Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Патогенетические основы развития артериальной гипертензии у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе

На правах рукописи УДК 616.12-008.331.1-02:616-008.9:618.173

Зыкова Александра Алексеевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В

ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.00.06 - кардиология 14.00.03—эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005г

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ME ДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Соколов Евгений Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Симоненко Владимир Борисович

доктор медицинских наук,

профессор Мкртумян Ашот Мусаилович

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт

Защита состоится _ ^^ _2005 года в^^ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.03 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ

по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан

2005год.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Балуда М.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - адреналин

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

AT - анаэробный порог

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ИФР - инсулинподобный фактор роста

КА - катехоламины

ЛПВП-Хс — холестерин липопротеидов высокой плотности ЛПНП-Хс - холестерин липопротеинов низкой плотности ЛПОНП - лилопротеиды очень низкой плотности ЛХАТ - лищггинхолестеринацилтрансфераза МС - метаболический синдром НА - норадреналин

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

СД-2 — сахарный диабет 2 типа

СЖК — свободные жирные кислоты

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ — триглицериды

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

AT (%) - анаэробный порог

BF ( /мин) - частота дыхания

HR (/мин) - частота сердечных сокращений

O2/HR (мл) - кислородный пульс

Pdia (мм рт ст) - диастолическое артериальное давление

Psys (мм рт ст) - систолическое артериальное давление

RQ - дыхательный коэффициент

У"С02 (мл/мин) - продукция углекислоты

УЕ (л/ мин) - минутная вентиляция;

У"02 (мл/мин, % должного) - потребление кислорода

У02 (мл/мин кг) - потребление кислорода на килограмм массы тела

W (Ватты) - мощность нагрузки

Общая характеристика работы Актуальность темы исследования.

Гипертоническая болезнь (ГБ) - одна из самых распространенных проблем современной кардиологической практики. В настоящее время распространенность артериальной гипертонии (АГ) у пациентов старших возрастных групп превышает 60% (Оганов Р.Г, 2001). ГБ оказывает влияние на снижение продолжительности и качества жизни пациентов, является основным фактором риска развития инсульта, ишемической болезни сердца, преждевременной смерти (Гогин Е.Е. 1997, СумароковА.В., Моисеев B.C., 1995, Казека Г.Р.,2002, Posadas-Romero С.,1994).

Развитие постменопаузы характеризуется рядом гормональных перестроек, приводящих к активации симпатической нервной системы, прибавке массы тела, развитию инсулинрезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000), которая в свою очередь ведет к дальнейшему росту симпатической активности с увеличением сердечного выброса и повышением общего периферического сопротивления сосудов, повышению реабсорбции Na+, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, росту внутриклеточного содержания Na+, Са2+ (Swislocki A.L., Hoffman B.B, Reaven G.M., 1989, Haffncr S.M., Fcrrannini E., 1990, Мамедов М.Н., 1997). Подобные изменения являются основополагающими в формировании АГ как компонента единого метаболического синдрома (МС).

Первичность развития АГ и/или инсулинрезистентности до сих пор остается спорной, хотя, возможно, это связано с достаточно поздним выявлением нарушений углеводного обмена. Однако тот факт, что инсулинрезистентность играет одну из ключевых ролей в развитии и поддержании АГ, а ее коррекция позволяет резко улучшить контроль показателей артериального давления (АД), остается неоспоримым.

Возникновение нарушений, характерных для МС является одной из наиболее актуальных проблем периода постменопаузы. В условиях снижения гормональной секреции яичниками возникает повышение активности экстрагонадной ароматизации андростендиона, что ведет к физиологической прибавке подкожно жировой клетчатки. Однако до настоящего времени остаются неясными механизмы развития абдоминального отложения жира, его роль в развитии МС и пути возможной коррекции данной патологии.

Неоднозначно мнение авторов и по переносимости физической нагрузки у пациентов с МС в постменопаузе и роль применения физических упражнений для коррекции метаболических нарушений (Rennie K.L., McCarthy N., Yazdgerdi Т., 2002,). Некоторые авторы отмечают выраженное снижение физической выносливости, тогда как другие отмечают сохранность толерантности к физическим нагрузкам, что возможно обусловлено максимальным напряжением систем адаптации в условиях стресса.

В настоящее время предлагается множество медикаментозных и немедикаментозных методов преодоления инсулинрезистентности. Однако далеко не все они патогенетически обоснованы. В настоящее время достижение клинического улучшения не является абсолютным показателем эффективности терапии, тогда как влияние на патогенетические механизмы течения патологии изучены крайне мало. Указанные вопросы определили цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования:

Определить основные патогенетические механизмы гормонально-метаболических и причинно-следственных связей развития АГ у пациенток с МС в периоде постменопаузы.

Задачи исследования:

1. Рассмотреть характер гормонально- метаболических взаимодействий на фоне индуцированной гиперинсулинемии в ходе проведения гиперинсулинемического эугликсмического клампирования.

2. Оценить частоту встречаемости нарушений углеводного обмена у пациенток с клиническими проявлениями МС по данным перорального теста толерантности к глюкозе и по результатам «clamp-test».

3. Оценить клинические особенности течения АГ в условиях развития МС, характер изменения АД на фоне физической нагрузки; переносимость физической нагрузки пациентками с метаболическими нарушениями.

4. Изучить особенности ультраструктурных изменений миокарда при развитии АГ в сочетании с другими компонентами МС.

Научная новизна:

Получены данные по влиянию гиперинсулинемии на развитие различных механизмов формирования АГ. Показано влияние колебания чувствительности к инсулину на активность симпатической нервной системы в условиях гиперинсулинемического эугликемического клампирования. Продемонстрированы изменения на клеточном и ультраструктурном уровне, возникающие в миокарде в условиях развития МС.

Продемонстрировано выраженное снижение переносимости физических нагрузок и женщин в постменопаузе с клиникой МС на фоне максимального напряжения систем адаптации, что характеризует наличие хронического метаболического стресса в условия тканевой гипоксии, обусловленной АГ, ожирением, инсулинрезистснтностью,

гиперактивностью ростовых факторов на фоне гиперинсулинемии. Практическая значимость

Полученные данные по высокой репрезентативности антропометрических методов и данных перорального нагрузочного теста

на толерантность к глюкозе позволяют рекомендовать их применение в рутинной практике врача любого профиля, что будет способствовать более раннему выявлению возможных метаболических нарушений и приведет к снижению частоты развития сахарного диабета и улучшению контроля АД. На основании полученных данных возможно выделение групп пациентов, которые требуют более углубленного обследования. Кроме того, представленные гормональные взаимодействия говорят о необходимости более раннего и приоритетного применения препаратов способствующих повышению чувствительности для предотвращения развития гиперинсулинемии и/или снижения ее выраженности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пациентки в постменопаузе с диагностированным МС характеризуются выраженным снижением переносимости физических нагрузок.

2. Миокард пациенток с МС характеризуется рядом специфических изменений в виде нериваскулярного склероза, жировой дегенерации миоцитов в сочетании с их неравномерной гиперторофий.

3. Гормональный статус пациенток с МС в периоде постменопаузы характеризуется отсутсвием адекватной реакции на индуцированную гиперинсулинемию, что ведет к патологической активации симпато-адреналовой системы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических, кардиологического и эндокринологического отделения городской клинической больницы № 70 г. Москвы

Апробация работы.

Материалы работы доложены на совместном совещании сотрудников кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета и врачей городской клинической больницы № 70 г. Москвы. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 26 отечественных и 155 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 22 рисунками и 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных. В исследование было включено 64 пациентки в возрасте от 46 до 67 лет (средний возраст 60.27±5,6 года), в периоде постмснопаузы (продолжительность не менее 5 лет) с признаками МС при общеклинической, соматометрической оценке (наличие избытка массы тела, ИМТ более 30 кг/м2, ОТ/ОБ более 0,8, повышение АД более 140/90 мм рт.ст., дислипидсмия по данным анамнеза). Всем пациенткам проведен пероральный нагрузочный тест на толерантность к глюкозе. Методом случайной выборки определены пациентки для проведения гиперинсулинемического эугликемического клампирования (17 человек). Пациенткам с диагностированным МС (16 человек) было проведено велоэргоспирометрическое исследование. Контрольную группу для проведения клампирования составили 7 женщин, для велоэргометрии 10 женщин, сопоставимых по возрасту, уровню АД, продолжительности менопаузы, без избытка массы тела и дислипидемии. У всех пациенток отмечалось повышение АД (1-2ст, без медикаментозной коррекции) или нормальными показателями АД на фоне моно- и комбинированной (не более 2-х препаратов) антигипертензивной терапии. Все женщины имели

избыток массы тела, при этом средние показатели ИМТ составили 36,3±2,76кг/м2. Средний возраст, уровень АД и ИМТ в основной и контрольной группе достоверно не отличались. Из сопутствующих заболеваний, у пациенток обеих групп чаще всего встречались заболевания желудочно-кишечного тракта: хронический гастрит (45,9%), хронический холецистит (29,7%), хронический панкреатит (13,5%), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и желудка (18,9), ИБС: стенокардия 1-2ФК (37,8%), артрозо-артриты (10,8%), распространенный остеохондроз позвоночника (2,7%), хронический бронхит-(27%).

Кроме того, был исследован аутопсийный материал ткани сердца 20 пациентов:

-2 мужчин и 8 женщин, умерших в стационаре от разных причин, средний возраст 63,2±4,2 года. При госпитализации у пациентов отмечалось повышение уровня АД, ожирение 2-3 ст. (при этом у 3 женщин отмечался ганоидный тип распределения жировой клетчатки), дислипидемия; у двух женщин имела место умеренная гипергликсмия (7,8-9,2 ммоль/л),

- 4 мужчин и 2 женщин (средний возраст 58,8±5,1), умерших внезапно с признаками абдоминального ожирения 3 ст,

- 2 мужчин и 2 женщин, погибших от черепно-мозговой травмы в результате дорожно-транспортного происшествия, средний возраст их составил 64,8±З,2 года (контроль).

Методы исследования. Комплексное обследование включало общеклиническое исследование (анропометрическое исследование, общий анализ крови, мочи; ЭКГ; ферментативные показатели крови); измерение АД по стандартной методике; оценка толерантности к физической нагрузке с определением параметров газообмена и кислотно-щелочного состояния крови при проведении нагрузочной эргоспирометрии. Оценка показателей гормонального статуса крови (кортизол, инсулин, лептин, эстрадиол, тестостерон, ТТГ, Т4-свободный), липидного спектра (холестерин, ЛПВП-Хс, ЛПНП-Хс, ТГ, Апо А1, АпоВ, отношение

АпоВ/АпоА), углеводного обмена (нагрузочный тест на толерантность к глюкозе), эугликемическос гиперинсулинемическое клампирование. Соматометрический метод. Окружность талии (ОТ) измеряли в самой узкой части тела, располагающейся между нижним ребром и крыльями подвздошных костей, с точностью до 0,005м. Окружность бедер (ОБ) измерялся ниже больших бедренных бугров на уровне наиболее выступающих частей ягодиц с точностью 0,005м. Вычислялся индекс ОТ к ОБ, на основании которого оценивалось наличие абдоменального ожирения (АО). При значении более 0,8 (для женщин) диагностировалось АО. ИМТ рассчитывали как соотношение массы тела а килограммах к квадрату роста в метрах (кг/м2). Нагрузочная велоэргомстрия. Эргоспирометричсское исследование производилось при помощи диагностического комплекса «Oxycon Alpha» Erich Jaeger, Дания. Перед проведением эргоспирометрии исключался прием кофеинсодержащих продуктов, снотворных и курение. На основе данных, пола, возраста, антропометрии производился расчет основных показателей нагрузки и газообмена (нагрузка, потребление кислорода, минутная вентиляция легких, ЧСС, АД). Для каждого пациента производился индивидуальный подбор латсксной маски для обеспечения минимального мертвого пространства (Hans Rudolph Inc., USA). Показатели АД на ступенях нагрузки определялись в ручном режиме не реже чем через каждые 3 минуты. Контроль газообмена осуществлялось путем анализа каждого дыхательного цикла (метод «breath by breath») с последующим усреднением в 15-и секундном интервале. Анализ потребления кислорода осуществлялся с помощью быстрого оксиметрического парамагнитного анализатора. Анализ выделения углекислого газа проводился с помощью инфракрасного оптического анализатора. При проведении эргоспирометрического исследования автоматически рассчитывались и анализировались следующие показатели: W (Ватты), V'CO2 (мл/мин), V'O2 (мл/мин, % должного), V'02 /kg (мл/мин кг), AT (%), HR (/мин),

02/HR (мл), Psys (мм рт ст), Pdia (мм рт ст), BF ( /мин), RQ, VE (л/ мин). Эргосиирометрическое исследование включало в себя три фазы (фаза покоя, безнагрузочный рабочий период (фаза «Reference» продолжительностью 3 минуты, основная фаза «Test» со ступенчато -возрастающей нагрузкой 20 ватт). Исследования газового состава и кислотно-щелочного состояния артериолизированной капиллярной крови, производились на анализаторе ABL-555 фирмы «Radiometr» (Дания). Гипсринсулинемическое эугликемическое клампирование. Тест проводился в интервале 12-18 часов голодания. Не менее чем за 2 часа до тестирования исключалась курение, применение алкоголя, стимуляторов. Расчетная доза инсулина составляла 2мЕД/кг/мин для всех пациентов. Не реже, чем через каждые 10 мин производился контроль глюкозы венозной крови. Продолжительность теста составляла не менее 4 часов и включала 3 фазы:

- в ходе первой фазы проводился подбор оптимальной скорости введения глюкозы для обеспечения эугликемии на фоне постоянной инфузии инсулина после его болюсного введения. Длительность первой фазы Составляла 90-120 мин. При этом в ходе последних 30-и минут колебания глюкозы не превышали 0,3 ммоль/л.

- в ходе второй фазы на фоне достигнутой эугликемии при константной скорости введения инсулина и глюкозы (допущенные колебания уровня сахара не более 0,2ммоль/л) оценивалось наличие инсулинрезистентности (по количеству усвоенной глюкозы). Также оценивалось количество выделенной глюкозы мочи количественным методом. При этом учитывались данные только второй фазы исследования.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Биомедицинская cтатистикa(Biostat), «Практика», на компьютере IBM PC pentium 2. Рассчитывали средние величины, их средние стандаргные ошибки, доверительный интервал (95%). Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ) или

по t-критерию Стьюдента. Попарную связь между двумя непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Корреляционная связь между выборками данных оценивали с уровнем значимости 95%. Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах, применяли стандартный метод анализа сопряженности таблиц (Х-квадрат по Пирсону). Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрический метод статистической обработки данных. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По характеру нарушения углеводного обмена отмечено следующее распределение частоты встречаемости выявленной патологии: сахарный диабет - 37,5% (24 человека), нарушение толерантности к глюкозе -40,6% (26 человек), нарушенная гликемия натощак - 9,4 (6 человек), норма - 12,5% (8 человек).

После проведения перорального назрузочного глюкозотолерантного теста в каждой из групп (по характеру нарушения углеводного обмена), методом случайной выборки было выделено несколько человек для проведения эугликсмического гиперинсулинемического клампирования: СД- 4 пациента, НТТГ-5 пациентов, ПГТ-3 пациента, норма-5 пациентов.

При этом только у одного пациента из группы с нормальным углеводным обменом по результатам перорального глюкозотолерантного нагрузочного теста, не была выявлена инсулинрезистентность по данным эугликемического

гиперинсулинемического «clamp» теста.

Особое внимание привлекли пациенты с нормальными цифрами сахара крови после проведения перорального глюкозотолерантного

теста, так как данная группа пациентов в рутинной практике врача-клинициста является наиболее сложной для диагностики. Полученные данные свидетельствуют о том, что нормальные показатели глюкозотолерантного теста при наличии других компонентов МС не являются основанием для отказа от лечения (немедикаментозного и медикаментозного), направленного на коррекцию метаболических показателей и инсулинрезистенности. Кроме того, еще раз необходимо подчеркнуть, что данный метод не позволяет оценить степень нарушений метаболизма, а скорее призван диагностировать уже имеющиеся осложнения инсулиирезистентности, что обусловлено патогенетическими особенностями прогрессирования

гиперинсулинемии и инсулинрсзистентности.

Анализируя результаты клампирования у здоровых лиц и пациенток с МС, мы отмечаем четкие различия: если у здоровых лиц уровень инфузии глюкозы на 1 кг массы тела составил 3,75±0.7 мл, то у больных с МС 1,87±0.5 мл.

После получения результатов гиперинсулинемического эугликемического клампирования мы провели корреляционный анализ показателей ОТ, ОТ/ОБ и истинной степенью резистентности к инсулину. По результатам анализа можно сделать вывод о существовании жесткой взаимосвязи коэффициента ОТ/ОБ с наличием, но не степенью инсулинрезистентности, тогда как показатель ОТ коррелировал с инсулинрезистентность в малой степени, что можно объяснить отсутствием учета данных о содержании гиноидного жира, который обладает большей способностью к ароматизации эстрогенов, что обеспечивает снижение активности атеросклеротического процесса, что в свою очередь препятствуют развитию АГ и инсулинрезистентности.

Для решения вопроса о толерантности к физической нагрузке у больных с МС (16 пациенток), мы провели сопоставление с показателями здоровых

женщин (10 человек), которые составили контрольную группу. Толерантность к физической нагрузке и максимальное потребление кислорода являются ключевыми параметрами при оценке состояния физической работоспособности. Согласно параметрам стандартизации, толерантность к физической нагрузке и максимальное потребление кислорода должны быть больше 81% их должных величин. Рост потребления кислорода в фазу безнагрузочного педалирования «Reference» приводит к приросту потребления кислорода приблизительно в 1,5-2,5 раза относительно исходного. Исходное потребление кислорода определяется интенсивностью общего обмена, что имеет четкую зависимость от массы испытуемого. Сопоставляя уровень потребления кислорода у лиц контрольной группы и больных с МС мы отмечаем четкую разницу: (на максимальной нагрузке) если у лиц контрольной группы эта величина составила 1169± 122,8 мл/мин, то у больных с МС она оказалась 1288±292,3 мл/мин. (р=0,37). Но при расчете показателя на килограмм массы тела, потребление кислорода в группе контроля оказалась достоверна выше, чем в группе МС (19,57±4,29 против 14,02±2,1, р-0,003). Получены четкие доказательства того, что энергетический запрос, диктуемый жировой тканью, не компенсируются образованием адекватного дополнительного количества сосудов микроциркуляторного русла, что, безусловно, затрудняет доставку кислорода к тканям. Вследствие этого величина потребления кислорода, в пересчете на килограмм массы тела у пациентов с МС ниже, чем у здоровых лиц. При этом у всех пациенток с МС при выполнении физической нагрузки отмечался патологический рост АД начиная с первой ступени нагрузки, что достигало критических величин на субмаксимальной и максимальной нагрузках (226±15,4\121±17,8 мм рт. ст.). На малых степенях нагрузки рост АД отмечался преимущественно за счет систолического, а при максимальной работе - за счет диастолического АД. Полученный результат свидетельствует о выраженных нарушениях

сосудистой регуляции, а в совокупности с низким уровнем потребления кислорода отражает неадекватность системы газотранспорта в обеспечении тканей окислителем.

Также нами были отмечены значимые различия в мощности переносимой нагрузки у здоровых женщин по сравнению с пациентками с МС (таблица 1)

Таблица 1. Динамика показателей переносимости физической нагрузки у

пациенток с МС и контрольной группы.___

Показатель МС (п=16) Здоровые (п=10)

XV выкрученное, Вт 86,67 ±17,3 101,5 ±17,87*

\\ на АТ, Вт 57,78 ±21,1 50,0 ±10,95

Мпах/кЁ 0,952 ±0,15 1,88±0,25*

* - Р <0,05 по сравнению с показателями пациенток с МС.

Логичным представляется вопрос о возможном наличии характерных морфологических изменениях миокарда у пациенток с МС в постменопаузе. Для этого нами были исследованы аутоптаты сердца.

При вскрытии умерших в стационаре и внезапно умерших недостаточности во всех случаях были обнаружены признаки абдоминальной формы ожирения. У трех стационарных пациенток отмечена форма ганоидного ожирения. При оценке распределения жировой клетчатки у пациентов с абдоминальным ожирением висцеральная жировая ткань в основном располагалась вокруг сальника и брыжейки, значительное количество жировой ткани было обнаружено в средостении, а также окутывало сердце, располагаясь непосредственно под висцеральным листком перикарда.

Признаки коронарного атеросклероза были обнаружены у всех мужчин исследуемых групп, причем только у одного мужчины, умершего

внезапно, был обнаружен изолированных стеноз левой коронарной артерии менее, чем на 50% просвета, в остальных случаях как у умерших в стационаре, так и у умерших внезапно были обнаружены множественные стенозы коронарных артерий от 50 до 75% просвета; у двух мужчин, умерших в стационаре, и у одного мужчины, умершего внезапно, были выявлены признаки свежего коронарного тромбоза, однако ни свежего инфаркта миокарда, ни постинфарктных рубцов в обеих группах не было обнаружено. Интересно отметить, что признаки активности атеросклеротического процесса были отмечены и у всех женщин с абдоминальной формой ожирения, тогда как при преобладании гиноидного распределения жировой клетчатки активности атеросклеротического процесса практически не было отмечено, что, по-видимому, определяется эстрогенпротективным эффектом. Подобный феномен объясняется высокой активностью жировой ткани к ароматизации тестостерона до эстрогенов в условиях постменопаузы. Подобная активность характерна только при гиноидном типе расположения подкожно-жировой клетчатки, тогда как при абдоминальном его типе уровень эстрогенов прогрессивно снижается до уровня не способного обеспечить кардиососудистый протективный эффект.

Макроскопически сердца были увеличены, средняя масса сердца оставляла для умерших в стационаре 480,6±27,4 г, для умерших внезапно 435,1±15,6 г., тогда как в контрольной группе масса сердца составила всего лишь 320,7±9,8г. Гистологически отмечалась неравномерная гипертрофия отдельных пучков и пластов мышечных волокон, сочетающаяся с выраженным диффузно-очаговым интерстициальным склерозом. Особую роль играет развитие периваскулярного фиброза, отчетливо видимого на аутоптатах пациентов с абдоминальным ожирением. Он способствует нарушению трофики кардиомиоцитов,

повреждению обменных процессов, что в конечном итоге ведет к быстрому прогрессированию патологического процесса.

Отмечена гиперплазия саркоплазматического ретикулума, резкое расширение Т-системы, причем трубочки ее были направлены не только перпендикулярно к оси кардиомиоцитов, но и в других направлениях, что указывало на гипертрофию кардиомиоцитов. Проведенная морфометрия диаметров мышечных клеток показала, что диаметр кардиомиоцитов при ожирении в среднем равнялся 27,63±7,86 мкм, тогда как в контрольной группе был равен 19,16±4,35мкм. (р<0,01). В резко гипертрофированных кардиомиоцитах отмечались крупные лопастные ядра, в околоядерной зоне появлялся не свойственный для кардиомиоцитов шероховатый эндоплазматический ретикулум, множество рибосом и полирибосом, ли-зосомоподобных структур Атрофия и лизис миофибриллярного аппарата были наиболее выражены по периферии кардиомиоцитов, одновременно отмечался отек саркоплазмы. Около таких кардиомиоцитов часто наблюдались скопления макрофагов, фибробластов, спавшиеся капилляры. Практически во всех случаях в интерстиции встречались жировые клетки, иногда их массивные скопления. Структура микроциркуляторного русла стационарных больных и внезапно умерших имела много общего, но различалась по степени выраженности изменений. Во-первых, стоит отметить неравномерное кровенаполнение системы микроциркуляции. Отмечалось расширение одних кровеносных сосудов миокарда, переполнение их форменными элементами крови, «сладж»- феномен (рис.1) и запустевание других микрососудов.

Окраска тематоксилином Об х40, Ок х 10 Неравномерное кровенаполнение сосудов, «сладж» феномен

При морфометрическом исследовании обнаружено снижение количества микрососудов на единицу площади среза миокарда в контрольной группе (погибших от черепно-мозговой травмы) это количество было 2736±217, в то время как в группах с абдоминальным ожирением плотность микроциркуляторного русла резко падала и составляла 1135+398 (р<0,01) Бдзальная мембрана капилляров была расширена, слоиста Часто просвет капилляров оказывался полностью закрытым коагчомератами из форменных элементов крови, тромбоцитов или обтурирован крупным цитоплазматическим выступом эндотелиальной клетки Пространство между кардиомиоцитами и капиллярами было увеличено

Проведенное нами исследование миокарда пациентов с признаками метаболического синдрома показало, что при гипертрофии миокарда происходит сужение просветов как микрососудов (меньше 60мкм) так и более крупных Вокруг микрососудов происходит нериваскулярное отложение коллагена. Одной из наиболее характерных черт в миокарде больных с ожирением и артериальной гипертонией — это несоответствие

кровоснабжения миокарда при его гипертрофии, то есть развитие ишемии.

Одним из главных условий поддержания гомеостаза при воздействии на организм стрессорных неспецифических факторов является перестройка метаболических процессов. При этом активно включаются механизмы регуляции углеводного и липидного и гормонального обменов. Метаболическая перестройка отражает состояние гормонально—медиаторных звеньев в процессе приспособления к новому уровню функционирования. Адаптационная перестройка эндокринно— метаболического статуса проявляется изменением углеводного и липидного обмена на фоне повышения глюкокортикоидной и симпатоадреналовой активности.

С целью выявления возможной взаимосвязи гормональных и метаболических параметров в процессе формирования синдрома инсулинрезистентности, развитии АГ 17 пациенткам нами было проведено гиперинсулинемическое эугликемическое клампированис. Контроль параметров крови и мочи осуществлялся до начала исследования, в конце часа клампирования и через час наблюдения после клампирования. Степень инсулинрезистентности оценивали по количеству усвоенной глюкозы в ходе второго часа исследования. Установлено, что для пациентов с МС эта величина составила в среднем 1,87мл 10% глюкозы на кг массы тела, тогда как для здоровых - 3,74 мл. Крайне интересным представляется динамика изменений уровня инсулина у пациентов основной группы (рис.2).

Инсулин

Рис. 2. Динамика показателей инсулина в ходе «с1атр»-теста у пациентов основной и контрольной групп.

Необходимо отметить, что изменение значения уровня инсулина через 1 час после «клэмпа» достоверно огносительно исходных показателей, чю объясняется вводимым экзогенным инсулином, тогда как изменение величины третьей точки не достоверно огносительно первичных показателей, хотя и значимо превышает его. Подобное явление объясняется крайне различной степенью выраженности нарушения чувствительности к инсулину. В то время как у здоровых женщин максимальный прирост инсулина достигался на фоне «клэмпа» и снижался до нормальных показателей через 1 час после окончания исследования (Рис 2), у части пациенток с МС показатели инсулина практически не снижались, или снижались незначительно через час после исследования, что отражает крайнюю выраженность резистентности к инсулину.

При этом было отмечено, что у части пациенток (4) показатель инсулина резко падал даже огносительно исходных цифр. Подобное явление можно объяснить преодолением порога чувствительности к

инсулину на фоне его экзогенного избыточного введения. Возможно, что in vivo резистентность к инсулину развивается ступенчато, что может объяснить периодически возникающие эпизоды слабости у пациентов и гиперинсулинемией (преодоление резистентности избыточной эндогенной продукцией). Однако, анализируя другие гормональные показатели (будет рассмотрено ниже) можно говорить, что именно эти пациента характеризуются наибольшей стимуляцией симпато-адреналовой системы, что ставит под вопрос целесообразность раннего назначения экзогенного инсулина или препаратов, стимулирующий высвобождение инсулина у пациентов с гиперинсулинемией. Возможно, более оправданным является применение препаратов, повышающих чувствительность к имеющемуся инсулину без стимуляции его выброса.

В развитии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии особое значение придают повышенной активности симпатической нервной системы и связанной с этим вазоконстрикции сосудов скелетных мышц. В свою очередь стимуляция симпатической нервной системы является мощным контринсулярным фактором, что ведет к усугублению инсулинорезистентности и дальнейшему повышению уровня инсулина в крови. Важным представляется отразить изменение активности надпочечников под влиянием гиперинсулинемии. Наиболее ярко активность надпочечниковой ткани отражают изменения кортизола, тестостерона (для женщин), эпинефрина (Э) и норэпинефрина (НЭ). При проведении клампирования у пациентов основной группы было отмечено достоверное повышение уровня Э и НЭ во второй и третьей пробах относительно предыдущей (таблица 2), тогда как у здоровых женщин отмечен достоверный рост Э и НЭ только в третьей пробе относительно второго показателя.

Таблица 2. Динамика показателей катсхоламинов на фоне проведения е1ашр-теста у пациентов с МС и контрольной группы

* - Р < 0,05 по сравнению с показателем предыдущей пробы. Наиболее вероятно, что подобное повышение характеризует реакцию на незначительную гипогликемию, наблюдаемую у здоровых людей в ответ на введение экзогенного инсулина после прекращения введения глюкозы и не является специфичным для формирования патологии.

Сходные изменения мы наблюдаем и по данным кортизола и тестостерона: отмечен линейный рост уровня кортизола и тестостерона у пациентов основной группы.

Таким образом, на основании приведенных данных можно говорить, что постоянно сохраняющаяся гипеинсулинемия у пациентов с МС приводит к выраженной стимуляции симпатоадрсналовой системы, запуская один из ключевых механизмов формирования и развития АГ, что заставляет более внимательно подходить в решению вопроса о тактики лечения патологии углеводного обмена для предотвращения усугубления гиперинсулинемии, так как даже казуистическое добавление инсулина приводит с стойкому сохранению повышенных уровней инсулина, что само по себе неблагоприятно сказывается на активности тканей в отношении стимуляции ростовых факторов, прямой стимуляции инсулином активности симпатоадрсналовой системы, увеличения реабсорбции натрия в почках и т.д. Необходимо отметить, что наиболее выраженным ростом Э и НЭ характеризовались пациенты с отмеченным

снижением уровня инсулина относительно исходного к концу часового периода наблюдения.

Активность жировой ткани мы оценивали основываясь на данных динамики лептина и эстрадиола. Активность жировой и печеночной ткани на фоне гиперинсулииемии мы оценивали по липидологическим параметрам. В основной группе показатель лептина значимо превышал таковой у здоровых женщин. При этом отмечались его незначительные колебания в ответ на фоновую гиперинсулинемию, что отражает неспособность организма к адекватному ответу на существующий избыток массы тела. При этом преодоление резистентности к инсулину, что было отмечено у части пациентов, не сопровождалось каким либо изменением уровня лептииа, что говорит о более вероятном повышении чувствительности скелетной мускулатуры, чем жировой ткани, степень резистентности которой, судя по всему много выше. Этот вывод подтверждает и динамика уровня эстрадиола: на фоне увеличенной продукции тестостерона не происходит роста скорости ароматизации, что также говорит о высокой резистентности жировой ткани.

Выводы:

1. Применение метода гиперинсулинемического эугликемического клампирования позволяет выявить характер нарушений гормонально-метаболических взаимодействий, приводящих к формированию МС.

2. У пациентов с клиническими проявлениями МС (ИМТ более 30 кг/м2, ОТ/ОБ более 0,8, повышение АД более 140/90 мм рт.ст., дислипидемия) в 12 % случаев отмечаются нормальные показатели глюкозы в ответ на пероральную нагрузку, тогда как у 87 % таких пациентов отмечается патология инсулинзависимого потребления глюкозы.

3. Проведение гиперинсулинемического эугликемического клампирования позволяет выявлять более ранние стадии нарушений инсулинового ответа. Назначение терапии на данном этапе позволит предотвратить дальнейшее формирование порочных нейрогуморальных патологических кругов, приводящих к развитию МС.

4. У пациентов с МС отмечено достоверное снижение мощности переносимой нагрузки в сочетании с нсадеквагной активностью газотранспортной системы по сравнению со здоровыми людьми; характерен патологический рост АД с первой ступени нагрузки.

5. Морфологически в миокарде пациентов с МС отмечаются явления периваскулярного склероза, жировой дегенерации миокарда в сочетании и неравномерной гипертрофией миоцитов.

6. У пациентов с абдоминальной формой ожирения отмечены множественные клинически значимые стенозы коронарных сосудов, тогда как ганоидное ожирение обладает неким протективным свойством, которое, наиболее вероятно, реализуется посредством эстрогенового эффекта.

Практические рекомендации:

1. Для выявления абдоминальной формы ожирения помимо ИМТ рекомендуется оценивать отношением ОТ/ОБ, так как это позволяет соотнести количество абдоминального и ганоидного жира.

2. При выявлении клинических признаков метаболических нарушений и нормальных показателях углеводного обмена по данным перорального нагрузочного теста на толерантность к глюкозе целесообразно проведение гормонального исследования или гиперинсулинемического эугликемического клампирования для максимально раннего выявления патологии.

3. В условиях инсулинрезистентности и гиперипсулинемии при МС применение препаратов, способствующих секреции инсулина нецелесообразно, так как приводит к дальнейшей активации симпатической нервной системы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Артериальная гипертония и сахарный диабет: фокус на бетта-блокаторы. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. -№2(4). - С.71-74. (совместно с Остроумовой О.Д., Баутиной A.M.)

2. Генетические аспекты эссенциальной артериальной гипертензии(по материалам VIII и IX Европейских конференций по артериальной гипертензии). // Клиническая медицина. - 2000.-№12.-С.4-8.

3. Применение амлодипина у пожилых больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией. // Кардиология. - 2000. -№5.- С.29-34.(совместно с Мартыновым А.И., Остроумовой О.Д., Мамаевым В.И., Нестеровой М.В., Гетгафовой СЮ.)

4. Применение малых доз лсвотироксина для лечения пациенток с метаболическим синдромом в периоде постменонаузы. //Материалы третьего Всероссийского тиреодологического конгресса « Диагностика и лечение узлового зоба». - Москва, 2004г.-С.280-281. (совместно с Средняковым А.В.)

5. Возможности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла для лечения артериальной гипертонии. // Кардиология. - 2001.-№9.-С.87-92. (совместно с Остроумовой О.Д., Смирновой М.В.)

Подписано в печать 14.01 2005 г. Формат 60x84 1/16, Усл. Печ. Лист1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 38 Отпечатано «АллА Принт» Тел.: (095) 921-86-07 Факс: (095) 921-70-09 www.allaprint.ru

ч

1 s се: г::З

1728