Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование иммуномодулирующей терапии хронических воспалительных заболеваний легких (ХВЗЛ) у детей

03-4 1934-2

На правах рукописи

Цыбенова Баирма Цыдендамбаевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ

14.00.16 - Патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 2003

Работа выполнена в ГОУ Читинская государственная медицинская академия.

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Кузни к Борис Ильич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Бишарова Галина Ивановна

кандидат медицинских наук, доцент

Федосеева Татьяна Александровна

Ведущая организация: Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии МЗ РФ (г. Санкт-Петербург)

Зашита диссертации состоится " марта 2003 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького. 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ Читинская государственная медицинская академия по адресу: 672090. г. Чита. ул. Горького, 39а.

Автореферат разослан " февраля 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совет а к.м.н.

О.В. Кузьмина

российская государственная

библиотека ВВЕДЕНИЕ

___г о п з_

Актуальность проблемы. Хронические заболевания органов дыхания

у детей являются одной из важнейших проблем современной педиатрии ( К oh Y.Y. et al., 1997: Lebecque P., Stanescu D. 1997; Каганов С.Ю. и др.. 1999: Кланов С.Ю.. Розинова H.H.. 2000: Рачинский C.B., Волков И.К.. 2001 ; Ильина Е.С., 2002).

По данным доклада Минздрава РФ, опубликованном в 1999 году общая распространенность заболеваний органов дыхания у детей и подростков составляет 125 546,9 па 100 000 жителей России, чго в 6,3 раза выше, чем у взрослых (Чучалин Л.Г., 2000).

Важно подчеркнуть, что хронические заболевания легких, возникнув у детей, продолжаются в зрелом возрасте и нередко являются причиной длительной нетрудоспособности и инвалидности больных (Каганов С.Ю. и др.. 1998; Малышева И.Е. и др., 2000).

Независимо от причины развития хронического воспалительного onaia в легких последствия его весьма существенны для развития организма ребенка. Поражение одной из систем жизнеобеспечения приводит к постоянному интоксикационному синдрому, гипоксии, изменениям в системе иммунитета.

Иммунная система - один из важнейших механизмов адаптации организма и мощный фактор, направленный на сохранение антигенного гомеос-таза. Любое хроническое заболевание сопровождается различными вариантами нарушений в иммунной системе. Невозможно представить себе область медицины, в которой иммунологические исследования не занимали бы одного из ведущих мест (Стефани Д.В.. Вельтишев Ю.Е.. 1996). Хронические заболевания легких являются одной из причин формирования вторичных пм-мунодефицитных состояний \ детей и взрослых (Булажабон Г.Б., 1988; Apie-мова О.П. и др., 1996; Вязннкова МЛ. и др.. 1996: Лебедев К.А.. Понякина И.Д.. 1997; Потемкина Е.Е. и др.. 1997: Борисова A.M.. 1997: Студеникин М.Я.. 1998; Земсков A.M. и др.. 1998: Смирнов A.B., !999: С'уховская O.A.. Куликов В.Д.. 1999: Илек Я. Ю. и др.. 2001: Кузннк Б.И. и др.. 2001. 2002).

Проведение традиционной антибактериальной и санационной терапии не всегда приводит к достаточной эффективности лечения, поскольку остаются нарушенными механизмы, обеспечивающие регуляцию иммунного oi-вета. В связи с этим в последнее время многими авторами высказывается мнение о введении в комплексное лечение хронических заболеваний лет кп\ иммуномодулируюшей терапии (Чучалин А.Г.. 1989. 1998: Кузннк Ь.И.. 2002: Артемова О.Г1. и др.. 1996: Сеннншва 10.А.. ШирннскнП B.C.. ¡996: Хаитов P.M.. Пинегип Б.В.. 1996: Земсков A.M. н др.. 1998: Нестерова И В. и др.. 2000: Илек Я.Ю. и др.. 200!: Manslwramani N. cl al.. 2002).

В то же время существуют и другие аспекты этой далеко не решенной проблемы. При хронических воспалительных заболеваниях легких (ХВЗЛ) всегда возникают нарушения в свертывающей системе крови, вплоть до развития хронического, латентно-протекающего ДВС - синдрома (Миндадзе Л.О.. 1987: Копылов A il.. 198«: Niiazova М.К. et al.. 1989; Каминская Г.О. и др.. 1991: Шалаев С.А. и др.. 1991: ГрановаЛ.В., 1995: Соколов Е.И., 1996; Романова С.Е. и др., 1999; Ларюшкина P.M. и др.. 2001; Welty-Wolf К.Е. et al, 2002).

Между тем в отечественной и зарубежной литературе практически отсутствуют исследования, в которых бы доказывалось, что с помощью имму-номодудяторов можно воздействовать на свертываемость крови и фибрино-лиз у больных ХВЗЛ.

В связи с вышесказанным остается актуальным разработка и внедрение новых схем терапии ХВЗЛ у детей путем воздействия на систему иммунитета и гемостаза.

Цель и задачи исследования: Основной целью исследования явилось патогенетическое обоснование применения иммуномодулируюшей терапии у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких.

В связи со сказанным нами решались следующие задачи:

1. Изучить особенности течения ХВЗЛ у детей Забайкалья.

2. Исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета, уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и интенсивность адг езии тромбоцитов к лимфоцитам у больных ХВЗЛ.

11роследить. какие изменения возникают при ХВЗЛ > детей со стороны гемостаза. оценить экспрессию тканевого фактора. 4. Изучить влияние иммуномодулируюшей терапии на клиническое течение ХВЗЛ у детей, иммунитет и свертываемость крови.

Научная новизна. Установлено, что при ХВЗЛ уменьшается число лимфоцитов. способных адгезировать тромбоциты. Мри использовании иммуномодулируюшей терапии наблюдается улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета и практически нормализуется количество лимфо-интарно - тромбоцитарных коагрегатов.

11ри ХВЗЛ у детей увеличивается содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. повышаются индексы, характеризующие отношение провоспалительных цитокинов к противовоспалительном) ИЛ -4. Критерием успешной терапии служит более быстрое уменьшение концентрации изучаемых цитокинов и восст ановление равновесия между про- и противовоспалительными цптокинами.

У 1'3 больных ХВЗЛ развивается хроническая форма ДВС - синдрома, сопровождающаяся усилением экспрессии тканевого фактора и уменыиени-

ем индекса гемокоагуляиии, характеризующею отношение АЧТВ к тотальному эуглобулиновому фибринолизу. В процессе лечения тималином н вилоном тормозится экспрессия тканевого фактора и нормализуется индекс ГемОКОа-ГуЛЯЦИИ.

Теоретическая и практическая ценность. Предложено использовать иммуномодулягоры тималин и вшон для лечения детей, больных ХВЗЛ Для оценки тяжести больных детей следует определять клинический индекс, количество лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов, а также коэффициенты. характеризующие отношение основных провоспалгпельных цитокинов к противовоспалительному ИЛ-4. О степени тяжести ДВС - синдрома у детей, больных ХВЗЛ. можно судить по экспрессии тканевого фактора моношпами цельной крови.

Восстановление показателей лимфоиитарно - тромбоцитаркои адгезии, экспрессии тканевого фактора моноцитами, а также предлагаемых нами им-мунорегуляторных и коагуляционных индексов является объективным критерием успешной терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. При ХВЗЛ у детей наблюдаются стойкие нарушения клеточного и угнетение гуморального иммунитета, повышение продукции как провоспалитель-ных, так и противовоспалительных цитокинов и уменьшение способности лимфоцитов адгезировать тромбоциты.

2. При ХВЗЛ у 1/3 детей развивается хронический ДВС синдром, усиливается экспрессия тканевого фактора, уменьшается индекс гемокоагуляиии. характеризующий отношение АЧТВ к тотальному эуглобулиновому фибринолизу.

3. Применение иммуномодулирукэшей терапии приближает к норме показатели клеточного и гуморального иммунитета, снижает уровень исследуемых цитокинов, повышает способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами. уменьшает признаки ДВС - синдрома и снижает экспрессию I ка-невого фактора моноцитами.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной физиологии с курсом клинической физиологии. патологической физиологии и пропедевтики дет ских болезней ГОУ ЧГМА. а также в Областной детской клинической больнице.

Апробация диссертации. Полученные данные неоднократно обсуждались на заседаниях кафедры нормальной физиологии, заседаниях Читинского областного физиологического общества им. И.П. Павлова и региональное отделения Союза педиатров России, на научио-практическои конференции, посвященной 5-летию образования Института педиатрии, на М Национал:,-

пом конгрессе по болезням органов дыхания в мае 2001 г., на 6 Всероссийской конферениин с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге в мае 2002 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 1 рисунок. Список цитируемой литературы включает 252 наименований, из них 167 отечественной и 85 иностранной.

МАТЕРИАЛЫ И ¡МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Краткая клиническая характеристика больных

Нами обследовано 62 ребенка ХВЗЛ. которые находились на стационарном лечении в педиатрическом отделении Областной детской клинической больницы (главный врач - Комаров В.В.) с 1999-2001 гг. Из них - 27 мальчиков и 35 девочек, большинство детей были школьного возраста (82,2%). По длительности заболевания больные разделились следующим образом: 1-2 года 8 человек (12.9%), 3 4 года-4 (6,4%), 5 - 6 лет - 12 (19,3%), 7 и более лет - 38 человек (61.3%).

Методом случайной выборки больные были разделены на три группы.

1. Контрольная группа состояла из 21 больного - 12 девочек и 9 мальчиков. Вторичная хроническая пневмония выявлена > 11 больных, первичная - у 6. у 1 больного - хронический бронхит и у 3 - тяжелая бронхиальная астма с сопутствующим хроническим экдоброкхитом. По морфологической форме хронической пневмонии в 8 случаях диагностирован деформирующий бронхит, в 2 - бронхоэктазы и в 7 -сочетание деформирующего бронхита и бронхочктазов. Дети контрольной группы получали комплексное лечение, включающее антибактериальную, муколитическую и симптоматическую терапию.

2. Опытная группа 1, получалм наряду с комплексной терапией тималин (18 больных. 12 девочек и 6 мальчиков) в дозе 1 мг/'кг на куРС внутримышечно. в течение 5-10 дней. У 14 больных диагностирована вторичная хроническая пневмония, у 3 первичная и у 1 - тяжелая бронхиальная астма с сопутствующим гнойным эндобронхитом. В соответствии с рабочей классификацией деформирующий бронхит выявлен у 6 больных, бронхоэктазы - \ 4 и сочетание деформирующего бронхита и бронхоэктазов - у 7 детей.

3. Опытная гр\ ипа 11 включала 23 больных, из них 11 девочек и 12 мальчиков, получавших на фоне традиционной терапии иммуномодулятор вмлон по 10 мкг внутримышечно в течение 5-10 дней. Вторичная хроническая пневмония выявлена) 9 больных, первичная 9. хронический бронхит-у 4 и у I больного обнаружена тяжелая бронхиальная аегма с сопутствующим

г нойным ондобронхитом. По данным бронхографии деформирующий бронхит диагностирован у 12 больных, сочетание деформирующего бронхита и бронхоэктазов - у 6 человек. Кроме того, нами произведен анализ историй болезни 86 дегей, больных ХВЗЛ, находящихся на лечении в Областной детской клинической больнице с 1996 гю 2000 г.

Все использованные нами методы представлены в схеме 1.

Схема I

Лабораторное обследование

Методы исследования системы иммунитета

i Непрямая поверхностная иммуноффлуоресценция ! (CD3+, CD4+, CD8-, i CD 16+, CD22+)

Радиальная иммунодиффузия (Ie А. М. i О) " i

Иммуноферменгный анализ i (ИЛ-1 (3, ИЛ-8. ФНОа, ИЛ-4. ! И Фа, ИФу)

J

Г

лимфоцитарно-тромбоци! арная адгезия

I Клинико-инстру ментальное \ обследование

Методы исследования свертывающей системы крови

экспрессия тканевого фактора

Коагуляционный гемостаз (время рекальцификаиии плазмы. АЧТВ. протромбиновое. тромбиновое время, фибриноген, эуглобу.чиповый фибринолиз. РФМК-тес ч)

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики для связанных и несвязанных между собой наблюдений и вычислен показатель достоверности различии (Р) в программе Microsoft Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Особенности течения хронической бронхолегочной патологии у детей в

Забайкалье

Нами выявлено, что развитие и течение ХВЗЛ у детей в Забайкалье формируется на фоне частых факторов риска (заболевания бронхолегочной системы у родителей в 1 5 случаев, пассивное курение почти у половины детей). У большинства детей (88%) выявление заболевания происходит в школьном возрасте, тогда как первые симптомы наблюдаются в раннем возрасте (у 51%). В большинстве случаев диагностирована первичная хроническая пневмония, которая имеет более благоприятное течение на современном этапе. Однако необходимо отметить, что истинную причину хроиизации процесса не всегда удается выявить, з связи с невозможностью оценить функциональное состояние мукоцнлиарного клиренса (функция реснитчатого эпителия, местная иммунологическая зашита и др.). первичное нарушение которого может привести к развитию хронической пневмонии. Вторичная хроническая пневмония в 35,7% случаев формируется на фоне врожденные пороки развития легких, всегда имеет более выраженные клинические, функциональные и морфологические проявления, что нередко требует хирургического вмешательства. Несмотря на локальность необратимых морфологических изменений в легком у большинства детей имеется двусторонний гнойный или кагарально-гнойный эндобронхнт бактериальной этиологии. Наиболее частые возбудители -Streptococcus puogenus. Staphylococcus aureus. Acinetobacter colcoacetucus и E. coll. У части детей (13.3%) в посеве обнаружены грибы рода Candida albicans, что. возможно, является следствием нарушения биоценоза на фоне длительной антибактериальной терапии. Это свидетельствует о поздней диагностике болезни и необходимости развития качественной системы диспансерного и профилактического наблюдения за детьми из групп риска.

Патогенетическое обоснование использовании иммуномодуляторов у

летен с ХВЗЛ

В первую очередь мы решили изучить состояние системы клеточного и гуморального иммунитета у больных ХВЗЛ. Эта серия наблюдений проведена на 20 здоровых и 47 больных ХВЗЛ в возрасте от 7 до 14 лет. Пациенты исследуемой группы были сопоставимы по возрасту, давности заболевания, тяжести его течения, клиническим проявлениям на момент исследования.

Нами изучено содержание лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляции у здоровых и больных ХВЗЛ.

Проведенные наблюдения показали, чго у больных с ХВЗЛ количество лейкоцитов в среднем оставалось в пределах нормы. Отмечался относитель-

ный и абсолютный лимфоцитоз. Вместе с тем. относительное количество зрелых Г лимфоцитов было уменьшено. Относительное количество Г - хел-перов по сравнению с нормой было снижено, а абсолютное количество было повышенным (не достоверно), относительное и абсолютное число ЦТ71 повышено. из - за чего оказался сниженным иммунорегуляторный индекс. Относительное число NK- клеток оставалось в пределах нормы, тогда как абсолютное количество их было значительно увеличено.

Представленные нами данные свидетельствуют о том. что у больных с ХВЗЛ имеется напряжение клеточного иммунитета. В то же время у обследуемых больных выявлено нарушения в соотношении CD4-'CD8-^, что является явно неблагоприятным признаком.

Наряду с изменениями Т-клеточного звена иммунитета у больнынами отмечены существенные сдвиги в гуморальном иммунитете. У больных с ХВЗЛ, по сравнению со здоровыми, наблюдалось понижение концентрации IgA, IgM, IgG. Полученные данные можно расценить как проявления относительного гуморального иммунодефицита, на фоне повышения относительного и абсолютного содержания В - лимфоцитов.

К сожалению, мы до сих пор не имеем тестов, которые бы позволили говорить о том. какое количество В лимфоцитов переходит в плазме питы и какие из них синтезируют тот или иной класс иммуноглобулинов. Приблизительное представление о напряжении гуморального иммунитета можно составить. введя дополнительные коэффициенты, которые бы отражали интенсивность синтеза иммуноглобулинов А. М и G. Для этого введено 4 ко >ффи-циента: 1. Кг - рассчитывается делением абсолютного количест ва В лимфоцитов на концентрацию Ig G в международных единицах (ME): К. рассчитывается по той же методике по отношению к IgA: К - рассчитывается делением на уровень Ig М; и. наконец, тотальный коэффициент - К v- определяется делением общего числа В - лимфоцитов на сумму IgG - IgA IgM (ЗемсковА.М. и др., 1993: Кузник Б.И.. 2002). Такой расчет показывает, какое количество В - лимфоцитов способно синтезировать 1 .ME того или много имму ноглобулина. или суммы всех основных классов имму ноглобулижж. Чем меньше эта величина, тем напряженнее интенсивность гуморального иммунитета. Чем больше его величина, тем менее напряжен или истошен i у моральный иммунитет. Кроме того, увеличение коэффициента может свиле гедь-ствовать о неспособности В-лпмфоцигов переходить в плазмоциш.

Как следует из полученных данных, при ХВЗЛ имеется значительное повышение всех коэффициентов, что свидетельствует или о чрезвычайном истощении гуморального иммунитета, или о неспособности В-лимфонито» переходить в плазматические клетки Мы думаем, что более правильны и ин-

ляется второе мнение, хотя для такого вывода не имеем достаточных оснований. Особенно резко (в 5,3 раза) повышен Км, что свидетельствует о резком снижении нагрузки на 1 - лимфоцит. Это значит, что если в норме I МЕ способно синтезировать 3,4 лимфоцита, то в патологической ситуации эту же функцию выполняют 18,2 лимфоцита. В меньшей степени выявленные сдвиги касаются К0(интенсивность синтеза уменьшается в 4,1 раза) и Кл (интенсивность синтеза 1§А падает в 3,2 раза). Суммарный коэффициент синтеза иммуноглобулинов (К _м) уменьшался в 3,2 раза.

Выраженное нарушение гуморального иммунитета свидетельствует о тяжелом течении заболевания, что является основанием для назначения им-муномодулируюшей терапии.

В последнее десятилетие появились сведения о контактных взаимодействиях тромбоцитов и лейкоцитов, в которых интенсивность адгезии коррелирует со сдвигами в иммунной системе и системе гемостаза (Витковский Ю.А. и др., 1999-2002). Установлено, что в норме лимфоциты способны к спонтанному розеткообразовангао с тромбоцитами. Доказано, что клетками, взаимодействующими с кровяными пластинками, являются Т - хелперы, а при стимуляции ИЛ-2 и ЫК - лимфоциты.

У больных с ХВЗЛ выявлялась пониженная способность лимфоцитов образовывать коагрегаты с тромбоцитами (11,6 ±0,3% - у больных. 15,9±0,7% - у здоровых. (р<0.001). Указанные изменения проявляются на фоне снижения относительного количества Т и повышения относительного и абсолютного количества В - лимфоцитов.

Таким образом, при ХВЗЛ изменяются адгезивные свойства лимфоцитов, что свидетельствует как о нарушениях в системе иммунитета, так и гемостаза.

В следующей серии наблюдений мы изучили, как изменяется содержание основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных с ХВЗЛ.

У больных ХВЗЛ повышается содержание всех изучаемых провоспалительных цитокинов и уровня ИЛ - 4. Так концентрация ИЛ -1(3 увеличивается в 7, ИЛ -8 - в 6, ФНОа - в 10, ИФа и ИФу- в 4, а ИЛ -4 -в 3 раза.

Представленные данные говорят о том. что развитие хронического воспалительного процесса в легких сопровождается значительной продукцией цитокинов. что свидетельствует о высокой антигенной стимуляции клеток -продуцентов.

Нами введены коэффициенты для расчета отношения провоспалительных цитокинов к противовоспалительному - ИЛ-4. Для этого прехтожено ввести 5 коэффициентов: К - рассчитывается делением уровня ИЛ -

113 на ИЛ -4, Кил-з/ил-4 по той же методике по отношению к ИЛ -8, КфНоа/ил-<г рассчитывается делением ФНОа на уровень ИЛ - 4 и, КИфа/ил-1 - рассчитывается делением ИФа на ИЛ -4 и, наконец, Ки^/ил-4 - определяется делением ИФу на уровень ИЛ-4. Увеличение или уменьшение коэффициентов у больных, по сравнению со здоровыми должно свидетельствовать не только о сдвигах о содержании провоспалителъных и противовоспалительных цитокинов, но и о нарушении их взаимосвязи.

Как следует из полученных данных, при ХВЗЛ имеется значительное повышение всех изучаемых нами коэффициентов, что свидетельствует о преобладающем влиянии провоспалителъных цитокинов над противовоспалительными, обеспечивающими ликвидацию патологического процесса.

У больных с ХВЗЛ отмечались выраженные изменения со стороны коа-гуляционного гемостаза: удлинялось время рекальцификации плазмы, намечалась тенденция к сокращению АЧТВ, уменьшалось протромбиновое и тромбиновое время, угнетался эуглобулиновый фибринолиз, повышался уровень фибриногена. Скорость растворения 1 г фибрина не изменялась. Не вызывает сомнений, что на лизис сгустка должно оказывать влияние количество образующегося фибрина, благодаря чему, общая фибринолитическая активность падает. В 1/3 случаях выпадал положительный тест на наличие РФМК.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у 1/3 детей, больных ХВЗЛ, наблюдается хроническая стадия ДВС - синдрома. Об этом говорит не только диссоциация отдельных показателей коагулограммы, но и наличие у 1/3 больных РФМК.

Для оценки взаимосвязи между общей коагуляционной активностью крови и фибринолизом мы ввели коэффициент, определяющий отношение АЧТВ к тотальному эуглобулиновому фибринолизу (Кузник Б.И. и др, 2002). Уменьшение коэффициента должно свидетельствовать о наклонности к развитию ДВС или тромбоза, увеличение -о предрасположенности к кровоточивости.

Оказалось, что при ХВЗЛ коэффициент КАЧТВ/фиеринолиз уменьшается в 1,3 раза, что является признаком, говорящим о наличии или высоком риске развития ДВС -синдрома.

Представленные данные свидетельствуют о том, что при ХВЗЛ у детей наблюдается гиперкоагуляция с одновременной депрессией фибринолиза и развитием хронического ДВС - синдрома. При этом ускорение процесса свертывания осуществляется по внешнему (сокращение протромбинового времени) механизму. Сокращение тромбинового времени может свидетельствовать о падении концентрации естественных антикоагулянтов (гепарина, кофактора гепарина П, антитромбина -Ш и ДР-)-

Мы изучали экспрессию тканевого фактора моноцитам и цельной крови

у 20 здоровых детей и 30 больных ХВЗЛ. С этой целью нами проводилась оценка времени коагуляции рекальцифицированной цельной крови после 4 -х часовой инкубации в присутствии пирогенала. В качестве контроля служила нестимулированная культура крови. По разности времени коагуляции стимулированной и нестимулированной крови мы судили о степени экспрессии тканевого фактора.

Как показали наши исследования, у здоровых детей отмечается выраженная разница между стимулированными и нссгимулированными пирогеналом образцами крови, которая соответствует 35±2.4%. При обострении ХВЗЛ время коагуляции при активации цельной крови пирогеналом сокращалось всего лишь на 13,6±2% (р<0,001). Эти изменения связаны с тем, что у больных наблюдалось укорочение времени свертывания нестимулированной крови, свидетельствующее о том, что в циркуляции находятся активированные моноциты, а возможно, и другие клетки крови.

Следует заметить, что сокращение разницы времени свертывания между нестимулированной и стимулированной пирогеналом кровью проявлялось на фоне высоких показателей содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Таким образом, ХВЗЛ у детей сопровождаются выраженными количественными и качественными изменениями иммунокомпетентных клеток, депрессией гуморального иммунитета, нарушением адгезии тромбоцитов к лимфоцитам, гиперпродукцией провоспалительных и противоспалительных цитокинов, развитием гиперкоатуляции и в 1/3 случаев - хроническим ДВС -синдромом. Полученные данные, являются обоснованием для назначения иммуномодулирующей терапии.

Влияние иммуномодулируюшей терапии на основные защитные гуморальные системы организма у детей с ХВЗЛ

Как показали наши исследования, одним из патогенетических механизмов развития ХВЗЛ у детей является нарушение иммунитета, что явилось обоснованием для включения в комплексную терапию таких детей иммуно-модулируюших препаратов - тималина и вилона.

Эффективность терапии оценивали тремя способами: клиническая эффективность. изменение иммунологического статуса и показателей свертывающей системы крови.

Нами, совместно с И. Н. Гаймоленко, разработаны диагностические критерии оценки тяжести течения ХВЗЛ у детей, с помощью которых возможно изучение клинической эффективности проводимой терапии. С этой целью мы использовали клинические данные 62 детей, больных ХВЗЛ, которые пред-

ставлены в виде ряда признаков. Клинические признаки включали возрастной состав, анамнестические данные о длительности болезни и ее осложнениях. Для оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий мы использовали клинический индекс (КИ). включающей следующие признаки: температура, снижение аппетита, слабость, бледность кожных покровов, снижение толерантности к физической нагрузке, наличие кашля, характер мокроты, катаральное поражение дыхательных путей, перкуторные и аускулътативные данные.

По разности КИ до и после лечения рассчитывали коэффициент эффективности. Хороший эффект получался при исчезновении локальной симптоматики. значительном улучшении общего состояния и статуса больного после всего курса лечения; удовлетворительный эффект улучшение общего самочувствия больного, уменьшение локальной симптоматики; отсутствие эффекта - динамики в клинической картине заболевания нет. В последующем, для оценки эффективности различных методов лечения мы использовали клинический коэффициент эффективности, который рассчитывался на 10 день от начала лечения.

В результате проведенного лечения в контрольной группе у 7 (33,3%) больных получен хороший клинический эффект и 14 (66,7%) больных удовлетворительный результат. Клинический индекс изменился в среднем на 2,9 балла.

В опытной группе -1 (на фоне применения тималина) у 13 (72%) больных отмечен хороший клинический эффект. Наряду с улучшением состояния отмечалось уменьшение синдрома хронической интоксикации (нормализация температуры тела, восстановление толерантности к физической нагрузке, улучшение аппетита); синдрома локальной симптоматики (урежение кашля, изменение характера мокроты от гнойной до слизистой и, как следствие, изменение объективного статуса у больного). У 5 (28%) детей получен - удовлетворительный эффект. Клинический индекс изменился в среднем на 4.2 балла.

В опытной группе II (на фоне применения вилона) у 12 (52%) детей получен хороший клинический эффект, у 11 (48%) больных - удовлетворительный. При этом отмечалось более выраженное уменьшение синдрома хронической интоксикации (восстановление аппетита, изменение окраски кожных покровов, дети стали прибавлять в весе). Клинический индекс изменился в среднем на 3,8 балла.

Параллельно с клинической оценкой эффективности иммуномодулиру-ющей терапии мы изучили состояние иммунитета, свертывающей системы крови и фибринолиза. Исследование проводилось до начала лечения и спустя 10 дней.

У больных контрольной группы в процессе традиционного лечения число лейкоцитов снижалось. Кроме того, у этих больных увеличивалось процентное и абсолютное содержание зрелых Т — лимфоцитов. Т - хелперов, Щ71 и №С-лимфоцитов. В этой группе также возрос иммунорегуляторный индекс.

Выраженные изменения со стороны иммунограммы отмечались в опытной группе I. У больных не только уменьшилось число лейкоцитов, но и снизитесь процентное и абсолютное количество лимфоцитов. Одновременно при этом возрастало относительное количество зрелых Т-лимфоцитов (СБЗ+) и Т - хелперов (СШ+), а абсошотные цифры или достигали или значительно приближались к норме. У таких больных увеличился иммунорегуляторный индекс, за счет возрастания числа Т -хелперов.

У больных опытной группы П количество лейкоцитов и лимфоцитов уменьшилось, а процентное содержание зрелых Т - лимфоцитов, и Т- хелперов увеличилось, абсолютные цифры практически не изменялись. У них повысился иммунорегуляторный индекс за счет увеличения числа Т - хелперов.

Представленные данные, свидетельствуют о том, что под влиянием тималина и вилона отмечаются благоприятные сдвиги со стороны иммунограммы. В то же время эти изменения в большей мере проявлялись под влиянием тималина, ибо большинство изучаемых показателей в этой группе больных к концу курса лечения приближалось или соответствовало норме.

На фоне традиционной терапии (в контрольной группе) процентное содержание В -лимфоцитов практически достигало нормы, тогда как абсолютное их количество оставалось резко повышенным. Одновременно отмечалась тндендия к восстановлению уровня 1<>А. ¡«^М и После лечения тималином и вилоном содержание В -лимфоцитов и концентрация всех исследуемых иммуноглобулинов соответствовало, или приближалась к норме.

Как мы уже отмечали, у больных ХВЗЛ имеется резкое угнетение гуморального иммунитета (табл. 1).

При стандартном лечении в контрольной группе коэффициенты, характеризующие состояние гуморального иммунитета, в процессе терапии лишь незначительно уменьшаются. Иные данные получены в опытной группе I. При лечении тималином, исследуемые коэффициенты уменьшаются в среднем в 2,5 раза и приближаются к норме. При использовании вилона в опытной группе П изучаемые коэффициенты уменьшаются в среднем в 2 раза и так же приближаются к норме. Все это говорит о том, что при включении в комплексную терапию больных тималина и ви-юна происходит более быстрое восстановление гуморального иммунитета.

Таблица I

Влияние иммуномодулирующей терапии на коэффициенты, характеризующие состояние гуморального иммунитета у больных

ХВЗЛ (М±т)

Изучаемые показатели Здоровые (п=20) До лечения (п=47) Контрольная группа <п=21) Опытная группа I (п=11) Опытная группа II (п=15)

«G Р, Р2 3,0±0,9 12,4±1,5 <0,001 7,6±1,1 <0,01 <0.05 4,7±0,7 <0,001 5,7±1,9 <0,05

КА р. р г 4,1±1,1 13,0+1,0 <0,001 9,5±1,0 <0,001 <0,05 5,6±0,6 <0,001 7,1±1 1 <0,05

Р, Р2 3,4±0,7 18,2±3,6 <0,001 12,6±3,0 <0,01 6,7+2,0 <0,05 7,5±2,2 <0,05

к- G+A+M Р, Р2 1,1±0,3 3,5±0,3 <0,001 2,8±0,4 <0,01 1,7±0,2 <0,001 2,1±0,4 <0,05

Примечание: Р,- достоверность различий со здоровыми людьми Р, - достоверность различий до и после лечения.

У больных с ХВЗЛ на фоне традиционной терапии показатель лимфоци-тарно -тромбоцитарной адгезии повысился до 12,1 ±0,5% (Р<0.001). Под влиянием тималина содержание лимфогштарно - тромбоиитарных коагрегатов увеличилось до 14,1*0,4% (Р<0,05). После лечения вилоном количество лимфоиитарно - тромбоцитарных коагрегатов возросло до 14±0,5% (Р<0,05). значительно приблизившись к норме.

Таким образом, под влиянием тималина и вилона сильнее, чем при традиционной терапии повышается функциональная активность лимфоцитов, способных адгезировать тромбоциты.

В следующей серии наблюдения мы изучали, как изменяется у больных ХВЗЛ содержание основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

В процессе традиционного лечения содержание провоспалительных цитокинов продолжало нарастать (за исключением ИФу, уровень которого не изменился). Иное наблюдалось при использовании тималина и вилона. В этом случае концентрация изучаемых цитокинов или не изменялась, или приближалась к норме.

Полученные данные, безусловно, следует рассматривать как благоприят-

ный, ибо они направлены на восстановление цитокинового гомеостаза.

При ХВЗЛ у детей резко нарушается соотношение между провоспали-тельными цитокинами и ИЛ-4 (табл. 2). В процессе традиционного лечения эти сдвиги усиливаются. Исключение в этом ряду составляет лишь коэффициент, характеризующий отношение ИФу/ИЛ-4, показатель которого достигает нормы. При использовании тималина коэффициенты, характеризующие отношение Ифа/ИЛ-4 и ИФу/ИЛ-4, а при введении вилона и коэффициент ИЛ-8/ИЛ-4 возвращаются к норме. Все остальные исследуемые коэффициенты, как при традиционной терапии, так и при использовании иммуномодуля-торов, остаются значительно повышенными.

Таблица 2

Влияние иммуномодулнрующей терапии на коэффициенты, характеризующие соотношение провоспалнтельных цитокинов и ИЛ-4 у детей, больных ХВЗЛ (М±т)

Изучаемые показатели Больные

Здоровые п =30 До лечения п=47 Контрольная группа п=21 Опытная группа I rF=11 Опытная группа II п=15

К ЯЛ-1£>/ИЛ-4 Р, 0,69±0,0Э 1,73±0,14 <0,001 2,08±0,24 <0,001 1,90+0,13 <0,001 1,83±0,15 <0,001

1/ ^ИЛ-еЛЛГ-4 Р, Р, 0,94±0,05 1,80±0.17 <0,001 2,03±0,08 <0,001 2,40±0,22 <0,001 0,89±0,07 <0,001

1/ oHar«/'/jv; Р. Р, 0,83+0,09 2,70±0,20 <0,001 2,60±0,17 <0,001 2,50±0,10 <0,001 2,10+0.14 <0.001 <0,05

LS Р. Р3 0,59±0,09 1,03±0,19 <0,05 2,60+0,17 <0,001 <0,001 0,32±0,06 <0,05 <0,01 0,69±0,11

ИФ^ил-г Р. 0,67+0,07 1,13±0,23 <0,05 0,50±0,15 0,68+0,29 0,42±0,18

Примечание: Р,- достоверность различий со здоровыми людьми Р, - достоверность различий до и после лечения.

В дальнейшем мы изучили, как у больных с ХВЗЛ, получавших традиционную и и.ммуномодулирующую терапию, изменяются основные показатели свертывания крови и фибринолиза.

При использовании традиционной терапии у больных детей сохраняют-

ся признаки гиперкоагуляции, а у части детей - и хронического ДВС - синдрома. У таких больных остаётся сокращенным АЧТВ, тромбиновое время и угнетённым фибринолиз. Положительный тест на РФМК при традиционной терапии определялся у 4 из 21 больных. Коэффициент гемокоагуляции К фикринолиз практически в этой группе не изменился. Следовательно, у таких больных сохранились предпосылки для развития в последующем ДВС - синдрома.

Через 10 дней после проведения иммуномодулирующей терапии у пациентов. получавших тималин, нормализовались АЧТВ, протромбиновое и тромбиновое время, концентрация фибриногена и фибринолитическая активность крови. В то же время, в этой группе больных в 1 случае выявлялся положительный тест на РФМК, что свидетельствует об остаточных явлениях ДВС-синдрома. В то же время, коэффициент гемокоагуляции К 0 при

лечении тималином достиг нормы.

У детей, получавших вилон, АЧТВ, протромбиновое и тромбиновое время, уровень фибриногена и фибринолитическая активность крови возвратились к норме. В этой группе лишь у 1 больного, сохранялся положительный тест на РФМК. Коэффициент гемокоагуляции КА[ГГВ,ФИБРИН01Ш и в этой группе больных нормализовался.

Ранее мы отмечали, что у больных ХВЗЛ, по сравнению со здоровыми детьми, слабее экспрессируется тканевой фактор моноцитами

В контрольной группе в процессе лечения разница между стимулированной пирогеналом и нестимулированнной культурой клеток крови остаётся уменьшенной (до лечения 13,6±2,0%, после лечения 21,1±3,0%), что свидетельствует о продолжающейся эндогенной стимуляции моноцитов. Не исключено, что это явление объясняется высоким содержанием провоспалитель-ных и противовоспалительных цитокинов.

У больных опытной группы I (использован тималин) показатель экспрессии тканевого фактора возрос (стал равным 22,8±4,3% (Р<0.05)). хотя и не достиг нормы (в контроле 35,5^2,4%).

У больных опытной группы II (применён вилон), показатель экспрессии тканевого фактора увеличился до 26,5±2.5% (Р<0,05).

Представленные данные говорят о том. что при использовании тималина и вилона в большей степени, чем при традиционном лечении, восстанавливается способность моноцитов периферической крови секретировать в плазму тканевой фактор.

Все приведенные в этой главе данные говорят о том. что тималин и вилон являясь иммуномодулирующими биорегуляторами, оказывают положительное влияние на состояние клеточного и гуморального иммунитета, со-

держание и соотношение провоспалителъных и противовоспалительных ци-токинов. а также свертывание крови и фибринолиз. Всё это сопровождается значительным улучшением клинического состояния больных детей.

ВЫВОДЫ:

1. Развитие и течение хронических заболеваний легких у детей в Забайкалье имеет ряд особенностей: начало заболевания у большинства детей наблюдается в раннем возрасте; в значительном числе случаев хронический процесс формируется на фоне врожденных пороков развития легких. У подавляющего большинства выявляется двусторонний гнойный или катараль-но-гнойный эндобронхит бактериальной этиологии. Наиболее частые возбудители заболевания - Streptococcus puogenus, Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoacetucus и E. coli.

2. При ХВЗЛ у детей падает относительное и увеличивается абсолютное содержание Г-лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, CD4, а также В-лим-фоцитов (CD22+) и резко уменьшается иммунорегуляторный индекс. У таких больных понижается содержание IgA, lgG и IgM. Коэффициенты, характеризующие способность В-лимфоцитов продуцировать 1 ME иммуноглобулинов класса А, М и G, резко возрастают. Одновременно у таких больных повышается уровень ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНОа, ИФа, ИФу и ИЛ-4, a также нарушается нормальная взаимосвязь между уровнем провоспалителъных и противововоспалительным цитокином ИЛ-4.

3. У больных ХВЗЛ уменьшается содержание лимфоцитов, способных адге-зировать тромбоциты. Восстановление до нормы числа лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов является объективным признаком успешного лечения.

4. У больных с ХВЗЛ отмечается гиперкоагуляция, увеличивается концентрация фибриногена, тормозится тотальный эуглобулиновый фибринолиз. усиливается экспрессия тканевого фактора моноцитами периферической крови, и нарушается взаимосвязь между общей коагуляционной и фибри-нолитической активностью крови. У 1/3 пациентов ХВЗЛ развивается хронический ДВС - синдром.

5. Применение традиционной терапии увеличивает процентное и абсолютное содержание CD3-. CD4+. CD8- и CD 16+. а также иммунорегуляторный индекс, процентное содержание В - лимфоцитов практически достигает нормы, тогда как абсолютное число остается резко повышенным. Отмечается тенденция к восстановлению уровня IgA. IgM и IgG. незначительно улучшаются коэффициенты, характеризующие состояние гуморального иммунитета. У таких больных увеличивается уровень ИЛ-1 р. ИЛ-8. ФНОа.

ИФа и уменьшается ИФу, и еше сильнее нарушается отношение провоспа-лительных цитокинов к ИЛ-4. При этом сохраняется явление гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза и незначительно возрастает экспрессия тканевого фактора моноцитами периферической крови. 6. Применение тималина и вилона, по сравнению с традиционной терапией, значительно улучшает результаты терапии, приближает к норме показатели клеточного и гуморального иммунитета, улучшает коэффициенты, характеризующие состояние гуморального иммунитета и соотношение про-воспалительных цитокинов к противовоспалительному ИЛ-4. У таких бол ь-ных ликвидируется гиперкоагуляция, восстанавливается до нормы фибри-нолитическая активность крови, в большей степени, чем при традиционной терапии, снижается экспрессия тканевого фактора моноцитами, а соотношение общей коагуляционной активности и фибринолиза приближается к норме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для суждения о степени напряжённости гуморального иммунитета рекомендуется определение коэффициентов Кл. Кс, Км и Ксн.м, характеризующих, какое количество В-лимфоцитов способно продуцировать 1 МЕ иммуноглобулинов различных классов и коэффициенты, характеризующие отношение основных провоспалительных цитокинов к противовоспалительному цитокину ИЛ-4.

Для выявления степени риска возникновения ДВС - синдрома следует определять коэффициенты, отражающие взаимоотношение между общей коагуляционной активностью (определение АЧТВ) и тотальным эуглобулиновым фибринолизом и экспрессию тканевого фактора моноцитами цельной крови.

При ХВЗЛ следует применять иммуномодуляторы и, в частности, тима-лин (по 1мг/кг/курс в/м). вилон (по Юмкг в/м от 5 до 10 инъекций на курс лечения).

При использовании иммуномодуляторов при ХВЗЛ следует определять процент лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов. Увеличение их количества свидетельствует об успешной терапии заболевания.

Для оценки эффективности проводимой иммуномодулируюшей терапии использовать клинический индекс.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Причины хронических заболеваний легких у детей // Современные проблемы охраны материнства и детства: Материалы конференции, посвященной 5-летию образования НИИ педиатрии - Чита, 2000. - С.78 - 79. (Соавт.: Гаймолен-ко И.Н., Гаймоленко С.Г., Гаврикова О.В).

2. Клинико - иммунологические результаты применения вилонау детей с хронической пневмонией // Актуальные вопросы службы планирования семьи, акушерства и гинекологии. - Чита, 2001. - С. 186 - 187. (Соавт.: Гаймоленко И.Н., Иванова O.A., Леонова В.А.. Гаврикова О.В., Устименко М.Г.).

3. Влияние вилона на показатели гемостаза у детей с хронической пневмонией / / Актуальные вопросы службы планирования семьи, акушерства и гинекологии. - Чита, 2001. - С. 188 - 189. (Соавт.: Гаймоленко И.Н., Фефелова Н.С., Леонова В.А., Гаврикова О.В., Устименко М.Г.).

4. Иммуномодулируюший эффект вилона при хронической пневмонии у детей // Одиннадцатый национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 9-13 ноября 2001.-С. 315. (Соавт.: Гаймоленко И.Н.).

5. Особенности течения хронических воспалительных заболеваний легких у детей // Забайкальский медицинский вестник. - Чита, 2002. - №3. - С.8 -13. (Соавт.: Гаврикова О.В., Гаймоленко С.Г., Нимаева Д.Ц.).

6. Влияние тималина и вилона на состояние клеточного и гуморального иммунитета при хронических неспецифических заболеваниях легких у взрослых и детей // Медицинская иммунология - 2002. - Т.4. - №2. — С. 366. (Соавт.: Лиханов И.Д., Кузник Б.И., Даренская С.Д., Будажапова Т.И.).

7. Действие вилона и тималина на систему гемостаза при хронических воспалительных заболеваниях легких у детей /У Проблемы биорегулируюшей терапии в эксперименте и клинике: Сборник научных трудов. - Чита, 2002,- С. 74-75. (Соавт.: Гаймоленко И.Н., Розенберг В.Я., Нимаева Д.Ц.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

две - дисЬеминировгнное внутрисосудистое свертывание крови

ПДФ - продукты деградации фибриногена/фибрина

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

CD - кластер дифференшфовочных антигенов

ИФ - интерферон

lg - иммуноглобулин

ИЛ - интерлейкин

РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы

ФИО - фактор некроза опухолей

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 25.02.03. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 Тираж 100. Заказ № 142003.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090. Чита. ул. Горького. 39а.

Актуальность проблемы. Хронические заболевания органов дыхания у детей являются одной из важнейших проблем современной педиатрии (Koh Y.Y. et al., 1997; Lebecque P., Stanescu D. 1997; Каганов С.Ю. и др., 1999; Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., 2000; Рачинский СБ., Волков И.К., 2001; Ильина Е.С., 2002).

По данным доклада Минздрава РФ, опубликованном в 1999 году, общая распространенность заболеваний органов дыхания у детей и подростков составляет 125 546,9 на 100 000 жителей России, что в 6,3 раза выше, чем у взрослых (Чучалин А.Г., 2000).

Важно подчеркнуть, что хронические заболевания легких, возникнув у детей, продолжаются в зрелом возрасте и нередко являются причиной длительной нетрудоспособности и инвалидности больных (Каганов С.Ю. и др., 1998; Малышева И.Е. и др., 2000).

Независимо от причины развития хронического воспалительного очага в легких последствия его весьма существенны для развития организма ребенка. Поражение одной из систем жизнеобеспечения приводит к постоянному интоксикационному синдрому, гипоксии, изменениям в системе иммунитета.

Иммунная система - один из важнейших механизмов адаптации организма и мощный фактор, направленный на сохранение антигенного гомеостаза. Любое хроническое заболевание сопровождается различными вариантами нарушений в иммунной системе. Невозможно представить себе область медицины, в которой иммунологические исследования не занимали бы одного из ведущих мест (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996). Хронические заболевания легких являются одной из причин формирования вторичных иммунодефицит-ных состояний у детей и взрослых (Будажабон Г.Б., 1988; Артемова О.П. и др., 1996; Вязникова M.JI. и др., 1996, Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1997; Потемкина Е.Е. и др., 1997; Борисова А.М.Д997; Студеникин М.Я.,1998; Земсков A.M. и др., 1998; Смирнов А.В.Д999; Суховская О.А., Куликов В.Д.,1999; Илек Я. Ю. и др., 2001; Кузник Б.И. и др., 2001, 2002).

Проведение традиционной антибактериальной и санационной терапии не всегда приводит к достаточной эффективности лечения, поскольку остаются нарушенными механизмы, обеспечивающие регуляцию иммунного ответа. В связи с этим в последнее время многими авторами высказывается мнение о введении в комплексное лечение хронических заболеваний легких иммуномоду-лирующей терапии (Чучалин А.Г., 1989, 1998; Кузник Б.И.,1989-2002; Арте-мова О.П. и др., 1996; Сенникова Ю.А., Ширинский B.C., 1996; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1996; Земсков A.M. и др., 1998; Нестерова И.В. и др., 2000; Илек Я.Ю. и др., 2001; Mansharamani N. et al., 2002).

В то же время существуют и другие аспекты этой далеко не решенной проблемы. При хронических воспалительных заболеваниях легких (XB3J1) всегда возникают нарушения в свертывающей системе крови, вплоть до развития хронического, латентно-протекающего ДВС-синдрома (Миндадзе JI.O., 1987; Копылов А.Н., 1989; Niiazova М.К. et al., 1989; Каминская Г.О. и др., 1991; Шалаев С.А. и др.,1991; Гранова JI.B., 1995; Соколов Е.И., 1996; Романова С.Е. и др., 1999; Ларюшкина P.M. и др., 2001; Welty-Wolf К.Е. et al., 2002).

Между тем, в отечественной и зарубежной литературе практически отсутствуют исследования, в которых бы доказывалось, что с помощью иммуно-модуляторов можно воздействовать на свертываемость крови и фибринолиз у больных хроническими воспалительными заболеваниями легких.

В связи с вышесказанным, актуальным остается разработка и внедрение новых схем терапии хронических воспалительных заболеваний легких у детей, путем воздействия на систему иммунитета и гемостаза.

Цель и задачи исследования: Основной целью исследования явилось патогенетическое обоснование применения иммуномодулирующей терапии у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких.

В связи со сказанным нами решались следующие задачи: 1. Изучить особенности течения ХВЗЛ у детей Забайкалья.

2. Исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета, уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и интенсивность адгезии тромбоцитов к лимфоцитам у больных XB3J1.

3. Проследить, какие изменения возникают при XB3JI у детей со стороны гемостаза, оценить экспрессию тканевого фактора.

4. Изучить влияние иммуномодулирующей терапии на клиническое течение XB3JI у детей, иммунитет и свертываемость крови.

Научная новизна. Установлено, что при XB3JI уменьшается число лимфоцитов, способных адгезировать тромбоциты. При использовании иммуномодулирующей терапии наблюдается улучшение показателей клеточного, гуморального иммунитета и практически нормализуется количество лимфоцитарно - тромбоцитарных коагрегатов.

При ХВЗЛ у детей увеличивается содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Повышаются индексы, характеризующие отношение провоспалительных цитокинов к противовоспалительному цитокину ИЛ-4. Критерием успешной терапии служит более быстрое уменьшение концентрации изучаемых цитокинов и восстановление равновесия между про- и противовоспалительными цитокинами.

У 1/3 больных ХВЗЛ развивается хроническая форма ДВС-синдрома, сопровождающаяся усилением экспрессии тканевого фактора и уменьшением индекса гемокоагуляции, характеризующего отношение АЧТВ к тотальному эуг-лобулиновому фибринолизу. В процессе лечения тималином и вилоном тормозится экспрессия тканевого фактора и нормализуется индекс гемокоагуляции.

Теоретическая и практическая ценность. Предложено использовать иммуномодуляторы тималин и вил он для лечения детей, больных ХВЗЛ. Для оценки тяжести состояния заболевания у больных следует определять клинический индекс, количество лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов, а также коэффициенты, характеризующие отношение основных провоспалительных цитокинов к противовоспалительному ИЛ-4. О степени тяжести ДВС-синдрома у детей, больных XB3JI, можно судить по экспрессии тканевого фактора моноцитами цельной крови.

Восстановление показателей лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, экспрессии тканевого фактора моноцитами, а также предлагаемых нами имму-норегуляторных и коагуляционных индексов является объективным критерием успешной терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. При XB3J1 у детей наблюдаются стойкие нарушения клеточного и угнетение гуморального иммунитета, повышение продукции как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов и уменьшение способности лимфоцитов адгезировать тромбоциты.

2. При ХВЗЛ у 1/3 детей развивается хронический ДВС-синдром, усиливается экспрессия тканевого фактора, уменьшается индекс гемокоагуляции, характеризующий отношение АЧТВ к тотальному эуглобулиновому фибринолизу.

3. Применение иммуномодулирующей терапии приближает к норме показатели клеточного и гуморального иммунитета, снижает уровень исследуемых цитокинов и повышает способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами, уменьшает признаки ДВС-синдрома и снижает экспрессию тканевого фактора моноцитами.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной физиологии с курсом клинической физиологии, патологической физиологии и пропедевтики детских болезней ГОУ ЧГМА, а также в Областной детской клинической больнице.

Апробация диссертации. Полученные данные неоднократно обсуждались на заседаниях кафедры нормальной физиологии, заседаниях Читинского областного физиологического общества им. И.П. Павлова и регионального отделения Союза педиатров России, на научно-практической конференции, посвященной 5-летию образования Института педиатрии, на 11 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в мае 2001 г., на 6 Всероссийской конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге в мае 2002 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 1 рисунок. Список цитируемой литературы включает 252 наименований, из них 167 отечественной и 85 иностранной.

ВЫВОДЫ:

1. Развитие и течение хронических заболеваний легких у детей в Забайкалье имеет ряд особенностей: начало заболевания у большинства детей наблюдается в раннем возрасте; в значительном числе случаев хронический процесс формируется на фоне врожденных пороков развития легких, и у них выявляются бронхоэктазы. Клинически у половины детей заболевание сопровождается синдромом скрытой бронхиальной обструкции. У подавляющего большинства имеется двусторонний катарально-гнойный эндобронхит бактериальной этиологии, наиболее частые возбудители -Streptococcus puogenus, Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoacetucus и E. coli.

2. При XB3JI у детей падает относительное и увеличивается абсолютное содержание Т-лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, CD4+, а также В-лимфоцитов (CD22+) и резко уменьшается иммунорегуляторный индекс. У таких больных понижается содержание IgA, IgG и IgM. Коэффициенты, характеризующие способность В-лимфоцитов продуцировать 1 ME иммуноглобулинов класса А, М и G, резко возрастают. Одновременно у таких больных повышается уровень ИЛ-ф, ИЛ-8, ФНОа, ИФа, ИФу и ИЛ-4, а также нарушается нормальная взаимосвязь между уровнем провоспалительных цитокинов и противовоспалительным цитокином ИЛ-4

3. У больных ХВЗЛ уменьшается содержание лимфоцитов, способных адгезировать тромбоциты. Восстановление до нормы числа лимфоци-тарно-тромбоцитарных агрегатов является объективным признаком успешного лечения таких больных.

4. У больных с ХВЗЛ отмечается гиперкоагуляция, увеличивается концентрация фибриногена, тормозится тотальный эуглобулиновый фиб-ринолиз, усиливается экспрессия тканевого фактора моноцитами периферической крови, и нарушается взаимосвязь между общей коагуляционной и фибринолитической активностью крови. У 1/3 пациентов ХВЗЛ развивается хронический ДВС-синдром.

5. Применение традиционной терапии увеличивает процентное и абсолютное содержание CD3+, CD4+, CD8+ и CD 16+, а также иммунорегуляторный индекс, процентное содержание В - лимфоцитов практически достигает нормы, тогда как абсолютное число остается резко повышенным. Отмечается тенденция к восстановлению уровня IgA, IgM и IgG, незначительно улучшаются коэффициенты, характеризующие состояние гуморального иммунитета. У таких больных увеличивается уровнь ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНОа, ИФа и уменьшается ИФу, нарушается еще сильнее соотношение провоспалительных цитокинов к ИЛ-4. При этом сохраняется явление гиперкоагуляции и депрессия фибринолиза и незначительно возрастает экспрессия тканевого фактора моноцитами периферической крови.

6. Применение тималина и вилона значительно улучшает результаты терапии, приближает к норме показатели клеточного и гуморального иммунитета, улучшает коэффициенты, характеризующие состояние гуморального иммунитета и соотношение провоспалительных цитокинов и ИЛ-4. У таких больных ликвидируется гиперкоагуляция, восстанавливается до нормы фибринолитическая активность крови, в большей степени, чем при традиционной терапии, снижается экспрессия тканевого фактора моноцитами, а соотношение общей коагуляционной активности и фибринолиза приближается к норме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для суждения о степени напряжённости гуморального иммунитета рекомендуется определение коэффициентов Кд, Kg, Км и Kg+a+m, характеризующих, какое количество В-лимфоцитов способно продуцировать 1 ME иммуноглобулинов различных классов, а также коэффициенты, Кл/в-л, Kg/b-л, Км/вл и Kg+a+m/b-л характеризующие, как изменяется продукция иммуноглобулинов, приходящаяся на 1 В-лимфоцит, переходящий в плазматические клетки и коэффициенты, характеризующие отношение основных провоспалительных цитокинов к противовоспалительному цитокину ИЛ-4.

2. Для выявления степени риска возникновения ДВС-синдрома и тромбоэмболичестких заболеваний следует определять коэффициенты, отражающие взаимоотношение между общей коагуляционной активностью (определение АЧТВ) и тотальным эуглобулиновым фибринолизом и экспрессию тканевого фактора моноцитами цельной крови.

2. При ХВЗЛ следует применять иммуномодуляторы и, в частности, тималин (по 1мг/кг/курс в/м), вилон (по Юмкг в/м от 5 до 10 инъекций на курс лечения).

3. При использовании иммуномодуляторов при ХВЗЛ следует определять процент лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов. Увеличение их количества свидетельствует об успешной терапии заболевания.

4. Для оценки эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии использовать клинический индекс.