Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетический подход к оптимизации методов терапии туберкулеза органов дыхания

На правах рукописи

БАЙКЕ ЕВГЕНИЙ ЕРБОЛОВИЧ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ОПТИМИЗАЦИИ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

14.00.16. - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Хышиктуев Баир Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Пархоменко Юрий Викторович

кандидат медицинских наук, доцент

Писаревская Любовь Ивановна

Ведущая организация:

Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза МЗ РФ

Защита состоится '¡¿Ц" декабря 2004 г. в 1000 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия МЗ РФ (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Читинская государственная медицинскаяй академия МЗ РФ (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

Автореферат разослан " " ноября 2004 года

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается снижение э ф -фекгивности стандартных схем химиотерапии туберкулеза легких, что связя-зано с ростом удельного веса деструктивных форм среди заболевших, учащением случаев первичной и вторичной устойчивости микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам, высоким уцельным весом сопутствующей патологии (Перельман М.И., 2003; Черкасов ВА, Гельберг И.С., 2002; Raviglione М.С., 2001). Эти факторы осложняют ведение стандартной химиотерапии, эффективность которой не превышает 80% (Мельник В.М., 2002).

Современные противотуберкулезные препараты оказывают бактериос-татический и бактерицидный эффекты, но не влияют непосредственно на процессы заживления, зависимые от особенностей индивидуальной реактивности организма больного (Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., 1999). Последнее же обеспечивается сложным сочетанием одновременных и последовательных реакций со стороны многих гуморальных и клеточных систем организма (Каминская Г.О., 1999; Vernon A.A., 2001).

Развитие туберкулёза лёгких сопровождается повышением окислительной активности фагоцитирующих клеток, высвобождением радикальных форм кислорода. Атакуя внешние мембраны микроорганизмов, эти соединения обладают мощным бактерицидным эффектом, однако, воздействуя на мембранные липиды клеток человека, запускают в них процессы перекисного окисления (Nakazawa H., 1996). Чрезмерная интенсификация последних приводит к деструкции мембранных структур с вытекающими негативными последствиями (гипоксия, ацидоз, интоксикация, активация протеолиза и многие другие) (Залесская A.M., 1987; Абдуллаев Р.Ю., 1993).

Баланс в системе "ПОЛ - антиоксиданты" при развитии туберкулезного воспаления часто сдвигается в сторону истощения антиоксидантной защиты, при этом избыток соединений радикальной природы становится важным фактором структурно-функциональных нарушений (Vjayamalini M., 2004).

Исходя из того, что оценка биохимических параметров должна основываться на изучении биологических объектов, максимально приближенных к очагу основного процесса, в последние годы для изучения системы "ПОЛ -антиоксиданты" и других метаболических процессов, а также состояния сур-фактанта бронхолегочной системы используются методы анализа конденсата выдыхаемого воздуха, бронхоальвеолярных смывов, экстракта ткани лёгкого (Гельцер Б.И., 1990; Ловачева О.В., 1993; Нестеров Е.Н., 2000). На современном этапе считается правомочным исследование КВВ в качестве материала, отражающего метаболическую активность лёгких (Хышиктуев Б.С., 2003).

- НАЦИОНАЛЬНАЯ | МММОШСА I

Несмотря на наличие большого количества работ по изучению нарушений обмена липидов и процессов их пероксидации в различных биологических средах при бронхолегочной патологии, во фтизиатрии остаётся нерешенной проблема практического использования данных параметров не только для коррекции антиоксидантного статуса, но и для рационального выбора тактики лечения различных форм этой патологии у каждого конкретного больного.

Цель работы состояла в разработке патогенетического подхода к оптимальному выбору лечебной тактики при различных формах лёгочного туберкулёза на основании установленных закономерностей изменений параметров обмена и пероксидации липидов, а также уровня кальция в экспирате.

Дня достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Исследовать показатели системы "перекисное окисление липидов - антиок-сиданты" экспиратау больных туберкулезом в зависимости от клинической формы, варианта течения и длительности заболевания, а также наличия лекарственной устойчивости.

2. Установить наличие и характер корреляционных взаимоотношений между параметрами липопероксидации в конденсате выдыхаемого воздуха, плазме крови и эритроцитах больных туберкулезом.

3. Изучить динамику показателей перекисного статуса конденсата выдыхаемого воздуха при использовании традиционной химиотерапии, коллапсоте-рапии, ингаляционного и интермиттирующего методов введения препаратов.

4. Исследовать содержание кальция в экспирате в процессе химиотерапии у больных туберкулезом легких.

5. Разработать патогенетически обоснованный алгоритм оптимального выбора лечебной тактики при туберкулезе легких.

Научная новизна. Впервые в конденсате выдыхаемого воздуха исследован комплекс параметров, отражающих состояние системы "ПОЛ - антиок-сиданты" при использовании различных методов лечения. Отсутствие значимой динамики изменения показателей липопероксидации в ходе лечения при использовании традиционной химиотерапии указывает на необходимость использования комплекса лечебных методов, таких как, коллапсотерапия, ингаляционный и интермиттирующий способы введения препаратов.

Анализ корреляционных взаимоотношений между показателями липопе-роксидации в конденсате выдыхаемого воздуха, плазме крови и эритроцитах больных различными вариантами течения туберкулеза, свидетельствует о высокой информативности изучения экспирата в оценке местных патохимичес-ких сдвигов. В частности, установлено наличие сильной отрицательной связи в содержании потенциальных субстратов ПОЛ в экспирате и крови. У лиц с

относительно благоприятным течением заболевания выявлена обратная корреляционная зависимость со стороны ТБК-позитивных продуктов между величинами их в КВВ и плазме.

Приоритетным явилось установление роли процессов ПОЛ в патогенетическом воздействии пневмоперитонеума при туберкулезе органов дыхания. На основании полученных данных предложен метод оценки эффективности пневмоперитонеума, в качестве критериев низкой эффективности использования пневмоперитонеума выступают отсутствие снижения коэффициентов ^232Д2ои ®278/22о при исследовании гептановой фазы, уровня ДК, а также сохраняющееся повышение элиминации ТБК-активных веществ с выдыхаемым воздухом через месяц после начала лечения.

Впервые описаны изменения концентрации кальция в конденсате альвеолярной влаги при туберкулезе органов дыхания, а также в динамике проводимой терапии. Показано, что наибольшая элиминация кальция в экспирате отмечена у больных до лечения, что связано с активными деструктивными процессами в очагах специфического воспаления. На фоне проводимого лечения уровень данного катиона в КВВ снижается, что, вероятно, связано с его активным использованием в репаративных процессах в легочной ткани.

Теоретическая и практическая значимость. В работе раскрыты закономерности изменений показателей обмена и пероксидации липидов, а также уровня кальция в конденсате выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом в зависимости от клинической формы, варианта течения заболевания, а также наличия лекарственной устойчивости. Показано, что у пациентов, страдающих туберкулезом легких, происходит повышение содержания интермедиа-тов ПОЛ (ДК, КД и СТ, ТБК-активных продуктов). Так, при очаговом и ин-фильтративном туберкулезе содержание большинства изучаемых продуктов ПОЛ повышалось относительно умеренно, а у лиц с туберкуломами - в большей степени, при этом данные изменения происходили на фоне адекватного ответа со стороны антиокислительной активности. У больных фиброзно-ка-вернозным и диссеминированным туберкулезом отмечено значительное повышение уровня продуктов липопероксидации в сочетании с выраженным дефицитом факторов антиоксидантной защиты.

Исследование показателей экспирата выявило более существенный дисбаланс в системе "ПОЛ - антиоксиданты" у лиц с лекарственно-резистентными штаммами микобактерий. Остропрогрессирующий туберкулез легких характеризовался более значительным увеличением генерации первичных, вторичных и промежуточных молекулярных продуктов ПОЛ на фоне более низких показателей АОА

В лечении больных туберкулезом органов дыхания патогенетически це-

лесообразным является использование химиотерапии в интермиттирующем режиме с включением пневмоперигонеума и ингаляционного введения препаратов с учетом показаний и противопоказаний для каждого конкретного больного.

Сохраняющийся высокий перекисный статус в системе органов дыхания через месяц после формирования пневмоперигонеума является неинвазив-ным критерием низкой эффективности данного метода лечения.

Апробация. Основные положения работы и результаты исследований доложены и обсуждены на Областных семинарах фтизиатров г. Читы (Чита, 2003, 2004), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА (Чита, 2003), Международной научно-практической конференции: "Состояние эпидемиологии туберкулеза в приграничных районах Монголии и России" (Сухе-Батор, 2003), научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования ОКБ (Чита, 2004), совместном заседании кафедр патологической физиологии, туберкулеза, биохимии и госпитальной терапии ЧГМА (2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 17 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и практических рекомендаций, выводов и списка литературы, состоящего из 178 отечественных и 74 зарубежных источников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных очаговым и инфильтративным туберкулезом легких наблюдается умеренное, а у лиц с туберкуломами - более значительное повышение уровня продуктов ПОЛ в конденсате выдыхаемого воздуха на фоне адекватного ответа со стороны факторов антиоксидантной защиты. Для диссе-минированного и фиброзно-кавернозного туберкулеза характерен значительный рост иптермедиатов липопероксидации в сочетании с выраженным угнетением антиокислительной активности экспирата.

2. Остропрогрессирующее течение туберкулеза легких сопровождается более значительным дисбалансом в системе "ПОЛ - антиоксиданты", заключающимся в одновременном повышении элиминации начальных и промежуточных продуктов липопероксидации и снижении антиокислителыюй способности экспирата по сравнению с относительно благоприятным.

3. Использование интермиттирующей, ингаляционной химиотерапии и пнев-моперитонеума под контролем параметров системы "ПОЛ - антиоксидан-

ты" в экспирате способствует более значительному снижению интенсивности процессов липопероксидации в бронхолегочной системе, чем при традиционном лечении..

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач было обследовано 90 пациентов, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении Областного противотуберкулезного диспансера г. Читы за период 2002 - 2004 годов и 30 лиц контрольной группы. Среди обследованных больных в возрасте от 19 до 54 лет (средний возраст 34,8±1,6 лет) мужчин было 79 (87,8%), женщин 11 (12,2%). Диагноз туберкулёза установлен на основании характерной кли-нико-рентгенологической картины, кроме того, подтвержден у 58 больных бактериологически, у 11 - гистологическим исследованием операционного материала. У 8 (8,9%) больных диагностирована очаговая, у 46 (51,1%) - ин-фильтративная, у 16 (17,8%) - диссеминированная, у 12 (13,3%) - фиброзно-кавернозная форма заболевания, кроме этого у 8 (8,9%) - туберкуломы.

Среди больных у 75 (83,3%) заболевание было впервые выявлено, у 6 (6,7%) являлось рецидивом, у 9 (10%) - имело хроническое течение. Полости распада при рентгенотомографическом исследовании определялись у 60 (66,7%) пациентов, у 58 (64,4%) - при исследовании мокроты методом бактериоскопии и посева выявлены микобактерии туберкулёза.

Для оценки перекисного статуса экспирата в зависимости от длительности заболевания среди впервые выявленных больных были сформированы 3 группы больных: 1-я (24 человека) - у которых с момента появления первых клинических признаков заболевания прошло не более 2 месяцев; 2-я (28 человек) - с длительностью болезни до 6 месяцев; 3-я (23 человека) - с наличием страдания от 6 месяцев до 1 года.

При получении положительных результатов посева мокроты на питательные среды производилось определение лекарственной устойчивости возбудителя методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена. Для оценки состояния системы "ПОЛ - антиоксиданты" у больных с различной устойчивостью микобактерий лекарственным препаратам проведено обследование двух групп больных: 1-ой (24 человека) - пациентов, у которых полученные при посеве на питательные среды штаммы МБТ были чувствительны ко всем химиопрепаратам; 2-ой (22 человека) - больных с возбудителями, устойчивыми к двум и более противотуберкулезным препаратам.

По характеру течения основного процесса пациенты были разделены на две группы: 1-ю (13 человек) - с остропрогрессирующим течением заболевания, которые представлены казеозной пневмонией, острым течением дис-

семинированного туберкулёза, тяжело протекающими формами фиброзно-кавернозного туберкулёза, сопровождающимися быстрым увеличением каверн и выраженными отсевами в нижележащие отделы лёгких; 2-ю (17 человек) - с относительно благоприятным туберкулёзом, представленным очаговой, инфильтративной формой, а также туберкуломами.

Исследование влияния различных методов лечения на состояние процессов липопероксидации и антирадикальной защиты, а также содержание кальция в экспирате проводилось в следующих группах:

1 -я -15 пациентов, получавших стандартную терапию с ежедневным приемом препаратов парентерально и per os.

2-я - 25 пациентов, в лечении которых, наряду с традиционным, использовался ингаляционный метод введения ПТП. Больные получали ультразвуковой аэрозоль - 0,5 г канамицина или 4 мг изониазида на 1 кг массы тела (10% раствор 2-3 мл) ежедневно с помощью аппарата "Муссон-3". Курс лечения составлял 30-40 ингаляций.

3-я - 25 пациентов, получавших внутривенную XT в интермиттирующем режиме. Изониазид вводили внутривенно капельно в дозе 10 мг/кг в стерильном 0,9% растворе хлорида натрия. Рифампицин растворяли в 150-200 мл 5% стерильного раствора глюкозы и вводили по окончании инфузии изониазида. Лечение проводилось 2 раза в неделю на весь период пребывания больного в стационаре.

4-я - 25 пациентов, комплексная терапия которых дополнительно включала использование пневмоперитонеума. ПП продолжался в течение 4-6 месяцев, при сохранении очаговой диссеминации - до 8-12 мес. Перед наложением ПП проводилась бронхоскопия для исключения поражения дренирующих бронхов. Введение воздуха в брюшную полость производилось пневмо-тораксным аппаратом.

С целью разработки ранних критериев эффективности применения пневмоперитонеума больные 4-ой группы ретроспективно были разбиты на 2 группы: 5-ю (18 пациентов) - с положительной динамикой, 6-ю (7 пациентов) - с отсутствием динамики процесса, используя общепринятую во фтизиатрической практике оценку эффективности лечения (исчезновение интоксикации, негативацию мокроты, закрытие полостей распада).

Контрольную группу составили 30 практически здоровых человек, средний возраст составил 32,9±1,4 лет, мужчин было 24 (80%), женщин 6 (20%). Доля курящих во всех группах составила примерно по 80%.

Исследование производилось до начала лечения в стационаре, а затем через 2 месяца, кроме этого, в 5-ой и 6-ой группах дополнительно через 1 месяц после формирования пневмоперитонеума.

Методы изучения показателей липидного обмена и перекисного окисления липидов

Конденсат альвеолярной влаги собирали по методу Сидоренко Г.И. и со-авт. (1979). Полученные образцы изучали не позднее трёх часов после взятия материала. Кровь забирали из вены натощак, в 2 пробирки: одна служила для получения сыворотки, вторая - плазмы.

В конденсате альвеолярной влаги были изучены следующие показатели: уровень веществ с изолированными двойными связями, диеновых конъюга-тов (ДК), кетодиенов и сопряжённых триенов (КД и СТ), величины соединений, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) (Хышиктуев Б.С., 1996), общая антиокислительная активность (АОА) (Промыслов М.Ш. и соавх, 1990). Кроме того, определяли относительное содержание продуктов ПОЛ по расчету коэффициентов Е232/220 и Е278(220 (Волчегорский ИА и соавт., 1989) и исследовали концентрацию кальция, используя стандартные наборы фирмы "Bio-Lachema-Test" (Чехия)

В сыворотке крови изучались значения концентраций ТБК-активных продуктов (Камышников B.C., 2000) и общая антиокислительная активность (Промыслов М.Ш. и соавт., 1990), а в плазме - количество липидов с изолированными кратными связями, диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряжённых триенов, а также рассчитывали коэффициенты (Волчегорский

ИА и соавт., 1989).

Эритроциты служили средой, где исследовались скорость каталазной реакции, их устойчивость к перекисному гемолизу (Яровая Г.А и соавт., 1987), концентрации ТБК-активных продуктов, а также общая антиоксидантная активность.

Анализ полученных данных проведён с помощью метода вариационной статистики с определением различий по критерию Стьюдента, корреляционные зависимости устанавливались по коэффициенту Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Показатели свободнорадикального окисления липидов, антиокислительной активности и содержание кальция в экспирате у больных туберкулезом органов дыхания в зависимости от формы и длительности заболевания

Исследование конденсата выдыхаемого воздуха, взятого у больных туберкулезом при поступлении в стационар, показало, что в легких при развитии специфического воспалительного процесса происходит значительная интенсификация свободнорадикального окисления липидов (табл.).

Содержание первичных интермедиатов липопероксидации (ДК) повыша-

лось по сравнению с контролем в тептановой фазе липидного экстракта при всех формах заболевания. Так, у больных с очаговым и диссеминированным туберкулезом их величины повышались примерно в 5 раз, инфильтративным -в 11, фиброзно-кавернозным в 14 раз. Наиболее высокий рост данного параметра зафиксирован у больных с туберкуломами - в 25,3 раза. Наибольшие величины вторичных продуктов ПОЛ (КД и СТ) зарегистрированы в группе больных с туберкуломами, несколько меньшие цифры - у больных с инфиль-тративным и фиброзно-кавернозным туберкулезом.

Наиболее высокие цифры соотношений определялись у

пациентов с инфильтративным и фиброзно-кавернозным туберкулезом, а также туберкуломами (табл.).

Анализ параметров конденсата в изопропанольной фазе показал повышение уровня ДК при очаговом, инфильтративном и диссеминированном туберкулезе.

Содержание КД и СТ достоверно превышало нормальные цифры при очаговой форме на 40,0%, диссеминированной - на 140,0%, при инфильтра-тивной практически не отличалось от контроля. У больных с фиброзно-ка-вернозным туберкулезом и туберкуломами, наоборот, отмечено снижение уровня исследуемого параметра на 25,0% и 20,0% соответственно.

Увеличение элиминации веществ с изолированными двойными связями с выдыхаемым воздухом обусловило снижение коэффициентов при всех формах заболевания. Так, соотношение Е232Д20 у больных очаговым, инфильтративным и фиброзно-кавернозным туберкулезом снижалось относительно контроля (табл.). Наиболее выраженное снижение коэффициента Е278/220 наблюдалось при инфильтративной форме, его цифры составили 20,9%, тогда как при наличии диссеминации и туберкулом в легочной ткани - 64,1 % и 61,4% от контрольного соответственно.

Со стороны ТБК-позитивного материала наблюдался рост у всех групп больных, причём в группе больных с фиброзно-кавернозным туберкулезом и туберкуломами он был наибольшим - примерно в 3 раза, в остальных - в 1,9-2,2 раза.

Исследование антиоксидантной активности выявило относительно однонаправленные изменения, заключающиеся в снижении ее уровня во всех опытных группах. Так, если у больных с туберкуломами и очаговым туберкулезом снижение исследуемого параметра не достигало достоверной разницы, то у больных инфильтративным туберкулезом наблюдалось снижение общей АОА экспирата относительно контроля на 36,3%, диссеминированным - на 28,4%, фиброзно-кавернозным - более значительно - на 53,7%.

У больных диссеминированным и инфильтративным туберкулезом эли-

Таблица

Параметры системы "ПОЛ - антиоксиданты" и уровень кальция в конденсате выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом в зависимости от формы

процесса (М±m)

Показатели Контроль (п=30) ОТ (л=8) ИТ (п=46) Тм (п=8) ФКТ (п=12) ДТ(п=16)

Гептановая фаза

да (АЕт на мл) 0,03±0,01 0,15±0,01* 0,33±0,02* 0,7610,04* 0,42±0,03* 0,14±0,01*

КДиСГ (ДЕ27„ на мл) - 0,0410,01* 0,12±0,01* 0,22±0,02* 0,14±0,02* 0,0б±0,01*

р ^хапя - 1,52±0,09* 1,72±0,12* 2,09±0,11* 2,02±0,Ю* 1,3&±0,11*

Р 278/220 - 0,42±0,07* 0,65±0,04* 0,59*0,05* 0,70±0,0б* 0,48±0,06*

Изопропанольная фаза

да (ДЕШ на мл) 0,33±0,03 0,60±0,03* 0,70±0,05* 0,29±0,03 0,39Ю,04 0,55±0,04*

КДиСТ (ДЕИ, на мл) 0,20±0,01 0,28±0,02* 0,20±0,02 0,16±0,01* 0,15±0,01* 0,48±0,02*

Р 232/220 3,07±0,17 1,38±0,08* 1,39±0,10* 1,82±0,07* 138±0,11* 1,15±0,08*

Е 278Л20 1,53±0,14 0,43±0,06* 0,32±0,04* 0,94*0,07* 0,54±0,05* 0,98±0,07*

ТЖ-активные продукты (уе/мл) 18,2±1,2 40,7±2,8* 35,6±1,9* 55,5±2,6* 53,7±2,4* 34,0±1,8*

АОА (%) 20,1±1,9 17,8±1,8 12,8±1,7* 19,0±1,6 9,3±и* 14,4±1,3*

Кальций (мкмоль/мл) 32,2±1,9 47,5±1,9* 53,4±1,8* 35,1±1,7 40,9±1,6* 54,4±1,7*

Примечание: п - число обследуемых;

* - достоверные различия по сравнению с контролем; ОТ - очаговый туберкулез; ИТ - инфильтративный туберкулез; Тм - туберкулома;

ФКТ - фиброзно-кавернозный туберкулез; ДТ - диссеминированный туберкулез.

минация кальция с выдыхаемым воздухом увеличилась в наибольшей степени - на 68,9% и 65,8% от контрольного, несколько меньше у пациентов с очаговым и фиброзно-кавернозным - на 47,5% и 27,0% соответственно, в то время как при туберкуломах содержание данного катиона возрастало не достоверно.

Анализ параметров экспирата в зависимости от длительности заболевания показал, что в гептановой фазе липидного экстракта содержание веществ

с изолированными двойными связями достоверно увеличивалось во всех группах больных туберкулезом, в наибольшей степени в 3-ей - на 72,7% (р<0,001) по сравнению с 1-ой и 2-ой. Содержание первичных интермедиатов липопе-роксидации также повышалось по сравнению с контролем во всех опытных группах, наиболее значительно в 3-ей - на 86,7% (р<0,001) выше, чем в 1-ой и на 51,3% (р<0,001), чем во 2-ой

Уровень КД и СТ повышался вне зависимости от длительности заболевания в одинаковой степени. Коэффициенты Е232Д20 и Е27М20 имели наиболее высокие цифры у больных 2-ой группы, несколько меньшие - в 1-ой, еще меньшие - в 3-ей.

В изопропанольной фазе экстракта в 1 -ой и 2-ой группах содержание ДК, КД и СТ достоверно превышало нормальные цифры, при этом уровень первичных интермедиатов ПОЛ во 2-ой группе оказался на 30,0% (р<0,01) выше, чем в 1-ой. В 3-ей группе наблюдалось повышение элиминации ДК на 42,4% (р<0,001) относительно контрольных значений, в то время как уровень КД и СТ составил 60,0% (р<0,01) от контрольного. Кроме того, изменения соотношения Е232/220 в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах носили статистически значимый характер, составляя 43,3% (р<0,001), 47,6% (р<0,001), 56,6% (р<0,001) относительно контрольных цифр. Аналогично зарегистрировано снижение ко-эффициентаЕ27М20 у всех групп пациентов, наиболее значительно - в 3-ей группе

- в 3,7 раза (р<0,001).

Содержание ТБК-позитивных веществ возрастало пропорционально длительности заболевания. Если туберкулез был впервые выявлен, то выделение промежуточных продуктов липопероксидации с выдыхаемым воздухом возрастала на 63,7% (р<0,001), если заболевание длилось до полугода, то на 163,8% (р<0,001), если больше, то на 209,3% (р<0,001) по сравнению с контролем, при этом между всеми группами регистрировалась достоверная разница в уровне изучаемого параметра.

Антиокислительная активность экспирата была достоверно снижена у всех групп больных. Так, в 1-ой группе ее уровень составил 70,1% (р<0,01), во 2-ой - 76,1% (р<0,05), в 3-ей - 56,7% (р<0,001) от контрольного значения.

Содержание кальция в КВВ у лиц 1-ой группы превышало контрольные цифры на 42,5% (р<0,001), у 2-ой - на 59,3% (р<0,001), при чем его уровень во 2-ой оказался на 11,8% (р<0,05) выше, чем в 1-ой.

Результаты исследования параметров конденсата у пациентов с различной длительностью туберкулеза показывают, что по мере развития специфического воспалительного процесса усугубляется дисбаланс в системе «ПОЛ

- антиоксиданты», заключающийся в накоплении субстратов ПОЛ и повышении элиминации первичных и вторичных интермедиатовлипопероксидации.

2. Особенности изменений перекисного гомеостаза в легочной ткани у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом

Анализ полученных результатов свидетельствует, что туберкулез легких, независимо от наличия устойчивых форм микобактерий, сопровождается выраженной активацией процессов липопероксидации. Так, уровень ДК при исследовании в гептановой фазе в 1-й группе возрос в 4,3 (р<0,001), а во 2-й - в 7 раз (р<0,001), при этом у больных с лекарственной устойчивостью элиминация первичных продуктов ПОЛ была выше на 61,5% (р<0,05).

В конденсате у пациентов с ЛУ отмечалось более значительное повышение соотношений Е232/22() и Е278/220 на 17,1 % (р<0,05) и 38,8% (р<0,05) соответственно. Анализ изопропанольных экстрактов в 1-ой и 2-ой группах выявил повышение содержания ДК на 45,5% (р<0,05) и 121,2% (р<0,001), во 2-ой более значительно - на 52,1% (р<0,05). Содержание ТБК-позитивных продуктов в конденсате превышало контрольное в 1,8-1,9 раза (р<0,001) в обеих опытных группах.

На фоне выраженной активации свободнорадикальных процессов отмечено также падение антиокислительной активности экспирата в 1-й группе на 24,3% (р<0,05) и на 46,8% во 2-й (р<0,001), при этом ее цифры при наличии резистентности к препаратам были на 29,6% (р<0,05) ниже.

После проведения терапии в 1-ой группе в конденсате отмечено снижение гептанрастворимых ДК на 38,5% (р<0,05), соотношений Е232Д20 и Е278/220 на 25,6% (р<0,05) и 36,8% (р<0,05), хотя уровень этих параметров во 2-ой группе оставался практически неизменным. Аналогично, в изопропанольной фазе в 1-ой группе наблюдалось снижение содержания ДК на 41,7% (р<0,05), повышение коэффициентов Е,,,„,„ и Е„.„,„ примерно в 2 раза (р<0,05), во 2-ой - достоверных отличий исследуемых параметров по сравнению с таковыми до лечения установить не удалось.

Повторный анализ конденсата в 1 -ой группе показал, что уровень промежуточных интермедиатов ПОЛ и цифры АОА приближались к контрольным, тогда как во 2-ой - такой тенденции не наблюдалось.

Таким образом, изучение параметров экспирата выявило более значительное повышение интенсивности перекисного окисления липидов и выраженный дефицит факторов антирадикальной защиты у больных туберкулезом с устойчивостью микобактерий к химиопрепаратам, что свидетельствует о необходимости более длительной терапии с подключением антиоксидантов.

3. Особенности перекисного статуса крови и конденсата выдыхаемого воздуха у больных с различными вариантами течения туберкулеза легких

Показатели свободнорадикального окисления липидов экспирата у больных до начала лечения значительно отличались от контрольных в обеих опытных группах, при этом регистрировалась достоверная разница практически по всем изучаемым параметрам между группами.

Так, содержание ДК в гептановой фазе липидного экстракта в 1-ой группе увеличилось в 5 раз (р<0,001), во 2-ой - в 8 раз (р<0,001) от контрольных величин, при этом во 2-ой - более значительно - на 60,0% (р<0,05) больше, чем в 1-ой. Элиминация вторичных продуктов ПОЛ, наоборот возросла более значительно у лиц с остропрогрессирующим течением заболевания на 50,0% (р<0,05), чем у пациентов с относительно благоприятным туберкулезом. Соответственно, наблюдались более высокие цифры коэффициента Е2Ш20 во 2-ой группе, а соотношения Е278Д20, наоборот, в 1-ой.

В изопропанольной фазе во 2-ой группе зарегистрировано повышение уровня ДК на 115,2% (р<0,001) по сравнению с контролем и на 26,8% (р<0,01) по сравнению с таковым в 1-ой группе. Содержание КД и СТ в экспирате снизилось большей степени в 1-ой группе - на 27,0% (р<0,05) значительнее, чем во 2-ой. Цифры соогношений продукты/субстраты ПОЛ оказались уменьшены в обеих группах, что, вероятно, обусловлено увеличением элиминации веществ с изолированными двойными связями Со стороны ТБК-позитивного материала отмечался его рост в обеих группах больных, наиболее значительно у лиц с ОПТЛ - на 36,7% (р<0,01) по сравнению с уровнем у другой группы.

На фоне значительной активации свободнорадикальных процессов зарегистрированы низкие значения АОА экспирата во 2-ой группе - 75,6% (р<0,01), в 1-ой группе всего 45,2% (р<0,001) от контрольного и 59,9% (р<0,01) от уровня во 2-ой группе.

Аналогичные изменения изучаемых параметров отмечены при исследовании сыворотки и эритроцитов крови больных. В гептановой фазе уровень большинства параметров имел тенденцию к снижению. Так, содержание ДК в 1-ой группе и 2-ой группах уменьшалось на 26,3% (р<0,05) и 36,8% (р<0,05) соответственно, количество КД и СТ во 2-ой группе было ниже на 28,6% (р<0,01) контрольного и на 37,5% (р<0,001) меньше, чем в 1-ой.

КоэффициентЕВ2Д20 составил в 1 -ой и 2-ой группах 80,0% (р<0,05) и 63,7% (р<0,01) от контрольного показателя, при этом он во 2-ой группе оказался на 20,5% (р<0,01) ниже, чем в 1 -ой. Соотношение ё218/220 в обеих группах снижалось на 16% (р<0,05).

Исследование в изопропанольной фазе выявило повышение уровня первичных продуктов ПОЛ в 1-ой и 2-ой группах на 92,0% (р<0,001) и 68,0% (р<0,001) соответственно. При относительно благоприятном течении заболевания содержание ДК было на 23,6% (р<0,01) ниже, чем при ОПЛТ. Зафиксированы сдвиги в уровне вторичных продуктов липопероксидации: увеличение в 1-ой группе в 2 (р<0,001), а во 2-ой - в 1,6 (р<0,001) раза.

Уровень ТБК-позитивного материала в сыворотке повышался в 1,4 (р<0,001) раза независимо от формы процесса. При рассмотрении изменений со стороны антирадикальной защиты обращает на себя внимание факт снижения скорости инактивации перекиси водорода в сыворотке в 1,4 (р<0,001) и одновременное повышение в эритроцитах в 1,6 (р<0,001) раза на фоне снижения устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу на 111,0% (р<0,001) по сравнению с контролем.

Таким образом, анализ показателей перекисного окисления липидов в конденсате альвеолярной влаги больных с различным течением заболевания показал более значительную активацию свободнорадикальных процессов в легочной ткани у больных с остропрогрессирующим туберкулезом на фоне выраженного дефицита факторов антиоксидантной защиты.

С целью установления системных закономерностей изменений перекис-ного гомеостаза организма и определения наиболее информативных параметров оценки нереспираторных функций легких проведен корреляционный анализ показателей ПОЛ в КВВ, плазме крови и эритроцитах больных при различных вариантах течения туберкулеза. С его помощью установлено, что у здоровых лиц существуют зависимости между величинами в экспирате и крови: соединений с изолированными двойными связями (г=0,56) в изопропанольной фазе, изопропанолрастворимых первичных продуктов ПОЛ (г=0,63), ТБК-активных продуктов в плазме (г=0,83) и эритроцитах (г=0,56).

У больных с остропрогрессирующим течением туберкулеза наблюдался несколько иной характер корреляционных взаимоотношений между параметрами КВВ и крови. Так, в гептановой фазе установлена отрицательная связь между величинами потенциальных субстратов ПОЛ (г=-0,76) в крови и экс-пирате положительная - между ДК (г=0,59). При исследовании изопропаноль-ной фазы липидного экстракта зарегистрирована прямая корреляционная зависимость между цифрами вторичных продуктов липопероксидации (г=0,66). Так же, как у здоровых лиц сохранились взаимосвязи между уровнями ТБК-позитивных продуктов в плазме (г=0,63) и эритроцитах (г=0,65).

При относительно благоприятном течении заболевания регистрировались обратные зависимости между содержанием веществ с изолированными двойными связями (г=-0,64) и вторичных интермедиатов ПОЛ (г=-0,65) в гепта-

новой фазе. В то же время, как и при ОПТЛ, имелась прямая корреляционная связь между величинами КД и СТ в изопропанольной фазе (г=0,81). В отличие от других групп выявлена сильная обратная корреляция в содержании промежуточных продуктов липопероксидации в плазме и экспирате (г=-0,77) и прямая в эритроцитах и плазме крови (г=0,67).

Характер корреляционных взаимоотношений между показателями липо-пероксидации в крови и экспирате указывает на то, что мере прогрессирова-ния специфического процесса перекисный дисбаланс в большей степени усугубляется в респираторном тракте. При этом параметры конденсата выдыхаемого воздуха более объективно отражают характер метаболических нарушений в легочной ткани.

4. Влияние различных методов лечения туберкулеза на параметры системы "ПОЛ - антиоксиданты" и уровень кальция в конденсате выдыхаемого воздуха.

Для всех групп больных до лечения был присущ дисбаланс между образованием свободных радикалов и системой антирадикальной защиты. Так, выявлено повышение уровня первичных, вторичных и промежуточных продуктов ПОЛ в экспирате и одновременное уменьшение емкости АОС.

После 2 месяцев лечения уровень гептанрастворимых первичных продуктов ПОЛ в 1-ой и 3-ей группах оставался высоким, в то время как во 2-ой - отмечено снижение изученного параметра на 20,0%, в 4-ой - более значительно - на 34,5% (рис. 1). В изопропанольной фазе в 1-ой и 3-ей группах элиминация ДК с выдыхаемым воздухом увеличилась примерно в 1,5 раза, в меньшей степени - во 2-ой, в 4-ой - зарегистрировано ее снижение. Коэффициент Е232Д20 при исследовании гептановой фазы липидного экстракта в 1-ой группе остался на прежнем уровне, во 2-ой, 3-ей и 4-ой - отмечалось его снижение на 23,1% (р<0,05), 12,1% (р<0,05), 39,0% (р<0,001) соответственно. Цифры соотношения Е232/220 в изопропанольной фазе в 1-ой группе остались прежними, в 3-ей - наблюдался рост на 12,9% (р<0,05), в то время как во 2-ой и 4-ой - снижение на 16,4% (р<0,05) и 24,6% (р<0,05) соответственно.

Со стороны вторичных продуктов липопероксидации установлено снижение их содержания в гептановой фазе лишь у пациентов получавших пнев-моперитонеум на 45,5%, в изопропанольной - наблюдался рост данного параметра в 1-ой, 2-ой, 3-ей и 4-ой группах на 95,2%, 53,2%, 33,3%, 76,9% соответственно (рис. 1). Подобные же изменения обнаружены при анализе цифр соотношения Е27М20. Так, в гептановых экстрактах установлено снижение данного показателя только у пациентов 4-ой группы - на 46,6% (р<0,001); в изоп-ропанольных, несмотря на увеличение уровня КД и СТ, достоверного измене-

Д К г ф КДиСТгф ДК и ф КД и СТ и ф

| И1-я группа 212-й группа И 3-я группа 04-я группа [

г.ф. - гептановая фаза; и.ф. - изопропанольная фаза; * - достоверные различия до и после лечения. Рис 1. Содержание продуктов ПОЛ в конденсате выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом после проведения терапии (100% - уровень до лечения).

ния цифр коэффициента Е 7|ДМ не зарегистрировано, что, вероятно, связано с повышением элиминации субстратов ПОЛ.

Содержание промежуточных интермедиатов липопероксидации в процессе лечения в группе пациентов, получавших стандартную терапию, уменьшилось на 15,8% (р<0,05), при этом оставаясь выше контрольного почти в 2 раза (р<0,001). Ингаляционный метод введения ПТП способствовал снижению элиминации ТБК-позитивных веществ на 37,1% (р<0,001), интермитти-рующий - на 32,9% (р<0,01). Значительно более существенная динамика со стороны ТБК-активного материала прослеживалась при включении в комплексную терапию ПП - уровень исследуемого параметра уменьшился на 54,6% (р<0,001).

При повторном исследовании экспирата отмечено возрастание АОА в 1-ой группе на 54,8% (р<0,01), однако ее цифры оставались ниже, чем у лиц контрольной группы на 19,9% (р<0,05). В остальных группах наблюдалось полное восстановление емкости АОС, уровень антирадикальной активности возрос во 2-ой, 3-ей и 4-ой группах на 46,8% (р<0,01), 53,5% (р<0,001) и 88,6% (р<0,001) соответственно.

Результаты исследования содержания кальция позволили установить, что до начала лечения в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах наблюдалось повышение эли-

минации кальция с выдыхаемым воздухом на 52,5% (р<0,001), 50,0% (р<0,001) и 42,5% (р<0,01) соответственно. В 4-ой группе уровень исследуемого параметра повышался не досюверно. После проведенного лечения отмечалось падение концентрации данного катиона в 1-ой, 2-ой, 3-ей и 4-ой группах на 44,2% (р<0,001), 46,6% (р<0,001), 25,1% (р<0,01) и 17,5% (р<0,05) соответственно.

Полученные нами положительные результаты влияния пневмоперитоне-ума на интенсивность протекания свободнорадикальных реакций в легочной ткани позволили разработать метод оценки эффективности ПП у больных туберкулезом легких.

Если до начала лечения достоверных различий в уровне изучаемых параметров между 5-ой и 6-ой группами не выявлено, то через месяц после формирования ПП сдвиги были более специфичными. Так, в 5-ой группе отмечено снижение уровня ДК в гептановой фазе на 51,9% (р<0,001), в изопропа-нольной на 35,4% (р<0,01), при этом в 6-ой - уровень изучаемого параметра практически не изменился.

Аналогично зарегистрировано уменьшение коэффициентов Е232/220 и Ег78Д20 у лиц 5-ой группы в гептановой фазе на 45,6% (р<0,01) и 56,8% (р<0,001), в изогфопанольной - на 37,1% (р<0,05) и 41,0% (р<0,01) соответственно; в 6-ой группе достоверного изменения данных соотношений в гептановой фазе не выявлено. В то же время, в изопропанольной отмечено уменьшение их на 26,1% (р<0,05) и 24,3% (р<0,05) соответственно. Уровень геп-танрастворимых КД и СТ в обеих группах остался практически тем же, в то время как, установлено повышение изопропанолрастворимых КД и СТ в 5-ой группе на 60,0% (р<0,001) и на 43,8% (р<0,01) - в 6-ой.

В процессе лечения содержание ТБК-активных продуктов в 5-ой группе уменьшилось на 55,1% (р<0,001) практически до контрольного, в 6-ой, несмотря на снижение исследуемого параметра на 29,2% (р<0,05), его уровень оставался выше контрольного на 83,5% (р<0,001).

Опираясь на установленные в работе закономерности изменений пере-кисного статуса при различных формах и вариантах течения туберкулеза легких, нами предлагается алгоритм оптимального выбора лечебной тактики при туберкулезе легких (рис. 2).

У пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких, наряду с принятым во фтизиатрической практике обследованием (мокрота на БК, рентге-нотомография легких), необходимо исследовать комплекс параметров системы "ПОЛ - антиоксиданты" в конденсате выдыхаемого воздуха.

Если микробиологическое исследование мокроты выявляет наличие в материале МБТ, то необходимо производить определение лекарственной ус-

Рис. 2. Алгоритм оптимального выбора лечебной тактики при туберкулезе легких на фоне стандартной терапии

тойчивости возбудителя.

Наличие лекарственной резистентности, как свидетельствуют полученные нами результаты, сопровождается выраженным перекисным дисбалансом, что вызывает необходимость коррекции проводимого лечения с длительным применением комплекса антиоксидантных препаратов.

Отсутствие полостей распада и микобактерий в мокроте является показанием к применению интермиттирующей терапии. В случае наличия полостей распада на рентгенограммах необходимо проведение фибробронхоскопии для исключения специфического поражения бронхов. В свою очередь, туберкулез бронхов служит прямым показанием для проведения ингаляционной терапии, его отсутствие - для включения в схему лечения пневмоперитонеу-ма с целью повышения эффективности ХТ.

Исследование параметров ПОЛ через 1 месяц после формирования пнев-моперитонеума позволяет оценить дальнейшую целесообразность использования данного метода. Отсутствие снижения коэффициентов при исследовании в гептановой фазе, уровня ДК, а также высокое содержание ТБК-активных свидетельствует о недостаточной эффективности ПП и необходимости использования других методов терапии, а снижение уровня исследуемых параметров требует продолжения коллапсотерапии до закрытия полостей распада.

ВЫВОДЫ:

1. Степень дисбаланса в системе "ПОЛ - антиоксиданты" зависит от формы туберкулезного процесса:

- для очагового и инфильтративного характерен умеренный рост начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в экспирате, а при туберкуломах он выражен в большей степени, при этом данные изменения происходят на фоне адекватного ответа со стороны антиокислительной активности;

- для диссеминированного и фиброзно-кавернозного туберкулеза отмечено значительное повышение интермедиатов липопероксидации в сочетании с выраженным дефицитом факторов антиоксидантной защиты.

2. Остропрогрессирующий, в отличие от относительно благоприятного туберкулеза легких, характеризуется более значительным перекисным дисбалансом в респираторном тракте в сочетании с низкими показателями антирадикальной активности экспирата. У лиц с лекарственно-резистентными штаммами микобактерий зарегистрирован преобладающий рост уровня начальных продуктов ПОЛ, а также более выраженное снижение цифр АОА по сравнению с пациентами, у которых устойчивость к химиопрепаратам не выявлена.

3. Характер корреляционных взаимоотношений между показателями ПОЛ в крови и конденсате выдыхаемого воздуха указывает на то, что мере про-грессирования специфического процесса перекисный дисбаланс в большей степени усугубляется на уровне бронхолегочной системы. При этом параметры экспирата более информативно отражают характер метаболических сдвигов в легочной ткани.

4. При использовании стандартной схемы химиотерапии сохраняется высокий уровень продуктов липонероксидации и низкая антиокислительная активность в экспирате. Включение в комплексную терапию ингаляционного, интермитгирующего методов введения препаратов, а также пневмопери-тонеума, приводит к снижению интенсивности свободнорадикальных процессов, сопровождающихся положительной клинико-рентгенологической динамикой.

5. При всех формах активного туберкулеза легких, за исключением туберкулом, регистрируется высокая концентрация кальция в конденсаге выдыхаемого воздуха, в процессе лечения его содержание уменьшается до уровня здоровых лиц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Разработан алгоритм оптимального выбора врачебной тактики у пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких, основанный на динамическом изучении параметров системы "ПОЛ - антиоксиданты" в конденсаге выдыхаемого воздуха.

2. Критериями низкой эффективности использования пневмоперигонеума у больных туберкулезом являются отсутствие снижения коэффициентов

при исследовании гептановой фазы, уровня ДК, а также сохраняющаяся повышенная элиминация ТБК-активных веществ через месяц после начала лечения.

3. В случае наличия устойчивого перекисного дисбаланса в экспирате у больных туберкулезом легких (высокие цифры продуктов ПОЛ при снижении АОА) необходимо длительное применение комплекса антиоксидантных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Байке Е.Е. Использование препаратов группы фторхинолонов у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом /Е.Е. Байке, И.И. Серебренников, О.В. Закс // Сб. науч.-практ. работ "Акт. вопр. клин. мед. и сохран. здоровья пограничников". - Чита, 2002. - С. 249-251.

2. Байке Е.Е. Диагностическая ценность исследования уровня кальция в конденсате выдыхаемого воздуха в процессе химиотерапии туберкулёза / Е.Е, Байке, Б.С. Хышиктуев // Мат. Всерос. науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы клин, и экспер. мед.", 1-2 октября 2003: Тез. докл.- Чита, 2003.- С. 7-8.

3. Байке Е.Е. Состояние системы "перекисное окисление липидов - антиокси-данты" у больных туберкулёзом легких / Е.Е. Байке, Б.С. Хышиктуев // Мат. Всерос. науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы клин, и экспер. мед.", 12 октября 2003: Тез. докл.- Чита, 2003. - С.279.

4. Опыт включения пневмоперитонеума в комплексную терапию больных с остропрогрессирующим туберкулезом легких / Е.Е. Байке, Е.Е. Резакова, Л.В. Калинина и др. // Мат. Междунар. научн. конф.: "Состояние эпидем. туберк. в пригран. р-нах Монголии и России", 20 октября 2003: Тез. докл. -Сухе-Батор, 2003. - С. 65-67.

5. Байке Е.Е. Особенности изменений нереспираторной функции легких у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом / Е.Е. Байке // Мат. регион, науч.-практ. конф. "Медицина Забайкалья: достижения и перспективы", 15 апреля 2004.- Чита, 2004.- С. 90-92.

6. Байке Е.Е. Роль процессов перекисного окисления липидов в патогенезе туберкулёза легких (обзор литературы) /Е.Е. Байке, Б.С. Хышиктуев, В.М. Стратонов // Деп. в ВИНИТИ, 2004, №130-В 2004. - 9 с.

7. Хышиктуев Б.С. Особенности перекисного статуса крови у больных с различными вариантами течения туберкулеза легких / Б.С. Хышиктуев, Е.Е. Байке // Сб. научн. работ: "Актуальн. пробл. биол.". - Томск, 2004. - Том 3, №1.-С. 93-94.

8. Хышиктуев Б.С. Уровень продуктов липопероксидации и показатели анти-оксидантной защиты в конденсате выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом органов дыхания / Б.С. Хышиктуев, Е.Е. Байке // Пробл. туберк. и болезн. легких. - 2004. - №9. - С. 39-41.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС - антиоксидантная система

ДК - диеновые конъюгаты

КВВ - конденсат выдыхаемого воздуха

КД и СТ - кетодиены и сопряженные триены

Л У - лекарственная устойчивость

МБТ - мико бактерии туберкулеза

ОПТЛ - остропрогрессирующий туберкулез легких

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПП - пневмоперитонеум

ПТП - противотуберкулезные препараты

ТБК - тиобарбитуровая кисло га

ХТ - химиотерапия

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 04.11.04. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/16. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 1002004.

Отпечагано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а

25071!

Актуальность проблемы. В начале XXI столетия туберкулез продолжает оставаться аьяуальной проблемой медицины [112, 120, 227]. В последнее десятилетие произошло резкое ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу, в частности, показатель заболеваемости в мире за период с 1990 по 2000 г.г увеличился более чем в 2 раза [22,173].

В настоящее время отмечается снижение эффективности стандартных схем химиотерапии туберкулеза легких, что связывают с ростом удельного веса деструктивных форм среди заболевших, учащением случаев первичной и вторичной устойчивости микобактерий туберкулеза к химиопре1 тратам, высоким удельным весом сопутствующей патологии [69, 97, 130]. Эти факторы осложняют ведение стандартной химиотерапии, эффективность которой не превышает 80% [90]. Современные противотуберкулезные препараты оказывают бактериостатический и бактерицидный эффекты, но не влияют непосредственно на процессы заживления, зависимые от особенностей индивидуальной реактивности организма больного [162]. Последнее же обеспечивается сложным сочетанием одновременных и последовательных реакций со стороны многих гуморальных и клеточных систем организма [61, 248].

Развитие туберкулёза лёгких сопровождается повышением окислительной' активности фагоцитирующих клеток, высвобождением радикальных форм кислорода. Атакуя внешние мембраны микроорганизмов, эти соединения обладают мощным бактерицидным эффектом, однако, воздействуя на мембранные липиды клеток человека, запускают в них процессы перекисного окисления [220]. Чрезмерная интенсификация последних приводит к деструкции мембранных структур с вытекающими негативными последствиями (гипоксия, ацидоз, интоксикация, активация протеолиза и многие другие) [1, 49].

Баланс в системе «ПОЛ - антиоксидапты» при развитии туберкулезного воспаления, как правило, сдвигается в сторону истощения антиоксидантпой защиты, при этом избыток соединений радикальной природы становится важным фактором структурно-функциональных нарушений [249]. В этих условиях туберкулёз протекает тяжело, с большими повреждающими тканевыми реакциями, замедленным обратным развитием, сниженной способностью к закрытию полостей распада и прекращению бактериовыделепия.

Установлено, что глубина дисбаланса между интенсивностью процессов ПОЛ и емкостью АОС при туберкулезе легких находится в прямой связи с распространенностью и характером воспаления, наличием и объемом деструкции, тяжестью интоксикации, возникновением побочных реакций и развитием обширных остаточных фиброзных изменений в качестве исхода заболевания [62, 225].

Исходя из того, что оценка биохимических параметров должна основываться на изучении биологических объектов, максимально приближенных к очагу основного процесса, в последние годы для изучения системы «ПОЛ - антиоксиданты» и других метаболических процессов, а также состояния сурфактанта бронхолегочной системы используются методы анализа конденсата выдыхаемого воздуха, бропхоальвеолярных смывов, экстракта ткани лёгкого [27, 99, 116]. Па современном этане считается правомочным исследование КВВ в качестве материала, отражающего метаболическую активность лёгких [164].

Несмотря на наличие большого количества работ по изучению нарушений обмена липидов и процессов их пероксидации в различных биологических средах при бронхолегочной патологии [136, 141, 172, 186], во фтизиатрии остаётся нерешенной проблема практического использования данных параметров не только для коррекции антиоксидантпого статуса, но и для рационального выбора тактики лечения различных форм этой патологии у каждого конкретного больного.

Цель работы состояла в разработке патогенетического подхода к оптимальному выбору лечебной тактики при различных формах лёгочного туберкулеза на основании установленных закономерностей изменений параметров обмена и пероксидации липидов, а также уровня кальция в экспирате.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Исследовать показатели системы «нерекисное окисление липидов -антиоксиданты» эксгшрата у больных туберкулезом в зависимости от клинической формы, варианта течения и длительности заболевания, а также наличия лекарственной устойчивости.

2. Установить наличие и характер корреляционных взаимоотношений между параметрами липопероксидации в конденсате выдыхаемого воздуха, плазме крови и эритроцитах больных туберкулезом.

3. Изучить динамику показателей перекисного статуса конденсата выдыхаемого воздуха при использовании традиционной химиотерапии, коллапсотерапии, ингаляционного и интермиттирующего метода введения препаратов.

4. Исследовать содержание кальция в экспирате в процессе химиотерапии у больных туберкулезом легких.

5. Разработать патогенетически обоснованный алгоритм оптимального выбора лечебной тактики при туберкулезе легких.

Научная новизна. Впервые в конденсате выдыхаемого воздуха исследован комплекс параметров, отражающих состояние системы «ПОЛ -антиоксиданты» при использовании различных методов лечения. Отсутствие значимой динамики изменения показателей липопероксидации в ходе лечения при использовании традиционной химиотерапии указывает на необходимость использования комплекса лечебных методов, таких как, коллапсотерапии, ингаляционного и интермиттирующего метода введения препаратов.

Анализ корреляционных взаимоотношений между показателями липопероксидации в конденсате выдыхаемого воздуха, плазме крови и эритроцитах больных различными вариантами течения туберкулеза, свидетельствует о высокой информативности изучения экспирата в оценке местных патохимических сдвигов. В частности, установлено наличие сильной отрицательной связи в содержании потенциальных субстратов ПОЛ в эксгшрате и крови. У лиц с относительно благоприятным течением заболевания выявлена обратная корреляционная зависимость со стороны ТБК-позитивных продуктов между величинами их в КВВ и плазме.

Приоритетным явилось установление роли процессов ПОЛ в патогенетическом воздействии ппевмоперитонеума при туберкулезе органов дыхаиия. На основании полученных данных предложен метод оценки эффективности пневмоперитопеума, в качестве критериев низкой эффективности использования ппевмоперитонеума выступают отсутствие снижения коэффициентов Е232/220 и Е278/220 при исследовании гептановой фазы, уровня ДК, а также сохраняющееся повышение элиминации ТБК-активных веществ с выдыхаемым воздухом через месяц после начала лечения.

Впервые описаны изменения концентрации кальция в конденсате альвеолярной влаги при туберкулезе органов дыхания, а также в динамике проводимой терапии. Показано, что наибольшая элиминация кальция в экспирате отмечена у больных до лечения, что связано с активными деструктивными процессами в очагах специфического воспаления. На фоне проводимого лечения уровень данного катиона в КВВ снижается, что, вероятно, связано с его активным использованием в репаративных процессах в легочной ткани.

Теоретическая и практическая значимость. В работе раскрыты закономерности изменений показателей обмена и пероксидации липидов, а также уровня кальция в конденсате выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом в зависимости от клинической формы, варианта течения заболевания, а также наличия лекарственной устойчивости. Показано, что у пациентов, страдающих туберкулезом легких, происходит повышение содержания интермедиатов ПОЛ (ДК, КД и СТ, ТБК-активных продуктов).

Так, при очаговом и инфильтративном туберкулезе содержание большинства изучаемых продуктов ПОЛ повышалось относительно умеренно, а у лиц с туберкуломами - в большей степени, при этом данные изменения происходили на фоне адекватного ответа со стороны антиокислительной активности. У больных фиброзно-кавернозным и диссеминированпым туберкулезом отмечено значительное повышение уровня продуктов липопероксидации в сочетании с выраженным дефицитом факторов антиоксидаптной защиты.

Исследование показателей экспирата выявило более существенный дисбаланс в системе «ПОЛ - антиоксидапты» у лиц с лекарственно-резистентными штаммами микобактерий. Остропрогрессирующий туберкулез легких характеризовался более значительным увеличением генерации первичных, вторичных и промежуточных .молекулярных продуктов ПОЛ на фоне более низких показателей АОА.

В лечении больных туберкулезом органов дыхания патогенетически целесообразным является использование химиотерапии в интермиттирующем режиме с включением пневмоперитонеума и ингаляционного введения препаратов с учетом показаний и противопоказаний для каждого конкретного больного.

Сохраняющийся высокий перекиспый статус в системе органов дыхания через месяц после формирования пневмоперитонеума является неинвазивным критерием низкой эффективности данного метода лечения.

Апробации. Основные положения работы и результаты исследований доложены и обсуждены на Областных семинарах фтизиатров г. Читы (Чита, 2003, 2004), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА (Чита, 2003), Международной научно-практической конференции: «Состояние эпидемиологии туберкулеза в приграничных районах Монголии и России» (Сухе-Батор, 2003), научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования ОКБ (Чита, 2004), совместном заседании кафедр патологической физиологии, туберкулеза, биохимии и госпитальной терапии ЧГМА.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 17 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и практических рекомендаций, выводов и списка литературы, состоящего из 178 отечественных и 74 зарубежных источников.

105 Выводы

1. Степень дисбаланса в системе "ПОЛ - антиоксиданты" зависит от формы туберкулезного процесса:

- для очагового и инфильтративного характерен умеренный рост начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в экспирате, а при туберкуломах он выражен в большей степени, при этом данные изменения происходят на фоне адекватного ответа со стороны антиокислительной активности;

- для диссеминированного и фиброзпо-кавернозного туберкулеза отмечено значительное повышение интермедиатов липопероксидации в сочетании с выраженным дефицитом факторов антиоксидантной защиты.

2. Остропрогрессирующий, в отличие от относительно благоприятного туберкулеза легких, характеризуется более значительным перекисным дисбалансом в респираторном тракте в сочетании с низкими показателями антирадикальной активности экспирата. У лиц с лекарственно-резистентными штаммами микобактерий зарегистрирован преобладающий рост уровня начальных продуктов ПОЛ, а также более выраженное снижение цифр АОА по сравнению с пациентами, у которых устойчивость к химиопрепаратам не выявлена.

3. Характер корреляционных взаимоотношений между показателями ПОЛ в крови и конденсате выдыхаемого воздуха указывает на то, что мере прогрессирования специфического процесса перекиспый дисбаланс в большей степени усугубляется на уровне бронхолегочной системы. При этом параметры экспирата более информативно отражают характер метаболических сдвигов в легочной ткани.

4. При использовании стандартной схемы химиотерапии сохраняется высокий уровень продуктов липопероксидации и низкая антиокислительная активность в экспирате. Включение в комплексную терапию ингаляционного, интермиттирующего метода введения препаратов, а также пневмоперитонеума, приводит к снижению интенсивности свободнорадикальных процессов, сопровождающихся положительной клинико-рентгенологической динамикой.

5. При всех формах активного туберкулеза легких, за исключением туберкулом, регистрируется высокая концентрация кальция в конденсате выдыхаемого воздуха, в процессе лечения его содержание уменьшается до уровня здоровых лиц.

Практические рекомендации

1. Разработан алгоритм оптимального выбора врачебной тактики у пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких, основанный на динамическом изучении параметров системы «ПОЛ - антиоксиданты» в конденсате выдыхаемого воздуха.

2. Критериями низкой эффективности использования пневмоперитонеума являются отсутствие снижения коэффициентов Е232/220 и Е278/220 при исследовании гептановой фазы, уровня ДК, а также сохраняющаяся повышенная элиминация ТБК-активных веществ через месяц после начала лечения.

3. В случае наличия устойчивого перекисного дисбаланса (высокие цифры продуктов ПОЛ при снижении АОА) необходимо длительное применение комплекса антиоксидантных препаратов.

107