Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Патогенетические и прогностические аспекты рожи

р [" 5) О Д На правах рукописи

2 9 ЛПР Мб

АМБАЛОВ Юрий Михайлович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РОЖИ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Ростовском Государственном медицинском университете

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Л.Д. Левина доктор медицинских наук, профессор А.И. Поляк

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Ильинский

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор A.B. Змызгова

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Е.А. Зотиков

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится ■■-к _ 1996 г. на заседании

диссертационного совета Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательско( институте эпидемиологии Госкомсанэпиднадзора РФ (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3"а").

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИЭ.

Автореферат разослан _ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук М.Н. Пименова

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рожа относится к числу широко распространенных инфекционных болезней, характеризуясь в настоящее время преимущественным поражением нижних конечностей, неуклонным ростом удельного веса тяжелых, геморрагических форм, выраженной склонностью к рецидивирующему течению. Перенесенное рожистое воспаление (РВ) приводит нередко к инвалидности, что связано с развитием у больных хронической лимфовенозной недостаточности и вторичной слоновости.

Добиться реального снижения социально-экономических потерь, вызванных рожей, можно, по-видимому, лишь путем внедрения не только более эффективных методов лечения этого заболевания, но и его предупреждения. Решение подобной задачи представляется достаточно сложным без применения более или менее информативных способов прогноза развития РВ, а также его неблагоприятно протекающих форм - геморрагической и рецидивирующей. К сожалению, эффективность существующих в настоящее время способов оставляет желать лучшего.

Вполне очевидно, что такое положение обусловлено, в первую очередь, недостаточностью наших знаний о механизмах развития рожи вообще и различных ее форм в частности. Так, практически неизученным остается вопрос о роли генетических факторов в патогенезе рожи. Применительно к РВ этот аспект представляется особенно важным, поскольку понятие "индивидуальная предрасположенность'' применимо к нему, как ни к какому другому заболеванию. Если бы такая предрасположенность к роже отсутствовала, то, как считает В.Л. Черкасов [1986], проникновение (З-гемолигического стрептококка (ГС) в кожу приводило бы к развитию в ней лишь банального гнойного воспаления, принципиально отличающегося в клинико-морфологическом плане от РВ.

До настоящего времени нет ответа и на вопрос, в какой мере индивидуальная склонность к роже определяется наследственными, а в какой -средовыми факторами.

Не менее важное значение имеет решение вопроса об участии генотипа, и в частности Н1_А-системы, в развитии неблагоприятных форм РВ.

Генетически детерминированная склонность ряда лиц к роже и ее различным формам должна проявляться, а возможно и опосредоваться, через функционирование других, исполнительных систем гомеостаза. В первую очередь, это касается систем неспецифической резистентности и иммунитета, а также гормональной системы. Судя по литературным данным, характер корреляционных взаимоотношений генотипическнх признаков с показателями вышеуказанных гомеостатических систем изучен у больных рожей совершенно недостаточно.

Работами последних лет удалось доказать важную роль в патогенезе РВ и его геморрагических форм таких систем гемостаза как свертывающе-антисвертывающая, фибринолитическая, калликреин-кининовая (ККС). Но. если первым двум уделено в научной литература более или менее достаточное внимание, то изучение последней нашло отражение лишь в единичных работах.

Все вышесказанное явилось основание для проведения данного научного

исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

На основе комплексного изучения ряда клинических, генетически иммунологических и биохимических показателей расширить существуют! представления о патогенезе рожи, разработать новые подходы к прошо: развития заболевания и направленности его течения.

ЗАДАЧИ

1. Изучить роль генетических факторов в патогенезе различных форм рожи.

2. Исследовать состояние показателей неспецифической резистентности иммунитета при различных формах РВ. изучить их корреляционные связи генотипнческими признаками.

3. Оценить патогенетическую роль ККС в развитии геморрагических фор заболевания.

4. Оценить при роже патогенетическую роль гормональной системы крови, и первую очередь, гормонов половоспецифической направленности.

5. С учетом полученных данных, изложить собственную концепцию патогене различных форм РВ.

6. Разработать способ выявления лиц с повышенным риском заболеват рожей.

7. Разработать способ прогноза развития в начальном периоде заболеват местного геморрагического синдрома у больных с эритематознь^ проявлениями рожистого воспаления.

8. Усовершенствовать способы прогноза рецидивирующего и час рецидивирующего течения заболевания у больных первичной рожей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

В патогенезе РВ важную роль играют генетические факторы, определяющие, значительной мере, индивидуальную предрасположенность к это!* заболеванию и его рецидивирующему течению. Наследственн детерминированность рожи имеет полигенную природу, что проявляется, частности, положительными и отрицательными ассоциациями с иекоторьи фенотипами Нр. дерматоглифическими признаками, антигенами Н1.А- и АВ( систем.

Развитие рожи, и особенно ее рецидивирующих форм, происходит активным участием ряда неспецифических и специфических фактор! резистентности, характер реагирования которых определяется не толы свойствами возбудителя, но и генотипнческими признаками организма.

В формировании кожных проявлений рожи принимают активное участ специфические класса Е.

Компоненты ККС играют важную роль в патогенезе рожи и, особенно, геморрагической формы. Значительная активация этой системы в первые Д1 болезни более свойственна эритематозной форме РВ с быстрым обратнь развитием процесса, тогда как умеренное повышение активности ККС начальном периоде заболевания обычно предвещает более длительное темен

с развитием местного геморрагического синдрома.

Изменение гормонального спектра крови у больных рожей, касающееся, в основном, концентрации гонадотропных и половых гормонов; связано не столько с развитием самого заболевания, сколько отражает преморбидное, возможно, генетически детерминированное состояние эндокринного статуса лиц, склонных к этому заболеванию.

Разработанные на основе полученных результатов способы прогноза позволяют: 1) осуществлять отбор лиц с повышенным риском заболевания рожей; 2) предсказывать уже в начальном периоде эритематозной рожи развитие местного геморрагического синдрома; 3) прогнозировать у больных первичной рожей (ПР) развитие ее рецидивирующих форм.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на достаточно обширном клиническом материале проведено изучение генотипических особенностей больных рожей. Получены убедительные данные, подтверждающие участие генетических факторов в патогенезе РВ и развитии его рецидивирующих форм.

Выявлены принципиальные отличия в "поведении" показателей неспецифической и специфической резистентности у больных острыми формами рожи (первичной, повторной, редко рецидивирующей) и хронической (часто рецидивирующей). Установлена связь иммунологических показателей с антигенами НЬА-системы.

Показано непосредственное участие в патогенезе рожи и ее кожных проявлений специфических класса Е. Зарегистрирована генетическая детерминированность их гиперпродукции при рецидивирующей (РР) и часто рецидивирующей роже (ЧРР).

Выявлены существенные различия в характере активации компонентов ККС у больных эритематозной и геморрагической рожей, что позволило высказать гипотезу об участии этой системы в патогенезе геморрагической формы заболевания.

Проведено комплексное изучение гормонального состава крови больных рожей с учетом их половых и возрастных особенностей. Установлено, что характер эндокринного спектра крови отражает не столько развитие самого РВ, сколько преморбидное, вероятнее всего генетически детерминированное состояние гормонального статуса лиц, подверженных этому заболеванию. Количественные сдвиги гонадотропных и половых гормонов крови, выявленные у большинства страдающих рожей, оказывают угнетающее влияние на ряд показателей неспецифической резистентности и иммунитета, создавая, тем самым, индивидуальную предрасположенность к этому заболевания.

На основе анализа литературных и полученных в настоящей работе данных предложена собственная концепция патогенеза рожи и ее различных форм.

Дана научно обоснованная оценка эффективности разработанных способов прогноза развития рожи и ее неблагоприятно протекающих форм.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

По результатам сравнительного изучения ряда клинических, генетическ и гормональных показателей в популяциях здоровых лиц и больных рол; разработан и предложен для внедрения способ определения риска заболевай РВ, позволяющий осуществлять скрининг лиц, склонных к его развитию.

Разработан и внедрен в практическую работу способ ранне прогнозирования развития местного геморрагического синдрома у больны? наличием в начальном периоде лишь эригематозных проявлений рожи, ч позволяет своевременно внести необходимую коррекцию в лечение.

Разработан, научно обоснован и предложен для практическо применения способ прогноза рецидивирующего течения рожи на эта первичного заболевания, основанный на результатах клиническч генетических и иммунологических показателей.

Разработан и внедрен в практику здравоохранения метод определена крови у больных РВ противострептококковых антител класса Е, что позволи повысить точность прогноза рецидивирующего течения рожи. На основе полученных данных опубликованы в печати:

1. информационно-методические материалы для врачей-инфекциониск хирургов и дерматологов ''Клиническая диагностика, прогноз и лечен рожи'' (Ростов-на-Дону, 1991);

2. информационно-методическое письмо "Использование гемолиза аутокрови в комплексном лечении больных рожей нижних коиечносте (Ростов-на-Дону, 1995).

Результаты отдельных фрагментов диссертации внедрены в рабо лечебных учреждений ряда регионов России (гг. Москва, Волгоград, Вороне Краснодар, Красноярск, Омск, Петрозаводск, Томск, Ярославль, Ростов-! Дону, Каменск, Матвеево-Курган, Сальск), Белоруссии (гг. Минск, Бобруш Гродно) и Украины (г. Симферополь).

Полученные в работе данные используются в учебном процессе Ростовском Государственном медицинском университета, а также медицинских ВУЗах Москвы, Санкт-Петербурга, Минска, Волгоград Воронежа, Гродно, Краснодара, Красноярска, Омска, Пегрозаводо Симферополя. Томска. Тюмени и Ярославля.

По результатам проведенной работы получены патенты РФ изобретения:

1458826 на "Способ прогноза рецидивирующего течения рожи'' ( 17.02.1993 г. с приоритетом ot9.02.19S7 г.); 2. № 1778708 на "Способ прогнозирования развития геморрагической форл рожи" (от 16.04.1993 г. с приоритетом от 11.07.1989 г.). Поданы заявки на изобретения:

1. № 95-107-867/14 на "Способ лечения рожистого воспаления" (с приоритет! от 15.05.1995);

2. .\ь 95-108-745/14 на "Способ прогноза хронического рецидивирующе течения заболевания у лиц. перенесших первичную рожу'' (с приоритетом 19.05.1995 т,);

3. № 95-116-640/14 на "Средство для лечения рожистого воспаления нижн конечностей" (с приоритетом от 27.09.1995 г.).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы доложены и обсуждены на следующих форумах;

1) международного уровня;

-2-м Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Реабилитация иммунной системы" (Цхалтубо, ¡990);

-международном симпозиуме по аллергологии и клинической иммунологии (Алма-Ата. 1992):

-1-м Азиатском Всемирном конгрессе по аллергологии и иммунологии (Таиланд. Бангкок. J 992):

-международном симпозиуме по иммунотерапии инфекционных болезней (Германия. Берлин. 1993):

2) всесоюзного и всероссийского уровня:

-Всесоюзной конференции "Иммунокоррекция при инфекционной патологии" (Ленинград.

тн>:

- Ill Всероссийском съезде инфекционистов (Смоленск. 19X9):

- I Всесоюзной научно-практической конференции "Актуальные проблемы рожистой инфекции" (Москва; Ворошиловград. 1989):

-Всесоюзной конференции "Стресс и иммунитет" (Ленинград. 1989); -1Всесоюзном иммунологическом съезде (Москва. 19Н9):

- Всесоюзной конференции "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний" (Звенигороо. 19901:

- 4-й Всесоюзной конференции "Побочное действие лекарственных среоств" (Москва; Астрахань. 1990):

- 2-м Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Москва. 1990):

- Всероссийской конференции хирургов "Сосудистая и общая хирургия" (Ростов-на-Дону. 1991j:

- Республиканской конференции "Цитохимия лейкоцитов в эксперименте н клинике" (Нальчик. 1991 ):

- Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва. 1991/:

- Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы клинической лимфологич " (Андижан. 1991):

- 4-м Всесоюзном съезде специалистов по клинической лабораторной диагностике (Москва. 1991 г.

- I съезде иммунологов России (Новосибирск. 1992).

3) республиканского уровня !республик бывшего СССР):

- III съезде инфекционистов Украины 'Киев. 19НН;:

- научной конференции инфекционистов А ¡ербайож'ана "Проблемы инфекционных заболеваний на современном этапе" (Баку. 19SS).

- I Республиканской научной конференции медицинских генетиков Таджикистана (Душанбе. 1989):

- Ill съезде инфекционистов Белоруссии "Диагностика и лечение основных инфекционных заболеваний" (Минск. 1990):

-1республиканском съезде иммунологов и аллергологов А зербайджана (Баку. 1992;:

4) межрегионального и регионального уровней:

- научной конференции хирургов Юга России "Гнойное воспаление органов груди и живота " (Ростов-на-Дону. 19НН):

- 2-й Областной конференции изобретателей и рационализаторов (Ростов-на-Дону. 19X9):

- Областной научно-практической конференции терапевтов "Актуальные проблемы терапии (Ростов-на-Дону. 19S9i;

Областной конференции "Актуальные социально-гигиенические проблем!, здравоохранения " {Ростов-ни-Дону, 1989);

- научно-практической конференции, посвященной 60-летию РОДНМИ (Ростов-на-Донi 1990):

- межрегиональной конференции "Актуальные проблемы инфекционной патологиi клинической иммунологии и меоицинской генетики" tМосква: Луганск. 1990);

- региональной научно-практическои конференции 1Киев: Ворошиловград. 1990/:

- региональной конференции хирургов "Реконструктивная хирургия" (Ростов-на-Дону 1990):

- региональной научно-практической конференции "Влияние факторов внешней среоы н. реактивность организма" (Киев: Ворошиловграо. 1990):

- юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию института и.\, Паапера ■''Санкт-Петербург. 1993):

- научно-практической конференции . посвященной 70-летию БСМП-1 им. H.A. Семашк< ( Ростов-на-Дону. 1993) ;

- конференции. посвященной КМ-летпт со оня рожоения проф. Б.З. Гутникова (Ростов иа-Дону. 1993):

5) заседаниях Ростовских научных обществ и ассоциаций:

- инфекционистов (19X8-1995):

- иммунологов и аллергологов ( 1990-1995):

- медицинских генетиков ( 1991-1995) :

- клинических лаборантов ( 1991-1992/.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 1 04 научные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 358 страницах машинописи состоит из введения. 2-х глав обзора литературы, шести глав собственны) исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практически? рекомендаций и указателя литературы, включающего 525 источников н; русском и 251 - на иностранных языках. Материалы диссерташп иллюстрированы 66 таблицами, 25 рисунками и схемами, 12 выписками и; историй болезни.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В соответствии с задачами работы были проведены клинико-лаборагорные исследования у 1318 больных рожей, находившихся на лечении г 5 инфекционном отделении БСМП-1 г. Ростова-на-Дону, являющим с> клинической базой кафедры инфекционных болезней Ростовскогс Государственного медицинского университета. Преобладали лица женскогс пола (65"';,). Возраст 19,2% больных превысил 40-летний рубеж.

Первичная рожа (ПР) была зарегистрирована у 56%, повторная (ПВР) - \ 4,3%. рецидивирующая (РР) - у 39,7% человек (в т.ч. часто рецидивирующая

?

(ЧРР) - у 3,3'%).

Эритематозный и эритематозно-буллезный характер рожистого воспаления (РВ) наблюдался у 87,9% пациентов,' в остальных случаях имели место эритематозно-геморрагическая и буллезно-геморрагическая формы заболевания.

Как и многие другие исследователи, мы констатировали за последние 15 лет значительный рост удельного веса именно геморрагической рожи (с 5% до 25,4%).

Эритематозный характер РВ чаше регистрировался при рецидивирующих формах болезни, геморрагический - при ПР и ПВР.

В большинстве случаев (у 77,3%) воспалительный процесс локализовался на ногах, реже - на лице (у 17,5%) л руках (у 4,3%.). При этом, наибольшая склонность к рецидивированию отмечена у лиц с поражением нижних и верхних конечностей.

Среди фоновых состояний, наиболее часто регистрировавшихся у больных РВ, следует отметить микозы стоп и ногтей, хроническую венозную недостаточность нижних конечностей, лимфостаз, хронические заболевания кожи, хроническую инфекцию ЛОР-органов.

У большинства больных (80,5%) заболевание протекало в среднетяжелой форме. Осложнения были зарегистрированы у 6% пациентов. Летальность составила 0,23%.

В процессе диспансерного наблюдения изучались частота и характер рецидивирования РВ у лиц, перенесших различные формы заболевания. После ПР рецидивы развились: через 0,5 года - у 3,1 % реконвалесцентов, через год - у 5,3%, через 3-7 лет - у 11,5%. При этом, у 77 квалифицирована РР, у 8 - ЧРР. У переболевших РР число рецидивов за весь перпод наблюдения было в 2-3 раза большим, чем у реконвалесцентов ПР. В свою очередь, при ЧРР этот показатель (в течение года наблюдений) в 2-2,5 раза превосходил таковой у перенесших РР.

Этиотропная и патогенетическая терапия больных с разными формами рожи осуществлялась с учетом современных требований и рекомендаций (В.Л. Черкасов, 1986; В.Л. Черкасов, В.М. Фролов, 1991) и отражена достаточно подробно в подготовленных нами информационно-методических материалах "Клиническая диагностика, прогноз и лечение рожи" (Ростов-на-Дону, 1991).

При выполнении работы наряду с общепринятыми клиническими и параклиническими исследованиями применялся и ряд дополнительных методов, без которых решение поставленных задач не представлялось возможным.

/. Комплекс генетических методов исследования

1. Клинико-генеалогическнй anana (П.Харпер. 1984: Е. Т. Ли.шт с соавпи. 1990)

2. Цитогенетический метоо (Н.П. Бочков. 197Н: Rothfels. Siiiumorich. ¡95H)

3. Дерматоглифический анализ (Т.Д. ГлаОкова. 1')66)

4. Определение в крови фенотипов гапторлабипа мспюоом ДЭ в ПААГ (Р.У. Бенсембаееа. 19H3:Singh. 1967; Zwaan. Maki. 196H¡

5. Определение оритроцитарных антигенов системы ABO станйартным метопом

6. Опреоеление антигенов HLA-системы: л оку сов А. В и С - станоартпым двухступенчатым микролнмфоцитотоксическчм метооом (Terasaki. McClelland. 1964). локуса DR - модифицированным методом Terasaki с выделением В-фракции лимфоцитов на нейлоновой вате (Terasaki et al. 197(4/.

I] Комплекс методов исследования неспецифическойpemetneumnoemn и иммунной системы

1. Определение (фагоцитарной активности лейкоцитов крови с использованием жгки культуры золотистого стафилококка штамма 209 (В.М. Берман. Е.М. Славскс, ¡958 в модификации О.Г. Алексеевой. А.П. Волковой. ¡966) и ß-гемолитическо стрептококка, выселенного tu пузырного элемента больного рожей (В.М. Фролов соавт.. ¡9Н9 j

2. Определение фагоцитарной активности лейкоцитов крови с использованием част латекса по метоау Н.Б. ДемиОовой с соавт. (1977)

3. Определение функциональной активности пейтрофп/лов крови путем постанов, НСТ-теста по методу Park et al. ( ¡968J

4. Определите опи/ей комплементарной активности сыворотки крови по 50"', гемоли по метоау А.Б. Габриловича. C.B. Соболевой (1962) в модификации Е.Ю. Златник соавт. (1990)

5. Определение СЗ-комттента комплемента в сыворотке крови Memoot иммундпреципитации по Manchini el al. (1965)

6. Количественное определение в крови активных Г-лимфоцитов по метоОу Kerman el i 11976) в модификации А.Н. Чередеева (1976)

7. Определение в крови абсолютного и относительного количества CD3+-. CD4+-CDH+-K.iemoK в цитотоксическам тесте с моноклинальными антителами ОКТЗ 0КТ4+ и OKTS+ фирмы "Ortho Diagnostic Systems Inc" (США )

8. Определение содержания в крови общей популяции В-лимфацитов (B-Ig^ ). а пшкя отдельных субпопуляций клеток, несунр/х на своей поверхности IgM. IgG и fgA (. IgM+. B-IgG+. B-lgA+j. в прямой реакции иммуноф)люоресценции с иаюльзоватн меченых ФИТЦ мышиных моноклинальных антител к lg человека классов Л'/, G и ( ' 'Sérac ' ' Чех о-Словакия j

9. Определение содержания в сыворотке крови lg классов М. С. и А методом радиалыь иммуноОифнфузии в геле с помогцыо моноспецифических сывороток (Manchini et а 1965)

10. Определение сывороточных IgE методом радиоиммуносорбенптого анализа помощью набора "Phadebas IgE PRIST "(фирмы "Pharmacia Diagnostics" (Швеция)

11.Выявление в сыворотке крови уровня ЦИК антигеннеспецшрическим метит преципитации по Ha.skora et al. ( 1977)

И.Определеииеразмеров ЦИК (H.A. Константинова. 19Н6)

III. Комшекс радиоимм унологическчх методов исследования содержания в сыворот.

крови ряда гипофи шрных, тиреоидных. надпочечииковых и половых гормонов

1. Определение уровня фюлликулинстимулирующего (ФСГ) и лютеинтирующего iüi гормонов крови с помощью набора реактивов "RIA-gnost hFSH и hLH Tachisor, фшрмы Behringwerke AG (Германии)

2. Определение уровня проликтина (лютеотротюго гормона - ЛТГ) с пимогцью К. фирмы "ORIS" (Франция)

3. Определение уровня пшреотропного гормона с помощью реактивов RIA-mat TS фирмы "Mallinchrodt Diagnosliva" ''Германия;

4. Определение уровня трийодтиротта (ТЗ) и тироксина (Т4; с помощью наборов "pu ТЗ-ПГ" и "рио-Т4-ПГ"Института биоорганической химии " (Беларусь!

5. Определение уровня кортитла с помощью набора реактивов "СТЕРОН-К" -Института биооргинической химии (Беларусь I

6. Определение уровня тестостерона с помощь/о набора реактивов "СТЕРОН-Т" -Института биоорганической химии (Беларусь)

7. Опреоеление уровня эстраоиола и прогестерона с помощью набора реактивов фшр.\ "Cea-Ire-Sorin " (Франция)

IV. Изучение показателей кныикреин-кишшокой системы крови

1. Опреоеление активности плазменных калликреина и прекалликреина по методу Г. Пасхиной. A.B. Кринской (1974)

ч

2. Определении общей аргипиизстеразной активности по методу Т.С. Пас.хиной. Г.А. Яровой (1970:

3. Определение активности ингибиторов протеаз <агантитрипсина и аг .макроглобулина} унифицированным тзнматическим методом (В.Ф. Нартикова. Т.С. Пасхинч. 1979)

Математический анализ полученного материала осуществляли на ЭВМ-ЕС-1022 путем использования специализированного банка данных а виде стандартного пакета прикладных программ (Stat Pad. ориентированных на статистическую обработку медико-биологической информации.

II. ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ У БОЛЬНЫХ РОЖЕЙ

II. 1. Применение клиннко-генеалогического и близнецового методов

исследования

Клинико-генеалогический анализ, проведенный у 1015 больных рожей, показал, что 60 из них (5,9%) имели близких родственников, также страдавших этим заболеванием. Причем, у болеющих РР и ЧРР этот показатель оказался выше, чем у лиц с ПР - соответственно 8,9% ± 1,6% и 12,2 + 3,6% против 3,8 ± 0,8% (pi <0,01; р": < 0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о повышенной (по сравнению с популяционной) частоте РВ среди родственных лиц наблюдавшихся нами пациентов. Уже это является достаточно убедительным доказательством генетической детерминированности этого заболевания. С учетом частоты семейных случаев рожи можно утверждать, что ее наследование носит либо рецессивный, либо полигенный характер. Впрочем, анализ родословных отдельных пациентов первоначально не позволил исключить и возможность гетерозиготного варианта аутосомно-доминантного типа наследования РВ.

Для выяснения характера долевого участия наследственных и средовых факторов в патогенезе рожи был использован и т.н. близнецовый метод. Из ¡015 обследованных нами больных 11 (1,08%) имели сестру- или брата-близнеца. Три пары оказались конкордантными по РВ, одна из которых была однояйцевой, а одна - разнояйцевой. В одном случае характер зиготности установить не удалось. Близнецы остальных 8 пациентов рожей не болели, составив т.н. дискордантные пары. Как видно из приведенных результатов, ответ на поставленный вопрос пока получить не удалось. Для этого потребуется проведение дальнейших исследований.

11.2. Цитогенетическое исследование

Если полученные нами и другими авторами данные не вызывали сомнения в наличии наследственной детерминированности РВ, то конкретные механизмы, определяющие индивидуальную предрасположенность к этому заболеванию, оставались нерасшифрованными. В первую очередь, необходимо было решить вопрос о значении хромосомных нарушений в патогенезе рожи. С этой целью и был применен цитогенетическпй метод.

У 36 больных РВ было проведено кариотипирование лимфоцитов крови. Для контроля были выбраны 12 больных с острой пневмонией и 26 практически

здоровых человека. Установлено, что в начальном периоде рожи лимфоциты с структурными аберрациями хромосом выявлялись в 8,3 раза чаще, чем здоровых лиц (соответственно 7.5 ± 0,4% и 0,9 ± 0,2%, р<0,001). При -Jтo^ корреляций ни с кратностью заболевания, ни с характером и локализацие местного воспалительного процесса зарегистрировано не было. В то же врем: прослеживалась зависимость частоты аберрантных клеток от тяжести течет рожи, При тяжелой форме болезни их количество достигало 12,7 + 1,9%, пр среднетяжелой - 7,5 ± 0,5%, при легкой - 2,3 + 0,9%. К периоду ранне реконвалесценции этот показатель приближался к нормальному.

Несмотря на полученные результаты, мы все же не стали переоценивал роль выявленных хромосомных нарушений в патогенезе РВ. Во-первы. аберрации хромосом регистрировались лишь у одного из 13 страдаюши рожей; во-вторых, выявлялись с той же частотой и у больных остро пневмонией, в-третьих, практически переставали определяться уже в ранне реконвалесцентном периоде заболевания.

И.З. Дерматоглифическое исследование

Как известно, показатели пальцевой и ладонной дерматоглифик отражают как хромосомные, так и генные нарушения. Дерматоглифически анализ был проведен у 118 больных рожей (с ПР-64, с РР и ЧРР - 54 человека).

Проведенные исследования показали, что большая часть исследованны признаков у больных РВ не отличалась от таковых в группе сравнения. Вместе тем, по ряду показателей были выявлены определенные различия, касающиес частоты встречаемости осевых трирадиусов и поперечной складки гипотенар; а также - величины угла а1с1. Так, если у здоровых лиц центральный осево трирадиус на правой руке регистрировался в 37,5 ± 8,6%) случаев, то у больны рожей лишь в 13,6 ± 3,2%, т.е. почти в три раза реже (р<0,05). На левой руь наблюдалась та же закономерность, хотя различия в показателях носили I столь выраженный характер. Обращало на себя внимание и более чаете выявление у больных РВ промежуточного трирадиуса, причем на обеих рука: Было также установлено, что средняя величина угла аГс! (образуемого линиям! идущими от карпального трирадиуса к трирадпусам, располагающимся области межпальцевых подушечек) у больных рожей достоверно превышаг таковой у лиц контрольной группы. Он составлял соответственно на правой левой ладонях больных 51,1 ±0,8 ° и 51,0 ± 0,4 ° против 44,9 ± 0,9 0 и 44,8 ± 0,8 0 здоровых (в обоих случаях р<0,001),

Ладонная борозда, названная нами "поперечной складкой гипотенара регистрировалась у больных РВ почти в три раза чаще, чем в группе сравнен» (соответственно у 34,7 ¿4,4% и 12,8 ±5,8%, р<0,001).

Дерматоглифические показатели оценивали также в сравнительно аспекте в двух группах больных, страдавших ПР и рецидивирующими формам болезни. Исследования показали, что к числу прогностически важны признаков ладонной дерматоглифики, указывающих на повышенный рис рецидивирования рожи, можно отнести отсутствие узоров на гипотенаре, также наличие в этом же поле поперечной складки (рис.1). Так, > больных П узоры на гипотенаре встречались в 40,6 ± 6,1% случаев, в то время как пр рецидивирующих формах болезни - в 18.5 ± 5,8%, т.е. в 2.5 раза реже (р<0,01).

Рис. 1. Дсрматоглифы больных рожей: А - ПР (без последующих рецидивов); Б - ЧРР. 1 - узоры гипотенара; 2 - поперечная борозда гипотенара

Поперечная складка гипотенара обнаруживалась при ПР у 26,6 ± 5,5% больны> при РР и ЧРР - почти в 2 раза чаще - у 44,4 г 6,8'/« (р<0,05).

Представляет интерес зарегистрированная нами связь последнее признака с наличием в анамнезе обследованных больных аллергически заболеваний типа экземы, бронхиальной астмы, аллергического ринит; кожной аллергии на лекарственные средства (%:=20,4). Это дало нам основами утверждать, что и в патогенезе рожи, особенно рецидивирующих ее фор\; задействованы аллергические реакции замедленного и немедленного типос Проведенные нами исследования больных РВ с определением в крови общих i специфических I» класса Е позволило в значительной мере подкрепит высказанное предположение фактическими материалами.

Полученные данные подтверждают участие генетических факторов, тесн. связанных с дерматоглифическими признаками, как в формированш предрасположенности к роже, так и в развитии рецидивирующих ее форм. Наг представляется также, что некоторые из вышеуказанных показателе] дерматоглифики могли бы быть с успехом использованы (в комплексе другими клиническими и параклиническими признаками) npi прогнозировании рецидивирующего течения заболевания.

В нашей работе был использован и популяционно-генетическни анализ При этом, в качестве опорных признаков, ассоциированных с генотнпом, быт избраны: i) фенотипы Нр; 2) эритроцитарные антигены системы ABO; 3) HL.-локусов А,В, С и DR,

11.4. Исследование фенотипов гаптоглобина

Характер распределения фенотипов Нр был изучен у 254 больных роже] (Г1Р-146, РР-90 и ЧРР-18 человек) и параллельно у 317 практически здоровы людей, являвшихся коренными жителями нашего региона. Проведенны исследования показали, что распределение фенотипов Нр у больных роже] несколько отличается от такового в популяции здоровых. Речь идет о меньше! частоте встречаемости у больных рожей Нр 2-1 (у 61,8 ± 3,0% против 72,9 ± 2,5" у здоровых) и большей - Нр 2-2 (соответственно у 33,9 i 3,0% и 22,1 ± 2,3% лиц (в обоих случаях р<0,01). Характер распределения Нр 1-1 при этом не меняется.

Выявленная картина отражает накопление в популяции страдающи рожей апледя гена Нр: и снижение "концентрации" аллеля Нр1. свидетельствует о том, что лица с наличием аллеля гена Нр: более подвержен! РВ, чем те, у которых этот аллель отсутствует.

При сравнении частоты встречаемости разных вариантов Нр у больны ПР и рецидивирующими формами РВ существенных отличий установлено н было. Не зарегистрировано каких-либо особенностей и в распределен!!! фенотипов Нр в зависимости от характера, выраженности и локализацш местного воспалительного процесса. Не выявлено также корреляционно] зависимости различных фенотипов Нр с показателями кариологического ¡ дерматоглифического исследований.

Полученные результаты являются дополнительным свидетельство' наследственной предрасположенности к РВ и могут представить интерес плане их использования для отбора лиц с повышенной склонностью к этом заболеванию.

П.5. Изучение характера распределения эрнтроцптариых антигенов системы ABO

С целью генетического скрининга мы использовали и группы крови системы ABO. Сравнительный анализ выявил умеренно выраженные различия в частоте встречаемости различных групп крови у больных РВ и у здоровых лиц. Так, установлено, что при роже реже встречается 0(1) группа (у 26,9 ± 2,5% против 35,7 ± 1,7% у здоровых, р<0,01) и чаще - В (III) группа (соответственно у 26,3 ± 2,5% и 20,2 ± 1,5%, р<0,05). Характер распределения групп крови А (II) и АВ (IV) при этом не меняется.

Частота встречаемости эритроцитарных антигенов изучалась у больных рожей и в зависимости от характера ее течения. Было установлено, что у страдающих рецидивирующими формами болезни по сравнению с теми, у кого имела место ПР, реже регистрировалась А(И) группа крови (соответственно у 32,9 ± 3,8% и 46,3 ± 3,9%) и чаще - В(Ш) (соответственно у 31,6 ± 3,8% и 21,3 ± 3,2%, в обоих случаях р<0,05). Различия были особенно выраженными при сравнении групп больных ПР и ЧРР.

Определенные различия в частоте эритроцитарных антигенов были выявлены у больных рожей и в зависимости от характера местного воспалительного процесса. Установлено, что у страдающих геморрагической формой РВ достоверно чаше, чем у больных с эритематозной рожей (ЭР), регистрируется А(Ч) группа крови (соответственно у 54,2 ± 6.5% и 36,6 ± 3,2%, р<0,05). При этом, А(П) группа крови "оказывала" статистически значимое влияние на развитие местного геморрагического синдрома только у больных ПР (у; =8,35; р<0,01). При рецидивирующих формах такой зависимости обнаружить не удалось.

Других особенностей распределения эритроцитарных антигенов у больных с разным характером местного воспалительного процесса зарегистрирован^ не было. Не установлено и корреляций указанных групп крови с различными фенотипами Hp. а также показателями кариологического и дерматоглифического исследований.

Результаты данного раздела работы являются дополнительным свидетельством предрасположенности людей с определенными группами крови системы АЬО как к заболеванию рожей, так и к развитию геморрагических и рецидивирующих ее форм.

II.6. Изучение характера распределения антигенов HLA-системы

Для более полной расшифровки роли генетических факторов в патогенезе РВ мы исследовали у наблюдавшихся пациентов и характер распределения лейкоцитарных антигенов. С этой целью было подвергнуто HLA-типированию 575 больных рожей и 502 практически здоровых человека русской национальности, являвшихся коренными жителями нашего региона.

Установлено, что в целом у больных рожей достоверно чаше, чем у здоровых, встречаются такие HLA как A3, В35, Cw4, Cv6 и DR1 (во всех случаях рс<0,05). В то же время, значительно реже регистрируются HLA А10. А32, В5, В16, В18, В40. Cw2 и DR2 (рис2).

Практически тот же характер распределения HLA прослеживался и у больных с РВ нижних конечностей. Исключением явились HLA В8, частота

встречаемости которого намного превышала при этой форме заболевали: таковой в группе сравнения, и HLA В16, удельный вес которого у этих больны: оказался практически таким же, как в популяции здоровых лиц.

У страдающих рожей лица отмечено накопление аллелей A3, В12, В35 i Cw6 при параллельном снижении частота HLA А10, А32, В18, В40 и Cvv2. В т< же время, каких-либо изменений удельного веса специфичностей В5, В16 и Cw4 как это имело место у больных с рожей нижних конечностей, зарегистрироваж не было.

Сравнительная малочисленность группы больных с поражением верхни: конечностей (17 человек) не позволила выявить более или менее убедительны! ассоциации HLA-фенотипов с этой формой РВ. Тем не менее, даже в это,\ случае прослеживалось отчетливое увеличение частоты встречаемости HLA ВЗ: и снижение - А10 и Cw2. В целом, это не противоречило выявленно! закономерности распределения лейкоцитарных антигенов в общей групш больных рожей.

Полученные данные позволили придти к заключению о взаимосвязи РВ i его различных по локализации местного воспаления форм с системой HLA. По видимому, часть лейкоцитарных антигенов (A3, В35, Cw4, Cw6 и DR1) создакг предрасположенность к этому заболеванию, другие же (А 10. А32. В5, В12. В18 В40, Cvv2 и DR2)- в той или иной мере тормозят его развитие.

Предпринятые нами попытки выявить у больных рожей корреляцш антигенов HLA-системы с характером и выраженностью местной воспалительного процесса, а также - тяжестью течения заболевания i развитием осложнений дали во всех случаях отрицательный результат. Не был! выявлены статистически значимые связи HLA-фенотипов с другими исследованными параллельно генетическими маркерам!

(дерматоглифическими признаками, фенотипами Hp и группами крови системь АВО). В то же время, удалось установить корреляцию HLA DR1 с наличием ) больных РВ нижних конечностей хронической венозной недостаточност! (х~=5.85: р<0.01). а также - HLA В12 - с наличием у больных рожей лица хронически' очагов инфекции со стороны ЛОР-органов (у,2 =15.12; р<0.001). Чрезвычайно важнь^ представлялось изучение характера распределения аллелей HLA у больных РВ i зависимости от кратности заболевания. Сравнительные исследования показали, что ) больных с рецидивирующими формами рожи достоверно чаще, чем у страдающих TIP регистрируются HLA Al, В12, В35, Cw2, DR1 и реже - HLA В5, В13, В15, Cw3 и DRj (рис.3). При этом, просматриваются и некоторые особенности распределения аллеле! в зависимости от локализации местного воспалительного процесса.

Так. при рецидивирующем течении РВ нижних конечностей статистическ! значимые отличия от ПР тон же локализации касались HLA В12, В35, Cw2, DR1 и DR3 При том же течении заболевания у больных роже» лица- HLAB5. В13, В27, В35 и Cw3.

Отметим, что в создании повышенной склонности к развитию рецидивирующе1 рожи, как нижних конечностей, так и лица, принимал участие лишь HLA В35 Накопление среди больных рецидивирующей рожей HLA В12, DRI и снижени-. "концентрации" HLA DR3 наблюдалось только при локализации воспалительной: процесса на ногах. Специфичности же В5. В13, В27 и Cw3 демонстрировали cboi "противорецидивные" свойства лишь при РВ лица.

У больных, страдавших рожей верхних конечностей, существенных различий i характере распределения лейкоцитарных антигенов при ПР и рецидивируюши? формах болезни (возможно вследствие сравнительно небольшого числ1 обследованных лиц) зарегистрировать не удалось.

А10 В5

В(8

В35

В«о

О 2

Су/4

С*6

0Я1

РЯг

24,7

29,1

ш!Г

11.3

17,3

¡В

18,3

25,(

2.4

9.1

Ш4

331 • •«

а-

26,4

"в

30% 20% —<—--1-

10%

10% 20 % 20% -л---—♦--

здорояыв

Больные рожей

• ре<0,05; • • р«<0,01; •••рс<0,001

Рис. 2'. Сравнительная частота некоторых НЬА у больных рожей и у здоровых

При попарном сопоставлении групп больных ПР и РР, ПР и ЧРР установлено, чтс различия в частоте аллелей В13. В15, В35 и С\уЗ имеют в сравниваемых группах практически однотипный характер. Встречаемость же некоторых НЬА изменялась либо только при РР(А1. В5). либо - ЧРР(А9, В8, В12. В27).

Результаты исследования в группе больных рожей нижннх конечностей несколько отличались от приведенных выше. Если повышенное по сравнению с ПР накопление Н1_А В35 наблюдалось как при РР. так и ЧРР, то нарастание частоть аллеля - только при РР. а изменение специфичностей А26. В8. В12 и В15 в ту илI: иную сторону - исключительно при ЧРР.

Полученные данные явились дополнительным свидетельством неоднозначности патогенеза РР и ЧРР. В определенной мере это подтвердили и результаты сравнительного анализа характера распределения НЬА в группах больных РР и ЧРР. Было установлено, что при ЧРР достоверно чаще, чем при РР, регистрируется НЬА В35. Еще более значимые результаты были получены при исследовании больных с рожей нижних конечностей. В этом случае удалось констатировать преимущественное накопление у лип с ЧРР не только Ш-А В35. но и Ш-А В12 при одновременном снижении частоты встречаемости аллелей В8 и С\\'2. При этом, наибольшую силу ассоциации с ЧРР нижних конечностей продемонстрировали НЪА В35 (5=0.47). ВП (8=0,18), В8 (5=-0,13) и С\\2 (5=-0,12). Как нам представляется, различия в частоте выявления НЬА в группах больных РР и ЧРР могли иметь и более выраженные характер, если бы какая-то. возможно небольшая, часть пациентов с хроническим течением заболевания не попадала бы по ошибке (при наличии за предшествующий год менее трех рецидивов) в группу лиц с РР. рассматриваемой в настоящее время как острая форма РВ. По-видимому, уже сейчас назрела объективная необходимость внесения изменений в этот раздел классификации рожи. Речь идет о целесообразности деления РВ не на РР и ЧРР. а на острую и хроническую формы. При этом верификация хронического течения болезни должна базироваться, по нашему мнению на выявлении у больных в реконвалесцентном периоде длительно персистируюших внутриклеточно Ь-форм ГС. Вместе с тем. мы отдаем себе отчет в том. что лишь с разработкой сравнительно простых и экспрессных методов идентификации последние деление РВ на острую и хроническую форму станет доступным для практическое врача.

Представленные материалы достаточно убедительно свидетельствуют, по-нашему мнению, об участии НЬА-системы в развитии рецидивирующих форм РВ. Есть все основания полагать, что предрасположенность (либо устойчивость) ь рецидивирующему течению заболевания имеет полигенную природу. При этом, одм; группа антигенов НЬА-системы так или иначе повышает вероятность развития РР I ЧРР. другая - создает относительную резистентность к подобному течению рожи.

Поскольку манифестация и клиническая форма любого инфекционной-заболевания определяются, в значительной мере, характером неспецифическог резистентности и иммунитета, мы сочли необходимым выяснить, в какой мере и каь генотип страдающих рожей людей влияет на состояние и "повеление" этих важнейшю систем защиты их организма. Такой подход представлялся особенно перспективным I отношении антигенов НЬА-системы, связанных самым тесным образом с генамг иммунного ответа.

III. ИЗУЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ И ИММУНИТЕТА И ИХ СВЯЗЬ С ГЕНОТИПОМ

БОЛЬНЫХ РОЖЕЙ

Показатели неспецифической и специфической резистентности былг исследованы в динамике заболевания у 375 больных с разными формами рожч (187 - с ПР, 22 - с ПВР, 142 - с РР и 24 - с ЧРР). При окончательном анализе

в

Г2

В

13

В*5

В35

6 !

1 25,0 йиЩ

I 13М^Мш^тшшшм^

Щ 6.0 • • •

1 18,4 1С4,2 *"

Щ 5,6 «•«

| 9,1

1 26'4

■)% 30% 15% вольные ПР

15% 20%, 60% 75%

БОЛЬНЫе рецидивирующими ¡реумами рожи

рс0,05; •• рс<0,01; ••• рс0,001 ПР ШШ2 РР

У//Ж/А

ЧРР

„•-.«¡с.-,-».»

Рис. 3'. Сравнительная частота некоторых НЬА у больных ПР, РР, и ЧРР

РР+ ЧРР

полученного материала из группы лиц с ПР выделяли также тех, у кого ] последующие 3-7 лет диспансерного наблюдения либо не регистрирование! рецидивы (138 человек), либо развилась РР (33 человека) и ЧРР (16 пациентов) Из общего числа больных - у 75 рожа протекала с геморрагическим синдромом у остальных - без такового.

Исследования показали, что у больных РВ в начальном период заболевания с той или иной частотой регистрируются сдвиги со стороны ряд; показателей неспецифической резистентности и иммунитета. Так сниженп завершенности фагоцитоза ГС нейтрофилами наблюдалось у 27,7'/ обследованных, повышение активности спонтанного НСТ-теста - у 47,7% увеличение концентрации в крови СЗ-компонента комплемента - у 81,3% снижение абсолютного количества лимфоцитов - у 36%, СОЗ+-клеток - у 25,1" и С04+-клеток - у 45,9%, уменьшение величины коэффициента С04^7С08+ - ; 41,9%; повышение в крови уровня ЦИК - у 72,3%, общих 1§£ - у 52'% и ^Е 1 стрептококковому аллергену (СА) - у 91,7%,. При достаточном разнообразш выявленных сдвигов наиболее часто выявляемыми в начальном периоде рожи а следовательно и наиболее характерными для этой болезни, являютс: повышение уровня в крови противострепгококковых ^Е, ЦИК и СЗ компонента комплемента.

При анализе средних величин показателей, характеризующи; фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) и моноцитов (ФАМ) установлено, что, если функция указанных клеток и страдает у больных рожей то весьма незначительно. Правда, при использовании культуры ГС был* зарегистрировано в начале болезни повышение активности фагоцитоза (АФ как со стороны нейтрофилов, так - и моноцитов. Однако, вряд ли в даш^ случае можно говорить о специфически ориентированном повышенш фагоцитарного потенциала этих клеток, поскольку одновременно у тех ж больных отмечено и значительное снижение показателя завершенност! фагоцитоза (ЗФ). Поэтому, скорее всего, здесь можно вести речь лишь < компенсаторном, хотя и недостаточно эффективном, повышенш функциональной активности нейтрофилов и моноцитов крови в ответ н; введение ГС.

Сходные результаты были получены при изучении спонтанного I стимулированного НСТ-теста. Установлено, что в начальном периоде рож! существенно возрастает число спонтанных НСТ-положительных нейгрофилов Выраженная активация последних происходила у больных РВ при и; стимуляции продигиозаном (ПД). В то же время, при постановке НСТ-теста стимулированного СА, среднее количество НСТ-позитивных клеток оказалоа достоверно меньшим, чем в норме (соответственно 31,1 ± 0,5%. и 36.3 ± 0,5% р<0,001). Это свидетельствует, как нам кажется, об избирательном специфически ориентированном угнетении активности нейтрофилов крови ; больных РВ в начальном периоде заболевания. Возможно, речь идет о своей рода извращенной реакции фагоцитов крови больных рожей на ГС и еп компоненты.

Анализ показателей клеточного иммунитета выявил у больных РВ , разгаре болезни параллельно с увеличением среднего числа лейкоцитов кров! развитие абсолютной и относительной ли.мфопении. Последняя скорее всеп обусловлена снижением числа СОЗ--клеток, поскольку со стороны обще! популяции В-лимфоцитов, как впрочем и их субклассов, существенны:

количественных отклонений от нормы 'зарегистрировано не было. В начальном периоде РВ выявлено значительное снижение в крови и количества С04+-лимфоцитов, обеспечивающих, как известно, хелперно-индукторные функции. Также существенно снижался и коэффициент С04+/С08+. Это представляется нам вполне закономерным, поскольку количество С08+-клеток, как известно не претерпевает при роже сколько-нибудь заметных изменений, что было подтверждено и в наших исследованиях.

Не оставалась "безучастной" в начальном периоде заболевания и субпопуляция активных Т-лимфоцитов, имеющих, как известно, отношение к киллерным функциям. Как показали проведенные исследования, среднее число указанных лимфоцитов у больных РВ оказалось в первые дни болезни несколько сниженным по сравнению с нормой.

Если в уровне сывороточных 1а классов М, О и А у больных рожей нам не удалось выявиль в динамике болезни сколько-нибудь существенных и закономерных сдвигов, что при исследовании общих ^Е в начальном периоде РВ было отмечено значительное повышение их концентрации (173.6 ± 1.7 КЕ/л против 74,2 ± 1,9 КЕ/л у здоровых, р<0,001). К 5-7 дню от начала болезни содержание общих [цЕ у большинства больных рожей уже снижалось до нормальных величин. Лишь у части лиц, преимущественно с ЧРР, в периоде ранней реконвалесценции сохранялось умеренное повышение их уровня.

Не менее интересные в патогенетическом отношении результаты были получены при изучении содержания у больных рожей специфических 1§Е. Если этот тип антител присутствовал лишь у 19,3 ± 5,0% практически здоровых людей при среднем их содержании в крови равном 5,4 ± 0,8 КЕ/л, то у больных рожей в начальном периоде болезни ^Е к С А обнаруживались в 91,7% случаев в средней концентрации 65.8 ± 1.6 КЕ/л (р<0.001). Представленные данные свидетельствуют о том, что, по крайней мере, часть пула общих ^Е представлена у большинства страдающих РВ противострептококковыми реагинами. Последние, также как и общие через короткое время

переставали определяться в крови у большинства обследованных пациентов. Лишь у 15 человек с ЧРР (62,5 ± 10,1% от общего числа обследованных с этой формой болезни), у 9 - с РР (6,3 ±2,0%) и у 2 - с ПР (1,4 ± 1,0%) продолжало регистрироваться повышенное количество этого типа антител в периоде ранней реконвалесценции. С учетом полученных данных, нами была высказана гипотеза о непосредственном участии специфических противострептококковых ^ класса Е в патогенезе рожи.

При изучении в крови у больных РВ содержания ЦИК зарегистрировано значительное повышение их среднего уровня, особенно в начальном периоде болезни (154,4 ± 2,3 ЕД против 52,0 ± 4.7 ЕД у здоровых, р<0,001). Причем речь идет о преимущественном накоплении иммунных комплексов (ИК) мелкого калибра, не способных, как известно вызывать сколько-нибудь выраженное повреждение" тканей. В связи с этим, полученные нами данные вызывают серьезные сомнения в отношении существенной роли ЦИК в развитии кожных поражений при роже.

Учитывая важную роль в развитии иммунокомплексной патологии системы комплементарных белков, мы провели изучение в крови у больных РВ активности комплемента и концентрации его СЗ-компонента, являющегося, как-известно. ключевым ферментом при формировании цитотоксического

комплекса. Исследования показали отсутствие достоверных изменений комплементарной активности крови у больных рожей независимо от периода болезни. В то же время, концентрация СЗ-компонента уже в начальном периоде болезни резко повышалась, достигая 1,22 ± 0,03 г/л против 0,63 ± 0,02 г/л у здоровых (р<0,001).

Проведенные анализ позволил установить четкую корреляционную зависимость содержания в крови больных РВ СЗ-компонента комплемента и ЦИК, причем как в разгаре заболевания (г=0,57; р<0,01), так и в периоде клинической реконвалесцениии. Как нам представляется, это является дополнительным свидетельством участия ЦИК в активации комплементарной системы крови при роже.

Средней силы отрицательная связь была зарегистрирована также между показателями ЗФ ГС нейтрофилами и содержанием в крови обшнх (г=-0,5 р<0,01) и прогивострептококковых ^Е (г=-0,3; р<0,05).

Сдвиги ряда показателей неспецифической резистентности и иммунитета имевшие место у больных РВ в начале заболевания, в периоде ранней реконвалесценции претерпевали в большинстве своем обратно развитие. Однако к моменту выписки из стационара достигали нормы только среднис величины АФ нейтрофилами и моноцитами ГС, спонтанного НСТ-теста. общего числа лейкоцитов и СОЗ+-лимфоцитов крови.

Весьма важным представлялось выяснение роли генотипа и формировании иммунных сдвигов при роже. Проведенные исследования позволили установить наличие достоверных связей ряда иммунологических показателей с одним или несколькими генетическими маркерами. Так. сниженные показатель ЗФ ассоциировался в разгаре болезни с наличием п генотипе больных НЬА АЗ. В35 и особенно ОЯ1; повышенный уровень общих г противострептококковых 1§Е - с наличием поперечной складки гипотенара г НЬА В35; сниженное количество С04+ -клеток - с НЬА В35 (табл.1). Результаты этих исследований позволили придти к заключению о детерминации "поведения" некоторых компонентов иммунной и неспецифической систем резистентности у больных РВ такими иммуногенетическнми факторами каь НЬА АЗ, В35 и БШ. Вполне возможно, что наличие в генотипе больных рожей этих трех лейкоцитарных антигенов "способствует" угнетению в нептрофила?* процессов, обеспечивающих ЗФ ГС. "Носители" НЬА В35 обладают также склонностью к гиперпродукции ^Е и к С04+-лимфопении.

Несомненно, что выявленные у больных рожей иммунологические сдвип отражают в целом своеобразие реагирования их неспецифических с специфических систем защиты на внедрение, размножение и персистированш ГС. Так, угнетение одного из основных показателей ФАН и ФАМ - ЗФ ГС зарегистрированное в начальном периоде болезни у значительной част) больных РВ, несомненно способствует накоплению возбудителя в дерме Возможно именно недостаточность этого вида неспецифическог резистентности и вынуждает организм склонных к этому заболеванию лтедег включать запасные механизмы местного обезвреживания ГС. К их числу с полным основанием может быть отнесена и аллергическая реакция 1цЕ-зависимого типа. Можно допустить, что ее развитие у больных рожей I обеспечивает, в значительной мере, эффективное уничтожение возбудителя правда с формированием своеобразного воспаления кожи иммунногс характера. Правдоподобность высказанного предположения подкрепляется, пс

нашему мнению, обнаружением в крови у больных рожей общих и особенно противострептококковых 1цЕ. Не исключено, что к подобному типу иммунного реагирования особенно предрасположены лица с наличием в их генотипе НЬА В35.

Закономерное выявление у рожистых больных повышенного содержания в крови ЦИК и СЗ-компонента комплемента, достаточно сильно коррелирующих друг с другом, косвенно свидетельствует о возможном участии в патогенезе РВ и реакции иммунокомплексного типа. При этом, мы больше склонны предполагать преимущественно индикаторную, а не непосредственную роль ЦИК в развитии местного иммунного воспаления кожи. Мы солидарны с точкой зрения В.Л. Черкасова с соавт. (1989, 1990), полагающих, что развитие РВ обусловлено, скорее всего, не оседанием в дерму-ЦИК, а формированием местного иммунокомплексного процесса по типу феномена Арттоса.

Нам представляется, что совместное участие указанных двух типов аллергических реакций в патогенезе РВ вполне реально и ни в коей мере не противоречит современным иммунологическим концепциям.

Несмотря на развитие при роже выраженной сенсибилизации Т-лимфоцитов к различным компонентам ГС (в частности, к СА), вклад указанных клеток в процессы неиосредс.венного уничтожения внеклеточных форм возбудителя, как известно, достаточно скромен. Поэтому количественные сдвиги той или иной субпопуляции Т-кдеток у больных РВ отражают, скорее всего, развитие не столько антимикробных, сколько компенсаторных реакций макроорганизма. Так. снижение в начальном периоде заболевания количества С04+-лимфоцитов (хелперов-индукторов) обеспечивает, как нам кажется, рациональное угнетение антителоооразования. Поскольку антитела к некоторым компонентам ГС являются одновременно и аутоантителами к клеткам кожи и тимуса (И.М. Лямперг, 1982, 1991) , развитие иммунологических феноменов, направленных на предупреждение у больных рожей выраженных аутоиммунных реакций, представляется весьма целесообразным. Исследования показали, что наиболее закономерно лимфопения регистрируется у больных с наличием в их генотипе НЬА В35.

Нами изучалась и роль указанных систем защиты в патогенезе различных форм РВ, особенно с неблагоприятным течением.

Установлено, что большая часть исследованных показателей неспецифической резистентности и иммунитета не претерпевает сколько-нибудь существенных изменений в зависимости от наличия или отсутствия у больных рожей геморрагического синдрома. Это свидетельствует о скромной роли указанных систем в развитии геморрагических форм заболевания.

По мнению ряда авторов (В.М. Фролов с соавт., 1983-1990; В.Л. Черкасов. 1986 и др.). рецидивирование РВ связано, в первую очередь, со снижением неспецифической и специфической резистентности организма. Это подтвердили и проведенные нами исследования.

Так, при изучении ФАН и ФАМ с ГС средние показатели АФ у больных ПР (в т.ч. и тех, у кого заболевание перешло в последующем в РР) и ПВР достоверно превышали нормальные, причем не только в остром, ио и в реконвалесценгном периодах болезни. Показатели ИФ. как правило, не претерпевали существенных изменений, за исключением лиц с ПР и ЧРР. В первом случае регистрировалось достоверно повышение их уровня, во втором -

Таблица 1

АССОЦИАЦИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ СДВИГОВ С ГЕНЕТИЧЕСКИМИ МАРКЕРАМИ У БОЛЬНЫХ РОЖЕЙ В НАЧАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Иммунологические сдвиги Генетические маркеры

Поперечная складка пшотенара НЬА

АЗ+ В35+ ВШ+

Снижение показателя ЗФ ГС нейтрофилами - + (16,3) + (18,7) (35,6)

Повышение уровня общих да + (15,1) - + (20,4)

Повышение уровня поотивострептококковых № + (8,7) - + (39,4) -

Снижение абсолютного количества СГ)4+ -лимфоцитов - + (4,3) -

Примечание:"+" - наличие ассоциации, насчитанной по критерию соответствия х2; скобках - величина у}.

отсутствие ассоциации (при х2<3,84). В

снижение. Средние неличины ЗФ у больных ПР и ПВР были такими же, как и у здоровых людей, тогда как у пациентов с рецидивирующими формами заболевания отмечалось явное угнетение этого важнейшего элемента фагоцитоза. Характерно, что у страдающих РР, а также - ПР, перешедшей в дальнейшем в РР (ПР^-РР), сниженные цифры ЗФ регистрировались лишь в начале заболевания, тогда как у лиц с ЧРР - во все его периоды, в т.ч. и на этапе ПР. В го же время, при использовании стафилококков штамма 209 и частиц латекса каких-либо сдвигов показателей ФАН и ФАМ у тех же больных РВ зарегистрировано не было. Это свидетельствует о наличии при роже лишь специфически детерминированных изменений функциональной активности нейгрофилов и моноцитов крови.

Сходные результаты были получены и при использовании НСТ-теста. При всех вариантах РВ были выявлены либо нормальные, либо умеренно повышенные цифры спонтанного и стимулированного ПД НСТ-теста.. Совершенно иная направленность сдвигов была зарегистрирована при стимуляции нейгрофилов СА. Как уже отмечалось, и среднее число НСТ-положительных клеток, и средняя величина индекса стимуляции в начальном периоде РВ достоверно снижались. Причем, самый низкий уровень этого показателя регистрировался у больных ЧРР и ПР-»ЧРР.

При всех вариантах течения заболевания в начальном периоде рожи отмечено статистически значимое повышение числа лейкоцитов крови. Исключением явились лишь лица с ЧРР и ПР—>ЧРР. К моменту выписки из стационара число лейкоцитов крови во всех случаях достигало нормального уровня.

В начальном периоде имело место снижение абсолютного и относительного количества СОЗ+- и С04+- лимфоцитов, выраженное в наибольшей степени при ЧРР и ПР —»ЧРР. В периоде ранней реконвалесценции выявлялась отчетливая тенденция к нормализации уровня СОЗ+-клеток, за исключением лиц с ЧРР. В то же время, практически при всех формах РВ количество С04+-;шмфоцитов даже к моменту выписки пз стационара оставалось сниженным.

Достоверное уменьшение количественного уровня активных Т-лимфоиигов наблюдалось лишь у больных ЧРР, причем как в разгаре болезни, так и в периоде реконвалесценции.

При всех формах заболевания в начальном периоде РВ отмечено повышение концентрации в крови общих и противострептококковых ^Е. Однако, уже спустя 4-5 дней содержание этих реагинов у большинства пациентов практически не отличалось от нормального, за исключением тех, кто страдал ЧРР либо ПР н>ЧРР.

Со стороны других исследованных показателей неспецифическон резистентности и иммунитета различий в зависимости от кратности заболевания зарегистрировано не было.

В качестве иллюстрации приводим иммунограммы больных с разными формами рожи (рис.4).

Таким образом, острое течение заболевания (ПР, ПВР) характеризуется нормальным и повышенным уровнем ФАН и ФАМ крови с ГС, преходящим лейкоцитозом, нормальным или умеренно сниженным количеством СОЗ+ и С04+-лимфоцитов, кратковременным повышением в крови обших и

противострептококковых IgE. При хроническом, часто рецидивирующег\ течении рожи отмечается угнетение показателей ФАН и ФАМ с ГС выраженное и длительно сохраняющееся снижение количества CD3+- и CD4f лимфоцитов, а также - коэффициента CD4WCD8+. сравнительно длительно' повышение в крови содержания общих и противострептококковых IgE. Чтс касается иммунных сдвигов у больных РР и ГТР —>РР, сложилось впечатление что они не имеют каких-либо особенностей, определяясь в каждом конкретно!*» случае большей или меньшей приближенностью к острой или хроническое формам болезни.

Выявленные различия в "поведении" иммунологических показателей ; больных ПР с благоприятным и неблагоприятным (ПР —>РР, ПР -»ЧРР исходами создают предпосылки для их использования в прогноз! рецидивирования болезни.

В результате проведенных исследований были получены доказательств; участия генотипа и связанных с ним факторов неспецифической i специфической резистентности в патогенезе рецидивирующего течения РВ Однако в отношении развития геморрагических форм заболевани: конструктивной в патогенетическом отношении информации получено ш было. В связи с этим, мы сочли необходимым обратиться к изучению у больны; рожей таких важных гомеостатнческих систем организма как калликреин кининовая (ККС) и гормональная.

IV. ИЗУЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ККС

Для изучение патогенетической и прогностической роли показателе! ККС у больных с геморрагическими и негеморрагическими формами рож! было обследовано 111 больных. У всех обследованных была выявлен; значительная активация ККС, что проявлялось повышением в крови уровш калликреина (КК), общей аргининэстеразной активности (ОАЭА). а, ингибитора протеаз (ИП) и ао-макроглобулина (МГ), а также снижение?! прекаллнкреина (ПКК). При этом установлено, что характер сдвиго1 показателей ККС зависит, в значительной мере, от наличия местной геморрагического синдрома. Так. при зритематозной роже (ЭР) характеризующейся быстрым прогрессированием РВ и обычно такой ж( быстрой инволюцией, сдвиги исследованных показателей достигал! максимальной степени выраженности уже в первые дни заболевания. В период! клинической реконвалесценции (1-2 неделя болезни) они претерпевал! обратную динамику, хотя и не достигали у большинства реконвалесценто! полной нормализации даже к моменту выписки из стационара. У больны? геморрагической рожей (ГР) также регистрировалось в первые же дни болезш повышение активности КК, ОАЭА, ИП, МГ и снижение - ПКК, однако i значительно меньшей степени, чем в аналогичном периоде ЭР. По мер! развития местного геморрагического синдрома у больных ГР наблюдалaci дальнейшем активация ККС, достигавшая максимальной степеш выраженности лишь к концу 1-й - середине 2-й недели заболевания, т.е. i моменту наибольшей выраженности геморрагического синдрома. В период! клинической реконватесценции, наступавшей у больных ГР, как правило значительно позже, чем при ЭР. т.е. на 3-4 неделе болезни, отмечалась обратна; динамика и показателей ККС. Однако их полная нормализация наступала к

{19*

Рис. 4.

л ¿ „ —болькьк рожей п ^^фавсйгожни^б. №964-87)

моменту выписки из стационара лишь у единичных реконвалесцентов.

Из всех исследованных показателей ККС наиболее значимой прогностическом отношении оказалась активность КК. Так, установлено, что если в первые дни болезни активность КК превышает 50 МЕД/мл. развиваете РВ по типу эритемы, при показателях, не превышающих 30 МЕД/мл, вероятностью 90'% - ГР.

Полученные результаты свидетельствуют, как нам кажется, < непосредственном участии ККС в патогенезе рожи и. в частности, е геморрагической формы. Однако дать однозначную оценку выявленным пр| этом заболевании сдвигам показателен ККС не представляется возможным Вполне очевидным является только то, что более выраженная активация это: системы в начальном периоде ЭР связана не с пониженной по сравнению с Г] антипротеазной активностью крови, а с более интенсивной продукцией КК и своего предшественника - ПКК. Остается, однако, недостаточно ясным, влияе ли характер активации ККС на развитие местного геморрагического синдром; при роже, либо является лишь биохимическим отражением динамик! клинических проявлений этого заболевания.

Для патогенетического обоснования полученных фактов нами выдвинут; гипотеза о возможности при роже как минимум двух вариантов активацш ККС - "медленного" и "быстрого". Первый из них может развиться по; влиянием некоторых ферментов и токсинов ГС и, в первую очередь, СК Последняя, как известно, способна при определенных условиях подавлят! гиперпродукцию КК (А.А. Дзизинский, О.А. Гомазков, 1976; Н.С. Аиткулуев 1990) и усиливать фибринолиз (Э.С. Баркаган, 1988; В.Л. Черкасов с соавт. 1989,1990). провоцируя, тем самым, развитие геморрагического синдрома Второй вариант активации ККС возможен при быстром появлении в кров| блокирующих СК антител, что чаще может иметь место при рецидивах РВ. Р этом случае, при отсутствии супрессирующего влияние этого фермента происходит интенсивное образование КК, способного, в свою очередь стимулировать неспецифическую резистентность организма (Т.С. Пасхина 1970;' А.А. Дзизинский, О.А. Гомазков, 1976; Н.С. Айткулуев, 1990) активировать антисвергывающую и фибринолитичеекпе системы крови (И.И Шахматов, 1987), улучшать местную гемодинамику (А.М. Чернух. О.А Гомазков, 1976; Т.В. Жерникова с соавт., 1984), лимитируя, тем самым размножение ГС и дальнейшее прогрессированпе местного воспаления. С учетом литературных и полученных нами данных развитие геморрагической I негеморрагической форм РВ можно представить следующим образом. В случа< проникновения и накопления в дерме больших количеств ГС и его патогенны? субстанции (в первую очередь, СК) происходит гиперактивация факгоро! свертывания при сравнительно умеренных сдвигах со сторонь противосвертывающей, фибринолнтической и каллпкреин-кининовои систем.

Активация последней, как уже говорилось, возможно тормозится большим! дозами СК. В этой ситуации явное преобладание прокоагулянтного звеш гемостаза неминуемо приводит к диссеминированному внутрисосудистом) свертыванию крови локального характера, выраженной ишемии тканей грубым нарушениям местной гемодинамики и развитию в области Р£ геморрагического синдрома (рис. 5).

При небольших количествах ГС и его патогенных факторов, что чащ< встречается при РР и особенно ЧРР, происходит и умеренная активацш

прокоагулямтиого звена гемостаза, адекватно корригируемого соответствующими компонентами противосвертывающей и

фибринолитической систем. Свой вклад в предупреждение массивного тромбообразованпя несомненно вносит и ККС, функциональный потенциал которой значительно возрастает в отсутствии тормозящего влияния СК. Не исключена возможность, что небольшая концентрация последней может быть обусловлена не только малой дозой ГС,. но и быстрым появлением при рецидивирующих формах рожи нейтрализующих этот фермент антител. В это случае, предпосылки для развития местного геморрагического синдрома нивелируются и рожистый процесс ограничивается эритематозным воспалением (рис.6).

В какой мере наши представления о механизмах развития геморрагической формы рожи соответствуют действительности, думается, покажут дальнейшие наблюдения.

Что касается рецидивирующих форм РВ, убедительных доказательств участия ККС в их развитии получить не удалось. Отсутствовали и четкие корреляции показателей ККС с генетическими и иммунологическими маркерами. Это позволяет считать, что характер активации указанной системы, если и детерминируется генотипом и иммунным статусом больных рожей, то лишь в незначительной степени.

V. ИЗУЧЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО СПЕКТРА КРОВИ

До сих пор не решен вопрос о причинах преимущественного поражения РВ лиц женского пола (особенно тех, кто достиг менопаузы и страдает ожирением), а также людей старших возрастных групп. В связи с этим, представлялось целесообразным изучить у больных рожей "поведение" гормонов крови ( в первую очередь, половоспецифической направленности) с учетом половых и возрастных особенностей организма.

Всего было обследовано 159 больных (мужчин - 34; женщин - 125) в возрасте от 21 до 78 лет. С учетом возрастных различий гормонального спектра крови из числа пациентов мужского пола были сформированы две группы. В первую вошли лица в возрасте до 55 лет, во вторую - те, кто был старше. Женщины, страдавшие РВ, также были разделены на две группы. В первую вошли молодые женщины в возрасте до 40 лет с сохранившимся менструальным циклом, во вторую - женщины старше 55 лет. у которых наступила менопауза. По этому же принципу были сформированы и контрольные группы мужчин и женщин из числа практически здоровых людей.

Изучение у больных РВ содержания в крови ТТГ и гормонов щитовидной железы (Тз и Та) не выявило существенных отклонений от нормы во все периоды заболевания, также, как и в зависимости от характера течения болезни, пола и возраста пациентов. Не претерпевала существенных изменений у больных рожей и концентрация плазменного кортизола. Исключение составили лишь лица с ЧРР, у которых уровень указанного гормона в начальном периоде болезни был явно ниже такового у больных ПР, ПВР и РР. Перед выпиской из стационара эта разница практически переставала определяться, однако и в этом периоде болезни "обеспечение" больных ЧРР кортизолом продолжало оставаться сниженным. Проведенный корреляционный анализ позволил установить умеренно выраженную

_ присутствие ззшчкгеяьпого количества стрепгокштоы ОООО - б°льшое количество ГС

Рис. 6. Характер сдвигов и возможные механизмы взаимодействия кашшкреин-кининовой, сжертывающе-аотисвертъшзю-щей и фибринолитической систем крови при развитии эритематозной формы рожи

^-стимулирующее влияние -ч— — — тормозящее влияние

ОО умеренное количество ГС и стрептокиназы

зависимость гипокортизолемии у больных ЧРР с наличием в их генотипе НЬА АЗ (г=0,35; р<0,05) и В35 (г=0,33; р<0,05). что дает основание предполагать генотипическую детерминацию базальной секреции кортизола при этой форме РВ. В начальном периоде болезни сниженный уровень плазменного кортизола коррелировал у этих больных с гиперпродукцией общих (г=0,68; р<0,01) и противострептококковых ^Е (г=0,76; р<0,01).

При заболевании рожей гормональный спектр крови у пожилых женщин в начальном периоде заболевания имел те же особенности, что и в контрольной группе аналогичного возраста. Отличия в большинстве случаев носили лишь количественный характер и заключались, в более низком уровне эстрадиола и ФСГ, а также в более высоком - ЛТГ'н тестостерона. Указанный характер сдвигов содержание гормонов у пожилых пациенток оставался практически таким же и к моменту выписки из стационара, как впрочем и спустя 1-3 года после перенесенного РВ.

Исследование спектра гонадотропных и половых гормонов у женщин молодого возраста выявило в начале болезни достаточно однотипные в количественном отношении сдвиги, характеризовавшиеся сравнительно низкими, хотя и на выходящими за пределы нормальных, цифрами содержания в крови эстрадиола и весьма высокими - прогестерона. Эти результаты оказались для нас несколько неожиданными. Однако, при дополнительном опросе удалось установить, что большая часть больных (29 из 32) заболевала рожей практически в один и тот же период менструального цикла (за 2-5 дней до наступления месячных). Поскольку именно в предменструальном периоде лютеиновой фазы происходит максимальное снижение уровня эстрогенов и повышение - прогестинов (К.В. Судаков, 1983: А.Г. Резников, 1985; В.В. Потемкин, 1986), выявленные у больных гормональные сдвиги нашли свое объяснение. В отличие от пациенток пожилого возраста у молодых чаще регистрировалась и повышенная секреция ФСГ и ЛГ. Но наиболее характерной особенностью гормонального спектра крови больных рожей, как пожилого, гак и молодого возраста, оказалось закономерное (в 92% всех случаев) и значительное повышение уровня плазменного тестостерона.

При выписке из стационара отдельные показатели содержания плазменных эстрадиола и прогестерона у молодых женщин, перенесших РВ. существенно не отличались от нормы, хотя и значительно варьировали по своей величине, соответствуя в каждом отдельном случае индивидуальной фазе менструального цикла. Продолжала оставаться повышенной в этом периоде и концентрация в крови тестостерона и ЛГ. У 75% молодых женщин в периоде ранней реконвалесценцни сохранялось и высокое содержание ФСГ.

Исследования, проведенные спустя 1-3 года после перенесенного РВ показали, что уровень плазменных эстрадиола и прогестерона у молодых женщин остался практически таким же, как в начальном и раннем реконвалесцентном периодах болезни.

Поиски корреляций гормонов крови с генетическими маркерами показали, что лишь уровень тестостерона у страдающих рожей женщин имел статистически значимые связи с наличием у них НЬА В35 (г=0,42; р<0,05) и поперечной складки гипотенара (г=0,39; р<0,05).

Одновременно в этой группе пациентов были установлены связи содержания ряда гормонов с показателями неспецифической резистентности и иммунитета (рис.7). Так, повышенный уровень плазменного тестостерона и

сниженный - эстрадиола коррелировали в большей или меньшей степени с низкими показателями ЗФ ГС нейтрофилами и стимулированного СА НСТ-теста, CD3+- и С04+-лнмфопенией, повышенным уровнем ЦИК, обших и противострептококковых IgE. Гиперпрогестеронемия чаще ассоциировалась с незавершенностью нейтрофильного фагоцитоза ГС и низким уровнем стимулированного СА НСТ-геста. Кроме того, гиперпродукция гонадотропных гормонов у пожилых пациенток коррелировала в начальном периоде болезни с высокой концентрацией обших IgE и IgE к СА.

Однотипный характер количественных сдвигов гонадотропных и половых гормонов у лиц женского пола в остром периоде рожи и в периоде реконвалесценции дает основание предполагать, что он обусловлен не столько развитием самого РВ, сколько преморбидным, возможно, генетически детерминированным состоянием гормонального статуса этого контингента больных. С нашей точки зрения, одним из факторов, способствующих развитию рожи у лиц женского пола, может являться вполне определенный дисбаланс гонадотропных и половых гормонов крови, характеризующийся значительно повышенной концентрацией тестостерона, сниженной по сравнению с "возрастной нормой" секрецией ФСГ и Л Г у пожилых или повышенной - у молодых, низким уровнем эстрадиола. Что касается последнего, очевидно, что гипоэстрогенемия, закономерно развиваясь у женщин старшей возрастной группы в периоде менопаузы (особенно у лиц с избыточной массой тела), в молодом возрасте проявляется лишь эпизодически, а именно, в конце лютеиновой фазы менструального цикла. Это и объясняет, как нам кажется, наибольшую уязвимость молодых особ к РВ именно в этом периоде цикла.

Есть все основания считать, что характер выявленных гормональных сдвигов у больных женщин, (особенно в периоде наступившей менопаузы), может обусловить угнетение ряда неспецифических и специфических факторов резистентности, создавая, тем самым, предпосылки хпя заболевания рожей. В пользу этого предположения свидетельствуют, как полученные нами, так и литературные данные о стимулирующем влиянии эстрогенов и супрессорном -прогестерона и тестостерона на иммунную системы лиц женского пола (В.Ф. Чеботарев, 1979; В.Б. Розен. 1980: O.K. Хмельницкий с соавт.. 1983; А.Г. Резников, 1985).

Анализ особенностей гормонального спектра крови у больных РВ женщин в зависимости от развития или отсутствия местного геморрагического синдрома, кратности заболевания и ряда других факторов существенных особенностей не выявил. Впрочем, отсутствие достоверной разницы сравниваемых показателей могло быть в определенной мере обусловлено недостаточной репрезентативностью некоторых групп больных, находившихся под нашим наблюдением. Дальнейшее накопление клинического материала поможет окончательному разрешению этой проблемы.

У больных мужчин пожилого возраста в начальном периоде РВ были зарегистрированы более высокие, чем в группе сравнения, показатели концентрации в крови ФСГ, ЛТГ, эстрадиола, прогестерона и более низкие -ЛГ. При этом, среднее содержание тестостерона не претерпевало существенных изменений. К моменту клинического выздоровления приходил к норме лишь показатель среднего уровня ФСГ, тогда как количественные сдвиги со стороны других гормонов продолжали выявляться и через несколько лет после

Рис. /.Корреляции между концентрацией в плазме крови половых и гонадотропных гормонов с одной стороны и показателями неспецифической резистентности и иммунитета с другой у женщин, страдающих рожей (начальный период болезни)

перенесенного заболевания.

Характер и динамика изменений вышеуказанных гормонов у мужчин молодого возраста, страдавших рожей, были практически такими же, как и у пожилых больных.

Из всех исследованных гонадотропных и половых гормонов лишь уровень плазменного прогестерона коррелировал у мужчин, больных рожей, с наличием в их генотипе НЬА АЗ (г=0,27; р<0,05) и РИА* В35 (11=0,32; р<0,05). Во-первых, это свидетельствует, как нам кажется, о возможности генетической детерминированности гиперпродукции указанного гормона у мужчин, подверженных заболеванию рожей. А, во-вторых, объясняет, в определенной мере, повышенную частоту выявления среди пациентов - ли и с гиперпрогестеронемией. Последнее представляется вполне очевидным, если вспомнить, что именно при РВ отмечено накопление НЬА АЗ и В35.

Изучение корреляционных связей уровня половоспецифпческих гормонов с рядом показателей неспецифической и иммунной резистентности выявило, что повышение содержания плазменных эстрадиола и прогестерона у мужчин, болеющих рожей, находится в тесной связи с незавершенностью нейтрофильного фагоцитоза ГС, сниженной активацией стимулированного СА НСТ-теста, С04-ь-лимфопенией, повышенным уровнем ЦИК, а также -гиперпродукцией общих и противострептококковых ^Е. Ряд иммунных сдвигов у болеющих рожей мужчин коррелировал также с повышенным содержанием у них ЛТГ и ФСГ (рис.8).

Проведенные исследования показали, что дисбаланс гонадотропных и половых гормонов крови, закономерно регистрируемый у страдающих рожей мужчин, носит, как и у больных женщин, преимущественно преморбидный, возможно генетически детерминированный характер. С полным основанием можно утверждать, что количественные сдвиги половоспецифпческих гормонов, закономерно выявляемые у больных рожей, отрицательно сказываются на состоянии неспецифической и иммунной резистентности их организма, создавая, тем самым, предрасположенность к этому заболеванию.

Результаты, полученные нами при изучении гормонального обмена у больных РВ. как нам кажется, представляют интерес не только в плане более углубленного понимания патогенеза этой болезни и особенностей ее течения, по и могут служить основанием для разработки новых подходов к его лечению и профилактики рецидивов.

Определенным итогом выполненной нами работы явилась разработка гипотетической схемы патогенеза рожи, отражающей наши представления об этапах развития этого заболевания (табл.2).

VI. РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ РОЖИ И НАПРАВЛЕННОСТИ ЕЕ ТЕЧЕНИЯ

Важная роль точного прогноза болезни не требует каких-то особых доказательств. От этого в значительной мере зависит своевременность и эффективность лечебных мероприятий по предупреждению неблагоприятного течения заболевания (В.В. Власов, 1995).

VI.!. Способ определения риска развития рожи

При разработке способа определения риска развития РВ мы опирались как на ранее установленные факты, так и результаты собственных исследований, касающихся наследственной де1ерминированности рожи. И сочли возможным использовать для целей прогноза помимо известных факторов, способствующих развитию этого заболевания, и ряд генетических маркеров.

Для комплексной оценки прогноза был применен мегод последовательного альтернативного анализа Вальда (А.Вальд, 1960; Е.В. Гублер; 1978). С учетом материалов проведенных нами исследований были отобраны наиболее значимые в прогностическом отношении клинические и лабораторные показатели, имевшие достоверные отличия в частоте встречаемости в здоровой популяции лиц, проживающих в г. Ростове-на-Дону, и у больных рожей с разной локализацией местного воспалительного процесса. По результатам проведенного анализа были построены три прогностические шкалы, с помощью которых легко рассчитать риск развития у конкретного человека ростовской популяции РВ нижних конечностей, лица или верхних конечностей. Для наиболее эффективного проведения этой прогностической процедуры необходимо получить у обследуемого не только ряд анамнестических и клинических сведений, но и провести определение фенотипа Нр, антигенов ABO- и HLA-систем, дермагоглифических маркеров и концентрации в крови некоторых половоспецифических гормонов. Только использование максимального количества представленных на шкале признаков позволяет добиться достаточно точного прогноза. В качестве иллюстрации приводим шкалу определения риска развития рожи нижних конечностей (табл.3).

Дать оценку точности предлагаемого способа, осуществляемого с помощью разработанных нами шкал, пока не представляется возможным, поскольку для этого понадобилось бы проведение широкомасштабных скрннинговых исследований с привлечением врачей разных специальностей. Очевидно лишь с появлением в нашем обществе социально-экономических предпосылок для реального воплощения в жизнь системы всеобщей диспансеризации населения может возникнуть истинная возможность осуществления подобных прогнозов. Тем не менее, использование предложенных шкал в клинической практике позволяет уже сейчас давать точную количественную оценку прогностической значимости как каждого признака в отдельности, так и их различных комбинации.

VI.2. Способ прогноза развития местного геморрагического синдрома на начальном этапе заболевания у больных с эритематозными проявлениями рожи

Для практического врача представляется весьма важным прогнозировать развитие местного геморрагического синдрома на ранних этапах РВ.

Проведенные исследования показали, что большая часть клинико-лабораторных показателей в начальном периоде заболевания у больных с геморрагическими и негеморрагическими формами рожи, как в качественном, так и в количественном отношении, существенно не отличается друг от друга, за исключением 4-х признаков. К ним относятся кратность РВ, группа крови пациента по системе ABO, уровень ЦИК и активность плазменного калликреина (КК). Именно эти показатели и вошли в шкалу, составленную

Рис. 8. Корреляции между концентрацией в плазме крови половых и гипофизарных гормонов с одной стороны и показателями неспецифической резистентности и иммунитета с другой у мужчин, страдающих рожей (начальный период болезни)

Таблица 2

ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ СХЕМА РАЗВИТИЯ РОЖИСТОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Эгапы mnot cuciii 11 ai oí епетческис механизмы Клинические проявления

2 3

1. Первичное инфицирование организма ГС {. Ьаклерпемия, ижеикоч, очап imiíimro иоспалеипя (тлько в случае шпеиешшо- го размножения ГС) 1. СспепСшличация Т-лимфоштт ГС него компопеитмп 3. Обра нжание aun пел к ГС п его компонентам 4. Обраtouaiuic специфических IgE п их "оседание" ни мембранах тканевых funo-фплон (и Г.Ч. II кожи) 5. Обезвреживание ГС н el о кочпопеиюи Повышение 'температуры, симпюмы шиок-епкацнп, при шакп юн иштл, пиелонефрита и г.п., лнГн) - СИМП ГОМЫ OTCYICI куют

II. Попадание и длительное лерсн-сшровлннс 11U ПО-всрхпосш КОЖИ ГС 1. Нарушение бактерицидных enoiiern поверхности кожи: - дисбпопсно» кожи; - снижение кисло гиостн; - изменение ')ЛеК"1 poel а гпчеекого по i ciiiura ia кожи; - снижение меснюн темперт\ры и др. Cí »МПЗ'ОМ 1,1 О ICY »'СЧ И\ Ю1

III. Иифицироии-ние ГС i лубоких слоев кожи 1. Нарушение цолопиосш кожных Покровов: - травма i нчеекпе повреждения кожи; - {аболевапия кожи (мико и>1, зкзема и др.) - пиво моцпош la я а i рофия кожи и ее сальных желе?; - нарушение фофики кожи (хроническая венозная недостач очносп., спхарнын Д1ЫОС1 н др.) (рапы, царапины, операции, ожоги н з.д ) (шелушения, (ретины, >ро щи, ни.я имения) (сухость, трспишм) (я н<ы)

IV. Локальное размножение ГС в глубоких слоях кожи и масличное попади- пне возбудителя и ею компонента в кровь 1. 11ар\шеиня бактерицидных евоиезн iлубоких слоем кожи - у» иетеиис фагоцшарпоп ак'щвпоезн резидентных макрофш он дермы (чаще приобретенное); - специфически детерминированное vi незеппе ф}пкцнопалы1о - фа1 оцпi арной aictnimocut тканевых иепзрофилон 2. Незффекпшпосчь регионарного лпмфоопока: -повреждение лимфатических сосуда к (операции, тракчы, иоепалсиия и i.n.); - нозрасл пал инволюция лимфатических сосудов; - врожденная пеподпоцепноен. лимфатических сосудов; - хроническая вепоиыя недоела точность И Др. * 3. Недоел аточность барьерной фуикинн регионарных лимфатических > ».лов 4. Преходящие бактериемия и юкепко« Образование в сос\ листом р\сле ЦИК, сосюящих !П компонентов ГС, снеин-фпческнх lir классов М, О Н А, комплемеша. Ь. Увеличение числя лейкоцитов в кропи, снижение количества CD3 + - и CD4+ -лимфоцитов Симптомы либо отсутствуют, либо явления лпмфосза ») Симптомы лимфаденита и дичфаш-опт-л ПоШ.ннепие «емперапры, симптомы ииюк-епкацнн

Таблица 2 (продолжение)

1 2 3

V. Развито MCCIHOIO иммуп-мою воспаления кожи «'» и нсй|ра-лтацпя б;пч1срп-альпых форм ГС 1. Снчзынанне ГС п el о компонент)! специфическими Isíti , чафпкепронапнымн ранее на мембранам зкапевых оаюфплои кожи (и 1.4. ь пспосредстеппоп блтис-ш ог скопления ишпудите.ш), с немедленным пыороеом последними падамппа и др\1ПХ оно логически акптных iiellieclli -*■ 2. Локальное расширение кровеносных и нычод т крокетк lloro pvc la н район скопления 1С специфических IgM, ü и Л; комплемента, ЦИК (?) с oñpa ю-lüiiineM 11 депонпронанпем к дерме тшуппых комплектом -V 1 1пфплырлцпя депо||||ро11.1нпм\ и дерме иммунных комплексом пешрофпламп и дрм ими клерками с ра ¡пишем феномена Api юса. Во :дене тис ГС и el 0 компонента (к пери) ю очередь, с i реп ты та ;ы) 11.1 1 емо-с un (cuc-pii.maionie-an incitepii.iiiaioiipio, фпорпнолн [Пческ\ 10 н калдпкреип-кппппои\т ciiC'ieMi.i) Унпч I ожеппе оаклершмьпых форм IX н ппьо ноцпя иммунном» ьоспаленпя КОЖ11 Мссгпыс симптомы рожистого воспаления (зри i сма 103H0I о, эршематолю-1 oMoppai и-чеекого, буллезпого и бу.иез-ио-1 cMoppai 11-ЧССК01 0)

VI. Формирование хронических оча-юв прстококко-fíoii инфекции * 1. 11рснращеппс и процессе РВ оаыерна |ьпых форм ГС и L-формы 2. Дни гсльпая перепел енцпя L-форм ГС чакрофа! а\ дермы н Дрх i их |канях Симптомы oicyrcißyior

VII. Повторное (')K-.oiеипое или эн-Д01 сниое) инфицирование ГС кчубо-ких слоев кожи 1 . Hol! 1 орпые нир> теппя целое 1 ЦОС III кожных покроион 2. Превращение L-форм ГС и баклерпальпые <[H>pvu.i под нлпяппем: - пепхенраимы; - фпшческо! о перенапряжения; - переохлаждения; - простудных н других заболевании; - нерационального nmainlíi: - гормональных сапной (ожпреппя, мепопауи.г и предмепегрулиюм периоде цикла, н.ш mnpacinoii мшю.пощш м i.n.) * * см. п. Ill

VIII. См п.п. IV-V1 См п.п. IV-V1 Симптомы рожистою воспаления (пов гор-пого, рецидивирующего и часто-рецндивнрующс! о)

Примечание: * - наличие стащсшчсски значимой связи с гспетческпчп маркерами

* * - наличие статистически значимой аши с содержанием в крови i онадогронпых и половых гормонов

ТаблицаЗ

ШКАЛА ОПРЕДЕЛЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ РОЖИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Определяемый признак Характеристика 'три ШаКа ПК (в усл. оалл.зх)

1 > ровень n:r.J.змеиного Ф1 С (\ жешкнн в мепоп.п зе) < ЭЧ М |:.'Д >50 Ml-:,л -11 + 15

-■ вровень плазменного тестостерона (жешлпн в менопаузе)* >0 2 НМОЛЬ/'! <0.2 |[ма.Т!,л + 11

а вровень плазменного retrod ерона (\ молодил жепщпп с нормальным менструальным циклом) ^•0 2 [1МОТЫЛ <02 НМОЛЪ/Л +9

4 Микозы стоп н hoi i eii есть не i + 3

>ровепы;ла!.мешюго Л1 (\ мужчин i 55 lei) ¡м МК'Л ; 5 о МКт л

6 ровень тпазмекнот о при] естерона (\ мужчин 1 лет) I 0 Н.МОЛЬ/ 1 ! Ü НМО 11,/л -4

i Дерматоглифика, м ол UUJ > .>5' < 55 -6 -Ч

Н Предшествует!!!! роже лпмфосга! нижней конечпосги да не] -12 + 1

V. > ровень плазменного зстрадпола (у жентпин в менопаузе) < 0,4 НМОЛЬ-'Л г!) 4 нмоль/л ч 3

1!) Дерманчлпфикн' !!лл!!Ч!1с централыюго трнрадтса на прат'оп ладо!!!! Да нет +4 -1

1 1 Дерма! oí лпфпка наличие поперечной складки mnoleuapa да не! -4

11 HLA 134'i да нет -ft -1

13 (- лучал заболевания рожен среди родственников да не! -15 0

14 ровеш, плазменного Ai {\ мужчин > 55 лет) -> 6.0 М1Ул <M>MP7i -О

13 > роьепь плазменного ripureciepoiia (у м\ жчш: >з5 лет) ' 1 1 НМОЛЬ/Л 3:1 1 1 нмоль/л Ó

16 Хроническая вено зная недоста Iочное!!, нижнеп конечности да не! -ч + 1

1 / ULADR2 да нес +4

IS, 11 LA ШК Да нет +5 -1

|у ГП.ААЗ да нет -3 + 1

21). HLADR4 ' ' да Т 3 0 1 -3 +1

21. HLADR1 да не! -4 + 1

11 LA В35 да нет -4 +1

23 Фсзнишны Up: 2-1 1.1 T-Í +J -3 +1

24 1ILAC4V4 Да не! -6 0

25 HLA A32 Hi'! 0

26. HUB) да пет -И -Г

11. ¡1 LA DR7 да нет +3 0

2Х, 11LADR5 Да нет -i'

2У. HLA All) да нет -1

31). 11 LA Б* да нет +1

31. 1ILACW2 Да Her (Г

ULAÍAVO да не! ■ -5 ■ " 0

33. 1 рУППЫ крови АНО. 0(1) АШ) BÜIII ABO V) +1 1) -1 0

34 ¡ILAA25 ' да НС! ó

35. НГ.АВ16 Да Hel +2 0

36 11 LA А2Х да не! о

^ HLAA26 " ' Да нет 0

3¡¡ HLA А19 да не! (Г

Примечание; * - пршнак может оыть пене. тьзоиап tociuko умесн, признака под К1 1

нами с целью прогноза развития местного геморрагического синдрома у больных с эригематозными проявлениями РВ в начальном периоде болезни (табл.4).

Таблица 4

ШКАЛА ОПРЕДЕЛЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ МЕСТНОГО ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ЗРИТЕМАТОЗНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ РОЖИ В НАЧАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Определяемый признак Характеристика признака ПК (в усл. баллах)

>50 -9

1. Активность плазменного 50-31 -6

калликреина (МЕД/ил) <30 +9

0(1) -1

2. Группа крови системы А(П) +2

ABO В(Ш) -1

АВ (IV) -3

>60 0

3. Уровень ЦИК (ед.) < 60 -7

ПР +1

4. Форма рожи по ее ПВР +1

кратности РР -2

ЧРР -2

Примечание: значения ПК п их сумм со знаком "+" свидетельствуют в пользу развитая местного геморрагического синдрома, со знаком "-" - против него.

Расчет показателя риска необходимо осуществлять путем последовательного алгебраического суммирования прогностических коэффициентов (ПК) указанных клпнико-лабораторных показателей. При сумме ПК, равной +12 баллам, вероятность правильного прогноза развития местного геморрагического синдрома достигает 94,0%. При получении суммы, равной -13 баллам, у пациента с вероятностью 95,5% прогнозируется эритематозный характер РВ.

Использование прогностической шкалы позволяет осуществлять отбор лиц (из числа поступающих в первые дня болезни с эритематозными проявлениями рожи) с повышенным риском развития местного геморрагического синдрома. Это позволяет данной категории пациентов сразу же назначать с профилактической целью активную противогеморрагическую терапию.

Проведенные нами проверочные исследования показали сравнительно высокую точность предлагаемого способа. Осуществить однозначный прогноз оказалось возможным у 82,0% больных. Показатели чувствительности, специфичности, информативности и точности данного способа оказались равными соответственно 100%, 91,7%, 90,9% и 95,5%.

У1.3. Способы прогноза рецидивирующего течения заболевания у больных, впервые заболевших рожей

Одной из задач, которые мы ставили в данной работе, являлась разработка и усовершенствование способов прогноза рецидивирующего течения рожи на этапе первичного заболевания. В последние годы была предложена целая серия способов, основанных в большинстве своем на использовании различных иммунологических тестов. Однако все они оказались более или менее эффективными лишь в отношении ранних рецидивов заболевания, не позволяя определять вероятность появления отдаленных возвратов и повторов РВ. Между тем. перспективный прогноз направленности течения этого заболевания (с развитием или без развития ранних и поздних рецидивов) представляется весьма актуальным, особенно применительно ПР нижних конечностей. В меньшей степени это касается более редко встречающихся ПР лица и рук, характеризующихся склонностью соответственно либо к сравнительно редкому, либо - достаточно частому рецидивированию.

Как и ранее, для разработки способов прогноза рецидивирующего течения заболевания у больных ПР был использован метод Вальда. В соответствии с принципами последнего, в попарно сравниваемых группах больных ПР разной локализации с регистрировавшимися и не регистрировавшимися в последующие 3-7 лет наблюдения рецидивами была проведена соответствующая статистическая обработка наиболее значимых с прогностическом отношении показателей. Речь идет о ряде клинических, дерматоглифических, иммуногенетических и иммунологических признаков, в частоте которых у больных сравниваемых групп были выявлены достоверные отличия. Расположенные в порядке убывающей информативности, эги признаки и составили основу для построения грех шкал прогнозирования рецидивирующего течения заболевания у больных ПР нижних конечностей (табл.5), лица и верхних конечностей. Последовательно подвергая алгебраическому суммированию ПК представленных на шкале признаков и получая соответствующий результат, можно достаточно точно определить у конкретного больного ПР вероятность развития у него рецидивирующей формы заболевания. При сумме, равной - 13 баллам, вероятность правильного прогноза составит 95,5'%., при - 20 баллах - 99,0%. при - 30 баллах - 99.9%.

Показатели чувствительности, специфичности, информативности и эффективности предлагаемого способа прогноза составили соответственно 97,8%, 98,7% и 98,2%, значительно превосходя таковые при использовании

ранее известных способов (В.Е. Рычнев с соавт.. 19S2; В.М. Фролов, 1984, 1986, 1990; Ю.Г. Пустовой. 1990: H.A. Тищенко, 1990; В.Н. Жидких. 1991 идр).

Одной из наиболее сложных проблем, связанных с РВ, является терапия часто рецидивирующих форм заболевания (В.Л. Черкасов, 1986). В связи с этим, большое значение имеют мероприятия, направленные на снижение числа рецидивов рожи, что может быть обеспечено максимально рано начатым противорецидивным лечением. В свою очередь, для этого необходим своевременный и качественный прогноз подобного, часторецидивнрующего течения РВ. Отсюда возникает потребность в разработке способов, позволяющих определять еще на этапе первичного заболевания не только повышенную склонность к рециднвированию рожи, но и прогнозировать развитие конкретных ее форм - РР или ЧРР.

Нами разработан способ прогноза развития РР или ЧРР применительно к больным ПР нижних конечностей, при которой прежде всего и формируется часторецидивируюшая форма заболевания. Такого рода прогноз осуществляется только тем пациентам, которые ранее уже были отнесены по соответствующей прогностической шкале к лицам с повышенным риском рецидивнрования рожи. Из таких больных были сформированы две группы: I) с развитием в последующем сравнительно редких и 2) частых рецидивов заболевания. Выявленные у них на этапе первичного заболевания клинические, иммуногенетические и иммунологические показатели, в частоте которых были зарегистрированы межгрупповые различия, и легли в основу построенной нами прогностической шкалы (табл.б).

* * *

Хочется надеяться, что результаты проведенных нами исследований позволят расширить существующие представления о патогенезе рожи, а предложенные способы прогноза найдут свое применение в практическом здравоохранении.

Таблица 5

у уть- \ гт V ут р1~ч1т~*т_г/'"ч'3 г т ПАП д 14 т. ТС РТ Тт Т "гт I Г}Т.Г Т Г Т~ ТУТ и '"7 { {СЕ

ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ РОЖЕР! НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Определяемый при так Характеристика признака ПК (в }СЛ оадлах)

1. Оетаючные явления перенесенной рожи (на мометп выписки нч стационара) ест ь ист -7 +5

1 Лимфослач нижней конечное!!! есть нет +2

вровень прогпвастрептокакковьи; igB (при выписке ц ■ стациопа-рп) > 17.3 KL/.i < 17,3 КЬ/л -i: -ч

4 111.А В35 есть нет -6

:>. I1LADR3 есть пел

6. Ожирение есть нет +5

7. Микочы стоп и noneii сеть пет 1}

s H LA DR1 есть тл- -4 + 1

9. Ш-А DR5 еет ь нет -{

1'). ФАМ с ГС: швершенность ф'люцшоча (в начальном периоде оо-лечнп) > 50'\ < 5(1» ( +2

II Хроническая пепо шая целоеi а ючноель есль нет -j -Ч

i: Содержание ЦИК {при выппскеш ciашюнара) > 126 сд < 126 ед. +2

и ФАН с 1С: чавертешюсль ф'агошпом (в начальном периоде ¿Золе пш) * > 50% < 5(1" i

14 Дермаюглпфика наличие уюров на пикпенаре есть нет -t-j -1

ь. НСГ-iecT. стимулированный стрептококковым аллергеном (в начальном периоде oo.ieuni) ** >У.6"о ■J.6 -6.4'С <6 4'. + 1 -4

16. Ш.А1зи есть нет о + 1

17. Вофаст паипепта (на момент первичною чаболеванш} < 50 лет > 50 лет -1

IH. Дермаюглпфшкн: наличие поперечной складки гшюкпара есть нег -1

1». Н1.АВ13 есть нег 0

20. 1 р>ппы крови АВО, 0(1) А(П) ВШ1) AE(ÏV) 0 +1 -1

21. HLAB5 ест ь нет 4-3 (1

•>■> H LA А26 есть нет -о (1

H LA »15 есть пел о"

24 Коэффициент ( D-W/i L)X + (при выписке ич стационара} <1.1 > 1 1 +1

25. IILACW: ест к нет -3 Ù

26. С г. ч.:п чаоолевания роже,; \ олпжаишнл родс1вешн1ков есль нет •4 0

2/. 11 LA AI еегь нет -1 +-1

2S FILA A9 ее п. nei + 2 0

2У. HLA CW3 есль пет + > 1)

3(|. H LA B16 есль нет 0

31. 11 LA BIS ее i ь нег -Г) (I

HLA DR? есль ИС1 0

JJ. 11 LA ISS сеть нет 0

34. HI.AB27 есль НС! + 1 о

Примечание: * • пртнак может uu ib кегкиьхмиш только вместо при шнка пол М- 10:

** - прпшак .Njc/Kcf быть пепольчоиан только вмело примака иодЛ'.' 1С или 12

Таблица 6

ШКАЛА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ РР ИЛИ ЧРР У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ РОЖЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Характеристика ПК

№ Определяемый признак признака (о усл. баллах)

X. Уровень противострептококковых IgE (при >17.3 кЕ/л -13

выписке из стационара) <17,3 кЕ/л +4

2. HLA В35 есть -4

нет +4

3. Лимфостаз нижней конечности есть -3

нет +3

4. Хроническая венозная недостаточность есть -3

нет +2

5. HLA В12 есть -5

нет +1

6. ФАН с ГС: завершенность фагоцитоза (в >50% +3

начальном периоде болезни) ¿50% -2

7. Остаточные явления перенесенной первичной есть -1

рожи нет +4

8. HLA B8 есть +5

нет -1

9. ФАМ с ГС: завершенность фагоцитоза (в >50% +3

начальном периоде болезни)11 5 50% -1

10. HLA Cw2 есть +4

нет -1

11. Микозы стоп и ногтей есть -1

нет +3

12. HLA B18 есть +8

нет 0

13. HLA B27 есть +6

нет 0

14. HLA В40 есть +7

нет 0

15. HLA В16 есть +7

нет 0

16. HLA А19 есть +7

нет 0

17. Пол пациента есть -1

нет +2

18. Случаи заболевания рожей у ближайших есть -1

родственников нет 0

19. Коэффициент CD4+/CD8+ (при выписке из <1.1 -1

стационара) >1.1 +1

20. Ожирение есть 0

нет +1

Примечание: - признак используется только вместо признака под №6.

ВЫВОДЫ

1. В патогенезе рожи важную роль играют генетические факторы, определяющие, в значительной мере, индивидуальную предрасположенность к. этому заболеванию. Наследственная детерминированность рожистого воспаления (РВ) имеет полигенную природу. что проявляется положительными ассоциациями с некоторыми показателями дерматоглифики (наличием промежуточного осевого - трирадиуса. поперечной складки гипотенара; увеличенным углом atd), с фенотипом Hp 22, с эритроцитарным антигенов В (III), с антигенами HLA-системы: A3, В8, В12, В35, Cw4, Cw6 и DR1, а также - отрицательными связями с фенотипом Hp 2-1, с 0(1) группой крови, с аллелями HLA: АЮ, А32, В5, BIS. В40, Cw2 и DR2.

2. Развитие рецидивирующего течения рожи коррелирует с таким показателем дерматоглифики как поперечная складка гипотенара, с В(Ш) группой крови, с HLA AI, В12, В35, C\v2 и DR1. Наличие у больных первичной рожей (ПР) узоров в области гипотенара. А(Н) группы крови, HLA В5, BI3, В15, Cw3 и DR3 делают рецидивирование болезни маловероятным. Полученные данные могут быть использованы для прогноза развития рецидивирующих форм РВ.

3. Острое течение рожи (первичная, повторная и рецидивирующая) характеризуется повышением ФАН и ФАМ с ß-гемолитическим стрептококком (ГС), умеренным снижением количества в крови CD3+- и Сй4+-лимфоцитов, кратковременным повышением уровня общих и противострептококковых IgE; хроническое (часто рецидивирующая рожа) - угнетением ФАН и ФАМ с ГС, выраженным и длительно сохраняющимся снижением количества CD3+-и С04+-лимфоцитов, продолжительной гиперпродукцией общих и специфических IgE. Выявление корреляций этих показателей с дерматоглифическими и иммуногенстнческими маркерами свидетельствует о том, что характер функционирования указанных защитных систем при различных формах РВ определяется, в значительной степени, генотипом больных.

4. В патогенезе рожи и ее кожных проявлений принимают непосредственное участие специфические Ig класса Е, гиперпродукция которых у больных рецидивирующими формами болезни ассоциирована с наличием у них поперечной складки гипотенара и HLA В35. Длительная циркуляция в крови указанных Ig свидетельствует о высоком риске развития у реконвалесцентов РВ ранних рецидивов заболевания.

5. Компоненты калликреин-кининовой системы, и в частности плазменный калликреин (КК), играют важную роль в патогенезе рожи. При быстрой и выраженной активации этой системы обычно развивается эритематозная форма заболевания, при сравнительно медленной - геморрагическая. Определение уровня активности плазменного КК в начальном периоде болезни может быть использовано для прогнозирования у больных с эритематозными проявлениями РВ местного геморрагического синдрома.

6. Гормональный спектр у больных рожей характеризуется преимущественными сдвигами со стороны половоспецифических гормонов. У женщин это проявляется повышенным содержанием плазменного тестостерона (во всех возрастных группах), сниженной секрецией ФСГ и ЛГ у

пожилых и повышенной - у молодых: постоянной гипоэсгрогенемией в старшей возрастной группе и периодической (в предменструальном периоде цикла) - в молодом возрасте. У больных мужчин, независимо от возраста, выявляется повышенный уровень в крови эстрадиола, прогестерона, ФСГ, ЛТГ и пониженный ЛГ. Характер гормонального дисбаланса у больных PB на протяжении болезни и реконвалесцентного периода существенно не меняется и. возможно, определяется особенностями генотипа склонных к этому заболеванию людей.

7. Комплексное использование (на основе альтернативного анализа Вальда) генетических, иммунологических, гормональных и биохимических показателей позволило разработать ряд достаточно информативных способов прогноза развития рожи и направленности ее течения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления лиц с повышенным риском заболевания рожей разной локализации целесообразно использовать комплекс клинических, генетических и гормональных показателей по разработанным нами шкалам.

2. Для раннего прогноза развития местного геморрагического синдрома у больных с эритематозными проявлениями рожистого воспаления необходимо учитывать кратность заболевания, группу крови ABO, количественный уровень ЦИК и активность плазменного каллнкреина. При уровне последнего в начальном периоде болезни свыше 50 МЕД/мл с высокой вероятностью прогнозируется эрптематозная форма рожи, при показателях < 30 МЕД/мл - геморрагическая.

3. Прогнозирование рецидивирующего течения рожи на этапе первичного заболевания может осуществляться на основе использования ряда клинических и иммунологических показателей по разработанным нами прогностическим шкалам.

4. Для повышения точности прогноза рецндивирования рожистого воспаления может быть использовано определение в крови противострептококковых JgE. Выявление их повышенного уровня в раннем реконвалесцентном периоде (перед выпиской из стационара) пошоляет прогнозировать развитие в ближайшем будущем ранних рецидивов рожи.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Характеристика иммунного статуса больных рожей с разной степенью интоксикации (Л.Д. Левина. Ю.М. Амбалов. А П. Коваленко и ор. // Синдром интоксикации в инфекционной патологии: Tes. оокл. Ш-го съезба инфекционистов. -М: Смоленск. 19X9. - С 292-294.

2. Состояние гормонов гипофиза, наопочечников. гцитовшпюй железы v больных рожистой инфекцией /Ю М. Амбалов. А.П. Коваленко. Л.Н. Хомченко. А.Б. Hepoûo /У Акт.пробл.рожистой инфекции: Tes.Оокл. 1-й Bcecoios пауч.-прикт.конф. - \1.: Ворошиловграо. 19X9 - С.5-6.

3. Половые и гомЬотропте гормоны г больных рожей пожилого возраста /Ю.М. Амбалов. Л.Н. Хомченко. А.П. Коваленко и <)р. //' Всесокн.конф. "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний": Тез.оокл. - Звеш/гороо. /990. - С. 9.

4. Амбалов Ю.М... Коваленко А.Л. О наследственной предрасположенности к роже // Врач. дело. - 1990. -Nu 12. - С. 103-104.

5. Амбалов Ю. М.. Коваленко А. П. Знамение иммунных механизмов в формировании рожи //Диагностика и лечение основных инфекционных заболеваний в современных условиях: Тез.докл. 111-го съезда инфекц.Белоруссии. - Минск. 1990. - С.178-180.

6. Лечение больных рожей нижних конечностей непрямым эндолимфютическим введением бициллина-3/Л.Д. Левина, Н.С. Айткулуев. Ю.М. Амбалов. А.В. Усаткин// Сав.медицина. - 1990. - № 4. - С.94-97.

7. Применение реакции пассивной гемагглютинации для выявления аутоиммунных сдвигов у больных первичной и рецидивирующей рожей /И. А. Ктенова. Е.П. Москаленко. Ю.М. Амбалов и др. //Реабилитация иммунной системы: Тез.ддкл. ¡1-го Всесоюз.симпозиума с международным участием. - Цхалтубо. ¡990. - С.39-40.

X. Амбалов Ю.М.. Лииник ВВ.. Малышева Л.И. Распределение лейкоцитарных антигенов в здоровой популяции коренных жителей Ростовской области (казаков) // 2-й Всесоюз.съем) мед.генетиков: Тез. докл. - М.. 1990. - С. 16-17.

9. Использование антигенов системы HLA для прогноза течения рожистой инфекции / Ю.М. Амбалов. А.П. Коваленко. Л.П. Маликова иор. // Там же. - С. 17.

10. Влияние пенициллинотерапии на экспрессию антигенов системы H LA у больных рожистой инфекцией I/ А.П. Коваленко. Ю.М. Амбалов. ЛИ. Малышева. ЛИ. Маликова // Там же. - С. 201-202.

! 1. Применение цитогенетического метода исследования у больных рожей / С. С, Петров. А. П. Коваленко. Ю. М. Амбалов и ор. // Там лее. - С.344-345.

12.Амбалов Ю.М. Кишическая диагностика, прогноз и лечение рджн: Инфюрм.-метод, материалы для врачей-инфекционистов, хирургов и дерматологов. - Ростов-на-Ддну. 1991.-35 с.

13.Значение показателей дерматоглифики в патогенезе и прогнозировании рецидивов рожистой инфекции /Л.Д. Левина. А.П. Коваленко. Ю.М. Амбалов, Е.И. Сероштанова // Известия СК ИЦ ВШ: Естественные науки. - 1991. - №' 1. - С. 112115.

14.Опыт непрямой эндолимфатическог! терапии бициллином-З при роже нижних конечностей / Ю.М. Амбалов. Л.Д. Левина. Н.С. Айткулуев. А.П. Коваленко // Нижегороо.мед.ж. -1991. -МЬ2. - С.28-30.

15.Поляк А.И. Амбалов Ю.М.. Коваленко А.П. Роль иммунных механизмов в развитии рожистого воспаления//Иммунология. - 1991. - Ai' 3. - С. 72-74.

16.Амбалов Ю.М. Особенности течения рожи на современном этапе и перспективы улучшения способов ее диагностики, прогноза и лечения // Сосуоистая и общая хирургия: Тез.докл. Всеросс.конф).хирургов. посвящ 70-летию Рост.обл. НОХ. -Ростов-на-Дону. 1991. - C.179-1S2.

17.Генетические аспекты рожистой инфекции / Ю.М. Амбалов. Л.Н. Хомченко. Л.П. Маликдва и др. /! Там же. - С.230-231.

Ht. Уровень половых и гонадотропных гормонов крови у женщин, больных рожей / Ю М. Амбалов. Л.Н. Хомченко. АЛ. Коваленко и др. //Там же. - С.184-186.

19.Амбалов ЮМ.. Хомченко Л.Н.. Денищенко И.И. Роль сывороточного ИгЕ в патогенезе рожистой шфекции //Там же. - С.7.

20.Использование показателей калл икр еин-кинииовой системы для прогнозирования развития геморрагической формы рожи / Ю.М. Амбалов. Н.С. Айткулуев. А.П. Коваленко и др. // Тез.докл. 4-го Всесоюз. съезда специалистов по клин.лабор.диагностике. - М.. 1991. - С.б.

21. Амбалов Ю.М.. Коваленко А.П. Иммунологические аспекты рожистой инфекции // Стафилококковые инфекции: Росс.сб.иауч.трудов. - Санкт-Петербург. ¡991. - С. ¡28133.

22.Значение иммунологических механизмов в развитии кожных поражений при роже / А.И. Поляк. Ю М. Амбалов. А.П. Коваленко и др. // Там же. - С. 134-141.

23.Использование показателей калликреин-киннновой системы для прогноза развития

геморрагической формы ролей /Ю.М. Амбалов. Л.Д. Левина, ti.С. Айткулуев и др. // Лабор. дело. - 1991. -Л? 8. - С.44-47.

24. Патогенетическое и прогностическое значение уровня иммуноглобулинов класса Е при роже / Ю.М. Амбалов. А. П. Коваленко. А.В. Усаткии. Л И. Хомченко // Врач. dew. -1991. - A'Í 9. - С 76-79.

2?. Изменения каллнкрет-кшшнопой систем!,/ у больных с эритематозной и геморрагической формой рожи / Ю.М. Амбалов. Л Д. Левина. Н.С. Айткулуев и др. // Врач.дела. - 1991. -Л? 11. - С. 92-95.

26.Пд.чяк АН.. Амбалов Ю.М.. Коваленко А.П. Значение иммунологических и иммуногенетических показателей в прогнозе рецидивирующего течения заболевания у больных первичной рожей нижних конечностей // Tes.докл. 1-го Республ. съезда иммунологов и аллергологов Азербайджана. - Баку. 1992. - С. 189-190.

27.Влияние непрямой тоолнмфатнческой аншибиотикотерапии на клинические и иммунологические показатели у больных рожей нижних конечностей / Л.Д. Левина. Ю.М. Амбалов. A.If. Поляк и Ор. //Антибиотики и химиотерапия. - 1992. - Л? б. -С. 24-26.

28.Иммунный статус и иммуномодуляция в эксперименте и клинике инфекционных заболеваний / А.И. Поляк. Ю.М. Амбалов. Л.М. Румбешт и ор. // 1-й пезо иммунологов России: Тез. докл. - Новосибирск. 1992. - С.372.

29.Поляк А.И.. Амбалов Ю.М.. Айткулуев Н.С. Влияние непрямой энОолимфитической терапии бициллином-3 на клинико-иммунологические показатели у больных рожей нижних конечностей // Иммунология. - 1992. - .Ve 5. - С.52-54.

30.Pol)ak А . Ambalox Yu.. Ko\alenko A. The Role of Allergic Reactions of IgE-dependent and Immimocomplex Types in Erysipelas Pathogenesis //Asian Pasific Journal of Allergy and Immunology: Abstract First Asian Pacific Congress of Allergy and Immunology. -Bangkok f Thailand). 1992. - P. 135.

31.Амбалов Ю.М.. Левина Л.Д. Коваленко А.П. Использование клинических, иммуногенетических и иммунологических показателей оля прогноза развития рецидивирунпцей формы рожи нижних конечностей //Врач.дело. - 1992. -At' 9. - С.60-65.

32.Поляк А.II.. Амбалов Ю.М.. Маликова Л.П. Результаты иммуногенетического скрининга лиц. подверженных заболеванию рожей // Мелсдунар. симпозиум по аллерг. и K.vat. иммунологии: Тез.оокг. - Алма-Ата. 1992. - С.11.

33. Амбалов Ю.М.. Левина Л Д.. Коваленко А.П. Патогенетическое и прогностическое значение генетических показателей г больных рожей //Нигчсегороо.мед.ж. - 1992. - Л? 4.-С. 16-1 К.

34.Влияние пенициллинотерапии на экспрессию антигенов HLA-системы _)' больных рожей / Ю.М. Амбалов. А.П. Коваленко. Л.И. Малышева. Л.П. Маликова // Иммунология. - 1993. -А'г 1. - С. 65-66.

35.Immunologic Assessment of Anlireturrent Efficiency of Antilnoticotherapy in Patients with Chronic Recurrent Erysipelas /A. Polyak. Yu. Ambalow A. Koralenko. N. Pshenichnaya // International Symposium on Immunotherapy of Infections: Abstracts. - Berlin (FRG). 1993. -P. 6-S.

36 Амбалов Ю.М. Патогенетические механизмы рожистого воспаления // Тез.науч.работ конф.. посвящ. ПЮ-летию со дня ро.ясО.проф. Б.З. Гутникова. -Ростов-на-Дону, 1993. - С. 69- 70.

37.Клинико-иммунологическая оценка ■лрфн'ктивности непрямой >ндолнмфатической терапии бициллином-3 у больных рожей / Ю.М. Амбалов. А.П. Поляк. Л.Д. Левина и др. //Ж.микробиол. - 1993. - Л'» 6. - С. 114-115.

38.Думбаозе ОС.. Амбалов Ю.М., Пшеничная Н.Ю. Использование гемолизата аутокрови в комплексном лечении больных рожей нижних конечностей: Инф.-метод, письмо - Ростов-на-Дону. 1995. -4 с.