Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Патогенетические механизмы развития сердечно-сосудистой патологии при хронической почечной недостаточности

На правах рукописи

ЖДАНОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пермь 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации», в Центре Болезней почек и диализа Муниципального учреждения «Городская клиническая больница № 40» г. Екатеринбурга

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Шалаев Владимир Алексеевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Смирнов Алексей Владимирович доктор медицинских наук, профессор Трусов Виктор Васильевич доктор медицинских наук, профессор Оранский Игорь Евгеньевич

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится «_» 2005г года в_часов на заседании

диссертационного Совета ' Д 208.067.03 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 614990 г.Пермь, ул.Куйбышева, д.39.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУВПО «Пермская государственная медицинская академия» МЗ РФ по адресу: 614000 Пермь, ул.Коммунистическая 26

Автореферат разослан « » 2005года.

Ученый секретарь диссертационного Совета Профессор, доктор медицинских наук

Л.П.Котельникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Наиболее частой причиной смерти больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) являются осложнения, обусловленные сердечно-сосудистой патологией. Летальность у больных с ХПН в 15-50 раз выше, чем в общей популяции (АЛ.СоШпв е1 а1., 2003; А.З.Ьеуеу е1 а!.,1998; М.О<1ака, 1990; М.-ГБатак е1 а!., 2000). Ишемическая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, поражение клапанов сердца, перикардиты, артериальная гипертензия, нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка, гипертрофия левого желудочка сердца с высокой частотой встречаются у больных с хронической почечной недостаточностью (Н.А.Мухин и соавт., 2002; А.В.Смирнов и соавт., 2003; Н.А.Томилина, 2003; А.Н.Шишкин, 2003; Г.В.Волгина и соавт., 2000; А.М.Шутов и соавт., 2000, 2002; А.БХеуеу ег а1., 1999; Р.8.Раг&еу е1 а1., 1999; Я.Ы.Ро1еу еЫ., 1998). Поэтому в настоящее время все большее внимание уделяется вопросам изучения механизмов поражения сердечно-сосудистой системы у больных с ХПН. Работы современных ученых посвящены артериальной гипертензии, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца у пациентов с заболеваниями почек и у больных с ХПН. Среди причин ГЛЖС выделяют анемию и артериальную гипертензию (В.М.Ермоленко, 2000; А.М.Шутов и соавт., 2003). Имеются работы, указывающие на роль гомоцистеина, мочевой кислоты, паратгормона в развитии сердечнососудистой патологии у больных в общей популяции и при ХПН (Н.А.Мухин и соавт., 2001; А.С.Донсков и соавт., 2001; В.М.Ермоленко, 2000; В.Ю.Шило и соавт., 2003).

Однако влияние хронической почечной недостаточности, независимо от причины ее развития, на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы до конца не изучено, в связи с чем многие вопросы остаются открытыми и требуют дальнейшего более глубокого изучения. Не известны причины быстрого развития атеросклероза и поражения сердца у больных с ХПН. Нет определенной ясности в механизмах воспаления, оксидативного стресса при ХПН, не определены наиболее важные факторы, оказывающие влияние на процессы их инициации и постоянного поддержания. Изучены гемодинамические факторы развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца, а вклад самой ХПН в формирование этой патологии остается не вполне ясным.

Известно, что воспаление играет важную роль в развитии атеросклероза. С-реактивный протеин (СРП) является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у больных в общей популяции и у больных с ХПН (В.В.Фомин, Л.В.Козловская, 2004; Н.А. Мухин, 2004; \V.Koenig й а1., 1999; \У.К.Ьа£гапс1, 2000; Р.М.Шёкег еГ а1., 1998). Увеличение синтеза острофазовых белков в печени происходит при повышении в плазме крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а). Однако, причины, вызывающие активацию процессов воспаления у больных с ХПН, до конца не изучены.

Нет данных о непосредственном влиянии уремической интоксикации на воспаление и оксидативный стресс. Возможно, что хроническая интоксикация, возникающая при ХПН, приводит к нарушениям процессов метаболизма, при которых происходят изменения синтеза полиморфонуклеарными и эндотелиальными клетками различных биоактивных веществ, что в дальнейшем определяет развитие воспаления,

оксидативного стресса и поражение эндотелия. Хроническая почечная

** •

I -г/*г . ; я **

недостаточность была выбрана нами как клиническая модель хронического интоксикационного стресса.

Эндотелий играет ключевую роль в развитии атеросклероза, артериальной гипертензии, тромбообразования и многих других процессов. В настоящее время исследованию эндотелия посвящено достаточное количество работ и достигнут большой прогресс в понимании значения эндотелиальной системы в целом (А.В.Туев и соавт., 2001; Л.А.Некрутенко и соавт., 2004; О.В.Иванова и соавт., 1997; А.А.Затейщикова и соавт., 1998; 8.0.Маз5гу й а!., 1995). В патогенезе дисфункции эндотелия и в последующем атеросклероза важную роль играют свободные радикалы кислорода и продукты перекисного окисления липидов. Однако в этом вопросе имеется много противоречивых данных, и требуются дальнейшие исследования функции эндотелия. В частности не изучено воздействие уремических токсинов на эндотелий при ХПН. Выявление новых факторов, влияющих на развитие дисфункции эндотелия, позволит выделить патогенетические механизмы его повреждения у больных с ХПН.

Изучение взаимосвязи между эндогенной интоксикацией, возникающей при ХПН, воспалением, оксидативным стрессом и дисфункцией эндотелия позволит определить закономерности развития сердечно-сосудистой патологии. Создание концепции развития сердечнососудистой патологии у больных с ХПН поможет своевременно проводить профилактику, лечение и определять прогноз у этих больных.

Цель исследования:

Оценить патогенетическую значимость воспаления, оксидативного стресса, дисфункции эндотелия и разработать научно-обоснованную концепцию механизмов развития сердечно-сосудистой патологии при хронической почечной недостаточности.

Задачи исследования:

1.Определить выраженность процессов воспаления у больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности.

2.Оценить состояние оксидативного стресса у больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности,

3.Изучить влияние уремических токсинов на развитие воспаления и оксидативного стресса у больных с хронической почечной недостаточностью без признаков активности основного заболевания почек и сопутствующей патологии.

4.Выявить уремические токсины, оказывающие наибольшее влияние на процессы воспаления и оксидативного стресса.

5.Определить факторы, играющие важную роль в развитии дисфункции эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью.

6.Изучить роль функционального состояния эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью, как возможной причины развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

7. Выявить факторы, оказывающие влияние на развитие ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с хронической почечной недостаточностью.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

В работе впервые показана роль уремических токсинов, воспаления, оксидативного стресса и дисфункции эндотелия в развитии сердечно-сосудистой патологии у больных с различными стадиями ХПН при отсутствии признаков активности основного заболевания почек и сопутствующей патологии, когда исключены бактериальные и аутоиммунные причины развития воспаления.

Установлено, что непосредственно уремические токсины ответственны за инициацию и поддержание процессов воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН. Выделены уремические токсины, обладающие наибольшим патогенным воздействием на изучаемые показатели.

Выявлено, что факторами, оказывающими влияние на процессы развития дисфункции эндотелия у больных с ХПН, являются воспаление, оксидативный стресс, триглицериды, ХС ЛПОНП и повышенное артериальное давление.

Доказано, что дисфункция эндотелия может быть одной из причин развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

На основании полученных данных доказано, что высокая частота встречаемости ГЛЖС у больных с ХПН обусловлена не только артериальной гипертензией и анемией, но и активацией воспаления, оксидативного стресса, дисфункцией эндотелия на фоне эндогенной интоксикации, развивающейся вследствие ХПН. Установлено, что на развитие ГЛЖС оказывают влияние уремические токсины.

Создана концепция механизмов развития сердечно-сосудистой патологии при хронической почечной недостаточности: при повышении уровня уремических токсинов происходит активация воспаления и оксидативного стресса, что в дальнейшем в сочетании с артериальной гипертензией, дислипопротеидемией приводит к развитию дисфункции эндотелия, а в последующем к гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

Практическая значимость

С учетом основных положений полученной концепции взаимодействия факторов, оказывающих влияние на развитие сердечнососудистой патологии у больных с ХПН, разработан комплекс

диагностических мероприятий для их выявления. Своевременное проведение диагностических мероприятий при обследовании больных с ХПН позволило выявлять группы риска, прогнозировать течение заболевания и наступление сердечно-сосудистых осложнений. Показана необходимость исследования показателей воспаления, липидов и дисфункции эндотелия у больных с ХПН для своевременной диагностики, коррекции, первичной профилактики атеросклероза, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца, имеющих важное значение для возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1 .Уремические токсины способствуют инициации и поддержанию процессов воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН без клинико-лабораторных признаков активности основного или сопутствующих заболеваний.

2.Вещества низкой и средней молекулярной массы, определяемые при длинах волн 238 нм и 240 нм в плазме крови и эритроцитах, обладают наиболее выраженным действием на процессы воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН.

3.Воспаление, оксидативный стресс наряду с триглицеридами, ХС ЛПОНП и повышенным артериальным давлением являются определяющими факторами в развитии дисфункции эндотелия у больных с ХПН.

4.Нарушение функции эндотелия оказывает влияние на развитие диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с ХПН.

5.Уремические токсины, воспаление, оксидативный стресс и дисфункция эндотелия являются самостоятельными причинами развития ГЛЖС у больных с ХПН.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на конференциях «Актуальные вопросы нефрологии» (Екатеринбург, 1999); на международной конференции «Избранные вопросы нефрологии и диализа» (Кипр, Ларнака, 2000); на заседании общества нефрологов (Екатеринбург, 2001,2002,2003); на Конгрессе «Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения» (Москва, 2001); на XXXIX Европейском Конгрессе Ассоциации диализа и трансплантации (Копенгаген, Дания, 2002); на Первом объединенном Конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002); на Областной конференции нефрологов (Екатеринбург, 2002); на Региональной конференции «Урал-Диализ 2002» (Екатеринбург, 2002); на Всероссийском Конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (Новосибирск, 2003г); на Областном обществе терапевтов (Екатеринбург, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика и лечение» (Кызыл 2004), на заседании кафедр Уральской государственной медицинской академии (2004).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделений нефрологии гемодиализа Городской клинической больницы № 40 г.Екатеринбурга, нефрологического отделения Областной клинической больницы № 1, нефрологического отделения Областной детской больницы №1 Свердловской области, центра амбулаторного диализа г.Нижнего Тагила и отделения гемодиализа г.Краснотурьинска Свердловской области.

Результаты работы используются в учебном и научном процессе на

кафедрах внутренних болезней № 1, детских болезней, кафедре семейной медицины Уральской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 29 научных работ, из них 11 работ в рецензируемых ВАК журналах и 2 в зарубежной печати.

Структура и объем работы

Работа изложена на 236 страницах, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и списка использованной литературы, содержит 43 таблицы, 62 рисунка. Список литературы - 415 источников, из них - 90 отечественных и 325 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинического материала и методов исследования

Исследование проводилось с 1999г. по 2004 г. Работа выполнена в клинике пропедевтики внутренних болезней Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации» (ректор - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. А.П.Ястребов), на базе Центра Болезней почек и диализа муниципального учреждения «Городская клиническая больница № 40» г. Екатеринбурга (главный врач Ф.И.Бадаев).

Вид исследования: клиническое открытое исследование, по результатам которого создана концепция развития сердечно-сосудистой патологии при ХПН. До проведения обследования были разработаны критерии включения в исследование и критерии исключения.

Критерии включения:

-пациенты с хроническим пиелонефритом (ХП) или гломерулонефритом (ХГН) гипертоническим вариантом или с изолированным мочевым синдромом с додиализной стадией ХПН и с терминальной ХПН, получающие заместительную терапию гемодиализом;

-отсутствие клинико-лабораторных признаков активности основного заболевания почек и сопутствующей патологии;

- индекс КЛ/У >1,2 у ГД больных.

Критерии исключения:

-использование для лечения хронического гломерулонефрита патогенетической терапии глюкокортикоидами или цитостатиками;

- наличие сахарного диабета как сопутствующего заболевания;

- индекс К1/У < 1,2 у ГД больных;

- наличие активности основного заболевания почек или сопутствующей патологии.

Пациенты (всего 161 больной) были разделены на 3 группы: 1 группа (контрольная группа) - 30 пациентов с хроническим пиелонефритом (ХП) или хроническим гломерулонефритом (ХГН) с нормальной функцией почек (средний возраст 48,36±2,07 лет; 56,7% женщин и 43,3% мужчин); 2 группа - 77 больных с додиализной стадией ХПН с ХП или ХГН (средний возраст 50,66±1,01 лет; 54,4% женщин и 45,6% мужчин) и 3 группа - 54 пациента с терминальной ХПН, получающие заместительную терапию ГД (средний возраст 43,75±1,6 лет; 46,3% женщин и 52,7% мужчин).

Стадию хронической почечной недостаточности устанавливали на основании критериев, предложенных проф. С.И. Рябовым (1982). Больные со стадией ХПН 1 и ХПН 2 были объединены в одну группу, которая была обозначена, как группа больных с додиализной стадией ХПН.

Артериальная гипертензия наблюдалась практически у всех больных исследуемой группы и была ведущим симптомом заболевания. В группе больных без ХПН АГ встречалась у 86% больных, в группе больных с додиализной стадией ХПН - у 93% больных, у ГД больных - у 76%. Длительность АГ составила 8,19±1,83; 10,62±1,26 и 8,97±1,21 лет соответственно. Группы по длительности АГ статистически не различались (р>0,05).

У всех больных наблюдались признаки мочевого синдрома -микрогематурии, невысокой протеинурии. Признаков нефротического синдрома и инфекции мочевыводящих путей не наблюдалось ни у одного из исследуемых больных.

Во время госпитализации (в момент проведения исследования) больные получали диету № 7. Для коррекции артериальной гипертензии применялись гипотензивные препараты. Лечение анемии включало назначение препаратов железа, некоторые пациенты, получающие заместительную терапию гемодиализом, получали Эритропоэтин в дозе до 6 ООО МЕ в неделю. Гемотрансфузии не проводились.

Гемодиализ проводили 3 раза в неделю на аппарате 4008S (Fresenius) с применением диализаторов F6HPS и F8HPS и бикарбонатного диализата, содержащего: калий 2,0 ммоль/л, натрий 138 ммоль/л, кальций 1,75 ммоль/л, магний 0,5 ммоль/л, хлориды 112 ммоль/л, бикарбонат 28 ммоль/л. Профилирование ультрафильтрации и натрия не назначалось. Стабилизация крови проводилась гепарином дозировано. Адекватным

считали диализ при Kt/V > 1,2 по однопуловой модели. Длительность сеанса диализа в среднем составляла 4,5+0,5 часа.

Клинические методы исследования

Всем больным проводили исследования общего анализа крови, общего анализа мочи, суточную протеинурию, которые определяли традиционными методами.

Биохимические методы исследования

Функциональное состояние почек определяли по креатинину и мочевине сыворотки крови, которое проводили на автоанализоторе фирмы «Согшау» (США), а также по уровню клиренса эндогенного креатинина. Общий белок и альбумин крови определяли на анализаторе «Ciba Corning Express plus». Уровень липидов (общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПВП) в сыворотке крови оценивали ферментативным методом на аппарате фирмы «Cormay» с помощью реагентов одноименной фирмы. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности получали расчетным путем по формуле W.Friedwald (1972). Показатели «эффективная концентрация альбумина» и «общая концентрация альбумина» определялись по методике Г.Е.Добрецова и соавт. (1994).

Вещества низкой и средней молекулярной массы определялись при различных длинах волн по методу М.Я.Малаховой, (1995). Для определения растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови использовали ортрофенантролиновый тест по В.А.Елыкомову и А.П.Момоту, (1996г.) Количественный анализ фибриногена проводился по методу Клаусса на коагулометре Biomatic BIO.

Оценка состояния перекисного окисления липидов осуществлялась с помощью исследования малонового диальдегида (МДА) (И.Д.Стальная, Т.Г.Гаришвили,1977), общей антиоксидантной активности (АО А) сыворотки крови (Е.Б.Спектор и соавт., 1984) и супероксиддисмутазы (СОД) (Ch.Beauchamp, J.Fridovich,1975).

Иммунологические методы исследования

Для определения ИЛ-6 и ФНО-а использовали количественный иммуноферментный метод. Уровень СРП определяли методом радиальной иммунодиффузии (по Манчини).

Инструментальные методы исследования

Ультразвуковое исследование функции эндотелия выполнялось на плечевой артерии с использованием теста реактивной гиперемии (эндотелий- зависимая вазодилятация) и теста с сублингвальным приемом нитроглицерина (эндотелий-независимая вазодилятация) на аппарате "ACUSON 128 ХР" (D.S. Celermajer, 1972). Данный метод не является трудоемким, опасным для больного, и по определению способности плечевой артерии к вазодилятации можно судить также и о коронарных артериях (Vogel R.A., 2001).

Эхокардиографическое исследование проводилось с использованием ультразвуковых аппаратов "ACUSON 128 ХР" и "SSD-630 "ALOKA. Вся информация регистрировалась на видеомагнитофон с синхронной записью отведения I ЭКГ.

Статистический анализ данных проводился с использованием программы (NCSS&PASS). Для оценки нормальности распределения количественных признаков применялась визуальная оценка частотного распределения с последующей оценкой нормальности с использованием критерия ассиметрии, эксцесса и Шапиро-Уилка. Для сравнения нескольких групп применялся однофакторный дисперсионный анализ. Достоверность различий между группами рассчитывалась по критерию множественных сравнений Тьюки-Крамера при нормальном распределении параметров. При ненормальном распределении использовался критерий множественных сравнений Z по Крускалу-Уоллису с поправкой Бонферрони.

Для сравнения различий в двух группах использовался двухвыборорочный критерий Стьюдента, если распределение в группах было нормальным (в зависимости от равенства дисперсий в группах использовался обычный, гомоскедастический, вариант критерия или же модифицированный, гетероскедастический, критерий Стьюдента (Аспина-Уэлча). Если же распределение в группах было ненормальным, то использовали критерий Манна-Уитни.

При определении взаимосвязей между различными параметрами использовался корреляционный анализ. Непараметрический коэффициент парной корреляции Спирмана применялся для определения корреляции параметров, которые имеют неправильное распределение, а для параметров с нормальным распределением использовался коэффициент парной корреляции Пирсона. Различия между группами и корреляционные связи считались статистически значимыми при уровне значимости р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Воспаление у больных с различными стадиями ХПН и влияние уремических токсинов на развитие воспаления

Известно, что процессы воспаления развиваются на присутствие в организме различных инфекционных агентов. Одной из задач данного исследования было изучение вопроса: может ли воспаление развиваться в силу каких-либо других причин, кроме инфекции.

На момент исследования у всех пациентов не было признаков активности заболевания почек или сопутствующих заболеваний, что позволило исключить инфекционные или аутоиммунные причины развития воспаления. Определяли ВНСММ и рассматривали их как уремические токсины у больных с различными стадиями ХПН,

предположив, что они могут являться причиной развития воспаления (табл.1).

Таблица 1

Содержание ВНСММ, определенных при разных длинах волн в плазме крови в группе больных без ХПН, у больных с додиализной стадией ХПН и ГД больных

Набора 1 Группа 2 Группа 3 Группа Достовер-

торные (больные без (больные с (ГД больные) ность (р)

параметры ХПН) додиализной п=54

п=30 ХПН) п=77

ВНСММ (238 нм), ед.опт.пл.

М±т 0,01 ±0,002 0,15±0,02 0,4±0,03 1-2,3 р<0,05 2-1,3 р<0,05 3-1,2 р<0,05

Медиана 0,008 0,14 0,33

Распред-е нормальное нормальное ненормальное

ВНСММ (240 нм), ед. опт.пл.

М±ш 0,03±0,01 0,16±0,02 0,34+0,03 1-2,3 р<0,05 2-1,3 р<0,05 3-1,2 р<0,05

Медиана 0,03 0,14 0,31

Распред-е нормальное нормальное ненормальное

ВНСММ (254 нм), ед. опт.пл.

М±ш 0,11+0,08 0,20±0,01 0,36±0,03 1-2,3 р<0,05 2-1,3 р<0,05 3-1,2 р<0,05

Медиана 0,11 0,17 0,32

Распред-е нормальное нормальное ненормальное

ВНСММ (260 нм), ед. опт.пл.

М±ш 0,13±0,08 0,22±0,01 0,37±0,03 1-2,3 р<0,05 2-1,3 р<0,05 3-1,2 р<0,05

Медиана 0,13 0,21 0,34

Распред-е нормальное ненормально е ненормальное

ВНСММ (280 нм), ед. опт.пл.

М±т 0,25±0,01 0,39+0,01 0,46±0,03 1-2,3 р<0,05 2-1,3 р<0,05 3-1,2 р<0,05

Медиана 0,26 0,39 0,46

Распред-е нормальное нормальное нормальное

ВНСММ (290 нм) , ед. опт.пл.

М±т 0,21 ±0,01 0,33±0,01 0,37±0,02 1-2 р<0,05 1-3 р<0,05

Медиана 0,23 0,33 0,37

Распред-е нормальное нормальное ненормальное

При нарастании степени ХПН содержание ВНСММ в плазме крови, определяемых при длинах волн 238 нм, 240 нм, 254 нм, 260 нм, 280 нм, 290 нм увеличивается. Отмечено, что различия в содержании ВНСММ несколько уменьшаются между исследуемыми группами определяемых в диапазоне более высоких длин волн, но данные остаются статистически достоверными.

Различия по уровню ВНСММ в эритроцитах в исследуемых группах больных были аналогичными, как и ВНСММ, определяемых в плазме крови. Содержание ВНСММ, определяемых при всех длинах волн, в моче снижалось, данные между контрольной группой больных без ХПН, с додиализной стадией ХПН и ГД больными были достоверными по уровню ВНСММ при длинах волн 280 и 290 нм.

Уровень ВНСММ в моче (280 нм) в исследуемых группах составил 0,48+0,2 ед.опт.пл.; 0,23±0,01 ед.опт.пл. и 0,19±0,04 ед.опт.пл. соответственно (различия достоверны между группами больных без ХПН и ГД больными, р<0,05). Уровень ВНСММ (290 нм) в исследуемых группах был 0,32±0,10 ед.опт.пл., 0,18±0,01 ед.опт.пл. и 0,16±0,04 ед.опт.пл. соответственно (различия достоверны между труппами больных без ХПН и ГД больными, р<0,05).

Утилизация эндотоксинов в организме осуществляется благодаря двум системам: фильтрации почками через гломерулярную мембрану и с помощью макрофагов. В лизосомах макрофагов содержится большой набор протеолитических и гидролитических ферментов, благодаря которым лизосомы гидролизуют макромолекулы протеинов путем их деструкции (В.Н.Титов, 2004). Причем большая часть гидролизируется полностью до олигопептидов. У больных с ХПН нарушен механизм утилизации низкомолекулярных эндотоксинов - фильтрация через почки, в результате происходит их накопление в организме.

В группе пациентов с нормальной функцией почек количество ВНСММ в крови было очень незначительным, а при ХПН увеличивалось в несколько раз. В большей степени (в несколько раз) нарастал уровень ВНСММ в плазме крови и эритроцитах, определяемых при длинах волн 238 нм, 240 нм и 254 нм, а в меньшей степени - ВНСММ (260 нм, 280 нм, 290 нм). Закономерно снижался уровень ВНСММ (238 нм, 240 нм, 254 нм, 260 нм, 280 нм, 290 нм) в моче вследствие уменьшения выведения их почками. Таким образом, вследствие снижения функции почек в крови у больных с ХПН происходит накопление уремических токсинов, которые являются патогенными веществами для организма. В результате чего, вероятно, происходит изменение функций иммунокомпетентных клеток, что в дальнейшем приводит к повышению, либо к снижению синтеза различных биологически активных субстанций.

При определении достоверных различий между показателями, отражающими процессы воспаления, с помощью однофакторного дисперсионного анализа выявлено, что при нарастании степени ХПН увеличиваются провоспалительные показатели и уменьшаются антивоспалительные показатели. Содержание острофазовых белков (СРП, фибриногена) и растворимых фибрин-мономерных комплексов увеличивалось по мере нарастания степени ХПН. Так, уровень фибриногена крови в группе больных без ХПН был 3,38±0,14 г/л, в группе с додиализной стадией ХПН - 3,82+0,14 г/л и в группе ГД больных 3,79±0,19 г/л. Полученные данные были достоверными между 1 и 2 группами (р<0,05). Содержание СРП было выше в группе ГД больных (4,28±0,70 мкг/мл) и достоверно отличалось от количества в группе больных без ХПН и больных с додиализной стадией (р<0,05).

При исследовании уровня провоспалительных цитокинов достоверных различий по уровню ИЛ-6 в исследуемых группах получено не было. Концентрация ФНО-а нарастала с увеличением степени ХПН

(76,58+ 20,43; 101,63±30,01 и 309,27±87,59 пкг/мл, соответственно). Различия достоверны между группой ГД больных и двумя другими группами (р<0,05).

Общий белок крови был достоверно выше в группе больных без ХПН (75,13+1,53 г/л) по сравнению с группами больных с додиализной стадией ХПН (70,00±0,72 г/л) и ГД больных (70,19±0,85 г/л) (р<0,05). Альбумин крови был достоверно выше в группе больных без ХПН (44,40±1,03 г/л) по сравнению с группами больных с додиализной стадией ХПН (39,65±0,83 г/л) и ГД больных (38,70±1,03 г/л) (р<0,05).

Альбумин выполняет большое количество самых разных функций, а его недостаток может негативно сказываться на работе органов и систем. Развитие патологического процесса зависит от соотношения скорости накопления эндотоксинов в крови и детоксикации этих веществ защитными системами организма. Известно, что альбумин способен связывать различные патогенные субстанции, таким образом, в какой-то степени уменьшать степень выраженности интоксикации организма (Гаврилов В.Б. и соавт., 1998).

Мы исследовали альбумин-связывающую способность у больных с различной стадией ХПН, которая достоверно снижалась с увеличением степени ХПН. Так, в группе больных без ХПН она составила 79,00±2,04 %, у больных с додиализной стадией ХПН - 71,61 ±1,66 %, в группе ГД больных - 64,28±2,51%. Различия достоверны между всеми исследуемыми группами (р<0,05). Это связано с тем, что при уремии альбумин связывает уремические токсины, накапливающиеся по мере прогрессирования ХПН, выполняя тем самым свою детоксикационную функцию. В связи с этим в группах больных с более высокой стадией ХПН свободный резерв альбумин-связывающей способности становился ниже.

Таким образом, основываясь на полученных результатах, можно заключить, что при нарастании степени ХПН усиливаются процессы воспаления: в исследуемой группе больных увеличивалось содержание острофазовых белков - фибриногена, СРП; провоспалительного цитокина ФНО-а; количество РФМК; повышалось СОЭ; снижалось содержание общего белка и альбумина; уменьшалась связывающая способность альбумина.

Выявлено, что уремические токсины, которые накапливаются при снижении функции почек в связи с недостаточным их выведением, вызывают повышение в крови лабораторных маркеров воспаления.

Получены достоверные корреляционные взаимосвязи некоторых параметров, отражающих процессы воспаления: СОЭ, фибриногена, СРП, ИЛ-6, растворимых фибрин-мономерных комплексов, альбумина с уремическими токсинами. Причем наибольшее количество достоверных взаимосвязей было получено с ВНСММ 238 и 240 нм. Результаты представлены на рис. 1.

| 0,4

■ СОЭ

1 ■ Фибриноген

□ ИЛ-6

□ Альбумин

«

I -0,6 - -

^ -0,8

Рис. 1. Взаимосвязь ВНСММ, определяемых при длинах волн 238,240,254,260,280 и 290 нм в плазме крови, и маркеров воспаления

(р<0,05)

Были определены аналогичные корреляционные взаимосвязи с показателями, отражающими процессы воспаления, с ВНСММ, определяемых в эритроцитах, с креатинином и мочевиной.

Следовательно, уремические токсины можно рассматривать, как фактор, инициирующий воспаление у больных с ХПН. В рамках рассматриваемой проблемы механизмы развития воспаления при ХПН могут быть схематично представлены следующим образом (рис.2).

Рис.2.Схема влияния уремических токсинов на процессы воспаления

Таким образом, накопление в крови ВНСММ при ХПН приводит к запуску и поддержанию процессов воспаления, что в дальнейшем может инициировать развитие атеросклероза.

Оксидативный стресс у больных с различными стадиями ХПН и влияние уремических токсинов на развитие оксидативного стресса

При формировании атеросклероза большое значение имеют процессы перекисного окисления липидов (Покровская Е.В., 2001; Утк Н. ег а1., 2000; Воскресенский О.Н., 1972).

Было выявлено, что оксидативный стресс усугубляется при нарастании степени ХПН (табл.2).

Таблица 2

Лабораторные параметры оксидативного стресса в группах больных без ХПН, с додиализной стадией ХПН и ГД

больных

Лаборатор -ные параметры 1 Группа (больные без ХПН) п=20 2 Группа (больные с додиализной ХПН) п=38 2 Группа (ГД больные) п=28 Достоверность Р

МДА (моль/л х105)

М±ш 0,08±0,01 0,1210,09 0,1510,01 1-2 р<0,05 1-3 р<0,05

Медиана 0,07 0,12 0,17

Распред-е нормальное ненормальное ненормальное

АОА (% торможения)

М±ш 55,31±5,35 36,18+2,72 32,412,65 1-2 р<0,05 1-3 р<0,05

Медиана 57,83 33,81 28,51

Распред-е нормальное нормальное нормальное

СОД (ед/г%НВ X мин)

М±ш 285,24125,25 260,19113,80 217,61113,85 1-3 р<0,05

Медиана 325,2 282,35 194,33

Распред-е ненормальное нормальное нормальное

При увеличении степени ХПН увеличивается содержание МДА, снижается АОА и количество СОД. Нами было показано, что при увеличении концентрации уремических токсинов происходит усиление

процессов перекисного окисления липидов у больных с ХПН. Были получены достоверные корреляционные взаимосвязи между параметрами оксидативного стресса и ВНСММ, указывающие на то, что при повышении содержания ВНСММ усиливаются процессы оксидативного стресса (рис.3).

Получена положительная корреляционная взаимосвязь ВНСММ с МДА, отрицательная с АОА и с СОД. Аналогичные корреляционные взаимосвязи были выявлены ВНСММ при разных длинах волн, определяемых в эритроцитах. Выявлено, что наиболее сильные взаимосвязи были между показателями оксидативного стресса и ВНСММ, определяемыми при 238 нм, 240 нм в плазме и эритроцитах. Следовательно, уремические токсины, определяемые при этих длинах волн, оказывают наибольшее влияние на развитие оксидативного стресса.

Рис.3. Взаимосвязь ВНСММ, определяемых при длинах волн 238,240,254,260,280 и 290 нм в плазме крови, и маркеров оксидативного стресса (р<0,05)

Учитывая полученные данные об усилении процессов оксидативного стресса при нарастании ВНСММ, можно сделать вывод, что оставшаяся часть негидролизированных уремических токсинов способна вызывать инициацию образования свободных радикалов кислорода и запуск процессов перекисного окисления липидов (рис.4).

Показатели липидного спектра в исследуемых группах больных

Нарушения липидного обмена играют важную роль в развитии атеросклероза. В работе было проанализировано содержание липидов в зависимости от стадии почечной недостаточности. Исследовали уровень общего холестерина, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП и триглицеридов (табл.3).

Рис.4. Схема влияния уремических токсинов на процессы оксидативного стресса

Таблица 3

Показатели липидного спектра в группах больных без ХПН, с додиализной стадией ХПН и ГД больных

Исследуемые параметры 1 Группа (больные без ХПН) п=30 2 Группа (больные с додиализной стадией ХПН) п=77 3 Группа (ГД больные) п=54 Достоверность (Р)

Холестерин (ммоль/л)

М+гп 5,75±0,29 5,75±0,14 4,78± 0,18 1-3 р<0,05 2-3 р<0,05

Медиана 5,67 5,78 4,60

Распред-е нормальное нормальное ненормальное

ХС ЛПВП (ммоль/л)

М+ш 1,23±0,09 1,3±0,06 1,37±0,12 р>0,05

Медиана 1,19 1,32 1,18

Распред-е нормальное нормальное ненормальное

ХС ЛПНП (ммоль/л)

М±ш 3,84±0,43 3,67±0,22 2,76±0,19 1-3 р<0,05 2-3 р<0,05

Медиана 3,76 3,6 2,67

Распред-е ненормальное нормальное нормальное

ХС ЛПОНП (ммоль/л)

М±т 0,81±0,14 0,74±0,06 0,79±0,09 р>0,05

Медиана 0,56 0,73 0,68

Распред-е ненормальное ненормальное ненормальное

Триглицериды (ммоль/л)

М+ш 1,74±0,11 1,6310,12 1,71±0,19 р>0,05

Медиана 1,23 1,61 1,48

Распред-е ненормальное ненормальное ненормальное

В группе ГД больных уровень холестерина был в пределах нормальных значений и достоверно отличался от двух других групп. Нами не было выявлено каких-либо закономерностей изменения липидного спектра при нарастании степени ХПН.

Дисфункция эндотелия у больных с ХТТН и факторы, оказывающие влияние на ее развитие

При нарушении функции эндотелия возникает ряд патологических процессов: уменьшение эндотелий-зависимой вазодилятации, снижение синтеза и выделения оксида азота. Возникает дисфункция эндотелия, которая является ранним признаком атеросклероза (А.А.Затейщикова и соавт., 1998).

Нами было исследовано состояние эндотелия с помощью пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином у больных с различной стадией ХПН, а также определены факторы, оказывающие влияние на развитие дисфункции эндотелия. На рис. 5 представлен прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодилятация). ЭЗВ у ГД больных была на 41% меньше по сравнению с контрольной группой и на 31 % по сравнению с группой больных с додиализной стадией ХПН (р<0,05).

1 группа 2 Группа 3 Группа

Рис. 5.Эндотелий-зависимая вазодилятация в группах больных без ХПН (1), с додиализной стадией ХПН (2) и ГД больных (3) (3-1,2; р<0,05)

Нами были определены корреляционные взаимосвязи между эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилятацией и

показателями воспаления, оксидативного стресса, липидами, уремическими токсинами и артериальным давлением (рис.6).

Рис.6. Взаимосвязь ЭЗВ, ЭНВ с маркерами воспаления, оксидативного стресса, липидами и АД (р<0,05)

По данным настоящего исследования определена отрицательная корреляционная взаимосвязь ФНО-а с ЭЗВ и ЭНВ, что свидетельствует об участии процессов воспаления в развитии дисфункции эндотелия. Была выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между АОА и ЭЗВ, что свидетельствует о зависимости ЭЗВ от общей антиоксидантной активности.

В патогенезе атеросклероза большее значение имеют дислипопротеидемии. Так, по данным отчета и заключения Национальной Программы определения, оценки и лечения гиперхолестеринэмии у взрослых (2002) факторами риска развития атеросклероза являются высокий уровень ХС ЛПНП и низкий уровень ХС ЛГГОП. Выраженных нарушений липидного обмена у пациентов в исследуемых группах не было. У большинства больных уровень ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и триглицеридов был в пределах нормы. Средние значения ХС ЛПНП были достоверно ниже в группе ГД больных. Среднее значение общего холестерина определено чуть выше нормальных значений в группах без

« 0.4

I -01 И^ Д™*1"

| -°'3-ЙГ ™ —И—

# -0,4 - ----

2-0 5

ХПН и с додиализной стадией ХПН. У ГД больных средний уровень общего холестерина был в пределах нормы.

По результатам проведенного исследования получена достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь между ЭЗВ и триглицеридами. При этом средние значения триглицеридов во всех группах больных были в пределах нормы. Возможно, что при повышенном уровне триглицеридов дисфункция эндотелия была бы еще более выражена. Нами выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между ЭЗВ и уровнем ХС ЛПОНП. Получение достоверной взаимосвязи ЭЗВ с триглицеридами и ХС ЛПОНП доказывает, что триглицериды и ХС ЛПОНП являются важным фактором в развитии поражения эндотелия.

В настоящем исследовании выявлена достоверная положительная корреляционная взаимосвязь между ЭНВ и уровнем ХС ЛПВП. Известно, что ХС ЛПВП обладает антиатерогенными свойствами. ЛПВП выполняют функцию обратной доставки холестерина из тканей в печень для его катаболизма и выведения с желчными кислотами. Определение данной положительной взаимосвязи подчеркивает то положение, что ХС ЛПВП оказывает протективное воздействие на эндотелий, препятствуя влиянию холестерина на уменьшение образования оксида азота в сосудистой стенке.

Отсутствие достоверных корреляционных взаимосвязей уремических токсинов с ЭЗВ и ЭНВ предполагает, что уремические токсины не оказывают непосредственного влияния на повреждение эндотелия, и патогенетические механизмы этого процесса могут быть гораздо сложнее. Нами показано, что уремические токсины, накапливаясь при ХПН, инициируют и поддерживают процессы оксидативного стресса у больных с ХПН, реализуя поражение эндотелия.

Нами была получена достоверная корреляционная взаимосвязь между величиной ДАД и ЭЗВ. Объяснить этот феномен можно, опираясь на известные данные о том, что повышенное артериальное давление

приводит к постоянному поддержанию тонуса мышц сосудистой стенки, что может повлиять на снижение способности артерии к вазодилятации (Гогин Е.Е.,1998).

Суммируя представленные в данном разделе результаты исследований можно заключить, что в развитии дисфункции эндотелия у

больных с ХПН имеют значение: диастолическое давление, ФНО-а, триглицериды, ХС ЛПОНП и общая антиоксидантная активность.

Рис.7. Схема влияния различных факторов на развитие дисфункции эндотелия

Уремические токсины оказывают опосредованное воздействие на эндотелий. Процессы его повреждения происходят благодаря комплексному воздействию факторов. На основе полученных данных представлен следующий механизм развития дисфункции эндотелия при ХПН (рис.7).

Гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка сердца у больных с ХТТН и факторы, оказывающие влияние на их развитие

Кроме быстро прогрессирующего атеросклероза, в дальнейшем приводящего к сердечно-сосудистым осложнениям, у больных с ХПН наблюдаются ЭХОКГ признаки поражения миокарда. К ним относят ГЛЖС и диастолическую дисфункцию левого желудочка сердца. При ГЛЖС часто развиваются нарушения коронарного кровотока, систолическая и диастолическая дисфункции левого желудочка сердца и увеличивается вероятность повышения активности эктопических очагов (Дадык, 1998).

В настоящем исследовании показано, что частота встречаемости ГЛЖС нарастала с увеличением стадии ХПН и составила 13, 22 и 57% соответственно группам без ХПН, с додиализной стадией ХПН и ГД больных. Встречались концентрический и смешанный типы гипертрофии. Не было зарегистрировано эксцентрического или дилятационного типа ГЛЖС. Средние значения индекса массы миокарда левого желудочка сердца были меньше у больных без ХПН и самыми высокими у ГД больных, как у мужчин, так и у женщин (рис.8).

Группа 1

Группа 2

Группа 3

Рис.8. Индекс массы левого желудочка у женщин (1-3;р<0,05) и у мужчин (1-2,3;р<0,05) в группах больных без ХПН (1), с додиализной стадией ХПН (2) и ГД больных (3)

Нами было изучено влияние уремических токсинов, лабораторных показателей воспаления, оксидативного стресса и дисфункции эндотелия на развитие ГЛЖС у больных с ХПН. Определены коэффициенты корреляционных взаимосвязей, которые представлены на рис. 9 и 10.

Рис.9. Взаимосвязь массы левого желудочка сердца с ВНСММ, определяемыми в плазме (р<0,05)

Были выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между массой миокарда левого желудочка сердца и уремическими токсинами (ВНСММ, определяемыми при длинах волн 238, 240, 254, 260, 280 и 290 нм в плазме крови). Аналогичные взаимосвязи были обнаружены с ВНСММ, определяемыми в эритроцитах. Был определен коэффициент корреляционной взаимосвязи мочевины с массой миокарда левого желудочка сердца г=0,42 (р= 0,0002).

Влияние уремических токсинов, вероятно, обусловлено тем, что у кардиомиоцитов появляется большая потребность в потреблении кислорода, усиливаются энергетические, обменные процессы, все это может приводить к увеличению функционирующих структур клеток.

Рис.10. Взаимосвязь массы левого желудочка сердца с показателями воспаления, оксидативного стресса, эритроцитами, гемоглобином и величиной АД (р<0,05)

Нами были получены результаты, свидетельствующие о том, что воспаление может инициироваться уремическими токсинами. В связи с этим было сделано предположение, что уремические токсины влияют на развитие ГЛЖС не только непосредственно, но и через активацию процессов воспаления. По данным настоящего исследования определена взаимосвязь массы левого желудочка сердца с некоторыми лабораторными показателями воспаления. Были выявлены достоверные положительные корреляционные взаимосвязи массы левого желудочка сердца с СРП и СОЭ; и отрицательные с альбумин-связывающей способностью.

Установлено, что оксидативный стресс оказывает влияние на развитие ГЛЖС. Так, корреляционные взаимосвязи массы левого желудочка сердца с АОА и СОД были отрицательными. Снижение АОА и СОД свидетельствуют об увеличении содержания свободных радикалов кислорода. При повреждении мембраны кардиомиоцитов свободными радикалами кислорода, вероятно, происходит усиление метаболических

процессов, протекающих в клетке, повышаются энергозатраты, и впоследствии увеличиваются функциональные структуры кардиомиоцита.

Известно, что на развитие ГЛЖС оказывает влияние АГ и анемия. Полученные нами результаты подтвердили данные других авторов -выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи массы левого желудочка сердца с САД и ДАД. Определены отрицательные достоверные корреляционные взаимосвязи массы левого желудочка сердца с количеством эритроцитов и уровнем гемоглобина.

Было проведено сравнение функционального состояния эндотелия у больных с ГЛЖС и без нее в группах с додиализной стадией ХПН и ГД больных. В группе ГД больных с ГЛЖС ЭЗВ была в два раза меньше, чем в группе без ГЛЖС (0,22+0,07 и 0,53±0,1 мм, соответственно, р<0,05). Процент прироста диаметра плечевой артерии составил 5,19+0,81 и 14,64±4,21%, соответственно (р<0,05).

Было выявлено, что прирост диаметра плечевой артерии в группе больных с додиализной стадией ХПН без ГЛЖС был больше, чем в группе с ГЛЖС (0,44±0,08 и 0,38+0,17 мм, соответственно, р>0,05), процент прироста диаметра составил 14,2+2,97 и 9,63+3,94% соответственно (р>0,05). Однако полученные данные были недостоверными.

При развитии атеросклероза коронарных артерий происходит нарушение кровоснабжения мышцы левого желудочка сердца. Это может являться причиной нарушения метаболических процессов в кардиомиоцитах, оксигенации клеток и развития дистрофических процессов. Кроме того, повышенная жесткость стенки артерии, требует усиления работы миокарда левого желудочка сердца, что может приводить к гипертрофии кардиомиоцитов. Таким образом, можно объяснить развитие ГЛЖС при снижении ЭЗВ. На основании полученных

результатов исследования мы предложили схему развития ГЛЖС (рис.11).

М»с НАЦИОНАЛЬНА)! , БИБЛИОТЕКА I С^Ясмрвург I _ о» «М М* »

I I ........

Рис.11. Схема влияния различных факторов на развитие ГЛЖС у больных с ХПН

В настоящем исследовании проводилось изучение показателей диастолической дисфункции левого желудочка сердца и факторов, оказывающих на нее влияние. По полученным данным диастолическая дисфункция левого желудочка сердца наблюдалась в группе больных с додиализной стадией ХПН - у 30% больных, в группе ГД больных - у 28%. Диастолическая дисфункция левого желудочка сердца была нерестриктивного, псевдонормального типа. Рестриктивного типа у исследуемых больных не было.

В настоящей работе подтверждены результаты предыдущих исследований о том, что артериальная гипертензия и ГЛЖС оказывают влияние на развитие диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

Нами было впервые показано, что в группе больных додиализной стадией ХПН с диастолической дисфункцией левого желудочка сердца ЭЗВ была ниже на 30 %, чем в группе без диастолической дисфункции и имела достоверные отличия. В группе ГД больных с диастолической дисфункцией левого желудочка сердца и без нее были получены аналогичные данные, однако они были недостоверными. Возможно, что при дисфункции эндотелия развивается хроническая клинически незначимая субэндокардиальная ишемия, которая приводит к диастолической дисфункции левого желудочка дополнительно к таким факторам, как артериальная гипертензия и увеличение массы миокарда левого желудочка сердца. На рис. 12 представлена схема развития диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с ХПН.

Рис. 12. Схема развития диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с ХПН

Таким образом, в настоящей работе были показаны механизмы развития воспаления, оксидативного стресса, дисфункции эндотелия и ремоделирования левого желудочка сердца при ХПН.

Дисфункция эндотелия

При развитии ХПН в организме происходит задержка уремических токсинов - ВНСММ, которые в норме проходят гломерулярный фильтр и выводятся с мочой. Содержание в крови ВНСММ увеличивается параллельно нарушению функции почек. ВНСММ оказывают влияние на различные патофизиологические процессы, протекающие в организме. Под влиянием уремических токсинов происходит инициация и поддержание процессов воспаления, оксидативного стресса, которые являются важным звеном в развитии дисфункции эндотелия. В связи с этим у больных с ХПН процессы развития и прогрессирования атеросклероза протекают значительно быстрее, чем в общей популяции. ХПН является провоспалительным состоянием, о чем свидетельствуют показатели воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН без признаков активности основного заболевания или сопутствующей патологии. Кроме того, уремические токсины совместно с воспалением, оксидативным стрессом, артериальной гипертензией, анемией оказывают влияние на развитие ГЛЖС. Показано, что наличие дисфункции эндотелия является одной из причин ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

Определено, что при хронической почечной недостаточности процессы поражения эндотелия, развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца происходят благодаря накоплению эндотоксинов, их воздействию на процессы воспаления и оксидативного стресса наряду с известными факторами.

ВЫВОДЫ

1.Процессы воспаления усиливаются при нарастании степени хронической почечной недостаточности у больных без признаков активности основного или сопутствующих заболеваний. По мере

повышения степени ХПН увеличивается содержание острофазовых белков - СРП и фибриногена, ФНО-<х, растворимых фибрин-мономерных комплексов, снижается уровень общего белка, альбумина и альбумин-связывающей способности.

2.При нарастании степени хронической почечной недостаточности происходит усугубление оксидативного стресса, о чем свидетельствует повышение уровня малонового диальдегида, снижение антиоксидантной активности и супероксидцисмутазы.

3.Уремические токсины, количество которых увеличивается по мере нарастания степени хронической почечной недостаточности, оказывают влияние на инициацию и поддержание процессов воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН без признаков активности основного заболевания и сопутствующей патологии.

4.Наибольшее воздействие на инициацию и поддержание процессов воспаления и оксидативного стресса оказывают ВНСММ, определяемые в плазме и эритроцитах при длинах волн 238 и 240 нм.

5.0сновными факторами, вызывающими дисфункцию эндотелия, являются процессы воспаления, оксидативного стресса, триглицериды, ХС ЛПОНП и диастолическое артериальное давление. Определены достоверные корреляционные взаимосвязи между функцией эндотелия и показателями воспаления, оксидативного стресса, триглицеридами, ХС ЛПОНП и диастолическим артериальным давлением.

6.Дисфункция эндотелия оказывает влияние на развитие диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка сердца у больных с хронической почечной недостаточностью. Эндотелий-зависимая вазодилятация была меньше в группах больных с ГЛЖС и с диастолической дисфункцией левого желудочка сердца.

7.Наряду с артериальным давлением и анемией уремические токсины, воспаление, оксидативный стресс вносят самостоятельный вклад

в развитие гипертрофии левого желудочка сердца и ведут к его ремоделированию. Наиболее важными факторами развития диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с ХПН являются: повышенное артериальное давление, увеличение массы миокарда левого желудочка сердца и дисфункция эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.С целью проведения мероприятий по первичной профилактике атеросклероза и корригирующего лечения дислипопротеидэмий и патологических процессов, связанных с развитием системного воспаления больные с хронической почечной недостаточностью нуждаются в исследовании показателей, отражающих процессы воспаления, липидного спектра.

2.Для диагностики воспаления у больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется исследовать острофазовые белки крови -СРП и фибриноген.

3.Для выявления атерогенных нарушений липидного обмена у больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется исследовать общий холестерин, холестерин липопротеидов очень низкой плотности и триглицериды.

4.Для выявления ранних стадий атеросклероза у пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо исследовать функцию эндотелия с использованием теста с реактивной гиперемией и нитроглицерином.

5.При выявлении у пациентов повышенного уровня артериального давления, показателей воспаления, анемии и дисфункции эндотелия необходимо провести ЭХОКГ исследование для выявления гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Оценка параметров эндогенной интоксикации у больных с хронической почечной недостаточностью [Текст]/ Т.В.Зуева, Т.В.Жданова, А.В.Назаров, В.А.Загвоздкина, С.В.Новиков, М.А.Адеева, Н.Н.Кузнецов, Г.А.Вершинина // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Материалы 56-й научной конференции молодых ученых Уральской государственной медицинской академии. - Екатеринбург, 2001.-С. 78-79.

2. Степень выраженности синдрома эндогенной интоксикации у больных на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе (ПАПД) [Текст]/

A.В.Назаров, Т.В.Жданова, Н.Н.Кузнецов, Г.А.Вершинина, С.В.Новиков,

B.А.Загвоздкина, Т.В.Зуева, М.А.Адеева // Тезисы Конгресса Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения.- Москва, 2001. - С.ЗЗ.

3.Кристаллоскопические характеристики плазмы в комплексной клинико-лабораторной оценке эндогенной интоксикации у больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности [Текст]/ Т.В.Жданова, А.В.Назаров, Н.Н.Кузнецов, Г.А.Вершинина, Т.В.Зуева,

C.В.Новиков, В.А.Загвоздкина, М.А.Адеева // Тезисы доклада Конгресса Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения. - Москва, 2001. - С. 26-28.

4.Выраженность синдрома эндогенной интоксикации у больных с терминальной ХПН, получающих заместительную терапию гемодиализом и постоянным амбулаторным перитонеальным диализом [Текст]/ С.В.Новиков, А.В.Назаров, Т.В.Жданова, Г.А.Вершинина, Н.Н.Кузнецов, М.А.Адеева, Т.В. Зуева // Тезисы доклада Первого объединенного

Конгресса «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза». -Москва, 2002. - С.22.

5. Кристалллоскопия как метод диагностики степени выраженности обще-воспалительного синдрома у больных с хронической почечной недостаточностью [Текст]/ Т.В.Зуева, Т.В.Жданова, А.В.Назаров, В.А. Шалаев, С.В.Новиков, М.А.Адеева, Н.Н.Кузнецов, Г.А.Вершинина // Тезисы доклада Первого объединенного Конгресса Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. -Москва, 2002. - С.40-41.

6.Влияние адекватности диализа на состояние системы микроциркуляции у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью [Текст]/ С.В.Новиков, Т.В.Жданова, А.В.Назаров, М.А.Адеева // Тезисы доклада Первого объединенного Конгресса Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. - Москва, 2002. - С.9-10.

7. Зависимость выраженности синдрома эндогенной интоксикации у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью от вида заместительной терапии и адекватности диализа [Текст]/ С.В.Новиков, Т.В.Жданова, А.В.Назаров, Г.А.Вершинина, Н.Н.Кузнецов,

B.А.Загвоздкина, Т.В.Зуева, М.А.Адеева // Тезисы Ежегодного нефрологического семинара. - Санкт-Петербург, 2002. - С.170-172.

8.Поражение сердца у больных с хронической почечной недостаточностью в зависимости от давности артериальной гипертонии и стадии почечной недостаточности (по данным ЭХОКГ) [Текст]/ М.А.Адеева, Т.В.Жданова, А.В.Назаров, М.М.Тутунина, В.А.Загвоздкина,

C.В.Новиков, Т.В.Зуева // Тезисы Ежегодного нефрологического семинара. - Санкт-Петербург, 2002. - С.58-60.

9.Зависимость поражения системы микроциркуляции от уровня холестерина и гемоглобина крови у больных с хронической почечной

недостаточностью (по данным биомикроскопии конъюнктивы) [Текст]/ М.А.Адеева, Т.В.Жданова, А.В.Назаров, Т.В.Зуева, В.А.Загвоздкина // Тезисы Ежегодного нефрологического семинара. - Санкт-Петербург, 2002. - С.54-58.

10.Endothelial dysfunction depends on duration of arterial hypertension (HP) in patients with chronic renal failure (CRF) [Text]/ T.V.Gdanova, A.V.Nazarov, S.F.Meliah, V.A.Shalev // XXXIX Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association, Copenhagen, 2002. - Nephrol.Dial.TranspI, Vol 17,Suppl. 1. - P.85.

11.The relationship between hemoglobin level, total cholesterol and endothelial dysfunction (ED) in pre-ESRD patients [Text]/ T.V.Gdanova,

A.V.Nazarov, S.F.Meliah, V.A.Shalaev, L.A.Shardina // XXXDi Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association, Copenhagen, 2002. - Nephrol.Dial.TranspI, Vol 17,Suppl. 1. - P.244.

12.Зависимость поражения системы микроциркуляции у больных с хронической почечной недостаточностью от давности артериальной гипертонии и стадии почечной недостаточности (по данным биомикроскопии конъюнктивы) [Текст]/ М.А.Адеева, Т.В.Жданова, Т.В.Зуева, С.В.Новиков // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Материалы 57-й научной конференции молодых ученых Уральской государственной медицинской академии. Екатеринбург, 2002г. - С. 37-39.

13.Влияние адекватности диализа на состояние системы микроциркуляции у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) (по данным биомикроскопии конъюнктивы) [Текст]/ С.В.Новиков, Т.В.Жданова, М.А.Адеева, Т.В.Зуева,

B.О.Щербинин // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Материалы 57-й научной конференции молодых ученых

Уральской государственной медицинской академии. - Екатеринбург. -2002г.-С. 60-61.

Н.Оценка влияния адекватности Перитонеального Диализа (ПД) на показатели коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) [Текст]/ Назаров A.B., Жданова Т.В., Вершинина Г.А., Кузнецов H.H. // Тезисы доклада Всероссийской научно-практической конференции «Нефрология и диализ». - Санкт-Петербург. - 2003. - Нефрология № 1, Приложение. -С. 329-330.

15.Взаимосвязь альбумина и маркеров воспаления у больных с додиализной стадией хронической почечной недостаточности. Тезисы в приложении к журналу [Текст]/ Т.В.Жданова, А.В.Назаров, Т.В.Зуева, В.А.Шалаев, Н.Н.Кузнецов, Г.А.Вершинина // Тезисы доклада Всероссийской научно-практической конференции «Нефрология и диализ». - Санкт-Петербург. - 2003. - Нефрология № 1, Приложение. - С. 177.

16.Жданова Т.В.Влияние степени выраженности уремии на состояние эндотелия у больных с додиализной стадией ХПН [Текст]/ Т.В.Жданова, А.В.Назаров // Тезисы доклада Всероссийской научно-практической конференции «Нефрология и диализ». - Санкт-Петербург. -2003. - Нефрология № 1, Приложение. - С. 329-330.

17.Жданова Т.В. Оксидативный стресс влияет на дисфункцию эндотелия у больных с ХПН [Текст]/ Т.В.Жданова, А.В.Назаров,

B.А.Шалаев, М.А.Адеева // Тезисы доклада Международной нефрологической конференции «Белые ночи». - Санкт Петербург. - 2003. -

C. 134.

18.Нарушения в системе микроциркуляции и дисфункция эндотелия у больных с ХПН / М.А.Адеева, Т.В.Жданова, А.В.Назаров,

M.B.Егоров // Тезисы доклада Международной нефролошческой конференции «Белые ночи». - Санкт Петербург. - 2003. - С.21.

19.Жданова Т.В. Влияние уремии на показатели оксидативного стресса у больных с ХПН [Текст]/ Т.В.Жданова, А.В.Назаров, Г.А.Вершинина, Н.Н.Кузнецов // Тезисы доклада Международной нефрологической конференции «Белые ночи». - Санкт Петербург. - 2003. -С.135.

20.Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и атеросклероза аорты у больных с ХПН [Текст]/ М.А.Адеева, Т.В.Жданова, С.Ф.Мелях, В.М.Егоров, А.В.Назаров // Тезисы доклада Всероссийского конгресса «Нефрология и диализ сегодня». - Новосибирск. - 2003. - Нефрология и диализ. Приложение. - 2003.- Т.5.№3-С.276.

21. Гипертрофия миокарда левого желудочка и дисфункция эндотелия (ДЭ) у больных с уремией / М.А.Адеева, Т.В .Жданова, А.В.Назаров, С.Ф.Мелях, В.М.Егоров // Тезисы доклада Всероссийского конгресса «Нефрология и диализ сегодня». - Новосибирск. - 2003. -Нефрология и диализ. Приложение. - 2003.- Т.5.№3-с.27б-277.

22.Взаимосвязь некоторых биохимических показателей у больных с додиализной стадией хронической почечной недостаточности [Текст]/ Т.В.Зуева, Т.В.Жданова, А.В.Назаров, В.А.Шалаев, Н.Н.Кузнецов, Г.А.Вершинина // Тюменский медицинский журнал - 2003. - № 2. С.47-48.

23.Синдром воспаления у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) [Текст]/ Т.В.Жданова, А.В.Назаров, В.А.Шалаев, Я.Б.Бейкин, Г.А.Вершинина, Н.Н.Кузнецов // Тезисы доклада Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика и лечение» Кызыл. - 2004. - Нефрология № 3, Приложение 2. - С. 190-191.

24. Жданова Т.В. Влияние показателей липидного спектра на эндотелий-зависимую и эндотелий-независимую вазодилятацию у больных

с различной стадией хронической почечной недостаточности [Текст]/ Т.В.Жданова, А.В.Назаров, В.А.Шалаев, С.Ф.Мелях // Нефрология. - 2004. -№4.-С.48-51.

25.Взаимосвязь уремических токсинов и маркеров воспаления у больных ХПН [Текст]/ Т.В.Жданова, А.В.Назаров, В.А.Шалаев, Я.Б.Бейкин, Ю.Г.Лагерева, А.Ю.Дружинина, С.В.Меньшиков, Н.Н.Кузнецов, Г.А.Вершинина // Нефрология. - 2004. - № 4. - С.62-67.

26.Жданова Т.В. Функция эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью [Текст]/ Т.В.Жданова // Тюменский медицинский журнал. - 2004. - № 2. - С.46-48.

27.Жданова Т.В. Оксидативный стресс и его взаимосвязь с дисфункцией эндотелия у больных с различной стадией хронической почечной недостаточности [Текст]/ Жданова Т.В. // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - № 3. - С. 30-34.

28.Жданова Т.В. Патогенетические аспекты развития атеросклероза у больных с хронической почечной недостаточностью [Текст]/ Жданова Т.В., Мазуров В.И., Назаров A.B., Шалаев В.А., Шардина JI.A. // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - № 4. - С.146-151.

29.Диагностика синдрома эндогенной интоксикации при хронической почечной недостаточности [Текст]/ Т.В.Зуева, В.А.Шалаев, А.В.Назаров, Т.В.Жданова, Н.Н.Кузнецов, Г.А.Вершинина // Нижегородский медицинский журнал. - 005. - № 2. Принята к печати.

ЗО.Заявка на изобретение «Способ диагностики тяжести синдрома эндогенной интоксикации у больных с хронической почечной недостаточностью» [Текст]/ Н.Н.Кузнецов, А.В.Назаров, Т.В.Зуева, Г.А.Вершинина, Т.В.Жданова// (Приоритетная справка № 2004130393 от 19 октября 2004г.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АОА - антиоксидантная активность

АСС - альбумин связывающая способность

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ГД - гемодиализ

ГЛЖС - гипертрофия левого желудочка сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

МДА - малоновый диальдегид

САД - систолическое артериальное давление

СОД - супероксиддисмутаза

СРП - С-реактивный протеин

ТХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность

ФНО-а - фактор некроза опухоли - альфа

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХП - хронический пиелонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ЭЗВ - эндотелий-зависимая вазодилятация

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ЭНВ - эндотелий-независимая вазодилятация

ЭХОКГ - эхокардиография

ЖДАНОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14. 00.05.- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать 15.02.2005. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Уч.-Изд.л. 1,9. Тираж 100 экз. Заказ 228. Отпечатано в ИПЦ «Издательство УРГУ» 620083 Екатеринбург, ул. Тургенева,4

№-4101

РНБ Русский фонд

2006-4 6752

Актуальность исследования

Наиболее частой причиной смерти больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) являются осложнения, обусловленные сердечнососудистой патологией. Летальность у больных с ХПН в 15-50 раз выше, чем в общей популяции [151,158,323,368]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушения сердечного ритма, поражение клапанов сердца, перикардиты, артериальная гипертензия, нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка, гипертрофия левого желудочка сердца (ГЛЖС) с высокой частотой встречаются у больных с хронической почечной недостаточностью [8,41,65, 82,84,88,89,226,287,332,364].

Поэтому в настоящее время все большее внимание уделяется вопросам изучения механизмов поражения сердечно-сосудистой системы у больных с ХПН. Работы современных ученых посвящены артериальной гипертензии, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца у пациентов с заболеваниями почек и у больных с ХПН. Среди причин ГЛЖС выделяют анемию и артериальную гипертензию [21,65,66]. Имеются работы, указывающие на роль гомоцистеина, мочевой кислоты, паратгормона в развитии сердечно-сосудистой патологии у больных в общей популяции и при ХПН [40,43,73,20,26].

Однако влияние хронической почечной недостаточности, независимо от причины ее развития, на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы до конца не изучено, в связи с чем многие вопросы остаются открытыми и требуют дальнейшего более глубокого изучения. Полностью не известны причины быстрого развития атеросклероза и поражения сердца у больных с ХПН. Нет определенной ясности в механизмах воспаления, оксидативного стресса при ХПН, не определены наиболее важные факторы, оказывающие влияние на процессы их инициации и постоянного поддержания. Изучены гемодинамические факторы развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца, а вклад самой ХПН в формирование этой патологии остается не вполне понятным.

Известно, что воспаление играет важную роль в развитии атеросклероза. С-реактивный протеин (СРП) является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у больных в общей популяции и у больных с ХПН [12,165,166,282]. Увеличение синтеза острофазовых белков в печени происходит при повышении в плазме крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а). Однако, причины, вызывающие активацию процессов воспаления у больных с ХПН, до конца не изучены. Нет данных о непосредственном влиянии уремической интоксикации на воспаление и оксидативный стресс. Возможно, что хроническая интоксикация, возникающая при ХПН, приводит к нарушениям процессов метаболизма, при которых происходят изменения синтеза полиморфонуклеарными и эндотелиальными клетками различных биоактивных веществ, что в дальнейшем определяет развитие воспаления, оксидативного стресса и поражение эндотелия. Хроническая почечная недостаточность была выбрана нами как клиническая модель хронического интоксикационного стресса.

Эндотелий играет ключевую роль в развитии атеросклероза, артериальной гипертензии, повышенного тромбообразования и многих других процессов. В настоящее время исследованию эндотелия посвящено достаточное количество работ, и достигнут большой прогресс в понимании роли эндотелиальной системы в целом [22,24,45,46,83,300]. В патогенезе развития дисфункции эндотелия и в дальнейшем атеросклероза играют важную роль свободные радикалы кислорода и продукты перекисного окисления липидов. Однако имеется много противоречивых данных, и требуются дальнейшие исследования функции эндотелия. В частности не изучено воздействие уремических токсинов на эндотелий при ХПН. Выявление новых факторов, влияющих на развитие дисфункции эндотелия, позволит выделить патогенетические механизмы его повреждения у больных с ХПН.

Изучение взаимосвязи между эндогенной интоксикацией, возникающей при ХПН, воспалением, оксидативным стрессом и дисфункцией эндотелия позволит определить закономерности развития сердечно-сосудистой патологии. Создание концепции развития сердечнососудистой патологии у больных с ХПН поможет своевременно проводить профилактику, лечение и определять прогноз у этих больных.

Цель исследования: Оценить патогенетическую значимость воспаления, оксидативного стресса, дисфункции эндотелия и разработать научно-обоснованную концепцию механизмов развития сердечно-сосудистой патологии при хронической почечной недостаточности.

Задачи исследования:

1 .Определить выраженность процессов воспаления у больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности.

2.Оценить состояние оксидативного стресса у больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности.

3.Изучить влияние уремических токсинов на развитие воспаления и оксидативного стресса у больных с хронической почечной недостаточностью без признаков активности основного заболевания почек и сопутствующей патологии.

4.Выявить уремические токсины, оказывающие наибольшее влияние на процессы воспаления и оксидативного стресса.

5.Определить факторы, играющие важную роль в развитии дисфункции эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью.

6.Изучить роль функционального состояния эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью, как возможной причины развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

7. Выявить факторы, оказывающие влияние на развитие ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с хронической почечной недостаточностью.

Научная новнзна н теоретическая значимость исследования

В работе впервые показана роль уремических токсинов, воспаления, оксидативного стресса и дисфункции эндотелия в развитии сердечнососудистой патологии у больных с различными стадиями ХПН при отсутствии признаков активности основного заболевания почек и сопутствующей патологии, когда исключены бактериальные и аутоиммунные причины развития воспаления.

Установлено, что непосредственно уремические токсины ответственны за инициацию и поддержание процессов воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН. Выделены уремические токсины, обладающие наибольшим патогенным воздействием на изучаемые показатели.

Выявлено, что факторами, оказывающими влияние на процессы развития дисфункции эндотелия у больных с ХПН, являются воспаление, оксидативный стресс, триглицериды, ХС ЛПОНП и повышенное артериальное давление.

Доказано, что дисфункция эндотелия может быть одной из причин развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

На основании полученных данных доказано, что высокая частота встречаемости ГЛЖС у больных с ХПН обусловлена не только артериальной гипертензией и анемией, но и активацией воспаления, оксидативного стресса, дисфункцией эндотелия на фоне эндогенной интоксикации, развивающейся вследствие ХПН. Установлено, что на развитие ГЛЖС оказывают влияние уремические токсины.

Создана концепция механизмов развития сердечно-сосудистой патологии при ХПН: при повышении уровня уремических токсинов происходит активация воспаления и оксидативного стресса, что в дальнейшем в сочетании с артериальной гипертензией, дислипопротеидемией приводит к развитию дисфункции эндотелия, а в последующем к гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

Практическая значимость

С учетом основных положений полученной концепции взаимодействия факторов, оказывающих влияние на развитие сердечнососудистой патологии у больных с ХПН, разработан комплекс диагностических мероприятий для их выявления. Своевременное проведение диагностических мероприятий при обследовании больных с ХПН позволило выявлять группы риска, прогнозировать течение заболевания и наступление сердечно-сосудистых осложнений. Показана необходимость исследования показателей воспаления, липидов и дисфункции эндотелия у больных с ХПН для своевременной диагностики, коррекции, первичной профилактики атеросклероза, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца, имеющих важное значение для возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1 .Уремические токсины способствуют инициации и поддержанию процессов воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН без клинико-лабораторных признаков активности основного или сопутствующих заболеваний.

2.Вещества низкой и средней молекулярной массы, определяемые при длинах волн 238 нм и 240 нм в плазме крови и эритроцитах, обладают наиболее выраженным действием на процессы воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН.

3.Воспаление, оксидативный стресс наряду с триглицеридами, ХС ЛПОНП и повышенным артериальным давлением являются определяющими факторами в развитии дисфункции эндотелия у больных с ХПН.

4.Нарушение функции эндотелия оказывает влияние на развитие диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с ХПН.

5.Уремические токсины, воспаление, оксидативный стресс и дисфункция эндотелия являются самостоятельными причинами развития ГЛЖС у больных с ХПН.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на конференциях «Актуальные вопросы нефрологии» (Екатеринбург, 1999); на международной конференции «Избранные вопросы нефрологии и диализа» (Кипр, Ларнака, 2000); на заседании общества нефрологов (Екатеринбург, 2001,2002,2003); на Конгрессе «Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения» (Москва, 2001); на XXXIX Европейском Конгрессе Ассоциации диализа и трансплантации (Копенгаген, Дания, 2002); на Первом объединенном Конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002); на Областной конференции нефрологов (Екатеринбург, 2002); на Региональной конференции «Урал-Диализ 2002» (Екатеринбург, 2002); на Всероссийском Конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (Новосибирск, 2003г); на Областном обществе терапевтов (Екатеринбург, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика и лечение» (Кызыл 2004), на заседании кафедр Уральской государственной медицинской академии (2004).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделений нефрологии гемодиализа Городской клинической больницы № 40 г.Екатеринбурга, нефрологического отделения Областной клинической больницы № 1, нефрологии еского отделения Областной детской больницы №1 Свердловской области, центра амбулаторного диализа г.Нижнего Тагила и отделения гемодиализа г.Краснотурьинска Свердловской области.

Результаты работы используются в учебном и научном процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, детских болезней, кафедре семейной медицины Уральской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 29 научных работ, из них 11 работ в рецензируемых ВАК журналах и 2 в зарубежной печати.

Структура и объем работы

Работа изложена на 236 страницах, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и списка использованной литературы, содержит 43 таблицы, 63 рисунка. Список литературы - 415 источников, из них - 90 отечественных и 325 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1.Процессы воспаления усиливаются при нарастании степени хронической почечной недостаточности у больных без признаков активности основного или сопутствующих заболеваний. По мере повышения степени ХПН увеличивается содержание острофазовых белков - СРП и фибриногена, ФНО-а, растворимых фибрин-мономерных комплексов, снижается уровень общего белка, альбумина и альбумин-связывающей способности.

2.При нарастании степени хронической почечной недостаточности происходит усугубление оксидативного стресса, о чем свидетельствует повышение уровня малонового диальдегида, снижение антиоксидантной активности и супероксиддисмутазы.

3.Уремические токсины, количество которых увеличивается по мере нарастания степени хронической почечной недостаточности, оказывают влияние на инициацию и поддержание процессов воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПН без признаков активности основного заболевания и сопутствующей патологии.

4.Наибольшее воздействие на инициацию и поддержание процессов воспаления и оксидативного стресса оказывают ВНСММ, определяемые в плазме и эритроцитах, определяемых при длинах волн 238 и 240 нм.

5.0сновными факторами, вызывающими дисфункцию эндотелия, являются процессы воспаления, оксидативного стресса, триглицериды, ХС ЛПОНП и диастолическое артериальное давление. Определены достоверные корреляционные взаимосвязи между функцией эндотелия и показателями воспаления, оксидативного стресса, триглицеридами, ХС ЛПОНП и диастолическим артериальным давлением. б.Дисфункция эндотелия оказывает влияние на развитие диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка сердца у больных с хронической почечной недостаточностью. Эндотелий-зависимая вазодилятация была меньше в группе больных с ГЛЖС и с диастолической дисфункцией левого желудочка сердца.

7.Наряду с артериальным давлением и анемией уремические токсины, воспаление, оксидативный стресс вносят самостоятельный вклад в развитие гипертрофии левого желудочка сердца и ведут к его ремоделированию. Наиболее важными факторами развития диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с ХПН являются: повышенное артериальное давление, увеличение массы миокарда левого желудочка сердца и дисфункция эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.С целью проведения мероприятий по первичной профилактике атеросклероза и корригирующего лечения дислипопротеидэмий и патологических процессов, связанных с развитием системного воспаления больные с хронической почечной недостаточностью нуждаются в исследовании показателей, отражающих процессы воспаления, липидного спектра.

2.Для диагностики воспаления у больных с ХПН рекомендуется исследовать острофазовые белки крови - СРП и фибриноген.

3.Для выявления атерогенных нарушений липидного обмена у больных с ХПН рекомендуется исследовать общий холестерин, холестерин липопротеидов очень низкой плотности и триглицериды.

4.Для выявления ранних стадий атеросклероза у пациентов с ХПН необходимо исследовать функцию эндотелия с использованием теста с реактивной гиперемией и нитроглицерином.

5.При выявлении у пациентов повышенного уровня артериального давления, показателей воспаления, анемии и дисфункции эндотелия необходимо провести ЭХОКГ исследование для выявления гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.