Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Патогенетические особенности артериальной гипертонии при сахарном диабете 2-го типа и новые терапевтические возможности

На правах рукописи

КОСЫХ СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА И НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ

14.00.03. - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

Ведущая организация:

Медицинский Российский Государственный Университет им. Н И. Пирогова МЗ РФ -РГМУ

Защита состоится « 26 » мая 2005 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995, г. Москва ул. Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу : 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан « 25 » апреля 2005г

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Чудных С.М.

¿0ЬЪЪЪ\

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В соответствии с данными эпидемиологических исследований, в популяции больных сахарным диабетом (СД) 2 типа артериальная гипертензия (АГ) встречается более чем в 70 - 80% случаев, определяя не только высокую частоту инвалидизации и смерти больных от сердечно-сосудистых осложнений, но и значительно увеличивая риск развития атеросклероза, микро- и макроваскулярных осложнений сахарного диабета [А.А.Александров, 2001, А С.Аметов, 2000, М Г Глезер, 2004]. Это диктует необходимость как изучения патогенеза артериальной гипертензии при СД 2 типа, так и поиска новых подходов к терапии с целью оптимизации управления этими обоими заболеваниями

В настоящее время, при изучении патогенеза сосудистых осложнений СД и АГ инициирующую роль в нарушении тонуса и развитии последующих атеросклеротических изменений сосудов принадлежит дисфункции эндотелия, а именно - дефициту эндотелий-зависимого вазорелаксирующего фактора (оксида азота) [И.И Дедов, 2000, И И.Дедов, 2001]. В последние годы сформировалось новое перспективное направление фундаментальных исследований, основанное на изучении неспецифических механизмов внутриклеточной защиты, в частности, системы оксида азота (NO) - стресс-белков семейства HSP70 [I Benjamin, 1998, Е.Б.Манухина, 2002]. Согласно результатам ряда клинических и экспериментальных исследований было отмечено, что оценка состояния системы «NO-HSP70» является весьма информативным критерием прогноза инфаркта миокарда [R.W.Currie, 1993] и осложнений сахарного диабета 1 типа [САКазиханова, 2001]. Однако, исследование роли и состояния этой важнейшей системы клеточной защиты у больных сахарным диабетом 2типа и артериальной гипертензией не проводилось.

Отдельную проблему составляет выбор антигипертензивной терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, так как современные требования к гипотензивным препаратам предполагают не только высокую антигипертензивную эффективность и метаболическую нейтральность, но и способность оказывать органопротективный эффект. В этой связи наиболее перспективным подходом к назначению антигипертензивной терапии, в свете концепции дисфункции эндотелия, как ранней фазы сосудистого повреждения, является способность препарата оказывать терапевтическое воздействие на эндотелий сосудов. Данный подход к проводимой антигипертензивной терапии в

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИГ.Л ИоТ'.КА

настоящее время находится в стадии разработки и в нашей стране изучен недостаточно Принципиально новым подходом к терапии больных СД 2 типа и АГ может служить целенаправленное воздействие на системы генерации N0 и Н8Р70, с целью повышения антиоксидантного и защитного потенциала клеток эндотелия

В связи с вышеуказанным, проведение настоящего исследования представляет большой научный и практический интерес. Вышеизложенные проблемы определили цели и задачи исследования.

Цель исследования

Выявить патогенетические особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа для оптимизации принципов назначения антигипертензивной терапии у данной группы больных.

Задачи исследования

1. Определить клинические и патогенетические особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа по результатам комплексного обследования больных.

2 Изучить М)-продуцирующук> функцию эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

3. Оценить состояние эндогенной протекторной системы МО-Н8Р7С) у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

4. Изучить роль эндогенной протекторной системы ЫО-Н8Р70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

5. Оценить эффективность проводимой антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов при использовании селективного |3-блокатора третьего поколения с N0- модулирующей активностью небиволола

6. Оценить эффективность проводимой антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов при использовании блокатора рецепторов к ангиотензину П эпросартана.

Научная новизна полученных результатов В настоящей работе впервые проведен углубленный анализ данных комплексного обследования больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией с целью определения клинических и патогенетических особенностей АГ при СД 2 типа. Впервые,

при комплексной оценке функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа и АГ выявлено снижение М)-продуцирующей функции эндотелия, свидетельствующее о тяжелой стадии повреждения - стадии истощения эндотелия. Поскольку, было показано, что у данной категории больных имеет место не только повышение активности повреждающих факторов, но и снижение защитных свойств эндотелия. Впервые установлены роль и место эндогенной протекторной системы МО-ГОР7() у больных СД 2 типа и АГ. В работе впервые, была проведена комплексная оценка клинической эффективности ангигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов, при использовании селективного (3-блокатора с N0-модулирующей активностью небиволола и блокатора рецепторов к ангиотензину П эпросартана. Впервые была показана высокая эффективность и целесообразность подхода к антигипертензивной терапии основанного на дополнительной симуляции эндогенной протекторной системы Ж)-НБР70.

Основные положения, выносимые на защиту

1 У больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией имеет место грубое нарушение ^-продуцирующей функции эндотелия, вследствие высокой активности повреждающих факторов и снижения защитных свойств эндотелия.

2 Антигипертензивная терапия, направленная на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов оказывает эффективное многофакторное воздействие на основные звенья патогенетической цепи развития и прогрессирования специфических сердечнососудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии.

3. Целенаправленное воздействие на системы генерации N0 и НБР70 является новым перспективным подходом в лечении больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией, обладающим высокой антиоксидантной, ангио- и кардиопротективной эффективностью.

Практическая значимость полученных результатов

Полученные при исследовании данные значительно расширяют представления о патогенезе артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа, демонстрируя участие эндогенной протекторной системы К0-НБР70 в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Целенаправленное действие на повышение синтеза N0 и ЩР70 у данной группы больных способствует выраженному органопротективному эффекту проводимой терапии.

В целом, полученные результаты могут служить основой для разработки новых перспективных подходов к лечению СД 2 типа и АГ за счет направленного действия на системы генерации N0 и синтеза НБР70 Оценка синтеза этой эндогенной системы может отражать эффективность проводимого лечения и быть использована для подбора адекватной лекарственной терапии.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с отраслевой научно-исследовательской программой «Последипломное образование медицинских кадров 20022005гг.», выполняемой на кафедре Эндокринологии и диабетолопш Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ (государственная регистрации № 01200216501)

Личный вклад соискателя

Автор лично участвовала в отборе больных, оценивала их клиническое состояние, проводила суточное мониторирование артериального давления и ЭКГ, осуществляла набор материала для лабораторных исследований (взятие крови, получение плазмы и гемолизата). Интерпретация полученных результатов и их статистическая обработка также осуществлена автором.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических и терапевтических отделений в ЦКБ №3 МПС

Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей-курсантов на кафедре эндокринологии и диабетолопш РМАПО МЗ РФ.

Апробация диссертации

Состоялась 22 декабря 2004г. на совместной конференции кафедры Эндокринологии и диабетолопш, кафедры Клинической фармакологии и терапии РМАПО МЗ РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 печатных страницах и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 44 отечественных и 227 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 20 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были вовлечены 60 пациентов, соответствующие критериям отбора: 15 мужчин (25%) и 45 женщин (75%), средний возраст - 61,42+0,94 года, средняя длительность сахарного диабета - 8,92±0,94 лет, средняя длительность артериальной пшертензии 15,27±1,24 лет. Все пациенты, включенные в исследование, имели избыточную массу тела - индекс массы тела (ИМТ) в среднем по группе составлял 33,12±0,84 кг/м2. Показатели углеводного обмена свидетельствовали об отсутствии удовлетворительной компенсации сахарного диабета - уровень гликемии натощак соответствовал 7,4±1,59 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина (HbAlc) -9,27±1,69%. Показатели артериального давления соответствовали умеренной форме артериальной гипертензии. Средний уровень систолического АД (САД офисного) составлял 171±2,27 мм.рт.ст., диастолического АД (ДАД офисного) 95,83±0,9 мм.рт.ст. Дизайн исследования: за 14 дней до включения в исследование всем пациентам на добровольной основе отменялись гипотензивные препараты Сахароснижающая терапия оставалась неизменной на протяжении всего времени исследования. После выполнения предусмотренного протоколом обследования все больные были рандомизированы по принципу 1 к 1 на две группы. Пациенты 1 группы (30 человек) в качестве гипотензивной терапии получали небиволол (небилет, фирма «Berlin-Chemie», Германия) в средней суточной дозе 5 мг. Пациентам 2 группы (30 человек) в качестве гипотензивной терапии был назначен эпросартан (теветен, фирма «Solvay Pharma», Германия) в средней суточной дозе 600 мг. Продолжительность терапии пациентов обеих групп составила 16 недель.

Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке венозной крови определяли натощак (ИРИт) и постпрандиально (на 120 минуте после приема пищи) (ИРИп) радиоиммунологическим методом с набором реактивов «Рио-ИНС-ПГ-125-1» (Беларусь). Для оценки степени резистентности к инсулину использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment - НОМА) с определением показателя HOMA-R [DR.Matthews, 1985].

Интенсивность свободнорадикального окисления липидов оценивали по уровню малонового диальдегнда (МДА) в плазме крови МДА определяли флуоресцентным методом по уровню продуктов ПОЛ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой [В Б.Гаврилов, 1987] Содержание МДА в плазме крови выражали в нмолях приведенных к 1 мг белка [O.H.Lowry, 1951].

Продукция оксида азота в организме оценивалась по суммарному содержанию в плазме стабильных метаболитов N0 - нитритов и нитратов по методике, предложенной Moshage и соавт. Забор крови у пациентов осуществляли в утренние часы (8-9 часов), что по данным литературы соответствует «базальному» уровню NO [S Tanaka, 1997].

Содержание белков теплового шока семейства HSP 70 в лейкоцитах периферической крови определяли методом вестерн-блот-анализа.

Для выявления и оценки степени выраженности ишемии миокарда и уровня АД использовалось бифункциональное суточное мониторирование ЭКГ и АД на аппарате «Кардиотехника-4000АД - ИНКАРТ» (Санкт-Петербург). За эпизоды ишемии миокарда принимались периоды депрессия сегмента ST по ишемическому типу (снижение на 0,1 мВ и более, длительностью не менее 1 минуты). Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили по стандартной методике в течение 24-26 часов [Ж.Д.Кобалава, 1997].

Всем пациентам проводили ультразвуковое исследование плечевой артерии на фоне теста реактивной гиперемии по стандартной, предложенной D.Celermajer и соавт, методике [DS.Celermajer, 1992]. Для получения изображения плечевой артерии и измерения ее диаметра использовали ультразвуковую систему "Aspen" (Acusón, USA), датчик 3,25 МГц. Исследование функции эндотелия на плечевой артерии и взятие крови для биохимического анализа проводили в этот же день, в утренние часы.

Исследование магистральных артерий для выявления локального утолщения слоя "интима-медия" и обнаружения атеросклеротических бляшек проводили методом дуплексного сканирования в 8 основных сегментах сонных артерий' общая, ее бифуркация, наружная, внутренняя сонные артерии (с обеих сторон) на приборе "Aspen" (Acusón, USA).

Морфофункциональное состояние левого желудочка оценивали по данным Эхо-КГ с доплеровским анализом трансмитрального кровотока на аппарате "Aspen" (Acusón, USA).

Для оценки состояния глазного дна выполнялась прямая и обратная офтальмоскопия при расширенном зрачке.

Диабетическую нефропатию диагностировали по уровню микоальбуминурии (МАУ). Для диагностики МАУ использовали тест - полоски "Микраль-тест" (фирмы "ROCH") для полуколичественного определения альбумина в моче. Уровень микроальбуминурии определяли как среднее 3 измерений в течение 2 недель (при условии положительного анализа как минимум в 2 измерениях).

Статистическая обработка: полученных результатов осуществлялась в соответствии с правилами вариационной статистики. Результаты представлены в виде М±т. Для сравнения данных использовали парный t-критерий Стьюдента. Для анализа связи между показателями применялся корреляционный анализ по методу Фишера с определением достоверности наличия связи по критерию х2 (хи-квадрат). Критический уровень значимости (р) при проверке полученных статистических данных принимали меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинические и патогенетические особенности артериальной гипертензии у больных

сахарным диабетом 2 типа.

Артериальная гипертензия при сахарном диабете 2 типа имеет ряд важных отличительных особенностей По данным нашего исследования отобранная группа больных характеризовалась преимущественным повышением систолического АД (САД) в течение суток с высоким значением пульсового АД в дневные часы (68,45±1,72 мм.рт.ст.). Средний уровень САД днем составлял - 146,43±1,18 мм.рт.ст, ночью - 126,72±2,45 ммртст при нормальных средних значениях диастолического АД (ДАД) (77,98±1,56 мм.рт.ст. днем и 70,65±1,88 мм рт ст. ночью) Полученные результаты свидетельствуют о преобладании изолированной систолической артериальной гипертензии у исследуемой группы больных. Также мы выявили увеличение вариабельности САД днем (18,65+1,29 мм.рт.ст.) и повышение индекса «нагрузки давлением» САД и ДАД в течение суток Индекс времени (ИВ) САД в дневные часы составлял - 40,7412,96 %, ДАД - 27,67±3,09 %, в ночное время ИВ САД был - 50,45±2,87 %, ДАД - 32,68±3,06 %. Более высокие показатели индекса времени САД и ДАД в ночные часы свидетельствуют о преобладании ночной гипертензии у исследуемой группы больных СД 2 типа. У 62% больных наблюдалось нарушение суточного профиля АД.

Рис. 1. Распределение больных в зависимости от суточного индекса АД.

Изолированный систолический характер артериальной гипертензии и нарушение суточного профиля АД являются характерной особенностью АГ при СД 2 типа, хорошо изученной к настоящему времени [М.Г.Глезер, 2004, Ж.Д.Кобалава, 1997, О.Д.Остроумова, 2004].

В настоящее время общепризнанной является концепция, согласно которой ключевую роль в патогенезе развития АГ у больных СД 2 типа играет инсулинорезистентность и связанная с ней компенсаторная гиперинсулинемия [А.Р.ЯоссЫш, 1991, Я.А.ВеРгопго, 1990]. По результатам нашего исследования обследуемая группа больных характеризовалась высоким уровнем инсулинемии постпрандиально - 34,24±3,77 мкед/мл и высоким показателем НОМА-Л - 8,03±0,74, при этом пациенты с более длительным течением артериальной гипертензии отличались более высоким показателями постпрандиальной инсулинемии и инсулинорезистентности. Следует отметить, что уровень инсулинемии и инсулинорезистентности связан не только с длительностью АГ, но и степенью повышения АД Так, по нашим данным пациенты со П степенью АГ имели достоверно более высокие показатели ИРИ и НОМА-Л по сравнению с пациентами с I степенью АГ Однако, в большей степени уровень АД коррелировал с уровнем гликемии. В ходе исследования нами была выявлена прямая корреляционная связь между уровнем гликемии натощак и средним уровнем САД в дневные часы (г 0,38, р<0,01), а также уровнем НЬА1с и: показателем САД в ночные часы - г 0,3, р<0,05; вариабельностью САД ночью - г 0,31, р<0,05; ночным пульсовым АД - г 0,36, р<0,01; суточным индексом САД - г 0,027, р<0,05.

Инсулинорезистентность у больных СД 2 типа приводит к изменению показателей липидного обмена, способствуя значительному увеличению атерогенных свойств сыворотки крови и быстрому прогрессированию атеросклеротического процесса [А.ААлександров, 2001, А.С.Аметов, 1999].

и

Показатели липидного обмена в исследуемой группе больных

Общий холестерин ЛПВП ЛПНП лпонп Триглицериды

Показатель (ммоль/л) 5,93±0,31 * 1,03±0,04 3,38±0,11 1,55±0,17 * 3,37±0,38 *

Норма (ммоль/л) 3,1-5,2 0,9-1,9 1,5 - 3,5 0,2 - 1,0 0,5-2,0

* - патологические изменения

Вышеописанные нарушения липидного обмена легли в основу высоких индексов атерогенности (ИА) и риска развития ИБС. ИА по Климову составлял 5,17±0,49, по Кузину - 13,38±1,27, риск развития ИБС по соотношению ОХ/ЛПВП соответствовал 6,16±0,5.

Согласно результатам дуплексного сканирования сонных артерий 93,4% включенных в исследование больных имели атеросклеротические изменения сосудистой стенки различной степени выраженности Утолщение слоя интима-медиа имели 46,7% (28 больных), стенозы от 20% до 50% по диаметру - 36,7% (22 пациента), стенозы более 50% -10% (6 больных). Преобладание таких стадий атеросклеротического поражения как утолщение слоя интима-медиа и гемодинамически незначимый стеноз имеет ложно благоприятное значение. Дело в том, что при сахарном диабете 2 типа в силу сопутствующей инсулинорезистентности и дисфункции эндотелия сосудов происходит значительная пролиферация гладкомышечных клеток и их инвазия в интиму, т.е. отчетливо выражена долипидная фаза атеросклероза. Несмотря на то что на этой стадии нет сужения просвета сосуда бляшкой, возникает тяжелая ишемия органов, в том числе и тяжелый инфаркт миокарда [АА.Александров, 2001], подтверждением чему служат результаты нашего исследования При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ у 43,3 % больных (26 человек) отмечались ночные длительные безболевые приступы ишемии миокарда в моменты повышения АД, которые у данной группы больных сочетаются с высоким риском развития инфаркта миокарда с высокой степенью летального исхода [А.В.Сумароков, 1996].

Другой важной отличительной особенностью артериальной гипертензии при СД 2 типа является частое сочетание с поражением органов-мишеней - микроальбуминурией, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) я нарушением функции сердца, снижением эластичности и увеличением жесткости сосудов [М.Г.Глезер, 2004] (табл. 2).

Частота поражения органов-мишеней в исследуемой группе больных

Число наблюдений

Гипертоническая ретинопатия 80%

Диабетическая ретинопатия 68,4%

Микроальбуминурия 33,3%

Гипертрофия миокарда левого желудочка 50%

Согласно данным эхокардиографии 50% больных (30 человек) имели гипертрофию миокарда ЛЖ Из них 18,3% (11 человек) концентрическую гипертрофию ЛЖ, 31,7% (19 человек) - эксцентрическую гипертрофию ЛЖ. Преобладание процента больных с эксцентрической гипертрофией миокарда ЛЖ свидедельствует о другой важной особенности АГ у больных СД 2 типа - ее обьемзависимом (натрий - обьемзависимом) характере [М.Г.Глезер, 2004] Следует особо отметить, что характер гипертрофии миокарда ЛЖ изменялся в зависимости от длительности артериальной гипертензии. У пациентов с большей длительностью АГ частота встречаемости концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ (ГЛЖ) была достоверно выше. Изменение геометрии ЛЖ с увеличением длительности артериальной гипертензии свидетельствует об изменении характера АГ с течением времени - если на ранних стадиях преобладает перегрузка миокарда объемом, то на более поздних стадиях присоединяется перегрузка давлением.

При изучении патогенетической роли артериальной гипертензии в ускорении развития и прогрессировали поздних сосудистых осложнений у больных СД 2 типа нами было установлено, что присоединение АГ в данной группе больных ассоциируется со значительным усилением процессов свободно-радикального окисления липидов и как следствие этого развитием генерализованной дисфункции эндотелия сосудов В ходе исследования нами отмечалось высокое содержание малонового диальдегида в плазме крови обследованных больных - 0,95±0,035 нмоль/мг белка, что в 5,3 раз больше, чем в контрольной группе практически здоровых добровольцев - 0,18±0,01 нмоль/мг белка.

Высокая активность процессов окислительного стресса, безусловно, отразилась на функциональном состоянии эндотелия сосудов. Результаты нашего исследования продемонстрировали наличие грубого нарушения ЫО-проду цирующей функции эндотелия в исследуемой группе пациентов. Прирост диаметра плечевой артерии в период реактивной гиперемии в среднем по группе составлял !,68±0,8%, что в 5 раз меньше, чем

у лиц того же возраста без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Суммарный уровень нитритов и нитратов плазмы составил 11,83±0,93 МкМ, что на 60,2% меньше чем у лиц того же возраста без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

В тоже время, результаты ряда клинических и экспериментальных исследований последних лет показали наличие гиперпродукции N0 эндотелием сосудов у больных сахарным диабетом [И.И.Дедов, 2001, О А.Погорелова, 2001]. Объяснением данного несоответствия может служить наличие более выраженной стадии повреждения эндотелиоцитов - стадии «истощения» эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. В то время как у пациентов СД без признаков АГ повреждение эндотелия соответствует более легким стадиям - стадии повышенной синтетической активности, и стадии нарушения сбалансированной секреции эндотелиальных факторов.

Наличие стадии «истощения» эндотелия в исследуемой группе больных явилось следствием высокой активности и длительного воздействия окислительного стресса, подтверждением чему служит полученный в ходе нашего исследования низкий уровень ШР70. Данный показатель составил 0,242±0,052 нг ГОР/мг белка, что на 89,1 % меньше аналогичного показателя в контрольной группе - 2,22±0,304 нг ТОР/мг белка (Д1,978; р<0,001).

Роль эндогенной протекторной системы N0/118Р70 у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией.

Система «МО-Н8Р70» является важным звеном клеточной защиты, действие которой направлено на адаптацию организма к стрессорному воздействию. Роль системы «Ж)-Н8Р70» у больных СД 2 типа и АГ многогранна. В ходе исследования мы отмечали достоверно более низкий уровень среднего систолического АД в ночные часы -118,33±1,86 мм.рт.ст. (Д 8,54; р<0,05) и более выраженный суточный индекс САД -18,5±0,77 % (Д 5,95; р<0,001) у больных с нормальными значениями N0 и НБР70. Пациенты данной группы также характеризовались более низким уровнем вариабельности ДАД в дневные и ночные часы и меньшим индексом нагрузки давлением - индексом времени (ИВ) САД ночью по сравнению с больными, у которых уровень N0 и Н8Р70 был снижен. В ходе исследования нами была выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем НБР70 и показателем пульсового АД. Корреляционная зависимость между

уровнем пульсового АД в дневные часы и уровнем Н5Р70 составила - «-» 0,33, р<0,01, уровнем пульсового АД в ночные часы и ШР70 - «-» 0,36, р<0,01 Таким образом, бьота доказана важная роль системы «Ж)-ШР70» в регуляции АД у больных СД.

При анализе показателей углеводного обмена нами было отмечено, что пациенты с нормальными значениями N0 и ШР70 имели достоверно более низкий показатель гликемии натощак - 6,72±0,17 ммоль/л (А 0,86; р<0,02). Нами также была выявлена четкая тенденция к снижению уровня инсулинемии и инсулинорезистентносга в данной группе больных.

В ходе исследования были выявлены обратные корреляционные зависимости между: уровнем общего холестерина и содержанием стабильных метаболитов N0 в плазме - г «-»0,4, р<0,01; уровнем холестерина ЛПНП и содержанием стабильных метаболитов N0 г «-»0,4, р<0,01; уровнем ШР70 и уровнем общего холестерина крови - г «-» 0,45, р<0,01; уровнем ШР70 и холестерином ЛПНП - г «-» 0,5, р<0,01 Полученные результаты можно трактовать двояко. С одной стороны, хорошо известно ингибирующее влияние гиперхолестеринемии на синтез оксида азота [Т Юилк, 2000, Ь.1.МатеИ, 2000] и соответственно ШР70. С другой стороны, результаты нашего исследования предполагают самостоятельный гиполипидемический эффект ШР70, реализация которого, возможно, осуществляется посредством способности ШР70 связывать жирные кислоты и ограничивать их детергентное действие [И Ю.Малышев, 1998].

Другим важным протекторным действием системы «Ж)-Н8Р70» является ее способность увеличивать антиоксидантный потенциал клеток [С.А.Казиханова, 2001, Е.Б.Манухина, 2002] В ходе исследования мы отмечали достоверно более низкий уровень перекисного окисления липидов в группе пациентов с нормальным содержанием N0 и НвР70.

При определении влияния системы «>ГО-Н8Р70» на морфофункциональные параметры ЛЖ нами было отмечено, что пациенты с низким содержанием N0 и НБР70 характеризовались достоверно более высокими показателями гипертрофии миокарда ЛЖ, что свидетельствует о кардиопротективной роли системы «Ж)-Н8Р70» у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (табл 3).

Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных с нормальным и сниженным

уровнем N0 и ШР70.

Показатель Нормальное содержание N0 и ШР70 (п=8) Сниженное содержание N0 и НвР70 (п=22) А Р

Фракция выброса (%) 57,63±0,55 60,18±1,09 0,56 нд

Е/А 0,82±0,04 0,77±0,02 0,05 нд

Задняя стенка ЛЖ (см) 1,3±0,01 1,4±0,03 0,1 р<0,001

МЖП (см) 1,26±0,01 1,41 ±0,04 0,14 р<0,001

Масса миокарда ЛЖ (грамм) 243,38±6,04 288,91±13,08 45,53 р<0,001

Индекс массы миокарда ЛЖ (г/м2) 120,15±4,68 159,9±10,66 39,75 р<0,001

отс 0,33±0,02 0,3±0,02 0,03 нд

КДО (мл) 95,88±2,09 104,96±4,73 9,09 НД

КСО (мл) 39,69±1,3 42,04±2,72 2,35 нд

УО (мл) 57,38±1,18 62,9±2,56 5,53 нд

Терапевтические возможности антигипертензивиой терапии направленной на стимуляцию синтеза N0 в эндотелии сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа.

Как показали результаты нашего исследования, направленное стимулирующее влияние на системы генерации N0 и ШР70 потенциально может обладать высокой антиоксидантной, ангио- и кардиопротективной эффективностью С целью подтверждения сделанных нами выводов мы провели оценку 16 недель гипотензивной терапии с дополнительной стимуляцией синтеза оксида азота в эндотелии сосудов при использовании высокоселективного (3-блокатора третьего поколения небиволола (1 группа больных) и блокатора рецепторов к ангиотензину II эпросартана (2 группа больных).

На фоне приема обоих препаратов отмечался выраженный антигипертензивный эффект терапии (табл. 4). В результате лечения уменьшилась степень нагрузки давлением, отмечалось уменьшение вариабельности и показателя пульсового давления, произошло улучшение суточного профиля АД без существенных отличий в обеих группах больных.

Таблица 4

Антигипертензивный эффект терапии на фоне приема небиволола и эпросартана.

небиволол эпросартан

«очень хороший» 83% 70%

«хороший» 14% 10%

«удовлетворительный» 3% 13%

«малоэффективный» 0% 6%

По данным суточного мониторирования ЭКГ на фоне терапии небивололом, отмечался достоверный потивоишемический эффект препарата. Безболевые эпизоды ишемической депрессии сегмента БТ имели место у 13% больных (4 пациентов) при изначальном значении этого показателя 47%. Достоверно уменьшилось среднее количество эпизодов депрессии сегмента вТ за сутки, которое составило 3,25±0,18 эпизода (Д 1,18; р<0,05) и их суммарная длительность - 11,33±2,9 минут (Д 15,82; р<0,001). Аналогичных, значимых изменений в группе больных получающих эпросартан получено не было.

К концу 16 недель терапии в обеих группах больных отмечалось одинаковой степени достоверное снижение активности свободно-радикального окисления липидов -уровень МДА в плазме стал составлять в среднем 0,32468 ± 0,13 нмоль/мг белка (ДО,46; р<0,001) у пациентов, леченных небивололом, и 0,63608 ± 0,03 нмоль/мг белка (ДО,49; р<0,001) у пациентов, принимающих эпросартан.

Снижение активности свободно-радикальных окислительных реакций благоприятно отразилось на функциональном состоянии эндотелия. На фоне терапии отмечалась выраженная тенденция к улучшению потокзависимой дилатации плечевой артерии. В пробе с реактивной гиперемией процент прироста диаметра плечевой артерии у пациентов, принимающих небиволол стал составлять 2,58±0,51%, что в 1,5 раза выше исходного показателя в данной группе больных (Д1,57; р>0,05). В тоже время, на терапии эпросартаном динамика данного показателя составила 5,71% - уровень прироста диаметра плечевой артерии у данной группы больных стал составлять 6,18±0,53%, что в 13,2 раза выше исходного показателя (Д5,71, р<0,001). Данное различие в динамике связано не только и не столько с возможным более эффективным стимулирующим воздействием эпросартана на эндотелий сосудов, сколько с изначально более выраженным

атеросклеротическим изменением сосудистой стенки у пациентов принимающих небиволол Подтверждением чему служат результаты дуплексного сканирования сонных артерий - 37% пациентов, принимающих небиволол, имели утолщение слоя интима-медиа, стенозы от 20% до 50% по диаметру - 50% больных, стенозы более 50% - 13% больных. В то время как на эпросартане данные показатели исходно составляли -утолщение слоя интима-медиа у 57% больных, стенозы от 20% до 50% по диаметру - у 23%, стенозы более 50% - у 13% пациентов.

Улучшение морфофункционального состояния эндотелия, по-видимому, отразилось на улучшении состояния рецепторного аппарата В ходе исследования в обеих группах больных наблюдалась достоверная динамика критерия НОМА-Я, свидетельствующая об уменьшении уровня инсулинорезистентноста, и уровня ИРИт (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика показателей иммунореактивного инсулина н критерия НОМА-И. на фоне 16

недель терапии небивололом и эпросартаном.

Показатель Небиволол (п=30) Эпросартан (п=30)

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

ИРИт (мкед/мл) 20,10±2,68 10,18±1,53 <0,001 24,0211,1 19,5211,2 <0,01

ИРИп (мкед/мл) 32,22±5,38 29,53±3,49 нд 36,2612,83 32,0313,28 нд

НОМА-Я 6,55±0,85 2,88±0,53 <0,001 9,5111,0 6,7310,78 <0,05

Снижение уровня инсулинорезистентноста способствовало улучшению показателей углеводного и липидного обменов (табл. 6). По результатам исследования к концу 16 недель терапии в обеих группах больных наблюдалось достоверное снижение гликемии натощак, что привело к статистически достоверному снижению уровня гликозилированного гемоглобина. Значение данных показателей приблизилось к целевому уровню.

Следует особо отметить, что наблюдаемые в ходе нашего исследования изменения липидного обмена повлекли за собой достоверное уменьшение индексов атерогенности и уменьшение риска ИБС, что особенно важно для больных СД 2 типа и АГ, характеризующихся высокой и очень высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений.

Динамика показателей углеводного и липидного обменов на фоне 16 недель терапии небивололом и эпросартаном.

Показатель Небиволол (п=30) Эпросартан (п=30)

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

Глик. (ммоль/л) 7,4±0,3 6,6±0,2 <0,05 8,7±0, 7,4±0,4 <0,02

HbAlC (%) 9,3±0,3 7,4±0,3 <0,001 8,3±0,4 7,2±0,3 <0,01

ОХ (ммоль/л) 5,62±0,24 5,38±0,32 нд 6,24±0,4 6,26±0,25 НД

ЛПВП (ммоль/л) 0,9±0,03 1,34±0,09 <0,001 1,16±0,05 1,28±0,04 <0,05

ЛПОНП (ммоль/л) 1,21±0,05 1,12±0,06 нд 1,21±0,06 0,94±0,05 <0,001

ЛПНП (ммоль/л) 3,56±0,23 2,99±0,3 нд 3,19±0,23 3,27±0,17 НД

Триглицериды (ммоль/л) 2,78±0,27 3,36±0,3 НД 3,95±0,54 2,39±0,29 <0,01

Положительное терапевтическое воздействие на важнейшие звенья патогенетической цепи развития сосудистых осложнений СД 2 типа и артериальной гипертензии - такие как гемодинамические и метаболические факторы, активность реакций окислительного стресса, способность эндотелия сосудов к синтезу N0, безусловно, благоприятно отразилось на состоянии органов - мишеней. Подтверждением вышесказанного стало значимое уменьшение уровня микроальбуминурии и улучшение состояния сосудов глазного дна. В группе больных, леченных небивололом, у 75% пациентов с исходным уровнем МАУ до 20 мг/л экспресс-тест определения альбумина в моче стал негативным. У пациентов с исходным уровнем МАУ от 20 мг/л до 50 мг/л в 60% случаев уровень МАУ стал составлять менее 20 мг/л. Аналогичные изменения наблюдались и в группе пациентов, получающих эпросартан. В группе больных с исходным уровнем МАУ до 20 мг/л у 75% человек экспресс-тест определения альбумина в моче стал негативным. В группе больных с исходным уровнем МАУ от 20 мг/л до 50 мг/л у 80% больных уровень МАУ стал составлять менее 20 мг/л.

При проведении прямой и обратной офтальмоскопии в обеих группах больных в среднем в 25% случаев отмечалась клинически значимая положительная динамика у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией: уменьшилось количество кровоизлияний, уменьшился отек макулярной области.

!

I

Результаты исследования также продемонстрировали высокую кардиопротекгивную эффективность активации системы ЫО-Н8Р70 у больных СД 2 типа и АГ. На фоне приема препаратов отмечалось достоверное уменьшение толщины задней стенки ЛЖ, относительной толщины стенки ЛЖ, массы миокарда и индекса массы миокарда, что способствовало улучшению диастолической функции ЛЖ. Существенных ^ отличий в динамике данных показателей на фоне приема небиволола и эпросартана получено не было (табл. 7).

Таблица 7.

^ Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики на фоне 16 недель терапии

небивололом и эпросартаном.

Показатель Небиволол (п«=30) Эпросартан (п=30)

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

Фракция выброса (%) 59,37±1Д 61,32+0,95 нд 56,9+1,14 58,6710,82 нд

E/A 0,79±0,04 1,02±0,05 <0,01 0,9510,13 0,99Ю,04 нд

Задняя стенка ЛЖ(см) 1,37±0,03 1,26±0,03 <0,02 1,3310,02 1,210,02 <0,01

МЖП (см) 1,37±0,04 1,33±0,04 нд 1,31Ю,04 1,2110,03 <0,02

Масса миокарда ЛЖ (грамм) 276,77±13,12 240,93110,53 <0,05 271,6111,8 249,3110,17 <0,05

Индекс массы миокарда ЛЖ (Г/М2) 146,65±11,6 128,7619,21 <0,05 139,2816,0 129,65+6,5 <0,02

ОТС 0,31 ±0,01 0,26Ю,01 <0,01 0,29Ю,02 0,25Ю,01 <0,05

КДО(мл) 101,8714,73 103,514,53 нд 104,0914,58 100,6713,48 нд

КСО(мл) 41,41±2,72 40,6112,65 нд 44,6212,31 42,4911,8 нд

УО(мл) 60,43±2,74 63,6511,94 нд 59,3812,7 58,4911,8 нд

Не только гипертрофия миокарда ЛЖ и степень ее развития, но и изменения формы и геометрии ЛЖ ассоциируются с различным риском сердечно-сосудистых осложнений. При оценке влияния препаратов на геометрию ЛЖ отмечено, что в обеих группах больных практически вдвое увеличилось число больных, имеющих нормальные размеры сердца; на фоне лечения небивололом это происходило за счет уменьшения числа больных с концентрической ГЛЖ, а на фоне лечения эпросартаном существенно уменьшалось

I

I

I

I

количество больных с концентрическим ремоделированием и эксцентрической гипертрофией ЛЖ.

Роль эндогенной протекторной системы «1ЧО-Н8Р70» в эффективности проводимой терапии.

Полученная в ходе нашего исследования высокая эффективность проводимой терапии в отношении важнейших показателей углеводного и липидного обмена, снижение уровня инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, снижение активности процессов ПОЛ и как следствие всего выше перечисленного улучшение состояния органов-мишеней безусловно связано с хорошей гипотензивной эффективностью назначенной терапии. Однако, столь выраженный антиоксидантный и органопротективный эффект, как и столь высокую эффективность самой гипотензивной монотерапии сложно объяснить одной лишь способностью препаратав эффективно снижать уровень системного АД. С целью подтверждения ключевой роли системы «МО-Н8Р70» в высокой эффективности проведенной терапии у исследуемой группы больных СД 2 типа и АГ нами были выделены две группы больных: 1 группу составили пациенты с наличием положительной динамики N0 и НБР70, во 2 группу вошли пациенты с отсутствием или отрицательной динамикой N0 и ШР70 на фоне проводимой терапии

В ходе исследования мы получили достоверно более значимое снижение уровня инсулинорезистентности и связанной с ней компенсаторной гиперинсулинемии в группе больных с наличием положительной динамики N0 и ШР70 по сравнению с пациентами с отсутствием или отрицательной динамикой N0 и НБР70 на фоне проводимой терапии. Однако наиболее выраженный терапевтический эффект стимуляции синтеза N0 и Н8Р70 отмечался в снижении атерогенных свойств сыворотки крови. У пациентов с положительной динамикой N0 и Н8Р70 отмечалось значимое снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПОН, концентрации триглицеридов, в то время как у пациентов с отсутствием динамики «ЫО-Н8Р70» наблюдалось увеличение данных показателей липидного обмена Полученные нами результаты подтверждают высокую гиполипидемическую эффективность стимуляции N0 и ШР70, а также способность данной системы снижать уровень инсулинорезистентности и гиперинсулинемии (табл.8).

Сравнительная характеристика основных показателей углеводного, липидного обменов и состояния перекисного окисления липидов у больных с нормальным и сниженным уровнем N0 и Н5Р70 на фоне 16 недель терапии

Показатель Нормальное содержание N0 и НвР70 (разница средних величин) (п=22) Сниженное содержание N0 и НвР70 (разница средних величин) (п=6)

Абс. % Абс. %

Гликемия натощак (ммоль/л) 0,69 9,28 1,09 14,72

Гликемия постпранд. (ммоль/л) 3,86 25,44 3,26 26,22

НЪА1с (%) 2,14 22,14 1,6 19,8

ИРИ натощак (мкЕД/мл) 9,56 55 13,19 47,8

ИРИ постпрандиально (мкЕД/мл) 6,63 22,54 3,72 14,94

НОМА-Я 4,03 71,5 5,65 61,31

Общий холестерин (ммоль/л) 0,88 15,13 «+»0,49 «+»9,74

Холестерин ЛПВП (ммоль/л) 0,91 50,63 0,44 51,26

Холестерин ЛПНП (ммоль/л) 0,97 25,97 «+»0,42 «+»15,84

Холестерин ЛПОНП (ммоль/л) 0,03 2,43 «+»0,48 «+»31,28

Триглицериды (ммоль/л) 0,06 2,27 «+»1,06 «+»32,1

МДА (нмоль/мг белка) 0,5 61,7 0,2 47,34

Поскольку N0 и ШР70 являются мощными индукторами антиоксидантных систем клетки, увеличение их синтеза, по-видимому, повлекло за собой повышение антиоксидантного потенциала клетки и как следствие снижение активности процессов окислительного стресса. Подтверждением ведущей роли активации эндогенной протекторной системы «>Ю-ШР70» в уменьшении активности процессов ПОЛ явилась выявленная на фоне терапии обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем МДА и Н8Р70 - г «-»0,28, р<0,05.

При оценке органопротективной роли «1ЧО-Н8Р70» нами была выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между толщиной задней стенки ЛЖ и уровнем метаболитов N0 - г «-»0,35, р<0,01, а также толщиной задней стенки ЛЖ и уровнем ШР70 - г «-»0,28,

р<0,05. Кроме того, мы обнаружили обратную корреляционную связь между показателем соотношения E/A и уровнем HSP70 - г

«-»0,28, р<0,05. С целью подтверждения кардиопротективной роли HSP70 у больных СД 2 типа и АГ мы проследили динамику морфофункциональных показателей ЛЖ у сравниваемых групп больных (табл. 9).

Таблица 9.

Морфофункциональные показатели левого желудочка у больных с нормальным и

сниженным уровнем N0 и HSP70 на фоне 16 недель терапии

Нормальное содержание N0 и HSP70 (п=22) Сниженное содержание N0 и HSP70 (п=6) Разность средних величин Р

Задняя стенка ЛЖ (см) 1,25±0,03 1,31±0,01 0,06 <0,05

Межжелудочковая перегородка (см) 1,32±0,04 1,36±0,02 0,04 ВД

Относительная толщина стенки ЛЖ 0,26±0,01 0,27±0,01 0,01 нд

Масса миокарда ЛЖ (грамм) 229,76±10,31 274,43±7,29 44,67 <0,001

Индекс массы миокарда ЛЖ (г/м2) 126,39±4,01 126,65±2,76 0,26 нд

Е/А 1,05±0,04 0,91±0,03 0,14 <0,02

Как видно из приведенных в таблице данных 1 группа больных характеризовалась более выраженной динамикой морфологических показателей ЛЖ к концу 16 недель терапии. Пациенты имели достоверно меньшую толщину задней стенки ЛЖ и массу миокарда ЛЖ Также у пациентов 1 группы отмечалось более значимое улучшение диастолической функции ЛЖ, что подтверждает кардиопротективную роль системы N0 -1КР70 у больных СД 2 типа и АГ.В целом полученные нами результаты могут служить основой для разработки новых подходов к лекарственной терапии СД 2 типа и АГ за счет направленного действия на системы генерации N0 и синтеза ГОР70.

ВЫВОДЫ

1. Артериальная пшертензия у больных сахарным диабетом 2 типа имеет ряд отличительных особенностей: преимущественно изолированный систолический характер артериальной гипертонии; нарушение суточного профиля артериального давления; высокая частота поражения органов-мишеней; частое сочетание с другими факторами риска (ожирение, гиперлипидемия, высокая активность окислительного стресса).

2 При комплексной оценке функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа и АГ выявлено грубое нарушении Ж>-процуцирующей функции эндотелия.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией имеет место значительное снижение защитного потенциала клеток эндотелия, выражающееся в снижении уровня генерации белков теплового шока семейства Н8Р70.

4. Целенаправленное воздействие на повышение синтеза N0 и Н8Р70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией приводит к: выраженному антиоксидантному эффекту проводимой терапии, эндотелийпротективному эффекту, кардиопротективному эффекту, способствует снижению уровня гиперинсулинемии и инсулииорезистентности

5 Эффективность антигипертензивной терапии была равнозначно высокой как при использовании селективного [5-блокатора третьего поколения с N0- модулирующей активностью небиволола, так и при назначении блокатора рецепторов к ангиотензину П эпросартана.

6 Антигипертензивная терапия, направленная на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов оказывает эффективное многофакторное воздействие на основные звенья патогенетической цепи развития и прогрессирования специфических сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии, что находит свое отражение в улучшении состояния органов-мишеней (эндотелия сосудов, почек, сердца, сосудов глазного дна).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При выборе гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией следует отдавать предпочтение препаратам способных оказывать дополнительное стимулирующее влияние на синтез оксида азота в эндотелии сосудов. Данный подход способствует повышению антиоксидантной и органопротекгивной эффективности проводимой терапии.

2. Р-блокатор третьего поколения с N0- модулирующей активностью небиволол у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией оказывает многоплановое терапевтическое воздействие на основные параметры артериального давления, обладает хорошим антиишемическим эффектом, способствует снижению уровня инсулииорезистентности и гиперинсулинемии, приводит к улучшению состояния органов-мишеней. Препарат рекомендован к применению у данной категории больных и

является препаратом выбора при длительном течении гипертонии, когда имеет место присоединение ИБС и концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ.

3. Блокатор рецепторов к ангиотензину П эпросартан является эффективным гипотензивным препаратом у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией. Препарат способствует улучшению показателей углеводного и липидного обменов за счет снижения уровня инсулинорезистентности, приводит к улучшению состояния органов-мишеней. Поэтому препараты этой группы можно считать терапией выбора у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией при отсутствии противопоказаний.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Микро и макрососудистые осложнения у больных сахарным диабетом 2 типа// Тезисы докладов X Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» Москва. - 2003. - С.97. - (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

2. Возможности гипотензивной терапии эпросартаном (теветен) у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией // Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» Москва. - 2004. - С.63. -(Соавт. А.С.Аметов, Т Ю.Демидова).

3. Возможности гипотензивной терапии небивололом (небилет) у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией // Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» Москва. - 2004. — С.141. — (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

4. Эндотелий-зависимая вазодилатация у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией. Возможности терапии эпросартаном (теветен) // Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» Москва. - 2004. - С.203. - (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демвдова).

5. Гипотензивная и противоишемическая эффективность 16 недель терапии кардиоселективным Р-блокатором у больных сахарным диабетом II типа, ассоциированным с артериальной гипертензией // Клиническая геронтология. - 2004. -№9(10). - С.31. - (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

6. Гипотензивная терапия у больных сахарным диабетом II типа и артериальной гипертензией по данным суточного мониторирования артериального давления //

Клиническая геронтология. - 2004. - №9(10) - С.32. - (Соавт А С Аметов, Т.Ю.Демидова).

7 Гипотензивный, противоишемический и цитопротективный эффекты 16 недель терапии небивололом у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Новые медицинские технологии - 2004. - №5 - С. 16-24. - (Соавт. АС.Аметов, Т.Ю.Демидова).

8. Гипотензивная эффективность блокатора ангиотензиновых рецепторов эпросартана у больных сахарным диабетом 2 типа // Клиническая фармакология и терапия. - 2004. -№4(13). - С.74-77. - (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

9 Терапевтические возможности фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных с метаболическим синдромом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - №6(часть I). - С.52-60. - (Соавт. А.С.Аметов, Т Ю.Демидова).

10 Роль и место эндогенных протекторных систем оксид азота - белки теплового шока НБР 70 при лечении больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Сахарный диабет. - 2004. - №3. - С.32-37. - (Соавт. А.С. Аметов, Т.Ю.Демидова).

11. Клиническая эффективность и перспективы применения блокатора ангиотензиновых рецепторов эпросартана при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа // Вопросы эндокринологии. Международный специализированный научно-практический журнал. - 2004. - №3(3) - С.3-10 - (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

12 Эндогенные протекторные системы оксид азота - белки теплового шока ЩР 70: новое направление в профилактике сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа // Вопросы эндокринологии. Международный специализированный научно-практический журнал. - 2004. - №3(3). - С. 11-17. - (Соавт А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

13 Новые стратегии аигиопротективной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. - 2005. - №1 - С 47-54. - (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

14. Новые возможности нефропротекции у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. - 2004 - №6. - С.61-67. - (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

15. Гемодинамические и клинические эффекты фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. - 2004. - №5. - С 3946. - (Соавт. А.САметов, Т.Ю.Демидова).

16. Коррекция отдаленных осложнений артериальной шпертензии при длительной терапии небивололом у больных сахарным диабетом 2 типа // Врач. - 2005. - №2. - С.49-52. - (Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

17. Влияние Ж)-модулирующей терапии на функциональное состояние почек у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией// Тезисы докладов XII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» Москва. - 2005. - С.423. -(Соавт. А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова).

18 Влияние 16 недель терапии небивололом (небилет) на функциональное состояние эндогенной протекторной системы «оксид азота - белки теплового шока ШР70» у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией// Тезисы докладов ХТТ Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» Москва - 2005 - С.423 -(Соавт А.С Аметов, Т Ю Демидова)

Перечень принятых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИВ - индекс времени

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

МАУ - микроальбуминурия

МДА - малоновый диальдегид

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

ОТС - относительная толщина стенки левого желудочка У О - ударный объем

Автор выражает свою благодарность за техническую и методическую помощь в выполнении работы профессору Аметову Александру Сергеевичу.

Отдельную признательность хотелось бы выразить доценту кафедры Эндокринологии и диабетологии РМАПО Демидовой Татьяне Юльевне за помощь в проведении работы, поддержку и терпение.

РНБ Русский фонд

2005-4 47733

t

I

г >

I

\

!

Л

'г 6

Заказ Л» 341. Объем 1 п.л. Тираж 1(Й экзЗ '* | I

Отпечатано в ООО «Петроруш!». ; ? /

г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92ДО12 * | / www.postator.ru 4 ^

07 МАЙ 2005

2026

Сахарный диабет (СД) вследствие большой распространенности и крайне неблагоприятного влияния на прогноз больных с этим заболеванием давно находится в центре внимания ученых и врачей. Особую тревогу вызывает быстрое увеличение количества больных сахарным диабетом, которое, по расчетам специалистов, может достигнуть к 2025 году более 300 миллионов человек (около 5% населения земного шара). Предполагается, что заболеваемость сахарным диабетом будет увеличиваться как в развитых, так и в развивающихся странах [25,26]. Приблизительно 90% от всей популяции больных СД составляют больные СД типа 2 (ранее называемым инсулиннезависимым СД) и около 10% - больные СД типа 1 (инсулинзависимый СД). Более 70 - 80% больных СД 2 типа имеют артериальную гипертонию (АГ) [3,4,20,42]. Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти больных от сердечно-сосудистых осложнений. Так при СД 2 типа без сопутствующей АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта повышается в 2-3 раза, почечной недостаточности в 15-20 раз, полной потери зрения в 10-20 раз, гангрены - в 20 раз. При присоединении к СД АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2-3 раза даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений [43]. Патофизиологическая роль артериальной гипертензии в столь значимом повышении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, на сегодняшний день, представляет актуальный вопрос научных дискуссий во всем мире.

В настоящее время, при изучении патогенеза ангиопатий при СД и АГ инициирующую роль в нарушении тонуса и развитии последующих атеросклеротических изменений сосудов принадлежит дисфункции эндотелия, а именно — дефициту эндотелийзависимого вазорелаксирующего фактора (оксида азота) [6,16,19]. Оксид азота (NO), вследствие своих ауто- и паракринных функций, обладает ангио- и цитопротективным эффектом, обусловленным его способностью влиять на активность эндогенных защитных систем - простагландинов, антиоксидантов и белков теплового шока семейства HSP70 [32]. В последние годы сформировалось новое перспективное направление фундаментальных исследований, основанное на изучении эндогенных цитопротекторных механизмов, в частности, системы оксида азота (NO) - стресс-белков семейства HSP70 [24,33,60,93].

Данные исследований последних лет показали, что оценка состояния системы NO-HSP70 является весьма информативным критерием прогноза инфаркта миокарда [93] и осложнений сахарного диабета 1 типа [24]. Кроме того, оказалось, что изменение активности этой эндогенной системы может отражать эффективность проводимого лечения и может быть использована для подбора адекватной лекарственной терапии [24]. Однако, исследование роли и состояния этой важнейшей системы клеточной защиты у больных сахарным диабетом 2типа и артериальной гипертензией в мире не проводилось.

Выбор антигипертензивной терапии составляет отдельную проблему для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, так как современные требования к гипотензивным препаратам предполагают не только высокую антигипертензивную эффективность и метаболическую нейтральность, но и способность оказывать органопротективный эффект. В этой связи наиболее перспективным подходом к назначению антигипертензивной терапии, в свете концепции дисфункции эндотелия, как ранней фазы сосудистого повреждения, является способность препарата оказывать терапевтическое воздействие на эндотелий сосудов. Данный подход к проводимой антигипертензивной терапии в настоящее время находится в стадии разработки и в нашей стране изучен недостаточно.

Решение этих вопросов позволит оптимизировать тактику лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией с целью достижения максимальной профилактики осложнений обоих заболеваний, снижения инвалидизации и смертности данной группы больных.

Цель исследования: выявить патогенетические особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа для оптимизации принципов назначения антигипертензивной терапии у данной группы больных.

Задачи исследования:

1. Определить клинические и патогенетические особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа по результатам комплексного обследования больных.

2. Изучить NO-продуцирующую функцию эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

3. Оценить состояние эндогенной протекторной системы NO-HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

4. Изучить роль эндогенной протекторной системы NO-HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

5. Оценить эффективность проводимой антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов при использовании селективного (3-блокатора третьего поколения с N0- модулирующей активностью небиволола.

6. Оценить эффективность проводимой антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов при использовании блокатора рецепторов к ангиотензину II эпросартана.

Научная новизна:

1. Впервые, в результате проведенного комплексного динамического исследования факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа было показано, что присоединение артериальной гипертензии к сахарному диабету ассоциируется со значительным усугублением процессов окислительного стресса.

2. Впервые, при комплексной оценке функционального состояния эндотелия выявлено снижение эндотелийзависимой релаксации и снижение уровня метаболитов оксида азота у больных СД 2 типа и АГ, что свидетельствует о нарушении NO-продуцирующей функции эндотелия у данной категории больных.

3. Впервые, было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией имеет место не только повышение активности повреждающих факторов, но и снижение защитных свойств эндотелия.

4. Впервые, при изучении роли эндогенной протекторной системы NO-HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией было продемонстрировано, что целенаправленное воздействие на повышение синтеза NO и HSP70 приводит к:

• выраженному антиоксидантному эффекту проводимой терапии

• эндотелийпротективному эффекту

• кардиопротективному эффекту

• способствует снижению уровня гиперинсулинемии и инсулинорезистентности

5. Впервые, была продемонстрирована высокая эффективность антигипертензивной терапии направленной на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов, при этом, эффективность терапии была равнозначно высокой как при использовании селективного [З-блокатора третьего поколения с NO- модулирующей активностью небиволола, так и при назначении блокатора рецепторов к ангиотензину II эпросартана.

Практическая новизна:

Полученные при исследовании данные значительно расширяют представления о патогенезе артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа, демонстрируя участие эндогенной протекторной системы

NO-HSP70 в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Целенаправленное действие на повышение синтеза NO и HSP70 у данной группы больных способствует выраженному органопротективному эффекту проводимой терапии.

В целом, полученные результаты могут служить основой для разработки новых перспективных подходов к лечению СД 2 типа и АГ за счет направленного действия на системы генерации NO и синтеза HSP70. Оценка синтеза этой эндогенной системы может отражать эффективность проводимого лечения и быть использована для подбора адекватной лекарственной терапии.

Внедрение в практику:

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических и терапевтических отделений в ЦКБ №3 МПС.

Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей-курсантов на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО.

Выводы.

1. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом 2 типа имеет ряд отличительных особенностей: преимущественно изолированный систолический характер артериальной гипертонии; нарушение суточного профиля артериального давления; высокая частота поражения органов-мишеней; частое сочетание с другими факторами риска (ожирение, гиперлипидемия, высокая активность окислительного стресса).

2. При комплексной оценке функционального состояния эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией выявлено грубое нарушении NO-продуцирующей функции эндотелия.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией имеет место значительное снижение защитного потенциала клеток эндотелия, выражающееся в снижении уровня генерации белков теплового шока семейства HSP70.

4. Целенаправленное воздействие на повышение синтеза NO и HSP70 у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией приводит к: выраженному антиоксидантному эффекту проводимой терапии, эндотелийпротективному эффекту, кардиопротективному эффекту, способствует снижению уровня гиперинсулинемии и инсулинорезистентности

5. Эффективность антигипертензивной терапии была равнозначно высокой как при использовании селективного p-блокатора третьего поколения с N0- модулирующей активностью небиволола, так и при назначении блокатора рецепторов к ангиотензину II эпросартана.

6. Антигипертензивная терапия, направленная на стимуляцию синтеза оксида азота в эндотелии сосудов оказывает эффективное многофакторное воздействие на основные звенья патогенетической цепи развития и прогрессирования специфических сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии, что находит свое отражение в улучшении состояния органов-мишеней (эндотелия сосудов, почек, сердца, сосудов глазного дна).

Практические рекомендации

1. При выборе гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией следует отдавать предпочтение препаратам способных оказывать дополнительное стимулирующее влияние на синтез оксида азота в эндотелии сосудов. Данный подход способствует повышению антиоксидантной и органопротективной эффективности проводимой терапии.

2. p-блокатор третьего поколения с NO- модулирующей активностью небиволол у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией оказывает многоплановое терапевтическое воздействие на основные параметры артериального давления, обладает хорошим антиишемическим эффектом, способствует снижению уровня инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, приводит к улучшению состояния органов-мишеней. Препарат рекомендован к применению у данной категории больных и является препаратом выбора при длительном течении гипертонии, когда имеет место присоединение ИБС и концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка.

3. Блокатор рецепторов к ангиотензину II эпросартан является эффективным гипотензивным препаратом у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией. Препарат способствует улучшению показателей углеводного и липидного обменов за счет снижения уровня инсулинорезистентности, приводит к улучшению состояния органов-мишеней. Поэтому препараты этой группы можно считать терапией выбора у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией при отсутствии противопоказаний.

128