Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-диагностическое значение иммунологических изменений при хронических неаллергических заболеваниях легких у детей

На правах рукописи

ПЕТРОВА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.08 - педиатрия

2 2 АПР 2015

005567543

Астрахань - 2015

005567543

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент Сергиенко Диана Фикретовна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Башкина Ольга Александровна Официальные оппоненты:

- Ледяев Михаил Яковлевич, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра детских болезней, заведующий

- Эйберман Александр Семенович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздрава России, кафедра госпитальной педиатрии и неонатологии, профессор кафедры

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный .медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 29.05.2015 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России по адресу: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России http://agma.astranet.ru.

Автореферат разослан « У0у>___ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного Заклякова Людмила

Совета к.м.н., доцент

Владимировна

Актуальность проблемы

Проблема хронических неаллергических воспалительных заболеваний легких (XB3JI) у детей остается одной из наиболее сложных в современной педиатрии [Каганов С.Ю. и соавт., 2004; Розинова H.H., 2007]. Хроническая патология легких включает в себя как приобретенные заболевания бронхолегочной системы, сформированные на основе первоначально интактной легочной ткани, так и состояния, являющиеся следствием врожденной и наследственной патологии легких [Волков КН., 2010; Рачинский C.B. с соавт., 2004; Со-сюра В.Х. и соавт., 2009].

Поражение одной из систем жизнеобеспечения, а именно, системы дыхания, ассоциировано с постоянным интоксикационным синдромом, гипоксией, изменениями в системе иммунитета, что ведет к ранней инвалидизации больных, необходимостью постоянного проведения лечебных мероприятий, снижению продолжительности жизни [Каганов С.Ю. и соавт., 2004; Середа Е.В. и соавт., 2011].

Особое место среди причин, способствующих хрони-зации воспалительного процесса, занимают дефекты защитных систем организма [Алекса В.И. и соавт. 2009; Сесь Т.П. 2007]. Вялотекущий характер воспаления и переход его в хронический тип могут быть связаны с дефицитом неспецифической защиты, неполноценностью клеток-эффекторов воспаления (нейтрофилов и макрофагов), а также дисбалансом цитокиновой регуляции иммунного ответа и другими факторами [Алекса В.И. с соавт., 2009; Полетаев А.Б., 2008; Кокосов А.Н. и соавт., 2007].

Все, выше перечисленное, диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения показателей цитокино-вого профиля и факторов неспецифической резистентности (лизоцим, БАСК, компоненты комплемента) для лучшего понимания патогенеза хронических неаллергических бронхо-легочных заболеваний у детей, что позволит существенно расширить возможности диагностики и определить новые пути стратегии терапевтического воздействия.

Цель исследования

Установить клинико-эпидемиологические, этиологические особенности и закономерности изменений продукции цитокинов и факторов неспецифической резистентности у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких.

Задачи исследования

1. Определить динамику распространенности и клинико-нозологическую структуру ХВЗЛ у детей Астраханской области.

2. Установить клинико-анамнестические особенности ХВЗЛ у детей с учетом нозологических форм.

3. Изучить особенности микробиоты дыхательных путей и диапазон антибактериальной чувствительности возбудителей у детей с различными нозологическими формами хронической воспалительной бронхолегочной патологии.

4. Определить характер изменений иммунограммы и факторов неспецифической резистентности (уровень лизоцима в сыворотке крови, бактерицидную активность сыворотки крови и СЗ компонента комплемента) у больных с различными этиопатогенетическими формами ХВЗЛ.

5. Установить клинико-диагностическое и прогностическое значение продукции цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у) в периферической крови у детей с ХВЗЛ.

Научная новизна Впервые проведен анализ распространенности и структуры хронических инфекционно-воспалительных заболеваний легких у детей Астраханской области за длительный период наблюдения.

Впервые проанализированы причины формирования и особенности клинического течения хронических неаллергических заболеваний легких у детей, проживающих в Астраханской области.

Впервые получены результаты изучения диапазона и антибактериальной чувствительности микробиоты дыхатель-

ного тракта у детей с различными нозологическими формами хронической неаллергической бронхолегочной патологии, которые позволили определить тактику эмпирической антибактериальной терапии.

Впервые проведен комплексный анализ показателей иммунограммы, уровня цитокинов в периферической крови и факторов неспецифической резистентности у детей с различными формами хронической воспалительной неаллергической бронхолегочной патологии. Установлено патогенетическое влияние факторов иммунного реагирования в течении ХВЗЛ у детей.

Практическая значимость

Определение распространенности ХВЗЛ в регионе позволяет совершенствовать организационные и методические мероприятия по оказанию медико-социальной помощи данному контингенту больных.

Определены особенности микробной контаминации дыхательных путей у пациентов с ХВЗЛ и чувствительность к антибактериальным препаратам, что позволяет оптимизировать схемы эмпирической антибактериальной терапии при обострении заболевания.

Определены нормативные показатели, ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у, уровень лизоцима сыворотки крови, бактерицидной активности сыворотки крови, СЗ компонента комплемента у здоровых детей Астраханской области, что может быть использовано в региональном практическом здравоохранении.

Определены уровни показателей ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови, лизоцима в сыворотке крови, БАСК и ИФН-у сыворотки крови у пациентов с ХВЗЛ, которые могут быть предложены в качестве дополнительных диагностических лабораторных критериев активности и фазы хронического бронхолегочного процесса.

Выявленные особенности иммунологических показателей у больных ХВЗЛ позволят индивидуализировать терапевтические походы и диспансерное наблюдение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В Астраханской области за длительный период наблюдения (с глубиной поиска от 7 до 23 лет) отмечено снижение общей заболеваемости хроническими воспалительными заболеваниями легких у детей с увеличением доли наследственных заболеваний бронхолегочной системы, что связано с улучшением диагностики и совершенствованием терапевтических подходов к острой бронхолегочной патологии. Наблюдается развитие антибактериальной полирезистентности к препаратам стартовой терапии как у грамположительных, так и грамотрицательных представителей микробиоты респираторного тракта больных ХВЗЛ.

2. У больных с различными клинико-нозологическими формами ХВЗЛ выявлены дизрегуляторные изменения факторов врожденного и приобретенного иммунитета, прежде всего, уровня СЗ компонента комплемента, лизоцима и БАСК, характер которых ассоциирован с нозологической формой, фазой и остротой воспалительного процесса в бронхолегочной системе.

3. Выявлено повышение продукции провоспалительных ци-токинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, сохраняющееся в периоде клинической ремиссии у больных ХВЗЛ на фоне врожденной и наследственной патологии, что указывает на наличие текущего хронического воспаления, в том числе, с аутоиммунным компонентом, в пользу которого свидетельствует высокий уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИФН-у).

Апробация результатов работы Основные положения диссертации доложены на Астраханской областной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань 2010г.), на заседании Астраханского отделения Союза Педиатров России (2013г); на XIX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2012г.), на XVI и XVII конгрессах педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2012г., Москва 2014г.), на

XVII, XVIII международных конгрессах по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк 2012г., Лондон 2013г.).

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность ГБУЗ АО «Детская городская клиническая больница №2» г. Астрахани.

Материалы диссертации применяются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии.

Результаты работы используются при проведении научно-практических семинаров для работников здравоохранения г. Астрахани, обучении врачей на рабочих местах, клинических ординаторов и интернов, а также в лекциях для врачей практических учреждений и главных специалистов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, отражающих все основные положения диссертации. Работы опубликованы в центральной научной печати, 3 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле и изложена на 163 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы и 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает в себя 186 отечественных и 104 зарубежных первоисточников. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 42 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами работы исследование проводилось в четыре этапа.

На первом этапе: проведен анализ статистических данных по распространенности хронических неаллергических воспалительных заболеваний легких у детей в Астраханской области в период с 1990 по 2013г.

На втором этапе: осуществлено динамическое наблюдение за 59 больными ХВЗЛ (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет 11 мес. 29 дн.), проходивших стационарное лечение в ГБУЗ АО «Детская городская клиническая больница №2» г. Астрахани. Больные были разделены на 2 группы:

I группа (29 больных (49,1%) - пациенты с инфекционно-воспалительным процессом, сформированным на интактном легком.

II группа (30 больных (50,8%) представлена больными, у которых хронический инфекционно-воспалительный процесс в легких ассоциирован с врожденной или наследственной патологией бронхолегочной системы.

Клинико-анамнестические данные у пациентов обеих групп оценивались на основании собственных наблюдений и анализа историй развития ребенка (форма № 112/у) и медицинской карты стационарного больного (форма № 003/у). Так же пациентам I и II группы был проведен тщательный анализ микробиологических и лабораторных данных. Группу контроля составили 68 здоровых детей в возрасте от 3 до 17 лет, которым был выполнен идентичный набор иммунологического обследования. Взятие образцов крови проводилось в соответствии с текущей версией Хельсинской Декларации, при условии отсутствия необходимости дополнительных заборов крови или амбулаторных посещений клиники.

На третьем этапе: выполнено комплексное иммунологическое обследование, включающее определение содержания СЗ компонента комплемента, интерлейкинов ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, интерферона (ИФН-у ) в сыворотке крови. Исследование проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческих иммуноферментных наборов ООО "Цитокин" (С-Пб). Уровень лизоцима в сыворотке, бактерицидная активность сыворотки крови определялись нефелометри-ческим методом.

На четвертом этапе осуществляли статистическую обработку полученных данных с применением специализированной программы STATISTICA 6,0 (StatSoft) и пакета прикладных программ, встроенного в программную среду программ Microsoft Excel-2007.

Результаты исследования и их обсуждение Мы проанализировали данные официальной статистики по Астраханской области (за период с 2007г. по 2013г.) и показатели отделения пульмонологии ГБУЗ АО «Детская городская клиническая больница №2» за 23 года.

Согласно данным официальной статистики, наблюдается снижение общей численности пациентов с хроническим бронхитом в детском возрасте, при относительном повышении удельного веса пациентов с впервые выставленным диагнозом «Хронический бронхит» в период с 2012г. по 2013г.

Существенных колебаний в численности больных с бронхоэктатической болезнью, интерстициальными заболеваниями за указанный период не наблюдалось (рис.1).

35Q "| ....................................................' .......... "" •"♦—ilpwxm хронический и

иеугочнениый, эмфизема

ЗОО - |.......ж..........................................................................................................................

- - хроническая обслруюмвная легочная Оолввнь, бромхоомтатичеекая болезнь

— Ар- иуггерсгичиальиыо легочные болезни, гнойные и некрогические состоянии нижних дыхательны* путей,

-одеж<fssm- "™'>,>ы

2011 2012

Рис. 1. Количество впервые зарегистрированных пациентов детского возраста с хроническими неаллергическими заболеваниями легких в Астраханской области в период 2007-13 г.г. (абс. ч.). При проведении статистического анализа медицинских карт стационарного больного с 1990 по 2013 годы была выявлена уверенная тенденция к снижению числа пациентов

с хроническими неалергическими заболеваниями легких, получивших лечение в отделении пульмонологии за указанный период (1990г.-139 пациентов, в 2013г.-59 больных соответственно). Согласно полученным данным, можно проследить четкую тенденцию к уменьшению количества больных с ХВЗЛ, причем, в большей степени, за счет пациентов первой группы (в 1990г. 1гр.-76,9%, Игр- 23,1% и в 2013г. 1гр.-49,0% Пгр-51,0% соответственно) .

Анализ нозологических форм согласно данным ретроспективного анализа с 2007 по 2013 годы, показал, что в структуре хронических неаллергических воспалительных заболеваний легких лидируют две нозологические формы: муковисцидоз (20,3%) и первичный хронический бронхит (30,5%)(табл.1).

Таблица 1.

Распределение больных по нозологии (%)_

Нозологические формы N Группа

Бронхоэктатическая бол. (11,8%) 1гр.

Облитер. бронхиолит (5,1%)

Гемосидероз легких (1,7%)

Хронический бронхит (30,5%)

ПИД (Луи-Барр-1, 2-неуточ) (5,1%) Игр.

Муковисцидоз (20,3%)

Синд.Картагенера (6,8%)

Врожденные пороки (13,6%)

Лобар. эмфизема (3,4%)

Дефицит а!-антитрипсина (1,7%)

При анализе распределения пациентов с ХВЗЛ в зависимости от места жительства (город/область и по районам), согласно полученным данным, 50,8% пациентов проживают в городе и в области - 49,2% (при доминировании областного детского населения). Показатели по районам области достаточно не однозначные. Лидирующее место занимает Наримановский район, несколько ниже показатели в Харабалинском, Красноярском и Приволжском районах (20,7%, 17,2%, 13,8% и 13,8% соответственно). Уровень заболеваемости хроническими неаллергическими заболева-

ниями легких ассоциирован с районом проживания пациента, т.е. напрямую зависит от объема антропотехногенной нагрузки.

Анализ данных свидетельствует, что частота обострений у больных II группы достоверно превышала показатели в I группе (2,71+0,048 в Игр. и 2,28+0,047 в 1гр. соответственно р=0,05). По всей видимости, данная тенденция связана с особенностями этиопатогенеза заболеваний, диагностированных у больных II группы.

Обострение бронхолегочного процесса в 78,1 % случаев ассоциировано с активацией микробной флоры респираторного тракта. Лишь в 21,9% случаев в момент госпитализации не отмечался высев флоры в диагностическом титре из дыхательных путей. Отчасти, это связано с поздним проведением исследования после начатой амбу-латорно антибактериальной терапии.

Установлено, что у большинства пациентов ХВЗЛ выявлялась комбинация бактериальных агентов в диагностических титрах (68,2% случаев). Превалирующей флорой является грамположительная флора, а именно, различные виды стафилококков и стрептококков (63,6% случаев). У каждого десятого больного высевались грибы рода Candida и энтерококки (10,6%). В нашем исследовании контаминация синегнойной палочкой встречалась только у детей, страдающих муковисцидозом (7,57% случаев). При этом у пациентов с данной патологией в спектре микробных ассоциаций доминировало сочетание грамположительной и грамотри-цательной микрофлоры.

При изучении чувствительности микробных агентов к антибактериальным препаратам нами выявлено, что грамположительные микроорганизмы сохраняют высокую чувствительность к цефалоспоринам третьего и четвертого поколения (85%-90%). Вместе с тем, необходимо отметить, что более 80% выделенных штаммов у больных ХВЗЛ резистентны к цефалоспоринам первого и второго поколения

и более 50% - к макролидам. Подобная тенденция указывает на формирование полирезистентности у больных XB3JI.

Анализ чувствительности грамотрицательных микроорганизмов, среди которых лидировала Pseudomonas aeru-genosa, демонстрировал высокую чувствительность к цип-рофлоксацинам и карбопенемам (90%). Резистентность к аминогликозидам выявлена у 50% больных, к цефалоспо-ринам третьего и четвертого поколения у 10-30%.

При оценке нарушений функции внешнего дыхания можно отметить отсуствие достоверно значимых различий между пациентами I и II групп (р=0,6). Отмечается снижение ЖЕЛ в пределах 54-60% от нормальных показателей и снижение ОФВ1 в пределах 67-74% от долженствующих возрастных значений. Таким образом, у пациентов обеих групп наблюдается рестриктивно-обструктивный тип нарушений функции внешнего дыхания.

В ходе исследования выявлено, что у подавляющего количества пациентов (65,7%) первой группы, физическое развитие соответствовало возрастной норме. В то же время, у 70,1% пациентов с наследственной и врожденной патологией бронхиального дерева физическое развитие расценено как ниже среднего. У половины больных муковисцидозом (несмотря на нутритивную поддержку) и у 100% пациентов, страдающих облитерирующим бронхиолитом и бронхоэктатической болезнью, физическое развитие оказалось ниже среднего.

Частые обострения заболеваний, хроническая гипоксия ассоциируются с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, нарушения ритма в виде экстрасистолии, тахи- или брадикардии встречались у каждого третьего госпитализированного больного ХВЗЛ (в 32,2% случаев), причем признаки метаболических нарушений в миокарде при инструментальном обследовании чаще выявлялись у пациентов II группы (13,3% случаев в II гр. и соответственно 3,4% случаев в I гр.).

В ходе исследования выявлено, что у больных хроническими бронхолегочными заболеваниями инфекционно-воспалительного генеза регистрируется высокая частота поражения верхних дыхательных путей- в 50,8% случаев (30 пациентов), причем, достоверно чаще у пациентов II группы (р<0,05), в т. ч. синуситы (33,3% случаев в Игр. и соответственно в 17,2% случаев I гр.).

Анализ средних значений результатов проведенного иммунологического обследования у наблюдаемых нами больных с первичными и вторичными хроническими заболеваниями легких не выявил существенных нарушений иммунного статуса I уровня. Однако при проведении реструктуризации показателей клеточно-фагоцитарного и гуморального звеньев иммунного ответа нами выявлено, что у каждого четвертого больного (26,7%) из Н-й группы во время обострения имеется дефект фагоцитоза в виде снижения % фагоцитоза.

Общеизвестно, первую защиту при попадании возбудителя, до формирования специфических механизмов, осуществляют факторы врожденного иммунитета, такие как система лизоцима, бактерицидная активность сыворотки крови (БАСК), система интерферона.

Связующим звеном между специфическим и врожденным иммунитетом служит система комплемента.

При сравнении показателей СЗ компонента комплемента в сыворотке I гр. и II гр. в период ремиссии у пациентов II группы показатели были достоверно выше. В периоде обострения наблюдается достоверное повышение показателей комплементарной активности в обеих группах. В ходе исследования выявлено различие между показателями СЗ первой и второй группы (р=0,01)(рис.2). При проведении корреляционного анализа показателей СЗ компонента комплемента с ИЛ-6 и ИЛ-8 в период обострения заболевания у пациентов с ХВЗЛ выявлена прямая корреляционная зависимость высокой степени достоверности, (р=0,001 и р=0,001

соответственно), что свидетельствует о хронической направленности воспалительного процесса, не исключено аутоиммунной природы, что в конечном итоге способствует дальнейшему развитию фиброза в легочной ткани.__

Рис. 2.Уровень СЗ в сыворотке крови у больных с ХВЗЛ в зависимости от патогенетического варианта и периода заболевания. * р<0,05 достоверность различий с контрольными показателями ° р<0,05 достоверность различий с показателями в период ремиссии 1гр. 000 р<0,01 достоверность различий с показателями в период ремиссии II гр. оооо р<о о1 достоверность различий с показателями в период обострения II гр.

Комплемент функционирует в организме не изолировано, а в тесной взаимосвязи с другими биологическими молекулами, в частности с системой лизоцима.

По нашим данным, период обострения у пациентов с ХВЗЛ был ассоциирован с достоверным увеличением уровня лизоцима в сыворотке крови по сравнению с контрольными значениями в обеих группах (р=0,001). В период ремиссии показатели не отличались от контрольных значений в обеих группах (р=0,001)(рис.З).

При проведении корреляционного анализа между показателями лизоцима ИНФ-у и ИЛ-1(3 , ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, СЗ положительная корреляционная связь с высокой степенью достоверности была выявлена только с показателями СЗ компонента комплемента (гб=0,8; р—0,001).

12

...............................- _ I группа_________И группа -

Рис. 3. Уровень лизоцима в сыворотке крови у больных с ХВЗЛ в зависимости

от периода заболевания *р<0,001 достоверность различий с контрольными показателями

Уровень БАСК является интегральным показателем антимикробных свойств сыворотки крови. Анализируя показатели БАСК, были выявлены достоверные различия основной и контрольной группы, как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии. Высокие значения свидетельствуют о высокой активности воспалительного процесса вне зависимости от периода. В подгруппах больных прослеженная тенденция сохраняется: достоверное повышение в период обострения с тенденцией к снижению в период ремиссии ( р<0,001)(рис.4).

При анализе показателей БАСК при различных нозологических формах достоверно более высокие значения были отмечены у больных с муковисцидозом, как в периоде ремиссии, так и в периоде обострения (36% и 54% соответственно). Это связано с одной стороны, с генетически детерминированным дефектом системного воспаления, с другой, с невозможностью элиминации микробного агента, даже после проведения курса противовоспалительной терапии.

Установлены прямые корреляционные связи высокой степени достоверности СЗ компонента комплемента и БАСК как в период обострения, так и в период ремиссии. При корреляционном анализе показателей БАСК и ИЛ-6 и ИЛ-8 вы-

явлена положительная корреляция (соответственно гз=0,8 р=0,001 и гн -"0.8: р=0,001).__________ __ __________

Рис. 4. Уровень БАСК в сыворотке крови у больных ХВЗЛ в зависимости от периода заболевания. **р<0,001 достоверность различий с контрольными показателями °° р<0,001 достоверность различий с показателями во время обострения I гр. 000 р<0,05 достоверность различий с показателями во время ремиссии II гр.

" С; . .! ¡Обострение

1 группа Л группа

Рис. 5. Уровень ИНФ-у в сыворотке крови у детей с ХВЗЛ в зависимости от периода заболевания и у группы контроля.

*р<0,01 достоверность различий с контрольными показателями **р<0,05 достоверность различий с контрольными показателями

Анализируя полученные нами данные, можно отме^ тить достоверно более высокие уровни ИНФ-у в обоих труп-

пах больных ХВЗЛ, по сравнению со здоровым контролем, причем аналогичная тенденция не зависела от периода заболевания (рис.5).

Рис. 6. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови у детей с ХВЗЛ в зависимости от периода заболевания и у группы контроля. * р<0,05 достоверность различий с контрольными показателями **р<0,001 достоверность различий с контрольными показателями 00 р<0,001 достоверность различий с показателями в период ремиссии °°° р<0,001 достоверность различий с показателями в период ремиссии II гр. 0000 р<0,01 достоверность различий с показателями в период обострения I гр.

Уровень ИЛ-4 у больных ХВЗЛ в период обострения существенно выше, чем в группе контроля, при достоверно более высоких значениях у детей с вторичными ХВЗЛ, что сохраняется даже в периоде клинической ремиссии (рис.6).

В периоде обострения уровень ИЛ-1Р достоверно выше показателей контрольной группы, причем у детей с ХВЗЛ на фоне морфологических или анатомических дефектов легочной ткани значения ИЛ-1(3 более, чем в 3 раза превышают нормативные показатели, и почти в 2 раза выше значений ИЛ-10 у пациентов из I группы (р<0,001) (рис.7).

Выявлено отсутствие нормализации уровня ИЛ-1(3 в момент клинической ремиссии у пациентов II группы.

Рис. 7. Уровень ИЛ-10 в сыворотке крови у детей с ХВЗЛ в зависимости от периода заболевания и у группы контроля. ' р<0,001 достоверность различий с контрольными показателями !*р<0Д достоверность различий с контрольными показателями ' р<0,001 достоверность различий с показателями в период ремиссии 1гр

Рис.8. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови у больных ХВЗЛ в зависимости от периода заболевания и здоровых детей. * р<0,001 достоверность различий с контрольными показателями **р<0,00001 достоверность различий с контрольными показателями ° р<0,01 достоверность различий с показателями в период обострения 1гр. °°° р<0,001 достоверность различий с показателями в период ремиссии I гр.

Рис. 9. Уровень ИЛ-8 в сыворотке крови у детей с ХВЗЛ в зависимости от периода заболевания и здоровых детей. * р<0,005 достоверность различий с показателями в период обострения 1гр **р<0,00001 достоверность различий с контрольными показателями ° р<0,05 достоверность различий с показателями в период ремиссии Игр. °° р<0,0001 достоверность различий с показателями в период ремиссии 000 р<0,01 достоверность различий с показателями в период обострения II гр.

В результате нашего исследования установлено, что уровень ИЛ-6 в обеих группах больных существенно выше в период обострения по сравнению с контрольной группой, причем, даже в периоде ремиссии не происходило полной нормализации этого показателя (рис.8).

Уровень ИЛ-8 в сыворотке крови у больных ХВЗЛ обеих сравниваемых групп в периоде обострения и ремиссии имеет достоверные различия с показателями контрольной группы, между собой, а также в периоды ремиссии и обострения (рис.9).

При проведении корреляционного анализа ИЛ-8 и ИЛ-6 установлена положительная корреляция с высоким уровнем достоверности (гз=0,8; р=0,001). Так же выявлена положительная корреляционная связь при анализе показателей ИЛ-8 и СЗ, БАСК с хорошим уровнем достоверности (соответственно гэ=0,7, р=0,003 и «=0,8; р=0,001).

ВЫВОДЫ

1. Выявлено снижение общей заболеваемости хроническими неаллергическими воспалительными заболеваниями легких у детей при относительном росте наследственной бронхолегочной патологии в Астраханской области за двадцать лет наблюдения (139 пациентов в 1990г. и 59 больных в 2013г. соответственно).

2. У больных с наследственной и врожденной патологией бронхолегочной системы достоверно чаще диагностировались обострения бронхолегочного процесса (2,71+0,048 в Игр. и соответственно 2,28+0,047 в I г.( р=0,01), признаки хронической гипоксии (в т.ч., отставание в физическом развитии (70,1% случаев в II гр. и соответственно 34,3% случаев в I гр.), признаки метаболических нарушений в миокарде при инструментальном обследовании (13,3% случаев в II гр. и соответственно 3,4% случаев I гр.) и интеркуррентные заболевания, в т.ч. синуситы (33,3% случаев в II гр. и соответственно в 17,2% случаев I гр.).

3. Обострение бронхолегочного процесса в обеих группах больных ХВЗЛ ассоциировано с микстинфекцией (68,2% случаев), сочетанием грамположительных (71,8% случаев) или грамположительного и грамотрицательного микроорганизмов (28,2% случаев), с полирезистентностью представителей микробиоты к антибиотикам стартовой терапии. Установлено преобладание грамотрицательной микрофлоры у больных с врожденными и наследственными заболеваниями легких (59%).

4. Обострение воспалительного процесса у больных с ХВЗЛ характеризуется выраженной дискомплементемией с нарастанием концентрации мурамидазы сыворотки крови и БАСК, в связи с чем, их определение может рассматриваться в качестве дополнительных лабораторных маркеров активности воспаления. Степень изменения показателей факторов врождённого иммунитета (СЗ компонента комплемента, БАСК, лизоцима) достоверно выше (р<0,01; р <0,001 и р<0,001 соответственно) у больных с хроническими заболеваниями лег-

ких, ассоциированных с наследственной и врожденной патологией, что является отражением частично контролируемого воспалительного процесса в бронхиальном дереве у данной категории больных.

5. Выявлено повышение уровня провоспалительных цитоки-нов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке периферической крови, сохраняющееся в периоде клинической ремиссии у больных ХВЗЛ на фоне врожденной и наследственной патологии, что указывает на наличие текущего хронического воспаления, в том числе с аутоиммунным компонентом, в пользу которого свидетельствует высокий уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИФН-у).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план диспансерного наблюдения и реабилитации больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких на основе врожденной патологии ввести обязательное ежеквартальное определение чувствительности микробиоты дыхательных путей к антибактериальным препаратам.

2. При обострении заболевания использовать для стартовой эмпирической терапии больных с ХВЗЛ антибактериальные препараты третьего и четвертого поколений цефалоспоринов, при наличии подтвержденной контаминации грамотрица-тельной флорой - препараты из группы карбопенемов и респираторных фторхинолонов.

3. В план обследования пациентов с ХВЗЛ включить определение уровня ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, БАСК в различные периоды заболевания с целью уточнения активности воспалительного процесса, а также в качестве дополнительного настораживающего лабораторного критерия наличия наследственно обусловленного анатомо-морфологического субстрата хронического воспаления в бронхолегочной системе.

Список работ по теме диссертации, опубликованных в

рецензируемых научных изданиях, рекомендованных

ВАК РФ

1. Петрова, Н.В. Особенности чувствительности инфекционных агентов у детей с хроническими воспалительными забо-

леваниями легких/ H.B. Петрова, Д.Ф. Сергиенко, B.C. Рязанова // Аллергология и иммунология. - 2012. - Т. 13. - №1. С 114.

2. Петрова, Н.В. Особенности иммунного ответа у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких» /

H.В. Петрова, Д.Ф. Сергиенко, O.A. Башкина // Аллергология и иммунология. - 2013. - Т. 14. - №2. С 93.

3. Белопасова H.A. Особенности микробиоциноза респираторного тракта у детей с хронической бронхолегочной патологией/ Н.А.Белопасова, Д.Ф. Сергиенко, Х.М. Галимзянов, Петрова Н.В. // Астраханский медицинский журнал. — 2011. -№2, С. 170-173.

Список остальных работ по теме диссертации

I. Петрова, Н.В. Характер респираторной инфекции у детей с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы в Астраханской области/ Н.В. Петрова, Д.Ф. Сергиенко, B.C. Рязанова И Человек и лекарство. - Москва, 2012. С. 279.

2. Петрова, Н.В. Структура хронической инфекционно-воспалительной бронхолегочной патологии у детей в Астраханской области/ Н.В. Петрова, Д.Ф. Сергиенко // Актуальные проблемы педиатрии. - Москва, 2012. С. 575.

3. Петрова, Н.В. Частота сопутствующей лор-патологии у детей с хронической бронхолегочной патологией / Н.В. Петрова, Д.Ф. Сергиенко, B.C. Рязанова // Человек и лекарство. - Москва, 2012. С. 278.

4. Петрова, Н.В. Оценка физического развития у детей с различными вариантами хронической воспалительной бронхолегочной патологии / Н.В. Петрова, Д.Ф. Сергиенко // Актуальные проблемы педиатрии. - Москва, 2012. С. 574.

5. Петрова, Н.В. Варианты противовоспалительной терапии у детей с муковисцидозом Астраханской области /Н.В. Петрова, Д.Ф. Сергиенко, О.А.Башкина // Лекарство и здоровье человека.-Астрахань, 2010. С57-58.

6. Петрова, Н.В. Изменение СЗ компонента комплемента у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких в зависимости от периода заболевания / Н.В. Петрова,

Д.Ф. Сер гиенко, O.A. Башкина //Актуальные проблемы педиатрии,- Москва, 2014. С.256.

7. Петрова, Н.В. Особенности врожденного иммунитета у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких / Н.В. Петрова, Д.Ф. Сергиенко, O.A. Башкина // Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 2014. С.255.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ХВЗЛ - Хронические воспалительные заболевания

легких

ИЛ 1 р, 4, 6, 8 - Интерлейкин 1 р, 4, 6, 8

БАСК - Бактерицидная активность крови

ИНФ-у - Интерферон -у

СЗ - СЗ компонент комплемента

ФЖЕЛ - Форсированная жизненная емкость легких

ОФВ1 - Объем форсированного выдоха за 1 секунду

ФВД - Функция внешнего дыхания

ПИД - Первичный иммунодефицит

Петрова Наталья Владимировна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 19.02.15г. Заказ № 3819 Тираж 100 экз. Издательство ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава

России

414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.