Автореферат и диссертация по медицине (14.01.27) на тему:Патогенетические подходы к оптимизации диагностики и лечения аспириновой бронхиальной астмы

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ їм. Ф.Г. яновського АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

МАРКОВ Олександр Юхимович

, •

, УДК 616.248-07-08.001.6

ПАТОГЕНЕТИЧНІ ПІДХОДИ ДО ОПТИМІЗАЦІЇ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ АСШРИНОВОЇ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

14.01.27 - пульмонологія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

КИЇВ -1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології іи. Ф.Г. Яновського АМН України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Шуба Неоніла Михайлівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. ПЛ. Шупика МОЗ України, професор кафедри терапії та ревматології;

доктор медичних наук, професор Свінцпцький Анатолій Станіславові!1!,

Національний медичний університет ім. 0.0. Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії №2;

доктор медичних наук, професор Перцева Тетяна Олексіївна,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії і ендокринології.

Провідна установа: Кримський державний медичний університет

ім. С.І. Георгісвського МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1.

Захист відбудеться и-с /'” дані на засіданні

спеціалізованої вченої ради і пульмонології

ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03110, м. Київ, МСП-680, узвіз Протасів Яр, 7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, узвіз Протасів яр, 7).

Автореферат розісланий “ ___________________________1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

Ж.Б. Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Невпинне підвищення упродовж останніх років рівня захворюваності на бронхіальну астму, збільшення частоти ускладнень і кількості гормонозалежних пацієнтів, зростання непрацездатності серед таких хворих обумовлює інтерес учених до цієї проблеми [А.Д. Адо, 1988; Г.Б. Федосеев, Г.П. Хлопотова, 1988; Ю.І. Фещснко, 1997; Л.А. Яшина, 1993; W. Busse, 1998].

Далі офіційної статистики в Україпі, що побудовані на реєстрації звернень за медичною допомогою з приводу бронхіальної астми, коливаються в залежності від регіону в межах 0,6 %, що є суттєво нижчим, ніж цифри її розповсюдженіюсті у більшості західних країн (3-8 %) та поодинокі вітчизняні дані ціляспримованих епідеміологічних досліджень - [М.М. Коваленко, 1998 - 6,6 %]. Зокрема, за клініко-епідеміологічними дослідженнями бронхіальної астми у Вінницькій області [Б.М Лухлик, 1993] встановлено, ідо з 1981 по 1992 частота БА зросла з 1,35 % до 2,50 %.

Важливим завданням с проведення і висвітлення порівняльного аналізу забеспеченості населення протиастматичшши препаратами, їх застосування хворими, а також порівняння важкості перебігу аспіринової броніальної астми в Україні та за кордоном, оскільки таких відомостей у літературі немас.

Аспірипова бропхіальна астма (АБА) с окремим патогенетичним варіантом бронхіальної астми з огляду особливості ії патогенезу і кліпики. Ця форма бронхіальної астми активпо досліджується останніми роками [Л.А. Горячкина, 1985, С.А. Нуржанова, 1986; A. Szczeklik, 1995]. Незважаючи на підвищений інтерес до аспіринової бронхіальної астми, велику кількість нових відомостей про П патогенез, вирішено не всі теоретичні та практичні питапия [J. Ameisen, 1990].

Найбільш вірогідними методами діагностики аспіринової бронхіальної астми, згідпо з літературними дапимії, є іпгаляційні та пероральні провокаційні тести з ацетилсаліциловою кислотою [M. Schmits-Schumann et al., 1985; G. Phillips, 1989;

В. Dahlen et al., 1990]. Проте їх проведения пов’язане з ризиком розвитку важкого приступу ядухи, тому здійснюють ці тести тільки в умовах стаціонару в період ремісії [G. Phillips, 1989]. Доступні лабораторні методи діагностики пепереиосиості ацетилсаліцилової кислоти мають або певисоку специфічність [Л.А. Горячкипа із співавт., 1985], або для їх проведення необхідна дорога апаратура і реактиви (лейкотрієповий та простагландиновий тести) [А.Г. Чучалин із співавт., 1986]. З огляду

на це розроблення нового, простішого, більш специфічного і чутливого лабораторного методу діагностики аспіринової астми є актуальним завданням.

Патогенетичний механізм розвитку аспірішової бронхіальної астми вивчається протягом тривалого часу. Найбільш прийнятою останніми роками теорією розвитку даної патології вважається порушення обміну арахідонової кислоти з наступним дисбалансом синтезу простагладишв та лейкотрієнів [A. Szczeklik, 1989; 1995].

Для аспірішової астми характерний важкий перебіг, що часто призводить до стероїдозалежпості та інвалідності хворих. Наявні стандартні методи лікування бронхіальної астми часто не дають бажаного ефекту і це спонукає до пошуку нових ефективних методів лікування таких хворих.

Досліждення упродовж останніх років свідчать про високу ефективність антилейкотріснових препаратів в лікуванні аспірішової бронхіальної астми, що підтверджує участь лейкотрієнів в її патогенезі [Н. Yamamoto et al., 1994; P. Christie et al., 1995].

Одним із таких препаратів є флавоноїд кверцетин - рослинний глікозид широкого біологічного спектру дії [Г.Н. Земцова, В.А. Баидюкова, 1982]. Викликає інтерес наявність у цього препарату антигістамінних, антиоксидантних властивостей, здатність блокувати активність ферментів А2-фосфоліпази та 5-ліпоксигепази, запобігаючи таким чином синтезу лейкотрієнів [H.Showell et al., 1981, W. Hope, 1983]. Проте в доступній літературі ми не знайшли робіт, присвячених застосуванню гранульованого кверцетину в лікуванні хворих на аспіринову астму, його впливу на специфічну та неспецифічну реактивність бронхів і вміст простацикліііу у плазмі крові.

Більшість авторів вважають порушення імунологічної реактивності одним із основних механізмів патогенезу бронхіальної астми. Існують переконливі дані про зміни клітинного та гуморального ланцюгів імунітету у хворих на бронхіальну астму [А.Г. Чучалин, 1995; К.Ф.Чернушенко, 1992; JI.C. Когосова, 1998]. У таких пацієнтів виявляються порушення субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, проявом яких є зниження кількості та функціональної активності Т-супресорів, при цьому чим важчий перебіг хвороби, тим значніш с пригнічення субпопуляційного складу лімфоцитів [Н. Harper, 1980].

Останім часом імуномодулятор тималін набув застосування при бронхіальній астмі. Повідомлялося про те, що при різних формах бронхіальної астми тималін підвищує кількість і функціональну активність Т- та В-лімфоцитів [А.М. Моисеенко и еоавт., 1986].

з

Інгаляційні кортикостероїди рекомендуються міжнародними консенсусами як препарати першого ряду для лікування бронхіальної астми середнього ступеня тяжкості та тяжкого перебігу [P. Barnes, 1989; W. Basse, 1998]. Проте є сумніви щодо безпечності такої терапії, зокрема можливого пегативпого впливу на кісткову тканину [J. Toogood et аі. 1994] та розвиток катаракти [G. Kewley, 1980].

Досі пе визпачеио, чи мають суттєве клінічне значення зміни кісткового метаболізму (зиижешя рівня остсокальцина, проколагена-1 та їй.), які часом з’являються під впливом великих доз інгаляційних кортикостероїдів. Воші можуть випереджати розвиток остеопорозу та переломів кісток після тривалого застосування великих доз інгаляційних кортикостероїдів, особливо у пацієнтів, які мають додаткові ризик-фактори перебігу остеопорозу (наприклад, період постмепопаузи).

Для вирішення цих питань необхідно оцінити ефект дії інгаляційних кортикостероїдів на щільність кісткової ткапіпш, оскільки її зниження є важливим ризик-фактором появи осгеопоретичних переломів [C. Jonston et аі., 1991; J. Kanis, 1993]. Останні дослідження щільності кісткової тканини у пацієнтів, яких лікували кортикостероїдами, є суперечливими [L. Boulet et al., 1993; P. König et a!., 1993]. Зокрема виявлено суттєву редукцію щільності кісткової тканини, але причиппа роль лікування інгаляційними кортикостероїдами залишається неясною через сумніви у документованості потенційного супутнього ефекту застосовуваних раніше або у ході дослідження пероральних кортикостероїдів [P. Stead et al., 1990], чи наявності нестероїдних ризик-факторів, які також впливають на щільпість кісткової тканини.

Побічним ефектом тривалого застосування кортикостероїдів може бути виникнення задньої субкапсулярної катаракти та нуклеарні помутніпня кришталика [J. Harding, 1991]. Припускається, що ризик развитку задньої субкапсулярної катаракти є значно нижчим при застосуванні інгаляційних, ніж системних кортикостероїдів, однак немає систематизованих даних про відносний ризик розвитку катаракти, які могли б .підтвердити це припущення [R. Urban et al., 1986] ..У багатьох випадках застосування раніше або у процесі дослідження пероральних кортикостероїдів ускладнює пояснення причинного зв’язку інгаляційних кортикостероїдів з розвитком катаракти [M. Allen et al, 1989].

Обгрунтуванням проведення нашої роботи є певнрішені проблеми діагностики та лікування аспіринової бронхіальної астми, неоднозначні дані щодо ефективності кверцетину та препаратів тимусу, а також питання безпеки застосування високих доз інгаляційні« кортикостероїдів для її лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагменом колективних наукових досліджень в рамках НДР: РК 29.000075.91 “ Розробити сучасні методи виявлення, профілактики та лікування передасми для попередження виникнення та прогресування бронхіальної астми у сучасних екологічних умовах”; А.95.03 “Розробити нові діагностичні критерії та принципи лікування бронхіальної астми на основі сучасних поглядів на патогенез цього захворювання”.

Мета роботи - оптшшація лікування хворих на аспіринову бронхіальну астму шляхом поліпшення лабораторної G діагностики, індивідуалізованого застосувати нових патогенетичних засобів і доведення безпечності тривалого застосування великих доз інгаляційних кортикостероїдів у лікуванні аспіринової бронхіальної астми з урахуванням таких побічних ефектів кортикостероїдної терапії, як зниження щільності кісткової тканини, підвищення ризику переломів кісток, а також можливість розвитку задньої субкапсулярної катаракти.

Для досягнення встановленої мети вирішувалися такі основні завдання:

1. Провести порівняльну характеристику важкості перебігу й особливостей лікування хворих на бронхіальну астму і, зокрема, аспіринової бронхіальної астми в Україні та в Канаді.

2. Розробити новий лабораторпий спосіб діагностики непереносності ацетилсаліцилової кислоти у хворих на аспіринову бронхіальну астму та порівняти його ефективність з наявними методами - реакцією дегрануляцїї опасистих клітин і реакцією гальмування міграції лейкоцитів.

3. Вивчити вплив гранульованого флавоноїду кверцетину на специфічну та неспецифічну реактивність бронхів і рівень б-кето-простоглацдину Fla у плазмі крові у пацієнтів з аспіриновою бронхіальною астмою; вивчити клініко-імунолотічний ефект кверцетину в лікуванні хворих на аспіринову бронхіальну астму.

4. Розробити спосіб диференційованого застосування препарату тимусу тималіну та вивчити його ефективність у хворих на аспіринову бронхіальну астму.

5. Вивчити ефект короткочасного вживання різних доз інгаляційного кортикостерощу будесоніда і преднізона на біохімічні індекси формування та резорбції кісткової тканини у добровольців.

6. Вивчити особливості побічного ефекту тривалого вживання великих доз інгаляційних і системних кортикостероїдів на щільність кісткової тканини та ризик появи переломів у пацієнтів з бронхіальною астмою.

7. Вивчити ризик тривалого вживання великих доз інгаляційних кортикостероїдів у хворих на бронхіальну астму на розвиток задньої субкапсулярної катаракти.

Наукова новизна одержаних результатів. Отримано нові дані, які свідчать про більш тяжкий перебіг аспіринової бронхіальної астми в "Україні порівняно з Канадою, що пов’язано з недостатнім рівнем діагностики та пеадекватшім лікуванням таких хворих в Україні.

Розроблепо нову концепцію діагностики аспіринової бропхіальної астми, яка грунтується па спроможності тромбоцитів хворих на аспірнпову бронхіальну астму активуватися під впливом нестероїдних протизапальних препаратів (Ніill) з виділенням біологічпо активних речовин, які впливають на інтенсивність активного розеткоутвореиня (Еа-РУК). На базі цієї концепції розроблено та впроваджено новий чутливий і специфічний лабораторний тест для діагностики аспіринової бронхіальної астми. Розроблено теоретичні засади для застосування флавоноїда кверцетину. Встановлено, що його застосування спричинює зниження специфічної та неспецифічної гіперреактивіюсті бронхів, підвищує кліничну ефективність лікування.

Уперше відкрито, що індивідуально дібрані дози тнмаліну залежно від чутливості лімфоцитів хворого АБА до препарату in yitro сприяють нормализації показників клітинного імунітету та значній кліничній ефективності лікування.

Нами встановлено, шо тривале застосування інгаляційних кортикостероїдів у великих дозах не тільки не знижує показників щільності кісткової тканини, а й викликає їх зростання і зниження ризику переломів. Доведено, що перехід із системних па інгаляційні кортикостероїди змеиьшує можливості ризику розвитку задньої субкапсулярної катаракти у хворих на бронхіальну астму, які тривалий час вимушені застосовувати кортикостероїди.

Практичне значенпя одержаних результатів і їхнє впровадження. Доведено, що недостатнє застосування хворими в У країні сучасних протиастматичних ліків, •

насамперед інгаляційних кортикостероїдів, призводить до тяжчого перебігу аспіринової бронхіальної астми порівняно із Канадою.

Розроблено новий чутливий лабораторній метод діагностики непереносності аспірину, який підвищує ефективність лабораторної діагностики АБА на ЗО % і може набути реального застосування в практиці.

Використання кверцетину для лікування аспіринової бронхіальної астми дає змогу знизити дози бронхолітиків та інгаляційних кортикостероїдів. Доведено, що тривале застосування інгаляційних кортикостероїдів у великих дозах протягом тривалого часу

не підвищує ризику розвитку компресійних переломів хребта і задньої субкапсулярної катаракти. Тому інгаляційні кортикостероїди можна рекомендувати до широкого застосування у хворих на бронхіальну астму. Розроблено нові методи діагностики, які придатні для впровадження у клінічну практику.

За результатами проведених досліджень отримано патенти на винаходи: “Способ определения индивидуальной чувствительности больных бронхиальной астмой к тималину”, патент СССР JV» 1639849 [1990] та “Спосіб діагностики невиносності ацетилсаліцилової кислоти in vitro у хворих на бронхіальну астму”, патент України JVs 10065А [1996]. Пропозиції за наслідками роботи впроваджено у практику відділення бронхіальної астми Інституту фтизіатрії і пульмонології ім Ф.Г. Яновського АМН України, алергологічних відділсішь № 1 та №2 міського алергоцентру м.Києва, кафедри сімейної медицини з курсом клінічної імунології та алергології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Щупика МОЗ України, алергологічного кабінету Вінницького облтубдиспансеру, кафедри фтизіатрії з курсом клінічної імунології та алергології Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова, алергологічного центру міської клінічної лікарні № 7 м. Дніпропетровська, Львівської обласної лікарні позалегеневого туберкульозу, Львівського науково-дослідного інституту епідеміології та гігієни.

Особистий внесок здобувача. Під особистим спостереженням автора перебували всі обстежені тематичні хворі а також документальні матеріали, дані яких аналізуються в роботі. Дисертантом особисто проведено клінічне та імунологічне обстеження хворих. Особистий внесок дисертанта в розробку нового лабораторного методу діагностики непереносішсті аспірину складає 25 %, у розробку методу індивідуального добору доз тималіну з урахуванням чутливості лімфоцитів хворого до препарату-20 %, в т.ч. 50 % - у наукове обгрунтування теоретичних основ цих лабораторних методів. Самостійно проведено визначення вмісту простацикліну, остеокальцину, проколагену-1, пиридшіоліну, дезоксипиридиноліну, гідроксипроліну. Обробка отриманих результатів та інтерпретація матеріалу належить авторові.

Автор висловлює глибоку подяку д.м.н., проф. Л.С. Когосовій за консультативну допомогу та к.м.н. I.A. Козачук за участь у доборі хворих, проведенні інгаляційних провокаційних гроб та співпрацю.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлені та обговорені на І Всесоюзному конгресі по захворюваннях органів дихання (м. Київ,

1990), П Всесоюзному конгресі ііо захворюваннях органів дихання (м. Челябінськ,

1991), Конгресі Європейскої Академії алергології і клінічної імунології (м. Цюріх,

1991), міжнародному симпозиумі “Ризик і безпека лікування астми” (Гриндельвальд, Швейцарія, 1993), І з’їзді фтизіатрів і пульмопологіп Україпи (м. Вінниця, 1993), Конгресі Європейскої Академії алергології і клінічної імунології (Роттердам,

Голаїщія, 1993), Конгресі Європейского Респіраторного Товариства (Флоренція,

Італія, 1993), міжнародному симпозіумі фірми “Астра” з безпеки застосування кортикостероїдів (Зз, Франція, 1993), IV Симпозіумі Іпституту Імунології Нової Англії (Анахайм, США, 1994), Конгресі Європейського Респіраторного Товариства (Ніцца, Франція, 1994), конгресі Американскої академії астми, алергології й імунології (Нью-Йорк, 1995), XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998), П з’їзді фтизіатрів і пульмоиологів України (Київ, 1998).

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 29 наукових робіт: 18 статей у журналах, 9 робіт у збірках матеріалів і тез конференцій та 2 патенти на винаходи.

Структура й обсяг дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, шести глав власних досліджень, закінчення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який містить 77 вітчизняних і 279 чужоземних джерел. Дисертація викладена на 226 сторінках машинописного тексту, илюстрована 43 таблицями та 12 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Методи та матеріали досліджень. Для вирішення поставлених у дослідженні завдань використовувалися загальноклінічні, алергологічні та додаткові методи досліждення. Обстеження проводилося до початку і по завершеній курсу лікування. Клінічне дослідження пацієнтів являло собою збирання алергологічного анамнезу, рутинне дослідження крові, харкотиння, сечі, реєстрацію показників функції зовнішнього дихання на апараті “Сівіо-Уіі” (Німеччина) в динаміці, ЕКГ, рентгенівське вивчення грудної клітини та придаткових пазух носу. Всі пацієнти були оглянуті отоларингологом. У фазі ремісії бронхіальної астми значній частині пацієнтів були проведені діагностичні шкірні тести із стандартними алергенами.

Реактивність бронхів нами оцінювалася залежно від ступеня зниження їхньої прохідності як реакція на специфічні та неспецифічні подразники. З метою специфічної

провокації використовували 1 % розчин лізіш-ацетилсаліцилової кислоти. Пробу проводили за методикою D. Kirsten [1984] на ультразвуковому інгаляторі “Thomex”. Неспецифічна реактивність бронхів досліджувалася при допомозі інгаляційного провокаційного тесту з ацетилхоліном за методикою Трофімова В.І. [1987].

Діагностику медикаментозної алергії здійснювали двома методами. Непрямий тест дегрануляїш опасистих клітин (РДОК) за методом В.М. Ішимової [1971] було застосовано для виявлення алергічних реакцій негайного тішу. Гіперчутливість уповільненого типу до ацетилсаліцилової кислоти визначали за методом інгібіції міграції лейкоцитів (PEVDI) у мікрокапілярах за методом М. Georgy et all. [1962].

У пацієнтів, які отримували кверцетин визначали рівень б-кето-простагландіну Floe. У дослідженні використовували радіоізотопний метод за допомогою реактивів фірми “Renal” (Угорщина) на апараті “Гама-рахівішк-12”.

При вивченні стану системного імунітету застосовували низку імунологічних методів.

Кількість Т-лімфоцитів визначалася за тестом спонтаного розеткоутворювапня (Е-РУК), I.F. Bach et al. [1969]. Субпопуляційний склад Т-лімфоцитів оцінювався шляхом визначення теофілін-резистентних (Ету-РУК), теофілін-чутливих (Етч-РУК)

S. Limatibul et al. [1978] та термостабільних Т-лімфоцитів по М. SchlesiBger [1977]. Реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) з лімфоцитарним мітогеном (ЛМ) проводилася за I. F. Bacb, К. Hirscborn [1963] у модифікації М.П. Григор’євої та І.І. Копелян [1972], тест інгібіції міграції лімфоцитів з ЛМ проводився за В.Г. Морозовим та

В.Х. Хавінсоиом [1987].

В-система лімфоцитів оцінювалася у реакції комплементарного розеткоутворення за А.Н.Чередєевим [1976], рівень муноглобулінів А, М, G - за G. Manchini [196S], і титром гетерофільшіх аглютинінів (реакція Пауль-Буннеля) [1964].

Фактори неспецифічної резистентності організму визначали за титром комплементу (100 % гемоліз), функціональним етапом нейтрофільних гранулоцитів периферичної крові: показником фагоцитозу за С.Г. Потаповою, [1977], НСТ-тест за

В. Park et al. [1968]. Вираженість аутоімунних процесів оцінювали за допомогою реакції вживання комплементу за Н.1. Кондрашовою [1973] та рівнем циркулюючих імунних комплексів за К. Digeon [1977].

У сироватці крові рівень креатиніну вимірювався за стандартною автоматизованою методикою, остеокальципу та проколагену-І - відповідно до радіоімуного аналізу [Incstar Corp., Stillwater, США], гідроксипролину -

колориметричним методом A. Merry et al. [1976] у сечї, зібраній натще о 8 годині ранку для запобігаїшя екзогеного впливу продуктів харчування на його рівень. Концентрація відносно креатиніяу, піріділоліну та його апалогу, безпосереднього продукту метаболізму кісткового колагену - дсоксипірідіноліну, досліджувалися за допомогою високоефективної рідинної хроматографії [D. Бутс et а]., 1984].

Щільність кісткової тканини вимірювалася одноразово в ділянці крижового відділу хребта (L2 - L4), зазначена зона звичайно є найбільш чутливою до дії кортикостероїдів. 49 пацієнтам вимірювапішя здійснювали за методикою подвійної енергетичної рентгенівської абсорбціометри на денситометрі Hologic QDR 1000 (Hologic Corp., USA), 20 пацієнтам - за методикою подвійної енергетичної фогопної абсорбціометрії на денсітомегрі Lunar DP3 (Lunar Corp., USA). Результати були представлені абсолютними даними (у грамах на квадратний сантиметр) та у вигляді ідексу Z, який виражає кількість стандартних відхилень, на яку встановлена щільність кісткової ткаїшни (у грамах на квадратний сантиметр), що коливається у позитивний чи пегативний бік відносно нормальної кісткової щільності осіб того ж віку та статі. Індекс Z дає змогу кількісно оцінити ступінь ризику переломів [J. Melton et al., 1989], оскільки загальний ризик переломів за наявності остеопорозу збільшується у 1,5 - 3 рази при зменшепні щільності кісткової тканини на кожне стапдартпе відхилення [J. Kanis, 1993].

Бокові рентгенограми крижової частини хребта було зроблено 63 пацієнтам у день дослідження щільності кісткової тканіши або в найближчі дні. Статистичній зв’язок між наявністю переломів, з одного боку, та щільністю кісткової тканини, з різноманітними стероїдними І нестероїдними ризик-факторами остеопорозу, з іпшого боку, статистично аналізувалися за допомогою множинної регресії та множипної логічної регресії.

Пацієнти були оглянуті одноразово офтальмологом на щілинній лампі. Після розширення зіниц вивчалося пряме та ретроілюмінаційне зображення. При виявлеппі помутпіїшя кришталика вони класифікувалися як задля субкапсулярпа катаракта або інші помутніння кришталика. Останні являли собою помутніння кришталика, пе по’язані з кортикостероїдною терапією, наприклад, нуклеарппй склероз, уроджена або кортикальна катаракта. Помутніння поділялися за ступенем вираженості на основі класифікації LOCS П, котра грунтується на площі ураження кришталика [L. Chylack et al., 1961].

Отриманий цифровий матеріал оброблявся методом варіаційної статистики з визначенням середньої (М) та її помилки (ш), середнього квадратичного відхилення (г). Оцінку вірогідності наявних результатів проводили відповідно загальноприйнятого

методу за допомогою критерію Стьюдента (t), а також одно- та багатофакторної кореляції даних. Обробку даїшх проводили на ПШ-РС із застосуванням пакету прикладних програм.

Індивідуальний ефект тривалого застосування інгаляційних кортикостероїдів і пероральних кортикостероїдів, а також статі пацієнтів па щільність кісткової тканини та ризик розвитку задньої субкапсулярної катаракти (ЗСК) оцінювався за допомогою аналізу коваріант (A.NCOVA) [Statistical Analysis System/General Linear Model; SAS Institute, USA, 1989], при контролі віку, тривалості вживання естрогенів, фізичної активності пацієнтів, добової дози інгаляційних і пероральних кортикостероїдів.

Всього нами було вивчено 891 історію хвороби пацієнтів з бронхіальною астмою (БА) й аспіриновою бронхіальною астмою (АБА), досліджено 205 хворих иа аспірішову бронхіальну астму та 92 на бронхіальну астму, а також 78 здорових добровольців. Для Імунологічного контролю було обстежено 20 здорових донорів крові (табл. 1).

З метою вивчення розповсюдженості АБА серед хворих алергологічної клініки Вікторія госпіталя (Канада) нами було проведено ретроспективне вивчення історій хвороб 398 пацієнтів цього закладу. Було проведено порівняння клініко-лабораторних даних 48 хворих АБА алергологічної клініки Вікторія госпіталю та 140 хворих АБА, які лікувались у відділені алергології Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

Щоб отримати дані про використання хворими иротиастматичних препаратів, нами були вивчені історії хвороби 445 пацієнтів, які перебували иа лікуваїпші у відділені алергології Інституту фтизіатрії і пульмопології їм. Ф.Г. Яновського АМН України у 1991-1993 pp. Ці дані порівнювалися з аналогічними, отриманими шотландськими дослідниками [S. Ross, 1993].

Для з’ясування впливу кверцетину і тималіну спостерігали за 180 хворими на аспіринову астму різного ступеня важкості. Залежно від характеру застосовуваної терапії пацієнти були разподілені на групи. До першої (контрольної) увійшли 42 особи, котрим проводилося традиційне лікування. Друга група - (20 осіб) - отримувала у комплексному лікуванні гранульований кверцетин, третя - (40 осіб) - отримувала у комплексній терапії тималін.

Крім того, з метою поглибленого вивченая клініки аспіринової астми, 78 пацієнтів, які раніше лікувалися у відділенні бронхіальної астми Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, були обстежені за допомогою спеціально розроблених анкет (четверта група).

Для розробки методу лабораторної діалюстики непсреносіюсті ацетилсаліцилової кислоти було взято дві групи хворих: 1-у кількості 17 осіб з аспіриновою бронхіальною астмою, у яких непереносимість ацетилсаліцилової кислоти була підтверджена позитивною провокаційного пробою (пероральпою або інгаляційною); 2-у кількості 11 чоловік з бронхіальною астмою, які переносять аспірин.

Для досліджеїтя ефекту преднізону та будесоніду на біохімічні індекси кісткового метаболізму нами оціпювалася дія на ці індекси перорального преднізону, або різних доз будесоніду чи плацєбо. На двотижневе дослідженпя зголосилися сімдесят вісім здорових добровольців, що не палять (32 чоловіка га 46 жінок), віком (32 + 9,0) років. Вони були розділені методом випадкового добору на 6 груп по 10 чоловік у кожній, де отримували або 10 мг/на добу преднізону, або 40 мг/на добу преднізону, або чотири варіанти зростаючих доз інгаляційного кортикостероїду будесоніду: 0,8; 1,2; 2,4 або 3,2 мг/на добу, та групу, яка отримувала плацєбо (18 добровольців).

Таблиця 1

Розподіл обстежених хворих за групами

Груші обстежених Кіль- кість

Індивідуальні карти хворих на БА (Інститут фтизіатрії і пульмонології АМН України) 445

Індивідуальні карти хворих на БА (Вікторія госпиталь, Канада) 398

Індивідуальні карти хворих на АБА (Вікторія госпиталь, Канада) 48

Анкети хворих на АБА (Інститут фтизіатрії і пульмонології АМН України) 78

Хворі на АБА, які отримували традиційне лікування (контрольна група) 42

Хворі на АБА, які отримували кверцетин 20

Хворі на АБА, які отримували тималін 40

Хворі, у котрих вивчалось побічна дія стероїдів па кісткову тканину (Канада): АБА БА ' 13 56

Хворі, у яких вивчалось побічна дія стероїдів па можливість розвитку катаракти (Канада): АБА БА 12 36

Здорові добровольці, у яких вивчалась дія стероїдів на індекси кісткового метаболізму (Канада) 78

Здорові донори крові (контроль) 20

З метою з’ясування ефекту інгаляційних кортикостероїдів на щільність кісткової тканини та ризик переломів у хворих на бронхіальну астму нами було обстежено 69 пацієнтів алергологічної клініки Вікторія госпиталю (м. Лондон, Онтаріо, Канада).

П’ятдесят два пацієнти (75,4 %) використовували преднізон щодобово або через день протягом 6 місяців у минулому; 16 (26,2 %) вживали преднізоп короткими курсами, але ніколи - регулярно, один з пацієнтів (1,5 %) ніколи не користовувався преднізоном.

Із 69 обстеженнях 24 (34,8 %) і надалі використовували преднізон у процесі проведення денситометрії.

Тривалість вживання преднізону та кумулятивна доза інгаляційних кортикостероїдів у середньому складали (10,7 ± 9,7) років та (3,1 ± 2,1) роки відповідно.

Із цих 69 пацієнтів 43 - жінки, з яких 41 (59,4 %) перебували у періоді постменопаузи, всі вони отримували підгримуючу терапію естрогенами.

Для дослідження ефекту системних та інгаляційних кортикостероїдів на можливість розвитку катаракти нами було обстежено 48 пацієнтів алергологічної клініки Вікторія госпіталя. Середній вік пацієнтів (61,1 ± 13,9) років відбивав віковий склад загальної популяції хворих цієї клініки. Вживання інгаляційних кортикостероїдів оцінювалося за добовою дозою щд час дослідження, тривалістю лікування та кумулятивною дозою. Застосування преднізону характеризувалося за добовою дозою у процесі дослідження, тривалості використання (в роках). Середня тривалість вживання будезоніду у групі була (5,2 + 3,4) роки (інтервал від 0 до 10, п=48); беклометазону дипропіонату - (3,8 ± 2,8) років (інтервал від 0 до 10; п=42) та дексаметазону - (0,15 ±

0,74) (інтервал від 0 до 5, п=3). Більшість хворих вживала більше одного препарату. Крім того, 25 пацієнтів користувалися інтраназальшіми кортикостероїдами для лікувашія супутнього алергічного риніту або поліпозу носа.

Всі пацієнти, за винятком одного, приймали преднізон. Шість хворих (12,5%) одержували преднізон під час дослідження, ЗО (62,6 %) - протягом 6 місяців або більше у минулому, II (22,9 %) - короткими курсами, але ніколи не вживали його регулярно.

Результати досліджень

Одним із завдань дослідження було дати порівняльну характеристику важкості перебігу, особливостей лікування бронхіальної астми, зокрема аспірииової бронхіальної астми в Україні та за кордопом.

Порівняння використання хворими протиастматичних препаратів в Україні та Шотландії показало, що найбільш популярними в обох країнах серед обстежених хворих були інгаляційні Р-2 агоністи (87,1 % та 90,1 % хворих відповідно) (Таблиця 2).

Ксантинові похідні (теофілін та еуфілін) в Україні вживали більшість хворих (89,4 %), тоді як за кордоном - тільки 6,6 % (р < 0,001), пероральні [5-2 агоністи 25,8 % та 1,8 % (р < 0,001), Ьітап - 27,0 % та 6,6 % (р < 0,001) відповідно. Єдппа група препаратів, яка застосовувалася в Україні, істотно рідше (р < 0,001), ніж за коропом, це найбільш ефективпі препарати першого ряду - інгаляційні кортикостероїди. Ці дані свідчать про значні відмінності застосування фармацевтичних препаратів в Україні та за кордоном, що дає змогу припустити можливі розбіжності важкості перебігу бронхіальної астми.

Таблиця 2.

Застосування основних протиастмапічиїх препаратів в Україні та Шотландії у 1990 році (% від загальної кількості хворих)

Препарат Північна Шотландія п=627 Україна (Київ) п= 445

Інгаляційні Р-2 агоністи 87,1 90,1

Інгаляційні кортикостероїди 57,3 10,1*

Теофілін/еуфілін 6,6 89,4*

Пероральні Р-2 агоністи 1,8 25,8*

Інтал 6,6 27,0*

Примітка. * - вірогідна різшіця між групами обстежених

Серед 398 хворих алергологічної клініки Вікторія госпіталя аспіринова астма була діагностована у 48 пацієнтів (12,1 %). При порівнянні кількості хворих, які постійно приймали інгаляційні кортикостероїди, виявлено, що в загальній популяції таких пацієнтів було 72,6 %, а серед хворих на АБА - 89,6 % (р<0,02). Кількість гормонозалежних осіб серед них складала 35,4 %, у загальній групі - 9,7 %, тобто у 3,6 разів більше (р<0,0001). Звідси випливає, що переважна кількість хворих АБА для стабілізації перебігу захворювання потребувала постійного призпачепня інгаляційних кортикостероїдів. Незважаючи на це, 1/3 таких хворих були гормонозалежними.

Порівняння результатів шкірних проб з алергенами в Україні та в Канаді (таблиця 3) показало, що достовірно частіше виявлена сенсибілізація хворих до усіх груп алергенів у Кападі, ніж в Україні. Це, можливо, пов’язано з більш високою якістю алергенів, що виробляються у Канаді. Спектр використовуваних для діагностики

алергенів в Україні порівняно з Канадою був удвічі меншим (11-12 алергенів проти 22), відсоток негативних результатів алергодіагностики був у 4 рази більшим в Україні (р < 0,001), що, певно, пояснюється якістю вітчизняних алергенів, які застосовуються.

Таблица 3.

Результати шкірних алергопроб у хворих иа аспіринову бронхіальну астму

Канада п = 48 Україна п = 140

Шкірні проби проведені 46(95,8%) 103 (73,6 %)*

Негативні результати 5 (10,9 %) 47(45,6%)*

Побутові алергени 35(76%) 32 (31,1 %)*

Пилкові алергени 9(19,6%) 9(8,7%)*

Бактеріальні/грибкові 17(40%) 15 (14,6%)*

Харчові 7 (15,2 %) не проводились

Примітка. * - вірогідна різниця між групами обстежених

Результатом більш якісної алергодіагностики в Канаді було те, що 28 (60,9 %) осіб з АБА отримували імунотерапію побутовими та пилковими алегренами, що, безумовно, підвищувало загальну ефективність їх лікування. Серед хворих в Україні таких було лише 15 (10,7 %; р < 0,001).

Нами встановлено, що 18 (37,5 %) канадських пацієнтів з АБА раніше приймали системні кортикостероїди протягом 10 та більше років, але завдяки інгаляційним кортикостроїдам ситемпі кортикостероїди вдалося відмінити. Таких хворих на АБА з клініки Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН Україпи не було.

Ксантиновими похідними за кордоном користуються тепер рідко, в основному безводним теофіліном. Таких хворих серед обстежених в Канаді було 13 (27,1 %), а в Україні еуфілін, як основний препарат внутрішньовенно отримували 57 (87,7 %) хворих (р < 0,001).

Інгаляційними (3-2 агоністами в обох клініках користувалася практично однакова кількість хворих на АБА - 33 (68,8 %) в Канаді та 49 (75,5 %) в Україні.

Систематично інгаляційні кортикостероїди в Канаді застосовували 46 (95,8 %) осіб з АБА, тоді як в українській популяції лише 5 (3,5 %) пацієнтів (р < 0,0001). Ще 36 (25,7 %) хворих вживали інгалаційиі кортикостероїди як курси по 1-3 місяці на рік під

час загострень. Середня доза інгаляційних кортикостероїдів у хворих на АБА в Канаді була досить великою - (1,08 ± 0,2) мг на добу. Це деіцо більш ніж порогова безпечна доза щодо дії на кісткову тканину та кришталик, і тому є предметом нашого подальшого дослідження.

За невідкладною медичною допомогою протягом календарного року в Канаді зверталося 4 (8,3%) хворих на АБА, в Україні - 78 (55,7 %; р < 0,0001), жоден із канадських хворих за календарний рік не лікувався у стаціонарі з приводу астми, тоді як у нашій державі за такий самий період було госпіталізовано 125 (89,3 %) осіб.

Тому можна зробити висновок, що для лікуванпя в Україні вірогідно рідше, ніж у Канаді застосовуються інгаляційні кортикостероїди та специфічна Імунотерапія. Недостатній рівень діагностики, неадекватне лікування аспіриіювої бронхіальної астми в Україні призводить до тяжчого її перебігу, що підтверджується суттєво більш частішими госпіталізаціями та звернепям за певідкладною медичною допомогою.

Як відомо, діагностика АБА складна. На початкових етапах хвороби використання тільки даних анамнезу замало. На жаль, у практиці немає простого, достовірного тесту для лабораторної діагностики непереносності аспірину. В основі запропонованого нами нового методу лабораторної діагностики непереносності ацетилсаліцилової кислоти у хворих па бронхіальну астму лежить здатність тромбоцитів активуватися під впливом нестероїдних протизапальпих препаратів з наступним виділенням ряду біологічно активних речовин, що мають цитотоксичні властивостг[Атевеп Л.С. еі аіі., 1985]. •

Для вирішення поставленого завдання було підібрано дві групи пацієнтів. Першу склали 17 паїцєнтів з аспіриновою бронхіальною астмою, у яких непереноспість ацетилсаліцилової кислоти була доведена позитивною інгаляційною або пероральною пробою. До другої увійшло 11 хворих на бронхіальну астму, які не мали реакцій на вживання аспірину.

За наявною стандартною методикою [Л. Ашеівеп еі аі., 1985] отримували збагачену тромбоцитами плазму крові, після цього її протягом 15 хвилин інкубували з 20 мкг аспізолу (розчинна форма ацетилсаліцилової кислоти - лізин-ацетилсаліцилова кислота). Далі пробірки центрифугували 15 хвилин при 3000 обертів на хвилину і збирали супернатант. Реакцію активного розеткоутвореиня проводили у чотирьох варіантах: 1 - визначення початкового рівня Еа-РУК; 2 - визначення кількості Еа-РУК за наявності аспізолу; 3 - визначення кількості Еа-РУК за наявності збагачепої тромбоцитами плазми крові; 4 - визначення кількості Еа-РУК за наявності збагаченої тромбоцитами плазми крові, преінкубованої з аспізолом. Отримані дані подано в

таблиці 4.

Із наведених у таблиці 4 даних видно, що первинний рівень Еа-РУК в обох групах хворих істотно не відрізнявся. За наявності аспізолу інтенсивність реакції розеткоутворення зменшувалася в обох групах хворих, проте зміни були статистично

Таблица 4

Інтенсивність активного розеткоутворення (Еа-РУК) в обстежених хворих

Назва реакції АБА 1 група (п=17) БА 2 група (п=11)

Еа-РУК вихідний рівень,% 31,3 ±3,15 32,8 ±4,67

Еа-РУК з аспізолом, % 26,0 ±3,07 26,3 ±5,8

Еа-РУК з тромбоцигариою плазмою, % 11,0 ±2,42* 20,0 ±4,85*

Еа-РУК з тромбоцитарною плазмою, іпкубовапою з аспізолом, % 14,6 ±2,62* 28,0 ± 2,84$

% зниження реакції 50,3 ± 7,6 14,7 ±2,9*«

Примітки:

1. * - різниця порівняно з вихідною величиною вірогідна (р<0,001)

2. $ - різниця при порівнянні груп вірогідна (р<0,001)

недостовірні. За наявпості збагаченої тромбоцитами плазми крові активне розеткоутворення пригнічувалося в обох групах, в першій - з (31,0 ± 3,15) % до (11,0 ± 2,42) %, у другій - з (30,8 ± 4,6,2) % до (20,0 ± 4,85) %. Ці зміни були статистичпо вірогідними тільки в першій групі (р<0,01). При проведенні реакції Еа-РУК за наявності збагаченої тромбоцитами плазми крові, іикубованої з аспізолом, пригнічення розеткоутворення нами було відзначено лише у хворих на аспіринову бронхіальну астму - з (31,2 ± 3,15) % до (14,6 ± 2,62) % (р<0,001).

Нами зроблено припущення, що пригнічення розеткоутворення відбувається під впливом біологічно активних речовин, які виділяються активованими тромбоцитами. Активація тромбоцитів може відбуватись під впливом як специфічних факторів (аспізол), так і неспецифічних (механічних, фізичних). Дією неспецифічних факторів на активацію тромбоцитів можна пояснити приг ніченням розеткоутворення за наявності плазми крові, збагаченої тромбоцитами. Зменшення кількості розеткоутворення за наявності збагаченої тромбоцитами плазми, інкубовапої з аспізолом, відзначалося тільки у хворих на аспіринову астму, що підкреслює спеціфічність цієї реакції.

Нами встановлено, що у першій групі хворих розеткоутворення зменшилось у средньому на (50,3 ± 7,6) %, а в другій - лише на (14,7 ± 0,8) %; (р < 0,001). Виходячи з цього, можна вважати реакцію позитивною при зниженні кількості розеток на 15 % і більше порівняно з вихідним рівнем. Однак серед обстежених пацієнтів другої групи у 3-х випадках відсоток зниження кількості розеток дорівнював 25 %. Тому ми вважали реакцію позитивною при зниженні кількості розеток на 25 % і більше. .

Із обстежених 17 хворих першої групи негативну реакцію гальмування розеткоутворення ми спостерігали у трьох випадках (17,6 %). В1 пацієнта з другої групи відзначена хибно позитивна реакція. Таким чином, чутливість запропонованого нами методу діагностики пепереносимості ацетилсаліцилової кислоти у хворих на аспірннову астму складає 82,4 %, а специфічність - 71,8 %.

З метою порівняння ефективності запропонованого нами методу і наявних методик - реакції гальмування міграції лейкоцитів і дегрануляції опасистих клітин нами було сформовано три групи хворих па аспірннову бронхіальну астму. Пацієнтів першої групи (53 особи) досліджували за допомогою реакції гальмувания міграції лейкоцитів. Реакцію деграпуляцй опасистих клітин проводили 21 пацієнту (2 група), а 17 хворих (З група) досліджували за допомогою розробленої памп методики гальмувания розеткоутворення. Всі три груші були порівняні за статтю, віком, важкістю перебігу хвороби. Для вивчення специфічності всіх цих методик 10 хворих на бропхіальну астму, які приймали аспірин без наслідків, було обстежено за допомогою всіх трьох методів.

Чутливість методу гальмування Еа-РУК за паявиості тромбошітарної плазми, преіпкубованої з аспізолом склала (82,4 ± 9,2) %, чутливість РГМЛ була (48,2 ± 6,6) %, а РДТК - (47,6 ± 10,9) %. Таким чином, чутливість разробленого нами методу була вірогідпо вищою (р < 0,05), ніж чутливість наявних діагностичних методів.

Специфічність запропонованого нами методу склала 81,8 %, що також вище, ніж чутливість РГМЛ і РДТК.

Розроблений метод лабораторної діагностики неперепоспості ацетилсаліцилової кислоти у хворих на бронхіальну астму є простим, доступним і безпечпим.

Отримані результати стали підставою для подання заявки на винахід, отримано патент України № 10065А [1996] “Спосіб діагностики невшюсності ацетилсаліцилової кислоти in vitro у хворих на бронхіальну астму”.

Для проведення порівняння провокаційного інгаляційного тесту з аспізолом і пероральпого аснірішового тесту були сформовані три групи пацієнтів. Інгаляційний провокаційний тест з аспізолом проводили за методом D. Kirsten [1984] у 26 хворих на АБА (1 група). Провокаційний пероральний тест з аспірином за методикою D. Stivenson

[1984] був проведений у 21 хворого (2 група). Третю, контрольну, групу склали 10 хворих на БА, котрим проводили обидва тести послідовно. У процесі проведення провокаційного тесту позитивні реакції відзначалися у всіх хворих першої та другої груп, у пацієнтів же контрольної групи вірогідних змін показників ФВД не помічено. Ці дані свідчать про високу чутливість і спеціфічність методів діагностики, які досліджувалися.

При порівнянні провокаційних тестів враховували дозу аспірину, яка викликає позитивну реакцію, швидкість виникнення реакції, її тривалість і вираженість. Результативна доза аспірину при використашіі пероральної проби більша, ніж при інгаляційній провокаційній пробі, відповідно (35,8 ± 2,5) мг та (10,2 ± 2,1) мг. У провокаційній інгаляційній пробі реакція виникала протягом (27,7 ± 2,6) хвилин і тривала в ередньому (62,5115,8) хвилин. У пероральній провокації реакція виникала пізніше - (42,6 ± 12,8) хвилин і тривала довше - (118,6 ± 23,8) хвилин. У 2 хворих (9,5 %), яким проводили пероральную провокаційну пробу, виник бронхоспазм, який потребував внутрішньовеного використання бронхолітиків. Така реакція була відзначена в 1 хворого з першої групи (3,8 %). У пацієнтів другої групи крім цього відзначалася також кропивниця (1 випадок) та загострення хронічного гастриту (2 випадки), чого не було помічено при інгаляційній провокаційній пробі.

Отже, можна зробити висновок, що інгаляційний і пероральшш провокаційні тести з аспірином високочутливі та специфічні. Проведення провокаційного інгаляційного тесту є більш безпечним, проте потребує додаткової апаратури. Обидва діагностичних методи можуть бути використані лише у спеціалізованих стаціонарах.

Один із розділів роботи було присвячено розробці і апробації нового методу лікування АБА із застосуванням флавоноїда кверцетину. Для цього спочатку було вивчено вплив кверцетину на специфічну і неспецифічну реактивність бронхів за допомогою інгаляційної фармакологічної проби з розчинною формою препарату.

Обстежено 10 хворих на аспіринову бронхіальну астму (6 жінок та 4 чоловіки), середній вік пацієнтів (32,8 ± 7,6) роки. Двоє пацієнтів мали легкий перебіг захворювання, а у 8 - середньої важкості. Першого дня дослідження визначалася доза аспізолу або ацетилхоліну, яка викликала вірогідне зниження ОФВ1. Наступного дня за 15 хвилин до початку проведення провокаційної проби проводилась інгаляція 20 мг кверцетину.

Нами встановлено, що інгаляція ацетилхоліну призводила до зменшення ОФВ1 у середньому на (35,2 ± 3,4) %. Попередня інгаляція кверцетину давала зменшення впливу цієї дози ацетилхоліну на бронхи, ОФВ1 знизився на (10,4 ± 4,8) %.

Інгаляція аспізолу у середній дозі (6,2 ± 2,1) мг викликала зменшення ОФВ1 па (40,6 ± 4,9) %. Після попередньої інгаляції кверцетину вірогідного спаду показників ФЗД не відзначалося, ОФВ1 знижувався на (8,3 ± 2,2 ) %, ( р > 0,05).

Інгаляція кверцетину не мала впливу на бронхоспазм, спровокований аспізолом або ацетилхоліном.

Проведеш дослідження дають змогу зробити висновок, іцо застосування кверцетину сприяє зшіжепию специфічної та неспецифічної реактивності бронхів, бронхолітичного ефекту препарат не здійснює.

З метою вивчення механізму дії кверцетипу при АБА нами досліджена динаміка рівня 6-кето-простагландіну Fla (простацнкліну) у плазмі крові хворих під впливом лікування гранульованим кверцетином. Досліджено дві ірупи пащаггів, з яких першу склали 20 хворих на аспіринову бронхіальну астму (11 жінок і 9 чоловіків), які приймали гранульований кверцетин у комплексній терапії. До другої груші ввійшло 10 пацієнтів (7 жінок і 3 чоловіки), котрі лікувалися традиційно. Кровь для обстеження брали двічі - до початку лікування та після завершення курсу терапй (2 тиждні). Усі зібрані зразки плазми крові заморожувалися при - 40° С і аналізувалися за допомогою сдипого набору реактивів. До лікування рівень 6-кето-простагландіпу Fla у плазмі крові хворих першої та другої груп був практично однаковий, (6,6 ± 0,73) пг/мл та (8,35 ± 1,2) пг/мл. Після завершення лікування рівень простацікліну у плазмі крові хворих першої групи вірогідно підвищився до (11,2 ± 1,7) пг/мл (р<0,05), другої - не змінився - (8,46 ± 1,36) пг/мл. Таким чином, можна припустити, що гранульований кверцетин знижує активність 5-ліпоксігенази, при цьому активність антагоиисту 5-ліпоксігенази - циклооксігенази може збільшуватися, що призводить до збільшення рівня її метаболітів, зокрема простацикліяу.

Отримані результати дали змогу провести дослідження клшіко-імунологічпої ефективності лікування АБА із застосуванням гранульованого кверцетину. Ефективність гранульованого кверцетину в комплексному лікуванні аспіринової бронхіальної астми було вивчено у 40 хворих. Пацієнтам контрольної групи (20 хворих) проводилося традиційне лікування (перша група). Хворі другої групи (20 осіб) одержували гранульований кверцетин у дозі 500 мг чотири рази на добу протягом 2 тижнів. Пацієнти обох груп мали приблизно одпакові важкість перебігу астми та вихідний рівепь імунологічпої реактивності організму.

Дослідження хворих у динаміці лікування кверцетином виявило позитивний його вплив на показники клітинного імунітету, що проявлялось суттєвим збільшенням

Е-РУК, Еа-РУК, Етфч-РУК, РБТЛ та РГМЛ на ЛМ переважно при комплексному лікуванні хворих на аспіринопу бронхіальну астму з включенням кверцетипу. У пацієнтів першої, контрольної трупи, які отримували традиційне лікування суттєвих змін вказаних показників не було виявлено.

По завершенні лікування кількість В-лімфоцитів суттєво не змінилась, однак порушені до лікування функціональні властивості цих клітин, титр гетерофільних аглютинінів та підвищені рівні імуноглобулінів М і Є нормалізувалися. Хворі контрольної групи у процесі лікування мали всі показники В-системи імунітету вірогідно незмінними.

У наслідок лікування кверцетином у пацієнтів відзначені позитивні зміни з боку функціональних показників НГ периферичної крові. ПФ та НСТ-тест, які характеризують поглинаючу фупкцію та киснезалежний метаболізм цих клітин, при повторному дослідженні нормалізувалися. У осіб контрольної групи нормалізації вказаних показників не було відзначево.

Отже, можна зробити висновок, що кверцетин має імунокорегуючу дію, бо сприяє нормалізації первинно знижених показників системного імунітету пацієнтів з аспіриновою бронхіальною астмою. Включення гранульованого кверцетипу у комплексне лікувашш таких хворих сприяло також зниженню виражепності аутоімушшх реакцій, підвищенню функціональних властивостей пейтрофільних гранулоцитів, які відіграють істотну роль у реалізації патологічного процесу при аспіриновій бронхіальній астмі.

Проведений аналіз клінічної симптоматики показав, що до лікування в усіх пацієнтів обох груп вислуховувалися сухі хрипи, був кашель. Частота приступів ядухи до лікування складала у першій групі (4,3 ± 0,4); у другій - (4,6 ± 0,5) разів па добу; р > 0,05. Кількість вдихів інгаляційних бронхолітиків (беротек, сальбутамол) складала в

1 групі (3,9 ± 0,7), в 2 - (4,1 ± 0,6) разів на добу; р < 0,05. Показники функції зовнішнього дихання до лікувашш в обох групах були помірно знижені та вірогідно пе відрізнялися.

По завершенні лікування приступів ядухи ие було або відмічалися 1-2 рази на тиждень у 19 (95 %) хворих основної групи та у 13 (65 %) - конрольної (р<0,05).

Після лікувашш у 12 (60 %) хворих І групи та у 5 (25 %) П групи хрипи повністю зникли. У 14 (70 %) пацієнтів І групи та у 7 (35 %) П групи після лікування кашель припинився або значно зменшився. Частота приступів вдухи після лікуваїшя статистично вірогідно зменшилася в обох групах: в І - з (4,3 ± 0,4) до (1,3 ± 0,2) разів на добу; в другій - з (4,6 ± 0,5) до (2,1 + 0,3) разів на добу (р < 0,05). Добова доза бронхолітиків істотно знизилася в обох групах: в першій - до (1,5 ± 0,2), в другій -

до (2,1 ± 0,1) інгаляцій на добу. У пацієнтів І групи після вживания кверцетину відзначалось вірогідне збільшення ряду показників функції зовнішнього дихання (ОФВ1, ПОС видоху). У другій, контрольній за той самий термін показники функції дихання істотно не змінилися.

Таким чином, у пацієнтів з аспіриповою бронхіальною астмою, при комплексному лікуванні кверцетином нами відзначена значна позитивпа динаміка досліджених клінічних показників. У хворих, які отримували кверцетин, зменшилася частота приступів ядухи, знизилися дози використовуваних інгаляційних бронхолітиків порівняно з пацієнтами контрольної групи.

При дослідженні загальної ефективності лікування відмінні і добрі результати були отримані у 17 (85 %) пацієнтів І (основної), групи та у 12 (60 % ) хворих П (контрольної групи) (р < 0, 05). Таким чином, застосування гранульованого кверцетину дало змогу підвищити ефективність лікування хворих АБА на 25 %.

Ці дані свідчать про те, що кверцетин має як імуномодулюючий, так і протизапальний ефекти и може бути рекомендований для комплексного лікування хворих на аспіринову бронхіальну астму.

У процесі вживания гранульованого кверцетину побічних або алергічних реакцій не відзначалося.

Отже, вживання гранульованого кверцетину у комплексному лікуванні хворих на аспірипову бронхіальну астму сприяло зменшепию частоти та тривалості приступів ядухи, нормалізації аускультативної картини в легенях, зменшенню дози та частоти вживання бронхолітичних препаратів.

З метою підвищення ефективності лікування хворих на бронхіальну астму останніми роками набули своє застосування імунокорегуючі препарати тимусу, зокрема тималін. Нами запропоновано шунофармакологічіпш спосіб добору індивідуальних доз тималіну для його раціонального застосування, заснований на вивчені індивідуальної чутливості Т-лімфоцитів хворого до препарату. Д ля цього до введення тималіну проводять in vitro реакцію активного розеткоутворення (Еа-РУК) без тималину, а також за наявності трьох його доз: 0,2; 2,0 та 20,0 мкг/мл і залежно від стимулюючого впливу цих доз тималіну на клітини (підвищення на 20 % і більше) здійснюють вибір лікування.

Реакція виконувалась у чотирьох варіантах: Еа-РУК- контроль (вихідна) та три постановки Еа-РУК з лімфоцитами, попередньо інкубованими за вказаними вище дозами. Згадані середня та максимальна дози тималіну, вжиті у реакції Еа-РУК, були визначені шляхом послідовного вивчення різноманітної кількості препарату в указаній реакції. Було з’ясоваио, що на дозу, нижчу за 0,2 мкг/мл лімфоцити ні в якому разі не

реагували, а на дозу 2,0 мкг/мл часто отримували ефект, близький до того, як при вживанні стандартної дози препарату. Застосування в Еа-РУК тільки загальновжитої дози (20,0 мкг/мл) пе завади відбиває дійсну чутливість лімфоцитів до тималіну, ця кількість часто буває надмірною і виявляє гальмуючий ефект. Вживання водночас з цією дозою менших доз препарату дає змогу встановити дійсну чутливість лімфоцитів до нього, а у зв’язку з цим індивідуалізувати вживання тималіну з урахуванням дози, кратності та тривалості його застосування.

При стимулюючому впливі мінімальної, середньої або всіх трьох доз препарат призначався по 2,5 мг внутрім’язово через день (загалом 7-10 ін’єкцій), при стимулюючому ефекті доз 2,0 та 20,0 мкг/мл або тільки першої дози призначали по 5 мг препарату через добу (загалом 5-7 ін’єкцій). При стимулюючому впливі тільки дози 20,0 мкг/мл його вводили в загальноприйнятій дозі 10 мг протягом 5 діб. Використання препарату недоцільне при відсутності стимулюючого його впливу на Еа-РУК.

Слід відзначити, що у хворих на аспіринову бронхіальну астму, які отримували тичалін, була встановлена значна позитивна динаміка імунологічних показників, чого не спостерігалося в осіб контрольної групи. Так, у пацієнтів 1 групи визначалося статистично достовірне збільшення числа Е-РУК з (32,7 + 1,9) % до (36,2 + 1,6) %, у 2 -з (33,0 + 3,3) % до (40,2 +1,7) %. У третій, контрольній групі, внаслідок базового лікування відносна кількість Т-клітиіг зоставалася на колишньому рівні (до лікувапня -(35,5 ± 2,9) У», після - (36,1 ± 2,0) %.

Функціональна активність лімфоцитів в реакції РБТЛ з ЛМ вірогідно підвищилась у хворих на АБА в 1 групі з (60,8 + 2,3) % до (61,0 + 2,4) %, в 2 групі -з (61,3 + 2,1) % до (68,2 + 3,7) %. У контрольній групі відзначена тепдепція до зниженім вказаного показника з (64,2 + 2,4) % до (59,3 + 3,0) %, що, можливо, пов’язане з побічним ефектом глюкокортикощів, вжитих практично всіма пацієнтами.

Оцінюючи вплив тималіну на субполуляційний склад Т-лімфоцитів можна відзначити нормализацію кількості теофілін-чутливих клітин у всіх хворих. Підвищена до лікування кількість теофілін-сгійких клітин у процесі лікування тималіном мала тенденцію до зниження.

Імунорегуляторний індекс вірогідно знизився у пацієнтів обох груп: 1 - з (6,6 ±1,3) до (1,9 + 0,6), р< 0,05,2-з (7,2 + 2,0) до (2,3 + 0,9), у осіб контрольної групи цей показник не змінився.

У хворих, що ми спостерігали, була відзначена значна позитивна динаміка клінічних симптомів - зменшилася кількість приступів ядухи в перший групі з (4,8 + 0,7) до (1,9 ± 0,5) разів на добу; (р < 0,05), в другій - з (4,5 ± 0,8) до (0,8 + 0,2) разів на добу;

(р< 0,01) і в контрольній - з (4,2 ± 0,9) до (2,2 + 0,3) разів на добу; (р < 0,05).

Отже, можна відзпачити, що індивідуально дібрані дози тималіну залежно від чутливості лімфоцитів хворого до препарату іп \itro сприяють нормалізації показників клітиного імунітету. За відсутності стимулюючого ефекту іп тіїто призначення імуиомодулятора недоцільне, оскільки він не справляє впливу на імунологічпу реактивність організму.

Більш виражений імуномодулюючий ефект тималіну виявляється при визначенні індивідуально дібраних курсів лікування на підставі чутливості лімфоцитів у реакції Еа-РУК.

Нами також вивчено динаміку клінічних симптомів в осіб, які отримували тималін. Проведений аналіз клінічної симптоматики показав, що до лікування у всіх пацієнтів досліджуваних груп вислуховувалися сухі хрипи, відзначався сухий кашель, у більшості з них були щоденні напади ядухи, в першій групі - у 16 (88,8 %), в другій - у 20 (90,9 %), у третій - у 18 (90 %) хворих. По завершенні лікування приступів ядухи не було у 4 (22,2 %) хворих 1 групи, 10 (45,5 %) 2 групи та у 5 ( 25 %) - контрольної групи (р < 0,05). Практично всі хворі застосовували при початку лікування бропхолітики кожного дім, після завершення лікування бронхолітичну терапію не застосовували або приймали їх менш ніж тричи па добу 14 (77,8 %) хворих 1 группи, 20 (90,9 %) 2 групші та 6 (30,0 %) контрольної групи. Показники ФЗД до лікування в обох групах були помірно знижені та вірогідно не відрізнялися в обох групах хворих.

У пацієнтів першої та другої груп після вживання тималіну відзначалося істотне збільшення низки показників функції зовнішнього дихання (ОФВ1, МОС25), в третій, контрольпій групі, в той самий термін показпики функції дихання суттєво не змінилися.

Поліпшення загальпого стану хворих, які отримували тималін, поєднувалось із зниженням частоти вживання інгаляційних бета-симпатомиметиків з (4,5 ± 1,9) до (1,6 ± 1,1) разів на добу. В першій групі 13 (72,2 %) хворих, які лікувалися тималіном без визначення індивідуальної чутливості лімфоцитів до препарату, оцінювали результат лікуванпя як добрий або відмінний, у другій, де проводилося визначення індивідуальної чутливості до тималіну іп уіЬго -18 (81,8 %), у контрольній третій групі -12 (60 %).

Таким чипом, у пацієнтів із аспіриновою бронхіальною астмою, у комплексне лікування яких був включений тималін, нами відзначена також значна позитивна динаміка вивчених клінічних показників. У цих хворих відзначалися рідші напади ядухи, зменшення кількості застосовуваних інгаляційних бронхолітиків порівняно з пацієнтами контрольної групи, клінічна ефективність лікувати підвищилася при

застосуванні тималіну на 12,2 %, а при його застосуванні з урахуванням чутливості лімфоцитів у реакції Еа-РУК - па 21,8 % порівняно fa контрольною групою.

Інгаляційні кортикостероїди рекомендуються для лікування бронхіальної астми як препарати першого ряду більшістю міжнародних консенсусів з лікування бронхіальної астми. Проте існують сумніви щодо безпеки їхнього тривалого застосуванпя у плані виникнення побічних дій па кісткову ткапшіу та можливість виникнення катаракти. Для вивчення впливу інгаляційних кортикостероїдів на кісткову тканину нами проведено дослідження оцінки впливу на індекси формування кісткової тканини - остеокальции та проколлаген -1, а також на індекси резорбції - дезоксішіридинолин, пірцдішолііі і гідроксипроліи, перорального преднізону або різних доз будесоніду чи плацебо.

Встановлено, що обидві дози преднізону дозозалежио суттєво знижували рівень сироваткового остеокальцину (р < 0,05). Будесонід у дозах 0,8 та 1,2 мг/на добу вірогідно не впливав на вказаний індекс, при 2,4 мг/на добу знижувався рівень сироваткового остеокальцину відносно до первинного на 29,4 % (р < 0,05), а 3,2 мг/на добу - 67,6 %

(р < 0,01).

Преднізои в обох дозах статистично істотно дозозалежно сприяв знижепню рівня проколагену -1 (р < 0,05), тоді як будезонід у всіх чотирьох дозах мінімально впливав на цей показник.

Варіабельність рівнів піридииоліпу, дезокешіірцдиноліну, гцдроксипроліну була дуже високою і невірогідною в кожній із досліджуваних груп.

Отримані нами дані свідчать також про те, що преднізон дозозалежно знижує функцію кори наднирників, однак будесонід, який адсорбується системно після інгаляції, зменшує цей індекс меньшою мірою і дві мінімальні дози не мають на нього суттєвого впливу протягом двотижневого дослідження.

Показано, що системне вживання кортикостероїдів призводить до дозозалежного зниження рівня сироваткового остеокальцину [A. Taylor et al., 1988]. Як беклометазона діирошонат, так і будесонід (1,2 мг/на добу) знижували рівень остеокальціну у плазмі кров ¡'здорових добровольців упродовж короткотермінових дослідженнях. Зменшення концентрації сироваткового остеокальцину в нашім дослідженні було більш вираженим при вживанні преднізону, ніж будесоніду.

Преднізон знижував рівень проколагену-І, проте будесонід, навіть у надзвичайно високих дозах (2,4 і 3,2 мг/на добу), в короткостроковому дослідженні не мав впливу на цей іцдекс формування кісткової тканини. Остеокальции та проколагеи-1 являють собою різні функції остеобласту, тому можна припустити, що інгаляційний будесонід

знижує процес мінералізації кісткової тканини, і меншою мірою впливає на синтез колагену.

При дослідженні впливу інгаляційних і системних стероїдів на показники денситометрії кісткової тканини нами визначено, що ЬВІУГО-г статистично вірогідно знизився залежно від тривалості попереднього вживання пероральних кортикостероїдів (р = 0,032), дози пероральних кортикостероїдів (р = 0,032), і дози інгаляційних кортикостероїдів під час дослідження (р = 0,013). На противагу цьому, чим вища кумулятивна доза іпгаляційних кортикостероїдів, тим пищим було значення ЛВІУГО-г (р = 0,002). Високий рівень ЬВ!УГО-2 також корелював з більшою фізичною активністю та віком, кожна з цих величин була статистично вірогідною за даними аналізу коваріапт.

При порівнянні в еквівалентних рівпях дії інгаляційних і пероральних кортикостероїдів у жінок стійко визпачалося мепше відхилення від нормальних величин, ніж у чоловіків.

Група пацієнтів, за якою велося спостереження, е найбільшою групою хворих на бронхіальну астму, у яких вивчено ефект впливу високих доз або тривалого вживання інгаляційних кортикостероїдів на щільність кісткової тканини, це с також перше дослідження, в якому прямо порівнюються ефект тривалого вживання інгаляційних і пероральних кортикостероїдів па міцність кісткової тканини і па частоту виникнення переломів.

Виявлений взаємозв’язок між тривалістю пероральної стероїдної терапії та низьким значенням ЬВМІ)^ відповідає даним, що отримані раніше іншими дослідниками [Т. Оуктап еІ аі., 1985]. Відсутність істотних взаємоз’язків між добовою дозою пероральних кортикостероїдів та ЬВМГ)^ достовірно відображує той факт, що більшість пацієнтів у пашому дослідженні припинила вживання предаізону до того, як було зроблено вимірювання міцності кісткової тканини.

Пародоксальшш прямий взаємоз’зок між ЬВМО-г та тривалістю використання інгаляційних кортикостероїдів, виявлений у цих пацієнтів, не повідомлявся раніше в літературі. Даний парадокс дає змогу припустити наявність двох окремих механізмів, шляхом яких інгаляційні кортикостероїди можуть впливати на щільність кісткової гкаїшіш: 1) прямий кістково-внснажуючий ефект, пов’язаний з добовою дозою яреднізону під час дослідження; 2) непрямій ефект, котрий, можливо, відображує аідновлеїшя кісткової ткаиини з ознаками остеопорозу у зв’зку з відміною преднізоиу іевдовзі після початку лікування інгаляцішшми кортикостероїдами.

Нами був також було вивчено можливий побічний вплив тривалого вживання нгаляційних і пероральпих коргикостроїдів на можливість розвитку задньої

субкапсулярвої катаракти. У 25 з 48 пацієнтів (52,1 %) виявлено помутніння кришталика. У13 з цих 25 пацієнтів (27 %) діагностована задня субкансулярна катаракта; у 14 - інші помутніння кришталика; у двох пацієнтів діагностовано обидва види помутніння кришталика.

Жодне з вимірюваних індексів, використаних шгаляційшіх кортикостероїдів, включаючи вид стероїду, застосовуваний папістом, істотно не корелював із наявністю задньої субкапсулярвої катаракти. На противагу цьому тривалість використання предиізону, добова доза предиізону під час дослідження та рівень ранкового кортизолу сироватки крові позитивно корелювали з наявністю задньої субкапсулярної катаракти, (р=0,01; р=0,002 та 0,02 відповідно).

Виходячи з наших даних, вивчена популяція пацієнтів є найбільшою групою хворих на бронхіальну астму, серед якої оцінювався ризик розвитку задньої субкапсулярної катаракти як ускладнення після тривалого вживання великих доз інгаляційних кортикостероїдів. Основним чинним фактором виникнення задньої субкапсулярної катаракти у обстежених пацієнтів було застосування пероральних, а не інгаляційних кортикостероїдів.

Нами не було встановлено ознак того, що використання хворими інгаляційних кортикостероїдів окремо або разом із предшзоиом збільшувало ступінь ризику розвитку задньої субкапсулярної катаракти. Зокрема, кумулятивна доза інгаляційних кортикостероїдів, котра може бути найбільш важливим ризик-фактором, що визначає виникнення стероїцозалсжпої задньої субкапсулярної катаракти, і точно встановлена у цих пацієнтів, не була суттєво пов’язана з наявністю задньої субкапсулярної катаракти (г= - 0,35; р=0,15). Вік також не був вірогідним ризик-фактором розвитку задньої субкапсулярної катаракти в групі, що досліджувалася.

Різниця, виявлена у даному дослідженні між впливом на кришталик предиізону та інгаляцііших кортикостероїдів, відповідає результатам інших досліджень, у яких було показано, що системний ефект впливу інгаляційних глюкокортикоїдів істотно менший, ніж предиізону, при порівнянні цих препаратів у еквівалентних дозах [A. Hodsm'an et al.,

1991]. Більше того, ні будесонід, ні беклометазону діпропіонат (основні препарати, які використовувалися нашими пацієнтами) не мали істотних побічних впливів на вуглеводний обмін, навіть при їх вживанні у великих дозах [М. Тигрешее et al„ 1991]. Як відомо, порушення вуглеводного обміну відіграють значну роль у патогенезі стероїдозалежної катаракти - задньої субкапсулярної катаракти [ J. Harding, 1991; R. Young, 1991].

Відсутність істотних зв’язків між вживанням інгаляційних кортикостероїдів і розвитком задньої субкапсулярної катаракти у цих пацієнтів особливо має велике значення зважаючи па необхідність тривалого застосування інгаляційних кортикостероїдів у відносно великі« дозах. Однак, яким би не був рівень ризику, отримані нами дані, підтверджені нещодавно іпшими дослідниками [Н. Barenholtz, 1996], свідчать про те, що вживання інгаляційних кортикостероїдів знижує частоту виникнення задньої субкапсулярної катаракти у пацієнтів з бронхіальною астмою, які отримувавали інгаляційні кортикостероїди для зниження або відміни залежності до пероральних кортикостероїдів.

Таким чином, на підставі проведених досліджень нами запропоновано таку нову концепцію діагностики та лікування хворих на аспіринову бронхіальну астму. Для поліпшення діагностики аспірииової бронхіальної астми рекомендовано широке вживання розробленого нами нового високочутливого та специфічного лабораторного методу діагностики пепереносності ацетилсаліцилової кислоти, заснованого на активації тромбоцитів під впливом ацетилсаліцилової кислоти. З урахуванням встановленого позитивного імуномодулюючого ефекту флавоноїду кверцетину, а також зниження під його впливом як специфічної так і неспецифічної реактивності бронхів, нами запропоновано використання його у гранульованій формі для хворих на аспіринову бропхіальну астму. При виявленні в таких хворих ознак імунодефіціту запропоновано проведения нового, розроблеиного нами методу добору індивідуальних доз імуномодулятора тималіна, та введения препарату з урахуванням чутливості Т-лімфоцитів хворого до препарату in vitro, що значпо підвищує ефективність лікування. На підставі одержаних нами данпих про відсутність побічних ефектів тривалого вживання інгаляційних кортикостероїдів на щільність кісткової тканини та можливість розвитку катаракти, нами запропоновано раннє призначеня як постійної терапії великих доз інгаляційних кортикостероїдів (у середньому -1 мг иа добу, до 2 мг на добу у тяжких пацієнтів) для хворих на аспіринову бронхіальну астму.

ВИСНОВКИ

1. Порівняльне вивченні особливостей обстеження хворих на аспіринову бронхіальну астму виявило, що спектр алергенів, які використовувались для алергологічної діагностики в Україні вдвічи меньший, ніж в Канаді. Відсоток пегативних результатів алергологічної діагностики в Україні був у 4 рази більшим, що, можливо, пов’язапо з якістю наявних алергенів.

2. У лікуванні хворих на аспіринову бронхіальну астму в Україні істотно рідше та в менших дозах, ніж за кордоном, застосовується базисна терапія більш ефективними препаратами першого ряду - інгаляційними кортикостероїдами, а також специфічна імунотерапія побутовими та пилковими алергенами.

3. Недостатній рівень діагностики та неадекватне сучасним уявленням про патогенез аспіринової бронхіальної астми лікування призводить до більш тяжкого перебігу аспіринової бронхіальної астми в Україні, що виражається у вірогідно частішому стаціонарному лікуванні та зверненні за невідкладною допомогою.

4. Розроблений нами метод лабораторної діагностики непереносності ацетилсаліцилової кислоти у хворих на бронхіальну астму - реакція гальмування активного розеткоутворения за наявності збагаченої тромбоцитами плазми крові, преіикубованої з аспізолом, дає змогу підвищити ефективність діагностики на ЗО % порівняно з існуючими методами (реакцією гальмування міграції лейкоцитів і реакцією дегранулящї опасистих клітин).

5. При порівнянні діагностичної цінності пєрорального та інгаляційного провокаційних тестів з ацетилсаліциловою кислотою у хворих на аспіринову бронхіальну астму встановлено, що вона рівноцінна, проте інгаляційна провокаційна проба більш безпечна.

6. Курс лікування хворих на аспіринову бронхіальну астму гранульованим кверцетином (у дозі 2,0 г на добу протягом 14 діб) викликав вірогідне підвищення рівня 6-кето-ПГТІсх, (що свідчило про підвищення продукції простацнкліну); гранульований кверцетин сприяв зменшенню специфічної та неспецифічної бронхіальної гіперреактивності, виявив більш виражений позитивний вплив на імуний статус пацієнтів. Клінічна ефективність лікування хворих на аспіринову бронхіальну астму підвищилася із застосуванням кверцетину на 25 % порівняно з контрольною групою.

7. Вживання тималіну в індивідуально дібраних дозах залежно від чутливості лімфоцитів хворого на аспіринову бронхіальну астму до препаратів сприяло нормалізації показників клітшюго імунітету, підвищенню ефективності лікування цих хворих на 21,8%.

8. Інгаляційний кортикостероїд будссонід у дозах 0,8 та 1,2 мг не мав впливу на рівень кортізолу сироватки крові та рівень сироваткового остеокальціпу здорових добровольців протягом двотижневого дослідження, великі дози препарату вірогідно знижували обидва показники. Преднізон у дозах 10 та 40 мг істотно знижував величини показників, що досліджувалися.

9. Будесонід у звичайній та максимальній дозі (3,2 мг на добу) не спричинював вірогідного впливу на рівень проколагепу-1, (показник синтезу колагену у кістковій тканини упродовж двотижневого дослідження добровольців), тоді як преднізои у дозах 10 та 40 иг дозозалежно знижував цей показник.

10. Щільність кісткової ткапипи у хворих на бронхіальпу астму знижується із збільшепням тривалості вживання системних кортикостероїдів.

11. Встановлепо, що чим вища кумулятивна доза інгаляційних кортикостероїдів, тим менше відхиляються від норми показники щільності кісткової тканини (р=0,002), а також стає нижчим ризик компресійних переломів хребців.

12. Щільність кісткової тканини підвищується при вживанні естрогенів у період менопаузи (р = 0,058) та при еквівалентних дозах інгаляційних і системних кортикостероїдів у жінок визначається більш висока щільність кісткової тканини, ніж у чоловіків.

13. Тривалість вживання преднізону та добова його доза позитивно корелювали з наявністю задньої субкапсулярної катаракти у групі хворих, що досліджувалися. На противагу цьому поява задньої субкапсулярної катаракти не корелювала з тривалістю, добовою та кумулятивною дозами інгаляційних кортикостероїдів, що свідчить про те, що вживання інгаляційній кортикостероїдів знижує ризик розвитку задньої субкапсулярної катаракти у хворих, які тривалий час приймають кортикостероїди.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При лікуванні хворих на бронхіальну астму в Україні доцільно частіше застосовувати сучасні протиастматичш препарати, насамперед, інгаляційш кортикостероїди.

2. Для поліпшепня діагностики непереносності ацетилсаліцилової кислоти in vitro рекомендовано вживати розроблений новий простий та ефективний метод гальмування спонтанного розеткоутворення'.

3. Хворим на аспіринову бронхіальну астму рекомендовано призпачеппя в комплексній терапії гранульованого кверцетину у дозі 2,0 г на добу упродовж 14 діб.

4. При наявності вториного імунодефіціту пацієнтам з аспіриновою бронхіальною астмою ми радимо індивідуалізоване застосування тималіну з урахуванням індивідуальної чутливості лімфоцитів хворого, що дає змогу істотно підвищити ефективність лікування таких хворих.

5. Пацієнтам з аспіриновою бропхіальпою астмою рекомендуется призначення інгаляційних кортикостероїдів у великих дозах (1,2 мг/на добу, при необхідності - до

зо

2,4 мг/на добу), що е більш безпечним, ніж вживання системних кортикостероїдів у

плані ршику переломів хребців і ризику розвитку задньої субкапсулярної катаракти.

6. Рекомендуется використання естрогенів у жінок в період мснопаузи, що підвищує

щільність кісткової тканини на фоні вживання хворими великих доз інгаляційних

кортикостероїдів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ НА ТЕМУ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Марков А.Е., Козачук И.А. Клинико-иммунологические и аллергологические особенности аспириповой астмы Ч Врачебное дело. -1991. - Л» 1. - С. 65-67.

2. Марков А.Е. Длительное применение ингаляций кортикостероидов у больных бронхиальной астмой II Врачебное дело. -1998. - № 4. - С. 101-105.

3. Марков А.Е. Сравнительное исследование воздействия различных доз преднизона и будезонида на биохимические показатели костного метаболизма здоровых добровольцев II Врачебное дело. -1998. - № 5. - С. 80-82.

4. Марков А.Е. Сравнительная характеристика применения противоастматических препаратов, эффективности диагностики и лечения аспириновой бронхиальной астмы на Украине и за рубежом И Укр. пульмонологіч. журнал. -1997. - №4. -

С. 13-15.

5. Марков А.Е. Воздействие ингаляционных кортикостероидов на плотность костной ткани у больных бронхиальной астмой II Укр. пульмонологіч. журнал. -1998. -№1.- С. 39-42.

6. Марков А.Е. О безопасности глюкокортикондов для ингаляционного применения II Український Мед. Часопис. -1998. - .\s6f8. - С. 73-76.

7. Марков А.Е., Козачук И.А. Влияние кверцстина на показатели специфической и неспецифической реактивности бронхов у больных аспириновой бронхиальной астмой II Укр. пульмонологіч. журнал. -1998. - №4. - С. 62-64.

8. Марков А.Е. Влияние гранулированною кверцетина на иммунологическую реактивность больных аспириновой бронхиальной астмой II Імунологія та Алергологія. -1998. - Ха 4. - С. 79-86.

9. Марков А.Е. Частота возникновения задней субкапсуляриой катаракты при длительном применении больших доз ингаляционных кортикостероидов у больных бронхиальной астмой II Проблемы, достижения и перспективы развитая медикобиологических наук и практического здравоохоанения: Труды Крымского мед. универс., 1998. - Т.134, часть 1. - С. 158-163.

10. Марков А.Е. Роль глюкокортикостероидов для ингаляционного применения в лечении больных с бронхиальной астмой II Український Мед. Часопис. - 1999. -№5/6.-С. 23-25.

11. Марков А.Е. Плотность костной ткани у больных бронхиальной астмой, длительно принимающих ингаляционные кортикостероиды II Ліки України -1999. - №2. -

С. 66-67.

12. Марков А.Е. Применение антилейкотриеновых препаратов в лечении аспириновой астмы II Ліки України -1999. - №3. - С. 64-65.

13. Марков А.Е. Кверцетин: применение при аспириновой бронхиальной астме II Провізор. - 1999. - №6. - С. 53-54.

14. Марков А.Е. Новий лабораторний метод діагностики неперенесення ацетилсаліцилової кислоти // Вісн. Вінницького держ. мед. універс. -1999. - №1. -

С. 101-102.

15. Марков А.Е. Сравнительная эффективность диагностики и лечешія аспириновой бронхиальной астмы в Украине и в Канаде И Імунологія та Алергологія. -1999. -№1-2.-С. 97-103.

16. Toogood J.H.T., Markov А.Е., Baskerville J., Dyson С. Association of ocular cataracts with inhaled and oral steroid therapy during long-term treatment of asthma II J. Allergy Clin. Immunol. -1993. - Vol. - 91. - P. 571-579.

17. Toogood J.H., Baskerville J., Markov A.E., Hodsman A., Fraher L., Jennings B.,

Haddad R.G., Drost D. Bone mineral density and the risk of fracture in patients receiving long-term inhaled steroid therapy for asthma // J. Allergy Clin. Immunology.-1995.-Vol. 95.-P. 157-166.

18. Markov A. The problem of asthma in the Ukraine II Allergy Proceedings. - September -October 1995. - Vol. 16, No 5. - P. 269-273.

19. A.c. 1629849 СССР, МКИ G 01N 33/53. Способ определения индивидуальной чувствительности больных бронхиальной астмой к тималину I Л.С. Когосова, Н.Н. Коваленко, Е.Ф.Чернушенко, А.Е. Марков, С.И. Гончарова (СССР). -

№ 4460444/14, Заявлено 14.07.88; Опубл. 23.02.91, - Бюл. №7.-2 с.

20. Пат. 10065А Україна, МКИ А61В5/00, А61В10/00, G01N33/53. Спосіб діапюстики невиносності ацетилсаліцилової кислоти in vitro у хворих на бронхіальну астму/ Когосова Л.С., Марков О.Ю., Козачук І. А., Новосад Ф.І. (Україна). - № 93121710, Заявлено 17.06.93; Опубл, 30.09.96, Бюл. №3.-4 с.

21. Новый метод лабораторной диагностики непереносимости ацетилсалициловой кислоты / Марков А.Е., Когосова Л.С., Козачук И.А., Новосад Ф.И. II Матеріали

II з'їзду фтизіатрів і пульмонологіє України. - Київ, 1998. - С. 174.

22. Марков А.Е. Влияние гранулированнного кверцстина на иммунологическую реактивность больных аспириновой бронхиальной астмой II Матеріали II з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України. - Київ, 1998. * С. 189.

23. Toogood J.H., Baskerville J., Hodsman A., Fraher L., Markov A. Effects of long term inhaled steroid (I-S) therapy on bone mineral density (BMD) in asthmatic adults. 50th AAAI Annual Meeting, Anaheim, California, March 4-9,1994II J. Allergy Clin. Immunology. January 1994. - Yol. 93, No 1. - part 2. - P. 226.

24. Association of long term inhaled steroid (I-S) and oral prednisone (PRED) therapy with vertebral fracture in asthmatic adults / Baskerville J., Hodsman A., Toogood J., Haddad R., Markov A. 50th AAAI Annual Meeting, Anaheim, California, March 4-9,1994II J. Allergy Clin. Immunology. -1994. - Vol. 93. - N 1, Part 2. - P. 26.

25. Differential effects of inhaled budesonide (BUD) and oral prednisone (PRED) on bone turnover I Markov A., Fraher L.J., Toogood J., Hodsman A.B. Abstracts ICACI XV/EAACI’94 Meetings, June 26-July 1,1994, Stockholm, Sweden II Allergy and Clinical Immunology News, 1994. - suppl. No 2. - P. 21.

26. Bone mineral density (BMD) in asthma patients receiving long-term inhaled steroid (I-S) or prednisone (PRED) therapy I Markov A., Toogood J.H., Hodsman A., Fraher L., Baskerville J. ERS Annual Congress, Nice, France, October 1-5,1994II Europ. Resp. Journal. -1994. - Yol. 7, suppl 18. - P. 262s.

27. Markov A. Asthma medication use in Ukraine. 51st AAAI Annual Meeting, New York, February 24-March 1,1995II J. Allergy Clin. Immunology. -1995. - Vol. 95. - No 1, part 2. - P. 272.

28. Vertebral bone mineral density (VBMD) among elderly men and women, receiving long term inbaled (I-S) or oral steroids (O-S) for asthma I Toogood J., Hodsman A., Baskerville J., Markov A. 51st AAAI Annual Meeting, New York, February 24 -March 1,1995II J. Allergy Clin. Immunology. -1995. - Vol. 95. - No 1, part 2. - P. 310.

29. Markov A. The prevalence of atopy in aspirin-sensitive asthma patients. ERS Annual Congress, Barcelona, Spain, September 16-20,1995II The European Respiratory Journal. -1995. - Vol. 8, suppl. - P. 265s.

АНОТАЦІЯ

Марков О.Ю. Патогенетичні підходи до оптимізації діагностики та лікування аспіриновової бронхіальної астми.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступепя доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія.- Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Київ, 1999.

Наукова робота узагальнює результати обстеження і лікувапня 205 хворих на аспіршюву бронхіальну астму (АБА), 92 хворих з бронхіальною астмою, 78 здорових добровольців та аналіз 891 історй хвороб. Наводяться результати загальпокліпічних, алергологічних і додаткових методів досліждення. Розроблено та впроваджено для діагностики АБА чутливий і специфічний лабораторний тест, який підвищує ефективність діагностики на ЗО % порівняно з наявними методами. Розроблено теоретичні засади для застосування флавоноїда кверцетину, встановлено, що його застосування призводить до зниження специфічної та неспецнфічпої гіперреактивності бронхів, підвищує клінічну ефективність лікування па 25 %. Встановлено, що тривале застосування інгаляційних кортикостроідів у великих дозах ае тільки не знижує показників щільності кісткової тканини, і сприяє їх підвищенню та зниженню ризику переломів. Доведено, що перехід із системних на інгаляційні кортикостероїди знижує ступінь ризику розвитку задньої субкапсулярної катаракти у хворих на АБА, які тривалий час застосовують кортикостероїди.

Ключові слова: аспіринова бронхіальна астма, лабораторна діагностика, кверцетин, тималін, щільність кісткової тканини, задня субкапсулярна катаракта.

SUMMARY

Markov A.Y. Pathogenetic approchcs for the optimization of diagnostics and treatment of aspirin-induced bronchial asthma.- Manuscript.

Thesis for the Doctor of Medical Sciences’ Degree on speciality 14.01.27.-Pulmonology.- Institute of Tuberculosis and Pulmonology named after F. G. Yanovsky,

Kiev, Ukraine, 1999.

The scientific work based on the examination and treatment of 205 aspirin-induccd patients, 92 bronchial asthma patients, 78 healthy volontears and retrospective analysis of 891 patients charts. The results of patients’ examinations with application of clinical, allergological and additional methods of examinations are being presented. Sensitive and specific laboratory test for the diagnostics of aspirin-induced bronchial asthma are being developed and introduced to the practice. Theoretical basis for the application of flavonoid quercetin was developed and it was shown, that after quercetin application specific and nonspecific bronchial hyperreactivity has been decreased and clinical efficacy of aspirin-induced asthma treatment has been increased. It was shown that long-term application of inhaled corticosteroids in high doses docs not decreasing indices of bone density, but opposite - it has been shown increasing of these indices and rednction of bone fractures risk.

It has been proven that switch from systemic to the inhaled corticosteroids redncing the risk level of the development of posterior subcapsular cataracts in bronchial asthma patients, who . received corticosteroids for a long period of time.

Key words: aspirin-induced asthma, laboratory diagnostics, qocrcetin, thymalin, bone mineral density, posterior subcapsular cataracts.

АННОТАЦИЯ

Марков А.Е. Патогенетические подходы к оптимизации диагностики и лечелга аспириновой бронхиальной астмы.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.27 - пульмонология.- Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яловського АМН Украины, Киев, 1999.

Научная работа обобщает результаты обследования и лечепия 205 больных аспириновой бронхиальной астмой (АБА), 92 больпых бронхиальной астмой, 78 здоровых добровольцев и анализ 891 истории болезни. Приводятся результаты общеклинических, аллергологических и дополнительных методов исследования. Выявлено, что в Украине достоверно реже, чем в Канаде пациенты используют наиболее эффективные препараты первого ряда для лечения бронхиальной астмы -ингаляционные кортикостероиды, реже применяется специфическая гипосенсибшш-зация. Спектр применяемых для аллсргоднапгостакн аллергенов в 2 раза меньше, процент негативных результатов аллергодиагностики в 4 раза больше чем в Канаде, что, вероятнее всего, связано с качеством применяемых аллергенов.

Недостаточный уровень диагностики и неадекватное современным представлениям о патогенезе аспиршювой бронхиальной астмы лечение приводит к более тяжелому течению бронхиальной астмы, что выражается в достоверно более частом, чем за рубежом стационарпом лечении и обращении за неотложной помощью.

Разработан новый метод лабораторной диагностики непереносимости ацетилсалициловой кислоты у больных бронхиальной астмой - реакция торможения активного розеткообразования в присутствии обогащенной тромбоцитами плазмы крови, преинкубированной с аспизолом, который позволяет повысить эффективность диагностики па 30% по сравнению с существующими методами - реакцией торможения миграции лейкоцитов и реакцией дегрануляции тучных клеток.

Курс лечения больных аспириновой бронхиальной астмой грапулированным кверцетином в дозе 2,0 г в сутки на протяжении 14 суток вызывал достоверное повышение уровня б-кето-lll i'la, что свидетельствовало о повышении продукции простациклина; гранулированный кверцетин способствовал уменьшению специфической и неспецифической бронхиальной пшерреактивности и оказывавал более выраженное положительное влияние на иммунный статус. Клиническая эффективность лечения

больных аспириновой бронхиальной астмой при использовании кверцетина повысила« на 25 % по сравнению с контрольной группой.

Применение тималииа в индивидуально подобранных дозах в зависимости от чувствительности лимфоцитов больного аспириновой бронхиальной астмой к препаратам способствовало нормализации показателей клеточного иммунитета и повышению эффективности лечения на 21,8 %.

Ингаляционный кортикостероид будесошщ в дозах 0,8 и 1,2 мг не оказывал воздействия па уровень кортизола сыворотки крови и уровень сывороточного остсокальцииа здоровых добровольцев на протяжении двухнедельного исследования, большие дозы препарата достоверно снижали оба показателя. Преднизон в дозах 10 и 40 мг достоверно снижал уровни исследуемых показателей.

На протяжении двухнедельного исследования добровольцев будесопвд даже в максимальной дозе 3,2 мг не оказывал достоверного воздействия па уровень проколлагена-1 (показатель синтеза коллагена в костной ткани), в то время как преднизон в дозах 10 н 40 мг дозозависимо снижал этот показатель.

Плотность костной ткани у больных бронхиальной астмой снижается с увеличением длительности применения системных кортикостероидов.

Установлено, что чем выше кумулятивная доза ингаляционных кортикостероидов, тем меньше отклоняются от нормы показатели плотности костной ткани а также ниже риск компрессионных переломов позвонков.

Плотность костной ткани повышается при применешнш эстрогенов в период менопаузы (р=0,058) и при эквивалентных дозах ингаляционных и системных кортикостероидов у женщин определяется более высокая плотность костной ткани, чем; мужчин.

Длительность применения преднизона и суточная его доза положительно коррелировали с наличием задней субкапсулярной катаракты у исследованной группы больных бронхиальной астмой. В противоположность этому возникновение задней субкапсулярной катаракты не коррелировало с длительностью, суточной и кумулятивной дозами ингаляционных кортикостероидов, что свидетельствует о том, что применение ингаляционных кортикостероидов снижает риск развития задней субкапсулярной катаракты у больных, длительно принимающих кортикостероиды.

Ключевые слова: аспириновая бронхиальная астма, лабораторная диагностика, кверцетин, тималин, плотность костной ткани, задняя субкапсулярная катаракта.