Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические механизмы развития гнойной инфекции при остром аппендиците и хроническом парапроктите
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические механизмы развития гнойной инфекции при остром аппендиците и хроническом парапроктите
'На правах рукописи
Цыбиков Марат Намжилович
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГНОЙНОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ ОСТРОМ АППЕНДИЦИТЕ И ХРОНИЧЕСКОМ ПАРАПРОКТИТЕ
14.00.16 - патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Чита - 2009
003472111
Работа выполнена в ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава".
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор,
заслуженный деятель науки РФ Кузник Борис Ильич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Патеюк Андрей Владимирович
доктор медицинских наук Быков Александр Дмитриевич
Ведущая организация: ФГУ Российский НИИ гематологии и трансфузио-логии Росздрава
Защита диссертации состоится "_"_ 2009 г. в_часов на
заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава" (672090, г.Чита, ул. Горько го, 39-а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава"
Автореферат разослан "
и
2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор
ГаЙмоленко И.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Несмотря на постоянные исследования механизма осложнений, возникающих при развитии острого аппендицита и хронического парапроктита, большинство вопросов патогенеза этих заболеваний остаётся нераскрытыми. Об этом свидетельствует достаточно высокая частота гнойно-воспалительных осложнений, которая, по данным разных авторов, колеблется от 5 до 43 % (Давыдов Ю.А. и др. 1994; Зулкарнеев P.A. и др. 1997; Альперович Б.И. и др. 1977; Абдулаев Х.Р. 2005). Хирургическая инфекция, несмотря на интенсивное использование современных антибиотиков, является основным видом осложнений и главной причиной летальных исходов (Слесаренко С.С. и др. 1994; Хаитов P.M., Пинегин Б.В. 2000; Кузник Б.И. и др., 2004, 2008).
В литературе имеется немало сообщений о состоянии системы иммунитета при осложнённом и неосложнённом течении острого аппендицита и хронического парапроктита, однако, как это не покажется странным, зачастую они носят противоречивый характер. До сих пор нет единого мнения о том, какие изменения возникают в свёртывающей системе крови и её фибринолитичес-кой активности при гнойной хирургической инфекции.
Вместе с тем, за последние годы открылись перспективы для углубления знаний в области патофизиологии развития внутрибольничной инфекции. В частности, значительно расширились наши представления о системе иммунитета, гемостаза и роли про - и антивоспалительных цитокинов в формировании различных патологических состояний человека (Хаитов P.M., Пинегин Б.В. 1996,2000; Булава Г.В., Никулина В.П. 1996; Слесаренко С.С., Блувштейн Г. А., Додин C.B., И Др. 1994; Кузник Б.И. и др., 1989,2000,2008; Витковский Ю. А., 1997; Витковский Ю.А. и др., 2006; Kuznik B.I., Tsibikov N.N. 1996; Bernando A. et al., 2004; Lowe Gordon D.O. et al., 2004). Более того, до настоящего времени не выяснена роль белков теплового шока в патогенезе хирургической патологии. Последние, не могут не играть, значительной роли в создании местной и общей резистентности организма, о чём свидетельствуют достаточно многочисленные сведения литературы (Панасенко О.О. и др., 2003,2007; Пшеничникова М.Г. и др., 2006; Welch W.G., Suhan J.P., 1984; Welch W.G., Suhan J.P., 1998; Welch W.G., Suhan J.P., 2005).
До сих пор практически совершенно не изучено участие чрезвычайно активного метаболита метионина - гомоцистеина в формировании хирургической патологии. Последний же часто выступает в качестве триггера патологии человека вообще и формирования инфекционных осложнений в хирургической клинике в частности (Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. 2004; Цыбиков H.H., Цыбиков Н.М. 2007).
В связи со сказанным, становится очевидным, что открываются новые перспективы для углубления знаний в области патогенеза хирургических инфекционных осложнений, что и послужило основной для наших исследований.
Цель исследования: изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета, коагуляционного гемостаза, а также содержание антител к белку теплового шока 70 (HSP-70) и гомоцистеина у больных при осложнённом и неосложнённом течении послеоперационного периода острого аппендицита и хроническом парапроктите. Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:
1. Выяснить характер сдвигов возникающих в клеточном и гуморальном иммунитете, а также уровне провоспалительных цитокинов: 1L-Ia и р, IL-8 и TNFa при осложнённом и неосложненном течении послеоперационного периода острого аппендицита и хроническом парапроктите.
2. Оценить состояние коагуляционного гемостаза у больных с осложненным и неосложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита и хроническим парапроктитом.
3. Исследовать содержание антител к HSP-70 в плазме и сыворотке больных с неосложнённым и осложнённым течением послеоперационного периода при остром аппендиците.
4. Определить уровень гомоцистеина в сыворотке крови при разном течении послеоперационного периода острого аппендицита и хроническом парапроктите.
5. Установить, как изменяется состояние иммунитета, гемостаза, провоспалительных цитокинов, белка теплового шока HSP-70 и гомоцистеина под влиянием оперативного вмешательства и последующей терапии.
Научная новизна. Впервые показано, что уменьшение количества Т-хел-перов, а также резкое увеличение в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня IL-8 и TNFa (более 600 пкг/мл) и относительно низкое содержание IL-1 р (не более 200 пкг/мл) является предвестником развития гнойных осложнений послеоперационного периода острого аппендицита.
Установлено, что при остром аппендиците и хроническом парапроктите происходит значительное усиление постоянного внутрисосудистого свёртывания крови вплоть до развития в отдельных случаях хронической формы ДВС-синдрома. Об этом, в частности, свидетельствует увеличение РФМК, снижением активности основных естественных антикоагулянтов - антитромбина Ш и протеина С.
Впервые выявлено, что у больных с неосложнённым и осложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита увеличивается уро-
вень антител к Н8Р-70. Эти сдвиги в большей степени проявляются у больных с осложнением послеоперационного периода. Впервые показано, что концентрация антител к НБР-70 в плазме значительно превосходит их содержание в сыворотке крови.
Впервые обнаружено, что при остром аппендиците и хроническом пара-проктите возрастает содержание гомоцистеина в сыворотке крови.
Установлено, что, несмотря на различие в патогенезе осложнённого и неосложнённого острого аппендицита и хронического парапроктита, изменения со стороны клеточного и гуморального иммунитета, коагуляционного гемостаза, антител к НБР-70 носят неспецифический характер.
Теоретическая и практическая значимость. Установление принципиально новых фактов - резкого увеличения концентрации антител к НБР-70 у больных с осложнённым и неосложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита позволяет по новому взглянуть на механизм гнойных осложнений при этом заболевании.
Показано, что содержание антител к белку теплового шока Н8Р-70 гораздо выше в плазме, чем в сыворотке крови, в связи с чем более информативно исследование плазмы больных.
Доказано, что при наличии резкого снижения в крови у больных клеток, несущих маркёры С04+, уменьшении соотношения коэффициента Сй4+/С08+, а так же значительном увеличении в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня 1Ь-8 и ТЫ Ра и относительно низком содержание 1И Р увеличивается риск развития осложнений в послеоперационном периоде.
Положения выносимые на защиту:
1. При осложнённом и неосложнённом течении острого аппендицита и хроническом парапроктите наблюдается снижение абсолютного числа лимфоцитов, несущих маркёры С04+ и уменьшение соотношения коэффициента С04+/С08+ при сравнительно стабильных показателях гуморального иммунитета. В случае развития гнойных осложнений послеоперационного периода острого аппендицита наблюдаются более выраженные сдвиги в клеточном иммунитете. В процессе лечения происходит улучшение показателей клеточного иммунитета, однако они не достигают уровня контроля. Резкое увеличение в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня 1Ь-8 и 'ГКТа (более 600 пкг/мл) и относительно низкое содержание И.-ф (не более 200 пкг/мл) является предвестником развития гнойных осложнений в послеоперационном периоде.
2. При остром аппендиците и хроническом парапроктите наблюдается значительное усиление постоянного внутрисосудистого свёртывания крови
вплоть до развития хронической формы ДВС-синдрома. На 10 сутки лечения, у большинства пациентов сохраняются заторможенным фибринолиз и высокие показатели РФМК, что свидетельствует об относительной интенсивности постоянного внутрисосудистого свёртывания крови. 3. Течение острого аппендицита и хронического парапроктита сопровождается увеличением содержания антител к НБР-70, а также уровня гомоцисте-ина в плазме и сыворотке крови больных.
Апробация основных положений работы. Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008), на XIII международном конгрессе "Реабилитация в медицине и иммунореабилитация" (Дубай, 2008), на обществе физиологов Читы (Чита 2008, 2009г.), на IV Всероссийской конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии" (Москва 2009), на совместном заседании кафедр патологической физиологии, нормальной физиологии, отолариногологии, терапии, ФПК ППС ЧГМА (Чита, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано И работ, в т.ч. 4 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций; иллюстрирована 12 таблицами, 2 рисунками. Указатель литературы включает 164 работы, из которых 95 отечественных и 69 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Наши исследования проведены на 82 больных (69 мужчинах и 13 женщинах) с острым аппендицитом и 30 пациентах (28 мужчинах, 2 женщинах) с хроническим парапроктитом в возрасте от 18 до 42 лет. Исследования проводили в 1 и 10 сутки после поступления в стационар. Диагнозы были выставлены в соответствии с критериями МКБ -10, шифры К 35.0, К 60.3. Клиническая часть работы выполнялась на базе ФГУ "321 Окружной военный клинический госпиталь СибВО" Минобороны РФ и ГУЗ "Краевая клиническая больница" города Читы за период с 2005 по 2008 год.
Все пациенты были разделены на группы по сходной картине заболевания (этиопатогенетическим формам). Больные с острым аппендицитом были разделены на две группы в зависимости от наличия гнойных осложнений в ран-
нем послеоперационном периоде. В группу больных с парапроктитом вошли пациенты с хронической формой заболевания в фазе ремиссии. Все обследуемые получали стандартную терапию: 1 - оперативное лечение; 2 - антибиотики (цефалоспорины 3 поколения, аминогликозиды); 3 - анальгетики; 4 - физиотерапевтическое лечение; 5 - перевязки с водорастворимыми мазями.
Из 82 больных с острым аппендицитом у 47 было зарегистрировано нео-сложнённое течение послеоперационного периода, а у 35 в раннем послеоперационном периоде диагностировано нагноение в области послеоперационный раны в виде абсцесса или флегмоны передней брюшной стенки. Длительность основного заболевания у больных с острым аппендицитом до операции составила от 4 до 12 часов. Средний возраст в данной клинической группе составил 25,3 года.
У 30 пациентов диагностирован хронический парапроктит в фазе обострения. Длительность заболевания парапроктитом до операции, в среднем, составляла 14 дней. Средний возраст в данной группе составил 37,2 года.
В контрольную группу вошли 30 человек, в возрасте от 19 до 35 лет (средний возраст 23,4), у которых при клиническом и лабораторном обследовании не было выявлено признаков соматических заболеваний.
Методы определения количества иммунокомпетеитных клеток. Подсчет общего числа лейкоцитов проводили стандартным методом в камере Горяева. Мазки крови фиксировали метанолом в течение 10 мин и окрашивали по Романовскому-Гимза. Подсчет клеток крови осуществляли под иммерсионным объективом х90, окуляр х15.
Определение субпопуляций лимфоцитов. Субпопуляции лимфоцитов определяли методом непрямой поверхностной иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител ТОО "МедБиоСпектр" (Москва) (Барышников А.Ю., 1990).
Определение ЦИК. Определение ЦИК осуществляли методом преципитат« с 3,5% и 7% полиэтиленгликолем (Гримевич Ю. А., Алферов А.Н., 1981).
Определение концентрации цитокинов. Для определения концентрации цитокинов (1Ь-1а, 1Ь-1р, 1Ь-8 и ТЫРа) использовали наборы реагентов ТОО "Цитокин " (г. Санет-Петербург). Измерение уровня цитокинов проводили методом твердофазного ИФА. В качестве стандарта для сравнения в каждой реакции служили рекомбинантные 1Иа, 1Ь-1 р, 11,-8, Т№а, входящие в состав набора.
Исследование системы гемостаза и фибринолиза. Нами изучались показатели, характеризующие общую коагуляционную активность крови, отдельные фазы коагуляции и фибринолиз. Определялись: время рекальцифика-ции плазмы; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
MHO; тромбиновое время; концентрация фибриногена; тотальный эуглобули-новый фибринолиз; хагеманзависимый (каолиновый) фибринолиз; фибрино-лиз, индуцированный стрептокиназой; уровень антитромбина-Ш; этаноловый тест; протаминсульфатный тест. Уровень а,-антитрипсина и а2-макроглобули-на определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза с помощью реактивов фирмы Behring (Германия). Все перечисленные методы вошли в современное руководство по изучению системы гемостаза (Баркаган З.С., Мо-мот А.П. 2001).
Определение уровня антител к белку теплового шока 70. Антитела к HSP-70 в сыворотке и плазме больных определяли методом твердофазного ИФА согласно описанию фирмы "Assay Designs" USA, Michigan.
Определение концентрации гомоцистеина. Концентрацию гомоцис-теина в сыворотке крови определяли с применением ВЭЖХ по методу A.A. Дутова, Д.А. Никитина, A.A. Федотовой (2007).
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета программ "Microsoft Exel for Windos XP". При сравнении групп использовался t-критерий Стьюдента для независимых выборок, различия считали значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1.1. Состояние иммунитета и цитокинового профиля у больных с неосложнённым и осложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита и хроническим парапроктитом
У больных при неосложнённом и осложнённом течении послеоперационного периода острого аппендицита не изменялось относительное и абсолютное количество лимфоцитов, но снижалось число CD3+ и CD4+ клеток (р<0,05). Следует отметить увеличение CD8+ у больных с осложнённым течением и уменьшение отношения CD4+/CD8+ у больных с неосложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита (р<0,05). Также у этих больных отмечалось увеличение количества В - лимфоцитов (CD22+) (рис. 1,2).
Отмечалась неодинаковая динамика отдельных популяций лимфоцитов, а именно: при неосложнённом течении послеоперационного периода после стандартной терапии наблюдался рост количества CD3+ и CD4+ клеток, в то время как при осложнённом течении дефицит этих клеток усиливался (р<0,05). После лечения в группе больных без осложнений регистрировалось увеличение количества CD22+, а при осложнённом течении послеоперационного периода число этих клеток уменьшалось по сравнению с данными до лечения (р<0,05). Достоверных изменений количества ЦИК, IgM, IgG, IgA нами не выявлено. 8
□ контроль Ш до лечения И после лечения
Примечание: * - значимые отличия по сравнению с контролем; ** - значимые отличия по сравнению с периодом до лечения.
Рис. 1. Состояние иммунитета у больных с неосложненным течением послеоперационного периода острого аппендицита.
□ контроль 5 до лечения и после лечения
Примечание: * - значимые отличия по сравнению с контролем; ** - значимые отличия но сравнению с периодом до лечения; ***- значимые отличия по сравнению с неосложненным течением послеоперационного периода.
Рис. 2. Состояние иммунитета у больных с осложненным течением послеоперационного периода острого аппендицита.
Полученные данные говорят о том, что у больных первой группы после операции и предпринятой терапии происходит стимуляция специфической защиты, выражающаяся в приближении изучаемых показателей клеточного иммунитета к норме. Во второй группе больных (с осложненным послеоперационным периодом) отмечалось прогрессивное снижение показателей клеточного иммунитета и числа В-лимфоцитов по сравнению с соответствующими тестами в первой группе. Следует обратить внимание на тот факт, что у боль-
ных уже при первом исследовании отмечалось уменьшение количества Т-хел-перов (С04+).
Не подлежит сомнению, что снижение иммунологической реактивности у больных второй группы явилось основной причиной развития в дальнейшем гнойных послеоперационных осложнений.
В следующей серии наблюдений нами было изучено, как изменяется содержание провоспалительных цитокинов - [На, 1 (3,1Ь-8 и ТЫРа у больных острым аппендицитом при неосложнённом и осложнённом течении послеоперационного периода (рис. 3, 4).
I Lia ÏLlb IL8 INFa
О контроль В до лечения а после лечения
Примечание * - значимые отличия по сравнению с контролем; ** - значимые отличий по сравнению с периодом до лечения.
Рис. 3. Содержание провоспалительных цитокинов в крови больных с нео-сложненным течением послеоперационного периода острого аппендицита.
Установлено, что при остром аппендиците, по сравнению со здоровыми людьми, уровень провоспалительных цитокинов повышается в 10-20 раз. При этом в самом начале заболевания медиаторы иммунного ответа в крови пациентов с различным течением послеоперационного периода ведут себя не однотипно. Так, в случае развития в дальнейшем гнойных осложнений уже в 1 день заболевания содержание lL-ф оказалось в 2,5 раза меньше (р<0,01), а 11,-8 в 3 (р<0,01) и TNFa в 1,5 (р<0,01) раза больше, чем при типичном послеоперационном течении. В то же время концентрация IL-1 a как в той, так и в другой группе претерпевала приблизительно одинаковые сдвиги.
У больных хроническим парапроктитом (рис. 5) до лечения отмечалось увеличение общего числа лейкоцитов (р<0,05), тогда как количество CD3+ CD4+ было сниженным (р<0,01). Между тем, число CD22+ и содержание основных классов иммуноглобулинов в этой группе больных оставалось в пределах значений контрольной группы, или незначительно повышалось.
Ш контроль И до лечен ия й после лечения
Примечание: * - значимые отличия по сравнению с контролем; ** - значимые отличия по сравнению с периодом до лечения; *** - значимые отличия по сравнению с неосдож-нённым течением послеоперационного периода.
Рис. 4. Содержание провоспалительных цитокинов в крови больных с осложненным течением послеоперационного периода острого аппендицита.
□ контроль И до печения И после печения
Примечание: * - значимые отличия по сравнению с контролем; ** - значимые отличия по сравнению с периодом до лечения.
Рис. 5. Состояние иммунитета у больных с хроническим парапроктитом.
При использовании традиционной терапии у больных хроническим пара-проктитом не отмечалось существенных изменений со стороны отдельных популяций лимфоцитов.
У этих же больных в процессе лечения нами изучалась динамика основных провоспалительных цитокинов (рис. 6).
У пациентов, страдающих хроническим парапроктитом, в день поступле-
ILla ILib IL8 TNFa
И контроль Ш до лечения И после лечения
Примечание: * - значимые отличия по сравнению с контролем; ** -значимые отличия по сравнению с периодом до лечения.
Рис. 6. Содержание провоспалительных цитокинов в крови больных с хроническим парапроктитом.
ния определялось повышенное содержание IL-1 a, IL- ! Р, IL-8 и TNFa по сравнению с контролем (р<0,05).
При стандартной терапии, несмотря на улучшение общего состояния больных, концентрация всех изучаемых цитокинов не достигала референтных пределов, за исключением TNFa. Все это говорит о неблагоприятном иммунологическом фоне у больных хроническим парапроктитом, перенесших операцию и подвергнутых традиционному лечению.
1.2. Состояние системы гемостаза у больных с неосложнённым и осложнённым течением острого аппендицита и хроническим парапроктитом
Оказалось, что при остром аппендиците развивается гиперкоагуляция, сопровождаемая депрессией фибринолиза. При этом сокращается время свёртывания крови (375сек. ± 16 у доноров; ЗОбсек. ±21 при («осложнённом течении; 224сек. ± 38 при осложнённом течении заболевания (р<0,05)). У большинства больных уменьшается время рекальцификации и АЧТВ, значительно падает уровень антитромбина 111, достигая при осложнённом течении критических цифр. В то же время концентрация протеина С снижается не столь значительно и только при осложнённом течении послеоперационного периода аппендицита. Концентрация а^антитрипсина возрастает, тогда как а, - макроглобулина уменьшается. У всех больных в 2 - 2,5 раза повышается концентрация фибриногена; тормозится эуглобулиновый, хагеман-зависимый и стрепто-
киназный фибринолиз, возрастает уровень РФМК и в подавляющем большинстве случаев регистрируются положительные тесты на этанол и протаминсуль-фат. Следует заметить, что чем тяжелее протекает заболевание, тем значительнее изменяются показатели, характеризующие состояние свёртывающей и фибринолитической активности крови. При этом тесты на этанол и прота-минсульфат, довольно высокие цифры РФМК, увеличение концентрации фибриногена и снижение антикоагулянтной активности крови может свидетельствовать о значительном усилении постоянного внутрисосудистого свёртывания крови и даже развития хронической формы ДВС - синдрома.
После операции и последующего лечения у больных с неосложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита, по сравнению с данными до лечения, время свёртывания крови и рекальцификации плазмы, а также MHO, характеризующее содержание факторов протромбинового ряда и внешний механизм образования протромбиназы, не изменялось, АЧТВ приближалось к норме, возрастало тромбиновое время, снижалась концентрация фибриногена, активизировался хагеманзависимый фибринолиз и фибринолиз индуцированный стрептокиназой, повышалась активность а, - антитрипсина и практически на 50% уменьшались этаноловый и протаминсульфатный тесты. Одновременно значительно падало содержание ФРМК и в большинстве случаев не выходило за пределы нормы. Значительная часть исследуемых показателей коагулограммы приближалось к данным, зарегистрированным у здоровых людей, хотя и не достигала нормы.
У больных с осложненным течением послеоперационного периода острого аппендицита после лечения, по сравнению с пациентами до лечения, удлинялось время свёртывания крови, хотя и не достигало нормы, увеличивался уровень антитромбина III и протеина С (р<0,05). Следует особо обратить внимание на то, что концентрация антитромбина Ш у таких больных после предпринятой терапии достигала нижней границы нормы. У значительной части больных активировался хагеманзависимый и индуцированный стрептокиназой фибринолиз, снижалась концентрация РФМК и падал уровень а2-макроглобу-лина.
В то же время наличие высоких РФМК у больных после предпринятого лечения может свидетельствать о том, что хотя и снижалось, но оставалось усиленным постоянное внутрисосудистое свёртывание крови. Об этом же говорят положительные реакции в половине случаев на этанол и протамин-сульфат.
При хроническом парапроктите так же развивается гиперкоагуляция. Об этом свидетельствуют значительное сокращение времени свёртывания крови и рекальцификации плазмы, а также АЧТВ. У всех больных зарегистрировано
снижение уровня антитромбина Ш и протеина С. Концентрация а, - антитрипсина у больных, по сравнению со здоровыми, не изменялась, тогда как а2 -макроглобулина значительно падала (р<0,05). Как и в предыдущих исследованиях, нами зарегистрирована депрессия фибринолиза, связанная не только с уменьшением уровня активатора плазминогена, но и со снижением концентрации плазмина, а также увеличением уровня фибриногена. У больных с пара-проктитом возрастала концентрация РФМК, в значительном числе случаев выпадали положительный этаноловый и протаминсульфатныйтесты.
Таким образом, после предпринятой терапии у больных с осложнённым течением острого аппендицита и хроническим парапроктитом наблюдались значительные улучшения в исследуемых показателях коагулограммы. Вместе с тем, мы обращаем внимание на то, что у больных сохранялись высокие РФМК, что свидетельствует об относительно высоком уровне постоянного внутрисосудистого свёртывания крови и требует дальнейших мер воздействия на состояние системы гемостаза.
1.3. Содержание антител к белкам теплового шока у больных с нео-сложнённым и осложненным течением послеоперационного периода острого аппендицита
В таблице 1 приведены результаты определения уровня антител к БТШ -70 (НБР - 70) в плазме и сыворотке крови больных с осложнённым и нео-сложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита.
Установлено, что антитела к Н8Р - 70 регистрируются как в плазме (320±10,5 нг/мл), так и в сыворотке (200,1±8,3 нг/мл) здоровых людей. Выявленная разница в содержании НЭР - 70 в плазме и сыворотке является закономерной и регистрируется как у здоровых, так и у больных. Данный факт требует своего объяснения.
Как известно, при образовании сыворотки происходит активация протеаз системы коагуляции, которые, воздействуя на лейкоциты крови, переводят их в активное, "стрессовое" состояние. При этом на поверхность ядерных клеток крови экспрессируются БТШ в том числе Н8Р - 70, которые связывают тропные к ним антитела. Этим, на наш взгляд, объясняется разница между содержанием антител к БТШ в плазме и сыворотке.
Оказалось, что при неосложнённом течении послеоперационного периода острого аппендицита концентрация антител к НБР - 70 в плазме и сыворотке возрастает и значительно превышает данные, зарегистрированные у доноров. Этот факт не случаен и объясняется активацией ряда клеток вовлекающихся в процесс воспаления. Однако в случае присоединения осложнений концентрация антител возрастает ещё в большей степени. Последнее, по на-
Таблица 1
Содержание антител к HSP - 70 в сыворотке и плазме больных с осложнённым и неосложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита (М±т)
Изучаемые показатели Здоровые, п=30 Больные с острым аппендицитом
Неосложненное течение, п= 15 Осложнённое течение, п=10
Плазма Сыворотка Плазма Сыворотка Плазма Сыворотка
Антитела к HSP - 70 (нг/мл) 320, |±10,5 200,1±8,3 600,1±40,5 432±30,0 850,2±61,0 510,0±28,1
Р| <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
р2 <0,05 <0,05
р, <0,05 <0,05 <0,05
Примечание: р, - уровень отличий по сравнению со здоровыми людьми; р, - уровень отличий по сравнению с неосложнённым течением послеоперационного периода; р3 -уровень отличий между плазмой и сывороткой.
□ плазма И сыворотка
Примечание: * - значимые отличил по сравнению со здоровыми людьми; ** - значимые отличия по сравнению с неосложнённым течением послеоперационного периода; ***-значимые отличия между плазмой и сывороткой.
Рис. 7. Содержание антител к Н8Р-70 при неосложненном течении послеоперационного периода острого аппендицита.
шему мнению, связано с тем, что в процессе антибактериальной терапии активированная микрофлора синтезирует и экспрессирует в повышенном количестве Н8Р - 70, несущих мощный антигенный стимул. Последняя реакция сопровождается усиленной выработкой антител к БТШ, что нами и было зарегистрировано. Более того, размножающиеся микроорганизмы при ослож-
I В плазма Ш сыворотка
Примечание: * - значимые отличия по сравнению со здоровыми людьми; ** - значимые отличия по сравнению с неосложнённым течением послеоперационного периода; *** -значимые отличия между плазмой и сывороткой.
I
Рис. 8. Содержание антител к ШР-70 при осложненном течении послеоперационного периода острого аппендицита.
нённом аппендиците постоянно подвергаются атакам со стороны факторов врождённого и адаптивного иммунитета, что не может не приводить к стрес-| сированому состоянию микробов и гиперпродукции ими БТШ, в том числе
НБР - 70. С другой стороны, повреждающиеся микроорганизмы выделяют ЛПС, что неминуемо сопровождается активацией клеток - мишеней, в том числе эндотелиоцитов, мононуклеарных фагоцитов и т.д., синтезирующих и экспрессирующих повышенное количество БТШ (рис. 7, 8).
Таким образом, полученные нами данные указывают на то, что при остром аппендиците, особенно при осложнённом течении, увеличивается количество Н8Р - 70. Это обстоятельство свидетельствует в пользу включения филогенетически древнего механизма фолдинга цитоплазматических белков, в конечном итоге повышающих резистентность клеток организма.
Уровень БТШ - 70 в плазме и в сыворотке больных с неосложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита, после лечения снижался (р<0,05).
Следует указать, что даже после антибактериальной терапи и уровень БТШ в плазме и сыворотке больных с осложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита значительно превышает концентрации БТШ, зарегистрированных у пациентов с неосложнённым течением после оперативного вмешательства.
1.4. Содержание гомоцнстеина в сыворотке больных с неосложнённым и осложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита и хроническим парапроктитом
Известно, что гомоцистеин является сильным патогеном, участвующим во всех звеньях патогенеза хронического и острого воспалительного процесса.
В таблице 2 приведены сведения об уровне гомоцистеина в сыворотке крови больных при неосложнённом и осложнённом течении послеоперационного периода острого аппендицита и хроническом парапроктите. Оказалось, что в крови доноров уровень гомоцистеина составляет 7,5±0,2 мкмоль/л, что соответствует общепризнанному мировому стандарту, а у больных с острым аппендицитом при неосложнённом и осложнённом течении уровень гомоцистеина повышается и составляет соответственно 8,3±0,1 мкмоль/л; 10,6±0,3 мкмоль/л (р<0,05). При парапроктите также выявлено увеличение уровня гомоцистеина по сравнению с донорами (р<0,05). Повышение уровня гомоцистеина при вышеуказанных заболеваниях возможно связанно с развитием дефицита ферментов, метаболизирующих гомоцистеин. Последнее является следствием того, что большинство клеток организма находится в состоянии стресса и продуцирует белки теплового шока.
При осложнённом течении острого аппендицита на фоне лечения отмечалось снижение уровня гомоцистеина (рис. 1,2) до 9,2±0,2 мкмоль/л, также как и при хроническом парапроктите 8,2±0,3 мкмоль/л (р<0,05).
Выявленная закономерность вероятно обусловлена тем, что терапия сопровождается снижением уровня 1Ь - 6, а следовательно нормализуется обмен витамина В6, что, в свою очередь, снижает концентрацию гомоцистеина
Таблица 2
Уровень гомоцистеина в сыворотке крови больных с острым аппендицитом и хроническим парапроктитом (Mini)
Изучаемые показатели Здоровые п=30 Больные с аппендицитом Больные с хроническим парапроктитом п=10
Неосложнённое течение п=20 Осложнённое течение п=15
Концентрация Нсу (мкмоль/л) 7,5±0,2 8,3±0,1 10,6±0,3 9,8±0,2
Р, <0,05 <0,05 <0,05
Рз <0,05
Примечание: р, - уровень отличий но сравнению со здоровыми людьми; р2 - уровень отличий между неосложненным и осложнённым течением послеоперационного периода.
в крови (Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. 2004).
Однако уровень гомоцистеина у больных с осложнённым течением острого аппендицита и хроническим парапроктитом после проведённого лечения, оставался выше показателей, зарегистрированных у здоровых людей.
ВЫВОДЫ
1. У больных острым аппендицитом и хроническим парапроктитом в фазе обострения наблюдается уменьшение СЭЗ+ и СГЭ4+И увеличение С022+, а также уменьшение соотношения С04+/С08+. В случае развития гнойных осложнений послеоперационного периода у больных с острым аппендицитом сдвиги со стороны клеточного иммунитета более выражены.
2. При остром аппендиците и хроническом парапроктите отмечается значительное увеличение уровня провоспалительных цитокинов - 1Ь-1а, 1Ь-1Р, 1Ь-8 и Т№а. Резкое повышение в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня 1Ь-8 и ЮТа (более 600 пкг/мл) и относительно низкое содержание 1Ь-1[3 (не более 200 пкг/мл) может явиться прогнозом развития гнойной хирургической инфекции в послеоперационном периоде.
3. При остром аппендиците и хроническом парапроктите выявляется значи-тельне усиление постоянного внутрисосудистого свёртывания крови вплоть до развития хронической формы ДВС-синдрома, о чем свидетельствует снижение содержания естественных антикоагулянтов: А-Ш и протеина С; наличие положительных тестов на этанол и протамин-сульфат; высокая концентрация фибриногена и РФМК.
4. У больных острым аппендицитом, особенно в случае развития осложнений в послеоперационном периоде, резко возрастает концентрация антител к НБР-70, уровень которых всегда выше в плазме крови, чем в сыворотке.
5. При остром осложнённом и неосложнённом аппендиците и хроническом парапроктите выявляется увеличение уровня гомоцистеина. Содержание гомоцистеина возрастает в большей степени при осложнённом течении послеоперационного периода острого аппендицита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью прогноза послеоперационного течения острого аппендицита рекомендуется определять уровень 1Ь-8, ТЫРа, 11,-1 р, антител к НБР-70. Повышение в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня 11,-8 и Т№а (более 600 пкг/мл) и низкое содержание 1Ь-1р (не более 200 пкг/ мл), а также содержание антител к Н8Р-70 более 800 нг/мл является прогностическим признаком развития гнойной хирургической инфекции в раннем послеоперационном периоде.
2. Уровень антител к HSP-70 необходимо определять в плазме крови, где их концентрация выше, чем в сыворотке.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Цыбикова Н.М. Гомоцистеин: роль в патологии человека и методы коррекции / Н.М. Цыбикова, М.Н. Цыбиков // Забайкальский медицинский вестник. - 2006. - №4. - С. 32 - 37.
2. Лнханов И.Д. Влияние биорегулирующей терапии на иммунитет и гемостаз при гнойной хирургической инфекции / И.Д. Лиханов, Б.И. Кузник, М.Н. Цыбиков // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2007, №5 (57). - С. 128.
3. Биорегулирующая терапия хронического парапроктита / И.Д. Лиханов, Х.Р. Абдулаев, Б.И. Кузник, М.Н. Цыбиков // Сибирский медицинский журнал. -2008. - №2. - С. 15 - 19.
4. Влияние гималина на состояние системы гемостаза у больных с неослож-ненным и осложненным течением острого аппендицита / И.Д. Лиханов, P.A. Абдулаев, Б.И. Кузник, М.Н. Цыбиков И Забайкальский медицинский вестник. - 2008. - №2. - С. 10-13.
5. Лиханов И.Д. Постоянное внутрисосудистое свёртывания крови и ДВС -синдром у больных острым гнойным перитонитом, абсцессом лёгкого и острым панкреатитом / И.Д. Лиханов, О.С. Родина, М.Н. Цыбиков // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Чита, 2008. - С. 326 - 327.
6. Лиханов И.Д. Роль иммунологических нарушений и белков теплового шока в механизмах развития гиперкоагуляции при гнойной хирургической инфекции / И.Д. Лиханов, М.Н. Цыбиков II Материалы IV Сибирского физиологического съезда. - Барнаул, 2008. - Т. 1. - С. 79.
7. Постоянное внутрисосудистое свёртывание крови и ДВС - синдром при гнойной хирургической инфекции / H.H. Цыбиков, И.Д. Лиханов, М.Н. Цыбиков // Клиническая гемостазиология и гемореалогия в сердечнососудистой хирургии: материалы IV Всероссийской конференции с международным участием. - Москва, 2009. - С. 570 - 572.
8. Прогностическое значение исследования иммунитета и уровня провоспа-лительных цитокинов у больных с острым аппендицитом / Б.И. Кузник, Х.Р. Абдулаев, И.Д. Лиханов, М.Н. Цыбиков // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №3. - С. 38 - 41.
9. Состояние гемостаза и уровень гомоцистеина у больных с абсцессом лёгкого и гнойным разлитым перитонитом / И.Д. Лиханов, Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков, М.Н. Цыбиков. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008.
-№6(105). -С. 21 -24.
10. Состояние иммунологической реактивности и системы гемостаза при гнойной хирургической инфекции / И.Д. Лиханов, Б.Н. Хавень, Б.И. Кузник, М.Н. Цыбиков // Материалы XIII международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. (Дубай, 2008). - Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9. - №1. - С. 51.
11. Сравнительное действие тималина, эпителамина и вилона на состояние иммунитета у больных с осложненным течением острого аппендицита / Б.И. Кузник, Х.Р. Абдулаев, Ю.А. Витковский, М.Н. Цыбиков // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, №4 - 5. - С. 455 - 462.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АП - активатор шшминогена АПК - антиген призентирующая клетка БТШ - белки теплового шока
ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание
ИАП - ингибитор активатора шшминогена
ЛПС -липополисахарид
МАК - мембраноатакующий комплекс
MHO - международное нормализованное отношение
ЦТЛ - цитотоксический лимфоцит
Нсу - гомоцистеин
HSP - белки теплового шока
IL -интерлейкин
PAF - фактор активации тромбоцитов
PAR - протеиназактивированный рецептор
PRR - образраспознающий рецептор
TF - тканевой фактор
TLR - толл рецептор
TNFa - фактор некроза опухолей a
ТхА2 - тромбоксан А2
vWF - фактор Виллибранда
Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 19.05.09. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/|6. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 742009.
Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.
Оглавление диссертации Цыбиков, Марат Намжилович :: 2009 :: Чита
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. Патогенетические механизмы воспалительного процесса при остром аппендиците и хроническом парапроктите (обзор литературы).
ГЛАВА II.
Материалы и методы. 2.1. Клиническая характеристика обследованных групп.
2.2. Методы исследования.
ГЛАВА III.
Изменения системы иммунитета, гемостаза, содержания БТШ, гомоцистеина при остром аппендиците и хроническом парапроктите.
3.1 Состояние иммунитета у больных с неосложненным и осложнённым течением острого аппендицита и хроническим парапроктитом.
3.2 Состояние системы гемостаза у больных с неосложненным и осложнённым течением острого аппендицита и хроническим парап|3акт$одяржанй@ антител к белкам теплового шока у больных с неос-ложнённым и осложненным течением острого аппендицита.
3.4 Содержание гомоцистеина в сыворотке больных с неосложнённым и осложнённым течением острого аппендицита и хроническим парапроктитом.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Цыбиков, Марат Намжилович, автореферат
Актуальность проблемы. Несмотря на постоянные исследования механизма осложнений, возникающих при развитии острого аппендицита и хронического парапроктита, большинство вопросов патогенеза этих заболеваний остаётся нераскрытыми. Об этом свидетельствует достаточно высокая частота гнойно-воспалительных осложнений, которая, по данным разных авторов, колеблются от 5 до 43 % (Давыдов Ю.А. и др. 1994; Зулкарнеев P.A. и др. 1997; Альперович Б.И. и др. 1997; Курлаев П.П. и др. 1996; Лефковиц И., Пернис Б. 1988). Хирургическая инфекция, несмотря на интенсивное использование современных антибиотиков, является основным видом осложнений и главной причиной летальных исходов (Слесаренко С.С. и др. 1994; Хаитов P.M., Пине-гин Б.В. 2000; Кузник Б.И. и др., 2004, 2008).
В литературе имеется немало сообщений о состоянии системы иммунитета при осложнённом и неосложнённом течении острого аппендицита и хронического парапроктита, однако, как это не покажется странным, зачастую они носят противоречивый характер. До сих пор нет единого мнения о том, какие изменения возникают в свёртывающей системе крови и её фибринолитической активности отри гнойной хирургической инфекции.
Вместе с тем, за последние годы открылись перспективы для углубления знаний в области патофизиологии развития внутрибольничной инфекции. В частности, значительно расширились наши представления о системе иммунитета, гемостаза и роли про — и антивоспалительных цитокинов в формировании различных патологических состояний человека (Хаитов P.M., Пинегин Б.В. 1996, 2000; Булава Г.В., Никулина В.П. 1996; Аманов Г. 1981; Слесаренко С.С., Блувштейн Г.А., Додин C.B., И Др. 1994; Кузник Б.И. и др., 1989, 2000, 2008; Витковский Ю.А., 1997; Витковский Ю.А. и др., 2006; Kuznik B.I., Tsibikov N.N. 1996; Bernando A. et al., 2004; Lowe Gordon D.O. et al., 2004). Более того, до настоящего времени не выяснена роль белков теплового шока в патогенезе хирургической патологии. Последние, не могут не играть, значительной роли в создании местной и общей резистентности организма, о чём свидетельствуют достаточно многочисленные сведения литературы (Панасенко О.О. и др., 2003, 2007; Пшеничникова М.Г. и др., 2006; Welch W.G., Suhan J.P., 1984; Welch W.G., Suhan J.P., 1998; Welch W.G., Suhan J.P., 2005).
До сих пор практически совершенно не изучено участие чрезвычайно активного метаболита метионина — гомоцистеина в формировании хирургической патологии. Последний же часто выступает в качестве триггера патологии человека,вообще и формирования инфекционных осложнений в хирургической клинике в частности (Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. 2004; Цыбиков H.H., Цы-биковаН.М. 2007).
В связи со сказанным, становится очевидным, что открываются новые перспективы для углубления знаний в области патогенеза хирургических инфекционных осложнений, что и послужило основой для наших исследований.
Цель исследования: изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета, коагуляционного гемостаза, а также содержание белков теплового шока и гомоцистеина у больных при осложнённом и не осложнённом течении острого аппендицита и хроническом парапроктите. Для достижения поставленной цели-последовательно решались следующие задачи: Г. Выяснить характер сдвигов возникающих в клеточном и гуморальном иммунитете, а также уровне провоспалительных цитокинов IL-1а и ß,. IL-8 и TNFa при осложнённом и неосложнённом течении послеоперационного периода острого аппендицита и хроническом парапроктите. 2. Оценить состояние коагуляционного гемостаза у больных с осложненным и неосложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита и хроническим парапроктитом.
3. Исследовать содержание антител к Н8Р-70 в плазме и сыворотке больных с неосложнённым и осложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита.
4. Определить уровень гомоцистеина в сыворотке крови при разном течении послеоперационного периода острого аппендицита и хроническом парапрокти-те.
5. Установить, как изменяется состояние иммунитета, гемостаза, провоспали-тельных цитокинов, белка теплового шока Н8Р-70 и гомоцистеина под влиянием оперативного вмешательства и последующей терапии.
Научная новизна
Впервые показано, что уменьшение количества Т-хелперов, а также резкое увеличение в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня 1Ь-8 и ТОТ а (более 600 пкг/мл) и относительно низкое содержание 1Ь-1|3 (не более 200 пкг/мл) является предвестником развития гнойных осложнений послеоперационного периода острого аппендицита.
Установлено, что при остром аппендиците и хроническом парапроктите происходит"значительное усиление постоянного внутрисосудистого свёртывания крови вплоть до развития в отдельных случаях хронической; формы ДВС-синдрома. Об этом, в частности свидетельствует, увеличение РФМК, снижение активности основных естественных антикоагулянтов - антитромбина III и протеина С.
Впервые выявлено, что у больных с неосложнённым и осложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита увеличивается уровень антител к Н8Р-70. Эти сдвиги в большей степени проявляются у больных с осложнением послеоперационного периода. Впервые показано, что концентрация антител к Н8Р-70 в плазме значительно превосходит их содержание в сыворотке крови.
Впервые обнаружено, что при остром аппендиците и хроническом пара-проктите возрастает содержание гомоцистеина в сыворотке крови.
Установлено, что, несмотря на различие в патогенезе острого осложнённого и неосложнённого острого аппендицита и хронического парапроктита, изменения со стороны клеточного и гуморального иммунитета, коагуляционного гемостаза, антител к HSP-70 носят неспецифический характер.
Теоретическая и практическая значимость
Установление принципиально новых фактов - резкого увеличение концентрации антител к HSP-70 у больных с осложнённым и неосложнённым течением послеоперационного периода острого аппендицита позволяет по новому взглянуть на механизм деструктивных изменений при этом заболевании.
Показано, что содержание антител к белку теплового шока HSP - 70 гораздо выше в плазме, чем в сыворотке крови, в связи с чем более информативно исследование плазмы больных.
Доказано, что при наличии резкого снижения в крови у больных клеток, несущих маркёры CD4+, уменьшении соотношения коэффициента CD4+/CD8+, а так же значительном увеличении! в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня IL-8 и TNFa и относительно низком содержание IL-ip увеличивается риск развития осложнений в послеоперационном периоде. н Внедрение в практику
Материалы работы внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии, факультетской хирургии ЧГМА.
Апробация диссертации
Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008), на XIII международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Дубай, 2008), на обществе физиологов (Чита 2008, 2009г.), на IV Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (Москва 2009), на совместном заседании кафедр патологической физиологии, нормальной физиологии, отоларингологии, терапии, ФПК ППС ЧГМА (Чита, 2009).
Положения выносимые на защиту
1. При осложнённом и неосложнённом течении острого аппендицита и хроническом парапроктите наблюдается снижение абсолютного числа лимфоцитов, несущих маркёры СБ4+ и уменьшение соотношения коэффициента СБ4+/СБ8+ при сравнительно стабильных показателях гуморального иммунитета. В случае развития гнойных осложнений послеоперационного периода острого аппендицита наблюдаются более выраженные сдвиги в клеточном иммунитете. В процессе лечения происходит улучшение показателей клеточного иммунитета, однако они не достигают уровня контроля. Резкое увеличение в первые сутки заболевания острым аппендицитом 1Ь-8 и ТИРа (более 600 пкг/мл) и относительно низкое содержание 1Ь-1{3 (не более 200 пкг/мл) является предвестником развития гнойных осложнений в послеоперационном периоде.
2. При остром аппендиците и хроническом парапроктите наблюдается значительное усиление постоянного внутрисосудистого свёртывания крови вплоть до развитшпхронической формы ДВС-синдрома. На 10 сутки лечения, у большинства пациентов сохраняются заторможенным фибринолиз и высокие показатели РФМК, что свидетельствует об относительной интенсивности постоянного внутрисосудистого свёртывания крови.
3. Течение острого аппендицита и хронического парапроктита сопровождается увеличением содержания антител к Н8Р-70, а также уровня гомоцистеина в плазме и сыворотке крови больных.
Объём и структура работы.
Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические механизмы развития гнойной инфекции при остром аппендиците и хроническом парапроктите"
ВЫВОДЫ
1. У больных острым аппендицитом и хроническим парапроктитом в I фазе обострения наблюдается уменьшение СОЗ+ и СБ4+ и увеличение СП22+, а также уменьшение соотношения С04+/СВ8+. В случае развития гнойных! осложнений послеоперационного периода у больных с острым апI пендицитом сдвиги со стороны клеточного иммунитета более выражены.
I ^ I
2. При остром аппендиците и хроническом парапроктите отмечается значительное увеличение уровня провоспалительных цитокинов - 1Ь-1а, 1Ь-1Р, 1Ь-8 и ТЫРа. Резкое повышение в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня 1Ь-8 и ТЫТа (более 600 пкг/мл) и относительно низ н кое содержание 1Ь-1р (не более 200 пкг/мл) может явиться прогнозом разI вития гнойной хирургической инфекции в послеоперационном периоде. I
3. При остром аппендиците и хроническом парапроктите выявляется значительно усиление постоянного внутрисосудистого свёртывания крови вплоть до развития хронической формы ДВС-синдрома, о чем свидетельствует снижение содержания естественных антикоагулянтов: А-Ш и протеина С; наличие положительных тестов на этанол и протамин-сульфат; высокая концентрация фибриногена и РФМК. I
4. У| больных острым аппендицитом, особенно в случае развития осложнений в послеоперационном периоде, резко возрастает концентрация антител к Н8Р-70, уровець которых всегда выше в плазме крови, чем в сыворотке. }
5. При остром осложнённом и неосложнённом аппендиците и хроничеI ском парапроктите выявляется увеличение уровня гомоцистеина. Содержание гомоцистеина возрастает в большей степени при осложнённом течении I послеоперационного периода острого аппендицита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С 1^елью прогноза послеоперационного течения острого аппендицита рекомендуется определять уровень 1Ь-8, ЮТа, 1Ь-1р, антител к НБР-70. Повышение в первые сутки заболевания острым аппендицитом уровня 1Ь-8 и Т№а (более 600 пкг/мл) и низкое содержание 1Ь - 10 I не более 200 пкг/мл), а также содержание антител к Н8Р-70 более 800 нг/мл является прогностическим признаком развития гнойной хирургической инфекции в раннем послеоперационном периоде.
2. Уровень антител к Н8Р-70 необходимо определять в плазме крови, где т их концентрация выше, чем в сыворотке.
I I
I , 97
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Цыбиков, Марат Намжилович
1. Алекперов Э.А. Изменение содержания БТШ-70 в клетках лимфы EL-4b в условиях окислительного стресса / Э.А. Алекперов, O.A. Шустова, A.M. Ca-пожников // Медицинская иммунология. 2007. - № 2 -3.- С.113 - 114.I
2. Альперович Б.И. Влияние нарушений иммунитета на частоту гнойныхпослеоперационных нарушений у больных при операциях на печени / Б.И.j
3. Альперович, Н.И. Казанцев, Е.С. Смольянинов // Хирургия. 1997. - № 1. - С. 41-44.I
4. Аманов Г. О некоторых гуморальных факторах иммунитета при остром аппендиците / Г. Аманов // Здрав. Туркмен. 1981. — № 4. - С. 25 - 30.
5. Аманов Г. Динамика содержания иммуноглобулинов при остром аппендиците / Г. Аманов // Здрав. Туркмен. 1981. — № 9. — С. 23 - 26.
6. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Кардиология. 2008. №8. с. 60-68.
7. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. БаркаганI-М.: «Медицина», 1988.
8. Баркаган 3. С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Вестник гематологии. 2005. № 2. - С. 3 - 15.
9. Белокриницкая Т.Е. Состояние защитных систем и их коррекция приIэндометритах после родов и кесарева сечения / Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Вит-ковский. j Чита, 1999 - 104 с.
10. Беляков H.A. Экспериментальное обоснование применения органопрепаратов для коррекции воспалительных процессов / H.A. Беляков, A.B. Конычев, М.Е. Мешкова // Пептидные бирегуляторы цитомедины. - СПб., 1992. — С. 24 -25.
11. Бессмельцев С.С. Новый способ оценки реологических свойств эритро"цитов у хирургических больных с эндогенной интоксикацией/ С.С. Бессмельцев // Вестник хирургии 1997. - № 4. - С. 32-36.
12. Бисенков JI.H. Хирургическое лечение инфекционных осложнений повреждений груди и живота / JI.H. Бисенков и др. СПб., 1997. - С. 66-67.
13. Бостанов Х.А. Некоторые клинические и гематологические показатели- I •*»- 1при разных формах острого аппендицита / Х.А. Бостанов, С.В. Путятин // Клиiническая|хирургия. 1985. -№ 4. - С. 11 — 12.
14. Брискин Б.С. Роль иммунокоррекции в профилактике и лечении послеоперационных осложнений / Б.С. Брискин, З.И. Савченко, H.H. Хачатрян и др. // Республиканский сборник научных трудов. М., 1993. - Т. 92. - С. 12 - 15.
15. Брискин Б.С. Особенности иммунных реакций при гнойной инфекции брюшной полости / Б.С. Брискин, З.И. Савченко, H.H. Хачатрян // Клиническая медицина. 1996. — №2. — С. 56 - 57
16. Булава Г.В. Использование иммуномодуляторов при лечении больных с| <гнойно-септическими послеоперационными осложнениями / Г.В. Булава, В.П.I
17. Никулина // Хирургия. 1996. - № 2. - С. 104 - 107.
18. Буланова A.A. Иммунотерапия при остром аппендиците у детей / A.A. Буланова, З.А. Аханзариппов // Хирургия. 1994. - № 8. - С. 34 - 36.
19. Брюсов П.Г. Многокомпонентная терапия хирургического сепсиса / П.Г.1
20. Брюсов, A.JI. Костюченко // Воен. мед. журн. - 1997. - № 3. - С. 28 - 34.
21. Варфоломеев А.Р. Влияние тималина на состояние неспецифическойjрезистентности у больных с ожоговой травмой / А.Р. Варфоломеев // Цитоме-дины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости. Чита, 1999. - С.' 31ч— 33.
22. Винницкий Л.И. Иммунная терапия сепсиса — миф и реальность / Л.И. Винницкий, И.М. Витвицкая, О.Ю. Попов // Анестезиология и реаниматология. 1997. -№ 3. - С. 89-97.
23. Витковский Ю.А. Модулирующее влияние интерлейкина-I на гемостаз /1."
24. Ю.А. Витковский, Т.Е. Белокриницкая, Б.И .Кузник // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологическихсостояниях: Тез. докл. XII Российской науч. конфере. Челябинск, 1995. — С. 28 -29.
25. ВитксУвский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза : авто-реф. дисс. доктора мед. наук: 14.00.16 / Ю.А. Витковский. —Чита. —1997. -32 с.
26. Витковский Ю.А. Значение феномена лейкоцитарной депрессии для оценки течения патологического процесса / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник //I
27. Забайкальский медицинский вестник. 1997. — № 1. — С. 15-23.
28. Ю.А. Витковский. Содержание цитокинов у больных с термическойтравмой | Витковский Ю.А., Варфоломеев А.Р., Сизоненко В.А. // Цитомедины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Чита,1999.-Вып. 2.-С. 30-32.j
29. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкина 1 на свертываемость крови и фибринолиз/ Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник // Гематол. Трансфузиол. 1999. №2. С. 27-30.
30. Витковский Ю.А. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндоте1 Iлием и ДВС-синдром / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Тромбоз, I *гемостаз« реология. 2006. № 1. С. 15-28.
31. Геник С.М. Роль тканевого фактора i гомоцистешу в тромбогенез1 / С.М.1. Геник, В
32. Олексш // Галицький лш. в!сн. 2002. - Т. 9, № 1. - С. 133 - 134.
33. В.К. Гостищев. Состояние факторов иммунной защиты и их коррекция у больных хроническими воспалительными заболеваниями нижних конечностей / Гостищев В.К., Пауков B.C., Шкроб JI.O. и др. // Хирургия. 1996. - № 5. -С. 43-47.
34. Гумеров A.A. Метаболические и иммунологические изменения приj Iаппендикулярном перитоните у детей, осложненном полиорганной недостаточностью Г A.A. Гумеров, П.И. Миронов, В.В. Викторов и др. // Вестник хирургии. 1997. -№ 5. - С. 61 - 63.j 1001.I
35. Давыдов Ю.А. Послеоперационные гнойные осложнения и иммунныйIстатус организма при оперативном лечении рака толстой кишки / Ю.А. Давыдов и др[. // Хирургия. 1994. - № 11. - С. 35 - 37.
36. Даренская С.Д. Коррекция иммунитета и гемостаза у больных с абсцессами легких / С.Д. Даренская, Г.Б. Будажабон // Актуальные вопросы восстаноiвительной и реконструктивной хирургии. — Иркутск, 1989. С. 63 — 64.
37. Джумабаев С.У. Коррекция иммунологических нарушений в хирургииjязвенной болезни двенадцатиперстной кишки / С.У. Джумабаев, A.JI. Касымов // Хирургия. 1997. - № 1. - С. 21 -24.1.I
38. Еделев Д.А. Роль интерлейкинов 4 и 10 в регуляции системы гемоIстаза: авт. дрсс. канд. мед наук: 14.00.16 / Еделев Д.А.- Чита, 1999г. — С. 20
39. Еделев Д.А. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на свертывание крови и фиб-ринолиз / Д.А. Еделев, Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология| 2002. № 3. С. 33-34.
40. Ерюхин И.А. Генерализованные формы воспалительной реакции и хирургической инфекции. Актуальные вопросы терминологии и разграничения понятий ) И.А. Ерюхин, С.А. Шляпников // Вестник хирургии 1997. — № 4. —1. С. 60-64.I
41. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообра-зования / Д.М. Зубаировю Казань: ФЭН, 200. - 368 с.1.*
42. Инфекция в хирургии. Старая проблема накануне нового тысячелетия (Часть I) |/ И.А. Ерюхин // Вестник хирургии. 1998. - № 1. - С. 85 - 91.
43. Земсков В.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции / В.М.
44. Земсков, ¡A.M. Земсков // Иммунология. 1996. - № 3. - С. 4 - 6.I
45. Зубков Б.А. Иммунологический статус больных с острым аппендицитом /I
46. Б.А. Зубков и др. // Молекулярная биология и молекулярная генетика патологических1 состояний в эксперименте и клинике. Тр. 2 Моск. мед. инст., 1975. — Т. 37.-С. 54-55I
47. Зулкарнеев P.A. Особенности клинического течения и лечения нагноившихся ран брюшной стенки после удаления деструктивно измененного аппендикса / P.A. Зулкарнеев, В.Ф. Чикаев // Вестник хирургии. — 1997. № 5. — С. 31-33.
48. Каншин H.H. Послеоперационные гнойные осложнения (клиника, диагностика, профилактика и лечение) / H.H. Каншин // Республиканский сборник научных трудов. М., 1993. - Т. 92. - С.З - 4.
49. Каримов Ш.Н. Клеточные факторы иммунитета при остром аппендиците / Ш.Н. Каримов // Хирургия. 1981. - № 7. - С. 7 - 9.
50. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета / Кетлинский С.А., Калинина Н.М. // Иммунология. 1995. - № 6. - С. 30 - 44.j
51. Климова C.B. Особенности гуморального антибактериального иммунитета у часто и длительно болеющих людей / C.B. Климова и др. // Иммунология. 1997. № 3. - С. 50 - 52.I
52. Кузник Б.И. Взаимосвязь между иммуногенезом и системой гемостаза: * единая защитная система организма / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков // Успехи соврем. биол.- 1981.-№2.-С. 243-260.
53. Кузник Б.И. Гемостаз и иммунные реакции / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков // Актуальные проблемы гемостазиологии. М., 1981. - С. 186-197.
54. Кузник Б.И. Иммунитет, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, H.H. Цыбиков М.: Медицина, 1989. -320 с. !I
55. Кузник Б.И. Цитомедины. 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон СПб.: Наука, 1998. |— 310 с.
56. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови / Кузник Б.И. -Чита, 2000. С. 336.
57. Курлаев П.П. Связь длительности течения постинъекционных абсцессов с биологическими особенностями вызывающих их микроорганизмов / П.П. Курлаев, Д.Г1. Дерябин, Ю.А. Брудастов и др. // Вестник хирургии. 1996. - №6. — С. 54 - 56.
58. Лефкб'виц И. Иммунологические методы исследования / И.Лефковиц, Б.I
59. Пернис -|М.: Мир, 1988. ,520 с.
60. Луп;енко С.М. Состояние некоторых показателей клеточной и гуморальной реактивности организма у больных острым аппендицитом / С.М. Луценко, А.И. Рыбаков, Л.Б. Ткаченко // Клиническая хирургия. 1981. - № 4. - С. 73.
61. Макацария А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. Russo. - 2001. - 250 с.
62. Макацария А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акуIшерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. — М.: Триада —X, 2003. 9041. С. J о
63. Маргулис Б.А. Белки стресса. / Б.А, Маргулис, И.В. Гущина // Цитоло1гия.- 2000. № 4. - С. 323-342.I
64. Ме'ерсон Ф.З. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. / Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев. М. «Наука» 1993. 158 с. •
65. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. Спбю: Форма Т, 2006ю -208 с.
66. М}|стафа А. Гомоцистеин: еще один, связянный с возрастом, фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / А. Мустафа, К. Робинсон // Между-нар. мед.' ж. 1999. - № 11-12. - С. 42-44.
67. Нагорнев В.А. Шапероны и их роль антерогенезе / В.А. Нагорнев, П.В. Пигаревский, C.B. Мальцева // Вестник российской АМН. 2008. - № 1. - С. 4145.
68. Назаров В.А. Инверсия феномена репрограмированния стресс ответа в липополисахаридстимулированних альвеолярных макрофагах / В.А. Назаров,
69. С.П. Круглов, И.П. Хоменко и др. // Бюлл. экпер. биолог, и мед. 2007. - № 10.- С.з|87-Э90.
70. Нузов Б.Г. Лечение гнойных ран у больных сахарным диабетом / Б.Г. Нузов, А И.^Смолягин, И.Н. Чайникова и др. // Хирургия. 1997. - № 8. - С. 16 -19.
71. Озолиня Л.А. Прогнозирование и профилактика тромбозов и тромбоэм-болий в акушерстве и гинекологии: автореф. дис. докт. мед. наук / Л.А. ОзолиIня:М. 1999. - С 46.
72. Остров В.Ф. Протекторное действие рекомбинантного человеческого БТШ70 на систему гемостаза при моделировании сепсиса у крыс / В.Ф. Остров,I
73. Г.А. Слащёва, М.Б. Евгеньев и др. // Клиническая гемостазиология и гемо-реология в сердечно-сосудистой хирургии: материалы четвёртой Всероссийской конференции. М, 2009. - С.368-369.
74. Перфильев Д.Ф. Микробиологические и иммунологические показатели местного^ перитонита аппендикулярного происхождения / Д.Ф. Перфильев // Хирургия. 1994. - № 12. - С. 24 - 26.
75. Поярков В.Д. Возможное использование неспецифических факторов1., (иммунитета в прогностических целях / В.Д. Поярков // Хирургия. — 1978. № 5.-С. 56 -59.
76. Пшеничникова М.Г. Синтез белков теплового шока (ЫБР) в лейкоцитах крови как показатель устойчивости к стрессорным повреждениям. / М.Г. Пшеничникова, Л.М. Белкина, Л.Ю. Бахтина и др. // Бюл. экспер. биол. и мед.2006. 12. С.614 - 617.
77. Русаков В.И. О диагностической информативности исследования иммунных комплексов при остром аппендиците / В.И. Русаков, В.Н. Чернов, О.И. Во-лошенко. и др. // Клиническая хирургия. — 1985. — № 4. — С. 12 14.
78. Савельева Г.М. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеи-немия / Г|.М.Савельева, B.C. Ефимов, А.З. Кашежева // Акушерство и гинекология.-2000.-№ 3.- С.3-5.
79. Селье Г. На уровне целого организма. / Г. Селье. М.: Наука, 1972. — 122с.Iность применения иммуномодуляторов в лечении больных хроническим бронхитом / Ю.А. Сенникова, B.C. Ширинский // Иммунология. 1996. - № 4. - С. 44-47.
80. Сидоренко Г.И. Гомоцистеин важнейший фактор риска сердечнососудистых заболеваний / Г.И. Сидоренко, А.Г. Мойсеенок, М.Г. Колядко // Кардиология. - 2001. - № 1. - С. 6 - 11.
81. Симбирцев A.C. Интерлейкин I // Иммунология. — 1998. № 3. - С. 5 - 9.
82. Симбирцев A.C. Интерлейкин 8 и другие хемокины // Иммунология. -1999. -N4- С. 9-14.I
83. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - №2. — С. 16-22'.
84. Скипетров В.П. Акушерский тромбгеморрагический синдром. / В.П.I
85. Скипетров, Б.И. Кузник. Иркутск. Восточно-сибирское книжное издательство. - 1973.-С. 312.
86. Слесаренко С.С. Пути прогнозирования и профилактики гнойных осIложнений внутрибрюшных операций / С.С. Слесаренко, Г.А. Блувштейн, C.B. Додин, и др. // Вестник хирургии. 1994. - Т. 152, № 5 - 6. - С. 50 - 54.
87. Старостина Н.М. Вторичные иммунодефицита и возможности их коррекции на крупных промышленных предприятиях / Н.М. Старостина, B.C. Ширинский // Иммунология. 1994. - № 3. - С. 49 - 50.
88. Ткаченко П.Б. Содержание иммуноглобулинов при различных формах острого аппендицита // Клиническая хирургия. 1979. - № 11. - С. 56 — 57.
89. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции. / P.I\k. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61-64.
90. Хаитов P.M. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Клиническая медицина. 1996. - № 8.-С.7- 12.
91. Хаитов P.M. Современные иммуномодуляторы: основные принципы ихiприменения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - №5. - С. 4-7
92. Хмелевская И.Г. Анализ иммунотропной активности антибиотиков иIпротеолитических ферментов на различных экспериментальных моделях индукции иммунодефицитного состояния / И.Г. Хмелевская, JI.B. Ковальчук // Иммунология. 2000. - №4. - С. 42-45.
93. Цуман В.Г. Лечение распространенных форм гнойного перитонита удетей / В!Г. Цуман, А.Е. Машков, В. А. Косарев и др. // Хирургия. 1994. - №i7.-С. 23} — 25.
94. Цыбиков H.H. Доказательство иммунного механизма регуляции ферменIтов гемостаза / H.H. Цыбиков, Б.И. Кузник // Бюллетень экспер. биол. 1982. -№ 5. — C.j 8 — 9.
95. Чередеев А.Н. Интерлейкины: функциональная роль как медиаторов иммунной системы // Лаб. дело. 1990. - № 6. - С. 4 - 10.
96. Шано"В.П. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS-синдрома системного воспалительного ответа / В.П. Шано, Ф.И. Гюльмамедов, А.Н. Нестеренко и др. // Анестезиология и реаниматология. —1997.6. -С. 48 -53. '
97. Шевченко О.П. Гомоцистеин новый фактор риска атеросклероза иi лтромбоза (лекция) / О.П. Шевченко // Клин. лаб. диагностика. 2004. - № 10. -С. 25-31.
98. Шилова В.Ю. Низкомолекулярные белки теплового шока и адаптация к гипертермии у разных видов Drosophila / В.Ю. Шилова, Д.Г. Гарбуз, М.Б. Евгень-ев и др. // Молекулярная биология. 2006. - № 2. - С. 271-276.106 I '
99. Шитиков А.С. Изменение тромбоцитов под действием иммунных факторов // Teij. архив. 1982. - С. 121 - 128.
100. Шляпников С.А. Принцип цитокиновой терапии сепсис-синдрома (предварительное сообщение) / С.А. Шляпников, Н.А. Бубнова, И.А. Ерюхин // Вестник хирургии. 1997. - №3. - С. 51 - 54.
101. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия — значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / В.М. Шмелева // Медицинский акаIдемический журнал. 2003. — Т. 3. - С. 28-34.
102. Шмелева В.М. Повышение уровня гомоцистеина фактор привычного1.Лневынашивания беременности / В.М. Шмелева, А.Р. Дмитриева, Л.П. Папаян // Заб. мед. вестн. -2004. № 4. - С. 111-116.
103. Шойхет Я.Н. Перспективы развития клинической морфологии клеточно— тканевых взаимодействий при гнойно-деструктивных заболеваниях лёгких / Я.Н. Шойхет, А.В. Лепилов, Ю.Г. Мотин // Проблемы клинической медицины. 2006. - №4. - С. 94-100.
104. Шойхет Я.Н. О роли и взаимосвязи гемостатических и воспалительныхiреакций в формировании очагов гнойной деструкции органов и тканей / Я.Н.I
105. Шойхет, А.П. Момот // Проблемы клинической медицины. 2008. - №4. - С. 102-117- "
106. Ярилин Д.А. Определение антител к некоторым условно-патогеннымIбактериям для прогнозирования развития гнойно-септических осложнений после хирургических операций / Д.А. Ярилин, А.В. Кулаков, Е.А. Конович, и др. И Иммунология. 1997. - № 4. - С. 39 - 41.
107. Adewoye А.Н. Sickle cell vasoocclusive crisis induces the release of circulating serum heat shock protein 70 / Adewoye A.H., Kings E.S., Farber H.W. et al.i
108. И Amer.JJHematol. 2005. - № 3. - P. 240-242.i
109. Age and gender specific reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation / K. Rasmussen et al. // Clin. Chem. 1996. - V. 42. - P. 630 - 636.i i
110. Akira S., Sato S. Toll-like receptors and their signaling mechanisms. / S. Akira, S. Sato // Scand J Infect Dis. 2003. - 35 (9). - P. -62.
111. Association between homocysteine and coagulation factors — a cross-sectional study in two populations of Central Europe / B. Kuch et al. // Atherosclerosis. — 2001. V. 103 (4). - P. 256 - 273.
112. Baggiolini M. Interleukin-8, a chemotactic and inflammatory cytokine. / M. Baggiolini, I. Clark-Lewis // FEBS Lett. 1992. - V. 307, N 1. - P. 97 - 101.
113. Balashowa N. Charisation of a nov type of endogenous activator of solubleguanylyl cyclase / N. Balashowa, F. J. Chang, M. Lamothe et al. // J. Biol. Chem. i . ■<*■ ■ .2005.-№3.-P. 2186 -2196.
114. Bauer K.A. Tumor necrosis factor infusions have a procoagulant effect on the hemostatic mechanisms of humans / K.A. Bauer, H. Ten Cate, S. Barzegar // Blood. -1989. V! 74, N 165. — P. 154-159.
115. Bemando A. Effect of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under vlow / A. Bernando, C. Ball, L. Nolasco et al. // Blood. 2004. V. 104. P. 100-106.
116. Bolander-Gouaille C. Focus on Homocysteine and the Vitamins involved in itsmetabolism / C. Bolander-Gouaille. Springer Verlag France, 2002. - 217 p.i
117. Carmel R. Homocysteine in Health and Disease / R. Carmel, D.W. Jacobsen. -Cambridge University Press, 2001. 500 p.
118. Cavaillon J.M. Interleukines et inflammation. // Pathol.-biol. 1990. - V. 38, N1.-P. 36-42.
119. Dillman W.H. Heat shock proteins in myocardial stress / W.H. Dillman, R.
120. Mestril //J. Kardiol. 1995. - V. 84, Suppl. 4. - P. 87-90.i
121. Dura J. Stage dependent synthesis of heat shock inducend proteins in early embryis pf drosophila melanogaster. / J. Dura // Mol. Gen Genet. 1981. - V. 184. -p. 381 -385.
122. Durum S. Fundamental Immunology. 3-d Ed. / S. Durum, J.T. Oppenheim /
123. Ed. W. E.|Paul. 1993. - Ch. 21. - P. 801 - 853.
124. Esmon C.T. Possible involvement of cytokines in diffuse intravascular coaguilation and thrombosis. Ii Baillieres Clinical Haematology. 1994. - V. 7. - P. 453 -453.
125. Evans TJ. Cytokine-dependence and tissue factor independence inducible nitric oxide synthase / T.J. Evans, L.D.K. Buttery, A. Carpenter // Proc. Nat. Acad.
126. Sei. 1996. - №3. - P. 9553-9558.i
127. Extermann M. Initial treatment of sepsis in non-neutropenic patients / M. Extermann, C. Regamey, L. Humair et al // Chemotherapy.- 1995.- 41.- P.306-315
128. Fung K.L. Comformations of the nucleotide and polypeptide binding domainsIof a cytosolic hsp70 molecular shaperones are couple / K.L. Fung, L. Hilgenberg, N.M. Wang, et all. // J.Biol Chem. 1996. - №35. - P 2559-2565.
129. Gee A.P. Molecular ostration of components of the classical complement pathway / A.P. Gee, P. Adrian // Methodes in Ensymology. 1983. - V. 93.-P. 339 - 375.
130. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention / D. Genser // Cardiovasc. Rev. Rep. 2003. - V. 24 (5). - P. 253 - 258.
131. Groer M.W. Basic pathophisiology. / M.W. Groer, M.E. Shekleton London, 1983.-641 p.
132. Hockly E. Homocysteine, vitamins and sex / E. Hockly, M.J. Brown // Eur.
133. Heart J. -, 1999. V. - 20. - P. 1222 - 1223.
134. Homocysteinemia: vascular injury and arterial thrombosis / L.A. Harker et al.
135. N. Engl. J. Med. 1974. - V. 291. - P. 537 - 543.
136. Homocysteine-induced arteriosclerosis: the role of endothelial cell injuri andresponse in its genesis / L.A. Harker et al. // J. Clin. Invest. 1976. - V. 58. — 731 -i ^741. :
137. Homocysteine, vitamin status and risk of vascular disease / Verhoef P et al. // Eur. Heart J. 1999. - Vol. 20. - P. 1234 - 1244.
138. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependant vasodilatation in humans / A. Tawakol et al. // Circulation. 1997. - V. 95. - P. 1119-1121."
139. Jacoby G.A. Prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance / G.A. . Jacoby, N. Chow, K.B. Waites // Antimicrob Agents Chemother. 2003. - 47. - 559-562. '
140. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease / D.W. Jacobsen // Clin. Chem. 1998. - V. 44. - N. 8. - (Pt 2). - P. 1833 - 1843.
141. Klein BD et al. Cytokine and intracellular signaling regulation of tissue factor expression in astrocytes / Klein BD [et al.] // Neurochemistry International. 2000.36(4-5).-P. 441-449.i
142. Kuznik B.I. Cytokines, Immunoglobulins and Hemostrasis / B.I. Kuznik, N.N. Tsibikov // Hematol.Rev. 1996. - V. 7, Part2. - P. 43 - 70 .
143. LindquistS. The heat-shock proteins / S. Lindquist, E.A. Graig//AQnnu Rev. Genet. 1998. - V. 22. - P.631-677.
144. Lowe Gordon D.O. Interleukin 6, fibrin, D-dimer, and coagulation factors VII and Xlla in prediction of coronary heart disease / D.O. Lowe Gordon, A. Rumley, A.D. McMahan et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vase. Biol, 2004. N 8, P. 1529-1534.
145. Lu Y.C. LPS/TLR4 signal transduction pathway / Y.C. Lu, W.C. Yeh, P.S.
146. Ohashi // 'Cytokine. May 2008. - 42 (2). - P. 145-51.i
147. L" homocysteine: ses liens avec les maladies cardiovasculairesischemiques / A.
148. Piolot et al. // Rev. Med. Interne. 1996. - V. 17. - N.l. - P. 34 - 45.i
149. Malinov M.R. Plasma homocysteine and arterial occlusive diseases: a minireviev / M.R. Malinov // Clin. Chem. -1995. V. 41. - P. 173 - 176.i
150. Mayer E., Jacobsen D.,Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis / E. Mayer, D. Jacobsen, K. Robinson // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - V. 27. -P. 517-527.
151. Mc Carron R.M. II-1-induced prostacuclin production by cerebellar vasculsr endotelial cells inhibits muelin basic protein-specific limphocit proliferation. // Cell.Immunol. 1992. - V. 145, N 1. - P. 21 - 29.
152. Mc Culli K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implicacionsfor the pathogenesis of atherosclerosis / K.S. Mc Culli // Amer. G. Pathol. 1969. - V. - 56.-P. Ill -J 128.i
153. Medzhitov R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signalsiactivation of adaptive immunity / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C.A. Janeway //i
154. Nature. -Il997. 388 (6640). - P 394-397.
155. Metzler B. Activation of heat shock transcription factor 1 in atherosclerosis /
156. B. Metzler, R. Abia, M. Ahmad et al. // Am. J. Pathol. 2003. - V. 162. - № 5. - P. 1669-1676.
157. Njemini R. Heat shock protein in human peripheral blood mononuclear cell /i
158. R. Njemini, M. Lambet, C.H. Demanel et al. // J. Clin. Immunol. 2005. - № 5. - P. 405-417.
159. Plasma homocysteine as a prognostik risk factor for vascular disease / R. Meleady et al. // 20th Congress of the European Society of Cardiology. Viennaio11998.- Abstr. — P. 214.i
160. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease / O. Nygard et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 337. - P. 230 - 236.1
161. Pockley A.G. Heat shock proteins as regulation of the immune response //1.ncet. 2003. - V.362. - P. 469 - 476.1
162. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population / J. Janson et al. // Ami J. Hypertens. 2002. - V. - 15 (1). - 394 - 397.
163. Ramadori G. Cytokines and the hepatic acute-phase response / G. Ramadori et al // Seminars Liver Disease. 1999. - №9. - P. 141-170.1
164. Ranford J.C. Chaperonis in disease: mechanisms, models, and treatments / J.C. Ranford, B. Henderson // Mol. Pathol. 2002. - V. 55. - № 4. - P. 209-213.
165. Vase. Med. 1997. - V. 2. - N. 4. - P. 313 - 320.i )
166. Reduction of plasma homocysteine levels bi breakfast cereal fortified with folic acid, inpatients with coronary heart disease / M.R Malinov et al. // New. Engl. J. Med. 1998. - V. 338. - P. 1009 -1015.
167. Relationship between total plasma homocysteine, polymorphisms of homocysteine metabolism related enzymes, risk factors and coronary artery disease in the
168. Australian hospital-bases population / X. Wang et al. // Atherosclerosis. 1999. — V. 146.-P. 133 - 140.T
169. Robinson K. Homocysteine and coronary artery disease / K. Robinson, E.i
170. Mayer, DlW. Jacobsen // Cleve. Clin. J. Med. 1994. - V. 61. - N. 6. - P. 438 - 450.
171. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans / P. Kanani et al. // Circulation. 1999. - V. 100. -P. 1161- 1*168.
172. Rosenfeld B.A. Effects of perioperative II-6 and TNFa concentrations of platelet reactivity / B.A. Rosenfeld, N.D. Nguyen, N. Faraday // Anesth. and analg. -1997. —N4. — P. 118 — 118.
173. Rozen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of1 imethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) / R. Rozen // Thromb.Haemost. -1997. Vi 78. - N. 1. - P. 523 - 526.
174. Shen B.Q. Vascular endothelial growth factor KDR receptor signaling potentiiates tumor necrosis factor-induced tissue factor expression in endothelial cells / Shen B.Q. et al. //Journal of Biological Chemistry. 2001.- 276(7). - P. 281-286.
175. Stein J. Hyperhomocysteinemia fnd atherosclerotic vascular disease / J. Stein, P. Mc Bride // Arch. Intern. Med. 1998. - V. 158. - P. 1301 - 1306.
176. Tang L.S. Developmental Consequences of Abnormal Folate Trasport duringi
177. Murine Heart Morphogenesis /L.S. Tang et al. // Birth. Defects. Res. A. 2004.1. V. 70. PI 449 - 58.i I !1. Tissieres,
178. H.K. Mithell, U.M. Tracy // J. Mol. Biol. 1974,- V. 84. - P. 389-398.
179. Ushijama T. Simvastatin induced heat shock factor in vascular endothelialicells / T. Ushijama, H. Aisuta, N. Uisugi et al. // Atherosclerosis. 2006. - V. 188. 2.-p. 265-273.
180. Vabulas R.M. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway/ R.M. Vabulas et al. // Journal of Biological Chemistry. 2002. -277(17).- 107-112.
181. Verhoef P., Stampler M.J. Prospective studies of homocysteine and car diovas-cular disease / P. Verhoef, MJ. Stampler // Nutr. Rev. 1995. - V. 53. - P. 283288. !I
182. Wang C.O. Interleukin -1- alpha (IL-la) in the regulation of murine hemato-poiesis / C.O. Wang, K.B. Udupa, D.A. Lipschitz // Blood. 1991. - V. 78, № 10. -P. 50-51.
183. Yamamoto M. Role of adapter TRIF in the MyD88-independent Toll-like receptor signaling pathway / M. Yamamoto, S. Sato, H. Hemmi et al. // Science. — 2003.-301.-P. 640-643.
184. Yamafhoto M. TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway / M. Yamamoto, S. Sato, H. Hem-mi et al. //Nat. Immunol. 2003. - №4. - P.144 - 150.
185. Yamamoto M. Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4 / M. Yamamoto, S. Sato, H. Hemmi et al. // Nature.2002.-420.-P. 324-329.i
186. Zhang D. A Toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria // Science. -2004. 303. - 1522-1526.
187. Zimmerman G.A. Endothelial cell interactions with granulocytes: tetheringiand signaling molecules / G.A. Zimmerman, S.M. Prescott, T.M. Mclntyre // J. Immunol. Today. 1992. - V. 13, N 3. - P. 93 - 100.