Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Патогенетические особенности формирования сердечно-сосудистого континуума у больных хронической обструктивной болезнью легких. Оптимизация подходов к терапии

ГРИГОРЬЕВА Наталья Юрьевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО КОНТИНУУМА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К ТЕРАПИИ.

14.01.04 - Внутренние болезни

1 5 ДЕК 2011

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Нижний Новгород - 2011

005006156

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия».

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Александр Николаевич, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАН, академик РАМН, профессор Беленков Юрий Никитич, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, г. Москва

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Симоненко Владимир Борисович, Государственный институт усовершенствования врачей Министерства Обороны РФ, г. Москва

доктор медицинских наук, профессор Дроздецкий Сергей Ильич, Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет, г. Москва

Защита диссертации состоится » 2012 г. в

а.

часов на

заседании диссертационного совета/д /208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За.

Автореферат разослан « >5" » _ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Ю.А. Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

На современном этапе развитие практически любого сердечно-сосудистого заболевания следует рассматривать в рамках сердечно-сосудистого континуума - патологического процесса, при котором отдельные нозологические формы или синдромы посредством определенных механизмов становятся первичными факторами риска развития хронической сердечной недостаточности (Ю.Н. Беленков, 2002; В.Ю. Мареев, 2009). Исходя из этого, стратегической задачей современной кардиологии является замедление движения больного по сердечно-сосудистому континууму посредством применения высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов.

Наиболее частой причиной сердечной недостаточности является ишемическая болезнь сердца (ИБС) (J. Clealand, 2001). Достижения последних лет в лечении ИБС привели к тому, что ее заболеваемость в мире имеет тенденцию к стабилизации или даже в ряде стран снижается (К. Fox, 2006; Ю.Н. Беленков, 2002; Ю.А. Карпов, 2003).

В 18,7%-58,3% случаев ИБС сочетается с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Н.Р. Палеев, 1999; Ю.Н. Краснова с соавт., 2006). По прогнозам, ХОБЛ к 2020 году займет 5 место среди двенадцати наиболее распространенных болезней в мире, а также третье место (сейчас шестое) среди причин смертности (P.J. Barnes, 2000; R. Bartolome, 2006). Принимая во внимание высокую распространенность комбинации этих заболеваний, а также выраженную тенденцию к росту заболеваемости ХОБЛ, в будущем следует ожидать увеличения случаев коморбидной патологии: ИБС и ХОБЛ (А.Г. Чучалин, 2005; С.И. Овчаренко, 2008). Такой неутешительный прогноз обусловливает необходимость ранней диагностики данной сочетанной патологии и разработки стратегических подходов к лечению пациентов.

В патогенезе ИБС и ХОБЛ можно выделить некоторые общие механизмы, а именно, развитие оксидативнош стресса и эндотелиальной дисфункции, которая является ключевым звеном сердечно-сосудистого континуума (PJ. Barnes, 2000; G. Celia et al., 2005; Е.Б. Меныцикова с соавт., 2008; B.C. Задионченко с соавт., 2008). Согласно последним представлениям, ХОБЛ - это системное заболевание, при котором, начиная с ранних стадий, развивается генерализованная сосудистая воспалительная реакция (А.Г. Чучалин, 2005; С.Н. Авдеев, 2007; B.C. Задионченко, 2007). Однако, место ХОБЛ в развитии сердечно-сосудистого континуума до сих пор не определено.

Противоречивы сведения об особенностях клинической картины при совместном течении заболеваний, о структурно-функциональных изменениях сердца, о тяжести атеросклеротического поражения у больных ИБС, имеющих сопутствующую ХОБЛ.

До настоящего времени не создано четких рекомендаций по лечению пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ, что в большей степени связанно с тем, что отсутствуют крупные клинические наблюдения по данной проблеме. Общепринятыми препаратами первого ряда у пациентов ИБС, имеющих бронхолегочную патологию, считаются антагонисты кальция (Т.В. Адашева с соавт., 2008). Однако, многочисленными исследованиями (DAVIT, MDPIT, ACTION и другие) подтверждено, что антагонисты кальция у больных ИБС и сердечной недостаточностью, оказывая хороший антиангинальный эффект, увеличивают сердечно-сосудистую летальность и таким образом ухудшают прогноз (Н.А. Мазур, 2003). Бесспорно в этой ситуации предпочтительны бета-адреноблокаторы, применение которых у пациентов ИБС с сопутствующей ХОБЛ рассматривается как нежелательное из-за возможного появления или усиления бронхиальной обструкции (Д.В. Небиеридзе, 2007; Т.В. Адашева с соавт., 2008). Следовательно, поиск препаратов из этой группы, не оказывающих негативного влияния на бронхиальную проходимость, и в тоже время замедляющих движение больного по сердечно-сосудистому континууму, является важной задачей современной кардиологии.

Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008), пациентам хронической ИБС при выборе метода лечения (медикаментозного или инвазивного) следует проводить нагрузочные пробы. Традиционно считается, что нагрузочные пробы у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ неинформативны, так как причиной их прекращения будет дыхательная недостаточность (К. Fox, 2006; Л.И. Козлова, 2000). Однако, имеющиеся сведения весьма не убедительны.

Таким образом, патогенетические взаимосвязи между сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией, а также основные принципы ведения больных ИБС в сочетании с ХОБЛ до сих пор не определены.

Учитывая вышеизложенное, предпринята настоящая работа.

Цель исследования

Выявить клинико-патогенетические особенности течения хронической ишемической болезни сердца при ее сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на раннем этапе сердечно-сосудистого континуума и определить оптимальную тактику лечения больных сочетанной патологией.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту сочетания хронической ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких в клинической практике.

2. Изучить клиническую картину и течение ИБС при ее сочетании с ХОБЛ.

3. Определить влияние ХОБЛ на начальные звенья сердечно-сосудистого континуума: окислительный стресс и эндотелиапьную дисфункцию.

4. Изучить течение атеросклероза, как морфологической основы ИБС, при сопутствующей ХОБЛ.

5. Выявить наиболее оптимальный способ оценки функции эндотелия у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

6. Изучить процессы ремоделирования миокарда на раннем этапе сердечно-сосудистого континуума у указанной группы пациентов.

7. Выявить особенности ангиографической морфологии поражения коронарного русла у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ по данным селективной коронарографии.

8. Обозначить место кардиоселективных рьадреноблокаторов в лечении больных стабильной стенокардией, имеющих сопутствующую ХОБЛ.

9. Определить критерии проведения стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой больным стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ.

Ю.На основании выявленных клинико-патогенетических особенностей разработать оптимальную схему лечения пациентов стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У каждого четвертого больного ИБС, госпитализированного в кардиологическое отделение, имеется сопутствующая ХОБЛ, которая оказывает негативное влияние на клиническое течение ИБС.

2. Анализ показателей, характеризующих окислительный стресс, функцию эндотелия, состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, показывает, что ХОБЛ является не просто сопутствующей патологией, а патогенетическим звеном сердечно-сосудистого континуума.

3. Антиангинальная терапия пациентов стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения, имеющих исходную ЧСС более 60 уд/мин, должна включать в себя обязательное назначение кардиоселективных рьадреноблокаторов (бисопролол). Если при титрации дозы р1-адреноблокатора целевой диапазон ЧСС не достигается, следует добавлять в схему лечения ингибитор 1гканалов ивабрадин.

4. Для оценки толерантности к физической нагрузке и определения дальнейшей тактики ведения больным стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкой и средней степени тяжести следует проводить стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой, обязательным условием к выполнению которой является адекватная бронхолитическая терапия.

Научная новизна

Впервые проведено изучение распространенности ХОБЛ у больных ИБС, госпитализированных в кардиологическое отделение по поводу обострения основного заболевания.

Впервые определены патогенетические особенности начальных звеньев сердечно-сосудистого континуума (окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция) у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

С учетом выявленных патогенетических закономерностей и особенностей функционирования сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем у указанной группы больных доказана отрицательная роль ХОБЛ в формировании сердечно-сосудистого континуума.

На основании разработанных критериев уточнена методика проведения стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой пациентам стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ для оценки толерантности к физической нагрузке и выбора оптимального способа дальнейшего лечения (только медикаментозного или в сочетании с инвазивным).

Впервые разработан алгоритм ведения пациентов стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ, учитывающий механизмы прогрессирования заболеваний: ЧСС, АД, ОФВ1.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования дана характеристика начального этапа сердечно-сосудистого континуума у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. Учитывая выявленные особенности, разработан новый тактический подход к ведению больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ: обоснована базисная антиангинальная терапия кардиоселективным рьадреноблокатором бисопрололом, дана схема последовательного назначения ритмурежающих препаратов (бисопролол, ивабрадин), уточнена методика проведения стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой указанной категории больных.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность кардиологического и терапевтического отделений Городской клинической больницы № 5 г. Нижнего Новгорода, терапевтических отделений Центральной городской больницы г. Арзамаса, кардиодиспансерного отделения поликлиники № 1 и кардиологического отделения клинической больницы № 4 Приволжского окружного медицинского центра, учебный процесс кафедры факультетской и поликлинической терапии Нижегородской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Материалы и основные положения настоящего исследования доложены на I съезде кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов РФ (Пермь, 2003 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003 г.), на Шестой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2004 г.), на III научной сессии НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 2004 г.), на 9-ой Нижегородской сессии молодых ученых (Н.Новгород, 2004 г.), на П1 конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008 г.), на IV конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2009 г.), на IX Юбилейной научной сессии молодых ученых, посвященной 90-летию НижГМА (Н.Новгород, 2010 г.), на XIV неделе здорового сердца (Н.Новгород, 2010 г.), на 11-м Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Н.Новгород, 2010 г.), на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010 г.), на Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неотложной кардиологии» (Н.Новгород, 2010 г.), на 10 съезде кардиологов и кардиохирургов Южного федерального округа (Краснодар, 2011 г.), на совместном заседании кардиологического и терапевтического обществ (Н.Новгород, 2009, 2010, 2011 г.г.), на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской и поликлинической терапии и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (Нижний Новгород, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ (26 статей, 24 тезиса), в том числе 17 статей в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание докторских диссертаций».

Структура н объем работы

Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Список литературы содержит 142 источника отечественных авторов и 128 - иностранных. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В работе приводится анализ результатов обследования и лечения 1296 пациентов. Исследование выполнено на кафедре факультетской и поликлинической терапии Нижегородской государственной медицинской академии, кардиологического отделения и отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения городской клинической больницы № 5 г. Нижнего Новгорода.

Разделение на группы осуществлялось по нозологии. Группа 1 (исследуемая) представлена больными ИБС в сочетании с ХОБЛ. В группу 2 (контрольная) вошли пациенты ИБС, в группу 3 (контрольная) - больные ХОБЛ.

Для получения объективной и статистически достоверной информации о частоте встречаемости ХОБЛ у больных хронической ИБС в кардиологическом отделении многопрофильной больницы, об особенностях клинической картины при сочетании ИБС и ХОБЛ проведен ретроспективный анализ «Медицинских карт стационарного больного» пациентов, находившихся на лечении с 2007 по 2009 г.г. Из 907 пациентов ИБС сопутствующая ХОБЛ выявлена у 251 (27,7%) обследованного. В зависимости от наличия ХОБЛ сформированы две группы пациентов (табл. 1).

Анализ инструментальных и лабораторных методов обследования в соответствии с задачами исследования проведен проспективно (табл. 2).

Таблица 1

Общая характеристика больных, включенных в ретроспективное исследование

Группа 1 ИБС+ХОБЛ Группа 2 ИБС

Общее количество пациентов, абс. 251 656

Мужчины, абс. (% в группе) 148(59,0%) 377 (57,5%)

Женщины, абс. (% в группе) 103(41,0%) 279(42,5%)

Средний возраст, лет 62,1±10,4 60,6±9,8

Длительность течения ИБС, лет 6,2±4,6 7,8±5,4

Длительность течения ХОБЛ, лет 13,6±6,2 -

ССIФК, абс. (% в группе) 2(0,8%) 16(2,4%)

ССII ФК, абс. (% в группе) 89(35,5%) 267(40,7%)

СС Ш ФК, абс. (% в группе) 160(63,7%) 373 (56,9%)

ИМ в анамнезе, абс. (% в группе) 156(62,7%) 301 (45,9%)

АГI или II ст., абс. (% в группе) 210(83,6%) 459(70,0%)

ХОБЛ I ст., абс. (% в группе) 61 (24,5%) -

ХОБЛ П ст., абс. (% в группе) 190(75,5%) -

Критериями включения в исследование были: стабильная стенокардия не выше III функционального класса, сопутствующая XOBJI с дыхательной недостаточностью не выше II степени вне обострения. Не включались больные нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 месяцев, сахарным диабетом, артериальной гипертензией 3 степени, сердечной недостаточностью выше П1ФК, ДН более II степени, ХОБЛ в стадии обострения, другими заболеваниями легких, а также острыми воспалительными и онкологическими заболеваниями.

Таблица 2

Общая характеристика больных, включенных в проспективное исследование

Группа 1 ИБС+ХОБЛ Группа 2 ИБС Группа 3 ХОБЛ

Общее кол-во пациентов, абс. 201 102 86

Мужчины, абс. (% в группе) 143(71,0%) 70 (69,0%) 56(65,0%)

Женщины, абс. (% в группе) 58(29,0%) 32(31,0%) 30(34,0%)

Средний возраст, лет 56,1±6,3 58,2±5,8 48,2±5,7

Длительность ИБС, лет 7,2±3,8 8,2±4,5 -

Длительность ХОБЛ, лет 12,9±4,1 - 10,7±6,5

Курение, абс. (% в группе) 126(63,0%) 31 (30,0%) 65 (75,7%)

СС П ФК, абс. (% в группе) 91 (45,5%) 40(39,5%) -

СС 1П ФК, абс. (% в группе) 110(54,5%) 62(60,5%) -

ИМ в анамнезе, абс. (% в группе) 81(40,4%) 36(35,7%) -

АГI или П ст., абс. (% в группе) 171 (85,1%) 71(70,0%) 31(35,7%)

ХОБЛ I ст., абс. (% в группе) 107(53,4%) - 42(49,8%)

ХОБЛ II ст., абс. (% в группе) 94(46,6%) - 44(50,2%)

В работе использована классификация ИБС ВОЗ (1979) с поправками ВКНЦ АМН СССР (1984). Основанием диагностики стабильной стенокардии служили наличие типичного ангинального болевого синдрома, продолжительностью не более 20 минут, его связь с физической нагрузкой, эффективность нитратов для его купирования, наличие ишемических изменений на ЭКГ, при СМЭКГ и/или появление зон гипокинезии, акинезии на высоте нагрузки при проведении стресс-ЭХОКГ (B.J. Gerch, Е. Braunwald; 1997). Функциональный класс стабильной стенокардии напряжения определялся согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (L. Campeau, 1976). Сердечную недостаточность характеризовали в зависимости от выраженности клинических симптомов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association - NYHA, 1964).

Диагноз ХОБЛ устанавливался на основании данных анамнеза, клинической картины, рентгенологических и функциональных методов

диагностики в соответствии с Федеральной программой по ХОБЛ (2006). Основным показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатационное значение ОФВ1/ФЖЕЛ<0,70, подтверждающее наличие ограничения воздушного потока. При оценке тяжести ХОБЛ руководствовались рекомендациями, изложенными в международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (2009), в соответствии с которой степень тяжести ХОБЛ определялась по уровню снижения ОФВ1 к должной величине. Степень ДН определялась по выраженности одышки, для количественной оценки которой использовали шкалу Британского медицинского исследовательского совета (MRS, 1999). Наличие ХЛС (гипертрофия и/или дилатация правого желудочка) устанавливалось с учетом принципов, предложенных Б.Е. Вотчал (1962) и рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ (1962).

Больные получали комплексное лечение согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008) и ХОБЛ (2006), включающее антиагреганты, статины, бронхолитики, по показаниям нитраты и иАПФ. В качестве антиангинального препарата первой линии пациентам назначен кардиоселективный pi-адреноблокатор бисопролол. По показаниям в схему лечения больных включался ингибитор Тгканалов ивабрадин.

Обследование больных проводили по классической схеме. Клиническое обследование включало: сбор жалоб, изучение анамнеза заболевания, осмотр, перкуссию и аускультацию.

Электрокардиографическое исследование осуществляли на аппаратах Cardimax FX-326 U (Япония) и 6-NEK-4 (Германия) в 12 отведениях.

Суточное ЭКГ-мониторирование проводили с помощью программного комплекса «Brendwood 8800» (Россия), который осуществлял непрерывную 24-часовую регистрацию ЭКГ по трем независимым каналам (V2, V5, AVF). Пациенты вели дневник физической и эмоциональной активности.

Исследование ФВД выполнено на аппарате «Spirosift 3000» (Япония) методами спирографии и пневмотахометрии с регистрацией петли поток-объем.

Трансторакальное допплер- и эхокардиографическое исследование произведено на аппарате «Acusón 128 ХР/10» (США). Работу осуществляли электронными линейными датчиками с частотой сканирования 3,5 и 5 MHz в М- и В- режимах с использованием импульсной, постоянно-волновой допплерографии с частотой 2,5-3,5 MHz, а также цветового допплеровского картирования. Из стандартных позиций определялись общепринятые морфо-функциональные параметры: конечные эхокардиографические объемы, размеры сердечных камер, характер их сократимости, фракция выброса.

В М-режиме измерялись толщина задней стенки ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу, конечный систолический, конечный диастолический размеры левого желудочка, передне-

и

задний размер ЛП. По формуле Ь.Е. ТеюЬЬокг (1976) вычислялись конечный диастолический и конечный систолический объемы ЛЖ. На основании полученных данных рассчитывали массу миокарда ЛЖ в граммах по формуле Ш)еуегеих и Ш1е1с11еск (1977) и индекс ММЛЖ по формуле Б.ОиЫоиз.

Локальную сократимость ЛЖ оценивали с помощью индекса нарушения локальной сократимости.

Особое внимание уделено изучению эхокардиографических параметров правого желудочка. Анализировались следующие показатели геометрии ПЖ: длинная ось ПЖ, которую вычисляли как расстояние от верхушки ПЖ до середины фиброзного кольца трикуспидального клапана в апикальной четырехкамерной проекции, определяемая в диастолу (норма 5,0-7,8 см); перпендикулярная ей короткая ось на срединном уровне ПЖ в диастолу (норма 2,5-4,2 см); толщина свободной стенки ПЖ (норма < 0,5 см).

В настоящее время считается, что расчеты глобальной сократимости ПЖ с использованием двухмерных режимов и формул, разработанных для ЛЖ, не являются корректными (Я. Нойшап, 2002; М.Н. Алехин, 2005). Причиной этого является сложная форма ПЖ - треугольная в продольном сечении и полумесяца в поперечном, а также то, что сокращение ПЖ существенно отличается от сокращения ЛЖ. Обнаружена тесная корреляционная связь между систолической скоростью движения фиброзного кольца трикуспидального клапана и фракцией выброса ПЖ (I Ме11шп, 2003; М.Н. Алехин, 2005). Скорость движения фиброзного кольца определяли из верхушечного доступа в четырехкамерной позиции в месте соединения свободной стенки ПЖ с передней створкой трикуспидального клапана. Фракцию выброса ПЖ рассчитывали по величине максимальной линейной систолической скорости движения латерального отдела фиброзного кольца трикуспидального клапана в режиме тканевой импульсно-волновой допплерографии. Систолическая скорость движения фиброзного кольца трикуспидального клапана менее 11,5 см/с соответствовала ФВ ПЖ менее 45% и указывала на систолическую дисфункцию ПЖ.

Для оценки легочной гипертензии измеряли среднее давление в легочной артерии, которое рассчитывалось по длительности временных интервалов систолического потока в ЛА в соответствии с формулой К. КиаЬаШке (1983). Величина СрДЛА, получаемая при помощи описанного метода, хорошо коррелирует с результатами инвазивного измерения давления в легочной артерии (г= -0,82; р<0,001) (О.С. Виг^иЬег е! а!., 1993), а возможность получения надежного сигнала с клапана легочной артерии во время импульсно-волновой допплерографии превышает 90% (МЛ. Вш^еББ й а1., 2002), что обеспечивает высокую точность измерений. Эти сведения стали основанием для исключения процедуры инвазивного измерения давления в легочной артерии из протокола настоящего исследования, что обеспечило большую безопасность пациентов.

Диастолическая функция сердца оценивалась на основании изучения трансмитрального и транстрикуспидального потоков. Наличие диастолической дисфункции желудочков сердца определялось в соответствии с критериями, предложенными С. Appleton (1988).

Стресс-эхокардиография с физической нагрузкой выполнена с помощью стресс-системы «Stress-12-Cardio» версия 2.02. (ЗАО «Диамант», г. Санкт-Петербург, Россия). В качестве стресс-агента использовался велоэргометр в положении лежа. Проба проводилась по стандартному протоколу и прекращалась в соответствии с клиническими, электрокардиографическими и эхокардиографическими критериями (Д.М. Аронов, 2002).

Эндотелийзависимую вазодилатацию оценивали с помощью пробы с реактивной гиперемией, возникающей в плечевой артерии после ее кратковременного пережатия, по методике D.S.Celermajer et al. (1992). Исследование проводилось на ультразвуковом аппарате «Acusón 128 ХР/10» (США) линейным датчиком 7 МГц. Основной характеристикой, описывающей функцию эндотелия, была степень (в процентах) увеличения диаметра плечевой артерии по сравнению с исходным. В норме этот показатель составляет более 10% (Г.И. Кунцевич, 2006; М.В. Шумилина, 2006). Меньшее увеличение диаметра расценивалось как патологическое и свидетельствовало о дисфункции эндотелия.

О концентрации оксида азота, также описывающей функцию эндотелия, судили косвенно по количеству его метаболитов: нитрат-(М03) и нитрит-(К02) ионов, которые определяли в сыворотке крови колориметрическим методом по реакции Грисса. Нормальной концентрацией N02 считали 29,2+0,1 мкмолъ/л; NO3 - 23,4+0,2 мкмоль/л.

Определение концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности в сыворотке крови проводили эгоиматияеским колориметрическим методом с использованием диагностического набора «Ольвекс Диагностикум» (Россия) в соответствии с международными требованиями и выражали в ммоль/л.

Для оценки состояния системы оксиданты-антиоксиданты использовали метод индуцированной хемилюминесценции (Е.Б. Меныцикова, 2008). С помощью биохемилюминометра БХЛ-06 определяли максимальную интенсивность свечения, отражающую уровень свободнорадикальной активности плазмы, светосумму свечения. Об общей антиоксидантной активности плазмы судили по величине, обратно пропорциональной S. Содержание продуктов перекисного окисления липидов - первичных: диеновых конъюгатов, триеновых конъюгатов и конечных: оснований Шиффа определяли методом И.А.Волчегорского (1989). Нормы, характеризующие практически здоровых лиц: Imax=l,25+0,12 мВ; S=14,0+l,5 мВ; диеновые конъюгаты - 0,17+0,005 УЕ; триеновьте конъюгаты 0,04+0,001 УЕ; основания Шиффа 3,25+0,25 УЕ.

В качестве маркера системного воспаления использовали С-реактивный белок, концентрацию которого в крови определяли методом латекс-агглютинации (реактивы «Human», Россия).

Внутрисосудистое вмешательство выполняли на рентгенохирургической установке Advantx LCV+ («General Electrics», Франция). Селективная коронарография проводилась по методике Джадкинса (М. Judkins, 1967). Определяли тип коронарного кровоснабжения сердца (правый, левый, сбалансированный), локализацию и распространенность поражений, степень стенозирования коронарных артерий в процентах, наличие или отсутствие коллатерального кровотока. Также проводилась количественная оценка степени поражения коронарного русла по протоколу исследования Syntax (2006), включая алгоритм D.M. Leaman (1986), и по классификационной схеме J.A. Ambrose (1986).

Статистическая обработка выполнена при помощи лицензионной программы STATISTICA 6.0. Характер распределения анализируемых признаков оценивался критерием Шапиро-Уилка. Если распределение было нормальным, то результаты представлены в виде M±sd, где М - среднее значение, sd - среднее квадратичное отклонение. В этом случае для сравнения групп по количественному признаку использовался параметрический метод с вычислением t-критерия Стьюдента для независимых групп. При распределении отличном от нормального, данные представлены в виде медианы и 25-го и 75-го перцентилей (Me [25р;75р]). В этом случае о достоверности межгрупповых различий судили по U-критерию Манна-Уитни. Сравнение групп по качественному бинарному признаку производили с помощью вычисления относительных частот и доверительных интервалов для них. Анализ корреляционных взаимоотношений между исследуемыми показателями осуществляли с помощью критерия Спирмена с обязательным визуальным контролем диаграмм рассеяния и исключением выбросов. Различия считались достоверными при р < 0,05. Значения показателя р менее 0,001 указаны как р < 0,001.

Проведение исследования одобрено Этическим комитетом Нижегородской региональной медицинской ассоциации (протокол № 41/2 от 24.03.2008).

Результаты исследования и их обсуждение

1. Особенности клинической картины хронической ишемической болезни сердца при ее сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ретроспективное исследование)

Ретроспективное исследование показало, что у больных сочетанной сердечно-легочной патологией ведущей жалобой была одышка (71,7%), а не классические ангинозные боли. Второй характерной жалобой были сердцебиения (60,5%), которые встречались как изолированно, так и в

комбинации с другими субъективными проявлениями. Ангинозные боли занимали третье место по частоте (51,8%). Каких-либо особенностей в характере болей у больных сравниваемых групп выявлено не было. Обращало внимание, что хотя по данным первичной документации, жалоба на кашель в первой группе больных встречалась достоверно чаще, ее процент в обеих группах был крайне невелик (15,9% в группе 1 и 0,5% в группе 2). Это очевидно для пациентов стабильной стенокардией без легочной патологии (группа 2), но вызывает сомнения для пациентов с сопутствующей ХОБЛ (группа 1). На наш взгляд, у больных ИБС и ХОБЛ безусловно был кашель, но либо пациенты не обращали на него внимания и не посчитали нужным сообщить об этом при поступлении в кардиологическое отделение, либо врач-кардиолог при первичном осмотре не записал эту жалобу, найдя ее неинформативной. Создается впечатление, что при коморбидной патологии как врач, так и пациент, акцентируют внимание на заболевание, симптомы которого в настоящий момент являются доминирующими, существенно снижающими качество жизни больного, сопутствующее же заболевание игнорируется.

Для определения клинической значимости отдельных жалоб, а также их сочетания в ранней диагностике сопутствующего легочного заболевания у больных ИБС был произведен расчет относительного риска (отношение шансов) наличия ХОБЛ у пациента ИБС. Проанализированы три наиболее часто встречающиеся жалобы и рассчитаны отношения шансов для каждой из них, а также различных их комбинаций (рис. 1).

Обнаружено, что наибольшую диагностическую ценность в выявлении ХОБЛ имело сочетание жалоб одышки и сердцебиений (ОШ=7,68). Значительно меньшим клиническим значением обладала комбинация одышка-сердцебиения-стенокардия (ОШ=1,26), а также жалоба только на сердцебиения (0111=1,31).

У пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ наблюдалось достоверно большее число инфарктов миокарда в анамнезе (у 62,7% уб 45,9% в группе ИБС без ХОБЛ). Также отмечена тенденция к увеличению функционального класса стабильной стенокардии, что свидетельствовало о нарастании тяжести состояния больных сочетанной патологией. Это подтверждается результатами суточного ЭКГ-мониторирования, во время которого у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ достоверно чаще по сравнению с пациентами ИБС регистрировались эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда, а также различного рода аритмии (р<0,05).

Таким образом, у каждого четвертого пациента ИБС, госпитализированного в кардиологическое отделение, имеется сопутствующая ХОБЛ, которая оказывает негативное влияние на течение ИБС. Выявлена отличительная особенность клинической картины ИБС при ее сочетании с ХОБЛ, а именно: модификация частоты и характера жалоб.

Стенокардия Одышка Сердцебиения

Стенокардия и одышка { Стенокардия и сердцебиения Одышка и сердцебиения Стенокардия, одышка и сердцебиения

ИБС

ИБС+ХОБЛ

Рис. 1. Диагностическая значимость основных жалоб у больных исследуемых групп (95% ДИ)

2. Окислительный стресс и состояние липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на раннем этапе сердечно-сосудистого континуума (проспективное исследование)

Анализ перекисного окисления липидов показал, что у больных независимо от нозологической формы заболевания наблюдаются однонаправленные изменения в системе оксиданты-антиоксиданты в виде нарушения баланса в пользу оксидантов. Наиболее выражен окислительный стресс у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, так как у них зарегистрированы максимальные изменения показателей (табл. 3).

При исследовании липидного обмена выявлено, что у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ более значительно повышен ОХС и ХС ЛПНП (р<0,001), при этом уровень антиатерогенной фракции ХС ЛПВП достоверно ниже (р<0,001), чем в контрольных группах (табл. 4). Указанный вид гиперлипидемии соответствует IIa и IIb фенотипам по классификации ВОЗ и требует незамедлительного начала медикаментозной коррекции. Полученные результаты свидетельствуют о том, что легочная патология способствует развитию атеросклероза. При этом на фенотип гиперлипидемии ХОБЛ влияния не оказывает.

Обращало внимание, что в 3 группе пациентов наблюдались, хоть и незначительные, изменения липидного профиля, а также повышенный уровень СРБ - маркера системного воспалительного ответа. Согласно результатам

Таблица 3

Показатели перекисного окисления липидов у больных изучаемых групп (М ± бс!)

Показатель Группа 1(ИБС+ХОБЛ) П=201 Группа 2 (ИБС) п=102 Группа 3 (ХОБЛ) п=86 Р

1тах, мВ 2,48±0,76 1,73±0,49 1,47±0,95 р,<0,001 Р2<0,001

8, мВ 26,71±4,58 20,14±6,28 17,76±6,45 р,<0,001 рг=0,012

ДК,уе 0,22±0,06 0,19±0,05 0,22±0,08 рг=0,112 Р2=0,917

ТК, уе 0,12±0,03 0,09±0,04 0,12±0,06 Р1=0,021 р2=0,645

ОШФ, уе 28,35±7,31 22,48±7,44 24,67±7,55 р,<0,001 р2<0,001

Примечание: р] между 1 и 2 группами, рг между 1 и 3 группами

Таблица 4

Показатели липидного обмена и СРБ у больных изучаемых групп ( Ме [25р;75р])

Показатель Группа 1(ИБС+ХОБЛ) п=201 Группа 2(ИБС) п=102 Группа З(ХОБЛ) п=86 Р

ОХС, ммоль/л 6,1[5,0;7,2] 5,3[4,6;6,0] 5,1[4,5;5,6] р!<0,001 р2<0,001

ТГ, ммоль/л 1,6[1,1;2,0] 1,4[1,0;1,9] 1,1[0,9;1,4] Р1=0,182 р2<0,001

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,5[3,2;5,5] 3,5[2,7;4,3] 3,1[2,6;4,2] р,<0,001 р2<0,001

ХСЛПВП, ммоль/л 0,7[0,5;0,9] 0,9[0,7;1,0] 1,1[0,9;1,3] р,<0,001 р2<0,001

СРБ, мг/л 9[6;12] 3[1;3] 12[6;15] р1=0,007 р2=0,143

Примечание: р| между ] и 2 группами, р2 между 1 и 3 группами

проведенных в последние годы исследований (В.З. Панкин, 2000; Е.Б. Меньшикова, 2008), с ранних стадий развития ХОБЛ цитокины и свободные радикалы начинают вырабатываться не только в бронхолегочной, но и в сердечно-сосудистой системе, что по свободнорадикальной теории атерогенеза (Е.Б. Меньшикова, 2008), ведет к развитию системных проявлений, среди которых основная роль принадлежит дислипидемии. Длительная циркуляция в крови провоспалительных цитокинов способна индуцировать воспалительный процесс в атеросклеротической бляшке, способствуя ее росту и повреждению (Б. Р1сЫ15с11егег, 2000; В.З. Ланкин, 2000). Следовательно, при ХОБЛ будут

создаваться благоприятные условия для формирования кардиоваскулярной патологии.

Хроническое персистирующее воспаление даже при легком и среднетяжелом течении ХОБЛ, доказательством которого является повышение СРБ, может способствовать увеличению летальности от сердечно-сосудистых заболеваний. Подтверждением являются статистические данные о том, что ведущей причиной смертности больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является не ДН, а ИБС (С. Casanova, 2005). Крупные эпидемиологические исследования показали, что риск сердечно-сосудистой смертности у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет около 50% от общего количества смертельных исходов (D.D. Sin et al., 2003).

Таким образом, у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ наблюдается усиление (потенцирование) патологических реакций, что приводит к развитию выраженного окислительного стресса.

Системная воспалительная реакция при ХОБЛ способна инициировать каскад патологических реакций, приводящих на начальном этапе к нарушениям липидного обмена, а затем к развитию острых и хронических форм ИБС, способствуя движению больного по сердечно-сосудистому континууму.

3. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (проспективное исследование)

У исследуемых пациентов проведена оценка функции эндотелия различными способами (рис. 2).

ИБС

! ХОБЛ

р<0,001

Рис. 2. Показатели состояния функции эндотелия у больных изучаемых групп

□ эзвд

®N02 ■ N03

р=0,9

У больных всех групп при проведении пробы с реактивной гиперемией наблюдалось уменьшение степени дилатации плечевой артерии после декомпрессии манжеты, что однозначно свидетельствовало о нарушении эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелиальной дисфункции. В группе 1 (ИБС и ХОБЛ) нарушение ЭЗВД было выражено максимально, в группе 3 (ХОБЛ) - минимально. Имелись достоверные различия между группами 1 и 2 (р<0,001), группами 1 и 3 (р<0,001), группами 2 и 3 (р<0,001).

Основываясь на этих результатах, следовало бы ожидать изменения метаболитов оксида азота в крови, пропорциональные выраженности эндотелиальной дисфункции. У больных группы 1 со значительно выраженной ЭД должны регистрироваться минимальные концентрации N02 и N03 вследствие выраженного снижения синтеза NO и развития дисфункции эндотелия. У пациентов группы 3 с умеренной ЭД мы ожидали близкое к нормальному содержание нитрита и нитрата оксида азота, как, например, в исследовании Е.Г. Зарубиной с соавт. (2007). В действительности такого распределения мы не получили.

Количество N02 и N03 у больных группы 1 (ИБС и ХОБЛ) и группы 2 (ИБС) было достоверно ниже нормы, но достоверно не отличались между собой (р=0,9). Вывод о том, что у этих больных была одинаковая степень нарушения функции эндотелия (снижение синтеза N0 в равной степени) не подтвердился пробой с реактивной гиперемией (имелись высоко достоверные различия, р<0,001). У пациентов группы 3 (ХОБЛ) содержание метаболитов оксида азота превышало норму и было достоверно выше, чем в группе 1 и группе 2 (р<0,001), что свидетельствовало о повышении синтеза NO, несмотря на имеющиеся нарушения ЭЗВД.

Полученные данные объясняются следующим образом. Как известно, синтез эндогенного NO регулируется NO-синтазой (NOS), а именно тремя ее изоформами: нейрональной (nNOS), индуцибельной или макрофагальной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS) (S. Moneada et al., 1997; K.N. Kader et al., 2000). Вазодилатирующие эффекты NO связаны с активностью eNOS. Установлено, что при ИБС (стабильной стенокардии) дисфункция эндотелия обусловлена снижением активности именно eNOS изоформы и вследствие этого недостаточным синтезом N0 (С. Sartori et al., 2005).

У больных ХОБЛ кинетика процесса отличается. В начальной стадии развития заболевания активность eNOS и, следовательно, уровень синтеза NO, отвечающего за вазодилатацию, прогрессивно снижается: равновесие вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов смещается в пользу последних (K.N. Kader et al., 2000). Возникает состояние дисфункции эндотелия. Дальнейший синтез N0 уже происходит не под воздействием эндотелиальной NO-синтазы, а определяется макрофагальной, активность которой возрастает под воздействием провоспалительных цитокинов и эндотоксинов (S. Moneada et al., 1997). Оксид азота, синтезируемый в больших

концентрациях ¡N08, а, следовательно, и разлагающийся в увеличенных количествах (возрастание нитрита и нитрата азота у больных группы 3) не обладает свойством вазодилатации.

Таким образом, что у больных группы 1 (ИБС и ХОБЛ) общее количество оксида азота складывалось из значительно сниженного по сравнению с нормой «вазодилатирующего» N0, синтезируемого эндотелиальной МО-синтазой, и оксида азота, производимого макрофагальной МО-синтазой. У обследованных группы 3 (ХОБЛ) увеличение концентрации оксида азота выше нормальных величин было обусловлено продукцией N0 только макрофагальной N0-синтазой.

Следовательно, уровень метаболитов оксида азота в крови у больных сердечно-легочной патологией, а также у пациентов только ХОБЛ не отражает истинное количество «вазодилатирующего» N0 и не позволяет достоверно судить о степени эндотелиальной дисфункции.

Наиболее информативным методом, оценивающим состояние функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких, является проба с реактивной гиперемией.

Проведенное исследование показало, что у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, по сравнению с пациентами ИБС, наблюдаются более глубокие нарушения функции эндотелия. Следовательно, оказывая отрицательное влияние на состояние сосудистой стенки и функцию эндотелия, ХОБЛ вносит негативный вклад в сердечно-сосудистый континуум.

4. Характеристика начального этапа ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких по данным эходопплеркардиографии (проспективное исследование)

Детальный сравнительный анализ показателей ЭХОДПКГ, характеризующих состояние правых и левых отделов сердца у исследуемых нами трех групп больных выявил следующее.

Из таблицы 5 видно, что у больных с сочетанной патологией (группа 1) размеры левых отделов сердца, особенно ЛЖ, были достоверно больше, чем в группе 2 и группе 3. Они незначительно отличались от нормы, что позволяет говорить о том, что на данном этапе развития заболеваний (стабильная стенокардия не выше III ФК и ХОБЛ не более II степени) имеется лишь тенденция к дилатации полостей.

В группе 1 выявлены признаки гипертрофии ЛЖ и МЖП, которые статистически достоверно отличались от группы 2 и группы 3 (табл. 5). Все больные как группы 1, так и группы 2 в соответствии с классификацией А. Сапаи с соавторами имели концентрический тип ремоделирования миокарда. Обращало внимание, что показатели, характеризующие гипертрофию левого желудочка (ТЗС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ), в группе 1 были достоверно больше,

чем в группе 2. Следовательно, на ее развитие у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ оказала влияние не только сердечная, но и легочная патология.

Таблица 5

Состояние центральной, внутрисердечной гемодинамики, параметров левых отделов сердца у больных изучаемых групп ( Ме [25р;75р])

Показатель Группа 1(ИБС+ХОБЛ) п=201 Группа 2(ИБС) п=102 ГруппаЗ(ХОБЛ) п=86 Р

КСР ЛЖ, см 3,7[3,2;4,0] 3,3[2,9;3,8] 3,2[2,8;3,5] pi<0,001 р2<0,001

КДР ЛЖ, см 5,4[4,9;6,0] 4,9[4,6;5,3] 4,7[4,4;5,2] р,=0,011 р2=0,012

КСО ЛЖ, мл 62[57;66] 59[52;63] 57[52;60] pi=0,016 Р2=0,037

КДОЛЖ,мл 122[111;138] 113[102;130] 111 [99; 124] pi=0,021 Р2=0,045

УО,мл 56[53;64] 51[49;58] 50[47;58] р,=0,022 р2<0,001

ФВ, % 58[52;63] 60[55;69] 64[57;71] р,=0,1 Рг=0,4

ТЗС ЛЖ, см 1,2[1,1;1,3] 1,1[1,0;1,2] 1,0[0,8;1,0] р,=0,015 р2=0,005

ТМЖП, см 1,2[1,1;1,3] 1,2[1,1;1,3] 0,9[0,8;1,1] р,=0,5 р2=0,003

ММЛЖ,г 2501219;310] 244[219;259] 201[191;219] pi=0,035 р2=0,004

ИММЛЖ,г/м2 134[117;154] 129[119;133] 107[101;124] pi=0,041 р2=0,00б

ИНЛС 1,1[1,0;1,2] 1,1[1,0;1,2] 1,0[1,0;1,0] Pi=0,3 р2=0,035

Ж, см 3,9[3,6;4,3] 3,7[3,4;4,2] 3,6[3,4;4,1] Pi=0,4 р2=0,007

Е/АЛЖ 0,6[0,3;0,7] 0,7[0,3;0,8] 0,8[0,7;1,1] Pi=0,09 р2=Ю,002

DT ЛЖ, мс 215[119;223] 213[207;224] 221[209;237] р,=0,2 Рг=0,004

IVRT ЛЖ, мс 98[78;106] 91[77;104] 87[69;99] р,=0,1 р2=0,031

Примечание: pi между 1 и 2 группами, р2 между 1 и 3 группами

Признаки диастолической дисфункции левого желудочка имелись у больных всех исследуемых групп (табл. 5). ДДЛЖ I типа зарегистрирована в группе 1 - у 185 (92%) больных, в группе 2 - у 92 (90%), в группе 3 - у 45 (52%). ДДЛЖ по псевдонормальному типу наблюдалась в группе 1 - у 12 (6%) больных, в группе 2 - у 8 (10%), в группе 3 такие пациенты отсутствовали. ДДЛЖ рестриктивного типа имелась лишь у 4 (2%) больных группы 1. Следует

отметить, что это были пациенты с длительным течением болезни. Диастолическая функция оставалась сохранной у 41 (48%) больного группы 3, причем все они имели легкую степень тяжести ХОБЛ.

Показатели, характеризующие правые отделы сердца, в группе 1 имели максимальное значение (табл. 6). Выявлено статистически значимое отличие размера ПП у больных группы 1 по сравнению с группой 2 (р=0,003) и группой 3 (р=0,005). Имелась достоверная разница Ь ПЖ в группе 1 по сравнению с группой 2 (р=0,09), однако в размере Б ПЖ статистической разницы между группами не было. Обращает внимание, что размеры ПП и ПЖ во всех исследуемых группах не выходили за пределы нормы. Это позволяет говорить о том, что на данном этапе сочетанного течения ИБС и ХОБЛ дилатации правых отделов сердца не происходит, а вот ГПЖ уже имеется. Так, ТС ПЖ в группе 1 составила в среднем 0,5[0,4;0,6] см. Показатель достоверно отличался от группы 2 (р<0,001) и не отличался от группы 3 (р=0,5).

Таблица 6

Состояние центральной, внутрисердечной гемодинамики, параметров правых отделов сердца у больных изучаемых групп ( Ме [25р;75р] )

Показатель Группа1 (ИБС+ХОБЛ) п=201 Группа 2(ИБС) п=102 ГруппаЗ(ХОБЛ) п=86 Р

ПП, см 3,8[3,4;4,1] 3,2[2,9;3,6] 3,5[2,9;3,8] Р1=0,003 р2=0,005

Ь ПЖ, см 7,3[6,7;7,9] 6,5[5,5;7,7] 7,1[5,8;7,8] р,=0,09 Рз=0,4

8 ПЖ, см 3,2[2,7;3,9] 3,4[3,1;3,9] 3,4[2,4;3,7] р,=0,4 р2=0,6

ТС ПЖ, см 0,5[0,4;0,6] 0,3[0,3;0,4] 0,5 [0,3 ;0,7] р!<0,001 Рг-0,5

вш, см/с 13,8[12,1;15,0] 15,2[15,0;16,1] 14,0[12,0;16,0] Р!=0,031 Рг=0,6

СрДЛА,мм рт.ст. 23,9[19,1;29,0] 16,2[14,0;20,1] 19,3[17,1;27,5] Р1<0,001 р2=0,009

Е/АПЖ 0,3 [0,3 ;0,6] 0,5[0,3;0,7] 0,5[0,ЗД7] Р1=0,029 Р2=0,045

ОТПЖ,мс 225[129;233] 223[201;244] 223[203;248] Р1=0,6 Р2=0,б

Примечание: р! между 1 и 2 группами, рг между 1 и 3 группами

Уровень СрДЛА в группе 1 был достоверно выше, чем в группе 2 (р<0,001) и группе 3 (р=0,009) (табл. 6). Имелась прямая корреляционная зависимость между СрДЛА и ТС ПЖ у больных группы 1 (г=0,63; р=0,023) и группы 3 (г=0,31; р=0,045), а также обратная корреляционная зависимость между СрДЛА и ОФВ1 у больных группы 1 (г=-0,46; р=0,003) и группы 3 (г=-0,35; р=0,015). Таким образом, у больных ХОБЛ повышение СрДЛА зависит, прежде всего, от

степени бронхиальной обструкции. При сочетании ИБС и ХОБЛ эта тенденция сохраняется, однако достоверно больший уровень СрДЛА у больных ИБС и ХОБЛ по сравнению с ХОБЛ позволяет говорить о том, что сердечная патология тоже вносит свой негативный вклад в развитие легочной гипертензии.

Данные литературы последних лет о том, что расчеты глобальной сократимости ПЖ с использованием двухмерных режимов и формул, разработанных для ЛЖ, не являются корректными (М.Н. Алехин, 2005), но имеется тесная корреляционная связь между систолической скоростью движения фиброзного кольца трикуспидального клапана и ФВ ПЖ (R. Hoffman et al., 2002; J. Meluzin et al., 2003), позволили нам оценить глобальную систолическую функцию ПЖ. В среднем систолической дисфункции ПЖ у больных исследуемых групп выявлено не было (табл. 6). При детальном анализе обнаружено, что у 20 (10%) больных группы 1 и у 24 (24%) группы 2 имелось снижение Sm менее 11,5 см/с. Это были пациенты, перенесшие инфаркт миокарда левого желудочка различной локализации. Выявленное снижение Sm при отсутствии клинических признаков правожелудочковой недостаточности позволяет предположить, что у этих больных кровоснабжение, а значит и функция правого желудочка нарушена вследствие атеросклеротических изменений коронарных артерий.

I

Рис. 3. Эхокардиограмма больного Н. 56 лет со стабильной стенокардией IIIФК в сочетании с ХОБЛ II степени (апикальная четырехкамерная позиция). 8т 10 см/с. ФВ ПЖ менее 45%.

Диастолическая дисфункция правого желудочка 1 типа выявлена у всех трех групп больных. Наибольшие отклонения имелись в группе 1 (табл. 6), что

в очередной раз подтверждает влияние ХОБЛ на функцию миокарда у пациентов с ИБС.

Таким образом, начальный этап ремоделирования миокарда при ИБС в сочетании с ХОБЛ, по сравнению с изолированным течением этих заболеваний, протекает иначе: происходит более сложная перестройка правых и левых отделов сердца, направленная в сторону их гипертрофии и дилатации, имеют место более выраженные изменения диастолической функции сердца, увеличивается давление в системе легочной артерии.

5. Состояние коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких по данным селективной коронарографии (ретроспективное исследование)

Селективная коронарография выполнена 582 (64,2%) больным, в том числе в группе 1 (ИБС и ХОБЛ) - 184 (73,3% от количества пациентов в группе), в группе 2 (ИБС) - 398 (60,7% от количества пациентов в группе).

У больных сочетанной сердечно-легочной патологией по сравнению с пациентами ИБС преобладали двух- и трехсосудистые поражения (группа 1 -70,6% уя группа 2 - 53,8%; р=0,002) (рис. 4).

%

Нет изменений Однососудистое Двухсосудистое Трехеосудистое поражение поражение поражение

И Группа 1 (ИБС и ХОБЛ) ® Группа 2 (ИБС)]

Рис. 4. Количество пораженных коронарных артерий у больных исследуемых групп

Частота атеросклеротических изменений различных коронарных артерий не имела достоверной разницы между больными изучаемых групп.

Общее количество баллов по шкале Syntax (G. Sianos et al., 2005) у больных группы 1 было достоверно выше, чем у пациентов группы 2: 24,7+4,1 и 18,7+3,1 соответственно. На наш взгляд, это свидетельствует о более выраженных

морфо-функциональных изменениях в коронарных артериях у больных сочетанной сердечно-легочной патологией. Увеличение количества баллов у больных группы 1 происходило за счет более частого стенозирования устьев коронарных артерий, увеличения протяженности поражений (более 20 мм), а также формирования выраженной извитости коронарных артерий. Последнее, по всей видимости, обусловлено неравномерным изменением толщины миокарда желудочков и межжелудочковой перегородки, то есть вызвано ремоделированием камер сердца.

Таким образом, по данным селективной коронарографии у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, по сравнению с пациентами изолированной ИБС, наблюдается более выраженное атеросклеротическое поражение коронарных артерий, ассоциированное с высоким риском тромботических осложнений. Это в очередной раз подтверждает негативное влияние ХОБЛ на сердечнососудистый континуум.

6. Оценка клинической эффективности pi-адреноблокатора бисопролола и показания к применению ингибитора 1гканалов ивабрадина у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

Бета-адреноблокаторы, наряду с иАПФ, способны замедлить движение больного по сердечно-сосудистому континууму и, таким образом, улучшить прогноз жизни пациентов. До настоящего времени не существует однозначного мнения о целесообразности их использования при сопутствующей бронхолегочной патологии.

Изучено влияние терапии pi-адреноблокатором бисопрололом у больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ на ЧСС, экстрасистолию и ишемию миокарда по результатам СМЭКГ, а также определены показания к добавлению в схему лечения ингибитора 1гканалов ивабрадина. Всем пациентам в динамике проведено исследование ФВД.

В качестве показателя, позволяющего оценить максимальный кардиопротективный эффект препарата, выбрана ЧСС. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что частота сердечных сокращений является независимым фактором риска общей и сердечно-сосудистой смертности, что, по всей видимости, связано с определяющим влиянием ЧСС на потребность миокарда в кислороде (A. Diaz et al., 2005; С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов, 2005). Хорошо известно, что у пациентов легочной патологией отмечается склонность к синусовой тахикардии и другим нарушениям ритма, обусловленные гиперактивацией симпатической нервной системы, гипоксией, длительным приемом бронхолитических препаратов (С.Н. Авдеев, 2004; Т.В. Адашева, B.C. Задионченко, 2008). Достижение целевых цифр ЧСС у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ является важным аспектом лечения, так как позволит замедлить прогрессирование заболеваний и улучшить прогноз жизни пациентов.

Из общей группы больных методом случайных конвертов в исследование включено 64 пациента СС с сопутствующей ХОБЛ в возрасте от 45 до 66 лет (в среднем 57,0±7,2 года), в том числе женщин - 24 (37%), мужчин - 40 (63%).

Исходно пациенты получали антиагреганты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, диуретики, нитраты. У больных, принимавших антагонист кальция верапамил (п=25) и р-адреноблокатор метопролол (п=12) за 7 дней до начала исследования препараты были отменены.

На первом этапе всем обследованным назначен ргадреноблокатор бисопролол (Конкор, «Мерк», Германия) (рис. 5). Целевая доза (обеспечение 24-часовой защиты от ишемии при ЧСС 58-62 ударов в минуту) подбиралась методом титрования и составила от 5 до 10 мг/сутки (среднесуточная доза 8,3±2,1 мг/сутки). До и через 4 недели лечения бисопрололом всем пациентам проведено СМЭКГ и исследование ФВД.

Больным, у которых через 4 недели на 10 мг бисопролола ЧСС оставалась выше целевых цифр, к бисопрололу добавлен ивабрадин (Кораксан, «Сервье», Франция) в дозе 10 мг/сутки (рис. 5).

Через 4 недели комбинированного лечения бисопрололом и ивабрадином всем пациентам повторно выполнено СМЭКГ и исследование ФВД.

В результате через 4 недели терапии бисопрололом целевой диапазон ЧСС (в покое при осмотре ЧСС не более 62 уд/мин) был достигнут у 36 (56,2%) обследованных (группа 1). Клинически число приступов стенокардии в неделю уменьшилось с 14,2±4,9 до 2,8±2,9 (на 80,2±8,2%; р=0,003), потребность в нитроглицерине - с 15,2±3,5 до 2,1±0,1 таблеток в неделю (на 86,2± 10,1%; р<0,001).

По данным СМЭКГ средняя дневная ЧСС снизилась с 86,3±14,2 до 60,9±10,8 уд/мин (на 27,4±4,8% от исходных значений, р=0,005), средняя ночная ЧСС - с 66,3±12,8 до 60,1±8,7 уд/мин (на 8,6±1,8%, р=0,048). Наблюдалось уменьшение общего количества эпизодов депрессии сегмента вТ с 6,3±2,4 до 1,6±1,3 (на 73,8±13,3%, р=0,03); продолжительности депрессии - с 14,2±2,7 до 2,2±0,9 мин (на 84,7±8,2%, р<0,001). Число суправентрикулярных экстрасистол снизилось с 28,1±23,1 до 11,8±13,8 (на 58,2±34,2%, р<0,001), желудочковых экстрасистол - с 54,7±68,3 до 21,4±37,9 (на 60,9±38,8%, р<0,001).

Целевой диапазон ЧСС не достигнут у 28 (43,8%) обследованных (у всех доза бисопролола 10 мг/сут) (группа 2). Средняя дневная ЧСС снизилась с 123,8+31,9 до 87,6±8,4 уд/мин (на 29,2±4,1%, р=0,004); средняя ночная ЧСС - с 80,1±33,9 до 76,5±11,4 уд/мин (на 4,5±4,2%, р—0,03). Количество приступов стенокардии уменьшилось с 18,1 ±4,9 до 4,6±2,6 в неделю (на 75,1 ±6,8%; р<0,001), потребность в нитроглицерине - с 20,3±8,5 до 2,9±0,9 таблеток в неделю (на 85,2±9,2%; р<0,001). Количество эпизодов депрессии сегмента БТ сократилось с 18,9±3,5 до 2,0±2,8 (на 89,4±6,4%, р=0,01); продолжительность депрессии с 65,2±32,2 до 4,0±1,8 мин (на 93,9±8,5%, р=0,021). Количество СВЭ

уменьшилось с 107,9±43,7 до 23,4±11,2 (на 78,3±30,1%, р<0,001), ЖЭ - с 158,7±29,7 до 30,6±21,4 (на 80,7±28,6%, р<0,001).

Показатели ФВД через 4 недели лечения бисопрололом достоверно не изменились. Высокая кардиоселективность (индекс кардиоселективности 1:75) препарата обеспечила его хорошую переносимость со стороны дыхательной системы.

С целью дальнейшей коррекции ЧСС и усиления антиангинального эффекта бисопролола в схему лечения больных группы 2 добавлен ивабрадин 10 мг/сутки.

Через 4 недели комбинированного лечения (бисопролол 10 мг/сутки и ивабрадин 10 мг/сутки) средняя дневная ЧСС снизилась с 87,6±8,4 до 74,7±10,1 уд/мин (на 14,7±5,9%, р<0,001); средняя ночная ЧСС - с 76,5±11,4 до 66,5±9,5 уд/мин (на 13,1 ±8,6%, р=0,012). Пациенты не предъявляли жалоб на приступы стенокардии и соответственно не пользовались нитроглицерином. Число СВЭ и ЖЭ достоверно не изменилось.

В покое при осмотре обращало внимание, что целевой диапазон ЧСС не более 62 уд/мин достигнут у 12 (у 42,6% от количества больных, получавших ивабрадин; и 18,8% от общего количества больных), не достигнут - у 16 (у 57,1% от количества больных, получавших ивабрадин; и 25% от общего количества больных) (рис. 5).

Рис. 5. Схема последовательного назначения ритмурежающих препаратов у больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ

Показатели ФВД достоверно не изменились. Зрительных симптомов, обусловленных действием ивабрадина на родственные f-каналам h-каналы сетчатки, у обследуемых пациентов не зарегистрировано.

Таким образом, антиангинальная терапия пациентов стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения должна начинаться с кардиоселективных pi-адреноблокаторов (бисопролол). Основным показанием к добавлению в схему лечения ингибитора If-каналов ивабрадина является не достигнутый на pi-адреноблокаторе целевой диапазон ЧСС.

Комбинированная антиангинальная терапия [Зьадреноблокатором бисопрололом и ингибитором If-каналов ивабрадином у больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ оказывает выраженный антиишемический эффект, позволяя достичь оптимальную ЧСС у большинства пациентов при отсутствии негативного влияния на бронхиальную проходимость.

7. Сравнительная оценка клинической эффективности оригинального препарата бисопролол и его дженерика у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

Справедливости ради следует заметить и нет оснований полагать, что оригинальный и дженерический препараты, произведенными различными фирмами, будут обладать одинаковой клинической эффективностью (N. Freemantle et al., 1999; С. Furberg et al., 1999). В последнее время даже появился термин "И мы такие же" ("Me too drugs"), отражающий вольную интерпретацию данных доказательной медицины и ничем необоснованное перенесение свойств одного препарата (хорошо доказанных) на другой препарат той же группы, который мог вообще не изучаться в этом качестве (С. Furberg et al., 1999).

В связи с этим нами проведено сравнение клинической эффективности оригинального бисопролола (Конкор, «Мерк», Германия) и его дженерика (Бипрол, ЗАО «Макиз-фарма», Россия) у пациентов стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ.

Обследовано 72 пациента стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ в возрасте от 45 до 66 лет (в среднем 56,7+6,9 года), в том числе женщин - 21 (29%), мужчин - 51 (71%). Стабильная стенокардия IIФК была у 42 (58%), III ФК - у 30 (42%). Инфаркт миокарда перенесли 24 (33%) пациента. Все больные имели артериальную гипертензию 1-2 степени. Длительность ИБС составила в среднем 5,3+2,4 года, ХОБЛ — 8,9+5,4 лет. Дополнительным условием включения больных в исследование был исходный уровень средней дневной ЧСС при СМЭКГ меньше 100 уд/мин, так как предыдущее исследование показало, что у таких больных на 10 мг оригинального бисопролола достигается целевой диапазон ЧСС.

Больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, в том числе офисное измерение ЧСС утром в покое через 2 часа после приема (5-

адреноблокатора, суточное ЭКГ-мониторирование, исследование ФВ Д, а также изучена функция эндотелия инструментальными и лабораторными методами.

Исходно все пациенты получали иАПФ, диуретики, антиагреганты, а также препараты группы нитратов. С целью исключения влияния последних на результаты диагностических тестов за сутки до их проведения нитраты были отменены, а также исключены другие возможные внешние источники этих химических соединений.

Методом закрытых конвертов больные разделены на две группы, которые были сопоставимы по изучаемым показателям.

При поступлении в клинику целевой уровень АД < 130/80 мм рт. ст. для больных высокого риска, согласно рекомендациям по артериальной гипертонии (2010), наблюдали в группе 1 - у 8 (22%) больных, в группе 2 - у 6 (17%).

Пациентам группы 1 назначен оригинальный бисопролол конкор, группы 2 - его дженерик бипрол. Целевая доза (обеспечение 24-часовой защиты от ишемии при ЧСС 58-62 ударов в минуту при ее офисном измерении) была подобрана методом титрования и составила у всех больных 10 мг/сутки. Больные продолжали прием антиагрегантов, иАПФ, диуретиков. По уровню АД уменьшена доза иАПФ эналаприла с 5 до 2,5 мг у 3 пациентов (8%) группы 1 и у 4 (11%) группы 2; уменьшена доза гипотиазида с 25 до 12,5 мг у 4 пациентов (11%) группы 1 и у 3 (8%) группы 2.

Через 12 недель после указанного лечения всем пациентам повторно проведено клиническое обследование, суточное ЭКГ-мониторирование, изучена функция эндотелия. Для воспроизведения исходного уровня физической активности больным, согласно дневнику самоконтроля, давались рекомендации при повторном СМЭКГ выполнить такой же уровень физической активности. Принимая во внимание наличие сопутствующей ХОБЛ у всех больных, ФВД исследовали через 4 и 12 недель.

В группе 1 (принимавшие оригинальный препарат) через 12 недель лечения целевые цифры АД < 130/80 мм рт. ст. достигнуты у всех больных. В результате лечения среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 7,7±1,2 до 2,3±0,5 в неделю (на 72%; р=0,013), потребность в нитроглицерине -с 6,2±1,4 до 2,1±0,5 таблеток в неделю (на 67%; р=0,006). При суточном ЭКГ-мониторировании ишемические изменения миокарда (депрессия сегмента БТ более 1 мм) не регистрировались. Отмечено достоверное снижение ЧСС с 98,6±2,5 уд/мин (исходно) до 58,6±3,5 (через 12 недель) (р<0,001). Целевая ЧСС 58-62 уд/мин при офисном измерении зарегистрирована у всех обследованных. Показатель ЭЗВД увеличился с 3,22±1,51% до 4,92±1,51% (р<0,001). Возросли сывороточные концентрации метаболитов оксида азота: N02 - с 15,73±2,54 мкмоль/л до 18,53±1,97 мкмоль/л (р=0,002); N0, - с 17,19±3,51 мкмоль/л до 20,92±1,82 мкмоль/л (р<0,001).

Динамика ОФВ| - основного показателя, характеризующего степень бронхиальной обструкции, была следующая: исходно - 69,01 ±4,61% от

должной величины (д.в.); через 4 недели - 68,65+4,78 % от д.в. (р=0,6); через 12 недель - 68,76+2,09 % от д.в. (р=0,5 по сравнению с исходной) (рис. 6).

В группе 2 (принимавшие дженерик) через 12 недель лечения целевые цифры АД отмечены у всех пациентов. В результате лечения среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 8,1±1,5 до 2,1+1,5 в неделю (на 74%; р=0,008), потребность в нитроглицерине - с 5,4±1,8 до 2,4+0,5 таблеток в неделю (на 56%; р=0,037). По данным суточного ЭКГ-мониторирования ишемическая депрессия сегмента 8Т не регистрировалась ни у одного больного. Наблюдалось достоверное снижение ЧСС с 96,9+4,9 уд/мин до 66,3+5,6 (р<0,001). При офисном измерении целевой диапазон ЧСС достигнут у 9 (25%) пациентов. Степень увеличения диаметра плечевой артерии при изучении ЭЗВД возросла с 3,21+1,23% до 3,99±1,12% (р=0,1), однако достоверной динамики показателя не выявлено. Содержание в сыворотке крови метаболита оксида азота N02 достоверно не изменилось: исходно - 15,56±2,84 мкмоль/л; через 12 недель - 15,83+2,19 мкмоль/л (р=0,7). Концентрация N03 также не претерпела достоверных изменений: исходно -16,91+2,89мкмоль/л; через 12недель- 17,29±2,87мкмоль/л (р=0,2).

Динамика ОФВ, была следующая: исходно - 69,21+5,11% от д.в.; через 4 недели - 68,45+3,98 % от д.в. (р=0,7); через 12 недель - 66,01+4,23 % от д.в. (р=0,038 по сравнению с исходной) (рис. 6).

ОФВь%д.в

70

69

Ф

68

р=0,002

67

ч

66

65

до лечения

гечения через4нед через 12 нед

—Группа 1 (Конкор) Группа 2 (Бипрол)

Рис. 6. Динамика ОФВ, в сравниваемых группах

У пациентов группы 1 и группы 2 наблюдалось достоверное снижение ЧСС по сравнению с исходными цифрами, что однозначно свидетельствует о высокой клинической эффективности как оригинального, так и дженерического

препаратов у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ. Однако между группами имелось достоверное различие по ЧСС в пользу оригинального препарата конкор (табл. 7).

Мы разделяем суждение Е.Г. Зарубиной с соавт. (2006) и B.C. Задионченко с соавт. (2007) о важности оценки функции эндотелия для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. У больных ИБС в сочетании с ХОБЛ эндотелий находится под воздействием множественных повреждающих факторов, таких как длительно существующая гипоксия, персистирующее воспаление, гемодинамическая перегрузка, курение, которые значительно повышают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы и выброс катехоламинов, в частности норадреналина (D.D. Sin, S.F. Man, 2003). Увеличивается выработка ангиотензина П, оказывающего мощный вазоконстрикторный эффект. В противовес ему, снижается способность эндотелия синтезировать и высвобождать эндогенные релаксирующие факторы, такие как простациклин (PGI2), простагландин Е2 (PGE2) и оксид азота (NO).

Таблица 7

Сравнение изучаемых показателей больных различных групп через 12 недель лечения

Показатель Группа 1 Группа 2 Р

ЧСС, уд/мин 58,6±3,5 66,3±5,6 0,002

Систолическое АД, мм рт.ст., 125,5±7,9 126,2±9,8 0,3

Диастолическое АД, мм рт.ст. 77,3±8,1 79,1±6,9 0,9

Достижение целевых цифр ЧСС, абс. (% в группе) 36(100%) 9(25%) 0,002

Достижение целевых цифр АД, абс. (% в группе) 36(100%) 36(100%)

Отсутствие 4 ЯТ при СМЭКГ, абс. (% в группе) 36(100%) 36(100%)

ЭЗВД,% 4,92±1,51% 3,99±1,12 <0,001

Концентрация N02, мкмоль/л 18,53±1,97 15,83±2,19 <0,001

Концентрация N0^, мкмоль/л 20,92±1,82 17,29±2,87 <0,001

После 12 недель применения оригинального бисопролола наблюдалось достоверное увеличение ЭЗВД, а также концентрации метаболитов оксида азота по сравнению с исходными величинами (табл. 7). Однако ни один из показателей не достиг нормальных значений. Повышение концентрации N02 и N03 однозначно свидетельствовало об увеличении синтеза N0 в крови, что, в свою очередь, определило уменьшение вазоконстрикторных и усиление вазодилатационных реакций.

Дженерический препарат не оказал влияния на функцию эндотелия: отсутствовали достоверные изменения ЭЗВД, а также концентрации в сыворотке метаболитов оксида азота (табл. 7).

Мы полагаем, что у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ только оригинальный бисопролол способен улучшить функциональное состояние эндотелия. Механизм такого действия объяснить не просто. Основным эффектом Рьадреноблокатора бисопролола (как и любого Рьадреноблокатора) является блокада действия катехоламинов на адренергические рецепторы, поэтому улучшение функции эндотелия, по всей видимости, связано с уменьшением активности симпатоадреналовой системы и снижением уровня оксидативного стресса. Одним из возможных механизмов является достижение целевых значений ЧСС и АД, что способствует уменьшению жесткости артериальной стенки. В этом случае пульсовой кровоток вызывает большее механическое растяжение артерий, более выраженную их деформацию, что сопровождается усилением процессов активизации ионных каналов, накоплением ионов кальция в цитоплазме и, в конечном итоге, увеличением синтеза оксида азота (М.В. Шумилина, 2006).

Исходно у всех больных имелись нарушения бронхиальной проходимости.

Через 12 недель у пациентов группы 1 (принимавших оригинальный препарат) показатели ФВД не изменились (рис. 6). По всей видимости, это обусловлено доказанной высокой кардиоселективностью (1:75) бисопролола.

У обследованных группы 2 (принимавших дженерический препарат) через 4 недели лечения не отмечалось достоверной динамики показателей ФВД, однако через 12 недель зарегистрировано достоверное ухудшение показателей ФВД, что, однако, не сопровождалось клиническими проявлениями (рис. 6). Ухудшение бронхиальной проходимости при приеме дженерического бисопролола вероятнее всего обусловлено качеством его основной молекулы и находящихся в ней вспомогательных веществ, которые могли повлиять на бронхиальную проходимость.

Таким образом, оригинальный препарат бисопролола и изучаемый дженерик у больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ обладают сопоставимыми антиишемическим и антигипертензивным эффектами. Однако, только при назначении оригинального препарата достигается целевой диапазон ЧСС и улучшение функции эндотелия, что позволяет реализовать долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты и говорить о его большей клинической эффективности.

С целью предупреждения развития нарушений бронхиальной проходимости больным ИБС, имеющим сопутствующую ХОБЛ, следует назначать оригинальный бисопролол, а не изучаемый нами дженерик.

8. Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности р1-адреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (результаты двухлетнего наблюдения)

Одной из стратегических задач современной кардиологии является решение вопроса о том, какие антиангинальные препараты - антагонисты

кальция или р-адреноблокаторы наиболее эффективны и в тоже время безопасны у больных ИБС, имеющих сопутствующую бронхолегочную патологию.

В связи с этим нами проведено сравнение клинической эффективности высокоселективного Рьадреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у пациентов стабильной стенокардией сочетании с ХОБЛ. Период наблюдения составил два года, что позволило оценить как ранние, так и долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты.

Обследовано 60 пациентов стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ в возрасте от 43 до 68 лет (в среднем 59,1±9,9 года), в том числе женщин - 12 (20%), мужчин - 48 (80%). Стабильная стенокардия IIФК была у 12 (20%), III ФК - у 48 (80%). Инфаркт миокарда перенесли 24 (40%) пациента. Все больные имели артериальную гипертензию 1-2 степени.

Больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, в том числе офисное измерение ЧСС утром в покое через 2 часа после приема препаратов, суточное ЭКГ-мониторирование, суточное АД-мониторирование, ЭХОДПКГ, исследование ФВД, а также изучение функции эндотелия с помощью пробы с ЭЗВД.

Исходно все пациенты получали иАПФ, диуретики, антиагреганты, а также при необходимости препараты группы нитратов.

Методом закрытых конвертов больные разделены на две группы, которые были сопоставимы по изучаемым показателям. Отсутствие достоверных различий между группами по демографическим характеристикам и исходным значениям АД, ЧСС и ЭЗВД позволило провести корректный сравнительный анализ.

Пациентам группы 1 назначен р-адреноблокатор бисопролол, группы 2 -антагонист кальция верапамил. Доза бисопролола составила 10 мг/сутки, верапамила - 240 мг/сутки (80 мг 3 раза в сутки). Методом титрования старались достигнуть целевой дозы (обеспечение 24-часовой защиты от ишемии при ЧСС 58-62 ударов в минуту при ее офисном измерении). Больные продолжали прием антиагрегантов, иАПФ, диуретиков, а также назначенного ранее по уровню ОФВ1 м-холинолитика атровента, доза которого в течение двухлетнего периода наблюдения за больными, в том числе во время обострения ХОБЛ, не менялась. По уровню АД уменьшена доза иАПФ эналаприла с 5 до 2,5 мг у 3 пациентов группы 1 и у 6 группы 2; уменьшена доза гипотиазида с 25 до 12,5 мг у 2 пациентов группы 1 и у 1 группы 2.

Повторное полное клиническое обследование проводилось через 4 недели после указанного лечения, а также в период сезонного обострения ХОБЛ и через 2 года наблюдения.

В группе I (принимавшие бисопролол) через 4 недели лечения целевые цифры АД < 130/80 мм рт. ст. достигнуты у всех больных. В результате лечения среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 6,7±1,4 до 1,4±1,5 в

неделю (на 79%; р=0,009), потребность в нитроглицерине - с 6,2+2,1 до 2,1+1,5 таблеток в неделю (на 67%; р=0,009). При суточном ЭКГ-мониторировании ишемические изменения миокарда (депрессия сегмента БТ более 1 мм) не регистрировались. Отмечено достоверное снижение ЧСС с 95,0±5,5 уд/мин (исходно) до 58,1+4,2 (через 4 недели) (р<0,001) (табл. 8). Целевая ЧСС 58-62 уд/мин при офисном измерении зарегистрирована у всех обследованных. Показатель ЭЗВД достоверно не изменился: исходно 3,22+1,51%, через 4 недели 3,93±2,01% (р=0,076). Отмечалась тенденция к снижению уровня СрДЛА при проведении ЭХОДПКГ с 27,3+6,6 мм рт ст до 24,7±7,0 мм рт ст, однако достоверного прироста этого показателя через 4 недели лечения бисопрололом выявлено не было (р=0,085). Динамика ОФВ, - основного показателя, характеризующего степень бронхиальной обструкции, была следующая: исходно - 63,01±4,61% от должной величины (д.в.); через 4 недели - 65,61+4,76% от д.в. (р=0,178) (табл. 8).

В группе 2 (принимавшие верапамил) через 4 недели лечения целевые цифры АД отмечены у всех пациентов. В результате лечения среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 7,4+2,8 до 2,5±2,6 в неделю (на 66%; р=0,007), потребность в нитроглицерине - с 5,4+2,9 до 2,4+1,1 таблеток в неделю (на 56%; р=0,037). По данным суточного ЭКГ-мониторирования ишемическая депрессия сегмента БТ не регистрировалась ни у одного больного. Наблюдалось достоверное снижение ЧСС с 96,7+4,4 уд/мин до 70,1+7,3 (р<0,001) (табл. 9). При офисном измерении целевой диапазон ЧСС достигнут у 10 (33%) пациентов. Степень увеличения диаметра плечевой артерии при изучении ЭЗВД возросла с 3,81+1,14% до 5,85+2,82% (р=0,001). Уровень СрДЛА снизился с 26,9+7,1 мм рт ст до 20,8+4,1 мм рт ст (р<0,001). Динамика ОФВ] была следующая: исходно 65,41+5,56% от должной величины (д.в.); через 4 недели - 69,95+6,28 % от д.в. (р=0,081) (табл. 9).

Таким образом, у больных группы 1 и группы 2 через 4 недели лечения наблюдалось достоверное снижение АД и ЧСС по сравнению с исходными цифрами, что однозначно свидетельствует о хорошей клинической эффективности как |}-адреноблокатора бисопролола, так и антагониста кальция верапамила. Однако между группами имелось достоверное различие по ЧСС в пользу бисопролола (р=0,023) (табл. 8 и табл. 9), что позволяет предположить его более благоприятное влияние на течение ИБС и прогноз жизни больных.

Исходя из выявленных нами патогенетических механизмов развития сосудистого повреждения и течения ИБС у больных ХОБЛ, при назначении антиангинальной терапии кроме основного, антиишемического, действия препарата следует учитывать дополнительные эффекты, а именно: антиоксидантный, эндотелийрегулирующий, положительное влияние на гемодинамику малого круга кровообращения, отсутствие негативного воздействия на бронхи и усугубления гипоксемии.

Результаты 4-недельного наблюдения за больными двух изучаемых групп показали, что положительное влияние на эндотелий и сосуды малого круга кровообращения оказывает только антагонист кальция верапамил. У пациентов группы 2 по сравнению с больными группы 1 получено достоверное улучшение показателя ЭЗВД (р=0,004) и снижение СрДЛА (р=0,012) (табл. 8 и табл. 9).

Достоверных различий ОФВ, при 4-недельном лечении между бисопрололом и верапамилом получено не было (р=0,076).

Таблица 8

Динамика основных изучаемых показателей у больных, принимающих бисопролол

Показатель Исходно Через 4 недели вне обострения ХОБЛ В период обострения ХОБЛ Через 2 года

ЧСС, уд/мин 95,0±5,5 58,1±4Д 60,7±3,2 56,8±3,8

САД, мм рт.ст. 165,4±15,1 126,2±9,8 125,7±6,6 129,1±8,8

ДАД, мм рт.ст. 96,1±8,1 79,1±6,9 81,1±4,9 85,0±9,2

ЭЗВД,% 3,22±1,51 3,93±2,01 3,99±2,23 6,13±4,08

СрДЛА, мм рт. ст. 27,3±6,6 24,7±7,0 28,7±6,1 18,7±4,9

ОФВь %от д.в. 63,01±4,61 65,61±4,76 56,16±6,91 61,92±6,97

Прим. к табл. 8: коэффициенты достоверности указаны в тексте

Таблица 9

Динамика основных изучаемых показателей у больных, принимающих верапамил

Показатель Исходно Через 4 недели вне обострения ХОБЛ В период обострения ХОБЛ Через 2 года

ЧСС, уд/мин 96,7±4,4 70,1±7,3 7б,3±5,1 71,1±7,8

САД мм рт.ст. 164,1±10,9 132,1±5,8 139,1±4,6 129,1±8,8

ДАД, мм рт.ст. 95,8±8,4 78,2±7,0 85,1±7Д 85,0±9,2

ЭЗВД,% 3,81+1,14 5,85±2,82 3,91±1,83 3,11±1,78

СрДЛА, мм рт. ст. 26,9±7,1 20,8±4,1 25,9±4,8 24,3±8,1

ОФВ,,%отд.в. 65,41±5,56 69,95±6,28 54,86±7,01 60,99±8,01

Прим. к табл. 9: коэффициенты достоверности указаны в тексте

Особую актуальность имеет выбор тактики лечения ИБС в период обострения ХОБЛ. Хорошо известно, что при лечении ИБС у больных с обострением ХОБЛ с осторожностью следует применять диуретики, так как они могут вызвать сгущение мокроты. Вопрос о том, стоит ли продолжать

терапию р-адреноблокаторами, назначенными в период ремиссии ХОБЛ, до сих пор не получил окончательного решения.

В рамках запланированного исследования нами изучены основные параметры гемодинамики, ФВД, а также ЭЗВД в период обострения ХОБЛ у больных ИБС, которым был ранее, вне обострения ХОБЛ, назначен в качестве базисной антиангинальной терапии р-адреноблокатор бисопролол (группа I) или антагонист кальция верапамил (группа 2).

Частота сердечных сокращений при обострении ХОБЛ в группе 1 практически не менялась по сравнению с ЧСС в период ремиссии ХОБЛ и составила 60,7±3,2 уд/мин. В группе 2 при обострении ХОБЛ зарегистрирован достоверный прирост ЧСС от 70,1 ±7,3 уд/мин до 76,3±5,1 уд/мин (табл. 8 и табл. 9). Причиной увеличения ЧСС могло стать повышение температуры тела вследствие острого воспалительного процесса в бронхах. Полученные данные позволяют заключить, что на фоне приема р-адреноблокатора ритм у больных ИБС с обострением ХОБЛ контролируется лучше, а следовательно, и нарастания сердечной недостаточности происходить не будет.

В период обострения ХОБЛ уровень СрДЛА в группе 1 составил 28,7±6,1 мм рт ст, в группе 2 - 25,9±4,8 мм рт ст. (табл. 8 и табл. 9). Достоверное повышение СрДЛА (р<0,05), а также системного АД (р<0,05) в период обострения ХОБЛ, является проявлением бронхообструктивного синдрома.

Показатель ЭЗВД у больных, принимающих бисопролол (группа 1), в период обострения ХОБЛ практически не менялся по сравнению с зарегистрированным в период ремиссии значением и составил 3,99±2,23% (р=0,761) (табл. 8). У пациентов, которым был назначен верапамил (группа 2), при обострении ХОБЛ по сравнению с периодом ремиссии наблюдалось достоверное снижение ЭЗВД с 5,85±2,82% до 3,91±1,83% (р=0,009) (табл. 9).

При обострении ХОБЛ в обеих группах больных происходило ухудшение бронхиальной проходимости (ОФВ! достоверно снизился по сравнению с периодом ремиссии как в группе 1 (р=0,012), так и в группе 2 (р=0,034)) (табл. 8 и табл. 9). Достоверная разница в ОФВ1 в период обострения ХОБЛ между 1 и 2 группами (р=0,245) отсутствовала. Таким образом, вопреки устоявшемуся мнению о целесообразности назначения при обострении ХОБЛ антагонистов кальция ввиду их положительного влияния на ФВД, наше исследование доказало безопасность использования и кардиоселективных р~ адреноблокаторов. Снижение ОФВь скорее всего, было связано с естественным течением болезни.

Двухгодичный период наблюдения за больными позволил оценить долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты изучаемых препаратов.

Через 2 года приема бисопролола (группа 1) у пациентов сохранялся достигнутый через 4 недели лечения целевой диапазон ЧСС 56,8±3,8 уд/мин. Уровень ЧСС при приеме верапамила (группа 2) также не менялся по сравнению с достигнутым в первые 4 недели лечения, но был выше целевого

диапазона и составил 71,1 ±7,8 уд/мин. Показатель ЧСС достоверно отличался между группами 1 и 2 (р=0,005) (табл. 8 и табл. 9).

Через 2 года лечения бисопрололом, по сравнению с исходным, произошло достоверно значимое увеличение ЭЗВД (р=0,009) и снижение СрДЛА (р=0,021) (табл. 8). При лечении верапамилом динамика показателей ЭЗВД и СрДЛА была следующая: наблюдалось увеличение ЭЗВД и уменьшение СрДЛА в первые 4 недели лечения, однако влияние препарата на сосудистую стенку было краткосрочным, и через 2 года лечения достоверной динамики ЭЗВД по сравнению с исходным значением (р=0,071) и СрДЛА (р=0,181) выявлено не было (табл. 9). Справедливости ради следует отметить, что и ухудшения тоже не наблюдалось.

Таким образом, повышение ЭЗВД и снижение давления в легочной артерии через 2 года приема пациентами р-адреноблокагора свидетельствовало об увеличении синтеза N0 в системном кровотоке, включая сосуды малого круга кровообращения, что, в свою очередь, определило уменьшение вазоконстрикторных и усиление вазодилатационных реакций. Улучшение функции эндотелия, в том числе, связано и с уменьшением активности симпатоадреналовой системы, а также снижением уровня оксидативного стресса. Также одним из возможных механизмов положительного влияния Р-адреноблокаторов на дисфункцию эндотелия явилось достижение целевых значений ЧСС и АД (достигнуты только в группе пациентов, принимающих бисопролол).

Двухгодичное наблюдение за больными, принимающими антагонист кальция верапамил, показало, что, являясь периферическим вазодилататором, верапамил не имеет долгосрочных сердечно-сосудистых эффектов. Их отсутствие связано с сохраняющейся у больных высокой активностью симпатоадреналовой системы и большой ЧСС (целевой диапазон ЧСС в группе пациентов, принимающих верапамил, не достигнут).

Исходно у всех больных имелись нарушения бронхиальной проходимости. Через 2 года лечения у пациентов группы 1 и группы 2 показатели ФВД несколько ухудшились. Достоверной разницы в ОФВ1 между 1 и 2 группами через 2 года лечения не было (р=0,154).

В нашем исследовании применялся высокоселективный р-адреноблокатор бисопролол. Равнозначное снижение ОФВ] в группе 1 и группе 2 позволяет предположить, что прием бисопролола не оказал влияния на показатели ФВД. Снижение ОФВ) через 2 года наблюдения в группе 1 и группе 2 связано с естественным течением болезни, а не приемом лекарственных препаратов.

Таким образом, как верапамил, так и бисопролол у больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ при длительном приеме не оказывают отрицательного воздействия на бронхиальную проходимость.

Двухгодичное наблюдение за больными ИБС в сочетании с ХОБЛ I и II стадии, принимающих высокоселективный Р-адреноблокатор бисопролол,

позволяет сделать вывод о безопасности его использования при сопутствующей бронхолегочной патологии как в период ремиссии, так и в обострение ХОБЛ.

Бета-адреноблокатор бисопролол и антагонист кальция верапамил у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ обладают сопоставимыми антиангинальным и антиишемическим эффектами. Однако, только при длительном назначении бисопролола реализуются долгосрочные сердечнососудистые эффекты, такие как улучшение функции эндотелия и снижение давления в малом круге кровообращения. Следовательно, только бисопролол замедляет движение больного по сердечно-сосудистому континууму.

Больные хронической ИБС в сочетании с ХОБЛ I и II стадии, в качестве базисной антиангинальной терапии должны получать кардиоселективные [}-адреноблокаторы (бисопролол).

9. Роль стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой в оценке эффективности антиангинальной терапии и определения дальнейшей тактики ведения больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008), для оценки эффективности подобранной антиангинальной терапии и определения показаний к хирургическому лечению пациентам хронической ИБС следует проводить нагрузочные пробы.

Традиционно считается, что нагрузочные пробы у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ неинформативны, так как причиной их прекращения будет ДН (К. Fox, 2006). Однако, хорошо известно, что при легкой и средней степени тяжести ХОБЛ (ОФВ1>50% от д.в.), при условии адекватной бронхолитической терапии вне обострения удается улучшить показатели бронхиальной проходимости и снизить ДН до I степени (А.Г. Чучалин, 1998).

Нами высказано предположение, что больным ИБС, имеющим сопутствующую легочную патологию, при стабилизации ХОБЛ и достижении ДН I степени проведение стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой будет также информативно и безопасно, как и пациентам ИБС без заболеваний легких.

Из общей группы больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, участвующих в проспективном исследовании и получающих в качестве антиангинального препарата бисопролол, методом закрытых конвертов были отобраны 15 пациентов. Ни один из них не принимал бронхолитические лекарственные средства. При исследовании ФВД у всех регистрировались нарушения бронхиальной проходимости по обструктивному типу. Среднее значение ОФВ1 составило 62,16±5,92 % от д.в. Этим больным проведена стресс-ЭХОКГ.

В качестве стресс-агента использовался велоэргометр в положении лежа.. Проба проводилась по стандартному протоколу и прекращалась в соответствии с клиническими, электрокардиографическими и эхокардиографическими критериями (L. DeBord, 1993; В.П. Седов, М.Н. Алехин, 2000; Д.М. Аронов, 2002). Частота сердечных сокращений, как критерий прекращения пробы, была

не субмаксимальная возрастная, а ЧСС 120 уд/мин, так как исследование проводилось на фоне лечения антиангинальным препаратом бисопрололом (Д.М. Аронов, 2002).

Стресс-ЭХОКГ была прекращена из-за одного критерия - одышки при низкой толерантности к физической нагрузке. Одышка сопровождалась малопродуктивным кашлем у 4 пациентов, при аускультации рассеянные сухие хрипы выслушивались у 2. Одышка являлась проявлением бронхообструктивного синдрома. Было ясно, что выполнение пробы больным ИБС с сопутствующей ХОБЛ в таких условиях не имеет смысла: ишемический порог не достигается, проба неинформативна. Требовалась коррекция ХОБЛ.

В соответствии с рекомендациями по ведению больных ХОБЛ (2006), в качестве базисной терапии ХОБЛ легкой и средней степени тяжести следует назначать м-холинолитики или р2-агонисты. Если пациент имеет сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, предпочтение надо отдавать м-холинолитическим препаратам в виду их меньшей кардиотоксичности и отсутствия проаритмогенного эффекта (С.Н. Авдеев, 2007; С.И. Овчаренко, 2008). Для купирования обострений и более быстрого достижения оптимального бронхолитического эффекта в последние годы успешно используется способ введения лекарственного средства через небулайзер (А.Г. Чучалин, 2005).

Учитывая все вышесказанное, в соответствии с показателями ФВД, с целью коррекции бронхообструкции нами пациентам ИБС и ХОБЛ назначен м-холинолитик ипратропиум бромид (Атровент, «Boehringer Ingelheim», Германия) 2 раза в сутки через небулайзер на 7 дней. В дальнейшем был рекомендован постоянный прием этого препарата по 1 вдоху 2 раза в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора или переход на м-холинолитик второго поколения тиотропиум бромид (спирива) по 1 вдоху 1 раз в сутки через дозированную систему доставки турбухалер.

Исходно и через 7 дней небулайзеротерапии 40 больным ИБС и ХОБЛ выполнено исследование ФВД. Ее результаты показали улучшение бронхиальной проходимости (среднее значение ОФВ1 увеличилось на 6,1 ±2,4 % и составило 66,62±2,81 % от д.в.). Клинически пациенты также отмечали улучшение самочувствия, в легких сохранялось жесткое дыхание, однако хрипов не было даже при форсированном дыхании.

Исходя из поставленных задач, проведено сравнение двух групп больных. Группу 1, исследуемую, составили 40 пациентов СС в сочетании с ХОБЛ, получавших кроме лечения ИБС семидневную небулайзеротерапию; группу 2, контрольную, - 40 пациентов СС без ХОБЛ.

При стресс-ЭХОКГ гипертоническая реакция на нагрузку зарегистрирована у 38 (95%) больных СС в сочетании с ХОБЛ и у 30 (75%) СС без ХОБЛ, нормотоническая - у 2 (5%) и 10 (25%) пациентов соответственно. Группы 1 и 2 достоверно не отличались по уровню зарегистрированных на пике нагрузки

систолического, диастолического АД и ЧСС, а также продолжительности и мощности нагрузки.

Причинами прекращения пробы явились: достижение ЧСС 120 уд/мин, типичный болевой синдром, выраженная одышка, ишемические изменения на ЭКГ (горизонтальное, направленное косо вниз, корытообразное снижение сегмента вТ на 1 мм и более; медленное косовосходящее снижение сегмента БТ со снижением от точки 3 на 2 мм и более; подъем сегмента 8Т на 1 мм и более), нарушения ритма (пароксизмальная суправентрикулярная или желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия), появление или усугубление нарушений локальной сократительной способности миокарда при эхокардиографии, значительное повышение АД (более 230/120 мм рт. ст.) (рис. 7). Следует отметить, что нередко проба прекращалась из-за наличия не только одной, но и каких-либо двух или трех причин.

0 СС с ХОБЛ

в сс

Рис. 7. Причины прекращения нагрузочной пробы у больных

СС II-III ФК в сочетании с ХОБЛ и СС II-III ФК без ХОБЛ

Частоту сердечных сокращений 120 уд/мин достигли 6 больных (15%) группы 1 и 12 (30%) группы 2 (рис. 7).

Боль в груди на пике нагрузки при стресс-ЭХОКГ у больных СС в сочетании с ХОБЛ возникала в два раза реже, чем у больных СС (у 14 и 28 пациентов соответственно) (рис. 7). Из 14 пациентов группы 1 с болевым синдромом на пике нагрузки ишемические изменения по ЭКГ выявлены у 4, нарушения ритма (по ЭКГ) - у 3, нарушения локальной сократимости миокарда по ЭХОКГ - у 2, сочетание ЭКГ и ЭХОКГ критериев - у 4, типичный болевой

синдром без достоверных ишемических изменений по ЭКГ и ЭХОКГ - у 1. Из 28 пациентов группы 2, предъявляющих жалобу на боль в груди, на пике нагрузки ишемические изменения по ЭКГ выявлены у 10, нарушения ритма (по ЭКГ) - у 5, нарушения локальной сократимости миокарда по ЭХОКГ - у 8, сочетание ЭКГ и ЭХОКГ критериев - у 4, типичный болевой синдром без достоверных ишемических изменений по ЭКГ и ЭХОКГ - у 1.

Достоверные ЭКГ и ЭХОКГ критерии ишемии не сопровождались болевым синдромом у 14 (35%) больных группы 1 и 4 (10%) группы 2, что позволило говорить о наличии у них безболевой формы ИБС. Причинами может быть хроническая гипоксемия, повышающая порог болевой чувствительности, выраженное атеросклеротическое поражение коронарного русла.

Одышка, как причина прекращения пробы, наблюдалась у 22 (55%) больных СС в сочетании с ХОБЛ и у 8 (20%) СС (рис. 7). Появление одышки сопровождалось ишемическими изменениями на ЭКГ у 10 больных группы 1, нарушениями ритма — у 4, что позволило нам интерпретировать ее как эквивалент стенокардии. Точную причину одышки установить не удалось у 8 пациентов группы 1. Скорее всего, имело место нарастание как коронарной, так и дыхательной недостаточности. В группе 2 одышка, сопровождающаяся ишемическими ЭКГ-критериями, выявлена у 4 из 8 больных.

Нарушения ритма на пике нагрузки зарегистрированы у 4 (10%) больных СС в сочетании с ХОБЛ и у 10 (25%) СС (рис.7).

Низкая толерантность к физической нагрузке получена у 26 больных группы 1 (65%) и у 24 группы 2 (60%), средняя - у 8 группы 1 (20%) и у 12 группы 2 (3 0%), высокая - у 6 группы 1 (15%) и у 4 группы 2(10%).

Проба на ишемию оказалась положительной у 26 (65%) пациентов группы 1 и у 26 (65%) группы 2, отрицательной - у 4 (10%) и 7 (17,5%) соответственно, недостоверной - у 10 (25%) и 7 (17,5%) соответственно.

Таким образом, вопреки устоявшемуся мнению о нецелесообразности проведения нагрузочных проб пациентам ИБС, имеющих сопутствующую хроническую бронхолегочную патологию, наше исследование показало, что стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой может служить надежным критерием определения переносимости физических нагрузок у больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ при условии адекватной бронхолитической терапии.

Критериями выполнения пробы у данной категории пациентов являются: степень тяжести ХОБЛ не выше средней (ОФВ1>50% от д.в.), отсутствие обострения ХОБЛ, предварительная небулайзеротерапия атровентом в течение 7 дней для снижения степени ДН до I.

Пациентов, показавших низкую переносимость физической нагрузки при стресс-пробе, в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению больных стабильной стенокардией (2008), следует направлять на селективную

Алгоритм ведения больных ИБС (СС 11-111 ФК)+ХОБЛ

ШАГ | аспирин+статин+м-холинолитик

/ \

ЧССисх>бОуд/мин

; бАБсеяеиивныЯ ! (йвдгдеопоп}

ШАГ III

Провести стресс-ЭхоКГ на подобранной терапии

/ \

Низкая толерантность к физической нагрузке

ШАГ IV

Провести СКГ

ШАГ VI Стресс-ЭхоКГ через 6 мес.

Рис. 8.

Высокая или средняя

толерантность к физической нагрузке

к рсвлгиуг^йишДШ- I шт

Динамическое наблюдение 1 раз в год (ФВД, суточное ЭКГ-мониторирование, стресс-ЭхоКГ)

коронарографию, по результатам которой проводить хирургическое лечение ИБС (стенггирование или аорто-коронарное шунтирование).

Таким образом, полученные данные о патогенетических механизмах формирования ИБС на фоне легочной патологии, позволяют сделать заключение, что ХОБЛ является патогенетическим звеном сердечнососудистого континуума, отрицательно модифицирующим его течение. По нашему мнению, при наличии ХОБЛ получает свое развитие сердечно-легочный континуум.

На основании проведенных исследований (оценена клиническая эффективность рьадреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ, проведено сравнение оригинального бисопролола и одного из его дженериков, определены показания к применению ингибитора 1гканалов ивабрадина, разработаны критерии проведения нагрузочной пробы у указанной категории пациентов), предложен алгоритм ведения больных ИБС и ХОБЛ, в основу которого положена ЧСС, как важный показатель, влияющий на прогноз и являющийся независимым фактором риска общей и сердечно-сосудистой смертности (рис. 8).

ВЫВОДЫ

1. Частота сочетания ИБС и ХОБЛ у больных, госпитализированных в кардиологическое отделение, составляет 27,7%.

2. Отличительными особенностями течения ИБС при ее сочетании с ХОБЛ являются: модификация жалоб (при наличии ХОБЛ у больных ИБС ведущими жалобами являются одышка и сердцебиения, а не классические ангинозные боли), частое развитие различного рода аритмий, длительные эпизоды безболевой ишемии миокарда и увеличение количества острых коронарных событий.

3. Хроническая обструктивная болезнь легких оказывает негативное влияние на начальные звенья сердечно-сосудистого континуума: активизирует окислительный стресс и способствует развитию эндотелиальной дисфункции.

4. Хроническая обструктивная болезнь легких модифицирует течение атеросклеротического процесса в направлении его большей агрессивности, о чем свидетельствует выраженная дислипидемия у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, по сравнению с пациентами ИБС, и более тяжелое поражение коронарного русла.

5. Уровень метаболитов оксида азота в крови у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ не отражает истинное количество «вазодилатирующего» N0 и не позволяет достоверно судить о степени эндотелиальной дисфункции. Наиболее информативным методом, оценивающим состояние эндотелия у этой группы пациентов, является проба с реактивной гиперемией.

6. Ремоделирование миокарда у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ начинается с одновременных морфо-функциональных изменений левых и правых отделов сердца, направленных в сторону их гипертрофии и дилатации.

7. Характерными особенностями ангиографической морфологии поражения коронарного русла у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ являются выраженное атероклеротическое поражение коронарных артерий по степени сужений и объему поражения, ассоциированное с высоким риском тромботических осложнений, а также выраженная извитость венечных артерий как проксимальнее, так и дистальнее сужений, обусловленная ремоделированием камер сердца.

8. Антиангинальная терапия кардиоселективным рьадреноблокатором бисопрололом больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения и исходной ЧСС более 60 уд/мин, кроме выраженного антиангинального и антиаритмического эффектов, оказывает положительное влияние на основные патогенетические механизмы развития этих заболеваний: нормализует АД, ЧСС и улучшает функцию эндотелия, не влияя при этом на степень бронхиальной обструкции.

9. У больных стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения проведение стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой для оценки эффективности назначенной антиангинальной терапии и определения дальнейшего способа лечения (только медикаментозного или в сочетании с инвазивным) безопасно и информативно. Основным критерием для выполнения пробы является наличие у пациентов ДН не выше I степени, чего можно достичь у указанной категории больных через 7 дней бронхолитической терапии м-холинолитиком ипратропиумом бромидом через небулайзер.

Ю.На основании выявленных клинических проявлений, патофизиологических механизмов и данных инструментальных методов обследования разработан алгоритм ведения больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ИБС при наличии у них жалоб на одышку и сердцебиения следует проводить исследование ФВД с оценкой постбронходилатационного значения ОФВ1/ФЖЕЛ, направленное на активное выявление ХОБЛ.

2. Пациентам ИБС, имеющим сопутствующую ХОБЛ, показано комплексное обследование, включающее в себя проведение пробы с ЭЗВД для оценки функции эндотелия, ЭХОДПКГ правых и левых отделов сердца, суточное ЭКГ-мониторирование, исследование ФВД.

3. Антиангинальная терапия пациентов стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения и исходной ЧСС более 60 уд/мин должна начинаться с кардиоселективных (Зь адреноблокаторов (бисопролол). Если целевой диапазон ЧСС на максимальной дозе бисопролола не достигается, к лечению следует добавлять ингибитор 1гканалов ивабрадин.

4. При назначении бисопролола пациентам стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ предпочтение следует отдавать оригинальному препарату ввиду его большего положительного влияния на ЧСС и функцию эндотелия, а также отсутствия отрицательного действия на степень бронхиальной обструкции по сравнению с изучаемым нами дженерическим лекарственным средством.

5. Больным ИБС в сочетании с ХОБЛ на подобранной антиангинальной терапии для оценки ее эффективности и определения дальнейшей тактики ведения следует проводить стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой, обязательными критериями для выполнения которой являются: степень тяжести ХОБЛ не выше средней (ОФВ1>50% от д.в.), отсутствие обострения ХОБЛ, степень ДН не более I степени. Для уменьшения степени ДН целесообразна бронхолитическая терапия м-холинолитиком ипратропиумом бромидом через небулайзер не менее 7 дней.

6. При назначении лечения больным ИБС в сочетании с ХОБЛ следует придерживаться разработанного алгоритма, учитывающего клинические проявления, патофизиологические параметры и данные инструментальных методов обследования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Боровков, H.H. Особенности течения стабильной стенокардии у больных с хронической обструктивной болезнью легких / H.H. Боровков, Н.Ю. Григорьева // Ремедиум Приволжье. - 2004. - № 10.-С.17-19.

2. Григорьева, Н.Ю. Стресс-эхокардиография у больных стенокардией напряжения 11-ГО ФК в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева, А.Е. Егорова, И.В. Бойкова// Российский национальный конгресс кардиологов (10-12 октября 2006.): Тезисы докладов. - М., 2006.- С. 103-104.

3. Боровков, H.H. Клиннко-фуикдионяльные особенности состояния сердца у больных стабильной стенокардией и хронической обструктивной болезнью легких / H.H. Боровков, Н.Ю. Григорьева // Терапевтический архив. - 2006. - № 12. - С.24-27.

4. Григорьева, Н.Ю. Клинико-гемодинамнческая и противоишемическая эффективность небиволола у больных стабилыюп стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева И Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - Л® 4. - С. 96-100.

5. Григорьева, Н.Ю. Хроническая ишемическая болезнь сердца и сопутствующая ей хроническая обструктивная болезнь легких / Н.Ю. Григорьева, А.Е. Егорова, И.В. Бойкова // Медицинский академический журнал. - 2006. - Т.7, № 1. - С. 43.

6. Григорьева, Н.Ю. Способ исследования физической активности у пациентов с сердечной недостаточностью / Н.Ю. Григорьева, А.Е. Егорова, И.В. Бойкова // Медицинский академический журнал. - 2006. - Т.7, № 1. - С. 44.

7. Григорьева, Н.Ю. Предуктал и небилет в лечении стабильной стенокардии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева, H.H. Боровков, В.И. Григорьева // Российский национальный конгресс кардиологов «Перспективы российской кардиологии» (18-20 октября 2005.): Тезисы докладов. - М., 2005,- С. 90.

8. Григорьева, НЛО. Небиволол в лечении стабильной стенокардии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева Н Российский национальный конгресс кардиологов (10-12 октября 2006.): Тезисы докладов. - М., 2006,-С. 104.

9. Григорьева, Н.Ю. Дискуссионные вопросы поражения коронарного русла у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких и их взаимосвязь с нарушениями ритма / Н.Ю. Григорьева // Современное решение актуальных научных проблем в медицине: Сборник статей. - Нижний Новгород, 2007. -С. 114-115.

10. Григорьева, Н.Ю. Нарушения ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева // Современное решение актуальных научных проблем в медицине: Сборник статей. -Нижний Новгород, 2007. - С. 116-117.

11. Григорьева, Н.Ю. Эходопплеркардиография при стенокардии и хронической обструктивной болезни легких / Н.Ю. Григорьева // 5-й Съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (18-21 сентября 2007.): Тезисы докладов. - М., 2007,- С. 51.

12. Состояние сонных артерий при стенокардии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева [и др.] // 5-й Съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (18-21 сентября 2007.): Тезисы докладов. - М., 2007,- С. 83.

13. Григорьева, Н.Ю. Частота сочетания хронической ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких / Н.Ю. Григорьева, А.Е. Егорова, И.В.

Бойкова // П национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (7-9 ноября 2007.): Сборник материалов. - М., 2007. - С. 54-55.

14. Григорьева, Н.Ю. Стресс-эхокардиография с физической нагрузкой в диагностике ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией, в том числе при сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева, К.В. Мазалов, Е.В. Советская // Нижегородский медицинский журнал. - 2007. - № 6. - С. 53-56.

15. Колова, М.А. Безболевая ишемия миокарда при стенокардии напряжения П-1П ФК / М.А. Колова, М.А. Котова, Н.Ю. Григорьева // Клиническая геронтология. - 2007. - Том 13, №9.-С. 8.

16. Григорьева, Н.Ю. Антиатеросклеротический эффект хартнла / Н.Ю. Григорьева, Ю.В. Медынцева // XV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» (14-18 апреля 2008 г.): Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 94.

17. Григорьева, Н.Ю. Дисфункция эндотелия при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Н.Ю. Григорьева, К.Н. Конторщикова, М.В. Ведунова // П конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности (5-7 декабря 2007 г.): Тезисы докладов. - М., 2007. - С. 50.

18. Физическая реабилитация больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева [и др.] // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 98-103.

19. Влияние р1-адреиоблокатора бнсолролола на дисфункцию эндотелия у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева [и др.) // Терапевтический архив. - 2009. - № 3. - С. 28-31.

20. Влияние хартнла на течение легочной гипертензии у больных стенокардией напряжения в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов (7-9 октября 2008.): Тезисы докладов. -М.,2008.- С. 99-100.

21. Влияние конкора на дисфункцию эндотелия у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева [и др.] Н Российский национальный конгресс кардиологов (7-9 октября 2008.): Тезисы докладов. -М., 2008,- С. 100.

22. Григорьева, Н.Ю. Хроническая обструктивная болезнь легких: определение, механизмы развития и естественное течение / Н.Ю. Григорьева, Е.Г. Шарабрин, А.Н. Кузнецов // Медицинский альманах. - 2008. - № 5. - С. 35-38.

23. Григорьева, Н.Ю. Особенности клинической картины ишемической болезни сердца при ее сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Часть 1: обзор литературы / Н.Ю. Григорьева, А.Н. Кузнецов, Е.Г. Шарабрин // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 5. - С. 64-67.

24. Оценка эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева [и др.] // Клиническая медицина. - 2009. - № 8. - С. 41-44.

25. Изменение содержания мозгового натрийуретического пептида у больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии / Н.Ю. Григорьева [и др.] // Ш конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности (15-16 декабря 2008 г.): Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 21.

26. Коррекция дисфункции эндотелия бисопрололом у больных хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева [и др.] // Ш конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности (15-16 декабря 2008 г.): Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 21.

27. Григорьева, Н.Ю. Эффективность терапии бисопрололом и явабрадином у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью

легких: оценка показателей суточного мониторирования ЭКГ / Н.Ю. Григорьева // Кардиология. - 2009. - № 7-8. - С. 38-41.

28. Григорьева, Н.Ю. ГТлейотропиые эффекты ингибитора ангиотепзинпревращающего фермента расширила / Н.Ю. Григорьева // Клиническая фармакология и терапия. -2010. - Л"» 19(1). - С. 16-19.

29. Ишемическая болезнь сердца и сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких: новый взгляд на сочетанное течение / Н.Ю. Григорьева [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2009. - № 2. - С. 57-60.

30. Григорьева, Н.Ю. Характеристика функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева И Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8(6). - С. 100. Материалы Российского национального конгресса кардиологов (6-8 октября 2009.).

31. Григорьева, НЛО. Влияние бисопролола на дисфункцию эндотелия: результаты двухлетнего наблюдения / Н.Ю. Григорьева // IV конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности (14-15 декабря 2009 г.): Тезисы докладов. - М., 2009. - С. 5.

32. Информативность ультразвукового и лабораторного методов оценки функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / НЛО. Григорьева [и др.] // Ультразвуковая диагностика. - 2009. - № 4. -С. 70.

33. Комплексная ультразвуковая оценка результатов лечения больных артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений / Н.Ю. Григорьева [и др.] И Ультразвуковая диагностика. - 2009. - № 4. - С. 70.

34. Григорьева, Н.Ю. Основные принципы физической реабилитации при ХОБЛ / НЛО. Григорьева, А.Н. Кузнецов, Е.Г. Шарабрин // Врач. - 2010. - № 10. - С. 70-71.

35. Григорьева, НЛО. Эхокардиографня с физической нагрузкой у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева, А.Н. Кузнецов, К.В. Мазалов // Терапевтический архив. - 2010. - № 4. -С. 39-42.

36. Григорьева, НЛО. Дисфункция эндотелия у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / НЛО. Григорьева // IX Юбилейная научная сессия молодых ученых и студентов, посвященная 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии (18 марта 2010 г.): Тезисы докладов. - Нижний Новгород, 2010. - С. 33-34.

37. Григорьева, Н.Ю. Сравнение клинической эффективности оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева, Е.Г. Шарабрин, А.Н. Кузнецов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. -№6(4).-С. 497-501.

38. Шахов, Б.Е. Отдаленные результаты полной и неполной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных с многососудистым поражением коронарного русла / Б.Е. Шахов, Е.Г. Шарабрин, Е.Б. Шахов, А.И. Зайцев, Е.Б. Шахова, Н.Ю. Григорьева И Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2010. - Т.И, № 3 (Приложение). - С. 44-45.

39. Шарабрин, Е.Г. Отдаленные результаты стентирования коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Е.Г. Шарабрин, Е.Б. Шахов, Н.Ю. Григорьева, П.А. Блинов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2010. - Т. 11, № 3 (Приложение). - С. 90.

40. Григорьева, Н.Ю. Современный взгляд на ремоделирование миокарда у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью

легких / НЛО. Григорьева // Современные технологии в медицине. — 2010. - № 4. - С. 77-82.

41. Григорьева, НЛО. Особенности липидного обмена у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза, имеющих сопутствующую хроническую легочную патологию / Н.Ю. Григорьева // V конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности (7-8 декабря 2010 г.): Тезисы докладов. -М., 2010. - С. 25.

42. Григорьева, Н.Ю. Особенности состояния коронарного русла у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза, имеющих сопутствующую хроническую легочную патологию / Н.Ю. Григорьева, Е.Г. Шарабрин, А.Н. Кузнецов // V конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности (7-8 декабря 2010 г.): Тезисы докладов. - М., 2010. - С. 49.

43. Григорьева, Н.Ю. Комбинированный препарат лодоз в лечении коморбидной патологии / Н.Ю. Григорьева, Т.В. Королева, Ю.В. Медынцева // V Национальный конгресс терапевтов (24-26 ноября 2010 г.): Тезисы докладов. - М., 2010. - С. 66.

44. Григорьева, Н.Ю. Хроническая обструкгивная болезнь легких: новое о патогенетических механизмах / Н.Ю. Григорьева, А.Н. Кузнецов, Е.Г. Шарабрин // Современные технологии в медицине. — 2011. - Л» 1. — С. 112-116.

45. Некрасов, A.A. Определение и роль NT-proBNP при хронической обструктивной болезни легких и при ее сочетании с ишемической болезнью сердца / A.A. Некрасов, О.В. Мельниченко, А.Г. Фролов, Г.Ю. Кнорринг, Н.Ю. Григорьева П Военно-медицинский журнал. - 2011. - № 3. - С. 78-81.

46. Кузнецов, А.Н. Роль свободнорадикального окисления и эндотелиальной дисфункции в возникновении и прогрессировании хронической обструктивной болезпи легких / А.Н. Кузнецов, Н.Ю. Григорьева, Е.Г. Шарабрин II Терапевтический архив. -2011. -X® 3. - С. 74-78.

47. Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности ßi-адреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (результаты двухлетнего наблюдения) / Н.Ю. Григорьева [и др.] П Системные гипертензии. - 2011. - № 1. - С. 22-25.

48. Григорьева, Г1.Ю. Клиническая значимость жалоб и анамнеза у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева, А.Н. Кузнецов, Е.Г. Шарабрин // Медицинский альманах. - 2011. - № 3 (16). - С. 110-112.

49. Кузнецов, А.Н. Почему важна своевременная диагностика хронической обструктивной болезни легких у больных ишемической болезнью сердца / А.Н. Кузнецов, НЛО. Григорьева, Е.Г. Шарабрин // Кардповаскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 10 (3). - С. 47-50.

50. Роль окислительного стресса в прогрессировании атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких/НЛО. Григорьева [и др.] И Современные технологии в медицине.-2011. -№ 2.-С. 69-72.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДК - диеновые конъюгаты

ДН — дыхательная недостаточность

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

И ММ/ПК — индекс массы миокарда левого желудочка

ИНЛС - индекс нарушения локальной сократимости

КДР - конечный диасголический размер ЛЖ (см)

КСР — конечный систолический размер ЛЖ (см)

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за одну секунду

ОХС - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

ОШФ - основания Шиффа

ПЖ - правый желудочек

ПП — правое предсердие

СМЭКГ - суточное ЭКГ-мониторирование

СРВ - С-реактивный белок

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии (мм рт. ст.) СС - стабильная стенокардия Стресс-ЭХОКГ - стресс-эхокардиография ТГ — триглицериды

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ (см)

ТК - триеновые конъюгаты

ТМЖП - толщина МЖП (см)

ТС ПЖ - толщина свободной стенки ПЖ (см)

ФВ - фракция выброса (%)

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная ЖЕЛ

ФК— функциональный класс

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭХОДПКГ - эходопплеркардиография

А - скорость позднего диастолического наполнения (м/с)

ИТ - время замедления раннего диастолического наполнения (мс)

Е — скорость раннего диастолического наполнения (м/с)

Е/А - их соотношение

1ша* - максимальная интенсивность свечения (имп.)

Ь ПЖ - длинная ось правого желудочка

N0 - оксид азота

N02 ^ нитрит-ионы

N03- нитрат-ионы

в - светосумма свечения (имп./ЗОсек.)

в ПЖ - короткая ось на срединном уровне правого желудочка

Ят - систолическая скорость движения фиброзного кольца трикуспидального клапана (см/с)

Подписано в печать 03.11.2011 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.1,00. Заказ № 312. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул. Трудовая,6 Тел.:436-86-40

На современном этапе развитие практически любого сердечнососудистого заболевания следует рассматривать в рамках сердечнососудистого континуума - патологического процесса, при котором отдельные нозологические формы или синдромы посредством определенных механизмов становятся первичными факторами риска развития хронической сердечной недостаточности [16]. Исходя из этого, стратегической задачей современной кардиологии является замедление движения больного по сердечно-сосудистому континууму посредством применения высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов.

Наиболее частой причиной сердечной недостаточности является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [16]. Достижения последних лет в лечении ИБС привели к тому, что ее заболеваемость в мире имеет тенденцию к стабилизации или даже в ряде стран снижается [39,127].

В 18,7%-58,3% случаев ИБС сочетается с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [60,93,125]. По прогнозам, ХОБЛ к 2020 году займет 5 место среди двенадцати наиболее распространенных болезней в мире, а также третье место (сейчас шестое) среди причин смертности [149,188]. Принимая во внимание высокую распространенность комбинации этих заболеваний, а также выраженную тенденцию к росту заболеваемости ХОБЛ, в будущем следует ожидать увеличения случаев коморбидной патологии: ИБС и ХОБЛ [4,132]. Такой неутешительный прогноз обусловливает необходимость ранней диагностики данной сочетанной патологии и разработки стратегических подходов к лечению пациентов.

В патогенезе ИБС и ХОБЛ можно выделить некоторые общие механизмы, а именно, развитие оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, которая является ключевым звеном сердечно-сосудистого континуума [44,78,149]. Согласно последним представлениям, ХОБЛ - это системное заболевание, при котором, начиная с ранних стадий, развивается генерализованная сосудистая воспалительная реакция [4,44,131]. Однако, место ХОБЛ в развитии сердечно-сосудистого континуума до сих пор не определено.

Противоречивы сведения об особенностях клинической картины при совместном течении заболеваний, о структурно-функциональных изменениях сердца, о тяжести атеросклеротического поражения у больных ИБС, имеющих сопутствующую ХОБЛ.

До настоящего времени не создано четких рекомендаций по лечению пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ, что в большей степени связанно с тем, что отсутствуют крупные клинические наблюдения по данной проблеме. Общепринятыми препаратами первого ряда у пациентов ИБС, имеющих бронхолегочную патологию, считаются антагонисты кальция [6]. Однако, многочисленными исследованиями (DAVIT, MDPIT, ACTION и другие) подтверждено, что антагонисты кальция у: больных ИБС и сердечной недостаточностью, оказывая хороший антиангинальный эффект, увеличивают сердечно-сосудистую летальность и таким образом ухудшают прогноз [69]. Бесспорно в этой ситуации предпочтительны бета-адреноблокаторы, применение которых у пациентов ИБС с сопутствующей ХОБЛ рассматривается как нежелательное из-за возможного появления или усиления бронхиальной обструкции [6,84,110]. Следовательно, поиск препаратов из этой группы, не оказывающих негативного влияния на бронхиальную проходимость, и в тоже время замедляющих движение больного по сердечно-сосудистому континууму, является важной задачей современной кардиологии.

Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008), пациентам хронической ИБС при выборе метода лечения (медикаментозного или инвазивного) следует проводить нагрузочные пробы [39]. Традиционно считается, что нагрузочные пробы у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ неинформативны, так как причиной их прекращения будет дыхательная недостаточность [62,93]. Однако, имеющиеся сведения весьма не убедительны.

Таким образом, патогенетические взаимосвязи между сердечнососудистой и бронхолегочной патологией, а также основные принципы ведения больных ИБС в сочетании с ХОБЛ до сих пор не определены.

Учитывая вышеизложенное, предпринята настоящая работа.

Цель исследования

Выявить клинико-патогенетические особенности течения хронической ишемической болезни сердца при ее сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на раннем этапе сердечно-сосудистого континуума и определить оптимальную тактику лечения больных сочетанной патологией.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту сочетания хронической ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких в клинической практике.

2. Изучить клиническую картину и течение ИБС при ее сочетании с ХОБЛ.

3. Определить влияние ХОБЛ на начальные звенья сердечнососудистого континуума: окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию.

4. Изучить течение атеросклероза, как морфологической основы ИБС, при сопутствующей ХОБЛ.

5. Выявить наиболее оптимальный способ оценки функции эндотелия у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

6. Изучить процессы ремоделирования миокарда на раннем этапе сердечно-сосудистого континуума у указанной группы пациентов.

7. Выявить особенности ангиографической морфологии поражения коронарного русла у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ по данным селективной коронарографии.

8. Обозначить место кардиоселективных (Зьадреноблокаторов в лечении больных стабильной стенокардией, имеющих сопутствующую ХОБЛ.

9. Определить критерии проведения стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой больным стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ.

10.На основании выявленных клинико-патогенетических особенностей разработать оптимальную схему лечения пациентов стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ.

Основные положения, выносимые на защиту»

1. У каждого четвертого больного ИБС, госпитализированного в кардиологическое отделение, имеется сопутствующая ХОБЛ, которая оказывает негативное влияние на клиническое течение ИБС.

2. Анализ показателей, характеризующих окислительный стресс, функцию эндотелия, состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, показывает, что ХОБЛ является не просто сопутствующей патологией, а патогенетическим звеном сердечно-сосудистого континуума.

3. Антиангинальная терапия пациентов стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения, имеющих исходную ЧСС более 60 уд/мин, должна включать в себя обязательное назначение кардиоселективных Рьадреноблокаторов (бисопролол). Если при титрации дозы рьадреноблокатора целевой диапазон ЧСС не достигается, следует добавлять в схему лечения ингибитор 1гканалов ивабрадин.

4. Для оценки толерантности к физической нагрузке и определения дальнейшей тактики ведения больным стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкой и средней степени тяжести следует проводить стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой, обязательным условием к выполнению которой является адекватная бронхолитическая терапия.

Научная новизна

Впервые проведено изучение распространенности ХОБЛ у больных ИБС, госпитализированных в кардиологическое отделение по поводу обострения основного заболевания.

Впервые определены патогенетические особенности начальных звеньев сердечно-сосудистого континуума (окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция) у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

С учетом выявленных патогенетических закономерностей и особенностей функционирования сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем у указанной группы больных доказана отрицательная роль ХОБЛ в формировании сердечно-сосудистого континуума.

На основании разработанных критериев уточнена методика проведения стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой пациентам стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ для оценки толерантности к физической нагрузке и выбора оптимального способа дальнейшего лечения (только медикаментозного или в сочетании с инвазивным).

Впервые разработан алгоритм ведения пациентов стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ, учитывающий механизмы прогрессирования заболеваний: ЧСС, АД, ОФВі.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования дана характеристика начального этапа сердечно-сосудистого континуума у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. Учитывая выявленные особенности, разработан новый тактический подход к ведению больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ: обоснована базисная антиангинальная терапия кардиоселективным (Зі— адреноблокатором бисопрололом, дана схема последовательного назначения ритмурежающих препаратов (бисопролол, ивабрадин), уточнена методика проведения стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой указанной категории больных.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность кардиологического и терапевтического отделений Городской клинической больницы № 5 г. Нижнего Новгорода, , терапевтических отделений Центральной городской больницы г. Арзамаса, кардиодиспансерного отделения поликлиники № 1 и кардиологического отделения клинической больницы № 4 Приволжского окружного медицинского центра, учебный процесс кафедры факультетской и поликлинической терапии Нижегородской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Материалы и основные положения настоящего исследования доложены на I съезде кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов РФ (Пермь, 2003 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003 г.), на Шестой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2004 г.), на III научной сессии НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 2004 г.),' на 9-ой Нижегородской сессии молодых ученых (Н.Новгород, 2004 г.), на III конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008 г.), на IV конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2009 г.), на IX Юбилейной научной сессии молодых ученых, посвященной 90-летию НижГМА (Н.Новгород, 2010 г.), на XIV неделе здорового сердца (Н.Новгород, 2010 г.), на 11-м Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Н.Новгород, 2010 г.), на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010 г.), на Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неотложной кардиологии» (Н.Новгород, 2010 г.), на 10 съезде кардиологов и кардиохирургов Южного федерального округа (Краснодар, 2011 г.), на совместном заседании кардиологического и терапевтического обществ (Н.Новгород, 2009, 2010, 2011 г.г.), на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской и поликлинической терапии и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (Нижний Новгород, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ (26 статей, 24 тезиса), в том числе 17 статей в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание докторских диссертаций».

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Список литературы содержит 142 источника отечественных авторов и 128 - иностранных. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 24 рисунками.

Выводы

1. Частота сочетания ИБС и ХОБЛ у больных, госпитализированных в кардиологическое отделение, составляет 27,7%.

2. Отличительными особенностями течения ИБС при ее сочетании с ХОБЛ являются: модификация жалоб (при наличии ХОБЛ у больных ИБС ведущими жалобами являются одышка и сердцебиения, а не классические ангинозные боли), частое развитие различного рода аритмий, длительные эпизоды безболевой ишемии миокарда и увеличение количества острых коронарных событий.

3. Хроническая обструктивная болезнь легких оказывает негативное влияние на начальные звенья сердечно-сосудистого континуума: активизирует окислительный стресс и способствует развитию эндотелиальной дисфункции.

4. Хроническая обструктивная болезнь легких модифицирует течение атеро-склеротического процесса в направлении его большей агрессивности, о чем свидетельствует выраженная дислипидемия у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, по сравнению с пациентами ИБС, и более тяжелое поражение коронарного русла.

5. Уровень метаболитов оксида азота в крови у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ не отражает истинное количество «вазодилатирующего» N0 и не позволяет достоверно судить о степени эндотелиальной дисфункции. Наиболее информативным методом, оценивающим состояние эндотелия у этой группы пациентов, является проба с реактивной гиперемией.

6. Ремоделирование миокарда у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ начинается с одновременных морфо-функциональных изменений левых и правых отделов сердца, направленных в сторону их гипертрофии и дилатации.

7. Характерными особенностями ангиографической морфологии поражения коронарного русла у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ являются выраженное атероклеротическое поражение коронарных артерий по степени сужений и объему поражения, ассоциированное с высоким риском тром-ботических осложнений, а также выраженная извитость венечных артерий как проксимальнее, так и дистальнее сужений, обусловленная ремодели-рованием камер сердца.

8. Антиангинальная терапия кардиоселективным Р^адреноблокатором бисо-прололом больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения и исходной ЧСС более 60 уд/мин, кроме выраженного антиангинального и антиаритмического эффектов, оказывает положительное влияние на основные патогенетические механизмы развития этих заболеваний: нормализует АД, ЧСС и улучшает функцию эндотелия, не влияя при этом на степень бронхиальной обструкции.

9. У больных стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения проведение стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой для оценки эффективности назначенной антиангинальной терапии и определения дальнейшего способа лечения (только медикаментозного или в сочетании с инвазивным) безопасно и информативно. Основным критерием для выполнения пробы является наличие у пациентов ДН не выше I степени, чего можно достичь у указанной категории больных через 7 дней бронхолитической терапии м-холинолитиком ипратропиумом бромидом через небулайзер.

Ю.На основании выявленных клинических проявлений, патофизиологических механизмов и данных инструментальных методов обследования разработан алгоритм ведения больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

Практические рекомендации

1. Больным ИБС при наличии у них жалоб на одышку и сердцебиения следует проводить исследование ФВД с оценкой постбронходилатационного значения ОФВ1/ФЖЕЛ, направленное на активное выявление ХОБЛ.

2. Пациентам ИБС, имеющим сопутствующую ХОБЛ, показано комплексное обследование, включающее в себя проведение пробы с ЭЗВД для 1 оценки функции эндотелия, ЭХОДПКГ правых и левых отделов сердца, суточное ЭКГ-мониторирование, исследование ФВД.

3. Антиангинальная терапия пациентов стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения и исходной ЧСС более 60 уд/мин должна начинаться с кардиоселективных [Зьадреноблокаторов (бисопролол). Если целевой диапазон ЧСС на максимальной дозе бисо-пролола не достигается, к лечению следует добавлять ингибитор 1г каналов ивабрадин.

4. При назначении бисопролола пациентам стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ предпочтение следует отдавать оригинальному препарату ввиду его большего положительного влияния на ЧСС и функцию эндотелия, а также отсутствия отрицательного действия на степень бронхиальной обструкции по сравнению с изучаемым нами дженерическим лекарственным средством.

5. Больным ИБС в сочетании с ХОБЛ на подобранной антиангинальной терапии для оценки ее эффективности и определения дальнейшей тактики ведения следует проводить стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой, обязательными критериями для выполнения которой являются: степень тяжести ХОБЛ не выше средней (ОФВ1>5()% от д.в.), отсутствие обострения ХОБЛ, степень ДН не более Т степени. Для уменьшения степени ДН целесообразна бронхолитическая терапия м-холинолитиком ипратропиу-мом бромидом через небулайзер не менее 7 дней.

6. При назначении лечения больным ИБС в сочетании с ХОБЛ следует придерживаться разработанного алгоритма, учитывающего клинические проявления, патофизиологические параметры и данные инструментальных методов обследования.