического дерматита).

5. Низкий уровень митохондриальной активности лимфоцитов у детей и подростков с тяжелым течением атопического дерматита по сравнению с детьми со среднетяжелым течением болезни отражает угнетения биоэнергетических процессов в лимфоцитах в условиях тканевой гипоксии. Улучшение состояния больного сопровождается увеличением числа СБ8+Т-лимфоцитов и НК-клеток в сочетании с повышением уровня их митохондриальной активности.

6. Низкая активность СДГ и НАДН-Д у детей в возрасте до 5 лет с их минимальными значениями у больных младше 2-х лет, снижение активности СДГ и увеличение

активности НАДН-Д у больных старшего возраста, снижение активности а-ГФДГ у всех больных с тяжелыми формами АтД свидетельствует об угнетении биоэнергетических процессов в лимфоцитах при тяжелом течении атопического дерматита в условиях снижения интенсивности метаболических процессов в лимфоците при длительной антигенной стимуляции клеток. Повышение активности СДГ, а-ГФДГ с нормализацией КФ указывают на эффективность проводимой терапии и возможность достижения клинической ремиссии атопического дерматита.

7. При тяжелом течении атопического дерматита не зависимо от клинико-морфологической формы заболевания достоверно чаще выявляется массивный рост энтеротоксигенных штаммов Ег.аигеш на пораженной коже больных при отсутствии или более редкой колонизации его на непораженной коже. У больных с тяжелыми формами атопического дерматита не зависимо от клинико-морфологической формы заболевания, длительности болезни и возраста ребенка Б1.аигет наряду с СЭА и СЭВ значительно чаще продуцирует ТСТШ-1 и СЭС с ассоциацией 3-х и 4-х токсинов, что отражает его негативное влияние на течение атопического дерматита. Й.амгегм, выделенный из различных биотопов у одного и того же больного, не совпадает по своим патогенным свойствам. Лсшл-еку, колонизирующий непораженные кожные покровы, не обладает токсинпродуцирующими свойствами.

8. Проведение системной глюкокортикостероидной терапии в рамках комплексного лечения приводит к разрешению воспалительного процесса (как кожного, так и гастроинтестинальной пищевой аллергии), достижению стойкой клинической ремиссии заболевания случаев у 69% больных с экссудативной, эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией формах. У 31% больных с эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией и у всех больных с лихеноидной формами атопического дерматита, в том числе со снижением абсолютного числа СВ4+,СБ8+Т-лимфоцитов, СОЗ-СО!9т-лимфоцитов и НК-клеток системная глюкокортикостероидная терапия не приводит к стойкой клинической ремиссии, что обосновывает необходимость пересмотра тактики ведения и назначения им терапии иммунодепрессивным препаратом.

9. Проведение лечения циклоспорином А детям и подросткам с тяжелым, резистентным к традиционной терапии, течением атопического дерматита способствует достижению ремиссии 91% случаев. Назначение циклоспорина А в дозе от 2,5 до 4,5 мг/кг/сут эффективно и безопасно.

Ю.На основании оценки клинической эффективности проведенного комплексного лечения создан алгоритм системной фармакотерапии атопического дерматита тяжелого течения в период обострения заболевания, позволяющий оптимизировать терапию атопического дерматита.

11.Этапное наружное лечение глюкокортикостероидами в сочетаниии с препаратами антисептического и антибактериального действия, позволяет быстрее

нормализовать состояние кожных покровов больных тяжелыми формами атопического дерматита и подавить рост St.aureus, инфицирующего кожные покровы больного. Для объективной оценки терапевтической эффективности проводимой наружной терапии можно использовать ультразвуковое исследование пораженных кожных покровов (снижение толщины эпидермиса и дермы).

12.Применение антигистаминных препаратов первого поколения в остром периоде атопического дерматита позволяет повысить эффективность проводимой комбинированной терапии. Назначение антигистаминных препаратов второго поколения в период ремиссии заболевания позволяет оптимизировать лечение ребенка и у детей раннего возраста позволяет быстрее купировать зуд и восстановить сон. При большей длительности заболевания доля детей старше 8 лет с тяжелым течением атопического дерматита, отмечающих положительный терапевтический эффект от лечения антигистаминными препаратами, достоверно снижается по сравнению с больными более раннего возраста.

Практические рекомендации

1. Для предотвращения развития атопического дерматита тяжелого течения при проведении диспансерного наблюдения необходимо обращать внимание на такие данные анамнеза, как наследственная отягощенность аллегическими заболеваниями со стороны матери, наличие родственников с атопическим дерматитом, ранний, до 3-х месячного возраста дебют заболевания, особенно если он имеет тяжелое течение, неблагоприятные санитарно-гигиенические условия проживания больного ребенка.

2. Для создания приемственности работы врачей, принимающих участие в лечении пациента и выбора адекватной тактики терапевтического вмешательства, у больных с тяжелым течением атопического дерматита необходимо определять клинико-морфологическую форму заболевания.

3. Для анализа тяжести течения атопического дерматита и эффективности проводимой терапии целесообразно проводить исследование состояния клеточного иммунитета, включающего в себя оценку уровней В-лимфоцитов и НК-клеток для больных раннего возраста и CD8ЧЧлимфо цито в, В-лимфоцитов и НК-клеток - для больных старше 5 лет, а также оценивать митохондриальную активность лимфоцитов.

4. Для оценки эффективности проводимого лечения и вероятности возникновения очередных обострений атопического дерматита целесообразно проводить исследования метаболической активности лимфоцитов с оценкой активности а-ГФДГ, НАДН2-Д, СДГ и КФ.

5. Для предотвращения развития атопического дерматита тяжелого течения и принятия решения о целесообразности проведения наружного лечения комбинированными препаратами (антисептики + глюкокортикостероиды+антибактериальные средства) важно проводить бактериологическое исследование кожи для выявления St. aureus, а

также изучать его токсинпродуцирующие свойства.

6. Больным с тяжелым течением атопического дерматита при неэффективности наружного лечения ГКС в период обострения заболевания необходимо проводить системную глюкокортикостероидную терапию (внутримышечно или реже -пероральное введение) в дозе, не превышающей 1,5 мг/кг/сут (по преднизолону) коротким курсом (до 7 дней при парентеральном введении и до 18 дней при назначении per os).

7. При тяжелом, резистентном к традиционной терапии течении атопического дерматита, необходимо применять циклоспорин А: при эритематосквамозной и эритематосквамозной форме с лихенизацией в дозе 2,3-3,5 мг/кг/сут в течение 4-12 недель, при лихеноидной форме - 3,5-4,5 мг/кг/сут в течение 37 недель под контролем функциональной активности почек и АД.

8. Наружное лечение глюкокортикостероидами необходимо сочетать с применением антибактериальных препаратов и антисептиков для эрадикации St.aureus, инфицирующего кожные покровы больного.

9. Разработанный алгоритм фармакотерапии АтД тяжелого течения в период обострения рекомендован для использования в практике врачей педиатров, аллергологов-иммунологов и дерматологов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Арсеньева E.H., Джумма Мари, Кудрявцева A.B. Бронхиальная астма у детей с сопутствующими проявлениями атопического дерматита: особенности развития и терапевтической тактики. //Матер. Конгресса «Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика». -М.,1999. - С. 5.

2. Балаболкин И.И., Юхтина Н.В., Рылеева И.В., Ксензова Л.Д., Ляпунов A.B., Кудрявцева A.B., Макарова С.Г. Особенности аллергических заболеваний у детей в современных условиях. // Конференция «Планета и здоровье 2000». - М.,2000. -С.34-36.

3. Балаболкин И.И.Дветкова Е.А, Митина Н.В., Кудрявцева A.B., Ксензова Л.Д. Эффективность диетотерапии при аллергии к белкам коровьего молока у детей первого года жизни.//Матер. I Всероссийского конгресса с международным участием «Питание детей: XXI век». - М.,2000. - С.103.

4. Юхтина Н.В., Балаболкин И.И. Рылеева И.В. Ляпунов A.B., Кудрявцева A.B.. Ксензова Л.Д. Особенности аллергических заболеваний у подростков / // Матер.9-го съезда педиатров России. - М.,2001. - С.670.

5. Балаболкин И.И.,Потапов A.C., Тин И.Ф. ,Заитова З.С.,Чистова Л.В., Кудрявцева A.B. Хеликобактерная инфекция при хроническом гастродуодените и атопическом дерматите у детей. // Детская гастроэнтерология. Сборник материалов 7-й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» - М., 2000. - С.82-83.

6. Юхтина Н.В., Балаболкин И.И. Рылеева И.В. Ляпунов A.B. Ксензова Л.Д., Кудрявцева A.B. Эффективность работы дневного стационара в аллергологическом отделении.//Матер.9-го съезда педиатров России-М.,2001. - С.671.

7. Кудрявцева A.B.. Балаболкин И.И.,Катосова Л.К., Асеева В.Г. Исследование микрофлоры кожных покровов у детей с атопическим дерматитом. //Матер. 4-го Конгр. РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» -М,. 2001.- С.498.

8. Балаболкин И.И., Юхтина Н.В., Рылеева И.В. Ляпунов A.B. Ксензова Л.Д. Макарова С.Г., Кудрявцева A.B. Использование комплексных гомеопатических препаратов в терапии аллергодерматозов у детей. //Первый Всероссийский конгресс по детской аллергологии «Проблемы раннего выявления , профилактики и терапии атопических заболеваний у детей». - М., 2001.- С.231.

9. Юхтина Н.В., Балаболкин И.И, Макарова С.Г., Кудрявцева A.B. Влияние атопического дерматита на состояние щитовидной железы и коры надпочечников у детей./ //Первый Всероссийский конгресс по детской аллергологии «Проблемы раннего выявления , профилактики и терапии атопических заболеваний у детей». -М.,2001. - С.166.

Ю.Кудрявцева A.B. Макарова С.Г., Дворяковская Г.М. Состояние поджелудочной железы у детей с пищевой аллергией.// Сборник научных трудов конференции «Детская гастроэнтерология» - М.,2002. - С.193-194.

П.Кудрявцева A.B., Балаболкин И.И. Юхтина Н.В. Катосова Л.К. Асеева В.Г. Макарова С.Г., Новак В.Л. Опыт применения энтерола у детей с атопическим дерматитом. //Матер. Первого Всероссийского конгресса по детской аллергологии. -М.,2001, - С.221.

12.Кудрявцева A.B. Атопический дерматит у подростков. /«Аллергические болезни у подростков» Пособие для врачей под ред. Член-корр.РАМН, профессора И.И.Балаболкина - М., 2002. - С.46-52.

13.Балаболкин И.И., Баканов М.И..Кудрявцева A.B., Цветкова Е.А. Терапевтическая эффективность зиртека при атопическом дерматите у детей.// «Фармакотерапия аллергических болезней у детей» -М.,2002, - С. 8.

14-Кудрявцева A.B., Балаболкин И.И.,Катосова Л.К., Асеева В.Г.Изучение влияния золотистого стафилококка на течение атопического дерматита у детей.// Матер. 5-го Конгр. РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - М.,2002. - С.20.

15.Кудрявцева А.В..Балаболкин И.И.,.Юхтина Н.В, Катосова Л.К., Асеева В.Г., Ксензова Л.Д. Особенности течения атопического дерматита у детей с кожными и кожно-респираторными проявлениями аллергии. // Матер. 5-го Конгр. РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». -М.,-2002.-С.34.

16.Боровик Т.Э,.Балаболкин И.И, Гмошинский И.В., Мазо В.К., Ладодо К.С., Баканов М.И., Кудрявцева A.B. и др. Применение биологически активной добавки, содержащей витамин Е и селен, в комплексном лечении детей с аллергическими заболеваниями. // Педиатрия. - 2002 - №3 - С.66-68.

П.Кудрявцева A.B.. Балаболкин И.И.,Катосова Л.К., Асеева В.Г. Роль золотистого стафилококка при атопическом дерматите у детей. // Педиатрия. - 2003. - № 6. -С.33-37.

18.Кудрявцева A.B..Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., Ксензова Л.Д., Макарова С.Г. Атопический дерматит. // В кн. «Детская аллергология» Руководство для врачей. Под. ред. А.А.Баранова, И.И.Балаболкина. Москва, 2006. - С.424-486

19.Балаболкин И.И., Кудрявцева A.B. Атопический дерматит у детей и подростков. //Глава в сборнике трудов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г.Москва, 2006. - 15С.

20.Кудрявцева A.B., Балаболкин И.И., Флуер Ф.С., Катосова Л.К., Лазарева A.B., Прохоров В.Я. Особенности продукции энтеротоксинов штаммами золотистого стафилококка, выделенных у детей с атопическим дерматитом. //Матер, научно-практической конференции «Иммунитет и болезни» , РААКИ, 2007. - С.33.

21 .Кудрявцева A.B.. Балаболкин И.И., Ларькова И. А., Соснина О.Б.Опыт использования Циклоспорина А (сандиммун-неорала) при лечении тяжелого течения атопического дерматита у подростка. //Матер. Научно-практической конференции «Иммунитет и болезни», РААКИ, 2007. - С. 52.

22.Флуер Ф.С., Кудрявцева A.B.. Катосова Л.К., Лазарева A.B., Прохоров В.Я. Е.Ю.Вертиева Частота продукции энтеротоксинов у штаммов стафилококка, выделенных от детей при атопическом дерматите. // Матер. 9-го съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - М., 2007. - С. 82.

23.Кудрявцева A.B. Балаболкин И.И., Ксензова Л.Д., Ларькова И.А., Тюменцева Е.С. Новые технологии лечения тяжелого атопического дерматита у детей и подростков./ //Матер. Науч.-прак. конф. «Высокие медицинские технологии», 2007. - С. 173.

24.Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., Кудрявцева A.B..Тюменцева Е.С. Лечение детей и подростков, страдающих атопическим дерматитом. // В кн.«Лечение аллергических болезней у детей» под ред. Член-корр РАМН, проф. И.И.Балаболкина, Медицинское информационное агентство. - М, 2008. - С.225-269.

25.Кудрявцева A.B.. Балаболкин И.И., Ларькова И.А., Филатова Т.А Терапия генерализованных форм атопического дерматита препаратом сандиммун-неорал детей и подростков. //Матер, научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - 2008.- С.13.

26.Кудрявцева A.B.. Флуер Ф.С., Катосова Л.К., Лазарева A.B., Новак В.Л. Золотистый стафилококк при тяжелых формах атопического дерматита у детей и подростков. //Матер, научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - 2008. - С.72-73.

27.Флуер Ф.С., Кудрявцева A.B.. Катосова Л.К., Лазарева A.B., Прохоров В.Я. Вертиева Е.Ю. Влияние энтеротоксинов STAPHYLOCOCCUS AUREUS и EPIDERMIDIS на течение атопического дерматита у детей.// Педиатрия. - 2009. -№2 (87). - С. 43-48.

28.Кудрявцева A.B. Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям в группе детей с атопическим дерматитом. //Матер. XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», 2009. - С 82.

29.Боровик Т.Э.,Дворяковская Г.М.,Дворяковский И.В, Макарова С.Г., Кудрявцева A.B., Горбунова М.О. Ультразвуковая диагностика органов брюшной полости у детей с пищевой аллергией. //Ультразвуковая и функциональная диагностика. -

2009.- №1,- С. 32-36.

30.Дворяковская Г.М., Дворяковский И.В., Сугак А.Б. Кудрявцева A.B. ,Ларина К.А. Ультразвуковая оценка кожи у здоровых детей и детей с атопическим дерматитом. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2009. - №2. - С.52-56.

31.Кудрявцева A.B. , Флуер Ф.С., Балаболкин И.И., Катосова JI.K., Лазарева A.B., Прохоров В.Я.Зависимость тяжести течения атопического дерматита у детей от токсинпродуцирующих свойств штаммов золотистого стафилококка. // Российский педиатрический журнал. - 2009. - №3. - С.31-37.

32.Кудрявцева A.B.. Флуер Ф.С., Балаболкин И.И., Прохоров В.Я, Катосова Л.К., ЛазареваА.В.,ПономаренкоО.А. Оптимизация лечения тяжелых форм атопического дерматита у детей. //Справочник педиатра. - 2009. - №4. - С.23-33.

33.Кудрявцева A.B.. Балаболкин И.И Изучение особенностей тяжелого течения атопического дерматита у детей и подростков. //Материалы X международного конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. - Казань, 2009. - С. 34

34.Кудрявцева A.B., Балаболкин И.И.Дсензова Л.Д., Кулешова Ю.В., Ларькова И.А. Использование Циклоспорина А при тяжелом течении атопического дерматита у детей и подростков. //Матер. X международного конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - Казань,2009. - С.37.

35.Кудрявцева A.B., Балаболкин И.И., Циклоспорин в терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей..// Вопросы практической педиатрии. - 2009. -№5 (4).-С. 18-21.

36-Кудрявцева A.B. Риск развития тяжелых форм атопического дерматита/Геппе Н.А.//Матер. I конгресса акуш-гинек. с международным участием «Высокотехнологичные виды медицинской помощи. - Екатеринбург ,2009. - С. 102.

37.Kudryavtseva A.B. Balabolkin I. I. Severe atopic dermatitis in children.//4- th Europaediatrics - 2009. - R 296. - P.339.

38.Кудрявцева A.B. Метаболическая активность лимфоцитов у детей с атопическим дерматитом.// Матер. VIII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 2009. - С. 31.

39.Кудрявцева A.B. Тяжелое течение атопического дерматита у детей и подростков// «Доктор Ру» - 2010. - №2(53). - С. 59-69.

40.Кудрявцева A.B. Атопический дерматит у детей и подростков. //Медицинский совет. - 2010 - №5-6. - С.78-86.

41 .Кудрявцева А.В.,Боровик Т.Э., Макарова С.Г., Сочетанные кожные и респираторные проявления пищевой аллергии у детей:этиология, клиника,комплексная терапия.// Вопросы современной педиатрии. - 2010,- №2.- С. 74-81.

42.Кудрявцева A.B.. Балаболкин И.И.,Геппе Н.А.,Ксензова Л.Д. Лечение системными глюкокортикостероидами детей с тяжелым течением атопического дерматита. //Матер. Рос. форума «Педиатрия Санкт-Петербурга:Опыт,Инновации,Достижения»,

2010,- С.126.

43.Кудрявцева A.B. Макарова С.Г. Случай тяжелого течения атопического дерматита у ребенка раннего возраста. // Вопросы практической педиатрии. - 2010. - №4 (5). -С. 18-21.

44.Кудрявцева A.B. Современные аспекты патогенеза атопического дерматита у детей// Российский аллергологический журнал. - 2011. - №5. - С. 48-57.

45.Кудрявцева A.B. Системная фармакотерапия тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков// Лечащий врач. - 2011. - №4. - С. 16-20.

46.Кудрявцева A.B., Ксензова Л.Д., Катосова Л.К. Комплексная терапия тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков. //Матер. XVII конгресса «Человек и лекарство». - 2011. - С. 387.

47.Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., Кудрявцева A.B., Ларькова И.А., Булгакова В.А. Атопический дерматит. //Гл. в моногр. «Клиническая аллергология детского возраста с неотложными состояниями.» - М. - Мед.инф.аген.. - 2011. - С.136-173.

48.Кудрявцева A.B. Возможности терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков.//Вопросы практической педиатрии. - 2011. - т.6. - №6. -С.51-56.

49.Кудрявцева A.B. Петричук C.B., Семёнова Г.Ф., Измайлова Т.Д., Курбатова О.В. Особенности энергетического обмена в митохондриях лимфоцитов периферической крови у детей и подростков с тяжелыми формами атопического дерматита.//Уральский медицинский журнал. - 2011. - №14(92). - С.59-62.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ альфа-ГФДГ - альфа-глицерофосфатдегидрогеназа АГП - антигистаминные препараты АтД - атопический дерматит БА - бронхиальная астма ГКС - глюкокортикостероиды КФ - кислая фосфатаза MA - митохондриальная активность НАДН-Д - никотинамидадениндинуклеотид-диафораза НК - натуральные киллеры, САР - сезонный аллергический ринит СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СЭА, СЭВ, СЭС - стафилококковые энтеротоксины А,В и С

ТСТШ-1 — токсин синдрома токсического шока

ТСЦ и СЦТ - среднецепочечные триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМД - цитоморфоденситометрия

ЦсА - Циклоспорин А

CD - антигены кластеров дифференцировки клеток Ig - иммуноглобулин

Thl и 2 - субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов (хелперы)

На правах рукописи

Кудрявцева Ася Валерьевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Автореферат

ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ

УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Директор издательства Г.В. Кондратов

Подписано в печать 22.02.12. Формат 60x84 '/16. Гарнитура Newton. Бумага офсетная. Печать цифровая. Усл. печ. л. 3,00. Тираж 100 экз.

Издательство Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: (495) 609-14-00 (доб. 3018) Официальный сайт: www.mma.ru

Издательство Первого МГМУ им. И.М. Семенова

Актуальность проблемы

Среди патологии детского возраста в последнее время преобладают аллергические заболевания, представляющие чрезвычайно важную медико-социальную проблему. Из этих заболеваний можно выделить аллергические поражения кожи, основным из которых является атопический дерматит (АтД). Распространенность его имеет постоянную тенденцию к росту (Кубанова A.A. и соавт., 2008; Николаева Т.В., 2006; Lewis-JonesM.S., 2001). В настоящее время у детей прослеживается тенденция к более частому выявлению тяжелых форм атопического дерматита (Феденко Е.С., 2003; Смирнова Г.И, 2004). Установление медико-биологических факторов риска, способствующих формированию тяжелых форм заболевания у детей и подростков, в свою очередь может повысить эффективность лечения и профилактики.

Исследования последних лет определили место в патогенезе атопического дерматита многих иммунокомпетентных клеток: Т- и B-лимфоцитов, клеток Лангерганса, макрофагов, вовлеченных в каскад аллергических реакций. (Балаболкин И.И., 2003 ; Намазова J1.C., Ревякина В.А., 2000; Leung D., 2003; R. Kushwah, 2011). Вместе с тем остаются неясными факторы, определяющие формирование тяжелых форм атопического дерматита у детей разных возрастных групп с различными клиническими проявлениями болезни. Отсутствуют данные, отражающие критерии прогноза течения тяжелых хронических форм заболевания, его прогрессирования и самое главное - возможности достижения стойкой ремиссии болезни. Недостаточно изучены метаболические процессы в лимфоцитах, свойственные различным вариантам течения атопического дерматита при прогрессировании заболевания.

Тяжесть течения АтД определяют не только особенности функционирования иммунной системы, но и неспецифические «триггерные» факторы, провоцирующие обострение. В последнее время внимание врачей привлекает золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), часто инфицирующий пораженную кожу больных атопическим дерматитом. В крови больных детей и подростков обнаруживают специфические иммуноглобулины класса Е к энтеротоксинам St.aureus; особенно важно, что выявлена прямая связь между степенью контаминации этим микроорганизмом кожи и кишечника пациента и тяжестью течения заболевания (Zollner Т.М. 2000).

Вместе с тем существующие в специальной литературе данные о влиянии антигенов St.aureus на развитие и течение атопического дерматита, противоречивы. В некоторых работах обращено внимание на то, что специфические антитела (IgE) к энтеротоксинам St.aureus обнаруживаются и у детей без аллергических заболеваний. Ряд исследователей указывают на возможность эрадикации St.aureus без проведения специфических мероприятий, направленных на подавление жизнедеятельности этого микроорганизма (Мокроносова М.Ф. 2005; Akijama Н., Böttcher M.F.,2000; Cho S.H. et al.,2001). Отсутствуют также убедительные доказательства взаимосвязи между токсигенностью штаммов St.aureus и выраженностью проявлений атопического дерматита. Исследование механизмов влияния бактериальной инфекции на развитие и течение атопического дерматита может способствовать разработке новых методов лечения детей с тяжелым течением заболевания.

Современные методы терапии атопического дерматита у детей, в том числе тяжелых его форм, основаны на существующих программах лечения; последние включают применение наружных глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов. (Научно-практические программы, 2000-2004; Короткий Н.Г.,2003; Ревякина В.А., 2004).

Мало исследованы вопросы тактики ведения больных с тяжелым непрерывно-рецидивирующим течением атопического дерматита: проведение системной глюкокортикостероидной терапии, назначение антигистаминных препаратов, местного противовоспалительного лечения, направленного не только на купирование симптомов заболевания, но и на эрадикацию St.aureus с поверхности кожных покровов. Недостаточно исследованы возможности и не разработана тактика системного лечения препаратами иммунодепрессивного действия.

Разработка комплексной программы лечения позволит повысить эффективность лечения атопического дерматита тяжелого течения, улучшить качество жизни пациентов и их семей.

Цель исследования - выяснить закономерности развития тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков и разработать эффективную, патогенетически обоснованную комплексную программу их лечения.

Задачи исследования:

1. выявить медико-биологические факторы риска, приводящие к развитию тяжелых форм заболевания в детском и подростковом возрасте;

2. изучить клинические особенности тяжелого течения атопического дерматита у детей и подростков и оценить их связь с сопутствующими аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, аллергический ринит);

3. выделить клинические варианты тяжелого течения атопического дерматита и провести объективную оценку состояния кожи пациентов;

4. исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета при различных клинико-морфологических проявлениях тяжелого, резистентного к стандартным схемам лечения атопического дерматита;

5. дать сравнительную оценку состояния биоэнергетических процессов в митохондриях лимфоцитов периферической крови при тяжелых формах атопического дерматита;

6. оценить участие в формировании тяжелых форм атопического дерматита Б^аигеиБ, колонизирующего различные биотопы организма, и провести сравнительное изучение его энтеротоксигенных свойств при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания;

7. разработать комплексную программу лечения детей и подростков с тяжелыми формами атопического дерматита на основе использования системной и наружной противовоспалительной терапии.

Научная новизна работы

На основе анализа формирования и течения тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков доказана необходимость выделения клинико-морфологических форм атопического дерматита тяжелого течения: экссудативной, эритематосквамозной, эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной для принятия решения по терапевтической тактике. Выделены критерии прогрессирующего течения заболевания (наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям по материнской линии, ранний дебют заболевания, с тяжелым дебютом, неблагоприятные санитарно-гигиенические условия жизни, инфицирование кожных покровов St.aureus, обладающим патогенными свойствами).

Впервые показано, что высокий уровень В-лимфоцитов и НК-клеток у больных первого года жизни и низкий уровень Т-лимфоцитов пула CD8+, В-лимфоцитов и НК-клеток (натуральных киллеров) в периферической крови у больных старше 5лет являются маркерами тяжелого течения атопического дерматита.

Показано, что тяжелое течение атопического дерматита сопровождают сниженный уровень метаболической активности и угнетение энергетической активности лимфоцитов в условиях тканевой гипоксии; эти изменения более выражены у детей раннего возраста.

Впервые доказано, что при тяжелом течении атопического дерматита St.aureus, обнаруживаемый на пораженных кожных покровах больного ребенка при любой клинико-морфологической форме заболевания обладает более выраженными патогенными свойствами (один штамм продуцирует до 4-х токсинов), чем при более легком течении заболевания.

Определен вклад ультразвукового исследования кожи, как объективного критерия выраженности аллергического воспаления кожных покровов при атопическом дерматите.

Изучена клиническая эффективность системной глюкокортикостероидной терапии. Доказано, что парентеральное и в редких случаях - пероральное введение ГКС в дозе до 1,5 мг/кг/сут (по преднизолону) коротким курсом в рамках комплексной терапии позволяет достичь клинической ремиссии у детей с тяжелыми формами атопического дерматита.

Показано, что у детей старшего возраста с эритематосквамозной, эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной формами атопического дерматита, болеющих в течение длительного времени с короткими периодами ремисии реже, чем у больных раннего возраста с экссудативной и эритематосквамозной формами удается добиться стойкой клинической ремиссии после комплексного лечения, включающего системную глюкокортикостероидную терапию, что требует разработки альтернативных методов терапии (системная терапия иммунодепрессивным препаратом циклоспорин А).

Доказана эффективность и высокая безопасность терапии циклоспорином А у детей и подростков с тяжелым, резистентным к традиционной терапии течением атопического дерматита.

Показано, что нормализация состояния кожных покровов у детей с тяжелым течением атопического дерматита после эрадикации Б^аигеи^ с поверхности кожи возможна только при использовании наружных глюкокортикостероидов в сочетании с препаратами антисептического и антибактериального действия.

Создан алгоритм фармакотерапии тяжелых форм атопического дерматита, резистентного к стандартной терапии у детей и подростков в период обострения с учетом клинико-морфологической формы заболевания.

Практическая значимость работы.

В результате проведенных исследований разработаны критерии прогноза тяжелого течения атопического дерматита (наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям по материнской линии; ранний дебют заболевания, особенно если оно имело тяжелое течение; низкий уровень С08+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток в периферической крови у больных старше 5-летнего возраста и высокий уровень В-лимфоцитов и НК-клеток у больных первого года жизни, снижение уровней СДГ, НАДН-Д и альфа-ГФДГ, инфицирование кожных покровов Э^аигеиз, обладающим патогенными свойствами).

При тяжелом течении атопического дерматита доказана необходимость эрадикации 51.аигеиз с кожных покровов в связи с наличием у него патогенных свойств (продукция большого числа токсинов) путем назначения местных бактерицидных средств.

У больных с тяжелым течением заболевания показана терапевтическая эффективность системных глюкокортикостероидов, разработаны дозы и длительность курса лечения, позволяющие достичь стойкой клинической ремиссии АтД.

Установлена высокая эффективность лечения иммунодепрессивным препаратом (циклоспорин А) тяжелых резистентных форм атопического дерматита, разработаны дозы и оптимальная длительность курсов лечения при различных клинических формах (эритематосквамозная, эритематосквамозная с лихенизацией, лихеноидная).

Показана высокая терапевтическая эффективность комплексного наружного лечения глюкокортикостероидами в комбинации с антибактериальными и антисептическими средствами, способствующего восстановлению целостности кожного покрова и эрадикации Б^аигеиз.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков ассоциируется с нарушением с раннего возраста функциональной активности иммунной системы (изменение в соотношении популяций лимфоцитов: С08+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток; снижение их метаболической активности, свидетельствующей о недостаточном обеспечении иммунокомпетентных клеток макроэргическими соединениями и об угнетении их биоэнергетической активности под воздействием развивающейся тканевой гипоксии).

2. У детей и подростков с тяжелым течением атопического дерматита пораженные кожные покровы инфицирует 81.аигеи5, обладающий патогенными свойствами, проявляющимися в продукции различных токсинов (стафилококковые энтеротоксины А, В, С и токсин синдрома токсического шока-1). Это требует применения антимикробных средств при назначении наружного лечения.

3. Дифференцированная тактика системной фармакотерапии у детей и подростков в период обострения заболевания основана на выделении клинико-морфологических форм атопического дерматита тяжелого течения. Достижение стойкой клинической ремиссии тяжелых форм атопического дерматита с повышением качества жизни ребенка возможно при комплексном подходе к лечению: элиминации специфических и неспецифических триггерных факторов, диетотерапии, назначении противовоспалительной системной и наружной терапии.

Внедрение результатов Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также ООО «Детский медицинский центр» Института аллергологии и клинической иммунологии и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, поликлиник, специализированных аллергологических отделений и центров. Опубликовано 6 методических рекомендаций для врачей и 2 пособия для врачей по диагностике и лечению атопического дерматита.

Основные положения работы используются также в педагогической работе кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и включены в курс преподавания педиатрии для студентов, интернов, клинических ординаторов и слушателей ФПК.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены :на VII и VIII Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006,2007); на научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2006); на И Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2006); на аллергологической секции Московского общества детских врачей (2007-2011); на научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007); на II интернациональном конгрессе «Иммунитет и болезни» (Москва, 2007), ПХконгрессе РААКИ (Москва, 2007); на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2008), на XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), на II Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008); на IV региональном форуме по вопросам акушерства, гинекологии и педиатрии «Дитя и мама» (Самара, 2009); на X конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); на II областном круглом столе по актуальным вопросам педиатрии (Волгоград, 2009); на III Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008); на IV,V и VI ежегодных научно-практических конференциях «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, 2009,2010,2011); на VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва,

2009); на I конгрессе акушеров-гинекологов Урала с международным участием «Высокотехнологичные виды медицинской помощи на службе охраны здоровья матери и ребенка» в рамках педиатрической секции (Екатеринбург, 2009); на научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (Самара, 2010); на научно-практической конференции, посвященной памяти Н.Ф.Филатова, В.И.Молчанова, Ю.Ф.Домбровской, Л.А.Исаевой «Трудный пациент в практике педиатра» Московского общества детских врачей (Москва,

2010); на Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: Опыт, Инновации, Достижения» (Санкт-Петербург, 2010), на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (2010); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Самара, 2011); на конференции кафедры детских болезней Первого МГМУ им И.М.Сеченова; на XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, июль 2011) и на IV Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии(Москва, сентябрь 2011).

Публикации

Автором опубликовано: всего публикаций - 49, из них 14 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, глав монографий - 3.

Выводы

1. К факторам риска тяжелого течения атопического дерматита относятся: наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям, особенно по материнской линии; тяжелое течение заболевания с раннего (до трехмесячного возраста) дебюта; короткие ремиссии или их отсутствие; проживание больного в неблагоприятных санитарно-гигиенических условиях жизни и позднее назначение адекватной состоянию больного терапии.

2. Атопический дерматит тяжелого течения в период обострения протекает с различными клинико-морфологическими формами: экссудативной, эритематосквамозной, эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной, имеющих характерные особенности при ультразвуковом сканировании.

3. Маркерами тяжелого течения атопического дерматита являются: наличие высокого уровня сенсибилизации (достоверно более высокие значения общего 1^Е); тенденция к диссеминации кожно-воспалительного процесса с преобладанием в клинико-морфологической картине экссудативного компонента воспаления; лихенизации кожных покровов, непрерывно-рецидивирующее течение. Диссеминированный лихеноидный характер поражения кожных покровов у больных старше 5 лет сопровождается наличием низкого уровня СБ8+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток в периферической крови; у детей первого года жизни - высокий уровень В-лимфоцитов и НК-клеток. Рост уровней СБ8+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток для старших детей и снижение В-лимфоцитов и НК-клеток для больных раннего возраста на фоне проводимого лечения является прогностическим критерием достижения в последующем клинической ремиссии заболевания.

4. ^Е-опосредованный механизм развития воспалительного процесса является ведущим в формировании тяжелых форм атопического дерматита с высокой частотой сенсибилизации у больных раннего возраста к пищевым аллергенам и у больных старшего возраста к аэроаллергенам. С раннего возраста у больных с тяжелым течением заболевания обнаруживаются высокие уровни общего ^Е и низкие значения ^М и ^А на фоне развития островоспалительных изменений на коже (экссудативная и эритематосквамозная формы атопического дерматита).

5. Низкий уровень митохондриальной активности лимфоцитов у детей и подростков с тяжелым течением атопического дерматита по сравнению с детьми со среднетяжелым течением болезни отражает угнетения биоэнергетических процессов в лимфоцитах в условиях тканевой гипоксии. Улучшение состояния больного сопровождается увеличением числа С08+Т-лимфоцитов и НК-клеток в сочетании с повышением уровня их митохондриальной активности.

6. Низкая активность СДГ и НАДН-Д у детей в возрасте до 5 лет с их минимальными значениями у больных младше 2-х лет, снижение активности СДГ и увеличение активности НАДН-Д у больных старшего возраста, снижение активности а-ГФДГ у всех больных с тяжелыми формами АтД свидетельствует об угнетении биоэнергетических процессов в лимфоцитах при тяжелом течении атопического дерматита в условиях снижения интенсивности метаболических процессов в лимфоците при длительной антигенной стимуляции клеток. Повышение активности СДГ, а-ГФДГ с нормализацией КФ указывают на эффективность проводимой терапии и возможность достижения клинической ремиссии атопического дерматита.

7. При тяжелом течении атопического дерматита не зависимо от клинико-морфологической формы заболевания достоверно чаще выявляется массивный рост энтеротоксигенных штаммов Б^аигеив на пораженной коже больных при отсутствии или более редкой колонизации его на непораженной коже. У больных с тяжелыми формами атопического дерматита не зависимо от клинико-морфологической формы заболевания, длительности болезни и возраста ребенка З1.аигеи8 наряду с СЭА и СЭВ значительно чаще продуцирует ТСТШ-1 и СЭС с ассоциацией 3-х и 4-х токсинов, что отражает его негативное влияние на течение атопического дерматита. З1.аигеи8, выделенный из различных биотопов у одного и того же больного, не совпадает по своим патогенным свойствам. З^аигеив, колонизирующий непораженные кожные покровы, не обладает токсинпродуцирующими свойствами.

8. Проведение системной глюкокортикостероидной терапии в рамках комплексного лечения приводит к разрешению воспалительного процесса (как кожного, так и гастроинтестинальной пищевой аллергии), достижению стойкой клинической ремиссии заболевания случаев у 69% больных с экссудативной, эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией формах. У 31% больных с эритематосквамозной и эритематосквамозной с лихенизацией и у всех больных с лихеноидной формами атопического дерматита, в том числе со снижением абсолютного числа СЭ4+,С08+Т-лимфоцитов, СВЗ-С019+-лимфоцитов и НК-клеток системная глюкокортикостероидная терапия не приводит к стойкой клинической ремиссии, что обосновывает необходимость пересмотра тактики ведения и назначения им терапии иммунодепрессивным препаратом.

9. Проведение лечения циклоспорином А детям и подросткам с тяжелым, резистентным к традиционной терапии, течением атопического дерматита способствует достижению ремиссии 91% случаев. Назначение циклоспорина А в дозе от 2,5 до 4,5 мг/кг/сут эффективно и безопасно.

Ю.На основании оценки клинической эффективности проведенного комплексного лечения создан алгоритм системной фармакотерапии атопического дерматита тяжелого течения в период обострения заболевания, позволяющий оптимизировать терапию атопического дерматита.

11.Этапное наружное лечение глюкокортикостероидами в сочетаниии с препаратами антисептического и антибактериального действия, позволяет быстрее нормализовать состояние кожных покровов больных тяжелыми формами атопического дерматита и подавить рост 81.аигеш, инфицирующего кожные покровы больного. Для объективной оценки терапевтической эффективности проводимой наружной терапии можно использовать ультразвуковое исследование пораженных кожных покровов (снижение толщины эпидермиса и дермы).

12.Применение антигистаминных препаратов первого поколения в остром периоде атопического дерматита позволяет повысить эффективность проводимой комбинированной терапии. Назначение антигистаминных препаратов второго поколения в период ремиссии заболевания позволяет оптимизировать лечение ребенка и у детей раннего возраста позволяет быстрее купировать зуд и восстановить сон. При большей длительности заболевания доля детей старше 8 лет с тяжелым течением атопического дерматита, отмечающих положительный терапевтический эффект от лечения антигистаминными препаратами, достоверно снижается по сравнению с больными более раннего возраста.

Практические рекомендации

1. Для предотвращения развития атопического дерматита тяжелого течения при проведении диспансерного наблюдения необходимо обращать внимание на такие данные анамнеза, как наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями со стороны матери, наличие родственников с атопическим дерматитом, ранний, до 3-х месячного возраста дебют заболевания, особенно если он имеет тяжелое течение, неблагоприятные санитарно-гигиенические условия проживания больного ребенка.

2. Для создания преемственности работы врачей, принимающих участие в лечении пациента и выбора адекватной тактики терапевтического вмешательства, у больных с тяжелым течением атопического дерматита необходимо определять клинико-морфологическую форму заболевания.

3. Для анализа тяжести течения атопического дерматита и эффективности проводимой терапии целесообразно проводить исследование состояния клеточного иммунитета, включающего в себя оценку уровней В-лимфоцитов и

НК-клеток для больных раннего возраста и С08+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток - для больных старше 5 лет, а также оценивать митохондриальную активность лимфоцитов.

4. Для оценки эффективности проводимого лечения и вероятности возникновения очередных обострений атопического дерматита целесообразно проводить исследования метаболической активности лимфоцитов с оценкой активности а-ГФДГ, НАДН2-Д, СДГ и КФ.

5. Для предотвращения развития атопического дерматита тяжелого течения и принятия решения о целесообразности проведения наружного лечения комбинированными препаратами (антисептики + глюкокортикостероиды+антибактериальные средства) важно проводить бактериологическое исследование кожи для выявления St.aureus, а также изучать его токсинпродуцирующие свойства.

6. Больным с тяжелым течением атопического дерматита при неэффективности наружного лечения ГКС в период обострения заболевания необходимо проводить системную глюкокортикостероидную терапию (внутримышечно или реже - пероральное введение) в дозе, не превышающей 1,5 мг/кг/сут (по преднизолону) коротким курсом (до 7 дней при парентеральном введении и до 18 дней при назначении per os).

7. При тяжелом, резистентном к традиционной терапии течении атопического дерматита, необходимо применять циклоспорин А: при эритематосквамозной и эритематосквамозной форме с лихенизацией в дозе 2,3-3,5 мг/кг/сут в течение 4-12 недель, при лихеноидной форме - 3,5-4,5 мг/кг/сут в течение 37 недель под контролем функциональной активности почек и АД.

8. Наружное лечение глюкокортикостероидами необходимо сочетать с применением антибактериальных препаратов и антисептиков для эрадикации St.aureus, инфицирующего кожные покровы больного.

9. Разработанный алгоритм фармакотерапии АтД тяжелого течения в период обострения рекомендован для использования в практике врачей педиатров, аллергологов-иммунологов и дерматологов.