Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические основы применения адаптогенных фитопрепаратов и их биологическая активность при различных патологических состояниях
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические основы применения адаптогенных фитопрепаратов и их биологическая активность при различных патологических состояниях
На правах рукописи
молоковскии
Дмитрий Сергеевич
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРИМЕНЕНИЯ АДАПТОГЕННЫХ ФИТОПРЕПАРАТОВ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
14.00.16 - патологическая физиология
14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова и в Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.
Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор
Давыдов Виктор Викторович
доктор медицинских наук, профессор Дьячук Георгий Иванович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Шестакова Светлана Алексеевна
доктор медицинских наук, профессор Макаров Валерий Геннадьевич
доктор медицинских наук, профессор Шабанов Петр Дмитриевич
Ведущая организация - Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Защита диссертации состоится 9 апреля 2004 года
в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.03 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. академика И.П.Павлова (197089, СПб, ул. Льва Толстого, д. 6/8).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского Университета им. академика И.П.Павлова.
Автореферат разослан «_
2004 г.
профессор Митрейкин В.Ф.
»
Актуальность проблемы: Адаптационные реакции организма, их механизмы и возможности оптимизации, пути и способы повышения резистентности организма к неблагоприятным воздействиям различной природы остаются в ряду важных проблем патологической физиологии и фармакологии (Гарькави Л.Х. и соавт.,1990; Меерсон Ф.3.,1993-а,1993-б; Новиков В.С и соавт., 1998; Пшенникова М.Г. и соавт., 2002; Minois, 2000; Guillot, 2002).
Препараты женьшеня и другие адаптогенные фитосредства повышают неспецифическую резистентность организма (Брехман И.И., 1957, 1968; Лазарев Н.В.,1959,1963; Дардымов И.В. 1976; Саратиков А.С., Краснов Е.А., 1987; Дардымов И.В., Хасина Э.И., 1993; Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е., 1994, 1995). Ряд исследователей полагают, что повышение адаптационных возможностей организма при применении препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов опосредуется на уровне центральных адре-нергических, холинергических, ГАМК-ергических, и эндогенных опиоидных систем (Абрамова Ж.И. и соавт., 1972; Чубарев В.Н., 1987; Априкян Г.В. и соавт., 1998; Наумова А.В.,1998; Tsang et al, 1985; Huong Nguen Thy et al, 1998). Другие авторы считают, что биологическая активность фитоадаптоге-нов реализуется непосредственно в периферических тканях, за счет оптимизации процессов внутриклеточного метаболизма (Дардымов И.В., Хасина Э.И., 1993; Samira et al., 1985; Wang et al., 2003).
Роль эндокринной системы в реализации биологической активности фи-тоадаптогенов до сих пор четко не определена и требует углубленного изучения. Необходимо, также, выяснение возможной роли антиоксидантных свойств фитоадаптогенов в реализации их лечебно-профилактической активности при ряде патологических состояний, характеризующихся наличием в патогенезе свободнорадикального этапа альтерации.
В настоящее время, клиническое применение настойки женьшеня и других официнальных фитоадаптогенов крайне ограничено, что связано с недостаточностью и/или труднодоступностью сырьевой базы. Перспективным считается получение фитоадаптогенов методами биотехнологического культивирования на стандартных и элементселективных питательных средах с последующим внедрением в медицинскую практику (Слепян Л.И. и соавт., 1990; Быков В.А. и соавт., 1999).
Механизмы повышения неспецифической резистентности организма и сравнительная эффективность фитоадаптогенов изучены в наших исследованиях при моделировании патологических состояний, выбранных с учетом нужд практического здравоохранения.
Стресс считается важным патогенетическим звеном развития многих патологических состояний (Селье Г., 1960-1979), в том числе сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, язвенной болезни желудка, расстройств ЦНС (Заводская И.С., Морева Е.В., 1981; Меерсон Ф.З., 1993; Новиков B.C. и соавт., 1998; Sapolsky, 1999; А )02).
Сахарный диабет остается наиболее распространенным эндокринно-обменным заболеванием, приводящим к различным метаболическим и функциональным нарушениям, множественным осложнениям (Ефимов А. С., Скробонская Н.А., 1998; Балаболкин М.И., 2000; American Diabetes Association, 1996; Timmis, 2001).
Гипотиреоз, приводящий к различным неврологическим, вегетативным и соматическим осложнениям, в РФ диагностируется в неэндемических районах у 1,5 % женщин и у 0,2% мужчин. (Герасимов ГА, 1996; Основные показатели здоровья и здравоохранения РФ, 2003).
В последние годы существенно возросла заболеваемость токсическими гепатитами и гепатозами, как результата острой и хронической интоксикации гепатотропными ксенобиотиками. (Подымова С.Д., 1998; Радченко В.Г. и соавт., 2000; Leib, 2002).
Онкозаболеваемость в РФ сохраняется на высоком уровне. В 1999 г. число больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования в Северо-Западном федеральном округе составило 47 200 чел. (Хансон К.П. и соавт., 2002).
Этиология и патогенез данных патологических состояний отличаются сложностью, а принципы их профилактики и терапии нуждаются в дальнейшей разработке
Работа выполнена по планам НИР СПХФА и СПб ГМА им. И.И.Мечникова МЗ РФ.
Цель исследования: Изучить основные механизмы повышения резистентности организма при моделировании ряда патологических состояний на фоне применения биокультуральных и природных препаратов женьшеня, других фитоадаптогенов, а также провести сравнительную оценку их профилактической и лечебной эффективности.
Задачи исследования:
1. Изучить механизмы повышения резистентности организма при применении биокультуральных препаратов женьшеня и других официнальных фи-тоадаптогенов как в условиях относительного функционального покоя организма, так и при стрессирующих воздействиях различной природы: при им-мобилизационном стрессе, стрессирующих физических нагрузках, гипертермии, гипоксии и радиационном облучении.
2. При экспериментальном сахарном диабете типа 1 исследовать механизмы профилактической и лечебной противодиабетической активности био-культуральных препаратов женьшеня и других официнальных фитоадапто-генов.
3. При иммобилизационном стрессе, экспериментальном мерказолиловом гипотиреозе, токсическом гепатите, вызванном четыреххлористым углеродом, а также у подопытных животных, находящихся в условиях относительного функционального покоя, изучить влияние биокультуральных препаратов женьшеня на содержание тироксина и трийодтиронина в крови.
различной природы, сахарном диабете типа 1, токсическом гепатите, гипотиреозе, злокачественных новообразованиях.
Доказанная стресс-регуляторная, противодиабетическая, тиреостимули-рующая, гепатозащитная, антитоксическая, репаративная, иммуномодули-рующая и антиканцерогенная активность официнальных настоек Биоженьшень и Панаксел, определяет перспективность использования этих фитоадаптогенов для профилактики и в комплексной терапии стрессиндуцированных нарушений, сахарного диабета типа 1, гипотиреоза, токсического гепатита, злокачественных новообразований, а также при иммуносупрессии, вызванной химиотерапией.
Обнаруженные противодиабетические свойства настоек заманихи, экстрактов элеутерококка, родиолы и левзеи позволяют рекомендовать их применение с целью профилактики и в комплексной терапии сахарного диабета типа 1.
Выявленные тиреостимулирующие свойства настоек аралии, заманихи, лимонника и экстракта левзеи позволяют рекомендовать их использование для профилактики и терапии гипотиреоидных состояний различного генеза.
Показанная профилактическая и лечебная гепатозащитная активность настойки женьшеня, экстрактов элеутерококка, родиолы и левзеи позволяет рекомендовать эти фитосредства для использования в комплексной терапии гепатитов и гепатозов.
Выраженные противоопухолевые и антитоксические свойства настойки женьшеня, экстрактов элеутерококка и левзеи позволяют рекомендовать включение этих фитосредств в комплексную терапию онкологических и онкогематологических больных для ингибирования опухолевого роста на ранних стадиях заболевания и при проведении химиотерапии.
Обнаруженные гипогликемические, гепатозащитные и антиоксидантные свойства отваров листа березы и цветков лабазника определяют целесообразность включения этих фитопрепаратов в комплексную терапию сахарного диабета и токсического гепатита. Выявленная антиканцерогенная активность определяет перспективность включения отвара цветков лабазника в комплексную профилактику и терапию рака молочной железы, а отвара листа березы - в комплексную терапию рака шейки матки.
Апробация работы:
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 10-ти Республиканских и Региональных, 18-ти Всесоюзных и Всероссийских, 16-ти Международных и Межгосударственных конференциях, конгрессах и съездах. В том числе: «Иммуномодуляторы природного происхождения» (Владивосток, 1990); «Физиология адренокортикальной системы» (Ленинград, 1990); «Актуальные вопросы использования лекарственных растений Дальневосточного региона» (Чита, 1990); «Molecular factor of hematopoesis and stem cell» (Moscow, 1990); «Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий» (СПб, 1992); «Експериментальна фармакология - клшщ»
(Вiнниця-Киiв,1992); 5-th Interscience World Conference on inflammation, antirheumatics, analgesics, immunomodulators (Switzerland, Geneva, 1993); 2-ом Всероссийском научном конгрессе «Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты» (Чебоксары, 1996); «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (СПб, 1999); "Фармация в 21 веке: инновации и традиции" (СПб, 1999); 1-ом и 2-ом Российском конгрессе по патофизиологии (с международным участием, Москва, 1996 и 2000 г.); «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Эйлат, Израиль, 2000); 4-ом Всероссийском конгрессе эндокринологов (СПб, 2001); «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (СПб, 2001,2002,2003).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них - 10 статей в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук; 16 публикаций в международных изданиях. Реализация работы:
1. Данные, полученные при изучении биологической активности и механизмов действия биокультурального препарата женьшеня ПАНАКСЕЛ («Панаксел»), включены в отчет о доклинических исследованиях препарата. Получено разрешение на использование препарата в медицинской практике: Панаксел, Регистрационное удостоверение Минздрава РФ № 98/305/15 от 13.10.1998 (ВФС, 42-3044-98, перерегистрация в 2001 г., ФСП 42 0166124001).
2. Данные, полученные при изучении биологической активности различных извлечений из березы, включены в отчеты об их специфической активности. Получено разрешение на использование биологически активных добавок к пище «Березовый экстракт сухой» (Регистрационное удостоверение Минздрава РФ № 004823.Р.643.09.2002 от 16.09.2002) и «Бетула-Де-Токс» (Регистрационное удостоверение Минздрава РФ № 004820. Р.643.09.2002 от 16.09.2002).
3. Препарат Панаксел внедрен в практику в СПб ГМА им. И.И.Мечникова МЗ РФ для профилактики психо-эмоционального стресса (в условиях экзаменационной ситуации).
4. Результаты исследования включены в учебные курсы кафедр патофизиологии и фармакологии СПб ГМА им. И.И.Мечникова МЗ РФ.
Объем и структура диссертации: Работа изложена на 348 страницах
машинописи, построена по обычному плану. Состоит из введения, обзора литературы (глава I), главы 2 "Материалы и методы собственного исследования", пяти глав с изложением собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 364 источника на русском языке и 337 источников на иностранных языках. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 25 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Материалы и методы собственного исследования
Экспериментальные исследования выполнены на морских свинках, белых нелинейных крысах, белых мышах линии БИК, мышах линий С 57 В1 и ББА-2. Опыты поставлены на половозрелых животных, с массой тела соответственно: у морских свинок - 280 - 320 г, у крыс - 180 - 200 г., у мышей - 18 -20 г. Условия содержания и обращения с животными соответствовали Международной конвенции.
Всего в наших экспериментах использовано 46 морских свинок, 2030 крыс-самцов, 220 крыс-самок, 3180 мышей-самцов и 270 мышей-самок.
Патологические состояния моделировали согласно В.В.Гацуре, А.В.Саратикову (1977) и Руководству по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ (2000) с некоторыми модификациями.
Иммобилизационный стресс у крыс и мышей вызывали иммобилизацией животных в пластмассовых (крысы) или металлических (мыши) контейнерах, обеспечивающих полную неподвижность животных. При длительной иммобилизации, характеризующейся язвообразованием (17 час. — 24 час), у животных выделяли желудок, вскрывали его по большой кривизне и подсчитывали среднее количество эрозивных поражений в слизистой и/или определяли содержание МДА в слизистой желудка. Ректалыгую температуру у животных определяли непосредственно после окончания иммобилизации с помощью контактного электротермометра ТПЭМ-2.
Актопротекторную активность фитоадаптогенов исследовали как в условиях нормодинамии, так и гиподинамии организма, с использованием плавательного теста. Гиподинамию моделировали с помощью предварительной 20-ти часовой иммобилизации мышей.
Гипертермию вызывали помещением подопытных животных в суховоз-душный термостат объемом 160 дм3 при 1 = 50 °С
Ишемию головного мозга у крыс вызывали одномоментной перевязкой обеих сонных артерий по методу И.Р.Петрова (1949).
Гипоксическую гипобарическую гипоксию у мышей вызывали «подъемом» животных в аппарате Комовского со скоростью 0,66 атм/мин., а у крыс - 5-ти минутным пребыванием в аппарате Комовского при Ратм = Р81М на высоте 10 000 м.
Тотальное однократное облучение животных проводили в суммарной дозе 6,5 грэй, (продолжительность облучения - 5,5 мин) с помощью аппарата ИГУР-1, источник излучения ,37Сб.
Адреналиновую гипергликемию вызывали внутрибрюшинным введением крысам адреналина гидрохлорида в дозе 1,5 мг/кг массы животного. Определяли содержание глюкозы в сыворотке крови.
Диабет типа 1 моделировали с помощью введения аллоксана фирмы ЬасИеша. При оценке профилактических противодиабетических свойств
изучаемых фитосредств, аллоксан вводили внутрибрюшинно однократно в виде раствора; мышам - в дозе 250 мг/кг, крысам - 100 мг/кг массы животного. При оценке лечебного противодиабетического действия изучаемых фитосредств, аллоксан вводили внутрибрюшинно однократно, в виде раствора: мышам - в дозе 330 мг/кг; крысам - 130 мг/кг массы животного.
Определяли содержание глюкозы, инсулина и глюкагона в сыворотке крови, а также гликогена в печени и малонового диальдегида (МДА) в поджелудочной железе.
Гипотиреоз моделировали с помощью введения крысам мерказолила внутрижелудочно, в дозе 100 мг/кг, в течение 5 суток, один раз в день.
Экспериментальный токсический гепатит вызывали введением тетра-хлорметана (СС1-4) или галактозамина. При изучении профилактической гепатозащитной активности фитопрепаратов СС1-4 вводили животным однократно, подкожно, в дозе 2,5 мл/кг, а при изучении лечебной активности -однократно, подкожно, в дозе 5 мл/кг массы животного. Галактозамин вводили животным внутрижелудочно один раз в день, 4-х кратно, в дозе 500 мг/кг массы животного. Определяли активность аланинаминотрансферазы (АлАт), аспартатаминотрансферазы (АсАт), гамма-глютамилтранспептидазы (у-ГТП), холинэстеразы (ХЭС), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), инсулина, тироксина (Т4), трийодтиро-нина (ТЗ), кортикостерона, альдостерона в сыворотке крови, гликогена и МДА в печени, толерантность к глюкозе и длительность тиопенталового наркотического сна.
Полнослойную кожную рану мышам наносили на кожу спины согласно О.Д.Барнаулову, (1981). Ежедневно вычисляли общую площадь раневой поверхности. На 8-ой день эксперимента в контрольной и каждой из опытных групп было взято по 5 препаратов кожи. Проводка, заливка и окраска препаратов осуществлялась по общепринятой для препаратов кожи методике (Вайль С.С., 1934). Митотический режим изучали согласно И.А Алову и соавт. (1973) на ступенчатых парафиновых срезах.
Частичную гепатэктомию (ЧГЭ) проводили согласно Higgins and Anderson (1931). Крыс забивали под эфирным наркозом через 24 часа и 48 часов после ЧГЭ. Проводка, заливка и окраска препаратов печени осуществлялась согласно С.С.Вайлю (1934). Митотический индекс (МИ) определяли путем подсчета 3000 гепатоцитов.
Оценку цитотоксической и ростстимулирующей активности макрофагов проводили по отношению к клеткам иммортализованной клеточной линии P3-X63-Ag8, согласно Okulov et al. (1992).
Перевиваемые опухоли Саркому-180 (С-180) и карциному легких Люиса (КЛЛ) перевивали животным в подушечку задней лапы в количестве 1 000 000 клеток в виде 10% взвеси опухолевой ткани в физиологическом растворе. Объем опухоли (F) рассчитывали согласно А.Г.Ушморову (1989).
Процент торможения роста опухоли рассчитывали по формуле: % торможения = (F контр. - F опыт.)/ F контр. Лейкоз Р-388 перевивали мышам линии DBA-2 внутрибрюшинным введением взвеси, содержащей 1 000 000 опухолевых клеток.
Противоопухолевую активность препаратов при лейкозе Р-388 оценивали по изменению средней продолжительности жизни животных (СПЖ).
Канцерогенез молочной железы_у крыс-самок вызывали однократной интрамаммарной инъекцией ^метил-^нитрозомочевины (МНМ) в ткань каждой из 12 молочных желез животного, в дозе 1 мг на железу.
Канцерогенез шейки матки и влагалища у мышей-самок индуцировали вагинальными аппликациями на тампонах 0,1% раствора 7, 12-диметил-бенз(а)-антрацена (ДМБА) в триэтиленгликоле 2 раза в неделю, в течение 6 недель.
Т-иммунодефицит вызывали однократным подкожным введением морским свинкам циклофосфана в дозе 35 мг/кг массы животного (Чубарев В.Н., 1987). Выделение лимфоцитов и оценку их функциональной активности проводили с помощью методики спонтанного розеткообразования (Е-РОК) между лимфоцитами морской свинки и эритроцитами кролика (Stadecker et al., 1974).
Глюкозотолерантный тест (ГТТ) проводили в «упрощенном» варианте с однократным определением содержания глюкозы в крови, согласно рекомендациям ВОЗ (WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus, 1980). Содержания глюкозы в крови у мышей определяли через 20 минут, а у крыс - через 40 минут после перорального введения глюкозы (5 г/кг массы животного).
Барбитуратовый (тиопенталовый) тест проводили с помощью внутривенного введения (в латеральную вену хвоста) подопытным мышам и крысам тиопентала натрия, в дозе 31 мг/кг.
Содержание глюкозы в крови определяли глюкозооксидазным методом, НЭЖК - по методике Itaya, Ui (1965). Концентрацию гликогена в печени определяли по методике Kemp, Heijningen (1954). Уровень малонового ди-альдегида (МДА) в слизистой желудка и печени - согласно Н.Д.Стальной и Т.Г.Горишвили (1977). Содержание триглицеридов в сыворотке крови определяли спектрофотометрически (наборы TG-50, Lachema biotest). Содержание белка в крови определяли рефрактометрически по Рейсу (Руководство по клинической лабораторной диагностике, 1992). Уровень 11-ОКС в биопробах определяли флюориметрически (Усватова И.Я., Панков Ю.А., 1968). Содержание (активность) в сыворотке крови аминотрансфераз, гамма-глютамилтранспептидазы (у-ГТП), холинэстеразы (ХЭС), щелочной фосфа-тазы (ЩФ) и холестерина определяли на универсальном биохимическом анализаторе «Express-550».
Концентрацию кортикостерона и 11-дезоксикортизола (11-ДОК) в сыворотке крови определяли методом радиоиммунологического анализа (RIA)
с использованием стандартных наборов: RSL RAT Corticosteron (3Н) kit (ICN Biomedical), РИН-В-3Н И PHH-S-3H (Сухумский завод).
Содержание адренокортикотропного гормона (АКТГ). альдостерона, ти-реотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ), инсулина и глюкагона определяли методом RIA. Использовали наборы ACTHK-PR (CIS biointemational), SB-ALDO-2 (ORIS), ALDOCT-2 (SORIN biomedical), RIA-mat-TSH (Malincrodt Diagnostika), рио-ТЗ-ПГ (Минский завод АН БССР), рио-Т4-ПГ (Минский завод АН БССР), рио-ИНС-ПГ-,251 (Минский завод АН БССР), Glucagon kit (Biodata) и Glucagon kit (Serano). Концентрацию в крови пролактина, тестостерона и эстрадиола определяли с использованием наборов RIA - PROLACTIN -I25I (Farmos diagnostica), CTEPOH-T-I25I (Минский завод АН БССР) и CIA-TR-Sorin.
В некоторых экспериментах содержание в крови фолликулостимули-рующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ТТГ, ТЗ, Т4 и свободного тироксина (СТ4) определяли методом иммунолюминесцентного анализа на анализаторе Magic Lite Analyzer II с использованием соответствующих наборов фирмы Ciba Corning Diagnostic Corporation.
Официнальные настойки Биоженьшень (1989) и Панаксел (1998), были изготовлены на Киришском биохимическом заводе с использованием стандартной биокультуральной среды и элементселективной среды, обогащенной 2-карбоксиэтилгермсесквиоксаном соответственно. Настойка LX-5 была получена на элементселективной среде, обогащенной 1-гидроксигерматраном в лаборатории культуры ткани СПХФА. В качестве препаратов сравнения использовали аптечные настойки женьшеня (НКЖ), аралии (НА), заманихи (НЗ), лимонника (НЛ), экстракты элеутерококка (ЭЭ), родиолы (ЭР) и левзеи (ЭЛ). Предварительно деалкоголизированные фитоадаптогены вводили животным внутрижелудочно, в идентичных дозах, составлявших 5,0 - 12,5 мл/кг массы животного.
Отвары череды, аира, девясила, чаги, зверобоя, ромашки, сушеницы, тысячелистника, березы, лапчатки, цветков лабазника, приготовленные непосредственно перед введением из расчета 1 г лекарственного сырья на 10 г воды, вводили животным внутрижелудочно, в идентичных дозах - 12,5 - 25,0 мл/кг массы животного.
При профилактическом режиме применения все изученные фитосредства вводили один раз в день, в течение 6-8 суток до эксперимента; при лечебном режиме - один раз в день, в течение 6-8 суток после экспериментального воздействия. В некоторых опытах препараты вводили однократно либо за 1 час, либо за 24 часа до начала эксперимента. При изучении антиканцерогенной активности фитосредств их вводили в течение 7 — 12 месяцев после применения соответствующего канцерогена.
Полученные в экспериментах данные обрабатывали с использованием параметрических и непараметрических методов статистики (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973; Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., 2000).
II. Результаты исследования и их обсуждение
/. Состояние метаболических процессов и эндокринного баланса организма при применении биокультуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов у животных, находящихся в условиях относительного функционального покоя
Семикратное пероральное введение интактным животным настоек Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5 привело к достоверному снижению содержания глюкозы - на 14% - 18%, ТГ - на 58 — 66%, а также повышению содержания НЭЖК в сыворотке крови у подопытных животных на 28 - 39%, что свидетельствует об активизации процессов липолиза. При этом наблюдали существенное повышение содержания 11- ОКС в сыворотке крови (на 33,3% -55,6%) , кортикостерона в сыворотке крови (на 75,0% - 99,5%), 11- ОКС в надпочечниках (на 147,8% - 161,9%) и снижение содержания АКТГ в сыворотке крови у подопытных крыс на 24,5% - 35,8%. (Р<0,05). Настойки Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5, при курсовом применении, достоверно повышали содержание СТ4 в сыворотке крови подопытных животных в 5,3 - 6,7 раза (Табл.1), Т4 - на 103,5% - 158,3%, ТЗ на - 20,8% - 36,1% и снижали содержание ТТГ в сыворотке крови на 10,7% - 13,7% (Р<0,05). Снижение содержания АКТГ и ТТГ в сыворотке крови реализуется, вероятно, по механизму отрицательной «обратной» связи в ГГАС и ГГТС.
Таблица 1
Влияние семикратного введения настоек Биоженьшень, Панаксел и 1Х-5 на содержание тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (ТЗ), тироксина (Т4) и свободного тироксина (СТ4) в сыворотке крови крыс, находящихся в условиях относительного функционального покоя
^чПоказатели ТТГ ТЗ Т4 СТ4
Препараты4^ сыворотки, мкЕД/л сыворотки, нмоль/л сыворотки, нмоль/л сыворотки, нг/дл
Контроль 0,87±0,05 0,72±0,05 23,32±2,49 1,61 ±0,23
Биоженьшень 0,7б±0,03*ф 0,98±0,09* 51,25±5,01* 0,21±0,84*
Панаксел 0,75 ±0,03* 0,87±0,07 47,47±3,09* 2,34±1,06*
ЬХ-5 0,78±0,04** 0,92±0,07* 60,23±4,36* 10,68±0,72*
Примечание: 1. * - Р < 0,05 по сравнению с контрольной группой по критерию Стьюдента (1); ** - Р < 0,05 по сравнению с контрольной группой по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни (здесь и далее - критерий и); 2. В каждой группе использовали 11-12 животных.
При семикратном применении настойки Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5 достоверно повысили содержание инсулина в сыворотке крови- на 64,1%;
65,1% и 61,2%, снизив уровень глюкагона, при этом, на 32,7%; 50,3% и 45,9% соответственно (Р<0,05).
На содержание в крови гонадотропных и половых гормонов изученные биокультуральные препараты женьшеня не влияли. При их курсовом применении отмечено лишь снижение на 12,9% - 20,2% содержания пролактина в сыворотке крови(Р<0,05).
Действие других фитоадаптогенов на эндокринный баланс подопытных крыс при семикратном применении не было однонаправленным. НА достоверно повысила содержание в сыворотке крови кортикостерона (на 59,0%) и Т4 (на 47,4%). НЗ по своей биологической активности близка к препаратам женьшеня - препарат достоверно повысил содержание кортикостерона в сыворотке крови на 31,6%, ТЗ и Т4 - на 26,3 % и 80,5 %, инсулина - на 35,6% и снизил содержание глюкагона в сыворотке крови на 41,9% (Р<0,05). НЛ достоверно повысила содержание в сыворотке крови кортикостерона, ТЗ и Т4 -на 62,6%; 22,8 и 63,1% соответственно, не изменяя уровня инсулина и глюкагона в сыворотке крови подопытных крыс. ЭЭ достоверно увеличил содержание инсулина в сыворотке крови на 30,1% и уменьшил концентрацию глюкагона на 30,2%, не влияя на содержание в сыворотке крови кортикосте-рона, ТЗ и Т4. Для ЭР и ЭЛ отмечено достоверное влияние на паракринную ось «инсулин - глюкагон»: фитоадаптогены достоверно повысили содержание инсулина в сыворотке крови - на 46,3 % и 39,9%, снизив, при этом, концентрацию глюкагона на 37,1% и 25,9% соответственно (Р<0,05). При применении ЭЛ, кроме того, наблюдали достоверное повышение содержания ТЗ и Т4 в сыворотке крови - на 23,6% и 52,6%. На содержание в крови гонадотроп-ных гормонов НА, НЗ, НЛ, ЭЭ, ЭР и ЭЛ не влияли; при этом отмечено достоверное повышение содержания тестостерона и эстрадиола в крови подопытных животных при применении ЭЛ, и тестостерона - при применении ЭР.
2. Стресс-регуляторное действие биокультуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов при стрессирующих воздействиях (им-мобилизационный стресс, стрессирующие физические нагрузки, гипоксия, гипертермия, рентгеновское облучение)
При иммобилизационном стрессе у крыс профилактическое применение настоек Биоженьшень, Панаксел и IX-5 приводило к достоверному снижению содержание глюкозы в сыворотке крови на всех сроках иммобилизации. Максимальное снижение содержания глюкозы в крови (на 21,4 - 25,9%) было отмечено на фоне применения изученных настоек при 12-ти часовой иммобилизации крыс. Изученные настойки женьшеня не влияли на содержание гликогена печени при 30-минутной иммобилизации крыс и достоверно предотвращали снижение содержания гликогена в печени при иммобилизации большей длительности. Содержание НЭЖК в сыворотке крови иммобилизированных крыс контрольной и 3-х подопытных групп, получавших профилактически изученные настойки женьшеня, до срока иммобилизации, равного 3-м часам, было
практически идентично. Однако, если у крыс контрольной группы содержание НЭЖК по мере увеличения продолжительности иммобилизации неуклонно снижается, то на фоне применения биокультуральных препаратов женьшеня наблюдается выраженный рост данного показателя - при 18-ти часовой иммобилизации различия уже статистически достоверны, а при 24-х часовой иммобилизации достигают 23,8% - 33,2% (Р<0,05).
Для анализа эндокринных механизмов, обуславливающих повышение резистентности организма при применении биокультуральных препаратов женьшеня, в экспериментах на крысах было проведено изучение влияния этих фитосредств на содержание в сыворотке крови гормонов, обеспечивающих углеводный и липидный гомеостаз.
При иммобилизационном стрессе содержание АКТГ в сыворотке крови было достоверно повышено на всех сроках иммобилизации крыс в 1,9 — 2,6 раза по сравнению со значением этого показателя в группе интактных животных (Рис. 1).
О 3 6 9 12 15 18 21 24 Длительность иммобилизации животных, часы
Контроль —В—Биоженьшень —А—Панаксел —X—ЬХ-5
Рис. 1. Влияние препаратов женьшеня на содержание АКТГ в сыворотке крови крыс при иммобилизационом стрессе
Профилактическое применение настоек Биоженьшень, Панаксел и LX-5 приводило к достоверному снижению содержания АКТГ на всех сроках им-мобилизационного стресса у крыс. Кривая, отражающая содержание 11-ОКС в сыворотке крови при иммобилизационном стрессе, оказалась подобна кривой отражающей содержание АКТГ (Рис.2). Содержание 11-ОКС в сыворотке крови было достоверно повышено в относительно ранние сроки иммобилизации - при 30-ти минутной иммобилизации в 2,5 раза, а при 3-х часовой иммобилизации - в 1,4 раза по сравнению с интактными животными. При 12-ти часовой иммобилизации содержание 11-ОКС в сыворотке крови не было изменено по сравнению с нормой.
При 24-х часовой иммобилизации содержание 11-ОКС в сыворотке крови вновь увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с интактным контролем (Р<0,05). На фоне профилактического применения настоек Биоженьшень, Панаксел и LX-5 отмечали отсутствие изменения содержания 11-ОКС в сыворотке крови при 30 минутной и 3-ех часовой иммобилизации и достоверное снижение значения этого показателя при 18-ти и 24-х часовой иммобилизации - на 13,3% - 19,4% и 27,8% - 32,3% соответственно (Р<0,05).
О I 1 | .,,,,-—,,— ,. I,.м.1, , . 11 , I I м г и......,
О 3 6 9 12 15 18 21 24
_Длительность иммобилизации животных, часы_
—Контроль —■— Биоженьшень —А— Панаксел —X— ЬХ-5
Рис. 2. Влияние препаратов женьшеня на содержание 11-ОКС в сыворотке крови крыс при иммобилизационом стрессе
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Длительность иммобилизации животных, часы
Контроль —■—Биоженьшень —А—Панаксел —X—ЬХ-5
Рис. 3. Влияние препаратов женьшеня на содержание инсулина в сыворотке крови крыс при иммобилизационом стрессе
Профилактическое применение настоек Биоженьшень, Панаксел и ЬХ-5, как и в экспериментах на интактных крысах, приводило к достоверному повышению содержания инсулина в сыворотке крови у иммобилизированных крыс - при 30-ти минутной иммобилизации - на 31,8% - 68,8%; при 3-х часовой - на 65,6% - 131,0%, а при 12-ти часовой - на 26,2% - 44,3% по сравнению с иммобилизированным контролем (Рис.3). При 24-х часовой иммобилизации отмечали повышение содержание инсулина в крови только при применении настойки Биоженьшень (Р<0,05).
Рис. 4. Влияние препаратов женьшеня на содержания глюкагона в сыворотке крови крыс при иммобилизационом стрессе
Влияние изученных биокультуральных препаратов женьшеня на содержание глюкагона в сыворотке крови было однонаправленным, но зависело от стадии иммобилизационного стресса у крыс (Рис.4). Так, при 30-ти минутной иммобилизации, на фоне профилактического применения изученных настоек отмечали выраженную тенденцию к снижению содержания глюкагона в сыворотке крови. При 12-ти часовой иммобилизации профилактическое введение настоек Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5 приводило к достоверному повышению значение данного показателя в 3,5; 3,1 и 2,9 раза, а при 24-х часовой иммобилизации - к снижению в 1,9; 2,1, и 1,7 раза по сравнению с контролем (Р<0,05).
Содержание ТЗ в сыворотке крови было достоверно повышено при 30-минутной и 3-х часовой иммобилизации крыс - на 70,2% и 45,1%, соответственно, по сравнению с интактным контролем (Табл.2).
При 12-ти часовой иммобилизации содержание ТЗ в сыворотке крови значимо не отличалось от нормы. При длительной 24-х часовой иммобилизации содержание ТЗ было достоверно увеличено - на 86,9%. Динамика содержания Т4 в сыворотке крови у подопытных животных подобна динамике содержания ТЗ.
Таблица 2
Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на содержание трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) в сыворотке крови крыс при иммобилизационном стрессе
Показатели Препараты ^ч. ТЗ сыворотки, нмоль/л Т4 сыворотки, нмоль/л
Интактные животные 0,66 ±0,04 25,68 ±136
И м мо билизацияЗО мин.
Контроль 1,12 ±0,09* 42,15 ±2,08*
Биоженьшень 1,38 ± 0,07** 64,24 ±3,57**
Панаксел 1,22 ±0,05** 68,93 ±4,12**
LX-5 1,32 ±0,06** 70,51 ±3,83**
Иммобилизация} часа
Контроль 0,96 ±0,06* 40,05 ± 1,72*
Биоженьшень 1,26 ±0,08** 65,84 ±3,51**
Панаксел 1,12 ±0,07*** 63,48 ±4,51**
LX-5 1,18 ±0,08** 58,82 ±3,21**
Иммобилизация 12 часов
Контроль 0,58±0,03 30,46±2,56
Биоженьшень 0,65±0,02 35,74±3,47
Панаксел 0,67±0,03 35,54±2,96
LX-5 0,61 ±0,04 34,23±3,13
Иммобилизация 24 часа
1,23 ±0,04* 26,93 ±2,78
Биоженьшень 1,39 ±0,06** 36,56 ±3,15**
Панаксел 1,44 ±0,06** 34,37± 3,02**
LX-5 1,48 ±0,07** 37,79 ±331**
Примечание: 1. * - Р < 0,05 по сравнению интактными животными по критерию Стьюдента (;); ** - Р < 0,05 по сравнению с контролем по критерию ^ ***- р < 0,05 по сравнению с контролем по критерию ^ 2. В каждой группе использовали 10-12 животных.
Профилактическое применение настоек Биоженьшень, Панаксел и LX-5 приводило к достоверному повышению содержание ТЗ в сыворотке крови
иммобилизированнных животных при 30-ти минутной иммобилизации - на 16,0% - 31,4%; при 3-х часовой - на 18,8% - 31,3%, а при 24-х часовой - на 13,1%-20,3% по сравнению с контролем (Р<0,05). При 12-ти часовой иммобилизации крыс изученные препараты значимо не изменяли содержания ТЗ в сыворотке крови. Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на содержание Т4 в сыворотке крови при иммобилизационном стрессе у крыс было аналогичным.
Полученные данные по влиянию биокультуральных препаратов женьшеня на содержание в сыворотке крови иммобилизированных животных гормонов, обеспечивающих углеводный и липидный гомеостаз, позволяют сделать вывод, что гипогликемическая активность фитопрепаратов реализуется преимущественно с участием инсулинзависимых, а гиперлипидемическая и антигипотермическая - тиреоидзависимых механизмов.
Содержание МДА в слизистой желудка прогрессивно нарастало, начиная с 12-ти часовой иммобилизации, а при 24-х часовой иммобилизации этот показатель уже превышал норму на 30,1% (Р<0,05). Профилактическое применение настоек Биоженьшень, Панаксел и LX-5 приводило к снижению повышенного содержания МДА в слизистой: при 12-ти часовой иммобилизации - на 9,5%; 6,7% и 8,3%; при 18-ти часовой - на 12,0%; 7,9% и 10,5%; при 24-х часовой - на 12,9%; 11,3% и 12,5% соответственно (Р<0,05).
Выявляется корреляция между способностью биокультуральных препаратов женьшеня предупреждать усиление интенсивности ПОЛ и предотвращать язвообразование в слизистой желудка у иммобилизированных животных. При профилактическом применении настоек Биоженьшень, Панаксел и LX-5 отмечали достоверное уменьшение количества эрозивно-язвенных поражений слизистой: при 18-ти часовой иммобилизации - в 6,4; 7,4 и 4,2 раза; при 22-х часовой с предварительным охлаждением животных - в 3,4; 2,6 и 1,9 раза, а при 24-х часовой - в 2,2; 1,8 и 1,7 раза по сравнению с иммобилизиро-ванными крысами контрольной группы. Близкую к биокультуральным препаратам женьшеня по направленности и степени выраженности стресс-регуляторную активность в наших экспериментах проявили НА, НЗ и ЭЛ.
Профилактическое применение данных фитоадаптогенов приводило к достоверному снижению содержания глюкозы и 11-ОКС в сыворотке крови -на 9,9% - 25,7% и 11,2% -16,7%, уменьшению содержание МДА и язвообра-зования в слизистой желудка - на 5,6% - 7,8% и в 2,0 - 11,5 раза, повышению содержания НЭЖК в сыворотке крови - на 14,4% - 17,1% и гликогена в печени на 20,0% - 45,3% соответственно (Р<0,05).
С нашей точки зрения, изученные препараты женьшеня, НА, НЗ и ЭЛ продляют "стадию резистентности" отдаляют наступление "стадии истощения" общего адаптационного синдрома за счет эндокринно-обусловлешюй оптимизации процессов метаболизма в стрессированном организме, характеризующейся более экономным расходованием дефицитных углеводных
субстратов (глюкоза, гликоген), и переходом на использование липидов в качестве основных энергетических ресурсов.
В тесте свободного плавания биокультуральные препараты женьшеня проявили актопротекторную активность одного порядка, как при однократном, так и семикратном профилактическом применении. При однократном применении настойки Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5 достоверно увеличили длительность плавания интактных (условия нормодинамии) мышей - на 65,4% - 77,3%, а при семикратном - на 61,6% -73,0% соответственно (Р<0,05). Предшествующая гиподинамия (20-ти часовая иммобилизация в домиках), соответствующая по нашим данным «стадии истощения» общего адаптационного синдрома, приводила к достоверному снижению длительности свободного плавания животных в среднем в 1,83 раза. Биокультуральные препараты женьшеня, как при однократном, так и семикратном применении, увеличили длительность плавания животных, находившихся в условиях гиподинамии, на 102,6% - 129,9% (Р<0,05).
При общей гипертермии у мышей биокультуральные препараты женьшеня в зависимости от режима введения проявили разнонаправленную активность. Настойки Биоженьшень, Панаксел, ЕХ-5 увеличили среднюю продолжительность жизни (СПЖ) животных при введении за 1 час до начала эксперимента на 31,0%; 52,9%; и 42,1%, а при введении за 24 часа до начала эксперимента - на 27,3%; 18,1% и 23,9% соответственно (Р<0,05). Однако при 7-ми дневном профилактическом применении изученные препараты достоверно снижали СПЖ подопытных животных, подвергнутых гипертермии.
При одномоментной частичной перевязке обеих сонных артерий выживаемость животных в контрольной группе к 30-м суткам после начала эксперимента составила всего 16,6%. Профилактическое однократное введение настоек Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5 привело к увеличению значения данного показателя до 33,3%, 75%, и 50% (Р<0,05). СПЖ крыс в контрольной группе составила 6,7 ± 1,5 суток. Настойки Панаксел и ЕХ-5 достоверно увеличили СПЖ животных в 3,1 и 2,3 раза. При применении настойки Биоженьшень наблюдали выраженную тенденцию (50,1%) к повышению значения изучаемого показателя.
При гипоксической гипобарической гипоксии СПЖ мышей в контрольной группе составляла 14,6 ± 0,7 мин. При 7-дневном профилактическом применении настоек Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5 СПЖ животных была достоверно снижена - на 15,1%; 22,8% и 19,2% соответственно.
Противоречие в полученных нами данных о биологической активности изученных биокультуральных препаратов женьшеня при гипертермии, при ишемии головного мозга и гипоксической гипобарической гипоксии связано, вероятно, с режимом введения препаратов. По-видимому, выраженная про-тективная активность изученных препаратов женьшеня при их однократном применении являются следствием их выраженных антиоксидантных свойств.
Семикратное же применение изученных препаратов женьшеня, как было показано выше, (см. Табл.1) приводит к активизации тиреоидной системы, а, следовательно, усилению интенсивности общего обмена и повышению потребления кислорода организмом, что приводит к снижению резистентности организма при гипертермии и гипоксической гипобарической гипоксии.
Профилактическое применение настойки Панаксел и культуральной среды этого фитопрепарата (ЕХ- 13) приводило к существенному увеличению СГГЖ мышей, подвергнутых радиационному облучению - на 24,6% и 14,4% и количества выживших к концу эксперимента животных - в 1,7 и 1,4 раза соответственно (Р<0,05). Протективная радиозащитная активность настойки Панаксел является, очевидно, следствием выявленных нами антиоксидант-ных свойств препарата. Синтетические и природные антиоксиданты уменьшают повышенную интенсивность процессов ПОЛ в тканях и увеличивают выживаемость подопытных животных при тотальном и местном облучении (Старикович Л.С. и соавт., 1999; Артамонова Е.А. и соавт., 2000).
3. Профилактическое и лечебное действие биокулыпуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов при моделировании диабета типа 1 и гипотиреоза
Выраженную протективную противодиабетическую активность при ал-локсановом диабете среди изученных фитоадаптогенов проявили НКЖ, Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5. При профилактическом применении этих препаратов наблюдали достоверное снижение повышенного содержания глюкозы при проведении ГТТ у подопытных животных на 25,7% - 34,4%, повышенного содержания МДА в поджелудочной железе - на 40,1% - 49,9 % и повышение сниженного содержания гликогена в печени в 1,9 - 2,1 раза (Р<0,05). ЭЭ и ЭР, по своей протективной противодиабетической активности, были близки к изученным препаратам женьшеня. Профилактическое применение ЭЛ привело к достоверному повышению сниженного содержания гликогена в печени (в 1,5 раза), и к снижению повышенного содержания МДА в поджелудочной железе у подопытных мышей на 35,1% (Р<0,05). На фоне профилактического применения НЗ наблюдали достоверное снижение содержание МДА в поджелудочной железе у мышей с аллоксановым диабетом. Для этого фитоадаптогена, как и для ЭЛ, была отмечена выраженная тенденция к снижению содержания глюкозы при П Т. НА, в наших экспериментах, была малоэффективна, а профилактическое применение НЛ привело к достоверному повышению содержания глюкозы в крови при ГТТ у подопытных животных.
Одним из основных звеньев патогенеза аллоксанового диабета является метаболизм аллоксана в островках Лангерганса с образованием высокотоксичных свободных радикалов, активизация ПОЛ в инсулинпродуцирующих Р-клетках, с их последующей дистрофией и некрозом (Блох К.О. и соавт.,
1987). Протективная противодиабетическая активность биокультуральных препаратов женьшеня, других эффективных фитоадаптогенов и официналь-ных фитопрепаратов при аллоксановой модели диабета типа 1, с нашей точки зрения, в определенной степени, является следствием выявленной в наших экспериментах способности фитосредств нормализовать интенсивность процессов ПОЛ в поджелудочной железе.
Изучение влияния фитопрепаратов (при лечебном режиме применения) на течение аллоксанового диабета, с нашей точки зрения, позволяет более четко определить механизмы реализации противодиабетической гипоглике-мической активности фитосредств.
На 8-ые сутки после инъекции аллоксана у крыс контрольной группы отмечали развитие диабетоподобного состояния: содержание глюкозы и глюкагона в сыворотке крови было достоверно повышено на 58,3 % и в 4,4 раза, а содержание инсулина в сыворотке крови и гликогена в печени достоверно снижено в 2,8 и в 1,6 раза, соответственно, по сравнению с интактны-ми животными (Табл.3). НКЖ, Биоженьшень, Панаксел и ЬХ - 5 повысили сниженное содержание инсулина в сыворотке крови у крыс с аллоксановым диабетом в 2,1; 2,2; 1,7 и 1,9 раза соответственно, снизили повышенное содержание в сыворотке крови глюкозы - на 15,5% - 25,9%, глюкагона - на 44,1% - 65,3%, и повысили уровень гликогена в печени в 1,4 - 1,5 раза (Р<0,05). НА, ЭЭ, ЭР и ЭЛ проявили достоверную противодиабетическую активность того же порядка, что и изученные препараты женьшеня.
Лечебная противодиабетическая активность изученных препаратов женьшеня и других эффективных фитоадаптогенов, с нашей точки зрения, может быть следствием их стимулирующего влияния на процессы синтеза инсулина в р-клетках.
На мерказолиловой модели экспериментального гипотиреоза была изучена лечебная антигипотиреоидная активность биокультуральных препаратов женьшеня, а также НА, НЗ, НЛ, ЭЭ, ЭР и ЭЛ. Курсовое введение мерказоли-ла привело к существенному снижению тиреоидпродуцирущей функции щитовидной железы: содержание Т4 в сыворотке крови подопытной группе животных было достоверно снижено по сравнению со значением этого показателя в контрольной группе на 56,3%, а содержание ТЗ - на 28,8% (Р<0,05). При лечебном режиме применения настойки Биоженьшень, Панаксел, ЬХ -5, НА, НЗ, НЛ и ЭЛ повысили сниженное содержание Т4 в сыворотке крови в 4,4; 3,7; 4,1; 3,4; 3,9 и 3,2 раза (Р<0,05).
ЭР был существенно менее эффективен: применение этого фитоадаптоге-на привело к увеличению сниженного содержания Т4 в сыворотке крови лишь на 28,7% (Р < 0,05 по критерию и). ЭЭ не оказал значимого влияния на содержание Т4 в сыворотке крови у крыс с экспериментальным гипотиреозом. Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на содержание ТЗ в крови подопытных животных с экспериментальным гипотиреозом было достоверным, но не столь выраженным.
Таблица 3
Влияние настоек женьшеня, Биоженьшень, Панаксел, LX -5, заманихи, экстрактов элеутерококка, родиолы и левзеи (при лечебном применении) на содержание глюкозы и инсулина в сыворотке крови, гликогена в печени крыс с аллоксановым диабетом
■"•^Показатели Препараты"-*^ Глюкоза сыворотки, ммол/л Инсулин сыворотки, мкед/мл Глюкагон сыворотки, пг/мл Гликоген печени, г%
Интактные животные 4,89 ±0,19 34,11 ±3,23 87,2±8,8 2,23± 0,15
ВВЕДЕНИЕ АЛЛОКСАНА
Контроль 7,74± 0,36* 12Д6± 1,41* 380,4±56,5* 1,40±0,21*
Настойка женьшеня 5,76± 0,26** 26,04± 2,84**' 143,5±21,1** 2,10±0,14**
Биоженьшень 5,84± 0,26** 26,37± 2,85** 186,7±35,5** 1,93±0,14**
Панаксел 6,21 ±0,46** 21,12±U0** 148,4±18,4** 2,05±0,15**
ЬХ-5 5,80± 0,36 23,67±2,36** 212,8±32,6** 1,94±0,12**
Настойка заманихи 6,54± 0,24** 17,43± 1,39** 132,1±21,8** 1,84±0,16**
Экстракт элеутерококка 6,34± 0,32** 19,37± 1,36** 235,6±3,2*** 1,90± 0,13**
Экстракт родиолы 6,11± 0,41** 18,60± 1,47** 248,4±6,5*** 2,10±0,19**
Экстракт левзеи 6,28± 0,25** 18,44± 1,43** 185,3±28,8** 1,88±0,12**
Примечания: 1.*- Р< 0,05 по сравнению с интакшыми животными по критерию Стьюдента (t); ** - Р < 0,05 по сравнению с контролем по критерию t; *** - р < 0,05 по сравнению с контролем по критерию U;
2. В каждой группе использовали 9-10 животных.
Мерказолил подавляет синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе за счет ингибирующего влияния на реакции, катализируемые тиреоидной пероксидазой, а именно, окисление Г и конденсацию остатков тирозина (De Groot et al., 1984; Молекулярная эндокринология, 2003). Просапогенин, па-наксадиол, панаксатриол и гинзенозид Rd, выделенные из природного корня женьшеня, активизировали пероксидазу, каталазу и супероксиддисмутазу как in vitro, так и in vivo в крови, а также в тканях печени и почек (Choi and Oh, 1985; Yokozawa et al., 2000).
Тиреостимулирующее действие изученных препаратов женьшеня может, очевидно, реализовываться с участием подобного механизма. Не исключено, что тиреостимулирующие свойства препаратов женьшеня связаны и с
p-адреномиметической активностью выделенных из него компонентов. Wang et al. (2003) убедительно продемонстрировали, что гликопептид, выделенный из корня натурального женьшеня (м.в.= 6000), проявляет выраженную р-миметическую активность в отношении p-адренорецепторов. Адреномиметики и адренолитики, изменяя функциональную активность различных отделов вегетативной нервной системы и/ или непосредственно влияя на содержание цАМФ в тиреоцитах, модулируют синтез и секрецию тиреоидных гормонов. (Оппенгеймер Д.Г. и соавт., 2003; Tepperman J. and Tepperman H., 1989).
4. Гепатозащитные свойства биокультуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов
На 8-ой день после инъекции крысам СС1-4 содержание в сыворотке крови у крыс контрольной группы маркеров цитолиза - у-ГТП и холестаза - ЩФ было достоверно повышено на 101% и 126 % (Табл. 4).
Таблица 4
Влияние препаратов женьшеня при лечебном режиме применения на содержание гамма-глютамилтраспептидазы (у-ГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), холинэстеразы (ХЭС), холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови и гликогена в печени у крыс с токсическим гепатитом,
вызванным CCI-4
ч^Покантеж ПротЕрсы"4 у-ГТП сыворотки, нмоль/(с-л) ЩФ сыворотки, (е.а.) ХЭС сыюропси, мкмшъ{с-л) ТГ а.норлки, ммоль/л Гликоген печени, г%
Инккпье ЖИВОПЬЕ 397,5±63,5 7,3±1,6 107,6±21,4' 1,58±0,15 2,63±0,21
Контроль 798ДЩ4* 16,5±3,9* 55,9±3,6* 2,16±0,20* 1,44±0,12*
Биоженьшень 357,4461,8** 6,4+1,3** 84,0±4,5** 0,72±0,14** 2,32±0,24**
Панаксел 3323+55,1** 5,4±1,3** 80,7±8,4** 1,11±0,24** 2,23 ±0,22**
LX-5 450tl±65,l** 7,3±1,5** 82,0±3,5** 1,19±0,22** 2,28±0,31**
Примечания: 1.*- Р < 0,05 по сравнению с интактными животными по критерию Стьюдента (1);
• • - Р < 0,05 по сравнению с контролем по критерию 1;
2. В каждой группе использовали 9-10 животных.
Содержание в сыворотке крови ХЭС было достоверно снижено в 1,9 раза, а содержание гликогена в печени животных уменьшилось в 1,9 раза (Р<0,05). Уровень холестерина в сыворотке крови у животных контрольной группы существенно не изменился, а содержание триглицеридов в сыворотке крови достоверно возросло на 36,3 %. Настойки Биоженьшень, Панаксел и ЕХ-5 достоверно снизили содержание в сыворотке крови у-ГТП на 55,2 %; 58,3%
и 43,5%, содержание в сыворотке крови ЩФ - на 61,2%; 67,2% и 55,8% соответственно, и существенно (в 1,5,1,4 и 1,5 раза) повысили в сыворотке крови сниженное содержание ХЭС (Р<0,05). Изученные биокультуральные препараты женьшеня на 45,0% - 66,2% снижали повышенный уровень триглице-ридов в крови у подопытных животных и на 57,4% - 64,3% повышали сниженное содержание гликогена в печени (Р<0,05).
Учитывая важную роль эндокринной системы в регуляции процессов репарации и пролиферации, изучили влияние биокультуральных препаратов женьшеня на содержание ряда гормонов в сыворотке крови у крыс с токсическим гепатитом.
На 8-ой день после инъекции СС1-4 содержание в сыворотке крови инсулина и Т4 у подопытных крыс практически соответствовало значению этих показателей у интактных животных. Содержание ТЗ было достоверно снижено на 25%, что соответствует данным литературы (Колесникова Е.В., 1999; Kabadi and Premachandra, 1983; Itoh et al, 1985).
Уровень стероидных гормонов, кортикостерона и альдостерона, был повышен соответственно в 1,3 и 2,1 раза (Р<0,05), что является, очевидно, результатом нарушения метаболизма этих гормонов в печени. Настойки Биоженьшень, Панаксел и LX-5 практически нормализовали уровень стероидных гормонов у крыс с токсическим гепатитом; повысили содержание инсулина в сыворотке крови на 57,7%; 41,6% и 35,9%, содержание Т4 - на 48,2%; 72,9% и 74,3%, а сниженное содержание ТЗ на 51,8%; 53,5% и 62,5% соответственно (Р<0,05). Нормализация уровня стероидных гормонов у крыс с экспериментальным гепатитом при введении препаратов женьшеня является, очевидно, следствием показанного нами выше восстановления функциональной активности микросомальных ферментных систем гепатоцитов.
У больных с хроническими гепатитами и циррозом печени сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе встречается в 5 - 10 раз чаще, чем в популяции (Махов В.М. и соавт., 1982). При проведении ГТТ настойки Биоженьшень, Панаксел и LX-5 снизили повышенное содержание глюкозы в сыворотке крови у крыс с токсическим гепатитом, вызванным на
29,9%; 29,7% и 32,3% (Р<0,05). Таким образом, изученные биокультуральные препараты женьшеня предотвращают развитие толерантности к глюкозе при токсическом гепатите, вызванном
При другой модели гепатита, галактозаминовом гепатите, изученные биокультуральные препараты женьшеня проявили лечебную активность сходной направленности и выраженности. Настойки Биоженьшень, Панаксел и LX-5 достоверно снизили повышенный уровень у-ГТП на 53,8%; 51,1% и 57,3%, ЩФ - на 64,5%, 65,3% и 64,9%, повысили сниженное содержание ХЭС в 1,6, 1,8 и 1,6 раза (Р<0,05), нормализовали содержание ТГ в крови и гликогена в печени у подопытных животных.
Активизация репарационных процессов в печени при гепатите, вызванном СС1-4, и галактозаминовом гепатите, с одной стороны, может быть результатом, непосредственного активизирующего влияния биологически активных компонентов женьшеня (гинзенозиды, сапонины и др.) на клеточные биосинтетические процессы (Lu and Dice, 1985; Zhang et al, 1986). С другой стороны, активизация репарационных процессов в печени может быть следствием выявленного инсулиногенного и тиреостимулирующего действия препаратов женьшеня. Роль инсулина в регуляции репаративно-регенеративных процессах хорошо документирована, а митогенная активность этого гормона сопоставима с митогенной активностью ростовых факторов (Straus, 1984; Lu and Dice, 1985; Rosen, 1999). Физиологические дозы тиреоидных гормонов ускоряют синтез белка РНК и ДНК в печени (Тураку-лов Я.Х. и соавт., 1995; Paul, 1986; Lotkova et al., 2001). He исключено, что стимулирующие влияние изученных препаратов женьшеня (учитывая их ад-реномиметические эффекты) частично опосредуется и через вегетативную нервную систему, учитывая ее роль в регуляции репаративных и трофических процессов (Забродин О.Н., 1993).
5. Модификация процессов физиологической и патологической пролиферации при применении биокультуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов
При нанесении подопытным мышам полнослойной кожной раны, достоверные различия в средней площади ран, составившие на 6-ой день опыта 80,3%; 75,0% и 80,8% от контроля, были отмечены для групп мышей, получавших, соответственно, настойки Биоженьшень, Панаксел и LX-5 (Рис. 5). Для всех изученных биокультуральных препаратов женьшеня достоверность различий с контрольной группой сохранялась во все сроки измерений, вплоть до конца наблюдений. В конце эксперимента (18-ые сутки) площадь ран в упомянутых группах уменьшилась и составляла 6,9%; 14,7% и 2,2% от контроля. К концу опыта количество животных с полностью зажившими ранами в контрольной группе составило всего 3%, при применении Биоженьшеня - 62%, Панаксела - 70%, a LX-5 - 85%. Настойки Биоженьшень, Панаксел, LX-5 достоверно увеличивали митотический индекс пролифери-рующего эпителия в 2,4; 2,8; и 3,6 раза соответственно, а также число митозов на один препарат.
Настойки Биоженьшень, Панаксел и LX - 5 в наших экспериментах проявили однонаправленную активность в отношении функционального состояния перитонеальных макрофагов. При 24-х часовом кокультивировании пе-ритонеальных макрофагов, полученных от мышей линии С57В1 (которым предварительно вводили изученные настойки) с клетками-мишенями линии P3-X63-Ag8, увеличение цитотоксичности МФ достигало 58,5% - 65,5% (Р<0,05).
1 5 9 13 17
Дни эксперимента В скобках - процент животных с полностью зажившими ранами к концу эксперимента
• Контроль (3%) —И— Биоженьшень (62%)
" А - Панаксел (70%) -*— ЬХ-5 (85%)
Рис. 5. Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на динамику ранозаживления у мышей
При длительном (6 суток) кокультивировании макрофагов с клетками-мишенями наблюдали достоверное ускорение пролиферации клеток-мишеней на 23,6% - 69,5%; наиболее активно этот процесс проходил на фоне профилактического применения настойки LX-5.
При перевивке С-180 мышам линии SHR наиболее выраженную противоопухолевую активность в этом эксперименте проявила настойка LX-5: отмечали достоверное торможение роста опухоли (на 48% - 70%) на всех сроках наблюдения после перевивки (Табл. 5). Настойки НКЖ, Биоженьшень и Па-наксел были несколько менее эффективны, чем настойка LX-5 и для них отмечено достоверное ингибирующее влияние на рост опухоли (на 43% - 63%) только на 11-ый, 12-ый и 14-ый день наблюдения.
В аналогичном эксперименте наиболее выраженные противоопухолевые свойства проявили НКЖ и НЗ, уменьшившие объем перевитой опухоли на 37% - 66% (Р<0,05). Несколько менее эффективными оказались НА, ЭР и ЭЛ, которые ингибировали рост перевитой опухоли только на двух сроках наблюдения (11-ый и 13-ый день) на 31% - 55% (Р<0,05). НЛ и ЭЭ достоверно уменьшили объем опухоли лишь на 11-ый день после перевивки на 42% и 36% соответственно.
При перевивке КЛЛ мышам линии С 57 В1 настойки Панаксел, LX-5 и ЭЭ проявили высокую противоопухолевую активность одного порядка. Препараты достоверно уменьшили объем опухоли на 31 % - 69% на всех сроках наблюдения после перевивки опухоли и снизили массу ампутированной конечности с опухолью на 40%, 45% и 21 % соответственно (Р<0,05). НКЖ и НЗ в этом эксперименте были несколько менее активны: достоверно уменьшили объем перевитой КЛЛ на 38% - 67% на 9-ый и 13-ый день после перевивки и снизили массу ампутированной конечности с опухолью на 23% и 27% соответственно.
Таблица 5
Влияние настоек НКЖ, Биоженьшень, Панаксел и ЬХ-5 на рост саркомы-180 у мышей линии ЯЫИ
^Показатели Средний объем опухоли в мм3, % торможения
\ Дни после перевивки опухоли
ПрепаратыЧ 7-й день 9-й день 11 -й день 12-й день 14-й день
Контроль 5 9,6± 12,0 131,8±28,б 287,0±50,2 343,3±56,3 505,2±88,6
НКЖ 40Д±8,1 95,4±13,1 120,5±23,3* 58% 188,2±35,5* 45% 240,1±33,4* 53%
Биоженьшень 72,3±14,8 110,9± 18,9 164,3±24,5* 43% 197,4±37,6** 43% 260,7±27,4* 48%
Панаксел 55,8±12,2 91,4± 12,0 103,5±18,4* 63% 168,8±33,1* 51% 202,3±39,3* 60%
ЬХ-5 17,6±5,1* 70% 68,1±10,1** 48% 92,5±14,6* 68% 150,2±26,4* 56% 189,4±20,2* 63%
Примечания: 1.*- Р<0,05 по сравнению с контролем по критерию Стьюдента (1); ** - Р < 0,05 по сравнению с контролем по критерию и; 2. В каждой группе использовали 9-10 животных.
Биоженьшень, НА и ЭР проявили достоверное ингибирующее влияние на рост опухоли лишь на одном сроке наблюдения после перевивки (НА - на 7-ой день, а Биоженьшень и ЭР - на 13-ый день); ЭР, кроме того, снизил массу ампутированной конечности с опухолью на 22% (Р<0.05). НЛ и ЭЛ в этом эксперименте не проявили значимой противоопухолевой активности.
При перевиваемом лейкозе Р-388 наиболее выраженную противоопухолевую активность проявили настойки НКЖ и Биоженьшень, повысившие СПЖ мышей на 33% и 31% соответственно (Р<0,05). Достоверное увеличение СПЖ мышей с лейкозом Р-388 было отмечено и при применении НЗ (на 53%), ЭЭ (на 58%), и ЭЛ (на 33%).
При канцерогенезе молочной железы у крыс, вызванном МНМ, настойка Биоженьшень достоверно уменьшила частоту образования опухолей у крыс на 44% , а их множественность - на 62%; число опухолей подвергшихся полной или частичной регрессии достоверно возросло в 2,7 раза. Настойка LX-5 достоверно снизила частоту образования опухолей у крыс на 44% и их
множественность - на 62%, при этом увеличив число опухолей подвергшихся регрессии в 2,5 раза (Р<0,05). Настойка Панаксел в этих экспериментах была несколько менее эффективна - препарат достоверно снизил частоту образования опухолей у крыс на 47% и их множественность - на 60%, при этом увеличив число опухолей подвергшихся полной или частичной регрессии в 1,9 раза (Р<0,05).
Введение канцерогена МНМ подопытным животным в наших экспериментах приводило к достоверному повышению уровня эстрадиола в крови на 68% по сравнению с интактными животными. Настойки Панаксел и LX-5 достоверно снизили повышенное содержание эстрадиола в крови на 55,8% и на 63,5% соответственно. Для настойки Биоженьшень была отмечена выраженная тенденция к снижению значения данного показателя. Повышенный уровень эстрогенов и сниженное содержание тиреоидных гормонов в крови способствуют развитию новообразований молочной железы (Дильман В.М. и соавт., 1990; Гамаюнова В.Б., Бернштейн A.M., 2000). Антиэстрогены инги-бируют канцерогенез молочной железы и применяются в клинической практике для профилактики и лечения опухолей данной локализации (Семиглазов В.Ф., 1998; GelberetaL, 1996).
При опухолях шейки матки и влагалища индуцированных с помощью ДМБА изученные биокультуральные настойки женьшеня (при пероральном применении) не продемонстрировали достоверной противоопухолевой активности.
Противоопухолевая эффективность изученных биокультуральных препаратов женьшеня, других изученных фитосредств может быть связана с влиянием на различные этапы канцерогенеза (инициацию, промоцию и опухолевую прогрессию) за счет антиоксидантной, противовоспалительной и имму-номодулирующей активности. Препараты, проявляющие подобные виды активности, обладают выраженными противоопухолевыми и антиканцерогенными свойства. (Yun et al., 1987; Verveij and De Jonge, 2000; McLeod, 2001; Huang Hua-yi and Zha Xi-liang, 2002).
Выявленное в наших экспериментах влияние изученных фитопрепаратов на эндокринный баланс организма также может быть одной из причин их противоопухолевой и антиканцерогенной активности. Биокультуральные препараты женьшеня снижали содержание эстрадиола в сыворотке крови крыс с опухолями молочной железы; повышали сниженную толерантность к глюкозе у животных с аллоксановым диабетом и токсическим гепатитом. Инсулинрезистентность и нарушение толерантности к глюкозе рассматриваются как одни из основных причин, способствующих канцерогенезу (Со-langelo et al., 2002; Gupta et al., 2002).
В последние годы широко дискутируется вопрос о перспективности применения адаптогенных фитопрепаратов для предупреждения «цитостатиче-ской болезни» (Яременко К.В., 1989; Ермоленко И.В. и соавт., 1998).
При введении мышам субтоксической дозы рубомицина гидрохлорида НКЖ, Биоженьшень, ЭЭ и ЭЛ увеличили СПЖ животных на 41%, 53%, 47% и 44% соответственно (Р<0,05).
Настойки Биоженьшень, Панаксел и LX-5 достоверно повышали сниженное в результате введения морским свинкам циклофосфана относительное содержание Е-РОК в 1,32; 1,50 и 1,58 раза, а их абсолютное количество - на 36,8%; 40,4% и 48,5% соответственно, т.е. существенно снижали иммуно-токсичность этого цитостатика.
ВЫВОДЫ
1. В условиях относительного функционального покоя организма биокуль-туральные препараты женьшеня - настойки Биоженьшень, Панаксел и LX-5 -модифицируют эндокринный статус организма: повышают содержание глю-кокортикоидов, тиреоидных гормонов и инсулина, снижают содержание ад-ренокортикотропного и тиреотропного гормонов, а также пролактина и глю-кагона в крови, изменяют баланс основных энергетических субстратов метаболизма: повышают содержание НЭЖК, снижают содержание глюкозы и триглицеридов в крови. На содержание в крови гонадотропных и половых
гормонов изученные препараты женьшеня не влияют.
2. Настойки аралии, заманихи и экстракт левзеи в условиях относительного функционального покоя организма повышают содержание глюко-кортикоидов, тиреоидных гормонов, инсулина и снижают содержание глю-кагона в крови; применение настойки лимонника приводит к повышению концентрации глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов в крови; экстракты элеутерококка и родиолы повышают уровень инсулина и снижают содержание глюкагона в крови у подопытных животных. Среди всех изученных фи-тоадаптогенов лишь экстракт левзеи повышает содержание тестостерона и эстрадиола, а экстракт родиолы - содержание тестостерона в крови. На содержание в крови гонадотропных гормонов и пролактина изученные адапто-
генные фитопрепараты не влияют.
3. При иммобилизационном стрессе изученные препараты женьшеня проявляют антигипергликемические, гликогенсберегающие и гиперлипидемиче-ские свойства, что характерно и для настоек аралии, заманихи и экстракта левзеи. Биокультуральные препараты женьшеня увеличивают сниженное содержание инсулина и повышают уровень тиреоидных гормонов в крови, оказывают гиперглюкагонемическое действие при 3-часовой иммобилизации животных и антигиперглюкагонемическое - при 24-часовой иммобилизации. При длительной «истощающей» иммобилизации, препараты женьшеня, настойки аралии, заманихи, лимонника и экстракты элеутерококка и левзеи предупреждают гиперактивизацию гипофизарно-адреналовой системы, повышение содержания малонового диальдегида и количество эрозивно-язвенных поражений в слизистой желудка.
4. В тесте свободного плавания биокультуральные препараты женьшеня увеличивают физическую работоспособность мышей, в условиях предшествующей нормодинамии - на 62% - 77%, а в условиях предшествующей гиподинамии - на 103% - 130%.
5. При гипертермии и различных видах гипоксии эффективность биокуль-туральных препаратов женьшеня определяется режимом введения: при однократном применении препараты увеличивают среднюю продолжительность жизни и/или выживаемость животных, а при курсовом введении - снижают значения данных показателей.
6. При общем радиационном облучении настойка Панаксел проявляет выраженную профилактическую радиопротекторную активность: повышает среднюю продолжительность жизни подопытных животных на 25%, а их выживаемость - на 70%.
7. При экспериментальном диабете типа 1 препараты женьшеня, а также настойка заманихи, экстракты элеутерококка, родиолы и левзеи препятствуют активизации процессов перекисного окисления липидов в ткани поджелудочной железы, оказывают противодиабетическое действие: повышают содержание инсулина, снижают содержание глюкагона, нормализуют содержание глюкозы в крови, а также толерантность к глюкозе и уровень гликогена в печени. При экспериментальном гипотиреозе биокультуральные препараты женьшеня, настойки аралии, заманихи, лимонника и экстракт левзеи повышают сниженное содержание тироксина в крови в 3,2 - 4,4 раза, а трий-одтиронина - на 23% - 34%.
8. При токсических гепатитах биокультуральные препараты женьшеня предотвращают активизацию процессов перекисного окисления липидов и цитолиз в печени, нормализуют нарушенные белоксинтезирующую и деток-сикационную функции печени, сопутствующие эндокринные и метаболические нарушения: снижение содержания трийодтиронина в крови и нарушение толерантности к глюкозе.
9. В полнослойной кожной ране биокультуральные препараты женьшеня существенно ускоряют пролиферацию эпителия; при частичной гепатэкто-мии (ЧГЭ) - замедляют темпы пролиферации через 24 часа после операции и ускоряют пролиферативные процессы через 48 часов после ЧГЭ; при пролиферации иммортализованной клеточной линии Р3-Х63-^8 - через 24 часа кокультивации повышают цитотоксическую активность, а через 6 суток -увеличивают ростстимулирующую активность макрофагов по отношению к клеткам-мишеням.
10. При перевиваемых опухолях - саркоме-180 и карциноме легких Льюиса -биокультуральные препараты женьшеня, официнальные настойки женьшеня, аралии, заманихи, экстракты родиолы и элеутерококка замедляют развитие новообразований; настойки Панаксел и IX-5 по противоопухолевой и антиметастатической активности превосходят настойку Биоженьшень.
При перевиваемом лейкозе Р-388 выраженную противоопухолевую активность проявляют настойки женьшеня, Биоженьшень, настойка заманихи, экстракты элеутерококка и левзеи; настойки Панаксел и LX-5 неэффективны. При канцерогениндуцированных опухолях молочной железы настойка Биоженьшень существенно превосходит настойки Панаксел и LX-5 по противоопухолевой активности. При канцерогениндуцированных опухолях шейки матки биокультуральные препараты женьшеня неэффективны.
11. При введении рубомицина гидрохлорида в субтоксической дозе настойки женьшеня и Биоженьшень, экстракты элеутерококка и левзеи увеличивают среднюю продолжительность жизни и выживаемость подопытных животных; при введении циклофосфана биокультуральные препараты женьшеня предотвращают развитие Т-иммунодефицита.
12. При иммобилизационном стрессе, экспериментальном сахарном диабете типа 1 и токсическом гепатите выраженная профилактическая и лечебная активность отмечена для отвара листьев березы и отвара цветков лабазника. Эти же фитосредства оказывают противоопухолевое и антиметастатическое действие при саркоме-180 и карциноме легких Льюиса; при канцер огенинду-цированных опухолях молочной железы противоопухолевая активность характерна для отвара цветков лабазника; при канцерогениндуцированных опухолях шейки матки - для отвара листьев березы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Официнальные биокультуральные препараты женьшеня - настойки Биоженьшень и Панаксел - могут быть использованы в качестве эффективных актопротекторов при интенсивных и продолжительных физических нагрузках, а также в спортивной медицине.
2. Настойки Биоженьшень и Панаксел могут быть рекомендованы для включения в комплексную терапию при эндокринной патологии (диабет типа 1, нарушение толерантности к глюкозе, гипотиреоз), токсических гепатитах различной этиологии, а также онкопатологии (как для ингибирования опухолевого роста и метастазирования, так и для межкурсовой реабилитации пациентов - при проведении химиотерапии, сопровождающейся иммуносу-прессией).
3. Выраженные антиоксидантные и радиопротекторные свойства настойки Панаксел позволяют рекомендовать ее для использования в комплексной профилактике радиационных поражений организма.
4. Выявленные тиреостимулирующие свойства настоек аралии, заманихи, лимонника и экстракта левзеи позволяют рекомендовать их использование для профилактики и терапии гипотиреоидных состояний различного генеза у взрослых пациентов.
5. Выявленная гипогликемическая, гепатозащитная и антиканцерогенная активность отваров листа березы и цветков лабазника позволяет рекомендовать применение этих официнальных галеновых препаратов для профилактики
и в комплексной терапии нарушения толерантности к глюкозе, токсических гепатитов различной этиологии, злокачественных новообразований: отвара листа березы - при опухолях шейки матки и влагалища; цветков лабазника -при опухолях молочной железы.
6. Данные о механизмах изменения неспецифической резистентности организма при применении биокультуральных препаратов женьшеня и других адаптогенных фитопрепаратов рекомендуется использовать в учебном процессе кафедр патологической физиологии и фармакологии.
СПИСОК ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Молоковский Д. С. Протективные свойства настойки листьев Ранах ginseng при иммобилизационном стрессе и аллоксановом диабете / Л С.Молоковский. О.Д. Барнаулов // Растит, ресурсы. -1986. -т.22.-вып.З.- С.387 - 393.
2. Молоковский Д.С. Некоторые фармакологические свойства отвара листьев березы повислой / С.М.Бондаренко, Д.С.Молоковский. А.Ю. Лимаренко, В.М. Белов // Тез.докл. Всесоюз. научной конф. "Экстрактивные вещества древесных растений" -Новосибирск, 1986.- C.I52 -154.
3. Молоковский Д.С. Сравнительная оценка стрессрегуляторного действия некоторых фитопрепаратов / В.В. Давыдов, Д С.Молоковский // Матер. 5-го Всероссийского Съезда фармацевтов. - Ярославль, 1987.- С.435 - 436.
4. Молоковский Д.С. О стрессрегуляторном действии различных лекарственных средств / В.В. Давыдов, Д.С.Молоковский // Матер, научн. сообщений 15-го Съезда Всесоюзного физиолог, общества им. И.П.Павлова.- Кишинев, 1987.- Т.2.- С. 127.
5. Молоковский Д. С. Нарушения гормональных механизмов регуляции углеводного обмена при некоторых патологических процессах и их коррекция препаратами женьшеня / В.В. Давыдов, Д С.Молоковский. А.С. Фокин, Н.С. Громова // Тез.докл. 4-го Всесоюзного съезда патофизиологов. - Кишинев, 1989.- Т.1 - С.161.
6. Молоковский Д.С. Действие адаптогенных фитопрепаратов при экспериментальном аллоксановом диабете / Д.С.Молоковский. В.В. Давыдов, В.В. Тюленева // Пробл. эндокринол.- 1989. - N 6. - С.82 - 88.
7. Молоковский Д.С. Мембраностабилизирующие и репаративные свойства новых препаратов женьшеня при токсическом гепатите / Д.С.Молоковский. В.В. Давыдов // Реконструкция и стабилизация биологических мембран: Тез. докл. Всесоюзного научного симпозиума.- Благовещенск, 1989.- С.132.
8. Молоковский Д.С. Human IL-2 and it synthetic fragments as the stimulators of regeneration and reparation / Vojtenkov B.O., Ushmorov A.G., Okulov V.B., Limarenko A.Y., Molokovskiy D.S. et al. // Molecular factor of hematopoesis and stem cell: Symposium abstracts. - Moscow, 1990. - P.41.
9. Молоковский Д.С. Роль гипофизарно-адренокортикальной системы в механизмах адаптогенного действия новых фитопрепаратов / В.В.Давыдов, Р.Г.Полосова, Д.С.Молоковский. Л.И. Слепян / / Физиология адрснокортикальной системы: Тез. докл. Международного симпозиума,- Ленинград, 1990. - С. 122 - 123.
10. Молоковский Д.С. О возможности оптимизации процессов регенерации и репарации иммуномодуляторами природного происхождения / Б.О. Войтенков,
A.Ю.Лимаренко, Д С.Молоковский. В.Б.Окулов, В.В.Давыдов / / Иммуномодуляторы природного происхождения:Тез. докл. Всесоюзной конф.-Владивосток,1990.-С28 - 29.
11. Молоковский Д.С. Эффективность препаратов женьшеня при инсулинозависимом диабете и токсическом гепатите в эксперименте / В.В.Давыдов, Д.С.Молоковский, А.Ю Лимаренко // Патол. физиол. и эксперим. тер. - 1990. - N 5. -С.49 - 52.
12. Молоковский Д.С. Возможности и механизмы повышения резистентности организма адаптогенными фитосредствами при некоторых патологических процессах / В.В. Давыдов, Д.С.Молоковский. Р.Г.Полосова, А.С.Фокин, Трилис Я.Г. и соавт.// Актуальные вопросы использования лекарственных растений Дальневосточного региона и внедрение в медицинскую практику нетрадиционных методов лечения с профилактической целью и для повышения резистентности организма к неблагоприятным факторам внешней среды: Тез. докл. Всесоюзной конф. - Чита, 1990.-С.52-53.
13. Молоковский Д.С. Тиреоидстимулирующее действие новых препаратов женьшеня / В.В.Давыдов, Д С.Молоковский // Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий: Тез. докл. Международной конф. посв. 100-летию со дня рождения С.ВАничкова.- СПб, 1992. - Т.1.- С.51.
14. Молоковский Д.С. Механизмы регуляции настойкой полисциаса функционального состояния эндокринной системы в динамике иммобилизационного стресса / Я.Г.Трилис, В.В. Давыдов, Д С Молоковский. Л.И. Слепян // Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий: Тез.докл. Международной конф. посв. 100-летию со дня рождения С.В.Аничкова.- СПб, 1992. - Т.2 - С.229.
15. Молоковский Д.С. Перспективы использования и механизмы действия новых и официнальных препаратов из растений семейства аралиевых / В.В.Давыдов, Б.О.Войтенков, Я.Г.Трилис, АЮ.Лимаренко, Д С.Молоковский и соавт. // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Матер. 4-ой межгосударственной конференции.- СПб, 1992.- С.45 - 46.
16. Молоковский Д.С. Антиоксидантная активность препаратов женьшеня / В.В. Давыдов, Д С.Молоковский. Л.И.Слепян // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Матер. 4-ой межгосударственной конференции. - СПб, 1992.- С.46.
17. Молоковский Д.С. Возможности и механизмы повышения резистентности организма и адаптогенными фитосредствами при некоторых патологических процессах / Я.Г.Трилис, Д.С Молоковский // Експериментальна фармакология -клшЩ Тез. з. мшнародною участю.-Вшниця-Кшв, 1992.- С.49 - 50.
18. Молоковский Д.С. Антиканцерогенные и противодиабетические свойства цветков Filipendula ulmaria (L) Maxim / В.Г.Беспалов, А.Ю.Лимаренко, А.С.Петров, Д.Н. Троян, Д С.Молоковский и соавт.//Растит, ресурсы.-1993. - вып.1.- С.9 - 20.
19. Молоковский Д.С. Патогенетическое обоснование целесообразности использования препаратов женьшеня в целях профилактики и лечения атеросклероза и стресса / В.В. Давыдов, М.Д. Хегай, Ю.В. Бобрышев, Д С.Молоковский и соавт. // Кардиология, успехи, проблемы и задачи: Тсз.докл. Всероссийской конф .- СПб, 1993.-С.52-54.
20. Молоковский Д.С. Подавление канцерогенеза молочной железы с помощью настойки из биомассы культуры ткани женьшеня / В.Г.Беспалов, В.А.Александров,
B.В. Давыдов, А.Ю.Лимаренко, Д С.Молоковский и соавт. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1993. - Т.115. - № 1. - С.59 - 61.
1:8-4214
Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 27.02.04. Уел печ. л. 2,0 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 117 / 04 197089,Санкт-Петербург, ул Л.Толстого 6/8 Издательство СП6ТМУ
Оглавление диссертации Молоковский, Дмитрий Сергеевич :: 2004 :: Санкт-Петербург
Условные сокращения.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). ВОЗМОЖНОСТИ РЕГУЛЯЦИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА ПРИ НЕКОТОРЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ; ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ.
1.1 Пути и способы повышения адаптационных возможностей организма при действии на него различных повреждающих факторов.
1.2. Этиопатогенез некоторых патологических состояний; принципы их профилактики и фармакотерапии.
1.2.1. Стресс и механизмы его развития.
1.2.1.1 Профилактика и фармакокоррекция стресса.
1.2.2. Сахарный диабет и механизмы его развития.
1.2.2.1 Профилактика и фармакотерапия сахарного диабета.
1.2.3. Гипотиреоз и механизмы его развития.
1.2.3.1 Профилактика и фармакотерапия гипотиреоза.
1.2.4. Токсические гепатиты, гепатозы и механизмы их развития . 43 1.2.4.1 Профилактика и фармакотерапия токсических гепатитов и гепатозов.
1.2.5. Пролиферация и причины ее трансформации в злокачественный рост. Современные представления о механизмах канцерогенеза
1.2.5.1 Принципы фармакотерапии при опухолевом росте и профилактика канцерогенеза.
1.3. Биологическая активность адаптогенных фитопрепаратов.
1.3.1 Спектр фармакологической активности адаптогенных фитопрепаратов.
1.3.2 Опыт использования адаптогенных фитопрепаратов в клинической медицине.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Объекты исследования.
2.2. Экспериментальные модели.
2.2.1 Иммобилизационный стресс.
2.2.2 Стрессирующие физические нагрузки.
2.2.3 Гипертермия.
2.2.4 Ишемия головного мозга.
2.2.5 Гипоксическая гипобарическая гипоксия.
2.2.6 Общее радиационное облучение.
2.2.7 Адреналиновая модель гипергликемии.
2.2.8 Аллоксановая модель диабета типа 1.
2.2.9 Мерказолиловая модель гипотиреоза.
2.2.10 Экспериментальный тетрахлорметановый гепатит.
2.2.11 Экспериментальный галактозаминовый гепатит.
2.2.12 Методика нанесения полнослойной кожной раны.
2.2.13 Частичная гепатэктомия.
2.2.14 Перевиваемые опухоли С-180, КЛЛ, Р
2.2.15 Канцерогенез молочной железы, вызванный 1Ч-метил-М-нитрозомочевиной.
2.2.16 Канцерогенез шейки матки, вызванный 7,12-диметил бенз(а)антраценом.
2.2.17 Т-имму но дефицит, вызванный циклофосфаном.
2.2.18 Глюкозотолерантный тест.
2.2.19 Барбитуратовый тест.
2.3 Изученные фитопрепараты и методы их применения.
2.4. Использованные методики.
2.4.1 Биохимические методики.
2.4.2 Иммунологические методики.
2.4.3 Гистоморфологические методики.
2.4.4 Статистические методы обработки цифровых данных.
Глава 3. СОСТОЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ БИОКУЛЬТУРАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖЕНЬШЕНЯ И ДРУГИХ ФИТОАДАПТОГЕНОВ У ЖИВОТНЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ В УСЛОВИЯХ ОТНОСИТЕЛЬНОГО ФУНКЦИОНАЛЬНОГО покоя
3.1 Состояние метаболических процессов при применении биокультуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов у животных, находящихся в условиях относительного функционального покоя.
3.2 Состояние эндокринной системы при применении биокультуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов у животных, находящихся в условиях относительного функционального покоя.
3.3 Влияние биокультуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов на интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в печени и слизистой желудка животных, находящихся в условиях относительного функционального покоя.
Глава 4. СТРЕСС-РЕГУЛЯТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ ФИТОАДАПТОГЕНОВ И ОФИЦИНАЛЬНЫХ ФИТОСРЕДСТВ С ШИРОКИМ СПЕКТРОМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТРЕССИРУЮЩИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ.
4.1. Стресс-регуляторное действие препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов при стрессирующих воздействиях (иммобилизационный стресс, стрессирующие физические нагрузки, гипертермия, гипоксия, рентгеновское облучение)
4.1.1 Стресс-регуляторное действие различных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов при иммобилизационном стрессе
4.1.2 Актопротекторное действие биокультуральных препаратов женьшеня при стрессирующих физических нагрузках
4.1.3 Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на резистентность организма к гипертермии
4.1.4 Протективная активность биокультуральных препаратов женьшеня при ишемии головного мозга.
4.1.5 Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на резистентность организма к гипоксической гипобарической гипоксии.
4.1.6 Протективная активность препарата Панаксел при общем радиационном облучении организма.
4.2 Стресс-протективное действие официнальных фитосредств с широким спектром биологической активности при иммобилиза-ционном стрессе.
Глава5. ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ И ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЙСТВИЕ ФИТОАДАПТОГЕНОВ И ОФИЦИНАЛЬНЫХ ФИТОСРЕДСТВ С ШИРОКИМ СПЕКТРОМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ГИПЕРГЛИКЕМИИ, ДИАБЕТА ТИПА 1 И ГИПОТИРЕОЗА.
5.1 Гипогликемическое действие фитоадаптогенов и официнальных фитосредств с широким спектром биологической активности при адреналиновой гипергликемии.
5.2 Профилактическое противодиабетическое действие фитоадаптогенов и официнальных фитосредств с широким спектром биологической активности и его механизмы.
5.3 Лечебное противодиабетическое действие фитоадаптогенов и официнальных фитосредств с широким спектром биологической активности и его механизмы.
5.4 Лечебная активность фитоадаптогенов при экспериментальном гипотиреозе и ее механизмы.
Глава 6. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ И ЛЕЧЕБНЫЕ ГЕПАТОЗАЩИТНЫЕ СВОЙСТВА ФИТОАДАПТОГЕНОВ И ОФИЦИНАЛЬНЫХ ФИТОСРЕДСТВ С ШИРОКИМ СПЕКТРОМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ.
6.1 Профилактическое и лечебное гепатозащитное действие фитоадаптогенов и его механизмы.
6.2 Профилактическое и лечебное гепатозащитное действие официнальных фитосредств с широким спектром биологической активности и его механизмы.
Глава 7. МОДИФИКАЦИЯ ПРОЦЕССОВ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ БИОКУЛЬТУРАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖЕНЬШЕНЯ И ДРУГИХ ФИТОСРЕДСТВ.
7.1 Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на регенеративные процессы в коже при моделировании полнослойной кожной раны.
7.2 Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на регенеративные процессы в печени после частичной гепатэктомии.
7.3 Влияние биокультуральных препаратов женьшеня на цитотоксическую и ростстимулирующую активность макрофагов при пролиферации иммортализованной культуры клеток линии P3-X63-Ag8.
7.4 Влияние препаратов женьшеня, других фитоадаптогенов, отваров листьев березы и цветков лабазника на рост и метастазирование перевиваемых опухолей С-180, КЛЛ и Р
7.5 Влияние биокультуральных препаратов женьшеня, отваров листьев березы и цветков лабазника на развитие канцерогениндуцированых опухолей молочной железы и шейки матки.
7.6 Влияние препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов на эффективность и побочные эффекты цитостатической химиотерапии.
Глава 8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Молоковский, Дмитрий Сергеевич, автореферат
1. Актуальность проблемы:
Адаптационные реакции организма, их механизмы и возможности оптимизации, пути и способы повышения резистентности организма к неблагоприятным воздействиям различной природы остаются в ряду важных проблем патологической физиологии и фармакологии (Гарькави JI.X. и соавт.,1990; Меерсон Ф.3.,1993-а, 1993-6; Новиков В.С и соавт.,1998; Пшенникова М.Г. и соавт., 2002; Minois, 2000; Guillot, 2002).
Препараты женьшеня и другие адаптогенные фитосредства, к которым относят препараты корней элеутерококка, аралии, заманихи, родиолы, левзеи, плодов лимонника повышают неспецифическую резистентность организма (Брехман И.И., 1957, 1968; Н.В.Лазарев, 1959, 1963; Дардымов И.В. 1976; Саратиков А.С., Краснов Е.А., 1987; Дардымов И.В., Хасина Э.И., 1993; Пастушенков JI.B., Лесиовская Е.Е., 1994, 1995; Лесиовская Е.Е., Коноплева Е.В., 2002).
Вопрос о причинах и механизмах универсальной биологической активности препаратов рассматриваемой группы остается до сих пор открытым. Еще в 60-ых годах Н.В.Лазарев (1959, 1963) постулировал, что под влиянием адаптогенных фитопрепаратов организм переходит в так называемое "состояние неспецифически повышенной сопротивляемости" (СНПС), которое также может быть достигнуто и путем тренировки, адаптации к различным неблагоприятным факторам внешней среды. Однако, не ясен физиологический уровень, на котором реализуется формирование данного состояния и механизмы его развития.
Ряд исследователей полагают, что повышение адаптационных возможностей организма при применении препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов опосредуется на уровне центральных адренэргических, холинэргических, ГАМК-эргических, глутаматных и эндогенных опиоидных систем (Абрамова Ж.И. и соавт., 1972; Чубарев В.Н., 1987; Априкян Г.В. и соавт., 1998; Наумова А.В.,1998; Tsang et al., 1985; Huong Nguen Thy et al., 1998). Другие авторы считают, что биологическая активность фитоадаптогенов реализуется непосредственно в периферических тканях, за счет оптимизации процессов внутриклеточного метаболизма, в частности активизации аэробного гликолиза и цикла Кребса (Дардымов И.В., Хасина Э.И., 1993; Samira et al., 1985; Wang et al., 2003). В качестве одной из возможных причин широты спектра фармакологических эффектов фитоадаптогенов рассматриваются также выявленные in vitro и в «модельных» системах антиоксидантные свойства ряда природных соединений, выделенных из этих растений (Левина J1.B. и соавт., 1998; Мурашко О.В. и соавт., 1998; Гарифуллина Г.П. и соавт., 2000; Yokozawa and Liu, 2000).
Роль эндокринной системы в реализации биологической активности фитоадаптогенов при различных патологических процессах и состояниях до сих пор четко не определена и требует серьезной дальнейшей разработки. Некоторые исследователи считают, что препараты женьшеня и другие фитоадаптогены опосредуют свое действие исключительно через ГГАС (Сраилова Г.Т., 1987; Yokoyama et al., 1984; Hiai et al., 1987; Филаретов A.A. и соавт., 1994). Данные по влиянию препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов на другие комплексы эндокринной системы в доступной литературе весьма скудны и противоречивы (Саратиков А.С., Чердынцев С.Г., 1966; Чугунова Л.Г. и соавт., 1998, 1999).
Требует выяснения и возможная роль, выявленных in vitro и в «модельных» системах, антиоксидантных свойств фитоадаптогенов в реализации их лечебно-профилактической активности как при стрессорных воздействиях, так и ряде патологических состояний, характеризующихся наличием в их патогенезе свободнорадикального этапа альтерации.
Представляется целесообразным, также, при моделировании ряда патологических состояний, провести сравнительное изучение биологической активности различных официнальных фитоадаптогенов, чтобы, в дальнейшем, документировано рекомендовать наиболее эффективные из них к профилактическому и лечебному применению.
Несмотря на практически универсальную биологическую активность и высокую эффективность адаптогенные фитопрепараты не нашли широкого применения в современной клинической практике, что связано либо с ограниченностью (женьшень), либо труднодоступностью сырьевой базы этих растений. В связи с этим, рассматривается три основных направления расширения сырьевой базы: использование «нетрадиционных" частей растения (листья, стебли, плоды), создание плантаций и культивирование растений и, наконец, более современное биотехнологическое культивирование, т.е выращивание культуры ткани растения на питательных средах, как в лабораторных, так и заводских условиях (Высоцкая Р.Н., Слепян Л.И., 1980; Бржихнач Б., 1982; Быков В.А. и соавт., 1999). Из листьев женьшеня, а также из культуры ткани корня женьшеня получены препараты «Настойка листьев женьшеня» и "Биоженьшень", сходные по спектру своей биологической активности с настойкой корня природного женьшеня (Бржихнач Б., 1982; Кудрин А.Н. и соавт., 1982; Чубарев В.Н., 1987). Перспективным, в настоящее время, считается, также, выращивание биокультуральных препаратов женьшеня на элементселективных питательных средах с целью повышения и/или модификации отдельных видов биологической активности фитопрепаратов (в частности, противоопухолевого, антиканцерогенного и иммуномодулирующего действия и др.) и внедрение их в клиническую практику (Лукевиц Э.Я. и соавт., 1990; Слепян Л.И. и соавт., 1990).
Механизмы повышения резистентности организма и сравнительная эффективность фитоадаптогенов нами изучены как на интактных животных, так и при моделировании распространенных патологических состояний, выбранных с учетом нужд практического здравоохранения: стрессирующих воздействий различной природы, сахарного диабета, гипотиреоза, токсического гепатита, физиологических и патологических пролиферативных процессов (перевиваемые опухоли, канцерогениндуцированный канцерогенез).
Стресс считается важным патогенетическим звеном многих видов патологии (Селье Г., 1960-1979), в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, язвенной болезни желудка, онкологических заболеваний, функциональных расстройств ЦНС (Заводская И.С., Морева Е.В., 1981; Судаков К.В., 1981; Меерсон Ф.З., 1993; Новиков B.C. и соавт, 1998; Дисрегуляционная патология, 2002; Sapolsky, 1999; Abastado, 2002; Fauvel, 2002).
Сахарный диабет остается наиболее распространенным эндокриннообменным заболеванием, приводящим к различным метаболическим и функциональным нарушениям, множественным осложнениям (Ефимов
А.С., Скробонская Н.А., 1998; Балаболкин М.И., 2000; Зефирова Г.С., 2002; American Diabetes Association, 1996; Timmis, 2001). По частоте возникновения, инвалидности и смертности больных, сахарный диабет занимает четвертое место среди других заболеваний (Ефимов А.С. 1989; Профилактика сахарного диабета, 1995; Древаль и соавт., 1999; Мирвелашвили Е.Э., Метревели Д.С., 2001; Krans et al., 1995;). Даже для экономически высокоразвитых стран Западной Европы, США и Канады лечение больных диабетом представляет серьезную экономическую проблему (Pozza G., 1994; Economic Consequences of Diabetes Mellitus in the USA, 1998). По прогнозам, в мире к 2025 г. будет около 300 млн. больных сахарным диабетом (Fall, 2001).
Гипотиреоз, приводящий к различным неврологическим, вегетативным и соматическим нарушениям, в РФ диагностируется в неэндемических районах у 1,5 % женщин и у 0,2% мужчин. (Герасимов Г.А., 1996; Основные показатели здоровья и здравоохранения Российской Федерации, 2003) У пожилых людей эти показатели возрастают до 6% и 2,5% соответственно. В эндемических по йоду районах заболеваемость гипотиреозом у женщин достигает 10%. Частота врожденного гипотиреоза в неэндемических районах РФ составляет 1: 3500 родов (Гузеев Г.Г., Байков А.Д., 2002).
В последние годы существенно возросла заболеваемость токсическими гепатитами и гепатозами, как результата острой и хронической интоксикации различными гепатотропными ксенобиотиками (лекарственные средства, алкоголь, продукты органического синтеза и др.), которые приводят к гепатозам и гепатитам (Подымова С.Д., 1998; Радченко В.Г. и соавт., 2000; Leib, 2002). В 25% случаев развития фульминантной печеночной недостаточности причиной является прием лекарственных средств, а количество случаев циррозов печени алкогольной этиологии за последние 40 лет выросло в 2 раза (Буеверов А.О., 2002; Хазанов А.И., 2002). Наибольший риск развития цирроза печени у пациентов перенесших (одновременно или последовательно) токсический и вирусный гепатиты (Хазанов А.И., 2002) Согласно неутешительным результатам аппроксимационного анализа, к концу 2003 г. каждый десятый житель нашей планеты будет инфицирован вирусом одного из известных в настоящее время гепатитов (Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002).
Онкозаболеваемость в РФ течение последних 10 лет сохраняется на высоком, хотя и относительно стабильном, уровне (Злокачественные новообразования в России в 1999 г, 2000; Хансон К.П. и соавт., 2002). Несмотря на существенный прогресс в изучении процессов физиологической пролиферации, неопластической трансформации, канцерогенеза и его стадийности, в клинической онкологической практике до настоящего времени отсутствуют лекарственные препараты, сочетающие высокую эффективность с относительной безвредностью.
Причины и механизмы развития данных патологических состояний отличаются сложностью, а принципы их профилактики и терапии нуждаются в дальнейшей разработке.
2. Цель исследования:
Изучить основные механизмы повышения резистентности организма при моделировании ряда патологических состояний на фоне применения биокультуральных и природных препаратов женьшеня, других фитоадаптогенов, а также провести сравнительную оценку их профилактической и лечебной эффективности.
3. Задачи исследования:
1. Изучить механизмы повышения резистентности организма при применении биокультуральных препаратов женьшеня и других официнальных фитоадаптогенов как в условиях относительного функционального покоя организма, так и при стрессирующих воздействиях различной природы: при иммобилизационном стрессе, стрессирующих физических нагрузках, гипертермии, гипоксии и радиационном облучении.
2. При экспериментальном сахарном диабете типа 1 исследовать механизмы профилактической и лечебной противодиабетической активности биокультуральных препаратов женьшеня и других официнальных фитоадаптогенов.
3. При иммобилизационном стрессе, экспериментальном мерказолиловом гипотиреозе, токсическом гепатите, вызванном четыреххлористым углеродом, а также у подопытных животных, находящихся в условиях относительного функционального покоя, изучить влияние биокультуральных препаратов женьшеня на содержание тироксина и трийодтиронина в крови.
4. При экспериментальных токсических гепатитах, вызванных четыреххлористым углеродом и галактозамином, изучить влияние биокультуральных препаратов женьшеня на интенсивность процессов перекисного окисления липидов, цитолиз, детоксикационную, гликоген- и белоксинтезирующую функции печени.
5. Провести сравнительное изучение влияния биокультуральных препаратов женьшеня на интенсивность пролиферации эпителия в полнослойной кожной ране и гепатоцитов в паренхиме печени после частичной гепатэктомии.
6. Изучить влияние биокультуральных препаратов женьшеня на цитотоксическую и ростстимулирующую активность макрофагов по отношению к клеткам иммортализованной клеточной линии P3-X63-Ag8.
7. Изучить влияние биокультуральных препаратов женьшеня на рост и метастазирование перевиваемых опухолей саркомы-180, карциномы легких Льюиса, перевиваемого лейкоза Р-388, а также опухолей молочной железы и шейки матки индуцированных, соответственно, Ы-метил-Ы-нитрозо-мочевиной и 7, 12-диметилбенз(а)-антраценом.
8. Изучить влияние биокультуральных препаратов женьшеня на токсические эффекты противоопухолевых препаратов - рубомицина и циклофосфана.
4. Положения выносимые на защиту;
1. В основе повышения резистентности организма при применении биокультуральных препаратов женьшеня (настоек Биоженьшень, Панаксел и LX-5) и других эффективных фитоадаптогенов лежит их способность модифицировать эндокринный баланс, оптимизировать энергетическое обеспечение метаболизма и нормализовать интенсивность процессов перекисного окисления липидов в органах и тканях.
2. Повышение неспецифической резистентности организма при применении биокультуральных препаратов женьшеня носит комплексный характер и обусловливается их стресс-регуляторной, противодиабетической, гепато-защитной, репаративной, антиканцерогенной и антитоксической активностью.
3. Группа адаптогенных фитопрепаратов, по спектру и выраженности своей биологической активности, является неоднородной. По направленности и степени влияния на эндокринный гомеостаз, состояние метаболизма, интенсивность процессов перекисного окисления липидов в органах и тканях организма биокультуральные препараты женьшеня и настойка заманихи близки к настойке женьшеня, а настойки аралии и лимонника, экстракты элеутерококка, родиолы и левзеи уступают ей.
4. При перевиваемых солидных опухолях - саркоме-180 и карциноме легких Люиса - настойки Панаксел и LX-5 по противоопухолевой активности существенно превосходят настойки женьшеня и Биоженьшень, но уступают настойке Биоженьшень при перевиваемом лейкозе Р-388 и при опухолях молочной железы, вызванных Ы-метил-Ы-нитрозомочевиной.
5. Научная новизна исследования:
При иммобилизационном стрессе, гипоксической гипобарической гипоксии, аллоксановом диабете, токсическом гепатите, канцерогенин-дуцированном канцерогенезе молочной железы выявлено модифицирующее влияние биокультуральных препаратов женьшеня на эндокринный баланс.
Показано влияние биокультуральных препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов на состояние эндокринного баланса и метаболизма у животных, находящихся в условиях относительного функционального покоя.
Проведено сравнительное изучение и показано сходство спектра биологической активности биокультуральных препаратов женьшеня и настойки женьшеня.
Выявлено стресс-регуляторное, актопротекторное, противодиабетическое, тиреостимулирующее, гепатозащитное, репаративное, иммуномодули-рующее, противоопухолевое и антиканцерогенное действие двух новых биокультуральных препаратов женьшеня - настоек Панаксел и LX-5.
Показана профилактическая радиопротекторная активность настойки Панаксел.
Впервые показана антиканцерогенная активность настойки Биоженьшень при перевиваемом лейкозе Р-388 и при опухолях молочной железы, вызванных 1Ч-метил-]Ч-нитрозомочевиной, антитоксическая активность - при введении циклофосфана и рубомицина.
Показано тиреостимулирующее действие настоек аралии, заманихи, лимонника и экстракта левзеи, сочетанное инсулиногенное и гипо-глюкагонемическое действие - настоек заманихи, экстрактов элеутерококка, родиолы и левзеи.
Среди 11-ти официнальных фитопрепаратов с широким спектром биологической активности выявлены два фитосредства - отвар листьев березы и отвар цветков лабазника, обладающих сочетанными выраженными противодиабетическими, гепатозащитными, противоопухолевыми и антиканцерогенными свойствами.
6.Теоретическая значимость работы:
Выявлены новые механизмы повышения адаптационных возможностей организма при применении адаптогенных фитопрепаратов. Показано, что ведущую роль в повышении неспецифической резистентности организма играет эндокринно-обусловленная оптимизация энергетического обеспечения метаболизма и нормализация интенсивности процессов перекисного окисления липидов в органах и тканях.
7.Практическая значимость работы:
Выявленные механизмы повышения неспецифической резистентности организма при применении препаратов женьшеня и других фитоадаптогенов определяют возможность более целенаправленного выбора методов и средств профилактики и комплексной терапии при стрессирующих воздействиях различной природы, сахарном диабете типа 1, токсическом гепатите, гипотиреозе, злокачественных новообразованиях.
Доказанная стресс-регуляторная, противодиабетическая, тиреостимули-рующая, гепатозащитная, антитоксическая, репаративная, иммуномодули-рующая и антиканцерогенная активность официнальных настоек Биоженьшень и Панаксел, определяет перспективность использования этих фитоадаптогенов для профилактики и в комплексной терапии стрессиндуцированных нарушений, сахарного диабета типа 1, гипотиреоза, токсического гепатита, злокачественных новообразований, а также при иммуносупрессии, вызванной химиотерапией.
Обнаруженные противодиабетические свойства настоек заманихи, экстрактов элеутерококка, родиолы и левзеи позволяют рекомендовать их применение с целью профилактики и в комплексной терапии сахарного диабета типа 1.
Выявленные тиреостимулирующие свойства настоек аралии, заманихи, лимонника и экстракта левзеи позволяют рекомендовать их использование для профилактики и терапии гипотиреоидных состояний различного генеза.
Показанная профилактическая и лечебная гепатозащитная активность настойки женьшеня, экстрактов элеутерококка, родиолы и левзеи позволяет рекомендовать эти фитосредства для использования в комплексной терапии гепатитов и гепатозов.
Выраженные противоопухолевые и антитоксические свойства настойки женьшеня, экстрактов элеутерококка и левзеи позволяют рекомендовать включение этих фитосредств в комплексную терапию онкологических и онкогематологических больных для ингибирования опухолевого роста на ранних стадиях заболевания и при проведении химиотерапии.
Обнаруженные гипогликемические, гепатозащитные и антиоксидантные свойства отваров листа березы и цветков лабазника определяют целесообразность включения этих фитопрепаратов в комплексную терапию сахарного диабета и токсического гепатита. Выявленная антиканцерогенная активность определяет перспективность включения отвара цветков лабазника в комплексную профилактику и терапию рака молочной железы, а отвара листа березы - в комплексную терапию рака шейки матки.
8. Апробация работы:
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 10-ти Республиканских и Региональных, 18-ти Всесоюзных и Всероссийских, 13-ти Международных и Межгосударственных конференциях, симпозиумах, конгрессах и съездах.
В том числе: на Всесоюзных и Всероссийских конференциях, симпозиумах, конгрессах и съездах - «Экстрактивные вещества древесных растений» (Новосибирск, 1986); «Реконструкция и стабилизация биологических мембран» (Благовещенск, 1989); «Иммуномодуляторы природного происхождения» (Владивосток, 1990); «Актуальные вопросы использования лекарственных растений Дальневосточного региона» (Чита, 1990); «Кардиология - успехи, проблемы и задачи» (СПб, 1993); «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (СПб, 1999); на 5-ом Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987); 15-ом Съезде Всесоюзного Физиологического общества им.И.П.Павлова (Кишинев, 1987); 4-ом Съезде патофизиологов СССР (Кишинев, 1989); 2-ом Всероссийском научном конгрессе «Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты» (Чебоксары, 1996); на 1-ом и 2-ом Российском конгрессе по патофизиологии (с международным участием, Москва, 1996 и 2000 г.); 4-ом Всероссийском конгрессе эндокринологов (СПб, 2001); на Международных и межгосударственных конференциях, конгрессах, симпозиумах и съездах: «Физиология адренокортикальной системы» (Ленинград, 1990); «Molecular factor of hematopoesis and stem cell» (Moscow, 1990); «Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий» (СПб, 1992); «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (СПб, 1992); «Експериментальна фармакология - клшпц» (Вшниця-Кшв, 1992); 5-th Interscience World Conference on inflammation, antirheumatics, analgesics, immunomodulators (Switzerland, Geneva, 1993); "Фармация в 21 веке: инновации и традиции" (СПб, 1999); «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Эйлат, Израиль, 2000); «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (СПб, 2001,2002, 2003).
9. Публикации;
По теме диссертации опубликована 41 научная работа, из них - 10 статей в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук; 16 публикаций в международных изданиях.
10. Реализация работы:
1. Данные, полученные при изучении биологической активности и механизмов действия биокультурального препарата женьшеня ПАНАКСЕЛ («Панаксел»), включены в отчет о доклинических исследованиях препарата. Получено разрешение на использование препарата в медицинской практике: Панаксел, Регистрационное удостоверение МинЗдрава РФ № 98/305/15 от 13.10.1998 (ВФС, 42-3044-98, перерегистрация в 2001 г., ФСП 42 0166124001).
2. Данные, полученные при изучении биологической активности различных извлечений из березы, включены в отчеты об их специфической активности. Получено разрешение на использование биологически активных добавок к пище «Березовый экстракт сухой» (Регистрационное удостоверение Минздрава РФ № 004823.Р.643.09.2002 от 16.09.2002) и «Бетула-Де-Токс» (Регистрационное удостоверение МинЗдрава РФ № 004820. Р.643.09.2002 от 16.09.2002).
3. Препарат Панаксел внедрен в практику в СПб ГМА им. И.И.Мечникова МЗ РФ для профилактики психо-эмоционального стресса (в условиях экзаменационной ситуации).
4. Результаты исследования включены в учебные курсы кафедр патофизиологии и фармакологии СПб ГМА им. И.И.Мечникова МЗ РФ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические основы применения адаптогенных фитопрепаратов и их биологическая активность при различных патологических состояниях"
ВЫВОДЫ
1. В условиях относительного функционального покоя организма биокультуральные препараты женьшеня - настойки Биоженьшень, Панаксел и ЬХ-5 - модифицируют эндокринный статус организма: повышают содержание глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов и инсулина, снижают содержание адренокортикотропного и тиреотропного гормонов, а также пролактина и глюкагона в крови, изменяют баланс основных энергетических субстратов метаболизма: повышают содержание НЭЖК, снижают содержание глюкозы и триглицеридов в крови. На содержание в крови гонадотропных и половых гормонов изученные препараты женьшеня не влияют.
2. Настойки аралии, заманихи и экстракт левзеи в условиях относительного функционального покоя организма повышают содержание глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, инсулина и снижают содержание глюкагона в крови; применение настойки лимонника приводит к повышению концентрации глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов в крови; экстракты элеутерококка и родиолы повышают уровень инсулина и снижают содержание глюкагона в крови у подопытных животных. Среди всех изученных фитоадаптогенов лишь экстракт левзеи повышает содержание тестостерона и эстрадиола, а экстракт родиолы - содержание тестостерона в крови. На содержание в крови гонадотропных гормонов и пролактина изученные адаптогенные фитопрепараты не влияют.
3. При иммобилизационном стрессе изученные препараты женьшеня проявляют антигипергликемические, гликогенсберегающие и гиперлипидемические свойства, что характерно и для настоек аралии, заманихи и экстракта левзеи. Биокультуральные препараты женьшеня увеличивают сниженное содержание инсулина и повышают уровень тиреоидных гормонов в крови, оказывают гиперглюкагонемическое действие при 3-часовой иммобилизации животных и антигиперглюкагонемическое -при 24-часовой иммобилизации. При длительной «истощающей» иммобилизации, препараты женьшеня, настойки аралии, заманихи, лимонника и экстракты элеутерококка и левзеи предупреждают гиперактивизацию гипофизарно-адреналовой системы, повышение содержания малонового диальдегида и количество эрозивно-язвенных поражений в слизистой желудка.
4. В тесте свободного плавания биокультуральные препараты женьшеня увеличивают физическую работоспособность мышей, в условиях предшествующей нормодинамии - на 62% - 77%, а в условиях предшествующей гиподинамии - на 103% - 130%.
5. При гипертермии и различных видах гипоксии эффективность биокультуральных препаратов женьшеня определяется режимом введения: при однократном применении препараты увеличивают среднюю продолжительность жизни и/или выживаемость животных, а при курсовом введении - снижают значения данных показателей.
6. При общем радиационном облучении настойка Панаксел проявляет выраженную профилактическую радиопротекторную активность: повышает среднюю продолжительность жизни подопытных животных на 25%, а их выживаемость - на 70%.
7. При экспериментальном диабете типа 1 препараты женьшеня а также настойка заманихи, экстракты элеутерококка, родиолы и левзеи препятствуют активизации процессов перекисного окисления липидов в ткани поджелудочной железы, оказывают противодиабетическое действие: повышают содержание инсулина, снижают содержание глюкагона, нормализуют содержание глюкозы в крови, а также толерантность к глюкозе и уровень гликогена в печени. При экспериментальном гипотиреозе биокультуральные препараты женьшеня, настойки аралии, заманихи, лимонника и экстракт левзеи повышают сниженное содержание тироксина в крови в 3,2 - 4,4 раза, а трийодтиронина - на 23% - 34%.
8. При токсических гепатитах биокультуральные препараты женьшеня предотвращают активизацию процессов перекисного окисления липидов и цитолиз в печени, нормализуют нарушенные белоксинтезирующую и детоксикационную функции печени, сопутствующие эндокринные и метаболические нарушения: снижение содержания трийодтиронина в крови и нарушение толерантности к глюкозе.
9. В полнослойной кожной ране биокультуральные препараты женьшеня существенно ускоряют пролиферацию эпителия; при частичной гепатэктомии (ЧГЭ) - замедляют темпы пролиферации через 24 часа после операции и ускоряют пролиферативные процессы через 48 часов после ЧГЭ; при пролиферации иммортализованной клеточной линии P3-X63-Ag8 — через 24 часа кокультивации повышают цитотоксическую активность, а через 6 суток - увеличивают ростстимулирующую активность макрофагов по отношению к клеткам-мишеням.
10. При перевиваемых опухолях - саркоме-180 и карциноме легких Льюиса -биокультуральные препараты женьшеня, официнальные настойки женьшеня, аралии, заманихи, экстракты родиолы и элеутерококка замедляют развитие новообразований; настойки Панаксел и LX-5 по противоопухолевой и антиметастатической активности превосходят настойку Биоженьшень. При перевиваемом лейкозе Р-388 выраженную противоопухолевую активность проявляют настойки женьшеня, Биоженьшень, настойка заманихи, экстракты элеутерококка и левзеи; настойки Панаксел и LX-5 неэффективны. При канцерогениндуцированных опухолях молочной железы настойка Биоженьшень существенно превосходит настойки Панаксел и LX-5 по противоопухолевой активности. При канцерогениндуцированных опухолях шейки матки биокультуральные препараты женьшеня неэффективны.
11. При введении рубомицина гидрохлорида в субтоксической дозе настойки женьшеня и Биоженьшень, экстракты элеутерококка и левзеи увеличивают среднюю продолжительность жизни и выживаемость подопытных животных; при введении циклофосфана биокультуральные препараты женьшеня предотвращают развитие Т-иммунодефицита.
12. При иммобилизационном стрессе, экспериментальном сахарном диабете типа 1 и токсическом гепатите выраженная профилактическая и лечебная активность отмечена для отвара листьев березы и отвара цветков лабазника. Эти же фитосредства оказывают противоопухолевое и антиметастатическое действие при саркоме-180 и карциноме легких Льюиса; при канцерогениндуцированных опухолях молочной железы противоопухолевая активность характерна для отвара цветков лабазника; при канцерогениндуцированных опухолях шейки матки - для отвара листьев березы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Официнальные биокультуральные препараты женьшеня — настойки Биоженьшень и Панаксел - могут быть использованы в качестве эффективных актопротекторов при интенсивных и продолжительных физических нагрузках, а также в спортивной медицине.
2. Настойки Биоженьшень и Панаксел могут быть рекомендованы для включения в комплексную терапию при эндокринной патологии (диабет типа 1, нарушение толерантности к глюкозе, гипотиреоз), токсических гепатитах различной этиологии, а также онкопатологии (как для ингибирования опухолевого роста и метастазирования, так и для межкурсовой реабилитации пациентов - при проведении химиотерапии, сопровождающейся иммуносупрессией).
3. Выраженные антиоксидантные и радиопротекторные свойства настойки Панаксел позволяют рекомендовать ее для использования в комплексной профилактике радиационных поражений организма.
4. Выявленные тиреостимулирующие свойства настоек аралии, заманихи, лимонника и экстракта левзеи позволяют рекомендовать их использование для профилактики и терапии гипотиреоидных состояний различного генеза у взрослых пациентов.
5. Выявленная гипогликемическая, гепатозащитная и антиканцерогенная активность отваров листа березы и цветков лабазника позволяет рекомендовать применение этих официнальных галеновых препаратов для профилактики и в комплексной терапии нарушения толерантности к глюкозе, токсических гепатитов различной этиологии, злокачественных новообразований: отвара листа березы - при опухолях шейки матки и влагалища; цветков лабазника - при опухолях молочной железы.
6. Данные о механизмах изменения неспецифической резистентности организма при применении биокультуральных препаратов женьшеня и других адаптогенных фитопрепаратов рекомендуется использовать в учебном процессе кафедр патологической физиологии и фармакологии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Молоковский, Дмитрий Сергеевич
1. Абрамова Ж.И., Черных З.Х., Наталенко В. Л., Гутман A.M. Фармакологический анализ механизма адаптогенного действия элеутерококка и дибазола // Лекарственные средства Дальнего востока. - Владивосток, 1972. -вып. И.-С. 102- 105.
2. Абрамова Ж.И., Черных З.Х., Наталенко В.П., Гутман A.M. Стимулирование кругооборота катехоламинов и серотонина под влиянием элеутерококка и дибазола. // Лекарственные средства Дальнего востока. -Владивосток, 1972.-вып. 11.-С. 106- 108.
3. Агаджанов М.И., Барсегян Л.А., Григорян B.C., Казарян Ш.А. Выявление новых синтетических антиоксидантов. // Биол. ж. Армении. 1987. - вып. 40 - N 7. - С. 571 - 575.
4. Айрапетьянц М.Г., Левшина И.П., Гуляева Н.В. Терапевтическое действие антиоксиданта при хроническом эмоционально-болевом стрессе у крыс. // Ж. высш. нервн. деятельности. 1986. - вып. 36. — N 3. - С. 554 - 560.
5. Александрова А.Е., Дадали В.А., Рыженков В.Е. Влияние эликсира Эвалар на физическую работоспособность в эксперименте // Эликсиры / под ред. В.Г.Макарова. СПб: «Адаптоген», 1999. - С. 187 - 197.
6. Алов H.A., Аспиз М.Е., Казанцева H.A. Определение митотического режима ткани в патогистологической диагностике предраковых процессов и рака.-М.: МЗ СССР, Институт морфологии человека АМН СССР, 1973 -384 с.
7. Анисимов В.Н. Старение и канцерогенез (обзор) // Успехи геронтологии. 2002. - Вып. 10. - С. 99 - 125.
8. Априкян Г. В., Ли Д.В., Аракелян Л.И., Кнарян В.А. Нейрохимические и иммунохимические механизмы действия корейского красного женьшеня и переступня белого, пролонгирующего продолжительность жизни белых крыс //Нейрохимия. 1998. -T.15.-N3.-C. 318 -322.
9. Артеменко И.П., Тимофеенко Т.И., Никонович С.Н. Гринь Н.Ф. и др. Липидсодержащий продукт из растительного сырья антидиабетическая формула // Матер. Всеросс. семинара. - Барнаул, 2002. - С. 245 - 246.
10. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Локтев H.A. Гистохимические и морфометрические доказательства участия нейронов дорсального гиппокампа в антистрессорном действии мелатонина // Эксперим. и клин, фармакол. -2001.-Т. 64.-N6.-C. 10-12.
11. Ахмадеева Э.Н., Кульмухаметова Т., Шарафутдинова Н.Х., Малиевский O.A. Врожденный гипотиреоз. УФА: БГМУ: ГУП «Иммунопрепарат». -1998.-56 с.
12. Бабичев В.Н.-а. Анатомия и физиология гипофиза и гипоталамуса // Клиническая эндокринология: Руководство.- СПб, 2002. С. 17-25.
13. Бабичев В.Н.-б. Биосинтез, секреция, регуляция и механизмы действия гормонов гипофиза и гипоталамуса // Клиническая эндокринология: Руководство.- СПб, 2002. С. 25 - 30.
14. Бажанова Е.Д., Жуков Д.А., Порта С., Данилова O.A. Влияние избегаемого и неизбегаемого стресса на уровни катехоламинов в надпочечниках и кортикостерона в крови у молодых и старых крыс // Ж. эволюц. биохимии и физиол. -2002. Т. 38. -N 2. - С. 181 - 184.
15. Балаболкин М.И., Кремлинская В.М. Необходимы ли новые диагностические критерии и классификации сахарного диабета// Пробл. эндокринол.- 1999.-Т. 45.-N3.-C. 21-25.
16. Балаболкин М.И. Диабетология. М., 2000. - 384 с.
17. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление липидов и стресс. СПб: Наука, 1992. - 148 с.
18. Баранов В.Г., Соколоверова И.М., Гаспарян Э.Г. и др. Экспериментальный сахарный диабет. Л.: Наука, 1983. — 237 с.
19. Барнаулов О.Д., Куликов А.В., Халикова Н.А. Химический состав и первичная оценка фармакологических свойств галеновых препаратов из цветков Filipéndula ulmaria (L.) Maxim. // Раст. Ресурсы. 1977. - Т. 15. — вып.З.-С. 399-407.
20. Барнаулов О.Д. Влияние присыпок и отваров из некоторых растений флоры Монгольской Народной Республики на заживление ран у мышей// Раст. ресурсы. 1981. - Т. 17. - С. 462 - 469.
21. Барнаулов О.Д., Денисенко П.П. Противоязвенное действие отвара из цветов лабазника вязолистного. // Фармакол. и токсикол. 1980. - N 6. - С. 700-705.
22. Барнаулов О.Д., Бржихнач Б., Маличева О.А., Лимаренко А.Ю. Фармакологические свойства настойки листьев С.А.Меу. // Раст. ресурсы. -1983. Т. 19. - вып. 3-С. 297 - 307.
23. Безверха I.C., Запса М.У., Пантелеймонова Т.М., Шарабура Л.Б. BÍTaMÍHH антиоксиданти: фармаколопчна актившеть та перспективи клинического застоування // Фармакол. bích. - 1999. -N 3. - С. 13 - 16.
24. Бездетко Г.Н. Влияние профилактического и лечебного действия элеутерококка на течение аллоксанового диабета // Материалы к изучению женьшеня и других лекарственных средств Дальнего Востока. Владивосток, 1966. - Вып.7. - С. 81-84.
25. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: 1963 - 152 с.
26. Белостоцкий Н.И. Язвообразование в слизистой желудка крыс под влиянием катехоламинов. // Патол. физиол. эксперим. терап. 1988. - N 1. -С. 24-27.
27. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. М.: Универсум, 1993. - 323 с.
28. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб: "Невский диалект", 2000. - 297 с.
29. Биоженьшень. Временная фармакопейная статья 42-1890-89 от 21.04.89
30. Биохимические методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1969. -С. 58-61.
31. Блох К.О., Полторак В.В., Поверенный A.M. Молекулярные механизмы повреждения ß-клеток поджелудочной железы под действием диабетогенных факторов // Успехи современной биологии, 1987. - Т. 103. - вып.1. - С. 96 -102.
32. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Физиологическая коррекция утомления. М.: Медицина, 1984. - 208 с.
33. Бобков А.И., Кислякова В.П., Бобкова A.C., Виноградов В.А., Полонский В.М., Смагин В.Г. О некоторых механизмах декомпенсации стресса. // Вопросы мед. химии. 1985. (Рукопись деп. в ВИНИТИ 11.12.85. N 8527-В)
34. Большакова И.В., Лозовская Е.Л., Сапежинский И.И. Антиоксидантные свойства группы экстрактов лекарственных растений // Биофизика. 1998. -T.43.-N2.-C. 186- 188.
35. Брехман И.И., Охотский Л.И., Хахам А.И. Действие некоторых препаратов из растений семейства аралиевых при экспериментальной лучевой болезни// Мед. радиология. 1960. - Т.5. - N 2. - С. 33 - 36.
36. Брехман И.И. Влияние женьшеня на течение воспаления. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. М., Л-д., 1955, вып. 2 - С. 73 - 77.
37. Брехман И.И. Женьшень. Л., Медгиз, 1957. - 182 с.
38. Брехман И.И., Хахам А.Н., Оскотский Л.Н. Течение и исход лучевой болезни у белых мышей при профилактическом и лечебном применении жидкого экстракта женьшеня. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. Л., 1958. - вып. 3. - С. 73 - 77
39. Брехман И.И. Элеутерококк Л., 1968 - 186 с.
40. Брехман И.И., Дардымов И.В. Анализ механизма повышения физической выносливости под влиянием элеутерококка и дибазола. // Лекарственные средства Дальнего Востока. Хабаровск, 1970. - вып. 10. - С. 20 - 22.
41. Брехман И.И. Человек и биологически активные вещества. М., 1980. -120 с.
42. Бржихнач Б. Фармакогностическое изучение листьев женьшеня: Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. Л., 1982. - 22 с.
43. Буеверов А.О. Современная терапия хронических гепатитов // Русс. мед. ж. 1998.-Т. 5.-N22.-С. 1442- 1445.
44. Буеверов А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени // Клин, перспективы в гастроэнтерол., гепатол. 2002. — N 4. - С. 7 -11.
45. Быков В.А., Запесочная Г.Г., Куркин В.А. Родиола розовая (Rhodiola Rosea L.): традиционные и биотехнологические аспекты получения лекарственных средств // Хим-фармац. журнал. 1999. - Т. 33. - N 1. - С. 28 -39.
46. Быховцева Т.Л. Влияние препаратов корней женьшеня и элеутерококка на углеводный обмен. // Изв. АН СССР, сер. биол. 1970 -N 3. - С. 915 - 918.
47. Быховцева Т.Л., Дзадзиева М.Ф. Влияние жидкого экстракта корня женьшеня на некоторые показатели жирового обмена. // Изв. АН СССР сер. биол. 1973. -N 3. - С. 442 - 443.
48. Вайль С.С. Практическое руководство по патогистологической технике. Л.: Гос.мед.изд-во, 1934. - 228 с.
49. Вайнштейн С.Г., Звершхановский Ф.Л. Влияние ионола на поражение желудка у крыс при иммобилизационном стрессе. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1985. - Т. 99. - N 6. - С. 658 - 660.
50. Вальдман A.B., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М.: Медицина, 1987. - 287 с.
51. Вальдман A.B., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988. - 286 с.
52. Вартанян Н.Л., Соминина A.A., Зарубаев В.В., Стройкова A.C. и др. Определение аутоантител к антигенам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 1 и детей группы риска // Пробл. эндокринол. 2000. - Т.46. - N 3. - С. 3 - 7.
53. Вартанян Н.Л., Соминина A.A., Зарубаев В.В., Стройкова A.C. и др. Динамика содержания аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у родственников больных сахарным диабетом типа 1 // Пробл. эндокринол. 2001. - Т. 47. - N 4 . - С. 27 - 29.
54. Венгеровский А.И., Саратиков A.C. Метаболизм липидов и функциональное состояние печени при интоксикации Д-галактозамином у крыс. // Патол. физиол. экперим. тер. 1988. -N 3. - С. 52 - 55.
55. Венгеровский А.И., Седых И.М., Новожеева Т.П., Саратиков A.C. Антитоксическая функция печени при интоксикации Д-галактозамином // Патол. физиол. экспер. тер. 1990. -N 2. - С. 37 - 39.
56. Венгеровский А.И., Фармакологические подходы в регуляции функций печени // Бюлл. сиб. мед. 2002. - Т. 1. - N 1. - С. 25 - 28.
57. Виноградов В.В. Стресс: морфобиология коры надпочечников. Минск: Беларус. Навука, 1998. - 317 с.
58. Виру A.A., Кырге П.К. Гормоны и спортивная работоспособность. М.: Физкультура и спорт., 1983 - 159 с.
59. Влахов Н., Георгиев П., Ангелов Г., Железкова Г. Возможности некоторых ферментативных тестов и радиоизотопной гепатографии при выявлении ранних функциональных изменений в печени. // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1985. — N 1.-С. 25-26.
60. Воробьева О.В. Паническое расстройство, подходы к диагностике и терапии//В мире лекарств. -2000. N1.-C. 10-14.
61. Воронков М.Г., Нурбеков М.К., Расулов М.М. Гепатопротекторное действие 1-этоксисилантрана и 1- изопропоксигерматрана // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т. 134. - N 10. - С. 397 - 400.
62. Воропанова Л.С. Роль нонапептидных нейрогормонов в осуществлении реакции щитовидной железы на кратковременный стресс: Автореферат дисс. . канд. биол. наук.-СПб, 1995.- 16 с.
63. Восканян B.JI., Василенко Ю.К., Пономарев В.Д. Гиполипидемические свойства сапарала и олеаноловой кислоты. // Хим. фарм. журн. 1983. - вып. 7.-N2.-C. 177- 180.
64. Всемирная организация здравоохранения. Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету: Второй доклад. // М.: Медицина, 1981. 90 с.
65. Высоцкая Р.И., Слепян Л.И. Фитохимическое изучение культуры Рапах ginzeng С.А. Меу. // Раст. рес. 1980. - Т. 16. - вып. 1 - С. 123 - 127.
66. Гайворонская В.В., Оковитый С.В., Шустов Е.Б., Смирнов A.B. Влияние бемитила, этоиерзола и яктона на процессы регенерации печени после частичной гепатэктомии // Эксперим. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63. - N 5. -С. 35-36.
67. Гарифуллина Г.П., Герчиков А.Я., Имуратова М.М., Павлова Т.А. Ингибирующая активность салидрозида в реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта // Растит, ресурсы. 2000. - Т. 36. - вып.З. -С. 89-99.
68. Гарькави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов на Дону: изд. Рост. Ур-та, 1990. - 223 с.
69. Гацура В.В., Саратиков A.C. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии. Томск, из-во ТГУ,1977 - 156 с.
70. Гвилия И.Д., Даргия Н.Д., Басишвили Т.Г., Рухадзе И.Р., Молиадзе В.М. Анализ действия бензодиазепинов на цикл бодрствование-сон фобных животных // Эксперим. и клин. мед. 1999.- N 2. - С. 133 - 134.
71. Герасимов Г.А. Лечение препаратами тироксина больных с заболеваниями щитовидной железы: зарубежный опыт и его использование в России//Пробл. эндокринол. — 1996. — Т.42. — N 1.-С. 30-33.
72. Геруш И.В., Мешишен И.Ф. Эхинацея пурпурная как лекарственное растение. Буков. Гос. Мед. академия, Черновцы, 1997. - 29 с.
73. Гильдиева Б.С. Влияние кортикостероидных гормонов на лимфоидную систему у некоторых позвоночных. // Ж. эволюц. биохимии и физиол. 1986.- вып. 22 N 6 - С. 537 - 542.
74. Гинзбург Я.З. Опыт лечения больных с функциональным расстройством половой деятельности. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. -Владивосток, 1951.-вып. 1.-С. 137-141.
75. Глотин В.Г., Брехман И.И., Добрякова А.И., Ли С.Е. Влияние экстрактов женьшеня и элеутерококка на продолжительность жизни белых крыс. // Лекарственные средства Дальнего Востока Владивосток, 1972. - вып. 11. - С. 37-41.
76. Голиков А.П. Материалы к лечению больных атеросклерозом жидким экстрактом корней элеутерококка // Материалы к изучению женьшеня и других лекарственных средств Дальнего Востока. Владивосток, 1966. - Вып. 7 . - С. 213 - 219.
77. Гончарова Н.Е. Фитохимическое исследование листьев березы повислой, технология лекарственных препаратов и их фармакологическая оценка: Атореферат дисс.канд. фарм. наук. Ленинград, 1975. - 19 с.
78. Горбачева A.B., Аксиненко С.Г., Пашинский В.Г. Регенераторные свойства водных и спиртовых экстрактов надземной и подземной части Filipendela ulmaria (L.) Maxim. // Растит, ресурсы. . 2003. - T. 39. - вып. 2. -С. 76-81.
79. Горбунова A.B. Вегетативная нервная система и устойчивость сердечнососудистых функций при эмоциональном стрессе // Нейрохимия. 2000. - Т. 17.-N3.-C. 163- 184.
80. Городецкая И.В. Значение тиреоидных гормонов в формировании устойчивости организма к комбинированному стрессу: Автореферат дисс.кандидата мед. наук. Минск, 1994. - 20 с.
81. Горштейн Э.С. Соотношение содержания цитохрома Р-450 в микросомах печени с некоторыми биохимическими показателями сыворотки крови при экспериментальном геатозогепатите и холестазе. // Биолог, мембраны и патол. клетки. Рига, 1986. - С. 26 — 31.
82. Грехам-Смит Д., Аронсон Дж. Оксфордский справочник по клинической фарамакологии и фармакотерапии / пер. с англ. А.Я. Яковлевой.- М.: Медицина. 2000. - 740 с.
83. Гриневич М.А. Опыт биологической оценки действия различных препаратов корня женьшеня. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. М., Л. - 1955, - вып. 2. - С. 160 - 165.
84. Гринченко A.A., Бахарев Г.И., Бахарев М.Ф., Алексеева А.Е. Адаптогенное действие препаратов золотого корня при продолжительной мышечной деятельности. // Природа и экон. Кузбасса: Тез. докл. научн. конф.- Новокузнецк. 1984 - С. 150 - 152.
85. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.:Медицина. - 1973 -141 с.
86. Гузеев Г.Г., Байков А.Д. Эффективность скрининга врожденного гипотиреоза // Детская больница. — 2002. ~ N 2. — С. 31 — 34.
87. Гутенкунст Р. Эндемический зоб (пер. с англ.). Любек, 1992. - 238 с.
88. Давыдов В.В. Гипоталамо-гипофизарно-адреаловая система при травмах и шоке: Автореф. дис. д-ра мед.наук. Л. - 1982 - 40 с.
89. Давыдов А.Л. Влияние метформина и манинила на показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 // Пробл. эндокринол.- 2000. Т.46. - N3.-C. 10-13.
90. Данченко Е.О. Влияние экстракта солянки холмовой на регенерацию печени после частичной гепатэктомии // Биохимические аспекты жизнедеятельности биологических систем: Сб. научн. трудов Съезда биохимиков Беларуси. Гродно, 2000. - С. 87 - 91.
91. Дардымов И.В., Брехман И.И. Влияние адреналэктомии и актиномицина Д на регуляцию некоторых показателей обмена углеводов, вызываемую гликозидами элеутерококка. // Физиологические проблемы развития тренированности. М., 1970 - С. 247 - 252.
92. Дардымов И.В., Супрунов H.H., Соколенко JI.A. Об отсутствии токсичности гликозидов элеутерококка при двухмесячном введении. // Лекарственные средства Дальнего Востока. Владивосток, 1972 - вып. 11 - С. 66 - 69.
93. Дардымов И.В. Женьшень, Элеутерококк. М.: Наука, 1976 - 183 с.
94. Дардымов И.В., Бездетко Г.Н., Посохов B.C. О двухфазном действи элеутерококка на эндокринные механизмы при мышечной работе и стрессе. // Уч. зап. Тарт. ун-та., 1982 -N 606 С. 140 - 144.
95. Дардымов И.В., Хасина Э.И., Бездетко Г.Н., Паносян А.Г. Активация инсулиновых реакций путь регуляции стресса. // Стресс, адаптация и функциональные нарушения: Тез. докл. Всесюз.симпоз. - Кишинев: Щтиинца - 1984 - С. 331.
96. Дардымов И.В., Хасина Э.И. Элеутерококк: тайны «панацеи». СПб.: Наука, 1993.- 125 с.
97. Дашинамжилов Ж.Б., Найданов С.С., Лубсандоржиева П.Б., Банэаракшеев В.Г. и др. Влияние комплексного растительного фитосредства «Наркофит» на течение алкогольного гепатита // Практ. фитотерапия. 2000. -N3.-C. 15-18.
98. Дев'ятюна Т.О., Важнича О.М., Луценко Р.В. Пор1вняльна характеристика антиокидантно! активное™ месидолу, емоксипшу i натрно сукцинату при гострому cTpeci // Фармацев. ж. 2000. - N 2.- С. 65 - 69.
99. Дедов H.H., Абутова H.A., Шахмалова М.Ш., Шишко П.И. Иммунотерапия при инсулинзависимом сахарном диабете // Пробл. эндокринол.- 1995.-N4.-C. 43-48.
100. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М., 2000.-388 с.
101. Деланж Ф. Неонатальный скрининг врожденного гипртиреоза: результаты и перспективы // Пробл. эндокринол. Т.46. - N1. - С. 37 - 46.
102. Дементьев JI.A., Яременко К.В. Влияние экстракта родиолы на опухолевый процесс в эксперименте // Вопр. онкол. 1987. - N 7. - С.57 - 60.
103. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Волкова М.А., Асс Н.Я. Рак молочной железы, комбинированное и комплексное лечение // Комбинированное лечение больных со злокачественными опухолями / ред. Киселева Е.С. М.: Медицина, 1989. - С. 207-235.
104. Денисенко П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах. М.: Медицина, 1980 - 292 с.
105. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология (2-ое изд.). Л.: Медицина, 1983. - 256 с.
106. Дильман В.М., Бернштейн Л.М., Цырлина Е.В., Ревский С.Ю. Гормоны в экспериментальной и клинической онкологии. М., 1990. - С. 113 - 139.
107. Дисрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов / под ред. Г.Н.Крыжановского. М.: Медицина. - 2002. - 632 с.
108. Добрица В.П., Ботерашвилли Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения. СПб: Политехника, 2001.-250 с.
109. Древаль A.B., Редькин Ю.А., Мисникова И.В. Регистр сахарного диабета как базис-контроль лечебно профилактичекой помощи больным // Пробл. эндокринол. 1999. - Т.45. -N 5. - С. 42 - 48.
110. Дроговоз С.М., Харченко Н.В., Бородша Т.В. Пор1вняння ефективност1 в1тчизняних гепатопротектор1в за умов уражение печшки тетрациклином // Лши. 1999. - N 5 - 6. - С. 79 - 82.
111. Дунаевский Г.А. Опыт применения препаратов женьшеня при болезни Боткина. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. М., Л. - 1955 -вып. 2.-С. 189- 195.
112. Дъяков A.A., Макаров В.А., Огурцов Ю.А., Кульбеков Е.Ф. Использование патогенетического подхода к созданию адаптогенов // 5-ый Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 1998. - С. 563
113. Елькин А.И. О значении холинреактивных систем для проявления действия родозина и экстракта элеутерококка. // Лекарственные средства Дальнего Востока. Хабаровск, 1972. - вып. 11 - С. 91 - 93.
114. Ермоленко И.В., Мансурова Т.П., Дыхю Ю.А. и др. Протекторное действие экстракта родиолы розовой при терапии некоторых заболеваний // Реконструкция гомеостаза: Матер. 9-го междунар. симп. — Красноярск, 1998. -Т.1.-С. 108-113.
115. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. - 240 с.
116. Ефимов В.А., Глебова А.Ф., Орлов М.И. Влияние лимонника китайского и женьшеня на высшую нервную деятельность собаки. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова. 1955. - Т. 5. - С. 741 - 746.
117. Ефимов A.C. К патогенезу диабетических ангиопатий. // Пробл. эндокринол. 1985. - вып. 1. - N 5 - С. 55 - 57.
118. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. - 288 с.
119. Ефимов A.C. Фитотерапия ожирения и сахарного диабета. Киев, 1993. -168 с.
120. Ефимов A.C., Скробонская H.A. Клиническая диабетология.- Киев, 1998.-224 с.
121. Ефимов A.C., Таджиева Д.Ч., Пишель И.Н. Иммунные механизмы развития диабетической нефропатии // Пробл. эндокринол. 2000. - Т.46. - N 5.-С. 6-10.
122. Жаркой Б.Л., Водолазский Ю.В. Стресс-протективные свойства нового антиоксиданта дипофена // Физиол. и психофизиол. мотивации. 1999. - N 3. -С. 21-23.
123. Забродин О.Н. Влияние фармакологических веществ на развитие геморрагических эрозий и уровень норадреналина в стенке желудка. // Фармакол. и токсикология. 1978. - N 1. - С. 32 - 36.
124. Забродин О.Н. Проблемы нервной трофики в трудах С.В.Аничкова и его школы//Физиол. журнал. 1993.-Т. 79.-N 12.-С. 109-114.
125. Заводская И.С., Морева E.B. Фармокологический анализ механизмов стресса и его последствий. Д.: Медицина, 1981. - 212 с.
126. Заводская И.С., Мигас Э.А., Морева Е.В. Применение нейротропных средств, стимулирующих тканевые трофические процессы при лечении язвенных поражений слизистой оболочки желудка. // Фармакол. и токсикол. -1984. вып. 47. - N 2. - С. 23 - 28.
127. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г. Прикладная медицинская статистика-СПб, 2000.-300 с.
128. Зарубина И.В., Миронова О.П. Антиоксидантная защита головного мозга бемитилом // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т. 133. - N 2. - С. 165- 167.
129. Зверева A.B. К фармакологии корней акантопанакса. // Элеутерококк и другие адаптогены из дальневосточных растений. Владивосток, 1966.- вып. 7.-С. 257-260.
130. Зверева Я.С., Дубинкин И.В., Зыков A.B., Таклас Н., Алексеев Л.П. Иммунологические подходы к предикции инсулинзависимого сахарного диабета // Пробл. эндокринол. 1995. - Т.45. - N 6. - С. 3 - 6.
131. Зейналлы Э.М., Абдуллаев Г.М. Перекисное окисление липидов и антиоксиданты в крови больных циррозом печени и железодефицитной анемией. // Гематол. и трансфузиол. 1985. -N 9. - С. 15 - 18.
132. Зелинская Н.Б. Липидный обмен и перекисное окисление липидов прпервичном гипотиреозе: Автореф. дисс.канд. мед. наук. Киев, 1989. - 21с.
133. Зефирова Г.С. Анатомия и физиология островкового аппарата поджелудочной железы // Клиническая эндокринология: Руководство. СПб, 2002.-С. 208-212.
134. Зефирова Г.С. Сахарный диабет // Клиническая эндокринология: Руководство. СПб, 2002-6. - С. 213 - 289.
135. Зорькина A.B. Фармакологическая коррекция пролонгированногоиммобилизационного стресс-синдрома: Автореф. дисс.доктора мед. наук.
136. Старая Купавна, 1997. 42 с.
137. Злокачественные новообразования в России в 1999 г. (заболеваемость и смертность) / ред. Чиссов В.И., Старинский B.B. М., 2000. - 264 с.
138. Зыренова С.К., Шикова Ю.В., Насыров Х.М. Специфическая активность новых лекарственных форм ионола // 5-ый Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. -М., 1998.- С. 568
139. Иванов К.П. Основы энергетики организма: Теоретические и практические аспекты, Т 3. Современные проблемы, загадки и парадоксы регуляции энергетического баланса. СПб.: Наука, 2001. - 278 с.
140. Иванов П.К. Терапевтические моноклональные тела в онкологии: Автореф. дисс.доктора мед. наук. Москва, 2001. - 41 с.
141. Ивашкин В.Г., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической гепатологии//Русс. мед. ж.-2002.-Т. 4. -N 1.-С. 13-15.
142. Ивашкин В.Г., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. — Т. 12. - N 1. - С. 4 -9.
143. Имянитов E.H., Калиновский В.П., Князев П.Г. и др. Молекулярная генетика опухолей человека // Вопр. онкол. 1997. - Т. 43. - N 1. - С. 95 -101.
144. Исмагилова А.Ф., Белов А.Е., Зарудий Ф.С., Исмагилова Л.У. и др. Влияние некоторых производных пиримидинов на репаративную регенерацию кожи лабораторных животных при стрессе // Эксперим. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63. - N 4. - С. 68 - 69.
145. Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов: Матер. Всесоюз. науч. конф. М., 1983. -в 2-ух томах.
146. Йорданов Д., Николов П., Бойчинов А.П. Фитотерапия. София: Медицина и физкультура, 1970 - 342 с.
147. Казакевич В.В. О влиянии настойки аралии маньчжурской на центральную нервную систему. // Лекарственные средства Дальнего Востока. -Владивосток, 1972.-вып. 11. -С. 186- 189.
148. Калинин А.П., Измайлов Г.И. Гипотиреоз. Симферополь, 1987.- 84 с.
149. Канцерогенез (руководство) / ред. Заридзе Д.Г. М.: Научный мир, 2000.-418 с.
150. Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Флехтер О.Б., Галин Ф.З. Противовоспалительные и противоязвенные свойства бисгемифталата бетулина // Хим.-фармац. ж. 2002. - Т.36. - N 8. - С. 32 - 33.
151. Карпов О.И. Глимепирид (амарил) клиническая фармакология м комплаенс при сахарном диабете // Пробл. эндокринол.- 2001. — Т. 47. — N 3. — С. 41 -43.
152. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Ягудина Р.И., Тишкин B.C. Влияние средств растительного происхождения на показатели перкисного окисления липидов при остром токсическом гепатите // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47. -N6.-C. 593-598.
153. Кириллов О.Н. Изучение некоторых механизмов адаптогенного действия элеутерококка: Автореф. дис. канд. мед. наук Томск, 1964. - 24 с.
154. Киселев Ф.Л., Павлиш O.A., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека.- М., 1990. 234 с.
155. Кит С.М., Турчин И.С. Лекарственные растения в эндокринологии. — Киев.: Здоровья, 1986. 79 с.
156. Кит С.М., Будневская Л.М., Кит B.C. Растения, применяемые при сахарном диабете // Раст. ресурсы. 1986. - Т. 22. - вып. 3.- С. 405 - 415.
157. Климанова А.Н. Настойка заманихи в комплексе терапевтических мероприятий при лечении больных сахарным диабетом. // Лекарственные средства из растений. М.: Медицина, 1962. - С. 250 - 258.
158. Козин C.B., Елькин А.И., Грачев C.B. Изучение эффективности препаратов родиолы розовой при хронической интоксикации фосфорорганическими инсектицидами // Экол.-физиол. пробл. адапт.: Матер. 8-го междунар. симп. M., 1998. - С. 182
159. Колесникова Е.В. Особенности гормонального статуса при алкогольных поражениях печени // Врачебн. практ. 1999. - N 6. - С. 91 - 94.
160. Кончаловский М.В. Цитостатическая болезнь // Клиническая онкогематология. М., 2001. - С. 495 - 506.
161. Крандрор В.Н. Современные проблемы тиреодологиии. 1999. - Т.45. -Nl.-C.3-8.
162. Крендаль Ф.П., Левина Л.В., Чубарев В.Д. и др. Фармакологическое исследование адаптогенного (резистогенного) настойки из биомассы культуры ткани корня женьшеня// Новые данные об элеутерококке и других фитоадаптогенах. Владивосток, 1981. - С.123-130.
163. Кричковская Л.В., Гуляева Н.В. Применение биологически активных веществ при адаптации к стрессовым воздействиям // Ф1зюл. актив, речовини. -2000.-N2.-С. 72-74.
164. Кудрин А.Н., Коган А.Х., Струков А.И. Антиоксиданты и инфаркт миокарда. // 2-ой Межд. конгресс по патол. физиологии: Тез. докл. Прага, 1975.-Реф. N216.
165. Кузнецов И.Г., Расулов М.М., Гукасов В.М.,Суслова С.К. и др. Влияние метилэтил( силетран I - метил) сульфониййодида на перекисное окисление липидов при экспериментальной язве желудка. // Хим. фарм. ж. - 1986. - вып. 20.-N9.-C. 1035- 1037.
166. Куна П. Химическая радиозащита. М.: Медицина, 1989. - 191 с.
167. Курнаков Б.А. Влияние левзеи сафлоровидной на углеводный обмен интактных животных. // Сборник научных трудов молодых ученых Томского мед. института Томск, 1969. - С. 96 - 98.
168. Кутепова Т.А., Сыров В.Н. К оценке гипогликемического действия фитоэкдистероидов в организме млекопитающих // Химия природ, соед.1999. Спец. вып. - С. 170 - 172.
169. Лазарев Н.В., Люблина Е.И., Розин М.А. Состояние неспецифически повышенной сопротивляемости. // Патол. физиол. и экспер. тер. 1959. - Т. 3. -N4.-C. 16-21.
170. Лазарев Н.В., Русин В.Я. Новые материалы и характеристика состояния неспецифически повышенной сопротивляемости. // Нервная система Л., 1963.-вып. 4.-С. 149- 152.
171. Лазарев Н.В. Адаптогены и рак // Матер, конф. по опосредованному воздействию на опухолевый процесс. Л., 1963. - С.52 - 55
172. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. М.,2000.-312 с.
173. Лапынина Л.А. Выделение и изучение физиологически активных соединений галеги лекарственной как сырья для получениясахароснижающего препарата: Автореферат дисс.канд. фарм. наук. 1. Харьков, 1972. 15 с.
174. Левина Л.В., Крендель Ф.П., Грачев C.B. Сравнительный анализ антиоксидантного и антигипоксического действия некоторых фитоадаптогенов // Матер. 8 Междунар. Симп. "Экол.-Физиол. пробл. адапт." -М., 1998.-С. 229-230.
175. Левицкий А.П. Биофлавоноиды как регуляторы физиологических функций // Bích. стоматол. 2001. - N 1. - С. 71 - 76.
176. Лекарственные препараты в России: Справочник (Справочник VIDAL). M.: Астрафармсервис, 2002. - 1560 с.
177. Лесик Р.Б., Владз1м1рська О.В., Пачовський В.Ю., Грем О.Ю. Тлазолщиндюни новий клас протщцабетичних лжарський 3aco6ÍB // Kjiíh. фармащя. - 2001. - Т. 5.-N 3. - С. 8 - 12.
178. Лесиовская Е.Е., Коноплева Е.В. Препараты тонизирующего действия на фармацевтическом рынке Северо-Запада. Ремедиум. - 2002. - N 1-2. - С. 49-53.
179. Лекарственные растения в научной и народной медицине. / Волынский Б.Г., Бендер К.Н., Фрейдман С.Л., Богословская С.И. Изд. Саратовского Университета, 1968.-371 с.
180. Ли С.Е. Влияние суммы элеутерозидов на митотическую активность и плоидность клеток печени мышей после частичной гепатэктомии. // Синтез белка и резистентность клеток. Л.: Наука, 1971. - С. 73 - 75.
181. Лимаренко А.Ю., Барнаулов О.Д. Стимуляция центрального депрессивного эффекта при внутрибрюшных инъекциях препаратов из растений. // Изучение препаратов растительного и синтетического происхождения: Тез. докл. межобл. конф. Томск, 1978. - С. 189.
182. Лимаренко А.Ю. Экспериментальное изучение растений, применявшихся в народной медицине для лечения эпилепсии: Автореф. дисс.канд. биол. наук. Л., 1986. — 22 с.
183. Линдербратен В.Д. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на термоустойчивость белых мышей. // Симпозиум по элеутерококку и женьшеню. — Владивосток, 1962. С. 31 - 35.
184. Лисицын Ю.П. Здоровье населения и современные теории медицины. -М.: Медицина, 1982 325 с.
185. Литвинчук М.М., Куц Ю.И. Влияние 2-меркаптобензтиазола на течение аллоксанового диабета у крыс. // Тез. докл. 5-го Съезда фармакологов УССР -Запорожье, 1985.- С. 95.
186. Лишманов Ю.Б., Малова Л.В., Цибин А.Н., Трифонова Ж.Б. Опиоидные пептиды и нейрогормональные реакции при стрессе и адаптации. // Патол. физиол. эксперим. тер. 1987. -N 6. - С. 51 - 53.
187. Лобанков О.В., Дадали В.А. Экспериментально-клинические эффекты эликсира Алтайский // Эликсиры / под ред. В.Г.Макарова. СПб: «Адаптоген», 1999. - С. 174 - 187.
188. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. -М.: Медицина, 1987 272 с.
189. Лукевиц Э.Я., Гар Т.К., Игнатович Л.М. и др. Биологическая активность соединений германия. Рига: Зинатне, 1990. - 191 с.
190. Лупандин A.B., Кияшко Л.Н. Экспериментальная оценка антидепрессивного действия лимонника. // Лекарственные средства Дальнего Востока. Хабаровск, 1970. - вып. 10. - С. 92 - 94.
191. Маймескулова Л.А., Маслов Л.Н. Антиаритмический эффект фитоадаптогенов // Эксперим. и клин, фармакол 2000.-Т. 63- N 4.- С.23 -31.
192. Макаров В.Г., Рыженков В.Е., Александрова А.Е. Эффективность эликсира Кедровит при патологии печени и нарушениях липидного обмена (экпериментальные данные) // Эликсиры / под ред. В.Г.Макарова. СПб: «Адаптоген», 1999. - С. 108 - 127.
193. Малюгина Л.Л., Миронова А.И., Мюллер Н.Р. Влияние элеутерококка колючего на рост и метастазирование перевиваемых опухолей // Симпозиум по элеутерококку и женьшеню. Владивосток, 1962. - С. 28 - 30.
194. Матюхин В.А., Маянский Г.М. Лечебное действие женьшеня при хронической лучевой болезни белых крыс// Материалы к изучению женьшеня и других лекарственных растений Дальнего Востока. Владивосток, 1963. -вып. 5.-С. 137-141.
195. Махов В.М., Гитель Е.П., Угрюмова А.Н. Гормональные аспекты нарушений углеводного обмена при хронических диффузных заболеваниях печени // Заболевания печени и желчевыводящих путей: Сб. научн. трудов ЦНИИГ. М., 1982. - С. 48 - 45.
196. Машковский М.Д. Лекарственные средства (в 2-ух томах). 14-ое изд. -М.: Новая волна, 2002.
197. Меерсон Ф.З., Дмитриев А.Д., Заяц В.И., Рожицкая И.И., Кизам Е.А. Влияние стресса, инфаркта и адаптации к коротким стрессорным воздействиям на содержание опиоидных пептидов в головном мозге. // Вопросы мед. химии. 1985. - И 5. - С. 32 - 33.
198. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресслимитирующие системы организма. // Физизиология адаптационных процессов (Руководство по физиологии) М.: Наука, 1986 - С. 521 - 631.
199. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации. -М.: Дело, 1993-а. 138 с.
200. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. М.: Дело, 1993-в. - 331 с.
201. Мельников С.А. Виды неспецифической устойчивости организма и способы влияния на них: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Иркутск, 1982. -22 с.
202. Мельниченко Г.А., Пышнина Е.А. Ожирение и инсулинрезистентность -факторы риска и составные части метаболического синдрома // Терапевт, арх. 2001. - Т. 73. - И 12. - С. 5 - 8.
203. Микаелян Н.П. Метаболический статус и инсулинсвязывающая активность клеток крови и печени при экстремальных состояниях: Автореферат дисс.доктора биол. наук. М., 1992. - 35 с.
204. Микаелян Э.М., Мхитарян В.Г. Антиоксидантные свойства элеутерококка. // Биологич. ж. Армении. 1987. - Т. 39. - N 7. - С. 693 - 597.
205. Мирвелашвили Е.Э., Метревели Д.С. Причины инвалидности при сахарном диабете // Georg. Med. News. -2001. -N 12. С. 141-143.
206. Михайлова Л.И. О действии препаратов элеутерококка и плюща колхидского на тканевое дыхание и некоторые связанные с ним показатели обмена веществ: Автореф. дис. канд. биол. наук. Хабаровск, 1972 - 19 с.
207. Мищенко Е.Д. Некоторые результаты лечения жидким экстрактом корней элеутерококка больных сахарным диабетом. // Симп. по элеутерококку и женьшеню. Владивосток, 1962. - С. 64 - 67.
208. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и из отражение в клинике: Пер. с англ./ под. ред. Б.Д.Вайнтрауба. М.: Медицина, 2003.-496 с.
209. Монахов Б.В. Влияние жидкого экстракта из корней элеутерококка на токсичность и противоопухолевую активность циклофосфана // Вопр. онкол. -1965.-N 12.-С. 60-63.
210. Моренкова С.А., Карелин A.A., Давлетов Э.Г. Нарушения инсулинрецепторного взаимодействия с лимфоцитами крыс после ожоговой травмы. // Патол. физиол. экспер. тер. 1985. - N 1. - С. 26 - 27.
211. Морозова Т.П. Опыт применения сиофора (метформина) у больных с нарушением углеводного и жирового обмена // Пробл. эндокринол. 2001. -Т. 47.-N 1.-С. 9-11.
212. Мохорт Т.В., Мельнов С.Б., Горанов В.А. Апоптоз роль в развитии сахарного диабета типа 1 // Пробл. эндокринол. - 2000. - Т. 42. - N 2. - С. 8 -13.
213. Наумова A.B., Адаптогенная коррекция ишемических и репарационных повреждений изолированного сердца с помощью экстракта родиолы розовой // Экол.-физиол. пробл. адапт.: Матер. 8 междунар. симп. М. 1998. - С. 273 -274.
214. Национальный перечень канцерогенов (перечень веществ, продуктов, производственных и бытовых факторов, канцерогенных для человека). -Москва, СССР.-N6054-91 от 19.11.1991.
215. Новиков В.И., Молотков C.B., Подчеко А.П., Исаева С.А., Титарчук О.В. Влияние раздельного и сочетанного применения Т-активина и а-токоферола на течение экспериментального сахарного диабета // Пробл. эндокринол. 1999. - Т.45. - N 2. - С. 45 - 47.
216. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович Н.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях (изд. 2-ое).- М.: Медицина, 2002. 160 с.
217. Новиков B.C., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. СПб.: Наука, 1998. - 247 с.
218. Окороков А.Н. Секреция инсулина, соматотропного гормона и функциональное состояние соединительной ткани у больных хроническим гепатитом и циррозом печени. // Тер. арх. 1984. - N 2. - С. 67 - 71.
219. Олейник А.Н. Антиоксиданты как гепатопротекторы при токсических комбинированных поражениях печени. // 5-ый съезд фармакологов УССР: Тез. докл. Запорожье, 1985. - С. 95 - 96.
220. Основные показатели здоровья и здравохранения Российской федерации: Статистические материалы. М.: Медсервис, 2003. - 30 с.
221. Олшник В.А., Тироксин в лечении заболеваний щитовидной железы // Ж. практич. лкаря. 2001. -N 5. - С. 65 - 67.
222. Пальчикова H.A., Селетицкая В.Г., Шорин Ю.П. Количественная оценка чувствительности экспериментальных животных к диабетическому действию аллоксана. // Пробл. эндокринол. 1987. - N 4. - С. 65 - 68.
223. Панаксел, Регистрационное удостоверение МинЗдрава РФ N 98/305/15 от 13.10.1998 (Временная фармакопейная статья, 42- 3044-98).
224. Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции (обзор)// Пробл. эндокринологии. 2000. - Т. 46. - N 2. - С. 3 — 8.
225. Пастушенков JI.B., Лесиовская Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии. СПб, 4.1, 1994; ч.2, 1995.
226. Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е. Растения-антигипоксанты (Фитотерапия). СПб.: Химико-фармацевтический институт, 1991. - 96 с.
227. Пашинский В.Г., Грибель Н.В., Поветьева Т.Н. и др. Противоязвенная, адаптогенная и противоопухолевая активность сухого экстракта из чаги Inonotus obliquus (Pers.) Pil. // Растит, ресурсы. 1998. - Т.34. - N 1. - С. 68 -71.
228. Пашков А.Н., Федорова Н.Ю., Масов А.Ю. Функциональная активность регенерирующей печени // Прикл. инф. аспекты мед. 1999. - Т. 2. - N 2. - С. 74 - 77.
229. Петков В. Фармакологические исследования корня женьшеня. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. Владивосток, 1960. - вып. 4 -С. 191-198.
230. Петров И.Р. Кислородное голодание головного мозга (Эксперим. материалы). Л.: Медгиз, 1949. - 211 с.
231. Петров Р.В., Михайлова A.A., Фонина Л.А. Эндогенные иммунорегуляторные пептиды (миелопептиды): структура, функция, механизм действия // Биоорганическая химия. 1999. - Т. 25. - N 11.-С. 811 -815.
232. Петрова В.Я., Малышев В.В., Мнухин Б.Н. Ограничение стрессорной активации адренергической и гипофизарноадреналовой систем с помощью а-токоферола. // Вопросы мед. химии. 1985. - вып. 31. -N 6. - С. 115 - 118.
233. Пивоварова A.C., Лесиовская Е.Е. Исследование взаимодействия комбинации лекарственных препаратов тонизирующего действия // Растит, ресурсы. 2003. -Т.39.-вып.1. - С. 94-101.
234. Пинциани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12. - N 5. - С. 4 - 9.
235. Пичурина P.A. Влияние экстрактов левзей, женьшеня и элеутерококка на содержание животных и на фоне гипергликемии. // Материалы теорет. и клинической медицины. Томск, 1963. - вып. 2. - С. 22 — 26.
236. Поветьева Т.Н. Механизмы адаптогенного действия лекарственныхрастений Сибири: Автореф. дисс.доктора биол. наук. Томск., 2002. - 41 с.
237. Погорелый В.Е., Макарова Л.М. Экстракт родиолы розовой при ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Эксперим. и клин, фармакол. -2002. Т. 65. - N 4. - С.19 - 22.
238. Подвигина Т.Т., Богданов А.И., Филаретова Л.П. Зависимость процессов заживления эрозий слизистой оболочки желудка, вызванных индометацином, от содержания кортикостероидов в крови у крыс // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2002. - N 2. - С. 29 - 32.
239. Подымова С.Д. Болезни печени. 3 изд. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.
240. Поллинг Л. Витамин С и здоровье. М.: Наука, 1975. - 79 с.
241. Попов A.M. Сравнительное изучение цитотоксического и гемолитического действия тритерпеноидов женьшеня и голотурии // Изв. РАН. Сер. биол. 2002. - N 2. - С. 155 - 164.
242. Попов О.С., Удут В.В. Механизмы изменения адаптационных реакций полсе хирургического лечения заболеваний щитовидной железы // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Прил. 1. - С. 17 - 20.
243. Порохняк Л.А., Фармакологическая коррекция токсических поражений печени: Автореферат дисс.доктора медицинских наук. М, 1998. - 44 с.
244. Профилактика сахарного диабета: Доклад исследовательской группы ВОЗ (серия техн. докладов ВОЗ, N 844). Женева - Москва, 1995. - 64 с.
245. Пшенникова М.Г. Попкова Е.В., Бондаренко H.A., Малышев И.Ю. и др. Катехоламины, оксид азота и устойчивость к стрессорным повреждениям: влияние адаптации к гипоксии. Рос. Физиол. ж. - 2002. - Т. 88. - N 4. - С. 485-495.
246. Радченко В.Г., Шабров A.B., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. СПб: Лань, 2000. - 190 с.
247. Рапп O.A. Пашинский В.Г., Фармакологическая активность экстракта коры березы // Бюлл. СО РАМН. 1997. - N 4. - С. 138 - 142.
248. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения их химический состав, использование. Л.: Наука, 1988. (изд. в 4-ех томах).
249. Регистр лекарственных средств Росиии. М., 2001. - 1072 с.
250. Рекомендации по контролю за заболеваниями, вызванными дефицитом йода // Пробл. эндокринол. 1992. - N3.-C. 35-36.
251. Репродуктивная эндокринология / ред. C.C.K. Йен и Р.Б.Джаффе. М.: Медицина, 1998.- в 2-ух томах.
252. Руководство по клинической лабораторной диагностике / Под ред. В.В.Меньшикова М.: Медицина, 1992. - 598 с.
253. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - 238 с.
254. Рыжикова М.А., Сергеева С.А., Сибиряк C.B. Загиддулин Ш.З. Фархутдинов P.P. Адаптогены растительного происхождения // Здравоохр. Башкоторстана. 2000. - N 4. - С. 106 - 111.
255. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия факторов среды в эксперименте. Л.: Медицина, 1964. - 228 с.
256. Савельева И.В., Новодержкина Ю.Г., Федякин В.В. Использование биологически актиной добавки в рационе больных пневмонией // Изв. вузов Сев.- Кавк. региона. Естеств. н. 2002. - N 2. - С. 94 - 95, 108.
257. Саксонов П.П., Машков B.C., Сергеев П.В. Радиационная фармакология. М.: Медицина, 1976. - 215 с.
258. Самохвалова Н.С., Сээне Т.П., Кустова Н.С. Влияние предварительной физической нагрузки на радиочувствительность кровеносных клеток крыс. // ДАН 1988. - Т. 299 - N 2 - С. 494 - 498.
259. Сандлер Б.И. Влияние экстракта элеутерококка на некоторые нейросоматовегетативные нарушения у больных с острой черепномозговой травмой. // Лекарственные средства Дальнего Востока Владивосток, 1970. -вып. 10.-С. 78-81.
260. Саратиков A.C. Некоторые итоги изыскания и изучения стимуляторов ЦНС растительного происхождения. // Стимуляторы центральной нервной системы Томск, 1966. - вып. 1. - С. 3 - 23.
261. Саратиков A.C., Чердынцев С.Г. Влияние некоторых стимуляторов центральной нервной системы на функцию щитовидной железы. // Стимуляторы центральной нервной системы -Томск, 1966 вып. 1.-С. 62- 66.
262. Саратиков A.C., Краснов Е.А. Родиола розовая ценное лекарственное растение (золотой корень). - Томск: изд-во ТГУ, 1987. - 254 с.
263. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме (Пер. с англ.). М.: Медгиз, 1960.-254 с.
264. Селье Г. На уровне целого организма (Пер. с англ.). М.: Медгиз, 1972. -121с.
265. Селье Г. Концепция стресса: Как мы ее представляем в 1978 г. // Новое о гормонах и механизмах их действия Киев: Наукова думка, 1977. - С. 27 - 51.
266. Селье Г. Стресс без дистресса М.: Прогресс, 1979. - 124 с.
267. Семиглазов В.Ф. Спорные вопросы гормонотерапии рака молочной железы // TERRA MEDIKA. 1998. - N 1. - С. 26 - 29.
268. Семиголовский Н.Ю., Костюченко A.A. Защитные свойства антигипоксанта амтизола в интенсивной терапии кардиологических больных. //Вестник хирургии 1988.-Т. 138.-N3.-C. 152- 153.
269. Симановский А.Н., Красновская И.А., Прозоровская М.П., Тавровская Т.В. Изменения нейроэндокринной системы белых крыс в процессе адаптации к гипоксии. // Физиологич. ж. СССР. 1973. - Т. 59. - N 5. - С. 828 - 836.
270. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Розенко Л.Я., Ткачева Г.Н. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни // Цитология. 1999. - Т. 41. - N 9. - С. 777 - 778.
271. Симбирцев A.M. Применение препарата «Беталейкин» в клинической практике // TERRA MEDICA. 2002. - N 3. - С. 16 - 20.
272. Слепышева И.А. Средство повышающее работоспособность и препятствующее снижению иммунитета: Патент 2163137, Россия, МПК7 А61Л35/78. -N 99126857/14; Заявл. 27.12.99: Опубл. 20.02.01, Бюлл. N 5
273. Слепян Л.И., Граудине Ж.П., Полуэктова Л.Е. и др. Селективные штаммы женьшеня новые иммуномодуляторы природного происхождения// Иммуномодуляторы природного происхождения: Тез. докл. раб. совещ. -Владивосток, 1990. - С. 18 - 19.
274. Соколов С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2000. - 976 с.
275. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям (фитотерапия). Москва: VITA, 1992. - 512 с.
276. Сологуб Т.В., Блескина Т.Н. Фитопрепараты в лечении вирусных гепатитов // TERRA MEDIKA. 2002. - N 3. - С. 13 - 16.
277. Спрыгин В.Г., Кушнерова Н.Ф., Гордейчук Т.Н., Фоменко С.Е. Стресс-протективное действие диприма // Эксперим. и клин, фармакол. 2002. - Т. 65.-N4.-С. 56-58.
278. Сраилова Г.Т. Усиление стрессорной реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях повышения адаптационных возможностей организма: Автореф. дис. канд. биол. наук Л., 1987 - 19 с.
279. Стабровский Е.М., Северовостокова В.И. Реакции гипофизарно-адреналовой системы крыс на холод. // Физиол. ж. СССР.- 1972. Т. 58. - N 8. -С. 1269- 1274.
280. Стальная Н.Д., Горишвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Методы современной биохимии, М: Медицина, 1977. С. 66 - 68.
281. Старостина Е.Г., Древаль A.B. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. М.: Медпрактика, 2000. - 104 с.
282. Стехова С.И., Анисимов М.М., Атопкина JI.H., Самошина Н.Ф. и др. Связь между химическим строением и антистафилококковой активностью полиолов даммаранового ряда и их глюкозидов // Растит. Ресурсы. 1998. -Т.34.-вып 1.-С. 51 -56.
283. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Лекарственные растения М: «Vita», 1993. -511 с.
284. Строков И.А. Фармакотерапия диабетической полиневропатии: реальность и перспективы // Неврол. ж. 2001. - Т. 6. - N 5. - С. 4 - 8.
285. Суворов H.H., Шашаков B.C. Химия и фармакология средств профилактики радиационных поражений. М.: Атомиздат, 1975 - 224 с.
286. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса М.: Медицина - 1981-230 с.
287. Сунцов Ю.И. и Кудрякова С.В. Эпидемиология нарушенной толерантности к глюкозе // Пробл. эндокринологии. 1999. - Т.45. - N 2. - С. 48-52.
288. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Рясина Т.В. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте // Ж. неврол. и психиатрии. 2000. - Т. 100. - N 10. - С. 34 - 38.
289. Траилин A.B., Колесник Ю.М., Орловский М.А. Состояние NPY -синтезирующих клеток островков Лангерганса у нормальных и диабетических крвс при введении синтетического нейропептида Y // Пробл. эндокринол. -2001. Т. 47. - N 3. - С. 36 - 40.
290. Трефилов А.Б. Влияние преднизолона на базальную секрецию лабораторных крыс в зависимости от функционального состояния адренорецепторов желудка // Рос. физиол. ж. 2002. - Т. 88. - N 4. - С. 519 -525.
291. Темпер Б.А., Суханова Г.А. Применение женьшеня при гипоацидных и анацидных формах хронического гастрита. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. Л., 1955. вып. 2 - С. 100- 104.
292. Терещенко И.В. Лептин и его роль в организме (обзор). // Пробл. эндокринол. 2001. - Т. 47. - N 4 . - С. 40 - 46.
293. Терещенко И.В. , Голдырева Т.П., Сандакова Е.А. Вегетативные нарушения при эндемическом зобе // Клин. мед. 2002. - Т. 80. - N 3. - С. 52 -57.
294. Тодоров И.Н., Сизова С.Т., Митрохин Ю.И., Герман A.B. и др. Исследование фармакокинетики и механизма действия гликозидов элеутерококка. Влияние экстракта и отдельных гликозидов на биосинтез белка. // Хим.-фарм. ж. 1984. - N 8. - С. 920 - 924.
295. Толмачева Е.Л., Николаева Л.В., Федотовских H.H. Влияние биологически активных веществ на течение стресс-язвы у белых крыс. // Оценка биологической активности растений Забайкалья. Улан-Уде, 1985. -С. 56-67.
296. Томсон К.Е. Влияние мышечной деятельности на тиреоидный гомеостаз организма. // Учен, запис. Тартусского ун-та, 1980. N 543. - С. 95 - 116.
297. Траилин A.B., Колесник Ю.М., Орловский М.А. Состояние NPY -синтезирующих клеток островков Лангерганса у нормальных и диабетических крвс при введении синтетического нейропептида Y // Пробл. эндокринол. -2001. Т. 47. - N 3. - С. 36 - 40.
298. Трефилов А.Б. Влияние преднизолона на базальную секрецию лабораторных крыс в зависимости от функционального состояния адренорецепторов желудка // Рос. физиол. ж. 2002. - N4. - С. 519 - 525.
299. Трилис Я.Г. Механизмы повышеня резистентности организма к действию экстремальных факторов настойкой полисциаса // Автореф. дисс.канд. биол. наук. Санкт-Петербург, 1996 - 17 с.
300. Тринус Ф.П., Писарев A.A., Чубенко A.B. Экспериментально-морфологическое изучение влияния липосом при интоксикации CCL4. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1983. - Т. 100. -N 12. - С. 714 - 715.
301. Турищев С.Н. Фитотерапия язвенной болезни // Фармация. 2002. - N 4. -С. 47-48.
302. Туркевич О.М., Матвейчук Я.Д. Применение элеутерококка в комплексном лечении экспериментального рака молочной железы // Итоги изучение элеутерококка в Советском Союзе. Владивосток, 1966. - С. 44 - 45.
303. Усватова И .Я., Панков Ю.А. Флюориметрические методы определения кортикостероидов в плазме крови. // Современные методы определения стероидных гормонов в биологических жидкостях М.: Медицина, 1968. - С. 38-46.
304. Ушморов А.Г. Оценка действия противоопухолевых препаратов на сформировавшиеся опухоли в эксперименте// Эксперим. онкол. 1989. - Т.1. -N 6. - С.72 - 73.
305. Фадеенко Г.Д. Алкогольная болезнь печени: современные взгляды на патогенез, диагностику и лечение // Укр. терапевт, ж.-2001. Т. 3.-N3.-C. 19-23.
306. Фарутина М.В. Клиническое исследование тонизирующего действия пантокрина, настоек женьшеня и лимонника. // Материалы к изучению женьшеня лимонника. Владивосток, 1951.-вып. 1.-С. 131-136.
307. Феськова И.А. Роль субюпшчного гшотиреозу в виникненшендокринно1 безшидшхгп у жшок: Автореф. дисс.канд. мед. наук. 1. Харьюв, 2000. 15 с.
308. Филаретов A.A., Богданова Т.С., Митюгов М.И., Подвигина Т.Г., Сраилова Г.Т. Влияние адаптогенов на активность гипофизарно-адренокортикальной системы крыс. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1986. -Т. 101.-N 5. -С. 573-574.
309. Филаретов A.A., Подвигина Т.Г., Филаретова Л.П. Адаптация как функция адренокортикальной системы. СПб: Наука, 1994. - 130 с.
310. Филаретова Л.П., Батаева Т.Р., Подвигина Т.Т., Морозова О.Ю. Недостаточная продукция кортикостероидов у крыс усугубляет ульцерогенное действие стимулов различной модальности и интенсивности // Рос. физиол. ж. 2002. - Т. 88. - N 5.- С. 602 - 611.
311. Фитотерапия с основами клинической фармакологии / под. ред. В.Г.Кукеса, 1999.-192 с.
312. Хадипаш Л.А., Перова Н.В., Мамадов М.Н., Олферъев A.M. и др. Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом типа 2 // Пробл. эндокринол. 2001. - Т. 47. - N 4. - С. 30 - 34.
313. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени.- М.: Медицина, 1988.-297 с.
314. Хазанов А.И.-а Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. вест. 2002. -T.7-N1.-C. 18-23.
315. Хазанов А.И.-б Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Росс. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12. -N 2. - С. 6 - 15.
316. Хансон К.П., Мерабишвили В.М., Старинский В.В., Красильников И.А. и др. // Проблемы совершествования онкологической помощи населению Северо-Западного федерального округа // Здравоохранение Северо-запада, проблемы и решения. 2002. - N 1. - С. 55 - 57.
317. Холонде М.Я. Щитовидная железа: выход из тупика. М., СПб: Весь., 2001 -300 с.
318. Худолей В.В., Мизгирев И.В. Экологически опасные факторы. СПб.: АОЗТ УПФФ, 1996. - 186 с.
319. Цветки лабазника вязолистного. Временная фармакопейная статья, 421777-87, от 13.11.1987.
320. Черкасова О.П., Федоров В.И. Одновременное исследование содержания кортикостерона и 11- дегидрокортикостерона в надпочечниках и плазме крови при остром стрессе // Пробл. эндокринологии. 2001. — Т. 47. -N 1.-С. 37-39.,
321. Черненький И.К. Эргографическое исследование стимулирующего действия женьшеня и фенамина. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника М., Л., 1955.-вып. 1. - С. 171 - 173.
322. Черноярова H.H., Налетова О.М. О влиянии женьшеня на уровень сахара крови у здоровых и больных сахарным диабетом. // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. М., JL, 1958. - вып. 3. - С. 166-170.
323. Черняева Г.Н., Пермякова Г.В. Флавоноиды коры Betula Pendula Roth. // Растит. Ресурсы,- 2003. Т. 39. - вып. 1. - С. 64 - 68.
324. Чубарев В.Н. Изучение фармакологических свойств препарата из биомассы культуры ткани женьшеня: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. -Купавна, 1987.-22 с.
325. Шевцова Н.М. Реактивность ситстемы крови и механизмы нарушениягемопоеза при экспериментальном гипотиреозе: Автореф. дисс.канд. мед.наук. Томск., 1993 - 21 с.
326. Шестакова М., Чугунова Л., Шамхалова М. Лечение сахарного диабета 2 типа: новые препараты новые надежды на победу над эпидемией // Врач.-2002.-N7.-С. 4-6.
327. Шкурупий В.А. Влияние острого стресса на резистентность паренхимы печени к токсическому повреждению. // Бюлл. СО АМН СССР. 1986. - N 3. -С. 16-20.
328. Шорин Ю.П., Селетицкая В.Г., Колосова Н.Г., Куликов В.Ю. Влияние а-токоферола на реакцию надпочечников при холодовом стрессе. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1985. - Т. 99. - N 6. - С. 669 - 671.
329. Шуваева Н.И., Новикова Е.Г., Фалилеева Е.П. Рак шейки матки, комбинированное и комплексное лечение //Комбинированное лечение больных со злокачественными опухолями / под ред. Е.С.Киселевой- М.: Медицина, 1989. С. 363 - 377.
330. Эгарт Ф.М. Гипотиреоз // Клиническая эндокринология: Руководство. -СПб, 2002.-С. 150- 165.
331. Эликсиры / под ред. В.Г.Макарова. СПб: «Адаптоген», 1999 - 217 с.
332. Элерте Д.Л., Майоре А .Я., Горштейн Э.С., Ремберга Л.А. Перекисное окисление липидов в митохондриях печени крыс при отравлении некоторыми гепатотропными ядами. // Биол. мембраны и паталогия клетки. Рига, 1986. -С. 62-70.
333. Юнцев C.B., Бедозерцев Ю.А. Сравнительная оценка ноотропных свойств препаратов родиолы розовой // Забайк. мед. вестн. 1997. - N 1-2. -С. 25-30.
334. Ющук Н.Д., Знойко О.О. Новое в диагностике и лечении вирусных гепатитов// Мед.газета. 1999. - N 2
335. Яковлев А.Ю. Исследование закономерностей кинетики индуцированной пролиферации клеток: Автореф. дисс. на соиск. . доктора физ.-ма.т. наук. -М., 1980. 51 с.
336. Яковлев С.А. Роль и значение фитотерапии при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта // Нар. мед. Росии. 2001. - N 2. - С. 19-21.
337. Ялкут С.И., Циприян В.И., Потребня Г.П., Чехун В.Ф. Факторы питания в профилактической онкологии // Ж. Акад. мед. наук Украши. 2000. - v.6. -N4.-С. 722-744.
338. Яно Томохиро Регуляция роста раковых клеток с помощью антиоксиданта витамина Е // Vitamins. 2001. - v. 75. - N 7. - P. 389 - 390. (японск., цит. по РЖ Онкология. -2003. -N 3. - реф. 03.03-04Н3.131.).
339. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактики злокачественных опухолей//Вопр. онкол. 1989. - Т. 35.-С. 912-919.
340. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины.- Томск: изд. ТГУ, 1990. 96 с.
341. Abastado P. Promenade epistemologique et stress // Ann. Cardiol, et angeiol.- 2002. v.51. - N 2. - P. 91 - 94.
342. Ahren В., Lunquist I. Effects of a- and b-adrenoreceptor on Ca+2 efflux and insulin secretion prom perfused rat islets // Acta physiol.scand. 1985. - v. 124. -N 3.-P. 381 -389.
343. Alperovitch D.V., Lysenko A.V., Michaleva I.I., Menzeritsky A.M. Preadaptation of an organizm to extreme factors using delta-sleep inducing peptide // Neurochem. Res. 2000. - v.25. - N 6. - P. 896 - 898.
344. Al-Awadi P.M., Khatter M.A., Gumea K.A. On the mechanism of the hypoglycaemic effect of a plan extract // Diabetologia. 1985. - v.27. - N 7. - P. 432 -434.
345. American Diabetes Association. Diabetes 1996. Vital statistic. Chicago, 1996.-P. 29.
346. Anisimov V.N., Carcinogenesis and Aging. Vols. 1 and 2. Boca Raton: FL. CRC Press, 1987.-216 p.
347. Anisimov V.N. The solar clock of aging // Acta gerontol. 1996. - v.46. - P. 10-18.
348. Anisimov V.N. Age as a factor of risk in multistage carcinogenesis // Comprehensive Geriatric Oncology. Amsterdam: Harwood Acad. Publ., 1998. -P. 157- 178.
349. Aragona M., Pavetta S., Rizotti P. et al Importanza della chemioprevenzione in oncologia // Minerva med. 2000. - v.91. - N 7. - P. 159 - 167
350. Arch J.R.S., Brooks В., Thurlby P.L., Wilson S. Sympathetic and hormonal regulation of brown adipose tissue thermogenesis // Biochem. Soc. Trans. 1986. -v.14.-N2.-P. 230-233.
351. Arichi S., Hayashi Т., Kubo M. Antitumormittel МКИА 61K31/705 (Патент 644519 Швейцария: Заяв. 29.06.78 N7130/78)
352. Armario A., Higalgo J., Restrepo S. Thyrotropin response to stress and other stimuli in peripuberal and adult male rats // Neuroendocrinol. Lett. 1985. - v.7. -N4.-P. 209-214.
353. Asayama K., Nyfeler P., English D., Pilkis S.J., Burr I.M. Alloxan induced free radical production in isolated cells: selective effects of islet cells // Diabetes. -1984. v.39. - N 10. - P. 1008 - 1012.
354. Ashcroft F.M., Grible F.M. ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease // Diabetologia. 1999. - v.42. - P. 903 - 919.
355. Avakian E.V., Sugimoto R.B., Taguchi S., Horvath S.M. Effects of Panax ginseng extract on energy metabolism during exercise in rats // Planta Med. 1984. -v.50.-N2.-P. 151 - 154.
356. Bachmann K., Arieli A., Barger A.G., Chinet A.E. Triodothyronine (T3) induced thermogenesis: altered T3-efficiency in tissue from fed, starved, a refed hypothyreoid rats//Endocrinology. 1985. - v.l 17.-N3.-P. 1084- 1089.
357. Barja J. Endogenous oxidative stress: relation to aging, longevity and caloric restriction // Ageing Res. Rev. 2002. - v. 1 - P. 397 - 411.
358. Basset I.R. Enhanced corticosterone-finding capacity in plasma after stimulation of the rat adrenal cortex: the possibility of a simultaneous release of protein and corticosterone // J.Endocrinol. 1987. - v.l 12. -N 1.-P. 33-41.
359. Berdach D. Virus anti-tumeurs // Biofuture. 2001. -N 215. - P. 13 - 16.
360. Bielak E., Pasternak K. Biologiczna rola witaminy E // Bromatol. i chem. toksykol. 2001. - v.34. - N 1. - P. 29 - 33.
361. Blagosklonny M.V. How carcinogenesis (or telomere disfunction) induse genetic instability: associated-selection model //FEBS Lett. 2001. - v.506. - P. 169- 172.
362. Bone A.J., Hii C.S.T., Brown D., Smith W., Howell S.L. Assessment of the antidiabetic activity of epicatechin in streptozotocin-diabetic and spontaneously diabetic BB/E rats // Biosci.Repts. 1985. - v.5. - N 3. - P.215 - 221.
363. Bone K. The effect of Herb on liver detoxification // Brit. J. Phytother. -2001. v.5.-N 4.-P. 176- 185.
364. Cassady J.M., Baird W.M., Chang C.J. Natural products as a source of potential cancer chemopreventive agents // J. Natur. Prod. 1990. - v.33 . - P. 23 -41.
365. Cautier H. Body temperature regulation in the rat // J. Therm. Biol. 2000. -v.25.-N4.-P. 273-279.
366. Cavallo-Perin P., Bruno A., Cobelli C., Pacini G. et al. M. Insulin sensitivity in subacute experimental T3 hyperthyroidism in man // Hormone and Metab.Res. -1988. v.20.-N 3. - P.186 - 187.
367. Chalkley S.M., Hettiarachchi M., Chisholm D.J., Kraegen E.W. Long-term high-fat feeding diet leads to severe insulin resistance but not to diabetes in Wistar rats // Amer. J. Physiol. 2002. - v.282. - N 6. - P. El231 - E1238.
368. Chan N.N., Brain H.P., Feher M.D. Metformin-associated lactic acidosis: a rare о very rare clinical entity? Diabetes medicine. - 1999. - v. 16. - N 4. - P. 273 -281.
369. Chang S.Y., Brady J.F., Jun-Yan Hong. Dietary effects on cytochrome P-450 xenobiotic metabolism and toxicity // FASEB J. - 1992. - v.6. - P. 737 - 744.
370. Chavez M. Treatment of diabetes mellitus with ginseng// J. Herb. Pharmacotherap. 2001. - v. 1. - N 2. - P. 99 - 113
371. Cheeseman K.H., Albano S.F., Tomasi A., Slater T.F. Biochemical studies of the metabolic activation of halogenated alkanes // Environ.Health Perspect. 1985. -v.64.-P. 84-101.
372. Chen M., Halter I.B., Porte D. Plasma catecholamines, dietary carbohydrate and glucose intolerance: a comparison between young and old man // J.Clin.Endocrinol. Metabol.- 1986. v.62.-N 6.-P. 1193 - 1198.
373. Cheng Nan-Zheng, Stoecker B. Composition and method for treating hyperglycemia utilizing an extract of Polygonum multiflorum // The Board of Regents of Oklahoma State Univ. 1996. - N 237627. - Patent 5531991, USA. -МГЖ6 A61K35178; НПК 424/195.1
374. Chen Yu-Jen, Shiao Ming-Shi, Hsu Ming-Ling, Tsai Tung-Hu et al. Effects of caffeic acid phenethylester, an antioxidant from propolis on inducing apoptosis in human leukemia HL-60 cells // J. Agr. and Food. Chem. 2001. - v.49. - N 11. - P. 5615-5619.
375. Choi I.H., Oh S.K. Studies of anti-aging action of Korean ginseng // Han'guk Sikp'um kwahakhoechi. 1985. - v.17. - N 6. - P. 506 - 515 (корейский; цит. по РЖ Chem. Abstr. - 1985. - v. 104. - реферат 123111).
376. Christin L., Nacht C.A., Vomet O., Ravussin E., Je-quier E., Acheson K.I. Insulin, its role in the thermic effects of glucose // J.Clin.Invest. 1986. - v.11. -N 6.-P. 1747- 1755.
377. Ciaraldi Th.P., Horuk R., Matthaei S. Biochemical and functional characterization of the rat glucose-transport system. Comparison with the adipocyte glucose-transport system // Biochem.J. 1986. - v.240. -N 1. - P. 115 - 123.
378. Clarke D.W., Boyd F.T., Kappy M.S., Raizada M.K. Insulin stimulates macromolecular synthesis in cultured glial cells from rat brain // Amer.J.Physiol. -1985. v.249. - N 5. - Pt.l. - P. 484 - 489.
379. Colangelo L.A., Gapstur S.M. , Gann P.H., Dyer A.R., Liu K. Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrom // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2002. v.4. - P. 385 -391.
380. Collins K.J., Weiner J.S. Endocrinological aspects of exposure to high environment temperatures // Physiol.Rev. 1986. - v.48. - N 4. - P. 786 - 839.
381. Connor H.D., Thurman R.G., Calizi M.D., Mason R.P. The formation of a novel free radical metabolite from CC14 in the perfused rat liver and in vivo // J.Biol.Chem. 1986. - v.261. - N 10. - P. 4542 - 4548.
382. Cowden W.B., Lewis-Hughes P.H., Clark I.A. protection against affoxan induced diabetes in mice by the free radical scavenger butylated hydroxyanisole // Biochem.Pharmacol. 1985. - v.34. -N 19.-P. 3601 -3603.
383. Crary E.I., McCarty M.F. Potential clinical application for high dose nutritional antioxidants // Med.Hypotheses. 1984. - v. 13. - N 3. - P.77 - 98.
384. Crofford O.B. Metformin // N. Engl. J. Med. 1995. - v.333. - P. 588 - 599.
385. Cruickshank M.E., Sharp L., Chamber G., Smart L. Persistent infection with human papillomavirus following the successful treatment of high grade cervical intraepithelial neoplasia // Brit. J. Obstet. and Gynaecol. 2002. - v. 109. - N 5. - P. 579-581.
386. Cui X., Sakaguchi T., Ishizuka D., Tsucada K., Hatakeyama K. Orally administered ginseng extract reduces total cholesterol and triglycerides that induce fatty liver in 66% hepatectomized rats// J. Int. Med. Res. 1998. - v.26. - N 4. - P. 183-187
387. Davidson J.K. Clinical diabetes mellitus. New York: Thieme, 1986 - 666 p.
388. Davis H.W., Satoh H., Schulik R.D., Pohl L.R. Immunochemical identification of an irreversibly bound heme-derived adduct to cytochrome P-450 following CC14 treatment of rats // Biochem.Pharmacol. 1985. - v.34. - N 17. - P. 3203 - 3206.
389. De Fronzo R.A., Hendler R., Simonson D. Insulin resistance is aprominent feature of insulin dependent diabetes // Diabetes. 1982. - v.31. - N 8. - P. 795 -801.
390. De Fronzo R., Ferranini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidaemia and atherosclerotic cardiovascular disease // Dibetes Care. 1991. - v. 14. - P. 173- 194.
391. De Groot L.J., Larsen P.R., RefetofF S. The Thyroid and Its Deseases. 1984, NY: Wiley and Sons. - 327 p.
392. De Mello M.A.R., De Souza C.T., Braga L.R., Dos Santos J.W. et al. Glucose tolerance and insulin action in monosodium glutamate (MSG) obese exercise trained rats // Physiol. Chem. and Phys. and Med. NMR. 2001.- v.33. - N 1.- P. 63 -71.
393. De Villiers E.M. Human pathogenic papillomavirus types: an update / Ed. H. zur Hausen // Human pathogenic papillomaviruses, Topics in Microbiology and Immunology, Berlin, 1994. v. 186. - P. 1 - 13.
394. Devlin J.T., Horton E.S. Potential of thermic effects of insulin by exercise: difference between lean, obese and non-insulin dependent diabetic men // Amer.J.Clin.Nutr. 1986. - v.43. -N 6. - P. 884 - 890.
395. Dilman V.M., Anisimov V.N. Effect of treatment with fenformin, dyphenylhydantoin or L-DOPA on life spanand tumor incidence in C3H/Sn mice // Gerontology. 1980. - v.26. - P. 241 - 245.
396. Dimitriadis G., Baker B., Marsh H., Mandarino L., Rizza R., Bergman R., Haymond M., Gerich J. Effect of thyroid hormone excess on action, secretion and metabolic of insulin in humans // Amer.J.Physiol. 1985. - v.248. - N 5. - Pt.l. -E593 -E601.
397. Dix D., Cohen P. On the role of aging in carcinogenesis // Anticancer Res. -1999.-v. 19.-P. 723-726.
398. Doi K., Ohno T., Kuroshima A. Role of endocrine pancreas in temperature acclimatization // Life Sei. 1982. - v.30. -N 26. - P. 2253 - 2259.
399. Du M.Q., Carmichael P.L., Phillips D.H. Induction of activated mutation in the human c-Ha-ras proto-oncogen by oxygen free radicals // Mol. Carcinogenesis. 1994.-v.ll.-P. 170- 175.
400. Dunn C.J. Peters D.H. Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Drugs. 1995. -v.49.-N5.-P. 721 -749
401. Dvilin W.E., Soret M.G. Chemically and hormonally induced diabetes // The diabetic pancreas / eds. Volk B.W., Wellman K.E. New York: Plenum Press, 1978.-P. 425-437.
402. Eberhardt N.W., Apriletti J.W., Baxter J.B., The molecular biology of thyroid hormone action // Biochemical action of hormones. 1980. - v.7. - P. 311 - 335.
403. Ecker T.E. Phenylbutazone hepatitis // Amer.J.Gastroenterol. 1965. - v.43. -N l.-P. 23 -27.
404. Economic Concequences of Diabetes Mellitus in 1997. Report from American Diabetes Association // Diabetes Care. 1998. - v.21. - N 2. - P. 296 -310.
405. Engelhardt M., Martens U.M. The implication of telomerase activity and telomer stability for replicative aging and cellular immortality (Review) // Oncol. Rep. 1998. - v.5. - P. 1043 - 1052.
406. Enevoldsen L.H., Stallknecht B., Langfort J., Petersen L.N. et al. The effect of exercise training on hormone-sensitive lipase in rat intraabdominal adipose tissue and muscle // J. Physiol. 2001. - v.536. - N 3. - P. 871 - 877.
407. Fall C.H.D. Non-industrialised countries and affluence // Brit. Med. Bull. -2001.-v.60.-P. 33-50.
408. Farius-Silva E.F., Sampaio-Barros M.M., Amaral M.E.C., Cameiro E.M. et al. Stress-induced insulin resistance // Hypertension. 2001. - v.37. - N 3. - P. 1006- 1008.
409. Fauvel J.P. Stress mental et systeme cardiovasculaire // Ann. cardiol. et angeiol. 2002. - v.51. - N 2. - P. 76 - 80.
410. Fearon E.R., Vogelstein В.A. A genetic model for colorectal tumorigenesis // Cell. 1990. — v.61. — P. 759 - 767.
411. Feigal E.G. AIDS-associated malignancies: research perspectives // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - v. 1423. - P. CI -C9.
412. Ferguson D.C., Hoenig M., Jennings A.S. Triiodothyronine production by the perfused rat kidney is reduced by diabetes mellitus but not by fasting // Endocrinology. 1985.-v. 117.-N l.-P. 64-70.
413. Ferranini E., Galvan A.Q., Castaldelli A., Camastra S. et al. Инсулин. Неизвестные роли давно известного гормона // Новости науки и техн. Сер. Мед. Клин. Эндокринол. / ВИНИТИ. 2001. - N 6. - С. 1 - 6.
414. Fujimoto Y., Sacuma S., Komatsu S., Sato D. et al. Inhibition of 15-hydroprostaglndine dehydrogenase activity in rabbit gastriantral mucosa by panaxynol isolated from oriental medicines // J. Pharm. and Pharmacol. 1998. -v.50.-N9.-C. 1075- 1978.
415. Full C.H.D. Non-industrialised countries and affluence // Brit. Med. Bull. -2001.-v.60.-P. 33 -50.
416. Furnsinn C., Neschen S., Noe C., Bisshop M. et al. Acute non-insulin-like stimulation of rat muscle glucose metabolism by troglitazone in vitro // Brit. J. Pharmacol. 1997.-v.l22.-N7.-P. 1367- 1374.
417. Gala R.R. The physiology and mechanism of stress-induced changes in prolactin secretion in the rat // Life Sci. 1990. - v.46. - P. 1407 - 1420.
418. Galbo H., Hoist J.J., Christensen N.J. Clucagon and plasma catecholamines during р-receptor blockade // J.Appl.Physiol. 1976. - v.40. - P. 855 - 863.
419. Galbo H., Christensen H.J., Hobst J. Catecholamines and pancreatic hormones during autonomic blockade in exercising man // Acta Physiol.Scand. -1977.-v.101.-N4.-P. 428-437.
420. Gavin L.A., McMahon F., Moeller M. Modulation of adipose lipoprotein lipase by thyroid hormone and diabetes // Diabetes. 1985. - v.34. - N 12. - P. 1266- 1273.
421. Gelber R.D., Cole B.F., Goldrish A. Adjuvant chemotherapy plus tamoxifen compared with tamoxifen alone for postmenopausal breast cancer: meta analysis of quality-adjusted survival // Lancet. 1996. - v.347. - P. 1066 - 1071.
422. Geronikaki A.A., Hadjipavlou-Lutina D., Tzaki M. Synthesis of some new thyenil and 1,3-thyazolil-aminoketones with antiinflammatory activity // Arzneim.-Forsh. 2000. - v.50. - N 3. - P. 266 - 271.
423. Glavin G.B. Ascorbin acid and cold restrain ulcer in rats: dose-response relationship // Nutr.Repts.Int. 1983. - v.28. - N 4. - P.705 - 707.
424. Golay A., Chen Y.D.J., Reaven C.M. Effect of differences in glucose tolerance on insulin ability to regulate carbohydrate and free fatty acid metabolism //J.Clin.Endocrinol.Metab. 1986. - v.62. -N 6. - P. 1081 - 1088.
425. Goodman S. Therapeutic effects of organic germanium // Med. Hypoth-1988.-v.26.-P. 207-215
426. Gordon A., Schwartz H., Gross J. The stimulation of sugar transport in heart cells grows in a serum free medium by a picomolar concentration of thyroid hormones // Endocrinology. 1986. - v. 118. - N 1. - P. 52 - 57.
427. Gregg-Valeta A., Edelman I.S. The response of an established line of rat liver cells to thyroid hormones // Biochem.et biophys.acta: Moll.Cell.Res. 1986. -v.887-N3.-P. 319-322.
428. Grimble R.F. Stress proteins in disease: Metabolism on a knife edge // Clin. Nutr. 2001. - v.20. - N 6. - P. 469 - 476.
429. Grunstein H.S., Smythe G.A., Compton P.J. Brain noradrenaline and glucoregulation in man: suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis by glucose // Endocr. Soc. Austral. Proc. Melbourne, 1984. - v.27. - s.a.l 12.
430. Guillot G. Le stress dans notre societe // Ann. cardiol. et angeiol. 2002. -v.51.-N2.-P. 104- 108.
431. Gupta K., Krishnaswamy G., Karnad A., Reris A.N. Insulin: a novel factor in carcinogenesis // Amer. J. Med. Sci. 2002. - v.323. - P. 140 - 145.
432. Gupta S., Agarwal S.S., Epstein B., Fernandes G. Panax, a new mitogen interferon induser // Clin. Res. 1980. - v.28. - N 2. - P. 504 - 508.
433. Haljamae H. Metabolic effects of high dose corticosteroids // Acta chir. scand. 1985. - v. 151 (Suppl.). -N 526. - P. 27-35.
434. Hall-Angeras M, Sajo A., Haselgren P.O. Effect of methylprednizolone, indometacin, and diethylcarbamazine on survival rate following trauma and sepsis in rats // Circ. Shock. 1986. - v.20. - N 3. - P. 311 - 338.
435. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free radicals in Biology and Medicine. 3rd Ed.-Oxford, 1999.- 158 p.
436. Hamilton M.L., Van Remmen H., Drake G.A. Does oxidative damage of DNA increase with age? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - v.98. - P. 10469 -10474.
437. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. 2000. - v. 100. -P. 57-70.
438. Harley C.V., Villeponteau B. Telomeres and telomerase in aging and cancer // Curr. Opin. Genet. Dev. 1995. - v.5. - P. 249 - 255.
439. Harper N., Osborne A.J., Makov U.E., Bittles A.H. The effects of oral ginseng administration on the activities and isoenzyme profiles of lactat dehydrogenases//Biochem. Pharmacol. 1984. - v.33.-N 9. -P. 1571 - 1573.
440. Haynes R.C. Theories on the mode of action of ACTH in stimulating secretory activity of adrenal cortex // Handbook of Physiology; Sec.7: Endocrinology. Washington, 1975. - v.6. - P. 127-13 7.
441. Heikkila R.E., Cabbat F.S. Protection against alloxan-induced diabetes in mice by the hydrohyl radical scavenger dimethylurea // Eur.J.Pharmacol. 1978. -v.52.-N l.-P. 57-60.
442. Heymann W.R., Gans E.H., Manders S.M., Green J.J., Haimovits J.E. Xerosis in hypothyroidism: a potential role for use of topical thyroid hormone in euthyroid patients // Med. Hypotheses. 2001. - v.57. - N 7. - P. 736 - 739.
443. Hiai S., Yokoyama H., Oura H., Kawashima Y. Evaluation of corticosterone secretion-inducting activities of ginsenosides and their prosapogenins and sapogenins//Chem. Pharm. Bull. 1983.-v. 31.-N 1.-P. 168 - 174.
444. Hiai S., Sasayama Y., Ogura Ch. Chronic effect of ginseng saponin, glycyrrhizin and flavin adenine dinucleotide on adrenal and thymus weight in normal and dexametasone treated rats // Chem. Pharm. Bull. 1987. - v. 35 (1). -P.241 -248.
445. Higgins G.M., Anderson R.M. Experimental pathology of the rat, restoration of the white rat following partial surgical removal // Arch. Path. 1931. - v. 12. - P. 186-202.
446. Higuti T., Rottenberg H. Triiodothyronine rapidly stimulates mitochondrial respiration in isolated hepatocytes // Chem.Pharm.Bull. 1986. - v.34. -N 10. - P. 4331 -4334.
447. Hii C.S.T., Howell S.L. Effects of epicatechin on c AMP content of isolated rat islets of Langerhans // J. Physiol. (Gr.Britain). 1984. - v.348. - N 3. - P. 42 -47.
448. Hii C.S.T., Howell S.L. Effects of flavonoids on insulin secretion and 45Ca2+ handling in rat islets of Langerhans // J. Endocrinol. 1985. - v. 107. - N 1.- P.1-8.
449. Hikino H., Kiso Y., Taguchi H., Ikeya Y. Schizandra chinensis. Antihepatotoxic actions of lignoids from Schizandra chinensis fruits // Planta Med.- 1984. v.50. — N 3. - P. 213 - 218.
450. Hikino H., Kiso Y., Hatano T., Yoshida T., Okuda N. Antihepatotoxic action of tannins // J. Ethnopharmacol. 1985.-v. 14.-N 1.-P. 19-20.
451. Hikino H., Kiso Y., Kinouchi J., Sanada S.H. et al. Validity of the oriental medicines, 73 liver protective drugs. 18. Antihepatotoxic actions of ginzenosides from Panax ginseng roots // Planta med. 1985. - N 1. - P. 62 - 64.
452. Hikino H., Takahashi M., Otake K., Konno Ch. Isolation and hypoglycemic activity of eleutherans A,B,C,D,E,F and G-glycans of Eleutherococcus sentricosus roots // J. Nature Prod. 1986. - v.49. - N 2. - P. 293 - 297.
453. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M. The treatment of chronic viral hepatitis // N. Engl. J. Med. 1997. - v. 336. - P. 347 - 356.
454. Horrum M.A., Tobin R.B., Ecklund R.E. Thyroxine-induced changes in rat liver mitochondrial cytochromes // Moll. Cell. Endocrinol. 1985. - v.41. -N 2-3. -P. 163 - 169.
455. Hassing A., Liang W.X., Schwabl H., Stampfli K. Flavonoids and tannins: Plant based antioxidant with vitamine character // Med. Hypothesis. 1999. - v.52. -N5.-P. 479-481.
456. Holm C., Osterlund Т., Laurell H., Contreras J.A. Molecular mechanism regulating hormone-sensitive lipase and lipolysis // Annu. Rev. Nutr. 2000. -v.20.-P. 365-393.
457. Hotamisligil G.S. Молекулярные механизмы инсулинрезистентности и роль адипоцитов // Новости науки и техн. Сер. Мед. Клин. Эндокринол. / ВИНИТИ.-2001.-N 11.-С. 1-8.
458. Hribal M.L., Oriente F., Accili D. Mouse models of insulin resistance // J. Physiol. -2002.-N 5 (part 1).-P. E 977-E 981.
459. Huan Zengyan, Fan Shuduo, Zhang Fan. Изучение лечебного действия Rhodiola sachalinesis A.Bor при утомления // J. China med Univ. 1998. - v.27. - N 1. - C. 20 - 21( китайский; цит. по РЖ Фармакология и токсикология, 1999. - N 6. - 04Т.2280).
460. Huang Hua-yi, Zha Xi-liang Успехи в исследовании противоопухолевой активности флавоновых соединений // Chin. J. New Drugs and Clin. Rem. -2002. v.21. - N 7. - P. 428 - 433 (китайск., цит. по РЖ Онкология. - 2003. - N 2. - 03.02.-04Н3.89.).
461. Hulsmann W.C., Debulsar M.L. Lipoprotein and stresshormones: studies with glucocorticoids and cholera toxin // Biochem.et biophys.acta: Lipids and Lipid Metab. 1986. - v.875 (L77). - N 1. - P. 69 - 75.
462. Huong Nguen Thi Thy, Matsumoto Kinzo, Watanabe Hiroshi. The antistress effect of Mayonozide R 2, a major saponin of Vietnamese ginseng: Neuronal mechanism of action // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. - 1998. - v.20. -Nl.-P. 65-76.
463. Ibrom W. Angiogenese-Inhibition. Eine neue Wirkstoffgruppe in der Krebstherapie // Krankenhauspharmazie. 2002. - v. 23. - N 5. - P. 181 - 192.
464. Inzucchi S.E., Maggs D.G., Efficacy of metformine and troglitazone in type II diabetes mellitus //New Engl. J. Med. 1998.-v.338.-N 13.-P. 867-872
465. Itaya K., Ui M. Colorimetric determination of free fatty acids in biological fluids // J. Lipid Res. 1965. - v.6. - N 1. - P. 16 - 20.
466. Ito N., Hirose M. The role of antioxidants in chemical carcinogenesis // Jpn. J. Cancer Res. 1987. - v.78. - P. 1011 - 1026.
467. Jahoor F., Herndon D., Wolfe R. Role of insulin and glucagon in the response of glucose and alanine kinetics in burn-injured patients // J. Clin. Invest. 1986. -v.78.-N 3. -P. 807-814.
468. Jang J.J., Cho K.J., Bae J.H. Modifying response of allyl sulfide, indole-3-carbinol and germanium in a rat multi-organ carcinogenesis model // Carcinogenesis. 1991.-v.12.-P. 691 -695.
469. Jie Y.H., Cammisuli S., Baggiolini M. Immunomodulatory effects of Panax ginseng C.A.Meyer in the mouse // Agents, Actions. 1984. - v. 15. - N 3-4. - P. 386 -391.
470. Johnston C.S., Cox S.K. Plasma-saturating intakes of vitamin С confer maximal antioxidant protection to plasma // J. Amer. Coll. Nutr. 2001. - v.6. - N 6.-P. 623-627.
471. Joo Ch.N. The effect of ginseng saponins on biochemical reactions // Surfactant Solution: Proc.4th Int.Symp. 1982. - N 3. - P. 2093 - 2112.
472. Juan W.X., Gui L., Zhou J.L. Several pharmacological effects of ginseng saponins // Ibid.- 1983. v.4. - P. 124 - 127.
473. Kabadi U.M., Premachandra B.N. Serum T3 and reverse T3 levels in hepatic cirrhosic: relation to hepatocellular damage and normalization on improvement in liver dysfunction // Amer. J. Gastroenterol. 1983. - v.78. - P. 750 - 755.
474. Kadawa K., Matsumaka N., Yamaguchi Y., Fukuhama Ch. Garlic extract inhibits the enhanced peroxidation and production of lipids in carbon tetrachloride-induced liver injury // Jap J.Pharmacol. 1986. - v.42. -N 1. - P. 19 - 26.
475. Kadiiska M.V., Gladen B.C., Baird D.D., Dikalova A.E. et al. Biomarkers of oxidative stress study; Are plasma antioxidants markers of CCL4 poisoning? // Free Radic. Biol, and Med. - 2000. - v.28. - N 6. - P. 838 - 845.
476. Kant G.J., Mougey В.Н., Meyerhoff J.L. Diurnal variation in neuroendocrine response to stress in rats: a pituitary cyclic AMP responses // Neuroendocrinology. 1986. - v.43. - N 3. - P.383 - 390.
477. Kasai R., Нага K., Dokan R., Suzuki N et al. Major metabolites of ginseng sapogenins formed by rat liver microsomes // Chem. and Farm. Bull. 2000. - v.48. -N8.-P. 1226- 1227.
478. Kawanishi S., Hiraki Y., Oikawa S. Mechanism of guanine-specific DNA damage by oxidative stress and its role in carcinogenesis and aging // Mutat. Res. -2001.-v.488.-P. 65-76.
479. Kawarada Y., Lambek J., Matsumoto T. Pathophysiology of stress ulcer and its prevention. II. Prostaglandin E and microcirculatory response in stress ulcer // Amer. J. Surg. 1986. - v.129. - P. 217 - 222.
480. Kemp A., Heijningen A. A colorimetric micromethod for determination of glycogen in tissues // Biochem. J. 1954. - v.56. - P. 646 - 648.
481. Kenel M.P., Kalkarai A.P. Inhibition of hepatic aldehyde dehydrogenase by carbon tetrachloride: an in vitro study // Int. J. Biochem. 1985. - v. 17. - N 5. - P. 605 - 610.
482. Khalil E., Marley P.D., Livett B.G. Elevation in plasma catecholamines in response to insulin stress is under both neuronal and nonneuronal control // Endocrinology. 1986. - v. 119. - N 1. - P. 159 - 167.
483. Kim D.H., Jung J.S., Suh H.W., Huh S.O. et al. Inhibition of stress induced plasma corticosterone levels by ginsenosides in mice; Involvements of nitric oxide // NeuroReport. 1998. - v.9. - N 10. - P. 2261 - 2264.
484. Kim H.S., Nong Y.N., Jang Ch.G. Effects of the ginsenoside Rgl and Rbl on morphine-induced hyperactivity and reinforcement in mice // J. Pharm. and Pharmacol. 1998.-V.50.-N 5.-P. 555-560.
485. Kim S., Kaminker P., Campisi J. Telomeres, aging and cancer: is search of a happy ending // Oncogene. 2002. - v.21. - P. 503 - 511.
486. Kim Y.P., Lee Sh.Y., Shin B.A., Kim K.M. Panax ginseng bloks morphine induced thymic apoptosis by lowering plasma corticosterone level // Gen. Pharmacol. 1999. - v.32. - N 6. - P. 647 - 652.
487. Kimura M. Pathopharmacological studies on the combining effect of crude Chinese and Japanese drugs on the experimental diabetic mice // Proc. Symp. Wakan-Yaku. 1967. - v. 1. - P. 14-22.
488. Kimura M., Waki I., Tanaka O., Hugai Y., Shibata S. Pharmacological sequential trails for the fractionation of components with hypoglycemic activity in alloxan diabetic mice from ginseng radix // J. Pharm. Dyn. 1981. - v.4. -N 6. - P. 402 - 409.
489. Kimura M., Waki I., Chujo T., Kikushi T. Effects of hypoglycemic components in ginseng radix on blood insulin level in alloxan diabetic mice and on insulin release from perfused rat pancreas // J. Pharm. Dyn. 1981. - v.4. - N 6. -P. 410 -417.
490. Kinzler K.W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer // Cell. 1996.-v.87.-P. 159- 170.
491. Kiso Y., Tohkin M., Hikino H., Ikaya Y., Taguchi H. Mechanism of antihepatotoxic activity wuweisisu C and gomisin A // Planta Med. 1985. - N 4. -P. 331 -334.
492. Klepser Т., Kelly M. Metformin hydrochloride: ah antihyperglycemic agent // Clin. Review. 1997. - v.54. - P. 893 - 903.
493. Konno Ch., Murakami M., Oshima Y., Hikino H. Isolation and hypoglycemic activity of panaxan Q, R, S, T and U-glucans of Panax ginseng roots // J. Ethnopharmacol. 1985. - v. 14. -N 1. -P.69-74.
494. Krans H.M.J. Insulin, glucagon and oral hypoglycemic drugs // Side Eff. Drugs. Amsterdam, 1984. - Annu 8. - P. 277 - 283.
495. Krans H.M.J., Porta M., Keen H. Diabetes care and research in Europe: the St. Vinsent declaration action program. 2-end Ed. Copenhagen, 1995. - 96 p.
496. Kraus L., Rehez G. Antidiabetish wirkende Grogenoin kritische Auseiandersetzung // Dtsh. Apoth. Ztg. 1982. - v. 122. - N 46. - P. 2357 - 2360.
497. Kreiger D.T. Neuroendocrinology. In: Ingbar S.H. (ed.) Contemporary Endocrinology. NY: Plenum Publishing Corporation, 1998. - v.4. - P. 1 - 28.
498. Kumar R., Thompson E.B. The structure of the nuclear hormone receptors // Steroids. 1999. - v.64. - N 5. - P. 310-319.
499. Kunitomi M., Wada J., Takahashi K., Tsuchiama Y. et al. Relationsheep between redused serum IGF-1 levels and accumulation of visceral fat in Japanese men // Int. J. Obesity. 2002. - v.26. - N 3. - P. 381 - 369.
500. Lai M.Y., Kao J.H., Yang P.M., Wang G.T. Long term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic gepatitis С // Gastroenterology. -1997.-v.lll.-P. 1307- 1312.
501. Landis W.G., Yu M.H. Introduction to Environmental Toxicology. Boca Raton, Fl.: Lewis Publishers, 1995. - 328 p.
502. Leibovitz H.E., Feinglos M.N. Mechanism of action of second generation sulfonylurea glipizide // Amer. J. Med. 1985. - v.75. -N 46. - P. 46 - 54.
503. Lee K.D., Huemer R.P., Antitumoral activity of Panax ginseng extracts // Jap. J.Pharmacol.-1971.- v.21.- P. 299-301.
504. Lee J.S., Bruce C.R., Spriet L.L., Hawwley J.A. Interaction of diet and training on endurance perfomance in rats // Exp. Physiol. 2001. - v.80. - N 4. - P. 499 -508.
505. Lengauer С., Kinzler K.W., Vogelstein В. Genetic instabilities in human cancers // Nature. 1998. - v.396. - P. 643 - 649.
506. Lesgourgues В., Naplas В., Berthelot P. Gamma-glutamyltransferase: un test simple une interpretation delicate // Gastroenterol. Clin. Biol. 1984. - v.8. - P. 99 - 102.
507. Leib O. Leberschadigung durrch Medicamente // Verdauungskrankheiten. -2002.-Bd. 20.-N l.-S. 17-25.
508. Li Sh.H., Chu Y. Anti-inflammatory effects of total saponin of Panax notoginseng//Acta Pharmacol. Sin. 1999.-v.20.-N6.-P. 551 -554.
509. Liang R.X. Изучение механизма действия имидазолинов на секрецию инсулина / / Chem. Pharmacol. Bull. 1999. - v. 15. - N 1. - P. 68 - 70 (китайский; цит. по РЖ Фармакология, Токсикология. - 2001. -N 1. - реферат 04Т1.275).
510. Lidsey A., Santeusanio F., Braaten J., Faloone G.R., Unger R.H. Pancreatic alpha-cell function in trauma // J. Am. Med. Assoc. 1974. - v.227. - P.257 - 263.
511. Lim D., Park K., Kim K., Lee K. et al. Influence of total ginseng saponins on secretion of catecholamines in the isolated adrenal gland of rabbits // Han'guk Saengwa Hakhoechi. 1987. - v.20. -N 3. - P. 230 - 238.
512. Lindsey J., Zhang H., Kaseki H., Morisaki N., Sato Т., Corwell D. Fatty acid metabolism and cell proliferation. VII. Antioxidant properties of tocopherols and their quinones//Lipids. 1985.-v.20.-N3.-P. 151 - 157.
513. Lindholm J. The insulin hypoglycaemia for the assesment of hypothalamic-pityitary-adrenal function // Clin. Endocrinol. 2001. - v.54. - N 3. - P.283 - 286.
514. Livingston J.N., Lerea K.M., Bolinder J., Kager L., Backman L., Arner P. Binding and molecular weight properties of the insulin receptor from omantal and subcutaneous adipocytes in human obesity // Diabetologia. 1984. - N 4. - P.447-453.
515. Lotkova H., Rauchova H., Drahota Z. Activation of mitochondrial glycerophosphate cytochrom С reductase in regenerating rat liver by triiodthyronine // Physiol. Res. 2001. - v.50. - N 5. - P. 333 - 336.
516. Love R.R. Antiestrogen chemoprevention of breast cancer: clinical issues and research // Prev. Med. 1991. - v.20. - P. 64 - 78.
517. Lu Z.Q., Dice J.F. Ginzeng extract inhibits protein degradation and stimulates protein synthesis in human fibroblasts// Biochem. Biophis. Res. Commun. 1985. -v.126 (1).-P. 636-640.
518. Mansuy D., Sassi A., Dansette P., Plat M. A new potent inhibitor of lipid peroxidation in vitro and in vivo, the hepatoprotective drug anisyldithiolthione // Biochem.and Biophys.Res.Comm. 1986. - v. 135. -N 3. -P.1015 - 1021.
519. Mark M., Grell W. Hypoglycemic effect of the novell antidiabetic agent repaglinide in rats and dogs // Brit. J. Pharmacol. 1997. - v.l21. - N 8. - P. 1597 -1604.
520. Marti O., Harbuz M.S., Anres R., Lightman S.L., Armario A. Activation of hypothalamic-pitiuitary axis in adrenalectomized rats: Potentiation by chronic stress //Brain Res.-1999.-v. 82 l.-N l.-P. 1 -7.
521. Martinez В., Staba R.J. The physiological effects of Aralia, Panax and Eleutherococcus on exercised rats // Jap.J.Pharmacol.- 1984.- v.35.- N2.-P.79- 85.
522. Maruyama H., Hisatomi A., Orci L., Grodsky G.M., Unger R.H. Insulin within islets is a physiological glucagons release inhibitor // J.Clin.Invest. 1984. - v.74. -P. 2296 - 2299.
523. Masuda Y., Ochi Y., Karasawa Т., Natano N., Kadokawa Т., Shimizu M. Protective effect of prostaglandin D2, El and 12 against cerebral hypoxia/anoxia in mice // Naunyn Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 1986. - v.334. - N 3. - P. 282 -289.
524. Matsuda H., Samukawa K.I., Kubo M. Anti-inflammatory activity of ginsenoside Ro // Planta med. 1990. - v.56. - P. 19 - 23.
525. McLeod D. Cancer prevention and treatment. The role of Phytother, 2001. -v.5.-N4.-P. 199-208.
526. McVie J.G. Cancer treatment. The first 25 years.//Cancer Treat. Rev. 1999. -v.25.-N6.-P. 323 -331.
527. Meites J. Neuroendocrinology of aging. N.Y., London: Plenum Press, 1983.-383 p.
528. Merke F. History and iconography of endemic goitre and cretinism.-Berne: Huber,1984 339 P.570. 4 Minois N. Longevity and aging: Beneficial effects of exposure to mild stress // Biogerontology. 2000. - v. 1. - N 1 - P. 15-29.
529. Monroe M.B., Seals D.S., Shapiro L.F. Direct evidence for tonic sympathetic support of resting metabolic rate of healthy adult humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2001. - v.280. - N 5. - P. E740 - E744.
530. Moon Ch., Kang N.E., Yun Y.P., Lee H.Hw. et al. Effects of red ginseng-crude saponin on plasma lipid levels in rats fed on a diet high in cholesterol and triglyceride // Arch. Pharmacol. Res. 1984. - v.7 -N 1. - P. 41 - 45.
531. Muller M.J., Moring J., Seitz H.J. Experimental hyperthyroidism does not induce hepatic insulin resistance in the miniature pig // Biochem.J. 1986. - v.234. -N3.-P. 537-541.
532. Muller M.J., Schultz В., Huhnt H.J., Zick R., Mitkat H.J., Muhlen V.Z. Glucoregulatory function of thyroid hormones: interaction with insulin depends on the prevailing glucose concentration // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1986. - v.63. -N l.-P. 62-71.
533. Muratoglu M., Kuyumjian J., Kalant N. First pass hepatic uptake and utilization of glucose in the rat // Biochem.J. 1986. - v.233. - N 1. - P. 245 - 248.
534. Murugesan Т., Rao В., Sinha S., Biswas S. et al. Antidiabetic activity of Jussiaca suffruticosa extracts in rats // Pharm. and Pharmacol. Commun. 2000. -v.6.-N10.-P. 451 -453.
535. Myles W.C., Ducker A.J. The excretion of catecholamines in rats during acute and chronic exposure to altitude // Canad.J.Physiol.and Pharmacol. 1971. — v.49.-N8.-P. 721 -726.
536. Nanji A., Greenway D.C., Bigdeli M. Relationship between growth hormone levels and time spent by soldiers in an active war zone // Hormones and Behav. -1985. v. 19. - N 3. - P. 348 - 350.
537. Nakagawa S., Yoshida S., Hirao Y., Kasuga S., Fuwa T. Cytoprotective activity of component of garlic, ginseng and ciuwja on hepatocyte injury induced by carbon tetrachloride in vitro // Hiroshima J. Med. Sci. 1985. - v.34. - N 3. - P.303 -309.
538. Ng T.B., Yeung H.W. Hypoglycemic constituents of Panax ginseng // Gen.Pharmacol. 1985. - v. 16. - N 6. - P.549-552.
539. Nicholls D., Cunnigham S., Wiesinger H. Mechanism of thermogenesis in brown adipose tissue // Biochem.Soc.Trans. 1986. - v. 14. - N 2. - P. 223 -225.
540. Nielsen J, Pedersen R.S. Lakrids // Ugeskr. Laeger. 1985. - v. 147. - P. 2745 - 2747.
541. Novelli G.P., Angiolini P., Tani R. The spin trap phenyl-butyl-nitrone prevent letal shock in the rat // Free Radicals Liver Injury: Proc.Int.Meet. Oxford, Washington, 1985. - P. 225 - 228.
542. Ohneda A., Kobayashi T., Nihei J., Tochino Y., Kanaya H., Makino S. Insulin and glucagon in spontaneously diabetic non-obese mice // Diabetologia. -1984. v.27. - N 4. - P. 460 - 463.
543. Okulov V.B., Voytenkov B.O., Gromov S.A. Growth-stimulating phase of macrophage response to activation: the phenomenon and its implication for tumour growth and immunotherapy // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. — 1992. v. 118. - P. 537-541.
544. Olinesku R., Alexandresku R., Sabta S., Nita S., Paun L. Comparative study on the involvement of lipid peroxides in experimental ethanol-induced liver injury and in chronic hepatitis // Rev.roum.biochim. 1985. - v.22. - N 4. - P. 293 - 299.
545. Opara E.C. Oxidative stress, micronutrients, diabetes mellitus and itc complication // J. Roy. Soc. Promot. Health. 2002. - v. 122. - N 1. - P. 28 - 34.
546. Oshima Y., Konno C., Hikino H. Isolation and hypoglycemic activity of Panaxans I, J, К and L, glycans of Panax ginseng roots // J.Ethnopharmacol. 1985. -v. 14.-N2-3.-P. 255-259.
547. Pannala A.S., Chan T.S., O'Brien P.J., Rice-EvansC.A. Flavonoid B-ring chemistry and antioxidant activity // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2001. - v.282. -N 5. - P. 1161 - 1168.
548. Paul A.K. Thyroxine-induced changes of hepatic glucose-6-phosphotase activity and glycogen, protein, RNA and DNA contents in the rat // Acta Physiol. Hung. 1986. - v.67. - N 3. - P. 339 - 342.
549. Perez C., Dominguez E., Canal J.R., Campillo J.E., Torres M.D. Hypoglycaemic activity of an aqueous extract from Ficus Carica (Fig tree) leaves in streptosotocin diabetic rats // Phrm. Biol. 2000. - v. 38. -N 3. - P. 181 - 186.
550. Perkins S.N., Evans W.S., Thorner M.O., Cronin M.J. Beta-anrenergic stimulation of growth hormone release from perfused rat enterior pituitary cell // Neuroendocrinology. 1983. - v.37. - N 6. - P.473 - 475.
551. Pertusa J.A.G., Sanches-Andres J.V. Martin F., Soria B. Effects of calcium buffering of glucose induced insulin release in mouse pancreatic islets: An approximation to calcium sensor // J. Physiol. 1999. - v.520. - N 2. - P. 473 -483.
552. Petersen C.S., Weismann K. Genitourinary medicine, 1995. v.71. - N 2. -P. 92-93.
553. Pignatelli D., Maia M., Castro A.R., da Conceicao M.M. et al. Chronic stress effects on rat adrenal cortex // Endocrin. Res. 2000. - v.26. - N 4. - P. 537 - 544.
554. Pipeleers D.G., Schuit F.C., Van Schravendijk C.F.H., Van de Winkel M. Interplay of nutrients and hormones on the regulation of insulin release // Endocrinology. 1985. - v.l 17. -N 3. - P. 824 - 833.
555. Plorsky P.M., Bruhn T.O., Yale W. Hypophysiotropic regulation of adrenocorticotropin secretion in response to insulin-induced hypoglycemia // Endocrinology. 1985.-v.l 17.-N 1.-P. 323 - 329.
556. Ponten J. Cell biology of precancer // Europ. J. Cancer. 2001. - v.37. - P. S97-S113.
557. Porto B., Picon L. Insulin treatment improves the spontaneous remission of neonatal streptozotocin diabetes in the rat // Diabetes. 1982. - v.31. - N 2. -P.165-169.
558. Pozza G. Diabetes in Europe. London, 1994. - 334 p.
559. Preston-Martin S., Pike M.C., Ross R.K. Increased cell division as a cause of human cancer // Cancer Res. 1990. - v.50. - P. 7415 - 7421.
560. Puig-Parellada P., Planas S.M. Implication of lipid peroxides in gastric ulcer formation in indometacin-treated rats // Int. J. Tissue React. — 1985. v.7. - N 4. — P. 329-331.
561. Rauca C., Zerbe R., Jantze H., Krug M. The importance of free radical to hypoxia preconditioning // Brain Res. 2000. - v.868. - N 1. - P. 147 - 149.
562. Rakier J., Coebbels R.M., Henquin J.C. Cellular composition of the human diabetic pancreas // Diabetologia. 1983. - v.24. - N 6. - P. 366 - 371.
563. Raifield R.J., Kelly K.J. Virus-induced alterations in cyclic adenosine monophosphate generation in hamster islets of Langerhans // J.Clin.Invest. 1986. -v.77.-N3.-P. 958-963.
564. Rapoport S.J., Klee W., Pettigrew K.D., Ohno K. Entry of opioids peptides in to central nervous system // Science. 1980. - v.207. -N 1. - P. 84 - 86.
565. Reaven G.M. Insulin secretion and insulin action in noninsulin dependent diabetes mellitus: which defect is primary // Diabetes. 1984 (Care 7). - Suppl.l. -P. 17-24.
566. Reis F.M., Ribeiro-de-Oliveira A Jr., Guerra R.N. Blood glucose and prolactin in hyperpolactinemia rats exposed to restraint and surgical stress // Life Sci. 1996. - v.58. - P. 155 - 161.
567. Reitman S.D., Frankel P.D. A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminase // Amer J.Clin.Path. -1957.-N l.-P. 56-63.
568. Rodriguez E., Ribot J., Palou A. Trans-10, cis-12, but not cis-9, trans-11 CLA isomer inhibits brown adipocyte thermogenic capacity // Amer. J. Physiol. 2002. -v.282. - N 6, p. 2. - P. R1789 - R1797.
569. Rosen C.J. Serum insulin-like growth factors and insulin like growth factor-binding proteins: Clinical implication // Clin. Chem. 1999. - v.45. - N 86. - P. 1384- 1390.
570. Rothwell N.J., Stok M.J. Thermogenic capacity and brown adipose tissue activity in the common marmoset // Comp.Biochem.and Physiol. 1985. - v.81A. -N3.-P. 683 -686.
571. Rubin H. Cell aging in vivo and in vitro // Mech. Aging Devel. 1998. -v.97.-P. 1-35.
572. Ryle P.R., Barker J., Gaines P.A., Thomson A.D., Chalaborty J. Alloxan-induced diabetes in the rat-protection action of (-)epicatechin // Life Sci. 1984. -v.34.-N6.-P. 591 - 595.
573. Samira M.M.H., Attia M.A., Allam M., Ellwan O. Effect of the standardized ginseng extract G 115 on the metabolism and electrical activity of rabbit brain // J. Int. Med. Res. 1985. - v.13. -N 6. - P. 342 - 348.
574. Sapolsky R.M. Glucocorticoids, stress, and their adverse neurological effects: Relevance to aging // Exp. Gerontol. 1999. - v.36. -N 6. - P. 721 - 732.
575. Scheen A.J., Lefevre P.J. Oral antidiabetic agents: a guide to selection // Drugs. 1998. - v.55. - N 2. - P. 225 - 236.
576. Schmidt-Wolf G.D., Schmidt-Wolf J.G.H. Immunomodulatory gene therapy for Haemotological malignancies // Brit. J. Haematol. 2002. - v. 117. - N 1. - P. 23 - 32.
577. Schreiber V. Stress: Patofyziologie, endocrinologie, klinika. Praha: Avicenum, 1985. - 383 p.
578. Selye H. Studies of adaptation // Endocrinology. 1937. - v.21. - N 1. - P. 169-188.
579. Selye H. Stress. Monreal: Acta, 1950. - 135 p.
580. Selye H. Physiology and pathology of exposure to stress. Monreal: Med.Publ., 1950.
581. Selye H. An experimental model illustrating pathogenesis of the diseases of adaptation // J.Clin.Endocrinol. 1954. - v. 14. - P. 197-201.
582. Selye H. The stress of life. New York, 1956. - 115 p.
583. Selye H. Present status of the stress concept // Clin.Therap. -1911-v. 1.- N 1. -P. 3-15.
584. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. Oxford, 1997.- 648 p.
585. Silva J.E., Larsen P.R. Pituitary nuclear 3,5,3' triiodthyronine and thyrotropin secretion: An explanation for the effect of thyroxine // J. Trace Elem. Exp. Med. - 2001. - v. 14. - N 2. - P. 247 - 253.
586. Singer M., Berg P. Genes and genomes: A Changing Perspective // Mill Valley, California: University Science Books, 1991. 116 p.
587. Slater T.F., Cheeseman K.H., Davies M.J., Proudfoor K., Sharma O.P. Mechanisms of protection against free radical-mediated liver injury // Free Radicals Liver Injury: Proc.Int.Meet., Turin. Oxford, Washington, 1985. - P. 197 - 205.
588. Slater T.F., Cheeseman K.H., Ingolo K.U. Carbon tetrachloride toxicity as a model for studying free radical-mediated liver injury // Phil.Trans.Roy.Soc., London. 1985.-V.311.-N 1152.-P. 635 -645.
589. Snyder P.J. Jakobs L.S., Utiger R.D., Daughaday W.H. Thyroid hormone inhibition of the prolactin response to thyrotropin-releasing hormone // J. Clin. Invest. 1973. - v.52. - P. 2324 - 2329.
590. Soukup T., Zacharova G., Smerdu V., Jirmanova I. Body, heart, thyroid gland and sceletal muskle weight changes in rats with altered thyroid status // Physiol. Res. 2001. - v.50. — N 6. - P. 619 - 626.
591. Srijayanta S., Jones P.M., Persand S., Lawrence M.J., Raman A. In vitro screening of medicinal plants for potential antidiabetic effects // J. Pharm. And Pharmacol. 1998. - v.50, Suppl. - P. 219 - 223.
592. Stadecker M.J., Bishop J., Wortis H.H. Reset formation by guinea pigs thymocytes and thymus derived lymphocytes with rabbit red blood cells // J. Immunol. 1974,-v.l 11.-N6.-P. 1834- 1856.
593. Stallknecht B., Lorenstein J., Enevoldsen L.H., Bulow J. et al. Role of sympathoadrenergic system in adipose tissue metabolism during exercise in humans // J. Physiol. 2001. - v.536. - N 1. - P. 283 - 294.
594. Stanner S. Food, nutrition and the prevention of cancer: Getting the message across // Nutr. Bull. 2002. - v. 27. - N 3. - P. 199 - 202.
595. Steinmann G.G., Esperester A., Joller P. Immunopharmacological in vitro effects of Eleutherococcus senticosus extracts // Arzneim. Forch. - 2001. - v.51. -Nl.-P. 76-83.
596. Stetinova V., Smetanova L., Grossman V., Anzenbacher P. In vitro and in vivo assessment of the antioxidant activity of melatonine and related indol deruvates // Gen. Physiol, and Biophys. 2002. - v.21. - N 2. - P. 153 - 162.
597. Storm H., Van Harveld C., Kassenaar A.A.H. Thyroid hormone-cathecholamine relationship during exposure to cold // Acta Endocrinol. 1981. -v.97.-N l.-P. 91 -97.
598. Straus D.S. Growth-stimulating actions of insulin in vitro and in vivo // Endocrin. Rev. 1984. - N 5. - P. 356 - 365.
599. Streeten D.H.P., Anderson G.H.J., Dalakos T.J. Normal and abnormal function of the hypothalamic-pitiuitary-adrenocortical system // Endocr. Rev. 1984. - N 5. -P. 371 -379.
600. Syrjanen K.J. Current views of the condylamatous in uterine cervix and their possible relationsheep to cervical squamous cell carcinoma // Obstet. Gynecol. Surv. 1980. - v.35. - P. 685 - 694.
601. Temelkova-Kurtschiev T.S., Hanefeld М. Oral glucose tolerance test: To be or not to be perfomed // Clin. Lab. 2002. - v.48. - N3 - 4. - P. 143 - 152.
602. Tepperman J., Tepperman H. Metabolic and endocrine physiology. Chicago - London: Year Book Medical Publishers, Inc., 1989. - 638 p.
603. Teschke R. Leberschaden durch Arzneimittel // Dtsch.Med.Wschr. 1983. -Bd.108. - S. 190- 193.
604. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group // N. Engl. J. Med. 1993. - v. 329. - P. 977 - 986.
605. Thompson A.M. (ed.) The cytokine handbook. London: Acad. Press, 1992 -454.
606. Timmis A.D. Diabetes // Brit. Med. Bull. 2001. - v.59. - P. 159 - 172.
607. Tomoda M., Shimada K., Konno Ch., Sugiyama K., Hikino H. Partial structure of panaxan A, a hypoglycaemic glycan of Panax ginseng roots // Planta Med. -1984. v.50. - N 5. - P. 436 - 438.
608. Tong W. Actions of thyroidstimulating hormone // Handbook of Physiology (sec.7: Endocrinology). Washington, 1974. - v.3. - P. 255 - 271.
609. Tsang D., Yeung H.W., Tso W.W., Peck H. Ginseng saponins: influence on neurotransmitter uptake in rat brain synaptosomes // Planta Med. 1985. - N 3. - P. 221 -224.
610. Tsukada F., Ohuchi Y., Terunuma T., Sugawara M. et al. Activation of jj,-opioid pathway is associated with cancelling effect of foot shock stimulus in rats // Biol, and Pharm. Bull. 2001. - v.24. - N 11. - P. 1332 - 1334.
611. Tuominen R.K. Attemps to antagonize the effect of histamine on the cold-stimulated thyrotropin secretion in male rats // Acta pharmacol.et toxicol. 1985. -v.57.-N5.-P. 371 -377.
612. UK Prospective Diabetes Study Group. A randomized trial of efficacy of early addition of metformin in sulfonylurea-treated type 2 diabetes (UKPDS 28). -Diabetes Care. 1998. - v.21. -N 1. - P. 87-92.
613. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patient with type-2 diabetes // Lancet. 1998. - v.352. - P. 837-853.
614. Unger R.H., Alpha and beta cell interrelationships in health and disease // Metabolism. 1974. - v.25. - P. 581 - 587.
615. Unger R.H. Glucagon physiology and pathophysiology in the light of new advances//Diabetologia. 1985. - v.28. -N 8. - P. 574 - 578.
616. Ushijima I., Mizuki Y., Hara T. Stress-induced hypothermia involves stimulation of adenosine A receptors // Bull.Yamaguchi Med.Sci. 1985. - v.32. -N1-4.-P. 63 -69.
617. Van Acker F.A.A., Schouten O., Haenen G.R.M., Van der Vijgh W.J.F., Bast A. Flavonoids can replace a-tokoferol as an antioxidant // FEBS Lett. 2000. -v.473. -N 2. - P. 145- 148.
618. Van Loon L.J.C., Greenhaff P.L., Constantin-Teodosiu D., Saris W.H.M., Wagenmakers A.J.M. The effects of increasing exercise intencity on muskle fuel utilization in humans // J. Physiol. 2001. - v.536. - P. 295 - 304.
619. Verveij J., De Jonge M.J.A. Achievements and future of chemotherapy // Eur. J. Cancer. 2000. - v.36. - N 12. - P. 1479 - 1487.
620. Vintero H.V., Berliner J.A., Maxwell K., Cancilla P.A. Insulin stimulates DNA synthesis in cerebral microvessel endothelium and smooth muscle // Diabetes. — 1985.-v.34.-N 10.-P. 964- 969.
621. Wahren J., Felig P., Hagenfeldt L. Effect of protein injection on splanchnic and leg metabolism in normal man and in diabetes mellitus // J.Clin.Invest. 1976. -v.57.-P. 987-991.
622. Waki I., Kyo H., Yasuda M., Kimura M. Effects of a hypoglycaemic component of ginseng radix on insulin biosynthesis in normal and diabetic animals //J. Pharm. Dyn. 1982. - v.5. -N 8. - P. 547-554.
623. Wang B.X., Zhou Q.L., Yang M., Wang Y. et al. Hypoglycemic activity of ginseng glycopeptide // Acta pharmacol. Sin. 2003. - v.24. - N 1. - P. 50 - 54.
624. Wang B.X., Zhou Q.L., Yang M., Wang Y. et al. Hypoglycemic mechanism of ginseng glycopeptide // Acta pharmacol. Sin. 2003. - v.24. - N 1. - P. 61 - 64.
625. Wang J.X., Chen J.X. Влияние суммы сапонинов из Panax ginseng на функцию коры надпочечников у крыс и морских свинок // Acta pharmacol. sin. 1984. - v.5. - N. 1. - P. 50 - 52 (китайский; цит. по РЖ Фармакол. и Токсикол. - 1984. - N 8. - реф. 8.54.830)
626. Weuffen W., Kramer A., Thurkow В. Aktuelle Schwerpunkte der medizinischen und biologischen Thiocyanatforchung // Wiss.Z.E.M.Arndt-Univ.Greiswald Med.R. 1984. - v.33.-N 2. - P. 4- 11.
627. WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus // World Health Organization. Technical report series. 1980. - v.646.
628. Wilson P.W.F., Castelli W.P., Kanell W.B. Coronary risk prediction in adults // Amer.J.Cardiol. 1987. - v.59.-N 14.-P. 916 - 946.
629. Winder W.W., Beattie M.A., Holman R.T. Endurance training attenuates stress hormone responses to exercise in fasted rats // Amer. J.Physiol. 1982. - v.243. - P. R179-R184.
630. Wilmore D.W., Lindsey C.A., Moylan J.A. Hyperglucagonemia after burns // Lancet. 1979. - N 1. - P. 73 - 77.
631. World Health Organization. Diabetes mellitus report of WHO study group (Techn. Rep. Ser. 646). Geneva, 1980.
632. Wortsman J., Frank S., Gryer P.E. Adrenomedularry response to maximal stress in humans // Amer.J.Med. 1984. - v.77. - N 5. - P. 779 - 784.
633. Yamamoto M., Kumagai A. Antiatherogenic action of Panax ginseng in rats and in patients with hyperlipidemia // Planta Med. 1982. - v.45. - P. 149 - 155.
634. Yang М., Wang В.Х. Influence of ginseng polysaccharides on decreasing liver glycogen content // Acta Pharmacol. Sin. v. 12. - P. 272 - 275.
635. Yokoyama H., Hiai S., Oura H. Effect of saikosaponins on dexametasone suppression of the pituitaiy adrenocortical system // Chem.and Pharm.Bull. 1984. -v.32.-N3.-P. 1224- 1227.
636. Yokozawa Т., Liu Zh.W. The role of ginsenoside-Rd in cisplatine-induced acute renal failure // Renal Failure. 2000. - v. 22. - N 2. - P. 115 - 127.
637. Yong D.C., Geng B.G., Gu G.G. Effects of GABA on gastric ulcers and gastric mucosal barrier in rats // Acta Pharmacol.Sin. 1985. - v.6. - N 4. - P.273 - 275.
638. Young E., Akil H. Corticotropin-releasing factor stimulation of adrenocorticotropin and р-endorphin release: effects of acute and chronic stress // Endocrinology. 1985.-v. 117.-N 1.-P. 23 -30.
639. Yuasa Yasuhito Genetic diagnosis and gene therapy for cancer // Asian. Med. J. 2000. - v.43. - N 9. - P. 430 - 439.
640. Yun Y.S., Jo S.K., Moon H.S. et al. Effect of red ginseng on natural killer cell activity in mice with lung adenoma induced by urethane and benzopyrene // Ibid. -1987. -v.10, Supp. 1.-P. 301 -309.
641. Zhang В., Pan W., Shu Q., Dai Y. Effects of saponin of GCS and GRS on DNA, RNA and protein synthesis in the liver and kidneys of mice // Shenyang Yao Xuean Xuebao 1986. - N 3. - P. 225 - 228 (китайский; цит. по РЖ Chem. Abstr. - 1987. - реф. 78742v).
642. Zhang L., Parratt J.R., Beastall G.H., Pyne N.J., Furman B.L. Streptozotocin diabetes protects against arrhytmias in rats isolated hearts: Role of hypothyroidism // Eur. J. Pharmacol. 2002. - v.435. - N 2-3. - P. 269 - 279.
643. Zhang M., Zhang J.P., Ji Hai-Tao, Wang J.S., Quian D.H. Effects of six flavonoids on proliferation of hepatic stellate cells in vitro // Acta Pharmacol. Sin. -2000. v.21. - N 3. - P. 253 - 256.
644. Zhang X.J., Chinkes D.K., Irtun О., Wolfe R.R. Anabolic action of insulin on skin wound protein is augmented by exogenous amino acids // Amer. J. Physiol. -2002. v.282. — N 6 (p.l). - P. E1308 - E1315.
645. Zhu Z., Li H., Fan X., Cui D., Takashi T. The role of compound blockage of sodium channel on neuroprotective effect in stressed rats // J. Xian. Med. Univ.-1999. v.l 1. - N 2. - P. 103 - 107.
646. Zur Hausen H. Intracellular surveillance of persisting viral infections. Human genital cancer results from deficient cellular control of papillomavirus gene expression // Lancet. 1986. - v. 11. - P. 489 - 491.1. ДЛЯ ЗАМЕТОК