Патогенетические особенности изменения иммунного статуса при комплексной терапии рака молочной железы

Дьяконова, Елена Михайловна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические особенности изменения иммунного статуса при комплексной терапии рака молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дьяконова, Елена Михайловна Нижний Новгород 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические особенности изменения иммунного статуса при комплексной терапии рака молочной железы

На правах рукописи

004613585

Дьяконова Елена Михайловна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород - 2010

004618585

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии Нижегородской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кузин Владимир Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Потемина Татьяна Евгеньевна (ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава», г. Н. Новгород)

доктор медицинских наук, профессор Перетягин Сергей Петрович (ФГУ «НИИТО Росмедтехнологии МЗ РФ», г. Н. Новгород)

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов, Москва

Защита диссертации состоится «с^/» УЛ_2010 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.061.03 при Нижегородской государственной медицинской академии (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За)

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Дурново

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рак молочной железы - наиболее частая онкологическая патология у женщин (Давыдова Е.М., Аксель Е.М., 2006; Agurs-Collins Т. et al., 2010).

В России ежегодный прирост заболеваемости раком молочной железы за последние 5 лет составляет в среднем 9%, абсолютное число больных на конец 2008 г. - 466767 человек (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009).

Послеоперационная (адъювантная) полихимиотерапия, применяющаяся при раке молочной железы более четверти века, позволила значительно улучшить отдаленные результаты лечения, увеличить безрецидивный период и выживаемость больных (Семиглазов В.В., Топу-зов Э.Э., 2009; Pearlman M.D., Griffin J.L., 2010).

В настоящее время широкое применение получила гормонотерапия рака молочной железы, в частности, антиэстрогенами (блокаторами эстрогеновых рецепторов) и ингибиторами синтеза эстрогенов (ароматазы) (Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлопов В.Г., 2006). К первой группе относится препарат тамоксифен, ко второй - анастрозол, летрозол и экземестан, показавшие высокую эффективность при лечении рака молочной железы и лучшую переносимость по сравнению с тамоксифеном (Cuzick J., 2008).

Известно, что применение как полихимио-, так и гормонотерапии сопровождается развитием побочных эффектов (Gudbrandsen O.A. et al., 2006). Одним из побочных эффектов, характерных практически для всех цитостатиков, является иммуносупрессия. При этом снижение иммунитета не только ухудшает переносимость препаратов, но и отрицательно влияет на способность организма противостоять распространению опухолевого процесса (Петров А.Б., Безрукова Е.В., Кузин В.Б., 2008).

Влияние антиэстрогенов и ингибиторов синтеза эстрогенов на иммунный статус у больных раком молочной железы до настоящего времени остается малоизученным (Nicolini А. et al., 2006; Azria D. et al., 2009; Babina M. et al., 2010).

В связи с вышеизложенным изучение патогенетических особенностей иммунного статуса и биохимических показателей у больных раком молочной железы в процессе проведения гормоно- и полихимиотерапии является актуальной задачей патофизиологии.

Цель исследования.

Изучение патогенетических особенностей иммунного статуса при различных вариантах адъювантной гормоно- и полихимиотерапии в комплексном лечении рака молочной железы.

Задачи:

1. Изучить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молоч-

ной железы при проведении адъювантной гормонотерапии препаратами тамоксифен и ле-трозол.

2. Исследовать динамику биохимических показателей в сыворотке крови больных раком молочной железы на фоне применения гормонотерапии препаратами тамоксифен и ле-трозол.

3. Изучить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе адъювантной полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксо-рубицин, фторурацил).

4. Исследовать динамику биохимических показателей в сыворотке крови больных раком молочной железы при проведении полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, док-сорубицин, фторурацил).

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование патогенетических особенностей иммунного статуса у больных раком молочной железы при различных вариантах адъювантной гормоно- и полихимиотерапии.

Доказано, что при применении препарата тамоксифен в течение 4 месяцев отмечается различной степени выраженности увеличение показателей клеточного иммунитета (количества CD3, CD4, CD8, CD25- и С095-лимфоцитов, индекса CD4/CD8) при снижении числа CD 16-лимфоцитов. Концентрации исследованных цитокинов (интерлейкина-1 бета, интер-лейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) при этом уменьшаются. Уровень иммуноглобулина G, характеризующий гуморальный иммунитет, напротив, повышается, а содержание иммуноглобулинов А и М в течение периода наблюдения изменяется стадийно.

Установлено, что при применении препарата летрозол изменения изученных показателей клеточного иммунитета, а также концентрации иммуноглобулина G в течение 4 месяцев терапии имеют стадийный характер. При этом наблюдается снижение иммунорегуляторного индекса, уровней цитокинов (интерлейкина-1 бета, иитерлейкина-4, фактора некроза опухо-ли-альфа) и иммуноглобулина А, а также увеличение содержания иммуноглобулина М.

Патогенетической особенностью иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил) является снижение числа CD 16-, CD25-, СВ95-лимфоцитов и уровня иммуноглобулина М, а также увеличение концентрации интерлейхина-4.

Показано, что при применении гормоно- и полихимиотерапии отмечается различной степени выраженности повышение содержания мочевины и общего билирубина в сыворотке крови больных раком молочной железы. Изменения активности изученных ферментов (ала-

нин- и аспартат аминотрансфераз, щелочной фосфатазы) характеризуются разнонаправленными тенденциями.

Практическая значимость.

Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили установить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы при различных вариантах адъювантной гормоно- и полихимиотерапии.

На основании полученных результатов обоснован подход к применению различных групп иммуномодуляторов в комплексной терапии рака молочной железы с учетом их преимущественного действия на различные звенья системы иммунитета, в зависимости от патогенетических особенностей изменения иммунного статуса в процессе адъювантной гормоно-и полихимиотерапии.

Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, позволяют оптимизировать лечение больных раком молочной железы.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в деятельность ГМУ «Новгородский областной клинический онкологический диспансер».

Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы при проведении адъювантной гормонотерапии препаратами тамоксифен и летрозол характеризуются специфическим для каждого из исследованных препаратов спектром изменяющихся показателей, характеризующих различные звенья системы иммунитета; различной степенью выраженности; определенной направленностью динамики и стадийным характером изменений в течение периода исследования.

2. При проведении адъювантной полихимиотерапии по схеме САИ (циклофосфан, док-сорубицин, фторурацил) наиболее существенные изменения регистрируются со стороны клеточного иммунитета и содержания цитокинов. Показатели гуморального иммунитета при этом изменяются незначительно.

Апробация работы.

Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); конференции с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения», посвященной 90-летнему юбилею Нижегородской государственной медицинской

академии (Нижний Новгород, 2010); XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабшштации (Дубай, ОАЭ, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010); V научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010); проблемной комиссии «Регенерация, адаптация, функциональная морфология, гомеостаз» от 2 ноября 2010 г. (Протокол № 7).

Личный вклад автора заключается в организации и планировании исследований, участии в обследовании 103 пациентов в процессе гормоно- и полихимиотерапии, статистической обработке и анализе полученных данных.

Публикации.

По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 1 - в издашш, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, двух глав собственных данных, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, двух приложений. Работа изложена на 166 страницах, иллюстрирована 12 рисунками, 25 таблицами. Библиографический список содержит 263 названия работ, из них 61 отечественный и 202 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО НижГ-МА с использованием лабораторно-клинической базы филиала № 1 ГУЗ «Нижегородский областной онкологический диспансер». В исследование включено 103 пациента (больные раком молочной железы T2.3N1.2M0, в том числе с гормонопозитивными опухолями, в периоде менопаузы).

После проведения предоперационной лучевой терапии в суммарной дозе 35-40 грей у всех пациентов выполнена радикальная мастэктомия, определена гормоночувствительность опухоли с помощью стандартных иммуногистохимических методик, на основании чего все пациенты разделены на два блока: с гормонопозитивными и гормононегативными опухолями. Затем у всех больных исследованы иммунологические и биохимические показатели, после чего пациенты с гормонопозитивными опухолями рандомизированы с помощью метода случайной выборки на две группы: 1-я группа - пациенты, получающие адъювантный курс гор-

монотерапии препаратом тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в сутки (40 человек); 2-я группа -препаратом летрозол (фемара) в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки (33 человека). Пациенты с гормо-нонегативными опухолями (3-я группа) получали адыовантные курсы полихимиотерапии (ПХТ) по схеме CAF (циклофосфан 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, фторурацил 500 мг/м2) (по 4 курса, с промежутком между курсами 21 сутки, каждый курс - внутривенно, однократно, последовательно в течение одних суток) (30 человек).

Общее количество Т-лимфоцитов (CD3), количество Т-лимфоцитов-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD8), NK-лимфоцитов (CD16), CD25- и СП95-лимфошпов определяли с помощью набора моноклональных антител производства Нижегородского НИИ микробиологии и эпидемиологии Роспотребнадзора на люминесцентном микроскопе «Leitz» (Германия).

Содержатше интерлейкипа-1 бета (ИЛ-If!), интерлейкина-4 (ИЛ-4), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), а также иммуноглобулинов А, М и G (IgA, М, G) в сыворотке крови изучали с помощью «сэндвич»-варианта твердофазного иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе STAT FAX 3200 (США) с использованием набора реагентов Вектор Бест (Новосибирск).

Определение уровней мочевины, общего билирубина, активности аспартат- (ACT) и аланин (АЛТ) амннотрансфераз, а также щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови проводили с помощью спектрофотометрического метода на биохимическом анализаторе Ни-malyzer 2000 (Германия) и набора реагентов Human (Humazym test, Германия).

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием лицензионного статистического пакета «STADIA 7.0/prof» (№ копии 1434), с помощью параметрических и непараметрических критериев.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как свидетельствуют результаты проведенных исследований, к патогенетическим особенностям иммунного статуса, в частности, клеточного иммунитета у больных раком молочной железы в процессе терапии препаратом тамоксифен относится тенденция к повышению (через 2 месяца терапии) и статистически значимое увеличение относительного общего количества Т-лимфоцитов (CD3) по сравнению с исходным уровнем (на 49,68%; Р<0,001) и препаратом летрозол (Р<0,001) (через 4 месяца применения) (табл. 1).

Кроме того, через 2 месяца терапии препаратом тамоксифен регистрируется небольшое повышение относительного количества Т-лимфоцитов-хелперов (CD4), а через 4 месяца увеличение указанного показателя составляет 25,87% (Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем; Р<0,001 по сравнению с группой препарата летрозол) (табл. 1). С регулированием

числа и уровня активности Т-хелперов связано иммуномодулирующее действие тамоксифена (Bebo B.F. Jr. et al., 2009; Behjati S., Frank M.H., 2009).

Таблица 1

Показатели клеточного иммунитета при проведении гормонотерапии (%; М±т)

Показатель, этап исследования Группы пациентов

тамоксифен летрозол

CD3 до начала ГТ 30,90±1,97 34,76±0,66

через 2 месяца ГТ 32,83±1,61 45,18±1,43 *;**

через 4 месяца ГТ 46,25±1,87 *;** 29,15±0,82 *;**

CD4 до начала ГТ 30,15±2,12 28,88±0,17

через 2 месяца ГТ 33,88±2,05 30,94±1,41

через 4 месяца ГТ 37,95±2,46 *;** 13,30±0,97 *;**

CD8 до начала ГТ 39,00±1,26 46,97±0,90

через 2 месяца ГТ 41,95±1,20 54,12±1,31 *;**

через 4 месяца ГТ 47,00±1,63 *;** 34,39±0,97 *;**

CD4/CD8 до начала ГТ 0,77±0,12 0,61±0,03

через 2 месяца ГТ 0,81±0,09 0,57±0,0б

через 4 месяца ГТ 0,81±0,11 0,39±0,04 *;**

CD16 до начала ГТ 22,95±1,37 25,76±0,38

через 2 месяца ГТ 22,88±1,45 26,12±0,51

через 4 месяца ГТ 20,80±1,17 *;** 16,97±0,77 *;**

CD25 до начала ГТ 20,05±б,00 18,10±3,40

через 2 месяца ГТ 60,30±6,01 *;** 21,72±5,08 **

через 4 месяца ГТ 80,40±5,09 *;** 16,76±2,74 **

CD95 до начала ГТ 34,60±1,43 29,52±0,32

через 2 месяца ГТ 39,10±1,28 *;** 50,79±1,53 *;**

через 4 месяца ГТ 37,22±1,33 *;** 25,09±0,48 *;**

Примечания: ГТ - гормонотерапия; * - статистическая значимость различий по сравнению с I обследованием (до начала ГТ); ** - между изменениями показателя в группах препаратов тамоксифен и летрозол.

Через 2 месяца гормонотерапии препаратом тамоксифен отмечается также тенденция к увеличению относительного количества Т-лимфоцитов-супрессоров (CD8), а через 4 месяца -статистически значимое повышение указанного показателя на 20,51% (Р<0,001 по сравнению с исходной величиной и группой препарата летрозол) (табл. 1).

При этом как через 2, так и через 4 месяца регистрируется некоторое повышение индекса СП4/СПК относительно результатов первого обследования (табл. I).

Через 2 месяца приема препарата тамоксифен отмечается незначительное снижение относительного количества МК-лимфоцитов (СО 16), а через 4 месяца - статистически значимое уменьшение указанного показателя по сравнению с исходным уровнем на 9,37% (Р<0,001), которое, вместе с тем, является менее выраженным, чем в группе препарата ле-трозол (Р<0,001) (табл. 1).

К патогенетическим особенностям изменения иммунного статуса в процессе адь-ювантной гормонотерапии препаратом тамоксифен относится также существенное увеличение относительного количества С025-лимфоцитов через 2 и 4 месяца приема по сравнению с результатами первого обследования (в 3 (Р<0,05) и 4 раза (Р<0,001) соответственно), а также по сравнению с группой препарата летрозол (Р<0,001 на двух указанных этапах) (табл. 1), что является благоприятным прогностическим признаком (А1ат 8.М. а а]., 1993; ЫТаюЬ' II.V. е1 а!., 1993).

В процессе терапии препаратом тамоксифен как через 2, так и через 4 месяца происходит также повышение относительного количества СБ95-лимфоцитов по сравнению с результатами первого обследования (на 13,55% (Р<0,05) и 7,57% (Р<0,001) соответственно). При этом через 2 месяца это повышение является менее значительным, чем на фоне препарата летрозол (Р<0,001), а через 4 месяца отличается от снижения аналогичного показателя в группе сравнения (Р<0,001) (табл. 1). Данный факт является хорошим прогностическим признаком, поскольку СБ95 обеспечивает противоопухолевый иммунитет (Парахонский А.П., 2007; итапзку V. й а]., 2000).

Динамика содержания цитокинов в сыворотке крови больных раком молочной железы на фоне препарата тамоксифен характеризуется снижением содержания ИЛ-1Р в сыворотке крови обследованной категории больных относительно исходного уровня через 2 и 4 месяца терапии (на 62,92% (Р<0,001) и 92,99% (Р<0,001) соответственно). При этом на двух указанных этапах это снижение является менее выраженным, чем в группе препарата летрозол (Р<0,001 и Р<0,05 соответственно) (табл. 2). Поскольку 1Ь-1р стимулирует у онкологических больных развитие метастазов, то его снижение является благоприятным прогностическим признаком (Бпоивз! К. с! а1., 2005; Ргсткитаг У.О. й а1., 2007).

К особенностям цитокинового профиля в процессе терапии препаратом тамоксифен относится также снижение содержания ФНО-а в сыворотке крови изучаемой категории пациентов как через 2, так и 4 месяца терапии - соответственно на 72,00% и 79,20% (Р<0,01 по сравнению с результатами первого обследования на двух указанных этапах) (табл. 2).

Кроме того, при проведении гормонотерапии препаратом тамоксифен в течение анализируемого периода отмечается снижение концентрации ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов относительно результатов первого обследования - через 2 месяца на 66,38% (Р<0,001), через 4 месяца - на 80,76% (Р<0,001). При этом на двух указанных этапах исследования снижение содержания ИЛ-4 в группе препарата тамоксифен является более значительным, чем в группе препарата летрозол (Р<0,001) (табл. 2). Снижение уровня ИЛ-4 является нежелательным в связи с его противоопухолевой активностью (Nagai S., Toi M., 2000).

Таблица 2

Содержание цитокинов в сыворотке крови пациентов при проведении гормонотерапии (пг/мл; М±т)

Показатель, этап исследования Группы пациентов

тамоксифен летрозол

ИЛ-lß до начала ГТ 195,50±28,00 255,90±21,40

через 2 месяца ГТ 72,50±16,70 *;** 17,91 ±4,68 *;**

через 4 месяца ГТ 13,70±5,70 *;** 7,68±1,72 *;**

ФНО-а до начала ГТ 106,78±26,50 102,81±25,80

через 2 месяца ГТ 29,90±3,60 * 28,79±5,46 *

через 4 месяца ГТ 22,21 ±3,00* 20,56±4,16*

ИЛ-4 до начала ГТ 30,61±3,20 28,82±2,08

через 2 месяца ГТ 10,29±1,96 *;** 24,77±2,37 *;**

через 4 месяца ГТ 5,89±1,30 *;** 20,98±1,80 *;**

Примечания: ГТ - гормонотерапия; * - статистическая значимость различий по сравнению с I обследованием (до начала ГГ); ** - между изменениями показателя в группах препаратов тамоксифен и летрозол.

Патогенетические особенности гуморального иммунитета у больных раком молочной железы в процессе применения препарата тамоксифен характеризуют: повышение содержания иммуноглобулина А по сравнению с исходным уровнем (на 42,14%; Р<0,05) и препаратом летрозол (Р<0,001) (через 2 месяца терапии) и тенденция к снижению указанного показателя (через 4 месяца приема); тенденция к повышению уровня иммуноглобулина М через 2 месяца терапии и, напротив, к его снижению через 4 месяца приема; увеличение содержания иммуноглобулина в через 2 и 4 месяца применения по сравнению с исходным уровнем (в 2,14 раза (Р<0,001) и 3,86 раза (Р<0,001) соответственно) и препаратом летрозол (Р<0,05 и Р<0,001) (рис. 1).

Следовательно, в процессе терапии препаратом тамоксифен отмечается различной степени выраженности увеличение показателей клеточного иммунитета (количества СГО,

CD4, CD8, CD25- и С095-лимфоцитов, индекса CD4/CD8) при снижении числа CD16-лимфоцитов. Концентрации исследованных цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) при этом уменьшаются. Уровень иммуноглобулина G, характеризующий гуморальный иммунитет, напротив, повышается, а содержание иммуноглобулинов А и М в течение периода наблюдения изменяется стадийно.

К патогенетическим особенностям биохимических показателей в процессе терапии препаратом тамоксифен относится повышение уровня мочевины в сыворотке крови больных раком молочной железы на 13,04% и 13,81% (Р<0,01 по сравнению с исходным уровнем как через 2, так и через 4 месяца приема; Р<0,05 по сравнению с препаратом летрозол на первом из указанных этапов) (табл. 3).

При этом в процессе терапии препаратом тамоксифен отмечается увеличение уровня общего билирубина в сыворотке крови пациентов по сравнению с результатами первого обследования: через 2 месяца - на 16,37% (Р<0,001), а через 4 месяца - на 17,82% (Р<0,01) (табл.

3).

На фоне препарата тамоксифен в течение анализируемого периода происходит снижение активности AJIT через 2 месяца терапии - на 70,33%, через 4 месяца - на 79,39% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования и препаратом летрозол на двух указанных этапах) (табл. 3).

При приеме препарата тамоксифен наблюдается также снижение активности ACT через 2 месяца терапии - на 29,91%, через 4 месяца - на 35,58% (Р<0,001 относительно результатов первого обследования на двух указанных этапах, а также по сравнению с препаратом летрозол через 4 месяца) (табл. 3).

Кроме того, к патогенетическим особенностям биохимических показателей в процессе гормонотерапии препаратом тамоксифен относится увеличение активности щелочной фосфа-тазы: через 2 месяца - на 17,37%, через 4 месяца - на 28,04% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования и препаратом летрозол на двух указанных этапах) (табл. 3).

Следовательно, тамоксифен в течение периода исследования увеличивает концентрацию показателей белкового и пигментного обмена, а также активность фермента, свидетельствующего о возможном повреждении или деструкции гепатоцитов (щелочной фосфатазы), снижая при этом активность ферментов, свидетельствующих о выраженности цитолитиче-ского синдрома (АЛТ и ACT). Выявленные изменения биохимических показателей подтверждают данные о гепатотоксичности препарата тамоксифен, что может быть обусловлено особенностями его фармакодинамики и фармакокинетики и согласуется с данными литературы (Государственный реестр лекарственных средств, 2004; Gherman R.B., Parker M.F., MacriC.I., 1994).

Содержание иммуноглобулина А

Содержание иммуноглобулина М

Содержание иммуноглобулина в

Итамоксифен Влетрозол

Рис. 1. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови пациентов при проведении гормонотерапии

Примечания: ГТ - гормонотерапия; * - статистическая значимость различий по сравнению с Т обследованием (до начала ГТ); ** - между изменениями показателя в группах препаратов тамоксифен и летрозол.

Патогенетической особенностью клеточного иммунитета у больных раком молочной железы в процессе терапии препаратом летрозол является, в частности, увеличение общего

количества Т-лимфоцитов (CD3) на 29,98% (через 2 месяца терапии) и снижение изучаемого показателя на 16,14% (через 4 месяца приема) (Р<0,001 - относительно исходного значения и группы препарата тамоксифен на двух указанных этапах) (табл. 1).

Аналогичные особенности отмечаются в динамике и всех остальных изученных показателей клеточного иммунитета. Так, в процессе гормонотерапии препаратом летрозол через 2 месяца регистрируется тенденция к увеличению относительного количества Т-лимфоцитов-хелперов (CD4), а через 4 месяца, напротив, снижение указанного показателя на 53,95% (Р<0,001 по сравнению с исходной величиной и группой препарата тамоксифен) (табл. 1).

При этом через 2 месяца терапии происходит повышение относительного количества Т-лимфоцитов-супрессоров (CD8) на 15,22% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования; Р<0,01 по сравнению с препаратом тамоксифен), а через 4 месяца, напротив, снижение указанного показателя на 26,78% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования и препаратом тамоксифен) (табл. 1). Снижение количества Т-супрессоров имеет значение в противоопухолевом эффекте препарата летрозол (Generali D. et al., 2009).

Кроме того, через 2 месяца терапии препаратом летрозол отмечается тенденция к повышению относительного количества NK-лимфоцитов (CD16), а через 4 месяца, напротив, снижение указанного показателя на 34,12% (Р<0,001 по сравнению с исходным уровнем и группой препарата тамоксифен) (табл. 1), что также может свидетельствовать о высокой вероятности раннего рецидива (Alam S.M. et а)., 1993; laffaioli R.V. et al., 1993).

На фоне гормонотерапии препаратом летрозол через 2 месяца регистрируется также тенденция к повышению, а через 4 месяца - к снижению относительного количества CD25-лимфоцитов по сравнению с результатами первого обследования. Причем на первом из указанных этапов она является менее выраженной по сравнению с группой препарата тамоксифен (Р<0,001), а через 4 месяца отличается от противоположной динамики аналогичного показателя в группе сравнения (Р<0,001) (табл. 1).

Вместе с тем, при применении препарата летрозол через 2 месяца терапии выявлено существенное увеличение относительного количества С095-лимфоцитов на 72,05%, а через 4 месяца, напротив, снижение изучаемого показателя на 15,01% (Р<0,001 по сравнению с исходным значением и группой препарата тамоксифен на двух указанных этапах) (табл. 1).

Следует отметать, что на фоне препарата летрозол в течение всего периода наблюдения отмечается снижение иммунорегуляторного индекса: через 2 месяца - в виде тенденции, а через 4 месяца - в виде статистически значимого уменьшения на 36,06% (Р<0,001 по сравнению с исходной величиной и группой препарата тамоксифен) (табл. 1), что является прогностически неблагоприятным признаком, поскольку низкие уровни индекса CD4/CD8 в опу-

холи являются маркером быстрой прогрессии процесса (El-Houseini М.Е. et al., 2008; Sheu B.C. eta).,2008).

Изменения цитокинового профиля на фоне препарата летрозол характеризуются: снижением содержания HJI-lfi через 2 и 4 месяца терапии соответственно на 93,00% и 96,99% (Р<0,001 относительно исходного уровня на двух указанных этапах; Р<0,001 и Р<0,05 - относительно группы препарата тамоксифен через 2 и 4 месяца соответственно) (табл. 2), что является благоприятным прогностическим признаком (Snoussi К. et al., 2005).

Кроме того, в процессе терапии препаратом летрозол отмечается снижение содержания ФНО-а на 72,00% и 80,00% (Р<0,01 по сравнению с результатами первого обследования через 2 и 4 месяца терапии) (табл. 2). Следует отметить, что снижение содержания ФНО-а нельзя интерпретировать однозначно, поскольку, с одной стороны, этот цитокин обладает ци-тотоксическим и цитолитическим действием в отношении некоторых опухолей, иммуномо-дулирующим эффектом, стимулирует макрофаги к фагоцитозу. С другой стороны, при РМЖ ФНО-а увеличивает активность ароматазы, следовательно, повышает синтез эстрогенов (Ри-rohit A., Newman S.P., Reed M.I., 2002).

При проведении гормонотерапии препаратом летрозол регистрируется также снижение концентрации ИЛ-4 через 2 месяца - на 14,05%, через 4 месяца - на 27,20% (Р<0,01 по сравнению с результатами первого обследования на двух указанных этапах), которое является менее выраженным, чем на фоне препарата тамоксифен (Р<0,001 как через 2, так и через 4 месяца терапии) (табл. 2).

Патогенетические особенности гуморального иммунитета у больных раком молочной железы в процессе применения препарата летрозол характеризуют: снижение содержания иммуноглобулина А через 2 и 4 месяца терапии (на 22,73% и 32,83% соответственно; Р<0,001 по сравнению с исходным уровнем и группой препарата тамоксифен на двух указанных этапах); повышение уровня иммуноглобулина М через 2 и 4 месяца терапии (на 61,11% и в 2,8 раза соответственно; Р<0,001 по сравнению с исходным уровнем и группой препарата тамоксифен на двух указанных этапах); увеличение концентрации иммуноглобулина G по сравнению с исходным уровнем на 39,10% (Р<0,01) (через 2 месяца терапии) и, напротив, ее снижение по сравнению с исходной величиной на 9,40% (Р<0,01) и препаратом тамоксифен (Р<0,001) (через 4 месяца применения) (рис. 1).

Следовательно, при применении препарата летрозол изменения изученных показателей клеточного иммунитета, а также концентрации иммуноглобулина G в течение 4 месяцев терапии имеют стадийный характер. При этом наблюдается снижение иммунорегуляторного индекса, уровней цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опухо-ли-альфа) и иммуноглобулина А, а также увеличение содержания иммуноглобулина М.

Патогенетические особенности биохимических показателей при лечении препаратом летрозол характеризуются тенденцией к повышению (через 2 месяца) и статистически значимым увеличением уровня мочевины в сыворотке крови больных раком маточной железы на 13,38% (Р<0,001 по сравнению с исходным значением) (через 4 месяца терапии) (табл. 3).

Таблица 3

Динамика биохимических показателей в сыворотке крови пациентов при проведении гормонотерапии (М±т)

Показатель, этап исследования Группы пациентов

тамоксифен летрозол

Мочевина, ммоль/л до начала ГТ 3,91±0,18 4,11 ±0,06

через 2 месяца ГТ 4,42±0,20 *; ** 4,15±0,07

через 4 месяца ГТ 4,45±0,08 * 4,66±0,06 *

Общий билирубин, мкмоль/л до начала ГТ 12,40±0,29 12,07±0,26

через 2 месяца ГТ 14,43±0,32 * 13,66±0,09 *

через 4 месяца ГТ 14,61 ±0,48* 13,94±0,06 *

АЛТ, МЕ/л до начала ГТ 86,92±3,87 83,37±3,44

через 2 месяца ГТ 25,79±2,80 V* 101,30±3,89 *;**

через 4 месяца ГТ 17,91±1,66 *;** 77,57±2,96 *;**

ACT, МЕ/л до начала ГТ 32,46±1,93 30,37±1,66

через 2 месяца ГТ 22,75±1,63 * 18,54±1,61 *

через 4 месяца ГТ 20,91± 1,46 *;** 32,56±1,73 **

ЩФ, МЕ/л до начала ГТ 101,30±6,96 88,66±4,66

через 2 месяца ГТ 118,90±5,79 *;** 57,42±2,42 *;**

через 4 месяца ГТ 129,70±4,05 *;** 79,59±4,25 *;**

Примечания: ГТ - гормонотерапия; * — статистическая значимость различий по сравнению с I обследованием (до начала ГТ); ** - между изменениями показателя в группах препаратов тамоксифен и летрозол.

В процессе терапии препаратом летрозол наблюдается также увеличение уровня общего билирубина через 2 месяца - на 13,15%, через 4 месяца - на 15,47% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования на двух указанных этапах) (табл. 3).

При этом через 2 месяца приема препарата летрозол регистрируется увеличение активности АЛТ на 21,51% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования и группой препарата тамоксифен). Через 4 месяца выявлено, напротив, уменьшение активности АЛТ относительно исходной величины на 6,96% (Р<0,001), которое, вместе с тем, является менее значительным, чем в группе препарата тамоксифен (Р<0,001) (табл. 3).

Вместе с тем, через 2 месяца терапии препаратом летрозол происходит снижение активности ACT по сравнению с результатами первого обследования на 38,95% (Р<0,001), а через 4 месяца отмечается противоположная тенденция к повышению указанного показателя, которая отличается от противоположной динамики аналогичного показателя в группе препарата тамоксифен (Р<0,001) (табл. 3).

На фоне препарата летрозол как через 2, так и 4 месяца терапии наблюдается снижение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови пациентов соответственно на 35,24% и 10,23% (Р<0,001 относительно результатов первого обследования и группы препарата тамоксифен на двух анализируемых этапах) (табл. 3).

Полученные данные свидетельствуют о том, что препарат летрозол, также как и тамоксифен, оказывает влияние на показатели белкового и пигментного обмена, увеличивая концентрацию мочевины и общего билирубина в сыворотке крови пациентов, причем практически с одинаковой степенью выраженности. В отличие от тамоксифена летрозол повышает активность алании аминотрансферазы (через 2 месяца применения) и несколько увеличивает активность аспартат аминотрансферазы (через 4 месяца терапии), а также снижает активность щелочной фосфатазы (на двух этапах исследования). Следует отметить, что в литературе имеются данные о высокой специфичности летрозола в отношении фермента арома-тазы, вследствие чего указанный препарат не вызывает нарушения синтеза других стероидных тормонов, в связи с чем спектр побочных эффектов у него значительно меньше по сравнению с препаратом тамоксифен. В частности, гепатотоксичность не характерна для препарата летрозол (Государственный реестр лекарственных средств, 2004). Вместе с тем, результаты, полученные при проведении настоящих исследований, подтверждаются данными экспериментальных исследований (Aydin М. et al., 2010). Кроме того, повышение активности изученных ферментов в отдаленные сроки наблюдения может свидетельствовать о повреждении как мышечной и костной ткшш, так и лимфоцитов, что согласуется с данными литературы (Higa G.M., 2006; Pepe С.М. et al., 2007; Henry N. L. et al., 2008).

Как свидетельствуют результаты исследования иммунного статуса у пациентов с гор-мононегативными опухолями молочной железы относительное общее количество Т-лимфоцитов (CD3) при первом обследовании составило 27,40±1,60%, Т-хелперов (CD4) -28,80±1,02%, Т-супрессоров (CD8) - 28,70±1,40%, количество NK-лимфоцитов (CD16) -26,20±1,90%, С025-лимфоцитов - 26,30¿9,90%, С095-лимфоцитов - 28,301:2,90%, индекс CD4/CD8 -1,00±0,18.

К патогенетическим особенностям иммунного статуса клеточного иммунитета у больных раком молочной железы при проведении адьювантной полихимнотсранни по схеме CAF (63 сутки от ее начала) относятся:

- тенденция к увеличению относительного общего количества Т-лимфоцитов по сравнению с результатами первого обследования, в отличие от статистически значимого повышения аналогичного показателя в группе препарата летрозол (Р<0,001);

- повышение относительного количества Т-хелперов на 28,47% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования и препаратами тамоксифен, а также летрозол;

- тенденция к повышению относительного количества 'Г-супрессоров, в отличие от статистически значимого повышения аналогичного показателя на фоне препарата летрозол (Р<0,01);

- тенденция к увеличению индекса СП4/С08, более выраженная, чем на фоне препарата тамоксифен (Р<0,001) и отличающаяся от некоторого снижения аналогичного показателя на фоне препарата летрозол (Р<0,001);

- снижение относительного количества КК-лимфоцигоп на 29,39% (Р<0,01 по сравнению с результатами первого обследования; Р<0,001 по сравнению с препаратами тамоксифен и летрозол);

- тенденция к уменьшению относительного числа СБ25-лимфоцитов, в отличие от противоположной динамики аналогичного показателя в группах препаратов тамоксифен и летрозол (Р<0,001 с двумя указанными группами), что согласуется с данными литературы (1л53ош Р. е1 а!., 1989);

- уменьшение относительного количества СП95-лимфоцитоз на 36,04% (Р<0,01 по сравнению с результатами первого обследования; Р<0,001 по сравнению с препаратами тамоксифен и летрозол), что также согласуется с данными литературы (Петров А.Б., Безрукова Е.В., Кузин В.Б., 2008).

Концентрация цитокинов, в частности, ИЛ-1Р, ФНО-а и ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов с гормононегативными опухолями молочной железы при первом обследовании составила соответственно 226,10±27,20 пг/мл, 118,50±26,00 пг/мл и 40,80±2,50 пг/мл.

Цитокиновый профиль при проведении полихимиотерапии по схеме САР характеризуется, в частности, снижением содержания ИЛ-1 [1 на 87,37% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования и препаратом тамоксифен). Учитывая проопухолевую активность указанного цитокина, снижение его концентрации является благоприятным прогностическим признаком (8по1К51 К. е1 а!., 2005).

При этом на 63 сутки от начала ПХТ отмечается снижение концентрации ФНО-а на 79,05% (Р<0,001), а также увеличение содержания ИЛ-4 - в 2,39 раза (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования, а также препаратами тамоксифен и летрозол). Увеличение уровня ИЛ-4, обладающего противоопухолевым действием и снижающего синтез пред-

шественников эстрогенов, может рассматриваться как один из элементов механизма действия цитостатиков (Nagai S., Toi M., 2000).

Содержание IgA, M и G в сыворотке крови пациентов с гормононегативными опухолями молочной железы при первом обследовании составило 1,55±0,23 г/л, 1,20±0,12 г/л и 6,50±0,39 г/л соответственно.

Патогенетические особенности гуморального иммунитета у больных раком молочной железы в процессе применения полихимиотерапии характеризуют:

- тенденция к снижению уровня иммуноглобулина А, в отличие от повышения аналогичного показателя в группе препарата тамоксифен (Р<0,05) и существенного его снижения в группе препарата летрозол (Р<0,001);

- тенденция к уменьшению содержания иммуноглобулина М, в отличие от статистически значимого повышения аналогичного показателя в группе препарата летрозол (Р<0,001);

- тенденция к повышению концентрации иммуноглобулина G, менее выраженная, чем на фоне препарата тамоксифен (Р<0,001).

Следовательно, патогенетической особенностью иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе адъювантной полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил) является снижение числа CD 16-, CD25-, С095-лимфоцитов и уровня иммуноглобулина M, а также увеличение концентрации интерлейкина-4.

Как показали результаты первого обследования, у пациентов с гормононегативными опухолями молочной железы, уровни мочевины и общего билирубина в сыворотке крови составили соответственно 5,27±0,29 ммоль/л и 12,80±1,31 мкмоль/л, активность АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы - 88,37±4,08 МЕ/л, 30,30±1,05 МЕ/л и 107,20±3,31 МЕ/л.

К патогенетическим особенностям биохимических показателей в процессе полихимиотерапии по схеме CAF (63 сутки от ее начата) относятся: тенденция к повышению уровня мочевины в сыворотке крови больных раком молочной железы, более выраженная, чем на фоне препарата летрозол (Р<0,05); тенденция к увеличению уровня общего билирубина; повышение активности АЛТ на 27,03% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования и препаратом тамоксифен); увеличение активности ACT на 50,00% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования, препаратами тамоксифен и летрозол); повышение активности щелочной фосфатазы на 11,44% (Р<0,05 по сравнению с результатами первого обследования; Р<0,001 по сравнению с препаратом летрозол).

Следовательно, на фоне полихимиотерапии по схеме CAF отмечается повышение активности ферментов, свидетельствующих о выраженности цитолитического синдрома (ала-нин- и аспартат аминотрансфераз), а также о возможном повреждении или деструкции гепа-

тоцитов (щелочной фосфатазы), что согласуется с данными литературы о гепато- и кардио-токсичности всех компонентов указанной схемы (Muss H.B. et al., 2007; Zorzi D. et al., 2007; Poprach A. et al., 2008; Dalzell J.R., Samuel L.M., 2009; Patel A. et al., 2009).

Таким образом, патогенетической особенностью иммунного статуса при проведении адъювантной гормонотерапии препаратом тамоксифен является увеличение количества большинства изученных субпопуляций лимфоцитов при снижении их функциональной активности, о чем свидетельствует цитокиновый профиль. При этом отрицательным моментом является снижение числа естественных киллеров, а положительным - увеличение CD25- и С095-лимфоцитов. В ранние сроки наблюдения происходит увеличение содержания всех изученных иммуноглобулинов.

На фоне препарата летрозол через 2 месяца происходит увеличение количества изученных субпопуляций лимфоцитов с ограничением их функциональной активности, что свидетельствует о необходимости динамического контроля за показателями иммунитета уже на ранних этапах терапии препаратом летрозол. Через 4 месяца снижается не только функциональная активность клеток иммунной системы, в том числе B-звена системы иммунитета, но и их количество, что может быть связано с усилением катаболизма белков, что подтверждается биохимическими показателями, а именно - увеличением уровня мочевины и активности аспартат аминотрансферазы.

В процессе полихимиотерапии по схеме CAF отмечается увеличение числа основных регуляторных клеток. Вместе с тем, несмотря на тенденцию к увеличению иммунорегулятор-ного индекса, отмечается снижение количества клеток, принимающих участие в противоопухолевом иммунитете. Функциональная активность клеток при этом уменьшается, о чем свидетельствует снижение уровня интерлейкина-1 бета и фактора некроза опухоли-альфа. Вместе с тем, положительным моментом является увеличение содержания интерлейкина-4, обладающего противоопухолевой активностью. При этом активность гуморального иммунитета изменяется незначительно. Биохимические показатели свидетельствуют о наличии печеночного компонента в изменении синтеза и катаболизма белков, что, по-видимому, имеет значение в реализации иммунотропного действия указанного вида терапии.

выводы

1. К патогенетическим особенностям изменения иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе адъювантной гормонотерапии препаратом тамоксифен в течение 4 месяцев относятся: различной степени выраженности увеличение показателей клеточного иммунитета (количества CD3, CD4, CD8, CD25- и СГ)95-лимфонитов, индекса CD4/CD8) при снижении числа С016-лимфоцитов. Концентрации исследованных цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) при этом уменьшаются. Уровень иммуноглобулина G, характеризующий гуморальный иммунитет, напротив, повышается, а содержание иммуноглобулинов А и М в течение периода наблюдения изменяется стадийно.

2. При применении препарата летрозол, в отличие от препарата тамоксифен, изменения изученных показателей клеточного иммунитета, а также концентрации иммуноглобулина G в течение 4 месяцев терапии имеют стадийный характер. При этом наблюдается снижение иммунорегуляторного индекса, уровней цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) и иммуноглобулина А, а также увеличение содержания иммуноглобулина М.

3. Патогенетической особенностью иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил) является снижение числа CD 16-, CD25-, С095-лимфоцитов и уровня иммуноглобулина М, а также увеличение концентрации интерлейкина-4.

4. В процессе адъювантной гормоно- и полихимиотерапии отмечается различной степени выраженности повышение содержания мочевины и общего билирубина в сыворотке крови больных раком молочной железы. Изменения активности изученных ферментов (ала-нин-, аслартат аминотрансфераз и щелочной фосфатазы) характеризуются разнонаправленными тенденциями.

Практические рекомендации.

1. Рекомендовать динамический контроль иммунологических и биохимических показателей в процессе гормоно- и полихимиотерапии у больных раком молочной железы, и при необходимости - проведение соответствующей корригирующей терапии.

2. Рекомендовать применение иммуномодуляторов в комплексной терапии рака молочной железы с учетом их преимущественного действия на различные звенья системы иммунитета, в зависимости от патогенетических особенностей изменения иммунного статуса в процессе адъювантной гормоно- и полихимиотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иммунный статус и полихимиотерапия рака молочной железы / А.Б. Петров, A.JI. Барсук, И.А. Толоконцева, Е.М. Дьяконова // XV1T Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгр. (тез. докл.) (Москва, 12-16 апреля 2010 г.). - М., 2010.-С.216.

2. Дьяконова, Е.М. Влияние антиэстрогена тамоксифена и ингибитора синтеза эстрогенов летрозола на показатели клеточного иммунитета при адъювантной монотерапии рака молочной железы / Е.М. Дьяконова, И.А. Толоконцева, А.Б. Петров // Актуальные проблемы управления здоровьем населения: сб. науч. тр. с межд. участием. - Вып. Ш. — Ч. 2. — Н. Новгород, 2010. - С. 16-20.

3. Толоконцева, И.А. Динамика биохимических показателей при адъювантной монотерапии рака молочной железы тамоксифеном и летрозолом / И.А. Толоконцева, Е.М. Дьяконова, А.Б. Петров // Актуатьные проблемы управления здоровьем населения: сб. науч. тр. с межд. участием. - Вып. III. - Ч. 2. - Н. Новгород, 2010. - С. 37-41.

4. Дьяконова, Е.М. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета при применении ингибитора синтеза эстрогенов летрозола / Е.М. Дьяконова // International Journal on Immunorehabilitation (Международный журнал по иммунореабилитации) (Тез. XV Межд. конгр. по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 24-27 апреля 2010 г.)).-2010.-Т. 12, №2.-С. 166.

5. Дьяконова, Е.М. Иммунологические показатели при адъювантной монотерапии рака молочной железы препаратом летрозол / Е.М. Дьяконова, А.Б. Петров, Д.А. Воронцов // Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии: материалы науч.-практ. конф. с межд. участием (Саранск, 14-15 мая2010г.).-Саранск,2010.-С. 76-78.

6. Дьяконова, Е.М. Исследование иммунного статуса с целью оценки безопасности адъювантной моиотерапии рака молочной железы / Е.М. Дьяконова, А.Б. Петров И Современные технологии в медицине. - 2010. - № 3. - С. 40-43.

7. Дьяконова, Е.М. Иммунный статус при адъювантной монотерапии рака молочной железы / Е.М. Дьяконова // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: сб. науч. мат. V науч. конгр. (Санкт-Петербург, 13-14 октября 2010 г.). - СПб., 2010. - С. 116-119.

8. Биохимические показатели в сыворотке крови при адъювантной монотерапии рака молочной железы антиэстрогеном (тамоксифен) и ингибитором синтеза эстрогенов (летрозол) / И.А. Толоконцева, Е.М. Дьяконова, АЛ. Барсук [и др.] // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: сб. науч. мат. V науч. конгр. (Санкт-Петербург, 13-14 октября 2010 г.). - СПб., 2010. - С. 278-282.

Подписано в печать 19.11.2010 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.1,0. Заказ № 752. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

Оглавление диссертации Дьяконова, Елена Михайловна :: 2010 :: Нижний Новгород

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология рака молочной железы.

1.2. Рак молочной железы и иммунная система.

1.3. Фармакотерапия рака молочной железы.

1.4. Побочные эффекты гормоно- и полихимиотерапии.

1.5. Особенности изменения иммунного статуса при проведении гормоно- и полихимиотерапии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Характеристика клинических исследований.

2.2. Схема проведения исследования.

2.3. Характеристика пациентов.

2.4. Характеристика исследуемых препаратов и схем лечения.

2.5. Характеристика методов исследования.

2.5.1. Метод определения гормоночувствительности опухоли.

2.5.2. Иммунологические методы исследования.

2.5.3. Биохимические методы исследования.

2.6. Статистические методы обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ГОРМОНОТЕРАПИИ.

3.1. Патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы при проведении гормонотерапии.

3.2. Патогенетические особенности биохимических показателей в сыворотке крови у больных раком молочной железы при проведении гормонотерапии.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ.

4.1. Патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы при проведении полихимиотерапии.

4.2. Патогенетические особенности биохимических показателей в сыворотке крови у больных раком молочной железы при проведении полихимиотерапии.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Дьяконова, Елена Михайловна, автореферат

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) - наиболее частая онкологическая патология у женщин. Так, в конце XX века во всем мире регистрировалось 600000 новых случаев РМЖ в год, а к концу первого десятилетия XXI века - уже более 1000000 случаев в год (Давыдова Е.М., Аксель Е.М., 2006; Чиссов В.И., Ста-ринский В.В., Петрова Г.В., 2009; Bosetti С. et al., 2008; Agurs-Collins Т. et al., 2010; Ismail-Khan R., Bui M.M., 2010).

В нашей стране за период с 1983 по 2003 гг. заболеваемость РМЖ увеличилась на 80%. В 2008 г. число больных, взятых на онкологический учет, составило 50418 (17,9% в структуре онкологической заболеваемости населения). Ежегодный средний прирост заболеваемости РМЖ за последние 5 лет составляет 9%, абсолютное число больных на конец 2008 г. — 466767 человек (Аксель Е.М., 2006; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009).

Вместе с тем, данные по Европейскому Союзу свидетельствуют о тенденции к снижению смертности от РМЖ в последнее десятилетие, что позволяет сделать вывод об определенных достижениях в лечении этого заболевания, что связано, прежде всего, с внедрением современных методов диагностики и лечения (Levi F. et al., 2007; Bosetti С. et al., 2008).

Послеоперационная (адъювантная) полихимиотерапия применяется при РМЖ более четверти столетия. Она позволила значительно улучшить отдаленные результаты лечения и увеличить безрецидивный период, а также выживаемость больных РМЖ (Лищицина Е.М. с соавт., 2006; Высоцкая И.В., Максимов К.В., 2007; Семиглазов В.В., Топузов Э.Э., 2009; Morales L. et al., 2007; Arun В. et al., 2010; Pearlman M.D., Griffin J.L., 2010).

В настоящее время широкое применение получила гормонотерапия РМЖ, при которой требуется выполнение такого обязательного условия, как гормоно-чувствительность опухоли, то есть высокая экспрессия эстрогеновых (ER) и/или прогестероновых (PR) рецепторов в ткани опухоли (Бондарь Г. В., 2006;

Howell A., 2006). К средствам гормонотерапии РМЖ относятся, в частности, антиэстрогены (блокаторы эстрогеновых рецепторов) и ингибиторы синтеза эстрогенов (ароматазы) (Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлопов В.Г., 2006; Brufsky A. et al., 2005). Антиэстроген тамоксифен предложен для лечения больных РМЖ в 1971 г. и применяется до настоящего времени (Rodríguez Lajusticia L. et al., 2008). Ингибиторы ароматазы внедрены в клиническую практику в 1973 г., в настоящее время используются ингибиторы синтеза эстрогенов III поколения (анастрозол, летрозол и экземестан), показавшие высокую эффективность при лечении РМЖ и лучшую переносимость по сравнению с тамоксифеном (Boccardo F. et al., 2005; Jakesz R. et al., 2005; Cuzick J., 2008). При этом необходимо отметить, что ингибиторы синтеза эстрогенов могут применяться лишь у женщин с нефункционирующими яичниками, а для тамоксифена этот фактор значения не имеет.

Вместе с тем, известно, что применение как полихимио-, так и гормонотерапии сопровождается развитием побочных эффектов (Bruno S. et al., 2005; Gudbrandsen O.A. et al., 2006).

Одним из побочных эффектов, характерных практически для всех цито-статиков, является иммуносупрессия. При этом снижение иммунитета не только ухудшает переносимость препаратов, но и отрицательно влияет на способность организма противостоять распространению опухолевого процесса, то есть нивелирует их терапевтический эффект (Петров А.Б. с соавт., 2008). i

Влияние антиэстрогенов и ингибиторов синтеза эстрогенов на иммунный статус у пациентов с РМЖ до настоящего времени остается малоизученным (Nicolini A. et al., 2006; Azria D. et al., 2009; Babina M. et al., 2010).

Цель исследования. Изучение патогенетических особенностей иммунного статуса при различных вариантах адъювантной гормоно- и полихимиотерапии в комплексном лечении рака молочной железы.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы при проведении адъювантной гормонотерапии препаратами тамоксифен и летрозол.

2. Исследовать динамику биохимических показателей в сыворотке крови больных раком молочной железы на фоне применения гормонотерапии препаратами тамоксифен и летрозол.

3. Изучить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе адъювантной полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил).

4. Исследовать динамику биохимических показателей в сыворотке крови больных раком молочной железы при проведении полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил).

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование патогенетических особенностей иммунного статуса у больных раком молочной железы при различных вариантах адъювантной гормоно-и полихимиотерапии.

Доказано, что при применении препарата тамоксифен в течение 4 месяцев отмечается различной степени выраженности увеличение показателей клеточного иммунитета (количества CD3, CD4, CD8, CD25- и С095-лимфоцитов, индекса CD4/CD8) при снижении числа С016-лимфоцитов. Концентрации исследованных цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опу-холи-альфа) при этом уменьшаются. Уровень иммуноглобулина G, характеризующий гуморальный иммунитет, напротив, повышается, а содержание иммуноглобулинов А и М в течение периода наблюдения изменяется стадийно.

Установлено, что при применении препарата летрозол изменения изученных показателей клеточного иммунитета, а также концентрации иммуноглобулина G в течение 4 месяцев терапии имеют стадийный характер. При этом наблюдается снижение иммунорегуляторного индекса, уровней цитокинов (интер-лейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) и иммуногло-. булина А, а также увеличение содержания иммуноглобулина М.

Патогенетической особенностью иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил) является снижение числа CD16-, CD25-, CD95-лимфоцитов и уровня иммуноглобулина М, а также увеличение концентрации интерлейкина-4.

Практическая значимость работы состоит в том, что совокупность полученных данных и теоретических положений позволили установить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы при различных вариантах адъювантной гормоно- и полихимиотерапии.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в деятельность ГМУ «Новгородский областной клинический онкологический диспансер».

Основные положения, выносимые на защиту:

2. При проведении адъювантной полихимиотерапии по схеме САР (цик-лофосфан, доксорубицин, фторурацил) наиболее существенные изменения регистрируются со стороны клеточного иммунитета и содержания цитокинов. Показатели гуморального иммунитета при этом изменяются незначительно.

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); конференции с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения», посвященной 90-летнему юбилею Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2010); XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010); V научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, двух глав собственных данных, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, двух приложений. Работа изложена на 166 страницах, иллюстрирована 12 рисунками, 25 таблицами. Библиографический список содержит 263 названия работ, из них 61 отечественный и 202 зарубежных автора.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические особенности изменения иммунного статуса при комплексной терапии рака молочной железы"

ВЫВОДЫ

1. К патогенетическим особенностям изменения иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе адъювантной гормонотерапии препаратом тамоксифен в течение 4 месяцев относятся: различной степени выраженности увеличение показателей клеточного иммунитета (количества CD3, CD4, CD8, CD25- и CD95-лимфоцитов, индекса CD4/CD8) при снижении числа CD16-лимфоцитов. Концентрации исследованных цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) при этом уменьшаются. Уровень иммуноглобулина G, характеризующий гуморальный иммунитет, напротив, повышается, а содержание иммуноглобулинов А и М в течение периода наблюдения изменяется стадийно.

2. При применении препарата летрозол, в отличие от препарата тамоксифен, изменения изученных показателей клеточного иммунитета, а также концентрации иммуноглобулина G в течение 4 месяцев терапии имеют стадийный характер. При этом наблюдается снижение иммунорегуляторного индекса, уровней цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) и иммуноглобулина А, а также' увеличение содержания иммуноглобулина М.

3. Патогенетической особенностью иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил) является снижение числа CD16-, CD25-, CD95-лимфоцитов и уровня иммуноглобулина М, а также увеличение концентрации интерлейкина-4.

4. В процессе адъювантной гормоно- и полихимиотерапии отмечается различной степени выраженности повышение содержания мочевины и общего билирубина в сыворотке крови больных раком молочной железы. Изменения активности изученных ферментов (аланин-, аспартат аминотрансфераз и щелочной фосфатазы) характеризуются разнонаправленными тенденциями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Дьяконова, Елена Михайловна

1. Абелев Г.И. Иммунология опухолей человека // Природа . 2000. - № 2.-С. 23—26.

2. Абелев Г.И. Основы иммунитета // Соросовский Образовательный журнал. 1996г. - №5. - С. 4-10.

3. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология. -2006. -№1.с. 9-13.

4. Андрушкевич В.В. Биохимические показатели крови, их референсные значения, причины изменения уровня в сыворотке крови / г.Новосибирск, 2006. -45 с.

5. Антоненкова H.H. Эндокринотерапия больных раком молочной железы путём ингибирования и инактивации фермента ароматазы // Медицина. -2006.-№1.-С. 42-45.

6. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. 2003. - Т.4, №3. - С. 127-130.

7. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы / СПб.: Наука, 2004, 343 с.

8. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлопов В.Г. Первично-неоперабельный рак молочной железы / СПб, 2006. — 306с.

9. Воронин Е.С., Петров A.M., Серых М.М., Дервишов Д.А. Иммунология / М.: Колос-Пресс, 2002. 408с.

10. И. Высоцкая И.В., Максимов К.В. Адъювантная эндокринотерапия рака молочной железы у групп больных пременопаузального возраста // Опухоли женской репродуктивной сисьтемы. 2007. - №1-2. - С. 45-49.

11. Гадецкая H.A. Специфические показатели гуморального иммунитета у больных раком молочной железы / Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.14. — М., 2007.-25с.

12. Гарин А.М., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей / М., 2006. 266 с.

13. Давыдова Е.М., Аксель Е.М., Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г / Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН. Т. 17, №3 (прил. 1). - М; 2006. - 132 с.

14. Дейл М.М., Формнен Дж. К. Руководство по иммуноморфологии / М.: Медицина, 1998. 332 с.

15. Деревнина H.A., Полевая Е.Б., Бескова Т.К. и др. Нарушения в системе иммунитета при доброкачественных изменениях и раке молочной железы // Вопросы онкологии. 1989. - Том. 35, №7. - С. 810-815.

16. Жукова JI. Г. Современные подходы к лечению метастатического рака молочной железы // Вместе против рака. 2006. - №1. - С. 6-12.

17. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя, диагностика рака молочной железы // Практическая онкология.- 2002- Т. 3. — № 1. — С. 1-5.

18. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - №1. - С.35-42.

19. Йегер JI. Клиническая иммунология и аллергология / М.: Медицина, 1990. 528 с.

20. Кадагидзе З.Г. Новые подходы к регуляции противоопухолевого иммунитета // Маммология. -2007. №1. - С. 10-12.

21. Камышников B.C. Спра- вочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. М.: МЕДПресс-информ, 2004. -920 с.

22. Кишкун A.A. Руководство по молодёжным методам диагностики / М.: ГЕОТЭР-Медиа, 2007. 800с.

23. Колопкова Т.А, Скворцов Ю.И, Ильин A.A., Кувшинова JI.E. Фактор некроза опухоли: морфология, патофизиология, диагностическое значение // Паллиативная медицина и реабилитация. 2007. - №2. - С. 40-49.

24. Константинова М.М, Белоусов Ю.Б, Белоусов Д.Ю. Адъювантная терапия рака молочной железы: оценка экономической эффективности применения летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии в Российской Федерации // РМЖ. 2007. - Том 15, № 25. - С. 1933-1939.

25. Куспаев Е.Н, Поляков В.И, Баспаева М.Б. Влияние химиолучевой терапии на иммунологические показатели больных раком молочной железы // Материалы IX Всероссийского онкологического конгресса: Сб. науч.тр. М, 2005. - С. 139-140.

26. Летягин В.П, Высоцкая И.В. Первичный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз). М, 1996. - 160с.

27. Лищицина Е.М, Антоновская Я.В, Жаровская К.В. и др. Рак молочной железы / Адаптированные клинические рекомендации, основанные на доказательствах. 2006. URL.: http://z-l.com.ua/upload/guidelines/breastcancerEUROPEAID.doc.

28. Макаренко Н.П. Эндокринная терапия рака молочной железы у женщин//РМЖ. 1998. - Том 6, №10.-С. 5.

29. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия / Пер.с англ.-М.-СПб.: «издательство БИНОМ»-«Невский диалект», 2000. 368 с.

30. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии / Н. Новгород: Изд"во Ниж-ГМА; 2003. 272 с.

31. Мерабишвили В.М. Рак мо- лочной железы распространенность и выживаемость заболевших // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы; Материалы III международной ежегодной конференции. - СПб.,2006. С. 44-45.

32. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы. // Практическая онкология. Т. 3, №1. - 2002. - С. 6 -13.

33. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. СПб.: Грифон, 1997. - 254 с.

34. Молчанов O.E. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интер-лейкином-2. Пособие для врачей / - СПб.: «Ясный Свет», 2002. — 38 с.

35. Насонов E.JI. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Клин. Фармакол. - Терапия.-2001. -№ 1.-С. 64-70.

36. Парахонский А.П. Реализация апоптоза при патологии иммунной системы // Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии.2007. №8.-С. 82-83.

37. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия / М., 1996. 223с.

38. Петров А.Б., Безрукова Е.В., Кузин В.Б. Комплексная оценка иммунного статуса пациентов, получающих курс адъювантной полихимиотерапии по поводу рака молочной железы // Нижегородский медицинский журнал. 2008. -№4.-С. 164-167.

39. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2001.592 с.

40. Рослый И.М., Шуляк Ю.А. Практическая биохимия. М.: Боргез, 2004.- 166 с.

41. Седова Ю.В. Фенотип мононуклеарных клеток и их функциональная активность при опухолях эпидермального происхождения и дисплазии бронхиального эпителия: Автореф.канд. биол. наук: 14.00.16. Новосибирск, 2009. - 20 с.

42. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. Спб.: МЕД-пресс-информ, 2009. - 176 с.

43. Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия диссеминированного рака молочной железы в менопаузе: обсуждение I-II линии // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. М., 2004. - С. 46-51.

44. Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия рака молочной железы // Мамо-логия. 2007. - № 1. - С. 18-23.

45. Семиглазов В.Ф., Арзуманов A.C., Божок A.A. и др. Адъювантная терапия рака молочной железы // Хирургия. — 2001. № 5. - С. 22-60.

46. Семиглазов В.Ф., Дашян F.A., Семиглазов В.В. Ингибиторы аромата-зы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы // РМЖ 2008. - Том 16, № 13. - С. 935-939.

47. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (профилактика и лечение). Алматы, 2001. - 344 с.

48. Сидоренко Ю.С., Шелякина Т.В., Титова Е.В., Гатагашева З.М. Проблема первично-множественных процессов у больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2010. - № 1(37). - С. 18-22.

49. Смоланка И.И. Современная гормонотерапия рака молочной железы // Здоров'я УкраТни. 2009. - № 1-2. - С. 13.

50. Слепова О.С. Патогенетическая роль цитокинов при различных заболеваниях глаз как основа для прогнозирования и выбора тактики иммунокорри-гирующего лечения // РОЖ. - 2008. - № 3. - С. 12-15.

51. Тотолян А. А., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000.-231с.

52. Тюляндин С.А. Системная терапия рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 1. - С. 29-31.

53. Федин Ю.В., Ермилова В.Д. Клеточные реакции стромы и реактивные изменения регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы // Вопр. онкологии. 1984. - Т.ХХХ, № 11. - С. 38-44.

54. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоин-фекционной защите организма // Соросовский Образовательный журнал. — 1996.-№7.-С. 19-25.

55. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1, № 3-4. - С. 25-26.

56. Цыплаков Д.Э., Добрынин В.А. Динамика и прогностическое значение морфологических изменений регионарных к раковой опухоли лимфатических узлов // Казанский медицинский журнал. 1989. - Т. LXX, № 6. - С. 453456.

57. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году. М., 2009. - 192с.

58. Шумская И.С., Терентьев И.Г. Современное лекарственное лечение рака молочной железы // Ремедиум Приволжье. 2008. - № 1. — С. 37-40.

59. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.: Наука, 1977. - 419 с.

60. Aapro M.S. Adjuvant therapy of primary breast cancer: a review of key findings from the 7th international conference, St. Gallen, February 2001 // Oncologist. 2001. - Vol. 6(4). - P. 376-385.

61. Agbedana E.O., Ebesunun M.O. Abnormal serum alkaline and acid phosphatase isoenzymes in female breast cancer patients // Afr J Med Med Sci. 1998. -Vol. 27(1-2).-P. 65-9.

62. Agurs-Collins T., Dunn B.K., Browne D. et al. Epidemiology of health disparities in relation to the biology of estrogen receptor-negative breast cancer // Semin Oncol. 2010. - Vol. 37(4). - P. 384-401.

63. Aiken M.J., Suhag V., Garcia C.A. et al. Doxorubicin-induced cardiac toxicity and cardiac rest gated blood pool imaging // Clin Nucl Med. 2009. -№34(11). -P. 762-767.

64. Alam S.M., Clark J.S., George W.D., Campbell A.M. Altered lymphocyte populations in tumour invaded nodes of breast cancer patients // Immunol Lett. — 1993. Vol. 35(3). - P. 229-234.

65. Arun B., Dunn B.K., Ford L.G., Ryan A. Breast cancer prevention trials: large and small trials // Semin Oncol. 2010. - Vol. 37(4). - P. 367-383.

66. Ashkenazi A., Marsters S.A., Capon D.G. Protection against endotoxic shock by a tumor necrosis factor receptor immunoadhesin // Procl. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -№ 88.-P. 10535-10539.

67. ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 60-62.

68. Attar S.M Adverse effects of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients. A hospital-based study // Saudi Med J. 2010. Vol. 30(8). - P. 909-915.

69. Aydin M., Oktar S., Ozkan O.V. et al. Letrozole induces hepatotoxicity without causing oxidative stress: the protective effect of melatonin // Gynecol Endocrinol. 2010 Jun 8. Epub ahead of print., abst. PMID: 20528203.

70. Azria D., Jacot W., Gligorov J. et al. Adjuvant breast cancer treatment with hormono-radiotherapy // Bull Cancer. 2009. - Vol. 96(3). - P. 285-289.

71. Babina M., Kirn F., Hoser D. et al. Tamoxifen counteracts the allergic immune response and improves allergen-induced dermatitis in mice // Clin Exp Allergy. 2010. - Vol. 40(8). - P. 1256-1265.

72. Baecher-Allan C., Brown J.A. et al. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood // J Immunol. 2001. - Vol. 167(3). - P. 1245—1253.

73. Barak V., Kalickman I., Nis- man B. et al. Changes in cytokine production of breast cancer patients treated with interferons // Cytokine. 1998. Vol. 10(12).-P. 977-983.

74. Baxevanis C.N., Dedoussis G.V., Gritzapis A.D. et al. Interleukin 1 beta synergises with interleukin 2 in the outgrowth of autologous tumour-reactive CD8+ effectors // Br J Cancer. 1994. - Vol. 70(4). - P. 625-630.

75. Bebo B.F. Jr., Dehghani B., Foster S. et al. Treatment with selective estrogen receptor modulators regulates myelin specific T-cells and suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis // Glia. 2009. - Vol. 57(7). - P. 777-790.

76. Behjati S., Frank M.H. The effects of tamoxifen on immunity // Curr Med Chem. 2009. - Vol. 16(24). - P. 3076-3080.

77. Bentley C.R., Davies G., Aclimandos W.A. Tamoxifen retinopathy: a rare but serious complication // British Medical Journal. 1992. - Vol. 304(6825). - P. 495-496.

78. Bershtein L.M., Poroshina T.E., Larionov A.A., Zimarina T.S. Metabolism of the androgenic precursor androstenedione and effects of aromatase inhibitors in cultured blood lymphocytes // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 1998. Vol. 84(11).-P. 1242-1246.

79. Berstein L.M., Larionov A.A., Poroshina T.E. et al. Aromatase (CYP19.) expression-in tumor-infiltrating lymphocytes and blood mononuclears // J Cancer Res Clin Oncol.-2002.-Vol. 128(3).-P. 173-176.

80. Bonadonna G., Brusamolino E, Valagussa P. et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer // N Engl J Med. -1976. Vol. 294. - P. 405^410.

81. Bosetti C., Bertuccio P., Levi F. et al. Cancer mortality in the European Union, 1970—2003, with a joinpoint analysis // Ann Oncol. 2008. - Vol. 19 (4). -P. 631—640.

82. Brandt R., Ebert A.D. Growth inhibitors for mammary epithelial cells // Prog Mol Subcell Biol. 1998. - Vol. 20. - P. 197-248.

83. Braseth N.R., Allison E.J. Jr., Gough J.E. Exertional rhabdomyolysis in a body builder abusing anabolic androgenic steroids // Eur J Emerg Med. 2001. -Vol. 8(2).-P. 155-157.

84. Brufsky A., Lembersky B., Schiffman K. et al. Hormone receptor status does not affect the clinical benefit of trastuzumab therapy for patients with metastatic breast cancer // Clin Breast Cancer. 2005. - Vol. 6(3). - P. 247-252.

85. Buzdar A.U. Role of aromatase inhibitors in advanced breast cancer // Endocrine-Related Cancer. 1999. - № 6. - P. 219-225.

86. Canellos G.P., DeVita V.T., Gold G.L. et al. Combination chemotherapy for advanced breast cancer: response and effect on survival // Ann Intern Med. -1976. № 84(4). - P. 389-392.

87. Caras I., Grigorescu A., Stavaru C. et al. Evidence for immune defects in breast and lung cancer patients // Cancer Immunol Immunother. 2004. - Vol. 53(12).-P. 1146-1152.

88. Chin Y., Janseens J., Vandepitte J. et al. Phenotypic analysis of tumor-infiltrating lymphocytes from human breast cancer // Anticancer Res. 1992. - Vol. 12(5).-P. 1463-1466.

89. Clément M.V., Hirpara J.L., Chawdhury S.H., Pervaiz S. Chemopreven-tive agent resveratrol, a natural product derived from grapes, triggers CD95 signaling-dependent apoptosis in human tumor cells // Blood. — 1998. — Vol. 92(3). — P. 996-1002.

90. Cohen I., Beyth Y., Tepper R. et al. Ovarian tumors in postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen // Gynecologic Oncology. — Vol. 60(11).-P. 54-58.

91. Cole M.P., Todd I.D., Wilkinson P.M. A preliminary trial of doxorubicin in advanced breast cancer and other malignant disease // Br J Cancer. — 1974. — Vol. 29(2). P. 114-116.

92. Colleoni M., Gelber R.D., Gelber S. et al. How to improve timing and duration of adjuvant chemotherapy // Breast. 2001. - Vol. 10. - P. 101-105.

93. Cuenca R.E., Giachino J., Arrendondo M.A. et al. Endometrial carcinoma associated with breast carcinoma: low incidence with tamoxifen use // Cancer. -1996.-Vol. 77(10).-P. 2058-2063.

94. Dalzell J.R., Samuel L.M. The spectrum of 5-fluorouracil cardiotoxicity // Anticancer Drugs. 2009. Vol. 20(1). - P. 79-80.

95. Danesi R., Fogli S., Gennari A. et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of the anthracycline anticancer drugs // Clin Pharmacokinet. 2002. -Vol. 41(6).-Vol. 431-44.

96. De Vita V.T., Hellman Jr. S. Cancer Principles and Practice of oncology 6th edition.-2001.

97. Diez Martínez A.M., Navarro Martínez A., Sáez Méndez L., Valladolid Walsh A. Acute coronary syndrome in a patient previously treated with capecitabine and 5-fluorouracil // Farm Hosp. 2005. - Vol. 29(4). - P. 295-296.

98. Dignam J.J., Fisher B. Occurrence of stroke with tamoxifen in NSABP B-24 // Lancet. 2000. - Vol. 355(9206). - P. 848-849.

99. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Paclitaxel and doxorubicin, a highly active combination in the treatment of metastatic breast cancer // Semin Oncol.-1996.-Vol. 23(1 Suppl 1).-P. 13-18.

100. Dranitsaris G., Tran T.M. Economic analyses of toxicity secondary to anthracycline-based breast cancer chemotherapy // Eur J Cancer. 1995. - Vol. 31A(13-14). - P. 2174-2180.

101. I.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overwiew of the randomised trials // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 1451—1467

102. Elenkov I .J., Chrousos G.P. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity // Ann N Y Acad Sci. 2002. - №966. - P. 290-303.

103. Ewing J. Neoplastic diseases / Ed.6. Philadelphia: WB Saunders, 1928.138 p.

104. Faradmal J., Kazemnejad A., Khodabakhshi R. et al. Comparison of Three Adjuvant Chemotherapy Regimes using an Extended Log-logistic Model in Women with Operable Breast Cancer // Asian Pac J Cancer Prev. 2010. - Vol. 11(2). - P. 353-358.

105. Farkash U., Shabshin N., Pritsch Perry M. Rhabdomyolysis of the deltoid muscle in a bodybuilder using anabolic-androgenic steroids: a case report // J Athl Train. 2009. - Vol. 44(1). - P. 98-100.

106. Feldmann M., Brennan F.M., Chu C.Q. et.al. Does TNFa have a pivotal role in the cytokine network in rheumatoid arthritis? In: Tumor necrosis factor: Molecular and Cellular biology and clinical relevance // Basel, Karger. 1993. P. 144152.

107. Fisher B. Biological and considerations regarding the use of surgery and chemotherapy in the treatment of primary breast cancer // Cancer. 1977. - Vol. 40, Suppl. l.-P. 574-587.

108. Fisher B. Five year results of randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer // New Engl. J. Med. -1985. Vol. 312. - P. 665.

109. Fisher B. Highlights from re- cent National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project studies in the treatment and prevention of breast cancer // CA Cancer J Clin. 1999. - Vol. 49(3).-P. 159-177.

110. Fisher B. The surgical dilemma in the primary therapy of invasive breast cancer: a critical appraisal // Curr Probl Surg. 1970. - Vol. 1 - P. 53.

111. Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l study // Journal of the National Cancer Institute. 1998. - Vol. 90(18). -P. 1371-1388.

112. Fisher B., Ore L. On the underutilization of breast-conserving surgery for the treatment of breast cancer // Ann Oncol. 1993. - Vol. 4(2). - P. 96-98.

113. Fournier D., HoefEken W., Junkermann H. et al. Growth rate of primary mammary carcinoma and its metastases // Early breast cancer / Eds. J.Zander and J.Baltzer. Berlin etc.: Springer-Verlag, 1985. - P. 73-86.

114. Gail M.H., Brinton L.A., Byar D.P. et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females being examined annually // J Natl Cancer Inst. 1989. - №81. - P. 1879-1886.

115. Generali D., Bates G., Berruti A. et al. Immunomodulation of FOXP3+ regulatory T cells by the aromatase inhibitor letrozole in breast cancer patients // Clin Cancer Res. 2009. - Vol. 15(3).-P. 1046-1051.

116. Gherman R.B., Parker M.F., Macri C.I. Granulosa cell tumor of the ovary associated with antecedent tamoxifen use // Obstet Gynecol. 1994. - Vol. 84(4 Pt 2).-P. 717-719.

117. Gluck S. The expanding role of epirubicin in the treatment of breast cancer // Cancer Control. 2002. - Vol. 9(2 Suppl). - P. 16-27.

118. Goldhirsch A., Colleoni M., Coates A.S. et al. Adding adjuvant CMF chemotherapy to either radiotherapy or tamoxifen: Are all CMFs alike? The International Breast Cancer Study Group (E3CSG) // Ann. Oncol. 1998. - Vol. 9. -P. 489-493.

119. Goldhirsch A., Wood W.C., "Gelber R.D. et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007 // Ann Oncol. 2007. - Vol. 18(7). - P. 1133-1144.

120. Goss P.E. Letrozole in the extended adjuvant setting: MA. 17 // Breast Cancer Res Treat. 2007. - Vol. 105 (Suppl 1). - P. 45-53.

121. Greenberg P.A.C., Hortobagyi G.H., Smith S.L. et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 2197-2205.

122. Halsted W.S. The Results of Operations for Cure of Cancer of the Breast Performed at the Hopkins Hospital from June. 1889, to January, 1894 // Ann Surg. -1894. Vol. 20(5). - P. 497-555.

123. Haranaka K., Satomi N., Sakurai A. Tumor necrosis factor (TNF) // Nippon Rinsho. 1986. - Vol. 44(2). - P. 453-462.

124. Harden C., MacLusky N.J. Aromatase inhibition, testosterone, and seizures // Epilepsy Behav. 2004. - Vol. 5(2). - P. 260-263.

125. Heil H., Meltzer V., Kuhl H. et al. Stimulation of L-cystine-aminopeptidasactvity by hormonal steroids and steroid-analogs in the hypothalamus and other tissues of the female rat // Fertil Steril. 1971. - №22(3). - P. 181-187.

126. Henderson I.C., Piccart-Gebhart M.J. The evolving role of aromatase inhibitors in adjuvant breast cancer therapy // Clin Breast Cancer. 2005. - №6(3). - P. 206-215.

127. Henry N.L., Giles J.T., Ang D. et al. Prospective characterization of musculoskeletal symptoms in early stage breast cancer patients treated with aromatase inhibitors // Breast Cancer Res Treat. 2008. Vol. 111 (2). - P. 365-372.

128. Hernandez R.K., S0rensen H.T., Pedersen L. et al. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study // Cancer. 2009. - Vol.;l 15(19). - P. 4442-4449.

129. Higa G.M. Letrozole in postmenopausal" hormone-responsive early-stage breast cancer: a viewpoint by Gerald M. Higa // Drugs. 2006.- Vol. 66(3). - P. 363364.

130. Hirvikoski P.P., Kumpulainen E.J., Johansson R.T. Hepatic toxicity caused by adjuvant CMF/CNF in breast cancer patients and reversal by tamoxifen // Breast Cancer Res Treat. 1997. - Vol. 44(3). - P. 269-74.

131. Howgate D.J., Gamie Z., Panteliadis P. et al. The potential adverse effects of aromatase inhibitors on wound healing: in vitro and in vivo evidence // Expert Opin Drug Saf. 2009. - Vol. 8(5). - P. 523-535.

132. Howell A., Abram P. Clinical development of fulvestrant ("Faslodex") // Cancer Treat Rev. 2005. - Vol. 31 ( Suppl 2). - S. 3-9.

133. Iaffaioli R.V., Frasci G., Rinaldi L. et al. Value of the CD25+ CD 16+ cell determination in defining the prognosis of operable breast cancer patients // Eur J Gynaecol Oncol. 1993. - Vol. 14(5). - P. 412-418.

134. Ismail-Khan R., Bui M.M. A review of triple-negative breast cancer // Cancer Control. 2010 . - №17(3). - P. 173-176.

135. Jirstrom K., Ryden L., Anagnostaki L. et al. Pathology parameters and adjuvant tamoxifen response in a randomised premenopausal breast cancer trial // J Clin Pathol. 2005. - №58(11). - P. 1135-1142.

136. Joerger M., Thurlimann B. Update of the BIG 1-98 Trial: where do we stand? // Breast. 2009. - Vol. 18 (Suppl 3). - S. 78-82.

137. Kailajarvi M., Ahokoski O., Virtanen A. et al. Alterations in laboratory test results during adjuvant breast cancer treatment // Clin Chem Lab Med. 2000. — Vol. 38(5).-P. 443-451.

138. Karnon J. Cost-effectiveness of letrozole, anastrozole and exemestane for early adjuvant breast cancer // Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2007. — Vol. 7(2).-P. 143-153.

139. Karnon J., Delea T., Barghout V. Cost utility analysis of early adjuvant letrozole or anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with early invasive breast cancer: the UK perspective // Eur J Health Econ. 2008. - Vol. 9(2). - P. 171-183.

140. Karrer K., Humphryes S.R., Goldin A. Relationship of drug toxicity to chemotherapeutic effectiveness // Antimicrob Agents Chemother (Bethesda). -1965.-Vol. 5.-P. 539-543.

141. Kaufmann M., Sharl F. Prognostic Factors in Breast Cancer // European Journal of Cancer. 2000. - Vol. 36 (2000). - P.293-306.

142. Kelly C.M., Buzdar A.U. Aromatase inhibitors alone or in sequence with tamoxifen clinical evaluation of the BIG 1-98 trial // Expert Opin Pharmacother. -2010.-Vol. 11(3).-P. 489-492.

143. Kerr M.A. The structure and function of human IgA // Biochem. J. -1990.-Vol. 271.-P. 285-296.

144. Leitao R.F., Ribeiro R.A., Bellaguarda E.A. et al. Role of nitric oxide on pathogenesis of 5-fluorouracil induced experimental oral mucositis in hamster // Cancer Chemother Pharmacol. 2007. - Vol. 59(5). - P. 603-612.

145. Lenhard R.E. Jr., Oken M.M., Barnes J.M. et al. High-dose cyclophosphamide. An effective treatment for advanced refractory,multiple myeloma // Cancer. 1984. - Vol. 53(7). - P. 1456-1460.

146. Leong P.P., Mohammad R., Ibrahim N. et al. Phenotyping of lymphocytes expressing regulatory and effector markers in infiltrating ductal carcinoma of the breast // Immunol Lett. -2006. Vol. 102(2). - P. 229-236.

147. Levine S., Sowinski R. A hemorrhagic diathesis with involvement of hypothalamus produced in rats by cyclophosphamide // Am J Pathol. 1974. - Vol. 74(1).-P. 171-177.

148. Levine S., Sowinski R. Choroid plexitis produced in rats by cyclophosphamide // J Neuropathol Exp Neurol. 1973. - Vol. 32(3). - P. 365-370.

149. Levine S., Sowinski R. Cyclophosphamide—induced cerebral and visceral lesions in rats. Enhancement by endotoxins // Arch Pathol. 1974. - Vol. 98(3). - P. 177-182.

150. Lissoni P., Barni S., Rovelli F. et al. Correlation of serum interleukin-2 levels, soluble interleukin-2 receptors and T lymphocyte subsets in cancer patients //Tumori.- 1990.-Vol. 76(1).-P. 14-17.

151. Lissoni P., Tancini G., Barni S. et al. Alterations of pineal gland and of T lymphocyte subsets in metastatic cancer patients: preliminary results // J Biol Regul Homeost Agents. 1989. - Vol. 3(4). - P. 181-183.

152. Locatelli M., Colleoni M., Noberasco C. et al. Hepatic toxicity from cyclophosphamide, methotrexate, Fluorouracil (CMF regimen) // Ann Oncol. 1999. -Vol. 10(11).-P. 1394-1395.

153. Lorenzen J., Lewis C.E., McCracken D. et al. Human tumour-associated NK cells secrete increased amounts of interferon-gamma and interleukin-4 // Br J Cancer. 1991. - Vol. 64(3). - P. 457-462.

154. Loret de Mola J.R. Endometrial changes with chronic tamoxifen use // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. - Vol. 9(3). - P. 160-164.

155. Lossl K., Andersen A.N., Loft A. et al. Androgen priming using aroma-tase inhibitor and hCG during early-follicular-phase GnRH antagonist down-regulation in modified antagonist protocols // Hum Reprod. 2006. - Vol. 21(10). -P. 2593-2600.

156. Love R.R., Surawicz T.S., Williams E.C. Antithrombin III level, fibrinogen level, and platelet count changes with adjuvant tamoxifen therapy // Archives of Internal Medicine. 1992.-Vol. 152(2).-P. 317-320.

157. Love R.R., Wiebe D.A., Newcomb .PA. et al. Effects of tamoxifen on cardiovascular risk factors in postmenopausal women // Annals of Internal Medicine. -Vol. 115(11).-P. 860-864.

158. MacDonald I. The natural history of mammary carcinoma // Am. J. Surg.- 1966. Vol. 11 l.-P. 435^142.

159. Magriples U., Nafitolin F., Schwartz P.E. et al. High-grade endometrial carcinoma in tamoxifen-treated breast cancer patients // Journal of Clinical Oncology.- 1993. Vol. 11(3). - P. 485-490.

160. Marsigliante S., Biscozzo L., Marra A. et al. Computerised counting of tumour infiltrating lymphocytes in 90 breast cancer specimens // Cancer Lett. —1999. -Vol. 139(1).-P. 33-41.

161. Medeiros C.A., Leitao R.F., Macedo R.N. et al. Effect of atorvastatin on 5-fluorouracil-induced experimental oral mucositis // Cancer Chemother Pharmacol.- 2010. Vol. 66(4). - P. 763-765.

162. Meyer W. The Operative Treatment of Cancer of the Breast // Ann Surg. -1905.-Vol. 41(1).-P. 159-160.

163. Miller W.R. Biological rationale for endocrine therapy in breast cancer // Best Pract and Res. 2004. - Vol. 18.-P. 1-32

164. Murray C.L., Ford W.J., Swenson K.K. et al. Multifocal inflammatory leukoencephalopathy after fluorouracil and levamisole therapy for colon cancer//AJNR. Am J Neuroradiol. 1997.-Vol. 18(8).-P. 1591-1592.

165. Murta E.F., de Andrade J.M., Falcao R.P., Bighetti S. Lymphocyte subpopulations in patients with advanced breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy // Tumori. 2000. - Vol. 86(5). - P. 403-407.

166. Miischen M., Moers C., Warskulat U. et al. CD95 ligand expression in dedifferentiated breast cancer // J Pathol. 1999. - Vol. 189(3). - P. 378-386.

167. Muss H.B., Berry D.A., Cirrincione C. et al. Toxicity of older and younger patients treated with adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: the Cancer and Leukemia Group B Experience // J Clin Oncol. 2007. - Vol. 25(24). -P. 3699-3704.

168. Nagai M., Saigusa T., Shimada Y. et al. Antibody to tumor necrosis factor (TNF) reduces endotoxin fever // Experementia. 1988. - №44. - P. 606-607.

169. Nagai S., Toi M. Interleukin-4 and breast cancer // Breast Cancer. — 2000. -Vol. 7(3).-P. 181-186.

170. Nayfield S.G., Gorin M.B: Tamoxifen-associated eye disease: a review // ' Journal of Clinical Oncology. 1996. - Vol. 14(3). - P. 1018-1026.

171. Neri F., Maggino T. Surveillance of endometrial pathologies, especially for endometrial cancer, of breast cancer patients under tamoxifen treatment // Eur J Gynaecol Oncol. 2009. - Vol. 30(4). - P. 357-360.

172. NicoIini A., Giardino R., Carpi A. et al. Metastatic breast cancer: an updating // Biomed Pharmacother. 2006. - Vol. 60(9). - P. 548-556.

173. Nogueron E., Berrocal A., Albert A. et al. Acute cerebellar syndrome due to 5-fluorouracil // Rev Neurol. 1997. - Vol. 25(148). - P. 2053-2054.

174. Ohosone Y., Okano Y., Kameda H. et al. Toxicity of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis—clinical characteristics in patients with MTX-induced pancytopenia and interstitial pneumonitis // Ryumachi. 1997. - Vol. 37(1). - P. 1623.

175. Paepke S., Apffelstaedt I., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole (FEMARA): a randomized multicenter study versus tamoxifen. Proc. EBCC-II / Brussels, 2000. 179p.

176. Painter P.C., Cope J.Y., Smith J.L. Reference information for the clinical laboratory. In. Burtis C.A., Ashwood E.R., eds. Tietz textbook of clinical chemistry / Philadelphia: WB Saunders company, 1999. 1803p.

177. Parens E. Glad and terrified: on the ethics of BRACA1 and 2 testing // Cancer Invest. 1996. - Vol. 14(4). - P. 405-411.

178. Patel A., Patel A., Patel S. et al. Cyclophosphamide therapy in granulomatous hepatitis: cure or culprit? // Am J Ther. 2009. - Vol. 16(4). - P. 367-70.

179. Pearlman M.D., Griffin J.L. Benign breast disease // Obstet Gynecol. -2010. -№116(3).-P. 747-758.

180. Philips F.S., Sternberg S.S., Cronin A.P., Vidal P.M. Cyclophosphamide and urinary bladder toxicity // Cancer Res. 1961. - Vol. 21. - P. 1577-1589.

181. Poli Neto O.B., Reis F.J., Lopes F.M. et al. Febrile neutropenia in patients with breast cancer submitted to chemotherapy: a 12-year experience // Rev Assoc Med Bras. 2004. - Vol. 50(4). - P. 363-366.

182. Poprach A., Petrakova K., Vyskocil J. et al. Cardiotoxicity of drugs used in oncology // Klin Onkol. 2008. - Vol. 21(5). - P. 288-293.

183. Purohit A., Newman S.P., Reed M.J. The role of cytokines in regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer // Breast Cancer Res. 2002. - Vol. 4(2). - P. 65-69.

184. Pusztai L., Mendoza T.R., Reuben J.M. et al. Changes in plasma levels of inflammatory cytokines in response to paclitaxel chemotherapy // Cytokine. 2004. -Vol. 25(3).-P. 94-102.

185. Raabe N.K., Fossa S.D., Karesen R. Primary invasive breast cancer in Oslo 1980-89. A population based study of 1942 unselected patients treated by radical surgery // Tidsskr Nor Laegeforen. 1997. - Vol. 117(26). - P. 3778-3783.

186. Rai Y., Sagara Y., Sagara Y., Ooi Y. Two cases of breast cancer markedly responded to neoadjuvant chemoendocrine therapy (2 cycles of CMF and tamoxifen, pCR and near pCR) // Gan To Kagaku Ryoho. 2004. - Vol. 31(3). - P. 443-447.

187. Ringborg U., Lewensohn R. Factors responsible for bone marrow toxicity after treatment of myeloma patients with different alkylating agents // Acta Med Scand. 1978. - Vol. 203(4). - P. 276-278.

188. Robinson E., Rubin D., Me- kori T. et al. In vivo modulation of natural killer cell activity by tamoxifen in patients with bilateral primary breast cancer // Cancer Immunol Immunother. 1993 . - Vol. 37(3)/ - P. 209-212.

189. Robinson E., Segal R., Struminger L. et al. Lymphocyte subpopulations in patients with multiple primary tumors // Cancer. 1999. - Vol. 85(9). — P. 20732076.

190. Romanini A., Febi G., Danesi R., Del Tacca M. Recent pharmacotoxico-logic and clinical findings on adriamycin // Minerva Med. 1985. - Vol. 76(40). - P. 1863-1876.

191. Sabbioni M.E., Castiglione M., Hurny C. et al. Interaction of tamoxifen with concurrent cytotoxic adjuvant treatment affects lymphocytes and lymphocyte subsets counts in breast cancer patients // Support Care Cancer. 1999. -Vol. 7(3). -P. 149-153.

192. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self// Nat Immunol. 2005. - Vol. 6(4).-P. 345-352.

193. Samy T.S., Zheng R., Matsutani T. et al. Mechanism for normal splenic T lymphocyte functions in proestrus females after trauma: enhanced local synthesis of 17beta-estradiol // Am J Physiol Cell Physiol. 2003. - Vol. 285(1). - P. 139-149.

194. Santen R.J., Brodie H., Simpson E.R. et al. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target // Endocr Rev. 2009. - Vol. 30(4). - P. 343-375.

195. Santen R.J., Misbin R.I. Aminoglutethimide: review of pharmacology and clinical use // Pharmacotherapy. 1981. - №1(2). - P. 95-120.

196. Saphner T., Tormey D.C., Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer // Journal of Clinical Oncology. 1991. - Vol. 9(2). - P. 286-294.

197. Schôndorf T., Engel H., Lindemann C. et al. Cellular characteristics of peripheral blood lymphocytes and tumour-infiltrating lymphocytes in patients with gynaecological tumours // Cancer Immunol Immunother. 1997. - Vol. 44(2). - P. 88-96.

198. Schroder W., Vering A., Stegmiiller M., Strohmeier R. Lymphocyte subsets in patients with ovarian and breast cancer // Eur J Gynaecol Oncol. 1997. - Vol. 18(6). - P. 474-477.

199. Sevcikova L., Hunakova L., Chorvath B. et al. T-lymphocyte subsets (CD4/CD8 ratio) in breast cancer patients // Neoplasma. 1992. - Vol. 39(4). - P. 219-222.

200. Sewell H.F., Halbert C.F., Robins R.A. et al. Chemotherapy-induced differential changes in lymphocyte subsets and natural-killer-cell function in patients with advanced breast cancer // Int J Cancer. 1993. - Vol. 55(5)/ - P. 735-738.

201. Shenkier T., Weir L., Levine M. et al. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer // CMAJ. 2004. - Vol. 170(6). - P. 983-994.

202. Sheu B.C., Kuo W.H., Chen R.J. et al. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in neoplastic progression and lymph node metastasis of human breast cancer // Breast. 2008. - Vol. 17(6). - P. 604-610.

203. Shimizu A., Ueda T., Furuya Y. et al. Cyclophosphamide-induced bladder cancer in a patient with Wegener granuromatosis // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1999.- Vol. 90(1)/-P. 53-56.

204. Singer C.F., Hudelist G., Gschwantler-Kaulich D. et al. Interleukin-1 alpha protein secretion in breast cancer is associated with poor differentiation and estrogen receptor alpha negativity // Int J Gynecol Cancer. 2006. - Vol. 2. - 556-559.

205. Sledge G. Adjuvant chemotherapy: shifting rules, shifting roles // ASCO Education book. 1999. - Vol. 208 - P. 210.

206. Snyder L.S., Heigh R.I., An- derson M.L. Cyclophosphamide-induced hepatotoxicity in a patient with Wegener's granulomatosis // Mayo Clin Proc. 1993.- Vol. 68(12). P. 1203-1204.

207. Suba Z., Ujpál M. Correlations of insulin resistance and neoplasms // Ma-gy Onkol. 2006. - Vol. 50(2). - P. 127-135.

208. Sucker C., Lambers C., Stockschlader M., Dolken G. Neurotoxicity of 5-fluorouracil // Dtsch Med Wochenschr. 2002. Vol. 127(39). - P. 2011-2014.

209. Suzuki T., Miki Y., Nakamura Y. et al. Sex steroid-producing enzymes in human breast cancer // Endocr Relat Cancer. 2005. - Vol. 12(4). - P. 701-720.

210. Tajima K., Hirose K. Epidemiology of breast cancer in Japan // Nippon Rinsho. 2007. - Vol. 65 (Suppl 6). - P. 15-21.

211. Talar-Williams C., Hijazi Y.M., Walther M.M. et al. Cyclophosphamide-induced cystitis and bladder cancer in patients with Wegener granulomatosis // Ann Intern Med. 1996. - Vol. 124(5). - P. 477-484.

212. Thürlimann B., Keshaviah A., Coates A.S. et al. Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer // N Engl J Med. — 2005. Vol. 353(26). - P. 2747-2757.

213. Tracey K.J., Fong Y., Hesse D.G. et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal • antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia // Nature. 1987. - №330.- P. 662-666.

214. Triantafyllou K., Vlachogiannakos J., Ladas S.D. Gastrointestinal and liver side effects of drugs in elderly patients // Best Pract Res Clin Gastroenterol. — 2010.-Vol. 24(2).-P. 203-215.

215. Tripathy D., Henderson I.C. Systemic adjuvant therapy for breast cancer // CurrOpin Oncol. 1992.-Vol. 4(6).-P. 1041-1049.

216. Truchuelo T., Alcántara J., Moreno C. et al. Focal skin toxicity related to methotrexate sparing psoriatic plaques // Dermatol Online J. 2010. - Vol. 16(6). -P. 16.

217. Trudeau M. Firstline treat- ment of metastatic breast cancer // Anticancer Drugs. 1996. - Vol. 7 (suppl 2). - P. 9-12.

218. Turgeon C., Gingras S., Carrière M.C. et al. Regulation of sex steroid formation by interleukin-4 and interleukin-6 in breast cancer cells // J Steroid Bio-chem Mol Biol. -1998. Vol. 65(1 -6). - P. 151 -162.

219. Umansky V., Ushmorov A., Ratter F. et al. Nitric oxide-mediated apopto-sis in human breast cancer cells requires changes in mitochondrial functions and is independent of CD95 (APO-l/Fas) // Int J Oncol. 2000. - Vol. 16(1). - P. 109-117.

220. Usoro N.I., Omabbe M.C., Usoro C.A., Nsonwu A. Calcium, inorganic phosphates, alkaline and acid phosphatase activities in breast cancer patients in Calabar, Nigeria // Afr Health Sci. 2010. - Vol. 10(1). - P. 9-13.

221. Veri A., D'Andrea M.R., Bonginelli P., Gasparini G. Clinical usefulness of bisphosphonates in oncology: treatment of bone metastases, antitumoral activity and effect on bone resorption markers // Int J Biol Markers. — 2007. — Vol. 22(1). P. 24-33.

222. Volod'ko N.A., Bulinskiï B.T., Kidar O.V. Evaluation of tumor necrosis factor (TNF) in cancer patients // Vopr Onkol. 1994. Vol. 40(4-6). - P. 181-185.

223. Wang C.X., Koay D.C., Edwards A. et al. In vitro and in vivo effects of combination of Trastuzumab (Herceptin) and Tamoxifen in breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2005. - №92(3). - P. 251-263.

224. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R.S. et al. The Aging Male / London: Publisher Informa Healthcare, 2008. — 25p.

225. Wardley A.M. Understanding the BIG results: Insights from the BIG 1-98 trial analyses // Adv Ther. 2008. - Vol. 25(12). - P. 1257-1275.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические особенности изменения иммунного статуса при комплексной терапии рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические особенности изменения иммунного статуса при комплексной терапии рака молочной железы

Оглавление диссертации Дьяконова, Елена Михайловна :: 2010 :: Нижний Новгород

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Дьяконова, Елена Михайловна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические особенности изменения иммунного статуса при комплексной терапии рака молочной железы"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Дьяконова, Елена Михайловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций