Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические факторы формирования церебро- и кардиоваскулярных заболеваний у лиц молодого возраста

На правах рукописи

ХОХЛОВА ОЛЬГА ИВАНОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЦЕРЕБРО- И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14 00 16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2007

ООЗОВ55 Ю

003065510

Работа выполнена в Федеральном государственном лечебно-профилактическом учреждении "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров", г Ленинск-Кузнецкий

Научный консультант доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Устьянцева Ирина Марковна

доктор медицинских наук, профессор кафедры патофизиологии

ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава Уразова Ольга Ивановна

доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАМН, зам директора по науке ГУ НИИ

кардиологии ТНЦ СО РАМН Лишманов Юрий Борисович

доктор медицинских наук, профессор, зав кафедрой патологической физиологии ГОУ ВПО Омская государственная

медицинская академия Росздрава Долгих Владимир Терентьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кемеровская государственная

медицинская академия Росздрава

Защита состоится "_"_2007 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 096.01 при Сибирском государственном медицинском университете Росздрава (634050, Томск, Московский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Сибирского государственного медицинского университета Росздрава

Автореферат разослан "_"_2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета Г А Суханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти и инвалидизации в промышленно развитых странах мира [Преображенский ДВ и соавт, 2002; Автандилов А Г и соавт, 2003] Среди них первое место занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) Церебральный инсульт является третьей по значимости причиной смерти и одной из частых причин госпитализации и длительной инвалидизации [WHO, 2003, Mohr J Р et ai, 2004, Heart Disease and Stroke Statistics , 2005] Россия выделяется среди экономически развитых стран мира высокой частотой инсульта и смертностью от него [Скворцова В И, 2001] В настоящее время отмечается тенденция к «омоложению» церебро- и кардиоваскулярной патологии [Левин Я И и соавг, 2001, Оганов Р Г, Масленникова Г Я, 2000] Все это определяет крайнюю важность мероприятий по первичной и вторичной профилактике данных заболеваний

Известно, что в основе большинства ССЗ лежит атеросклероз, который в течение многих лет протекает бессимптомно и, как правило, становится достаточно выраженным к моменту появления клинической симптоматики [Шальнова С А и соавт, 2004] Поэтому раннее выявление факторов риска (ФР) и профилактика развития атеросклероза в детском и юношеском возрасте имеют первостепенное значение для улучшения состояния здоровья взрослых и увеличения продолжительности жизни [Дегтярева Е А и соавт, 2002, Леонтьева И В , 2002]

Наиболее мощным и распространенным ФР, оказывающим существенное влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, является артериальная гипертензия (АГ) [Елисеев О М, Ощепкова Е В , 2002, Барсуков А В , Горячева А А , 2003] Многочисленные работы по выявлению истоков АГ у взрослых показали, что они своими корнями уходят в детский и подростковый возраст [Леонтьева И В , 2002, Ольбинская Л И и соавт, 2003] По данным литературы, повышенное артериальное давление регистрируется у 12-18% школьников, остается повышенным у 33-42% подростков, из них у 17-25% артериальная гипертония приобретает прогрессирующее течение с формированием гипертонической болезни [Ледяев М Я и соавт, 2003] Последствия артериальной гипертен-зии у детей проявляются через много лет Нередко начальным этапом гипертонической болезни, атеросклероза и ИБС становится артериальная гипотензия [Вейн AM, 1998]

Уровень артериального давления - важнейший, но далеко не единственный фактор, определяющий тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения [Чазова И Е и соавт, 2004] Большое значение имеет наличие или отсутствие сопутствующих факторов риска [Тимофеева ТН и соавт, 2005] В настоящее время серьезное

внимание во взглядах на формирование сосудистой патологии стало уделяться метаболическим факторам [Sternberg D , 2002, Shishehbor М N, Hazen S L, 2004] Среди них особое место занимает гомоцистеин [Спиридонова М Г и соавт, 2001, Warren С, 2002] Причины, приводящие к нарушению метаболизма гомоцистеина и развитию гипергомоцистеинемии, разнообразны [Bolander-Gouaille С , 2002, Un-gari Z Et al, 2003, Lee R., Frenkel E P, 2003] Однако, независимо от причины, гомоцистеин, при повышении его концентрации в плазме крови, оказывает повреждающее действие на стенку сосудов и на систему свертывания крови, создавая условия для атеросклеротических изменений в сосудах и повышенного тромбообра-зования уже в молодые годы [Stein J Н, McBride Р Е, 1998, Puddu Р, 1999; Ефимов В С, Цакалофф А, 1999; Шевченко О П, 2005]

Независимое влияние ФР на заболеваемость и смертность диктует необхо- ' димость изучения и контроля этих факторов на локальном, региональном и национальном уровнях, так как имеют место существенные различия в распространенности ФР и в показателях смертности при ССЗ между регионами и странами [Шальнова С А. и соавт, 2004]

В связи с этим возникает необходимость исследования метаболических показателей и реологических свойств крови у пациентов молодого возраста с крайними проявлениями церебро- и кардиоваскулярных заболеваний (с ишемическим инсультом и инфарктом миокарда), а также у подростков групп риска (с артериальной гипотензией и гипертензией), уточнения роли гомоцистеина в генезе данных заболеваний, для получения более глубоких представлений о патогенетических факторах и механизмах формирования церебро- и кардиоваскулярной патологии у лиц молодого возраста, ее клинического течения и разработки новых диагностических принципов, позволяющих оценить степень риска, тяжесть состояния и прогноз, а также разработать целенаправленные профилактические мероприятия

Цель исследования Выявить патогенетические факторы церебро- и кардиоваскулярных заболеваний у лиц молодого возраста и разработать на их основе принципы профилактики данных заболеваний Задачи исследования

1 Выявить особенности изменений липидного спектра крови, показателей воспалительного процесса, реологических свойств крови и определить содержание в сыворотке крови глюкозы, мочевой кислоты и гомоцистеина у пациентов с ишемическим инсультом и инфарктом миокарда

2 Установить взаимосвязь клинических и метаболических проявлений ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста.

3 Оценить показатели липидного, углеводного и электролитного спектров крови, активности процессов перекисного окисления липидов, реологических свойств крови и содержание в сыворотке крови мочевой кислоты у подростков с артериальной гипотензией и гипертензией

4 Изучить проявления инсулинорезистентности у подростков с артериальной гипотензией и гипертензией

5 Оценить уровень гомоцистеина, витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови подростков с артериальной гипотензией и гипертензией

6 Выявить зависимость показателей «метаболического профиля» от уровня гомоцистеинемии у детей с артериальной гипотензией и гипертензией

7 Разработать принципы коррекции метаболических нарушений у подростков

Научная новизна

Впервые в сравнительном аспекте представлена комплексная оценка метаболического профиля крови, состояния гемореологии и воспалительного процесса в остром периоде ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста При этом показано, что развитие инфаркта миокарда сопровождается более существенным изменением липидного спектра крови на фоне повышенного уровня I омоцистеинемии, фибриногенемии и активного воспалительного процесса. Клиническое течение ишемического инсульта происходит на фоне выраженного нарушения реологических свойств крови, обусловленного увеличением вязкости крови, концентрации фибриногена и гомоцистеина, и зависит от степени изменения этих показателей

Впервые установлено, что у подростков как с артериальной гипертензией, так и с гипотензией наблюдается сочетание различных метаболических и реологических факторов риска формирования церебро- и кардиоваскулярной патологии, характеризующееся у подростков с артериальной гипотензией изменениями липидного профиля крови, проявляющимися увеличением концентрации холестерина за счет атерогенной фракции холестерина липопротеинов низкой плотности и уменьшением концентрации апопротеина-А-1, повышением концентрации гомоцистеина, уменьшением концентрации ионов магния в сыворотке крови, повышением вязкости крови и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов У подростков с артериальной гипертензией отмечаются более выраженные изменения липидного спектра крови, сопровождающиеся увеличением активности процессов перекисного окисления липидов, и повышенное содержание в сыворотке крови гомоцистеина, инсулина, кортизола, мочевой кислоты

Показано, что у подростков с артериальной гипотензией и гипертензией происходит формирование метаболического синдрома на фоне гиперинсулинемии

Получены данные, показывающие, что повышение концентрации гомоци-стеина в сыворотке крови подростков связано с уменьшением содержания витамина В12 и фолиевой кислоты и сопровождается, у подростков с артериальной гипер-тензией, увеличением концентрации мочевой кислоты, снижением концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и апопротеина-А1

Впервые проведена оценка влияния фолиевой кислоты и витамина В12 на метаболические показатели у подростков с исходно повышенной концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови Установлено, что применение фолиевой кислоты и витамина В12 позволяет снизить концентрацию гомоцистеина крови при одновременной коррекции уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, апо-В и мочевой кислоты, что определяет возможность использования данных витаминов для профилактики формирования церебро- и кардиоваскулярной патологии у подростков Практическая значимость

Полученные данные позволили расширить существующие представления о патогенетических механизмах развития церебро- и кардиоваскулярной патологии у лиц молодого возраста

Выявленные особенности метаболических и реологических нарушений при ишемическом инсульте и инфаркте миокарда у лиц молодого возраста составляют основу для осуществления комплексного подхода к профилактической и терапевтической стратегии данных заболеваний

Выделены параметры, позволяющие оценить степень тяжести и возможный функциональный исход ишемического инсульта у пациентов молодого возраста (в первом случае — гомоцистеин, во втором случае — фибриноген и гомоцистеин) (Положительные решения о выдаче патентов на изобретения «Способ оценки степени тяжести ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет» № 2005141375/15(046096) и «Способ прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет» № 2005141376/15(046097).

Показано, что оценку риска развития сердечно-сосудистой патологии у подростков необходимо проводить с помощью алгоритма, включающего исследование липидного спектра крови (холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицериды, апопротеин-А1, апопротеин-В), глюкозы, инсулина, индекса инсулинорезистентности, электролитов (натрий, магний), мочевой кислоты, гомоцистеина, витамина В!2 и фолиевой кислоты На основании результатов исследования выделены наиболее значимые из этих параметров (уровень гомоцистеина более 7 мкмоль/л и инсулина более 14,5 мкМЕ/мл) и предложен «Способ диагностики первичной артериальной гипертензии и гипотензии у подростков» (Положительное решение о выдаче патента на изобретение №2005141378/15(046099).

Результаты оценки влияния витамина Ви и фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апопротеина-В и мочевой кислоты позволили рекомендовать их применение для профилактики сердечно-сосудистой патологии

Полученные данные могут быть использованы в дальнейшем для оценки степени риска и прогноза развития церебро- и кардиоваскулярной патологии у лиц молодого возраста, а также для разработки программ индивидуальных профилактических мероприятий

Реализация результатов

Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологического и педиатрического отделений Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров» (г Ленинск-Кузнецкий), а также в учебный процесс кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО Новокузнецкий ГИУВ и кафедры патофизиологии ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава

Положения, выносимые на защиту

1 Развитие острого ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста сопровождается сочетанием атерогенной дислипидемии с повышенным уровнем показателей, способствующих ускорению атеросклеротаческих процессов и усугублению юс клинических проявлений (глюкоза, мочевая кислота, гомоцистеин, фибриноген, вязкость крови) При этом инфаркту миокарда сопутствуют более выраженные изменения показателей липидного спектра крови и воспалительного процесса, в то время как ишемическому инсульту - более существенное нарушение реологических свойств крови

2 Особенности клинического течения, степень тяжести и функциональный исход ишемического инсульта у лиц молодого возраста определяются уровнем фибриногенемии, гомоцистеинемии и повышением вязкости крови Тяжелое течение ишемического инсульта, в отличие от легкого и среднетяжелого, сопровождается значительным увеличением вязкости крови и содержания гомоцистеина и фибриногена

3. Артериальной гипертензии и гипотензии у подростков сопутствует сочетание различных метаболических и реологических факторов риска развития церебро- и кардиоваскулярной патологии, количество и выраженность которых более существенны у подростков с артериальной гилертензией

4 У подростков с артериальной гилертензией и гипотензией гилеринсули-немия сопровождается формированием метаболического синдрома, который проявляется атерогенными изменениями липидного спектра крови При этом у подро-

стков с артериальной гипертензией отмечается более высокая масса тела, а у подростков с гипотензией — гипергликемия при сниженной массе тела

5 У подростков с артериальной гипертензией при уменьшении содержания в сыворотке крови фолиевой кислоты и витамина Вп в большей степени, по сравнению с подростками с артериальной гипотензией, выражено увеличение уровня гомоцистеинемии, которое сопровождается повышением концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты, снижением концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и апопротеина-А1

6 Профилактика формирования церебро- и кардиоваскулярной патологии у подростков возможна при использовании фолиевой кислоты и витамина В]2 за счет снижения концентрации гомоцистеина в сыворотке крови, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апопротеина-В и мочевой кислоты

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены на научно-практических врачебных конференциях ФГЛПУ "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" (Ленинск-Кузнецкий, 2002, 2003 , 2004, 2005), научно-практической конференции "Здоровый ребенок - здоровая нация" (Кемерово, 2003), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию Кемеровской области (Кемерово, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 10-летию Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" (Ленинск-Кузнецкий, 2003), Н-ом Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию городской клинической больницы №1 (Новокузнецк, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная медицинская помощь проблемы и решениям (Ленинск-Кузнецкий, 2004), III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004), IV Всероссийском семинаре памяти профессора Н А. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте» (Томск, 2005), 25"ом международном симпозиуме по интенсивной терапии и неотложной медицине (Брюссель, Бельгия, 2005), заседании Ученого Совета ФГЛПУ "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" (Л -Кузнецкий, 2005), на I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), 26"ом международном симпозиуме по интенсивной терапии и неотложной медицине (Брюссель, Бельгия, 2006), X Всероссийском форуме с международным участие «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» имени академика В И Иоффе (Санкт-

Петербург, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2006)

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 232 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 4 глав собственных результатов исследования, обсуждения, выводов, приложения и библиографического списка, включающего 622 источника, из них 347 - отечественных и 275 зарубежных Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 26 рисунками

Публикации по теме диссертации опубликовано 58 печатных работ, получено 3 положительных решения о выдаче патентов на изобретения

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" по комплексной теме "Разработка эффективных способов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний " (№ Госрегистрации 01200010135)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе Федерального Государственного лечебно-профилактического учреждения «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров» (г Ленинск-Кузнецкий, руководитель Центра - д м.н , профессор В В Агаджанян) Автор выражает глубокую признательность за консультативную и практическую помощь на всех этапах исследования директору Центра - доктору медицинских наук, профессору Ваграму Вагановичу Агаджаняну, заведующей неврологическим отделением, доктору медицинских наук, профессору Татьяне Леонидовне Визило, врачу-неврологу Ирине Анатольевне Писаревой, заведующей педиатрическим отделением №1 Марине Павлсзне Дунаевой, заведующей отделением функциональной диагностики, кандидату медицинских наук Ирине Валентиновне Власовой

Исследования выполнены с информированного согласия пациентов (или их близких родственников, в случае ограниченной способности больного к общению), а также родителей детей, участвующих в исследовании, и соответствуют нормам Хельсинкской декларации (2000 г)

В клинических условиях было обследовано 30 пациентов в возрасте от 36 до 45 лет (молодого возраста, согласно рекомендациям экспертов ВОЗ от 1963 г) в остром периоде ишемического инсульта (1 группа) и 20 пациентов с острым инфарктом миокарда (2 группа) (табл 1) Диагноз устанавливался на основании данных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования Критериями исключения были возраст моложе 36 и старше 45 лет, наличие в анамнезе

перенесенной черепно-мозговой травмы, хронической дисциркуляторной энцефалопатии тяжелой степени, хронической сердечной недостаточности, врожденной патологии

Среди больных ИИ преобладали мужчины (19) Пациенты с ОИМ - все мужчины У 20 пациентов с ИИ выявлен атеротромботический подтип ишемиче-ского инсульта, у 6 пациентов - лакунарный, у 2 - кардиозмболический, у 1 - ге-модинамический, у 1 - недифференцированный

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп взрослых пациентов

1 группа Ишемический инсульт 2 группа Инфаркт миокарда Контроль

Количество 30 20 20

Средний возраст, годы 42,4±0,73 42,2±0,98 42,7±0,39

Мужчины 19 20 13

женщины 11 0 7

Отягощенная наследственность 8 9 7

Курение 4 7 4

Злоупотребление алкоголем 0 3 0

Для объективизации тяжести состояния и оценки выраженности неврологического дефицита при поступлении пациента использовали международные клинические шкалы- шкала инсульта американского национального Института Здоровья МН-ММЭБ, шкала Оргогозо, скандинавская шкала, индекс нарушения приспособительной активности Исход функционального восстановления оценивали по 100-балльной шкале Бартела По степени тяжести и выраженности неврологического дефицита пациенты распределились на три группы 1 группа - с ИИ легкой степени тяжести, имеющие незначительный неврологический дефицит (п=8), 2-е ИИ средней степени тяжести, имеющие умеренный неврологический дефицит (п=11), 3 - с ИИ тяжелой степени тяжести, имеющие выраженный неврологический дефицит (п=11)

Контрольную группу составили 20 здоровых лиц

Вторым этапом работы было выявление групп риска по раннему развитию церебро- и кардиоваскулярных заболеваний С этой целью было обследовано 134 подростка в возрасте от 12 до 16 лет (девочки от 12 до 15 лет и мальчики от 13 до 16 лет) Первую группу составили 44 подростка с артериальной гипотензией, вторую - 65 подростков с артериальной гипертензией (табл 2) Критерием постановки диагноза являлось троекратное повышение артериального давления более 95 пер-центиля (для гипертензии) или троекратное понижение артериального давления менее 5 перцентиля (для гипотензии) для соответствующего возраста и перцентиля

роста в зависимости от пола по результатам случайных измерений (нормативы National High Pressure Education Program, Методические рекомендации 2003 г ) Критериями исключения были- ожирение, сахарный диабет, вторичный генез заболевания

Для установления диагноза и выявления поражения органов-мишеней про-водилость всестороннее клинико-функциональное обследование всех детей

Группу контроля составили 25 детей с нормальным артериальным давлением, не предъявляющие жалоб и не имеющие хронических заболеваний

Таблица 2

Характеристика исследуемых групп подростков

1 группа артериальная гипотензия 2 группа артериальная гипертензия Контроль

Количество 44 65 25

Среднии возраст, годы 13,3±0,22 13,4±1,40 13,2±0,31

девочки 31 21 12

мальчики 13 44 13

Отягощенная наследственность 20 29 11

Среднее САД, мм рт ст 95,2±2,5! 132,7±3,17 10б,4±2,15

Среднее ДАД, мм рт ст 60,1±2,11 81,1±2,98 72,4±2,08

Степень полового созревания (по шкале Таннера) 3-4 3-4 3-4

В качестве материала исследований в работе использованы цельная кровь, сыворотка и плазма крови, тромбоциты периферической крови пациентов исследуемых групп Распределение клинического материала в зависимости от использованных методов исследования представлены в таблице 3

Метаболические показатели и реологические свойства крови изучались с использованием следующих методов

1. Лшшдный спектр крови:

а) Содержание общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) определяли на автоанализаторе "ШТАСШ-912" (Roche Diagnostics Corporation, Germania) при помощи наборов фирмы "Roche Diagnostics GmbH" (Germania)

б) Содержание холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) определяли расчетным методом [Комаров Ф.И. и соавт 1981]

в) Концентрацию апопротеинов (апо-A-I, апо-В) оценивали турбидиметри-ческим методом, используя наборы фирмы "Dialab" (Австрия)

2. Перекисное окисление липидов оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови в реакции с тиобарбитуровой кислотой [Владимиров Ю А, Арчаков А И, 1972]

Таблица 3

Распределение клинического материала в соответствии с использованными методами исследования

№ п/п Исследуемые параметры Количество взрослых Количество подростков

1 группа 2 группа Контр группа 1 группа 2 группа Контр группа

1 Липидный спектр крови (ХС, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ХСЛПОНП) 30 20 20 44 65+15 25

2 Апопротеины - A-I и -В - - - 40 40+15 25

3 Малоновый диапьдегид - - - 44 65+15 25

4 Определение глюкозы 30 20 20 35 36+15 20

5 Кортизол - - - - 15 10

6 Инсулин, ИР - - - 35 36 20

7 Мочевая кислота 30 20 20 44 65+15 25

8 Электролиты (ионы натрия, калия, хлора, магния, общего кальция) - - - 44 65+15 25

9 Вязкость крови 30 20 20 44 65+15 25

10 Количество эритроцитов, тромбоцитов 30 20 20 44 65+15 25

11 Агрегация тромбоцитов 30 20 20 44 65+15 25

12 Количество ретикулопитов 20 15 15 - - -

13 Эритропоэтин 30 20 20 - - -

14 Фибриноген, ПТИ 30 20 20 44 65+15 25

15 Количество лейкоцитов, гранулоцитов 30 20 20 - - -

16 С-реактивный белок 15 10 10

17 Цитокины 30 20 20 - -

16 С-реактивный белок 15 10 10

17 Цитокины 30 20 20 - - -

18 Гомоцистеин 30 20 20 44 65+15 25

19 Витамин В12, фолиевая кислота - - - 44 65+15 25

Всего исследований 365 245 245 550 957 325

Примечание +15 во 2 группе подростков означает, что 15 подростков из 65 обследовались дважды -дои после приема витаминов В ¡2 и фолиевой кислоты, ИР - индекс ипсулинорези-стентности, ПТИ- протромбииовый индекс

3 Содержание глюкозы определяли ппокозооксидазным методом на анализаторе "HITACHI- 912" (Roche Diagnostics Corporation, Germama) при помощи наборов фирмы "Roche Diagnostics GmbH", Mannheim, Germama.

4 Уровень инсулина и кортизола в сыворотке крови определяли на иммуно-хемилюминесцентном анализаторе "IMMULITE" (США) с использованием наборов фирмы DPC (США) Инсулинорезистентность оценивали по гликемическому индексу [Саго F, 1991] и индексу HOMA-IR (Homeostasis Model Assesment) Рас-

считывали глшсемический индекс как отношение уровня глюкозы крови натощак (в ммоль/л) к уровню инсулина натощак (в мкМЕ/мл) Индекс HOMA-IR получали в результате деления произведения концентрации глюкозы и инсулина на 22,5 [Бова Е В , 2003, Ройтберг Г Е и соавт, 2004] Критерием инсулинорезистентно-сти считали величину индекса более 2,7

5 Концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты определяли энзима-тическим методом на автоанализаторе "ШТАСШ- 912" (Roche Diagnostics Corporation, Germama) при помощи наборов фирмы "Roche Diagnostics GmbH"

6 Содержание ионов магния, кальция, натрия, калия, хлора в сыворотке крови определяли автоматизированными методами на биохимическом анализаторе "ШТАСШ- 912" (Roche Diagnostics Corporation, Germania) при помощи наборов фирмы "Roche Diagnostics GmbH", Mannheim, Germania

7 Реологические свойства крови

а) Вязкость крови определяли на ротационном вискозиметре '"АКР-2" (Россия) со свободно плавающим ротором при скоростях сдвига в диапазоне от 10 до 200 с"1

б) Количество эрироцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов определяли на гематологическом анализаторе "Medoruc СА 620 - Thor - " (Швеция)

в) Аграгационную активность тромбоцитов определяли по методу J V Born (1962) на агрегометре фирмы "BIO/DATA Corporation' (США) В качестве индукторов использовали адреналин, АДФ, коллаген и ристомицин в исходных концентрациях lxlO"3 M, 2x10"4 M, 1,9 мг/мл и 1,5 мг/мл, соответственно

г) Определение концентрации фибриногена проводили нефелометрическим способом [Rossi Е. et al, 1988] на коагулографе "ACL-100" (Instrumentation Laboratory, Италия) с использованием реактивов этой же фирмы

д) Концентрацию эритропоэтина определяли на иммунохемшпоминесцеш-ном анализаторе "IMMULITE" (США) с использованием наборов фирмы DPC (США)

е) Количество ретикулоцитов подсчитывали в суправитально окрашенных бриллиантовым крезиловым синим (производства ЗАО «ЭКОлаб», гЭлектро-горск) мазках крови

8 Воспалительный процесс оценивали по количеству лейкоцитов, гранулоцитов, концентрации фибриногена, С-реактивного белка (СРБ) и цитокинов - ин-терлейкинов, -6, -8 ( ИЛ-6, ИЛ-8), растворимого рецептора интерлейкина-2 (ИЛ-2R) и фактора некроза опухоли а (ФНО-а)

а) Концентрацию СРБ определяли высокочувствительным иммунотурбиди-метрическим методом на автоанализаторе "ШТАСШ-912" (Roche Diagnostics Cor-

poration, Germania) при помощи наборов фирмы "Roche Diagnostics GmbH", Mannheim, Germania.

б) Концентрацию цитокинов и растворимого рецептора интерлейкина-2 в сыворотке крови определяли на иммунохемилюминесцентном анализаторе ' IMMULITE" (США) с использованием наборов фирмы DPC (США)

9 Уровень гомоцистеина, витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови определяли на иммунохемилюминесцентном анализаторе "IMMULITE" (США) с использованием наборов фирмы DPC (СИ1А)

Весь представленный в работе цифровой материал обработан с использованием показателей базовой статисгаки с расчетом средних величин (М±т) Для оценки достоверности различий, в зависимости от вида распределения, использовали t-критерий Стьюдента, непараметрический критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона для попарно связанных выборок Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05

Оценка статистической связи (корреляция) между исследуемыми параметрами осуществлялась с помощью нахождения коэффициентов корреляции рангов Пирсона или Спирмена. Влияние изучаемых показателей на прогноз оценивали с помощью пошагового линейного регрессионного анализа Для подтверждения информативности и значимости полученной модели проводили дисперсионный анализ

Все математические операции и графические построения проведены на персональном компьютере IBM/PC с использованием программных пакетов "EXCEL", "WORD" и статистического пакета программ Statistica 6,0

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Метаболические показатели и реологические свойства крови у пациентов, перенесших ишемический инсульт и инфаркт миокарда в молодом возрасте

Липидный спектр крови. В результате проведенного исследования у пациентов, перенесших ИИ или ОИМ, были выявлены изменения липидного спектра крови, что проявлялось увеличением содержания общего ХС (на 30%, Р=0,00014, и 40%, Р=0,014) и ТГ (в 2,4 раза, Р=0,003, и 3,2 раза, Р=0,007, соответственно, относительно значений у здоровых лиц) (рис 1). Наряду с этим имело место изменение содержания ХС в липопротеинах различной плотности Так, содержание ХС ЛПОНП у пациентов 1 и 2 групп было в 2,4 и 3,4 раза, соответственно, выше, по сравнению с контрольным значением у здоровых лиц, а ХС ЛПНП - на 38% и 49%, соответственно Одновременно отмечались более низкие значения параметра, характеризующего антиатерогенную фракцию ХС ХС ЛПВП на 21% и 34%, соответственно, был ниже контрольных значений

м моль/л 7 л

*

ХС ТГ ХСЛПОНП хслпнп хслпвл

Рис. 1, Показатели липидного спектра крова у пациентов, перенесших ашемическиИ инсульт

(I группа, п=30) и острый инфаркт миокарда (2 группа, п=20): * - достоверность различии по t-критерто Стыодента в сравнении с контрольными значениями при Р< 0,1)5; + -достоверные отличия между 1 и 2 группами; ХС -холестерин, 11 '-триглицериды, ХСШ1НП, ХСЛПОНП, ХСЛПВЦ—соответственно, хонестерин липопротеинов низкой плотности, очень низкой плотности и высокой плотности

Полученные результаты свидетельствуют о наличии атерогенной дислипо-протеинемии у пациентов, перенеси!их ИИ »ли ОИМ в молодом возрасте, что подтверждалось величиной индекса атерогеш-гости (б \,9 и 2,8 раза, соответственно, превышающей) контрольный уровень). При этом наиболее выраженные изменения шпидного спектра кровк выявлен trf у шщ, перенесших ОИМ, что, вероятно, свидетельствует о большей значимости вклада атерогенной дислипопротеиттемаи в развитие инфаркта миокарда.

Концентрация глюкозы и мочевой кислоты. Рядом авторов показано, что распространенность ИБС в значительной степени ассоциируется с уровнем ги-гкфгликемии, причем эта связь опосредуется через наличие атерогенной диетто-протсинемии [Ansel J3.J., 2002; Isomaa В. et al., 2001]. Гипергликемия вызывает глйкозилирование различных белков, что приводит к изменению их свойств, повышению иммуногенности и развитию сосудистых осложнений [Камышников B.C., 2000]. Еще одним из метаболических нарушений, связанных с повышенной заболеваемостью ССЗ, является нарушение пуринового обмена, сопровождающегося гиперурикемией (Бритов А.Н. и соавт,, 20061.

В настоящем исследовании у пациентов обеих групп были выявлены более высокие концентрации глюкозы и мочевой кислоты r сыворотке крови по сравнению с контрольными значениями (табл. 4),

Повышение концентрации глюкозы у обследуемой категории пациентов может быть следствием активации симпатоадреналовой системы как проявления стресс-реакции [Хньтченкб Л.К., Сапронов Н.С., 2003; Eliot R.S., 1992]. Уровень

мочевой кислоты в крови, как и уровень глюкозы, в данном случае, также может отражать повышение основного обмена, обусловленного стрессом [Ровда ЮИ, РовдаТС, 2001]

Таблица 4

Концентрация глюкозы, мочевой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови пациентов, перенесших ишемический инсульт (1 группа) и инфаркт миокарда (2 группа)

Контроль (п=20) 1 группа (п=30) 2 группа (п=20)

Глюкоза, ммоль/л 5,0±0,09 6,2±0,29* 6,0±0,34*

Мочевая кислота, мкмоль/л 278±28,3 374±23,2* 388±24,9*

Гомоцистеин, мкмоль/л 8,2±0,59 11,7±0,19* 14,7±2,31*

Примечание * - достоверность различий по t-критерию Стьюдента в сравнении с контрольными значениями при Р<0,05

Не исключено также, что наблюдаемые гипергликемия, гиперурикемия и дислипидемия служат проявлением метаболического синдрома, способствующего даже при отсутствии избыточной массы тела ускорению развития атеросклероти-ческих изменений сосудов сердца и мозга. Отмечающиеся более выраженные дис-метаболические сдвиги у пациентов с ОИМ позволяют предположить, что особенно чувствительными к этим нарушениям являются коронарные сосуды

Уровень гомоцистеина. Средняя концентрация гомоцистеина в сыворотке крови больных, перенесших ИИ и ОИМ, на 43% и 79%, соответственно, превышала контрольное среднее значение у здоровых лиц (табл 4)

Факт, что гомоцистеин способствует развитию кардио- и цереброваскуляр-ных заболеваний, показан в многочисленных работах [Либов И А., 2003, Буваль-цев В И, 2001, Ридкер П, Рифай Н, 2001; Чепеленко Г В , 2001, Харджаи К Дж., 2001, Hankey G J, 1999, Nygard О и соавт., 1997; Boushey С и соавт., 1995, Reis R и соавт, 1994] Механизмы возникновения васкулярных осложнений при гиперго-моцистеинемии в настоящее время интенсивно изучаются [Котельников М.В, 2004] Большинство исследователей считают основным прямое токсическое действие гипергомоцистеинемии на эндотелий, приводящее к его повреждению [Medina М et al, 2001, Mudd S Н. et al, 2001] Нарушение системы гемостаза и эндотелий-зависимого пути тромбообразования, связанные с гипергомоцистеинемией, способны также принимать участие в патогенезе тромботических осложнений [Ling Q, Hajjar К А, 2000]. Показано также влияние повышенного уровня гомоцистеина на регуляцию биосинтеза липидов [Добронравов В А и соавт, 2006, Werstuck G Н et al, 2001, Horton J D et al., 2002], апоптоз и воспаление [Zhang С. et al ,2001].

Реологические свойства крови. Как известно, гипергомоцистеинемия, дислипидемия и тесно связанный с ними атерогенез сопровождаются изменениями

гемостатических механизмов, способствуя нарушению реологических свойств крови и повышенному тромбообразованию [Шевченко О П, 2004]

Интегральным показателем, отражающим реологические свойства крови, является ее вязкость При исследовании вязкости крови у пациентов с ИИ отмечалось ее увеличение, в большей степени выраженное на высоких скоростях сдвига (рис 2)

сПз 9 _

3 -

10 20 100 200

Рис 2 Вязкость крови (сПз) при различных скоростях сдвига (с'1) у пациентов, перенесших ишемический инсульт (1 группа, п - 30) и острый инфаркт миокарда (2 группа, п = 20) * - достоверность различий по I-критерию Стьюдента в сравнении с контрольными

значениями при Р<0,05

Вязкость крови у пациентов с ОИМ незначительно отличалась от наблюдаемой у здоровых лиц только на высоких скоростях сдвига и была существенно ниже, чем у больных 1 группы

По данным Н Н Фирсова, гемореологическая патология является неспецифическим изменением механических свойств крови, сопровождающим большинство острых и хронических нарушений циркуляции крови и отягощающим течение основного заболевания [Фирсов Н Н, 2002]

Показатели периферического звена эритрона и эритропоэтин. Важное значение в изменении вязкости и текучести крови имеют показатели, связанные с количеством эритроцитов и их физико-химическими свойствами [Владыцкая О.В и соавт., 2005] В проведенном нами исследовании достоверных отличий по изучаемым параметрам у пациентов с ИИ по сравнению с контрольными значениями не выявлено (табл 5)

У пациентов с ОИМ была отмечена отчетливая тенденция к снижению изучаемых показателей периферического звена эритрона - количества эритроцитов и гемоглобина — и достоверное снижение гематокрита (табл 5), что свидетельствует о развитии анемии у данной категории пациентов

Таблица 5

Показатели периферического звена эритрона и концентрация эритропоэтина в сыворотке крови пациентов, перенесших ишемический инсульт (1 группа) и инфаркт миокарда (2 группа)

Контроль (п=20) 1 группа (п=30) 2 группа (п=20)

Эритроциты, х10и/л 4,6±0,09 4,8±0,09 4,3±0,17+

Гемоглобин, г/л 134±3,2 135±3,4 130±5,55

Гематокрит, % 42,6± 1,20 40,1±1,04 38,3±1,62*

MCV, фл 85,5± 1,81 83,8=Ы,62 89,3±1,79*+

Ретикулоциты, %о 5,0±0,38 (п=15) 5,7±0,39 (п=20) 7,3±0,30 (п=15)*+

Эритропоэтин, мМЕ/мл 10,0±1,22 9,1±1,14 13,2±3,19

Примечание * - достоверность различий по критерию Стьюдента в сравнении с контрольными значениями при Р<0,05, + - достоверные отличия между исследуемыми группами, МСУ— средний объем эритроцитов

При этом у больных с наиболее низкими уровнями эритроцитов, гемоглобина и гемато!фита наблюдалось повышение концентрации эритропоэтина, что, вероятно, отражает реакцию организма в ответ на гипоксию, связанную как со сниженными функциональными возможностями сердца, так и с недостаточной кислородной емкостью крови, и направленную на стимуляцию эритропоэза Параллельно у пациентов 2 группы отмечали увеличение среднего объема эритроцитов (MCV) и количества ретикулоцитов. Преобладание макроцитарных фракций эритроцитов и числа ретикулоцитов у этих пациентов может являться свидетельством максимального напряжения эритропоэза, характерного для «эритропоэтического стресса» [Микаелян Н.П и соавт, 1991, Соболевская Л В и соавт, 2001] В результате этого из костного мозга повышается выход новообразованных эритроцитов, имеющих, по сравнению с обычными, большие размеры [Сороковой В И и соавт, 1994] и худшую проходимость через капилляры [Карабанов Г Н и соавт , 2001]

Количество тромбоцитов и их агрегационная активность. В результате проведенного исследования достоверных отличий по количеству тромбоцитов и их среднему объему не выявлено Также не наблюдалось и изменения агрегацион-ной активности тромбоцитов Возможно, при ИИ и ОИМ происходит повышенное потребление наиболее активных тромбоцитов, участвующих в тромбообразова-нии, или же снижение способности тромбоцитов к агрегации после активации их в сосудистом русле, что отмечали некоторые авторы при остром коронарном синдроме [Воскобой И В , Мазуров А В , 2004].

Концентрация фибриногена. Важным фактором нарушения агрегатного состояния крови является повышение количества фибриногена [Dintenfass L, 1976, Koemg W et al, 1997, Шевченко О.П, 1996] Его концентрация у больных в

остром периоде ишемического инсульта оказалась на 66% выше контрольной величины (Р<0,05), а у больных с ОИМ - на 118% (Р<0,05)

Увеличение концентрации фибриногена в плазме крови могло произойти, вероятно, вследствие усиленного синтеза печенью данного фактора, а также факторов внешнего пути свертывания крови, что нашло свое отражение в увеличении протромбинового индекса (ПТИ) (на 67% у пациентов 1 группы, Р<0,05, и на 119% у пациентов 2 группы, Р<0,05) Полученные результаты свидетельствуют о нарушениях коагуляционного потенциала крови, проявляющихся в гиперкоагуляции В генезе гиперкоагуляции при ИИ и ОИМ, по-видимому, имеют значение как активация симпатоадреналовой системы, усиление процессов ПОЛ, гак и гипоксия и нарушения микроциркуляции В свою очередь, глубокие расстройства в системе гемостаза могут явиться причиной нарушения микроциркуляции [Владимиров ЮА, 1998, Баркаган 3 С., 1997, Золотокрылина ЕС, 1999] и еще более значительной гипоксии тканей

Кроме того, из ишемизированных поврежденных тканей в большом количестве могут выделяться тромбопластические и другие белковые соединения, в ответ на появление которых в кровеносном русле включаются иммунологические процессы, увеличивается уровень белков острой фазы [Высоцкая В.Г (Ионова) и со-авт, 1997] Одним из широко известных острофазовых белков и является фибриноген

Показатели воспалительного процесса. К настоящему времени установлено, что воспалительный процесс, характеризующийся активацией и пролиферацией эндотелиальных и гладких мышечных клеток, образованием цитокинов и компонентов комплемента, играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза [Насонов Е Л и др , 1999, Ross R, 1990, 1999, Hansson G К., 1997, Biasucci LM et al, 2000] Полагают, что наличие воспалительного компонента имеет важное значение в процессе перехода стабильной атеросклеротической бляшки в нестабильное состояние, приводящее к ее разрыву и образованию тромба [Ребров А.П, И В Воскобой, 2004] При этом сама атеросклеротическая бляшка может инициировать развитие локальных и системных воспалительных реакций Поскольку атерогенные классы лнпопротеинов являются потенциально провоспа-лительными факторами, можно предположить, что воспалительный процесс при атеросклерозе является следствием универсальной ответной реакции эндотелия на повреждающее действие липидов и липопротеинов [Gotto А М, 2001]

Наиболее используемым показателем наличия воспалительного процесса в клинической практике является количество лейкоцитов

Количество лейкоцитов. В результате исследования у больных обеих групп выявлено увеличение количества лейкоцитов в периферической крови - на

25% у пациентов 1 группы и на 71% у пациентов 2 группы, по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц (табл 6) При этом отмечались сдвиги и в процентном соотношении клеток белой крови, что проявлялось увеличением числа гранулоцитов.

Таблица б

Количество лейкоцитов, гранулоцитов, цитокинов и С-реактивного белка в периферической крови пациентов, перенесших ишемический инсульт (1 группа) и острый инфаркт миокарда (2 группа)

Контроль (п=20) 1 группа (п=30) 2 группа (п=20)

Лейкоциты, xlOv /л 5,5±0Д4 6,9±0,44* 8,7±0,78*+

Нейтрофилы, % 57,1±0,71 66,2±1,12* 69,1±2,21*

С-реактивный белок, мг/л 2,7±0,22 (п=10) 7,1±0,27*(п=15) 8,7±0,43 *+(п= 10)

Интерлейкин-8, пг/мл 7,2±0,57 10,3±0,85* 9,6±0,42*

Растворимый рецетор ин-терлейкина -2, Ед/мл 383,8±32,7 609,0±65,05* 717,1±61,5*

Фактор некроза опухоли-а, пг/мл 5,4±0,45 7,1±0,81 б,2±0,67

Примечание * - достоверность различий по 1-критерию Стьюдента в сравнении с значениями у здоровых лиц при Р<0,05, + - достоверность различий между 1 и2группами

Известно, что лейкоциты выступают как детектор воспаления, его интенсивности, кинетики и тенденции развития [Маянская С Д и соавт, 2006] Поэтому наблюдаемое более высокое содержание лейкоцитов в периферической крови у больных ОИМ может свидетельствовать о более активном воспалительном процессе при инфаркте миокарда

Концентрация цитокинов и С-реактивного белка. В процессе воспаления важная роль принадлежит медиаторам воспаления - цитокинам. К провоспали-тельным цитокинам относятся ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а При исследовании этих показателей у больных обеих групп были получены неоднозначные данные Так, наблюдалось повышение концентрации растворимого рецептора ИЛ-2 (ffiI-2R) (на 58,6% у пациентов 1 группы и на 86,8% у пациентов 2 группы) и ИЛ-8 (на 43% и на 33,3%, соответственно) (табл 6) Одновременно отмечалась тенденция к повышению ФНО-а, в то время как уровень ИЛ-6 у большинства пациентов, подобно контрольным пробам, оказался ниже порога аналитической чувствительности методики

Известно, что хемотаксический цитокин ИЛ-8 играет важную роль в инициации и поддержании воспаления, так как ответствен за индукцию адгезивных молекул, осуществляющих взаимодействие лейкоцитов и эндотелия и последующую лейкоцитарную экстравазацию в месте воспалительной реакции [Libby Р., Ross R, 1996, Kanda Т et al, 1996] Поэтому обнаруженное увеличение этого ме-

диатора у обследуемой категории пациентов может свидетельствовать об активности воспалительного процесса

Рецептор интерлейкина-2 играет решающую роль в регуляции иммунного ответа Связывание ИЛ-2 с его рецептором на поверхности Т-лимфоцита запускает серию внутриклеточных сигнальных процессов, в результате которых происходит активация и пролиферация субпопуляции покоящихся Т-клеток окончательно в генерации хелперов. супрессоров и цитотоксичных Т-клеток, которые являются медиаторами иммунного ответа [Козинец Г И и соавт, 2001] Большинство покоящихся клеток не экспрессируют существенного количества этого рецептора на своих поверхностях В процессе активации, молекулы рецепторов экспрессируют-ся на поверхности клеток, и высвобождается растворимая форма рецепторов По данным Оез\уа1 А с соавт (2001), повышение содержания этого рецептора совместно с ФНО-а могут служить маркерами более тяжелого воспаления и нестабильности атеросклеротической бляшки. ИЛ-211 может выступать также в качестве естественного ингибитора ИЛ-2, связывая его вне клетки и поддерживая тем самым баланс в цитокиновой сети Однако способность связывать ИЛ-2 у ИЛ-2Б1 слабее, чем его мембранного аналога, что, по мнению А С Симбирцева (1998 г ), В Г Лихванцева и соавт (2002 г ), ставит под сомнение значимость ИЛ-2Я как ингибитора ИЛ-2 Считается, что ИЛ-2К служит маркером активации лимфоцитов, поскольку концентрация его в сыворотке коррелирует с уровнем мембранной рецепции [Лихванцев В Г и соав , 2002]

Низкое содержание ИЛ-6 у обследуемых пациентов, вероятно, связано с повышенной экспрессией рецепторов эндотелиальными клетками, что способствует быстрой интернализации цитокинов и снижению их уровня в кровотоке [Мазуров В.И и соавт, 1999] Возможно также влияние лекарственных препаратов на цито-киновый профиль [ИшпоткИв Ь еАа1, 1999, БсЫейег В , Е>гех1ег Н, 2003, Иегаю-Majd А 2002]

Как правило, воспаление развивается локально, но в его реализации участвуют, в той или иной степени, практически все системы организма, прежде всего иммунная и нейроэндокринная [Черешнев В А , Гусев ЕЮ , 2001] Поэтому, не исключено, что сниженная продукция ИЛ-6, выявленная при обследовании больных в остром периоде ИМ и ИИ, связана с усилением секреторной способности коры надпочечников и увеличенной продукцией глюкокортикоидов При воспалении ИЛ-6 стимулирует секрецию надпочечниками кортизола, в то же время корги-зол при стрессе ингибирует синтез макрофагами ИЛ-6, сдерживая, по мнению В Н Титова (2003), развитие при стрессе реакции воспаления

В то же время у пациентов 1 и 2 груш было выявлено увеличенное, по сравнению с контролем, содержание вторичного медиатора воспаления - СРБ - в 2,6 и

3,2 раза, соответственно (Р<0,01) (табл 6) Синтез гепатоцитами белков острой фазы - вторичных медиаторов воспаления, как известно, является компенсаторной реакцией, направленной на ограничение очага воспаления и предотвращение системных проявлений воспаления Более существенное повышение концентрации СРБ у больных с ОИМ (на 22,5%, Р<0,05) может являться еще одним свидетельством более активного воспалительного процесса при инфаркте миокарда

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что у пациентов, перенесших ОИМ или ИИ в молодом возрасте, в остром периоде заболевания отмечаются стереотипные изменения метаболизма атерогенная дислипи-демия, повышение уровня глюкозы, мочевой кислоты и гомоцистеина, сопровождающиеся изменением реологических и стазиологических свойств крови, а также наличием признаков воспаления При этом выраженность указанных изменений различна для больных с ОИМ характерны значительные дисметаболические нарушения и более активный воспалительный процесс. Для больных с ИИ характерны выраженные нарушения реологических свойств крови Взаимосвязь клинических и метаболических проявлений ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста В процессе исследования была установлена связь клинического течения ишемического инсульта у лиц молодого возраста с уровнем гомоцистеинемии, фибриногенемии и вязкостью крови

Концентрация гомоцистеина и признаки атеросклероза сосудов головного мозга. Как известно, гомоцистеин, при повышении его концентрации в плазме крови, оказывает повреждающее действие на стенку сосудов и на систему свертывания крови, создавая условия для атеросклеротических изменений в сосудах и повышенного тромбообразования [Шевченко О П, 2004] При ультразвуковом дуплексном сканировании сосудов головного мозга у 73% пациентов обнаружены атеросклеротические изменения сонных артерий, причем у 8 из них - гемодина-мически значимый стеноз с образованием бляшек Средняя концентрация гомоцистеина у пациентов с признаками атеросклероза (п=22) составила 12,5±1,56 мкмоль/л и на 45% превысила уровень гомоцистеинемии (8,6±0,83 мкмоль/л) в группе больных без признаков атеросклероза сонных артерий (п=8) (Р=0,036)

Концентрация гомоцистеина и патогенетический подтип ишемического инсульта. Одним из тяжелых осложнений атеросьслеротической ангиопатии является тромбоз сосудов артериальной системы мозга. Анализируя характер клинического течения инсульта, в данном исследовании у 20 пациентов констатирован атеротромботический подтип ИИ, имеющий характерные особенности - прерывистое, ступенеобразное начало и постепенное нарастание симптоматики в течение нескольких часов или суток У этих больных отмечалось более высокое среднее

значение ГЦ (13,5±1,60 против 8,5±1,63 мкмоль/л у пациентов с лакунарным подтипом ИИ (п=6) (различия достоверны при Р<0,05)

Помимо разницы в содержании гомоцистеина в сыворотке крови, пациентов с атеротромботическим вариантом ИИ отличало от пациентов с лакунарным подтипом более тяжелое течение заболевания балл по шкале МН-ЫЖШ у больных с атеротромботическим подтипом ИИ в 3,15 раза превышал аналогичный показатель у больных с лакунарным подтипом ИИ (Р=0,003) Кроме того, у пациентов с атеротромботическим подтипом ИИ наблюдались более высокие значения фибри-ногенемии и скорости оседания эритроцитов (в 1,4 и 2,1 раза, соответственно, Р<0,05), что может свидетельствовать о нарушении суспензионной стабильности крови и активном воспалительном процессе

Корреляционная зависимость между степенью тяжести ишемического инсульта и уровнем гомоцистеинемии. При детальном анализе полученных результатов у больных с ИИ была установлена зависимость тяжести состояния от уровня гомоцистеинемии (табл 6)

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена между концентрацией гомоцистеина и суммой баллов по шкале Оргогозо составил Л=-0,47 (Р=0,0088, t (N-2) = - 2,817) При этом у пациентов с лепким неврологическим дефицитом средняя концентрация гомоцистеина не отличалась от контрольного значения У пациентов с умеренным неврологическим дефицитом средняя концентрация гомоцистеина на 20% превысила контрольное значение И у пациентов с выраженным неврологическим дефицитом содержание гомоцистеина в сыворотке крови оказалось на 85% выше контрольной величины

Связь тяжести ишемического инсульта с вязкостью крови и концентрацией фибриногена. В то же время была установлена зависимость степени тяжести состояния пациентов, перенесших ИИ, от вязкости крови на всех исследуемых скоростях сдвига (табл 7) Коэффициент корреляции между показателями вязкости крови и суммой баллов по скандинавской шкале оценки неврологического дефицита составил при скорости сдвига 200 с"1 - Ы= -0,4 (Р=0,035), при скорости сдвига 100 с"1 - -0,426 (Р=0,023), при скорости сдвига 20 с"1 - 11= -0,513 (Р=0,0053), при скорости сдвига 10 с'1 - Я= -0,48 (Р=0,0087) Выявлены корреляционные связи и между вязкостью крови и другими оценочными шкалами

Полученные в данном исследовании результаты установили также зависимость тяжести состояния пациентов с ИИ от уровня фибриногена Коэффициент корреляции между уровнем фибриногена и суммой баллов по шкале МН-ММ^ Ы= 0,52 (Р=0,0068, ^-2) = 2,953), по шкале Оргогозо -0,577 (Р=0,002, «Ъ(-2) = -3,46)

Таблица 7

Оценка неврологического дефицита, уровень гомоцистеина, фибриногена и вязкость крови у больных с ишемическим инсультом

Выраженность неврологического дефицита, степень тяжести

Легкая (п=8) Умеренная (п=11) Выраженная <п=И)

По шкале ШН-ШГОЗ, баллы 3,0±0,46 4,9±0,47* 9,0±0Д5*

По шкале Оргогозо, баллы 91,9±1,87 79,1±4,76* 35,0±4,04*

Концентрация гомоцистеина, мкмоль/л 8,05±0,733 10,96±1Д57* 16,02±2,444*

Концентрация фибриногена, г/л 3,4=0),21 4,8±0,16* 6,5±0,79*

Вязкость крови, сПз при скорости сдвига 200 с"1 4,1±0,19 4,6±0,16* 4,9±0,30*

100 с'1 4,5±0,17 5,1±0,1б* 5,4±0,32*

20 с'1 6,0±0,27 7,0±0,19* 7,3±0,36*

Юс1 6,9±0,35 7,9±0,15* 8,2±0,12*

Примечание * - достоверные отличия от значений у пациентов с легким неврологическим дефицитом по ¡-критерию Стьюдента при уровне значимости Р<0,05, ШН-ИШйВ - шкала инсульта американского национального Института Здоровья

Зависимость функционального исхода ишемического инсульта от концентрации гомоцистеина и фибриногена. Известно, что высокий риск смерти и плохой функциональный исход при различных типах инсульта зависят от тяжести состояния [вшеу Е, 2000]

При проведении пошагового регрессионного анализа, было выявлено, что наибольшее влияние на функциональный исход ишемического инсульта имеет концентрация фибриногена (ВЕТА=-0,5084, р=0,0005) и гомоцистеина (ВЕТА=-0,4692, р=0,00111), что позволило предложить способ прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц молодого возраста, основанный на определении в венозной крови концентраций гомоцистеина и фибриногена с последующим рассчетом линейного уравнения регрессии. Проведение дисперсионного анализа подтвердило, что полученная модель достаточно информативна и значима

Таким образом, степень тяжести и исход ишемического инсульта у лиц молодого возраста во многом определяются реологическими свойствами крови, зависящими от уровня гомоцистеинемии и фибриногенемии Наиболее высокие значения гомоцистеина наблюдаются в группе пациентов с атеротромботическим вариантом ИИ с выраженным неврологическим дефицитом

Наличие атеросклеротических изменений сосудов головного мозга и нарушение реологических свойств крови у пациентов с повышенной концентрацией

гомоцистеина подтверждают участие этого метаболита в процессах атерогенеза и тромбогенеза

Метаболические показатели и реологические свойства крови у подростков с артериальной гипотензией и гипертензией

Одновременно многочисленными исследованиями в России и за рубежом доказано, что можно предупредить преждевременную заболеваемость и смертность от ССЗ [Frankel D Н, 2000, Law М, 2000] Имеющиеся в литературе данные указывают на важность (в профилактическом отношении) выявления и коррекции ФР развития атеросклероза у детей и подростков [Kavey R W et al, 2003] При этом наибольшее значение имеет артериальная гипертензия [Леонтьева ЙВ, 2002] Результаты проспективных наблюдений показывают, что в 43-27% случаев повышенное АД, впервые выявленное в подростковом возрасте, сохраняется через 5-12 лет наблюдения, что становится риском по гипертонической болезни [Александров НА , 1991, Антонова ЛТ, 1993, Звездина ИВ , 1985] Самостоятельной проблемой для кардиологов, работающих с детьми и подростками, является также артериальная гипотензия [Белоконь Н.А, Кубергер МБ, 1987], распространенность которой составляет 7,8 -15,9% [Калоева 3 Д, 1994]

Среди факторов повышенного риска развития и прогрессирования ССЗ особое внимание обращено на некоторые биохимические параметры, которые являются индикаторами ранних метаболических нарушений [Ровда Ю И, Ровда Т,С, 2001] Это - нарушения липидного профиля, пуринового обмена, гормональный дисбаланс

Исходя из этого следующим этапом работы было обнаружение метаболических сдвигов у подростков групп риска - с артериальной шло- и гипертензией

Показатели липидного спектра крови. Проведенное исследование показало наличие изменений липидного состава крови у подростков обеих групп, более выраженное при артериальной гипертензии. Так, у подростков 1 группы, эти изменения ограничивались увеличением концентрации общего ХС, в среднем на 8% (Р=0,027), за счет атерогенной фракции ХС ЛПНП (средняя концентрация которого на 20% превышала контрольный уровень, Р=0,008) У подростков 2 группы, помимо увеличения концентрации общего холестерина (на 11%, Р=0,0059) и ХС ЛПНП (на 30%, Р=0,00045), выявлен более высокий уровень ТГ (на 29% превышающий среднее значение у здоровых подростков, Р=0,023), что свидетельствует о включении механизмов долговременной адаптации и развитии хронической стрессовой реакции, при которой с целью энергообеспечения происходит мобилизация из депо ТГ [Неудахин ЕВ и соавт., 1998], главным энергетическим материалом которых являются свободные жирные кислоты Целесообразность повышенного образования ХС заключается также в необходимости укрепления ьслеточ-

пых мембран в связи с усилением процессов мембранолиза при стрессе |Меерсон Ф.З., 1981J. Увеличение концентрации ТГ указывает на усиление трофотропных реакций организма, активации механизмов долговременной адаптации, осуществляющихся благодаря переключению обмена веществ с преимущественно углеводного на преимущественно липидпый [Таяшжая O.E. и соавт., 2001]. Повышение уровней ТГ и ХС в сыворотке крови обусловливает высокую атерогенность и предрасположенность к развитию атеросклероза. Подтверждением активации стресс-системы у подростков с артериальной гипертензиеЙ (n=L5) является установленное повышение концентрации кортизола в сыворотке крови (19,0±3,0.1 мкг/дл против 9,8±1,35 мкг/дл в контроле (л=10, Р<0,05).

Кроме того, в липидной транспортной системе крови у подростков 2-ой группы имело место изменение содержания ХС липопротеинов различной плотности (рис. 3), Так увеличение концентрации ХС ЛПНЛ сопровождалось одновременным снижением содержания ашиатерогенной фракции: ХС ЛПВП па 17% (Р=0,039).

0ХСЛПОНП

шхелпнп * охслпвл

контроль

1 группа

2 группа

Рис. 3 Содержание холестерина липопротеинов очень низкой платности (.ХСЛПОНЧ), низкой плотности (ХСЛПНП) и высокой плотности (ХСЛПВ) в сыворотке крови подростков с артериальной гипотензией (1 группа, п-44) и гипертшзиш (2 группа, п~65): * - достоверность различий по !-критерию Стьюденпш в сравнении с контрольными значениями при И<0,05

Известно, что функциональные свойства ЛП различной плотности зависят от их белковых компонентов [Титов В.Н., 1997; Климов А.Н.. Никулъчева Н.Т\, 1999]. И связи с этим у подростков был исследован апопротешговый состав сыворотки крови.

Содержание анонротсинов ано-А-1 и апо-В. Обнаружено, что у подростков с пшотспзией содержание апо-А-) на 8% (Р=0,00085), а у подростков с гипертензиеЙ на 14% (Р=0,00085), ниже, чем в контрольной группе. В то же время у детей 2

группы отмечалось повышение содержания в сыворотке крови белкового компонента атерогенных липопротеинов апо-В на 16% (Р=0,035) Выявленное увеличение апо-В могло быть обусловлено нарушением связывания ЛПНП клеточными рецепторами, так как известно, что механизм транспорта ЛПНП в клетку происходит вследствие связывания апобелковой части ЛП с рецепторным аппаратом клетки [Марри Р, 2004] Изменения в структуре липопротеинов или рецепторном аппарате клеток могут привести в дальнейшем к накоплению фракции ЛПНП [Титов В Н, 2001, Sloop С Н и соавт, 1987], что и было установлено в ходе исследования

Перекисиое окисление липидов. Одной из существенных особенностей метаболизма липидов является их способность к переокислению Известно, что в процесс метаболических повреждений перекисное окисление липидов включается ранее других повреждающих факторов [Биленко MB, 1989, Владимиров Ю А, 1989] При исследовании наиболее токсичного для клеток продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) - были получены данные, демонстрирующие увеличение активности процессов ПОЛ у детей с артериальной гипертензией, о чем свидетельствует повышение концентрации МДА, в среднем на 68% (Р=0,002) при сравнении с величинами этого показателя у детей двух других групп

Концентрация глюкозы и инсулина. В результате исследования достоверных отличий между группами по уровню гликемии не выявлено Однако было установлено увеличение средней концентрации инсулина у подростков 2 группы (на 62,7%, Р=0,0306) и тенденция к увеличению - у подростков 1 группы (Р=0,13) (табл 8) При этом отмечался значительный разброс значений инсулина в сыворотке крови, взятой натощак, у подростков всех исследуемых групп. Так концентрация инсулина в группе детей с нормальным АД варьировала от 3,9 до 15,6 мкМЕ/мл, в группе с гипотонией - от 3,5 до 49,2 мкМЕ/мл и в группе с гипертензией - от 3,3 до 78,2 мкМЕ/мл Незначительную гиперинсулинемию (уровень инсулина в сыворотке крови выше 14,5 мкМЕ/мл) отмечали у 13% детей контрольной группы, более значительную - у 39% детей первой и 47% детей второй групп

Индекс инсулинорезистентности. Для оценки инсулинорезистентности был использован гликемический индекс [Саго F , 1991], величина которого менее 0,33 считается признаком наличия инсулинорезистентности [Байрамгулов Ф М и соавт, 2002]. Этот индекс оказался недостаточно чувствительным для исследуемой категории пациентов, среднее его значение у детей трех групп достоверно не отличалось друг от друга (табл 8) Более показательным в данном исследовании был индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, рассчитываемый делением произведения концентрации глюкозы и инсулина на 22,5 [Ройтберг Г Е и соавт, 2004] У подростков с АГ отмечалось достоверное увеличение индекса инсулинорези-

стентности на 52,6% (Р<0,05), а у подростков с гипотензией - значительный разброс данного показателя

Таблица 8

Концентрация глюкозы и инсулина в сыворотке крови, значение гликемического индекса и индекса инсулинорезистентности (ИР) у подростков с артериальной гипотензией (1 группа) и гипертензией

(2 группа) (М±т)

Показатель Контроль 1 группа 2 группа

(п=20) (п=35) (п=36)

Глюкоза, ммоль/л 5,0±0,15 5,0±0,09 5,1±0,11

Инсулин, мкМЕ/мл 10,2±1,19 15,7±3,27 16,6±2,46*

Индекс ИР (HOMA-IR) 1,9±0,29 2,75±0,54 2,9±0,39*

Гликемический индекс 0,58±0,11 0,53±0,03 0,47±0,05

Примечание * - достоверность различий по критерию Стьюдента в сравнении с контрольными значениями у здоровых подростков приР<0,05

Состояние резистентности к инсулину и возможная компенсаторная гипе-ринсулинемия могут быть обусловлены низким уровнем физической активности и малой массой мышечной ткани [Титов В.Н, 2003], последнее, вероятно, имело место у подростков контрольной группы и у подростков с гипотонией Индекс массы тела (ИМТ) у «гипотоников» был значимо меньше, чем у детей с гипертензией.

Кроме того, у подростков 1 и 2 групп показано снижение физической работоспособности, выявленное путем исследования толерантности к физической нагрузке методом велоэргометрии по тесту Р\УС170 Низкая толерантность к физической нагрузке установлена у 66% детей обеих групп При этом мощность выполненной нагрузки у таких детей была в среднем на 33% меньше, чем у их здоровых сверстников Меньшим на 38,1%, по отношению к контролю, оказалось и время, затраченное больными на выполнение динамической нагрузки

Проявления гиперинсулинемии у подростков с артериальной гипотензией. Компенсаторным ответом на резистентность тканей к инсулину является увеличение синтеза и секреции инсулина, в результате чего концентрация глюкозы в крови поддерживается на нормальном уровне [Перова Н В и соавт, 2001, Ога-нов Р Г. и соавт, 2007] Однако, при разделении групп подростков на подгруппы в зависимости от уровня инсулина, у «гипотоников» отмечалась разница по содержанию глюкозы в сыворотке крови- она оказалась выше на 15% (Р=0,0358) при гиперинсулинемии (рис 4) У таких подростков наблюдалось также более высокое содержание ТГ, р-ЛП и ХС ЛПОНП (на 36%, 44%, и 51%, соответственно, р<0,05), что может свидетельствовать о развитии атерогенной дислипидемий Имело место также наличие признаков усиления процессов ПОЛ, выражающихся в увеличении концентрации малонового диальдегида (в 2,2 раза (Р<0,05)

01В группа

О 50 100 150 200 250

Рис 4 Сравнительная характеристика метаболических показателей (в %) у подростков с артериальной гипотензией при нормальном уровне инсулина (1А группа, п-21) и при гиперинсулинемии (1Б группа, п-14) * - достоверность различий по критерию Манпа-Уитни между 1А и 1Б группами при Р<0,05, (!-ЛП—липопротеины низкой плотности, ХСЛПОНП—холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ - триглицериды, МДА - малоновый диальдегид

Проявления гиперинсулинемии у подростков с артериальной гипертен-зией. У подростков с АГ, имеющих повышенный уровень инсулина, достоверных отличий по исследуемым метаболическим показателям не выявлено, за исключением индексов инсулинорезистентности гликемический индекс Саго в 3,4 раза, индекс НОМА-ГО. в 3,3 раза превысили значения, зарегистрированные у детей с АГ, не имеющих гиперинсулинемии Отмечалась также тенденция к повышению уровня глюкозы в сыворотке крови (на 14%, Р=0,087), триглицеридов и липопротеинов низкой плотности Однако у данной категории детей наблюдалась более высокая масса тела, что, вероятно, связано с формированием так называемого метаболического синдрома Инсулинорезистентность, как известно, приводит к ин-гибированию липопротеинлипазы, что способствует гипертриглицеридемии, повышению аппетита и ожирению с формированием «порочного круга» [Мамедов М.Н и соавт, 2000]

Концентрация мочевой кислоты. Ряд авторов утверждают о наличии связи между инсулинорезистентностью тканей и увеличением уровня мочевой кислоты [Гинзбург ММ, Козупица ГС, 1997, РассЬии Р и соавт, 1991] Повышенную концентрацию мочевой кислоты относят к составным компонентам метаболического синдрома [Донсков А.С и соавт, 2002, Бутрова С А, 2001, Перова Н В и соавт, 2001; Ровда Ю.И., Ровда Т С, 2001, Сатиз1Р, 1966] В результате проведенного исследования было обнаружено увеличение концентрации мочевой ки-

слоты в сыворотке крови подростков с артериальной гипертензией на 20% (Р=0,0035)

Многие авторы рассматривают повышение концентрации мочевой кислоты у детей как признак, высоко сопряженный с уровнем артериального давления [Ровда ТС., 1988, 2000, Карве МД и соавт, 1989] Это характеризует мочевую кислоту как один из многих факторов риска, определяющих развитие АГ у человека

Электролитный состав сыворотки крови. Известно, что гиперинсулине-мия способствует задержке в организме натрия вследствие непосредственного действия повышенного уровня инсулина на почечные канальцы, приводящего к ускорению реабсорбции катиона натрия [Вашей А, 1992] Кроме того, известно влияние инсулина на активность Ка,К-АТФазы, Са, Mg-ATФaзы [Мамедов М Н и соавт, 2000]

В настоящем исследовании повышение уровня инсулина у подростков с артериальной гипертензией сопровождалось незначительным, но достоверным увеличением концентрации ионов натрия (на 2,5%, Р=0,0235)

При обследовании детей с артериальной гипотензией выявлено достоверно более низкое содержание ионов магния в сыворотке крови, по сравнению с значением у здоровых детей (на 8,5%, Р=0,038) Возможно, пониженная концентрация магния у подростков с артериальной гипотензией может быть одним из факторов, способствующих в дальнейшем развитию у этой категории пациентов артериальной гипертензии.

Реологические свойства крови у подростков с артериальной гипотензией

и гипертензией

Вязкость крови. В литературе приводятся данные исследований, в которых было показано, что увеличение вязкости крови коррелирует с тяжестью артериальной гипертензии и, следовательно, может рассматриваться как фактор патогенеза гипертонической болезни и ее прогрессирования [Терехина Е В , 1997].

Анализ результатов исследования показал увеличение вязкости крови на всех исследуемых скоростях сдвига у детей обеих групп в среднем на 6-8% у подростков с артериальной гипотензией и на 12-14% у подростков с артериальной гипертензией

Известно, что вязкость крови является интегральным показателем и определяется следующими основными факторами плазменным (содержание белков, в том числе фибриногена, и липидов), эритроцитарным (численность, морфофунк-циональное состояние и величина гематокрита) и тромбоцитарным (агрегационная способность) [Ройгман Б В , 2001]

Вязкость плазмы обусловлена концентрацией белков и практически не зависит от скорости сдвига Наибольшее влияние на величину вязкости плазмы оказывает фибриноген и его высокомолекулярные дериваты [Шевченко ОП, 1997, Meade TW и соавт., 1986] В настоящем исследовании концентрация фибриногена у детей с гипертензией превышала контрольные значения на 15% (Р=0,0229)

Со стороны периферического звена эритрона значимых отличий между группами выявлено не было

Агрегационная активность тромбоцитов. В ранее проведенных исследованиях показано, что ухудшение текучести крови может происходить вследствие повышения функциональной активности тромбоцитов [Ройтман ЕВ, 2001, Леонова MB и соавт ,1990]

Функциональную активность тромбоцитов оценивали с помощью определения их агрегационных свойств с использованием в качестве индукторов адреналина, АДФ, ристомицина и коллагена Наблюдали увеличение коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов у подростков с артериальной гипертензией на 17% (Р=0,041) и у подростков с артериальной гипотензией на 20% (Р=0,027) по сравнению с аналогичным показателем у здоровых подростков При этом количество тромбоцитов у подростков контрольной и исследуемых групп не имело достоверной разницы и составило (247,7± 8,98) *109/л в контроле, (245,0± 8,49) Л09/л - у пациентов с гипотонией и (236,2± 5,48) Л 09/л — у пациентов с гипертонией

Концентрация гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина Вп в сыворотке крови подростков с артериальной гипотензией и гипертензией

При проведении ряда проспективных исследований, таких как Physicians Health Study, British United Provident Study, Trosmo Study и British Regional Heart Study были получены достоверные доказательства связи между повышенной концентрацией гомоцистеина и развитием ССЗ [Hankey G J. 1999]

В настоящем исследовании увеличение концентрации гомоцистеина наблюдали у подростков обеих групп (на 20% (Р=0,0256) у подростков с гипотензией и на 85% (Р=0,00039) - у подростков с гипертензией) (табл 9)

Для адекватной работы ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, необходимо оптимальное количество витамина В12 и фолиевой кислоты При определении концентрации данных витаминов в сыворотке крови подростков обеих исследуемых групп было обнаружено уменьшение количества фолиевой кислоты, в среднем на 43% (Р<0,05), относительно контрольных значений (табл. 9)

В проведенном исследовании также было обнаружено, что степень увеличения концентрации гомоцистеина зависит от степени снижения концентраций фолиевой кислоты и витамина В12

Таблица 9

Концентрация гомопистеина, фопиевоЙ кислоты я витамина В|2 в сыкоротке крови подростков с артериальной гилотензией (1 группа) и гипертензией (2 группа) (М ± т)

Показатель Контроль ín=2S) 1 группа ín---44) 2 группа (п=*65)

Го моц нетеин, мкмольУл 5,4±0,32 6,5Н;0,35* 10.0+1.17 *

Витамин В i у , пмо-Wj] 280.fc27.86 272,6±2й,42 269,4+21,20 !

Фо.тиевая кислота, нмоль/л 9,Í5±2.,067 5.21+0,356* 5,19+0,453 *

Примечание: * - достоверность различий по критерию Стьюдекш в сравнении с контрольными Значениями при ¡'<0,05

Распространенность факторов риска в зависимости от уровня го мои и-стенна, В литературе приводятся данные о том, что воздействие высокой концентрации гомоцистеипа на формирование сердечно-сосудистой патологии, как правило, осуществляется совместно с другими, в том числе и более значимыми, ФР [Мухин H.A. и соавт., 2001]. При разделении подростков на подгруппы в зависимости от уровня гомони с ген на, у «гипотоников» различий по исследуемым показателям выявлено не было. В подгруппе подростков с гипертензией и гомоцистеи-нсмией более 7 мкмоль/л отмечали шешше показателей липидпого спектра крови атерогенного характера: уменьшение концентрации в сыворотке крови ХС Л1ЮП па 17,6 % (Р<0,05), апо-AI на I 1,4 % (Р<0,01) и увеличение за счет этого индекса атерогенности па 17,9 % (Р<0,05) (рис. 5).

Рис. 5. Изменение некоторых метаболических показателей в сыворотке крови подростков с артериальной гипертензией с уровнем гомоцистеинемии более 7 мкмоль/л (2Ггруппа, г=38) в процентах от значений, наблюдаемых у подростков с артериальной гипертензией. имею-щихуровень гомоцистеинемии менее Умкмонь/Я (2В группа, п=27): * - достоверность различий по критерию Стьюдента в сравнении между 2В и 2Ггруппами при Р<0,05

Кроме изменений показателей липидного спектра крони у данной категории подростков наблюдали повышение концентрации мочевой кислоты на 20% (Р<0,01), снижение уровня фолиевой кислоты на 13,5% и витамина В!2 на 33,2% (Р<0.05). Это в очередной раз показываем большую значимость вышеуказанных витаминов в процессах обмена гомоцистешга.

Влияние витаминотерапии на биохимические показатели крови Учитывая то, что уменьшение концентрации витаминов, участвующих в метаболизме го мо цисте ина, сопровождается повышением его уровня, была обследована Ограниченная группа подростков с лабильной артериальной гипертензией (п=15), которые принимали препараты фолиевой кислоты (500 мкг/сутки) и витамина В|5 (200 мкг/сутки) в течение 10 дней. Прием витаминов происходил в условиях стационара, под контролем лечащего врача, с согласия детей и их родителей. Концентрацию гомоцистеина. фолиевой кислоты, витамина Н и другие анализируемые показатели определяли до начала приема витаминов и через ! 0 дней после начала их применения. В результате наблюдали увеличение концентрации фолиевой кислоты и витамина В13 в 2,0 и 2,4 раза, соответственно (в пределах общепризнанных физиологических границ нормы), и снижение уровня гомоцистеина в среднем на 36,5% (р<0,05). Одновременно отмечалось уменьшение содержания общего холестерина па 12.8%, в основном ча счет снижения фракции ХС ЛПНТТ, уменьшение количества апо-В на 13,6% (р<0,05) и апо-А1 на 5,6% (рис. 6). Данный факт свидетельствует о преобладании антиатерогенных влияний витаминов В12 и фолиевой кислоты на лигшдный спектр у данной категории пациентов.

мочеаая кислота апо-А1 апо-В ХСЛПВП хслпнп ТЕ

roMoywcrSiíH

О после лечений

-------1 □ до лече ния

-- - .--П--;-■--—-¿Jt

• —--ЮЖШЖ^

%

20 40 60 30 100 120

Рис.6 Концентрация гомоцисЩта, холестерина (ХС), холестерина дипопротеинов низкой Плотности (ХСЛПН) и высокой плотности (ХСЛПВП), аполнпогщтеинов A-I и В (апо-А-1 и апо-В) и моченой кислоты в сыворотке крови подростков до и через десять дней Лечения витаминами Вц и фолиевой кислотой: 111 - достоверность различий по критерию Стъю-

дента при Р< 0.05

Также выявлено снижение концентрации мочевой кислоты на 11,5% (Р<0,05) относительно исходных значений

Снижение концентрации гомоцистеина, общего холестерина, ХС ЛПНП, апо-В и мочевой кислоты в сыворотке крови при использовании витаминов В12 и фолиевой кислоты у подростков с артериальной гипертензией в определенной степени позволяет уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии, что позволяет рекомендовать их применение с профилактической целью

Таким образом, результаты, полученные в данном исследовании, продемонстрировали однотипность биохимических и патофизиологических нарушений при развитии шпемического инсульта и острого инфаркта миокарда у лиц молодого возраста, показали наличие подобных изменений у подростков с артериальной гипертензией и гипотензией, что позволяет высказать предположение о существовании единых патогенетических механизмов формирования церебро- и кардиова-скулярных заболеваний, берущих свое начало в подростковом возрасте Несмотря на различия в выраженности выявленных изменений, в целом они характеризуют развитие атеросклеротического процесса и связанных с ним воспаления и нарушения текучести крови Эти процессы могут взаимообусловливать друг друга, образуя так называемый «порочный круг», который способствует формированию гипертонической болезни, инфаркта миокарда или инсульта При этом патогенетической основой для развития данных заболеваний у лиц молодого возраста может быть нарушение обмена гомоцистеина и/или инсулинорезистент-ность, которые ввиду разностороннего действия гипергомоцистеинемии и гипе-ринсулинемии способны запускать различные патогенетические пути формирования ССЗ (рис 7)

Учитывая полученные в данном исследовании результаты, в алгоритм обследования подростков, помимо рекомендуемых показателей [Леонтьева И В, 2002, Автандилов А Г и соавт, 2003], необходимо включить исследование концентрации гомоцистеина и инсулина. При уровне инсулина более 14,5 мкМЕ/мл показаны регулярные физические динамические тренировки, аналогично известным рекомендациям при гипер-, дислипидемии [Леонтьева И В , 2002, Щербакова М Ю, 2004], а также диетотерапия с физиологической полноценностью рациона и ограничением жиров (Рис 9). Такая диета в комплексе с аэробными физическими нагрузками способствует снижению степени инсулинорезистентности, нормализации липидного обмена, водно-солевого баланса, улучшению функционального состояния почек и коры надпочечников, снижению массы тела и, в итоге, снижению АД [Автандилов А Г и соавт, 2003] Если строгое соблюдение таких рекомендаций в течение трех месяцев не приводит к улучшению вышеуказанных показателей, то необходимо ужесточение диетических рекомендаций - переход на

гиполипидемическую диету второго уровня, которая предусматривает снижение содержания насыщенных жиров до 7% от общего количества жиров и холестерина до 200 мг в сутки [Щербакова М Ю , 2004]

Рис 7 Патогенетические пути формирования кардио-и цереброваскулярных заболеваний у лиц молодого возраста при гипергомоцистеинемии и гиперинсулинемии (по данным Зимина Ю.В, 1998, Шевченко ОП и соавт, 2002, Ling Q, Hajjar К А, 2000) Курсивом обозначены собственные данные ft - увеличение, | - уменьшение, ПОЛ -перекис-ное окисление липидов, МДА - малоновый дишъдегид, СРБ- С-реактивный белок, ФГ- фибриноген, ПТИ— протромбшовый индекс)

При уровне гомоцистеина в сыворотке крови подростков более 7 мкмоль/л (по собственным данным) показано проведение витаминотерапии препараты фо-лиевой кислоты (500 мкг/сутки) и витамина В12 (200 мкг/сутки) в течение 10 дней с учетом индивидуальной переносимости (рис 8) Такая терапия способствует уменьшению концентрации гомоцистеина, улучшению показателей липидного

спектра крови и снижению уровня мочевой кислоты, а также (по данным Bellamy М F et al, 1999, Title L М et al, 2000) увеличению эндотелийзависимой вазодила-тации, уменьшению окислительного стресса и коагуляции [Mayer О et al, 2002] В дальнейшем рекомендуется диета, обогащенная витаминами группы В и фолиевой кислотой (с большим количеством овощей и цитрусовых фруктов, продуктов, содержащих клетчатку) Повторное исследование крови на содержание гомоцистеи-на, вероятно, следует проводить не позднее, чем через 3 месяца В случае нормального уровня гомоцистеина - лечение витаминосодержащими препаратами не требуется, в случае повышенной концентрации гомоцистеина - повторить витаминотерапию, возможно, с добавлением витамина Be (Хубутия М Ш и соавт, 2002)

Рис 8 Схема обследования и профилактических мероприятий среди подростков Пунктиром выделены общепринятые рекомендации (Леонтьева ИВ, 2002, Автандшов А Г и соавт, 2003, Щербакова МЮ, 2004) ФК- фолиевая кмслота

ВЫВОДЫ

1 Развитие ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста сопровождается атерогенными изменениями показателей липидного спектра крови при наличии признаков воспалительного процесса, более выраженных у пациентов с инфарктом миокарда, а также повышением уровней глюкозы, мочевой кислоты и гомоцистеина в сыворогке крови

2 Формирование острого ишемического инсульта, в отличие от инфаркта миокарда, сопровождается выраженным увеличением вязкости крови, при менее значительном повышении концентрации фибриногена и протромбинового индекса, что свидетельствует о нарушении текучести крови вследствие гиперкоагуляции и изменения реологических свойств и отражает тромбогенный механизм формирования ишемического инсульта в молодом возрасте

3 Степень повышения вязкости крови, уровня фибриногенемии и гомоци-стеинемии формируют особенности клинического течения и функциональный исход острого ишемического инсульта

4 Формированию артериальной гипотензии и гипертензии у подростков сопутствуют изменения лтгадного спектра крови атерогенной направленности, более существенные при артериальной гипертензии У подростков с артериальной гипертензией сдвиги в липидограмме сопровождаются увеличением активности процессов перекисного окисления лишедов и повышением содержания в крови инсулина, мочевой кислоты и кортизола, что свидетельствует о включении механизмов долговременной адаптации, развитии хронической стрессовой реакции и обусловливает высокую предрасположенность к развитию атеросклероза

5 Реологические свойства крови у подростков с артериальной гипотензией и гипертензией характеризуются увеличением ее вязкости и активацией коллаген-индуцируемой агрегации тромбоцитов, при повышенной концентрации фибриногена в плазме крови у подростков с артериальной гипертензией

6 Инсулинорезистентность у подростков способствует формированию метаболического синдрома, проявляющегося при артериальной гипертензии приростом индекса массы тела и выраженной тенденцией к атерогенным изменениям ли-пидного спектра крови, а при артериальной гипотензии - увеличением концентрации глюкозы, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов очень низкой плотности и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов (повышением концентрации малонового диальдегида в 2,2 раза)

7 Развитие артериальной гипотензии и гипертензии у подростков сопровождается увеличением содержания гомоцистеина в сыворотке крови (на 20% и 85%, соответственно), зависящим от степени снижения концентраций фолиевой кислоты и витамина В12

8 Формированию сердечно-сосудистой патологии у подростков с артериальной гипертензией при повышенно?.; уровне гомоцистеинемии способствуют аэрогенные изменения липидного состава сыворотки крови, выражающиеся в снижении концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и апо-протеина-А-1, и увеличение концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты

9 Профилактика развития сердечно-сосудистой патологии у подростков возможна при использовании фолиевой кислоты и витамина В12 за счет коррекции концентрации в сыворотке крови гомоцистеина, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апопротеина-В и мочевой кислоты

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Белогорцева, ЕА Липидный и пуриновый обмен у детей с вегето-сосудистой дасгонией / Ь А. Белогорцева, О И Хохлова, Г М Протопопова, И М Усгьянцева // Материалы Всеросс науч-практач конф "Настоящее и будущее технологичной медицины" - J1-Кузнецкий,2002 -С 251-252

2 Белогорцева, Е А Состояние липвдного и пуринового обменов у детей с вегето-сосудистой дистонией в экологически неблагополучном регионе / Е А Белогорцева, О И Хохлова, Г М Протопопова, И М Усгьянцева // Материалы 1 Всеросс конгресса "Профессия и здоровья" -Москва, 2002 -С 412-413

3 Белогорцева, Е А Состояние липидною и пуринового обменов, реология крови и гомоцистеинемия у детей с вегето-сосудистой дистонией / Е А Белогорцева, О И Хохлова, Г М Протопопова, И М Усгьянцева // Материалы науч -практич конференции "Здоровый ребенок -здороваянация" - Кемерово,2003 -С 50-51

4 Хохлова, О И Исследование некоторых метаболических факторов риска развития сосудистой патологии у детей с вегето-сосудистой дистонией / О И Хохлова, Е А Белогорцева, Г М Протопопова, И М Усгьянцева // Медицина в Кузбассе Приложение №1 Материалы межрегион науч -практич конф молодых ученых, посвященной 60-летию Кемеровской области -Кемерово,2003 -С 140-141

5 Белогорцева, Е А Реологические свойства крови у детей с артериальной гипо- и гипертензией / Е А Белогорцева, О И Хохлова, Г М Протопопова, И М Усгьянцева // Материалы Всеросс науч -практич конф, посвященной 10-летию Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" - Ленинск-Кузнецкий, 2003 - С 333

6 Белогорцева, Е А Результаты исследования уровня гомоцистеина у подростков с артериальной гипертензией / Е А Белогорцева, О И Хохлова, Г М Протопопова, И М Усгьянцева // Материалы Всеросс науч -практич конф, посвященной 10-летию Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения "Научно-клинический цекгр охраны здоровья шахтеров" - Ленинск-Кузнецкий, 2003 -С 456

7 Хохлова, О И Особенности метаболизма у детей с артериальной гипотонией / О И Хохлова, Е А Белогорцева, И М Усгьянцева, Г М Протопопова // Материалы Всеросс науч -практич конф, посвященной 10-летию Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" - Ленинск-Кузнецкий, 2003 -С 457

8 Хохлова, О И Уровень гомоцистеина у детей с артериальной гипертензией / О И Хохлова, Е А Белогорцева, И М Усгьянцева, Г М Протопопова // Материалы Н-го Росс конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" -Москва,2003 -С 117

9 Усгьянцева, И M Гомоцистеинемия у детей с вегето-сосуддастой дистонией /ИМ Устьянцева, О И Хохлова, Е А Белогорцева, Г M Протопопова // Материалы ¡1-го Росс национального конгресса кардиологов-Москва, 2003 -С 125

10 Агаджанян, В В Клиническая лабораторная диагностика в современной многопрофильной больнице / В В Агаджанян, И M Усгьянцева, О И Хохлова // Здравоохранение -2004 -№10 - С 31-37

11 Усгьянцева, И M Гомоцистеинемия и некоторые другие метаболические факторы риска развития сердечно-сосудисгой патологии у детей с артериальной гипотонией / Усгьянцева, О И Хохлова, Е И Белогорцева, Г M Протопопова // Физиология человека. - 2004 - Т 30, №5 -С 127-129

12 Ust'yantseva, IM Homocystememia and some Other Metabolic Risk Factors of cardiovascular Pathology m Adolescent with Artenal Hypotension /1M Ust'yantseva, Khokhlova ОI, Belo-gortseva E A, Protopopova GM// Human Phisiology - 2004 - Vol 30, №5 - P 127-129

13 Хохлова, О И Особенности метаболизма и реологии крови у детей с артериальной гипертензией / О И Хохлова, Е А Белогорцева, И M Устьянцева, Г M Протопопова // Росс педиатрич журн -2004 -№4 -С 10-12

14 Усгьянцева, И M Использование иммунохемилюминесцентной системы «Immu-lite» в диагностике нарушений обмена гомоцистеина у подростков /ИМ Усгьянцева, О И Хохлова, Е А Белогорцева // Клин лаб диагностика - 2004 - №9 - С 82-83

15 Хохлова, О И Признаки метаболического синдрома у подростков с артериальной гипертензией / О И Хохлова, И M Устьянцева, Е А Белогорцева // Клин лаб диагностика -2004 -№9 -С 56

16 Устьянцева, И M Метаболический статус у подростков с артериальной гипертензией /ИМ Устьянцева, О И Хохлова, Е А Белогорцева, С С Обухова, В В Агаджанян // Медицина в Кузбассе - 2004 -№1 -С 10-13

17 Агаджанян, В В Новые технологии в клинической лабораторной диагностике / В В Агаджанян, И M Усгьянцева, О И Хохлова // Медицина в Кузбассе - 2004 - №4 - С 2528

18 Устьянцева, И M К вопросу о механизмах развития первичной артериальной ги-пертензии у подростков /ИМ Устьянцева, В В Агаджанян, О И Хохлова, Е А Белогорцева // Материалы Ш Росс конгресса по патофизиологии - M, 2004 - С 62

19 Хохлова, О И Патогенетическое обоснование использования витамина Bt2 и фо-лиевой кислоты для коррекции метаболических сдвигов у подростков с артериальной пшертен-зией / О И Хохлова, И M Устьянцева, Е А Белогорцева, В В Агаджанян, // Ма1ериалы Щ Росс конгресса по патофизиологии - M, 9-12 ноября, 2004 - С 63

20 Белогорцева, ЕА Синдром инсулинорезистентности у подростков Н Ь А Белогорцева, О И Хохлова, С С Обухова, И M Устьянцева, В В Агаджанян // Материалы Ш Росс конгресса по патофизиологии - M, 9-12 ноября, 2004 - С 65

21 Хохлова, О И Метаболические нарушения у подростков с артериальной гипертензией и возможность их коррекции / О И Хохлова, Е А Белогорцева, И M Устьянцева // Эффективные технологии организации медицинскои помощи населению Российские стандарты в здравоохранении материалы Всерос науч -пракгич конф , посвященной 75-летию муниципаль-

ного лечебно-профилактического учреждения «Городская больница №1» г Новокузнецка. - Кемерово, «Кузбасс», 2004 - С 202-205

22 Хохлова, О И Состояние углеводного обмена у подростков с артериальной ги-пертензией / О И Хохлова, Е.А Белогорцева, И М Устьянцева // Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения материалы II Всерос науч -пракгич конф ISBN 5-88-399-010-Х -Л -Кузнецкий, 7-8 октября, 2004 - С 286

23 Белогорцева, Е А Функциональная активность тромбоцитов у подростков с артериальной пипертензией / Е А Белогорцева, О И Хохлова, И М Устьянцева // Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения материалы II Всеросс науч -практич конф ISBN 588-399-010-Х -Л-Кузнецкий, 7-8 октября,2004 -С286-287

24 Устьянцева, И М Гомоцистеин у бочьных молодого возраста, перенесших ише-мический инсульт /ИМ Устьянцева, Т Л Визило, О И Хохлова, И А Писарева, Г И Агаджанян // Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения материалы II Всеросс науч-практич конференции ISBN 5-88-399-010-Х - Л-Кузнецкий, 7-8 октября, 2004 - С 263-264

25 Хохлова, О И Особенности липидного профиля сыворотки крови у больных молодого возраста, перенесших ишемический инсульт // Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения материалы II Всеросс научно-практич конференции ISBN 5-88-399-010-Х -Л -Кузнецкий, 7-8 октября, 2004 - С 265-266

26 Обухова, С С Клинические особенности лабильной артериальной гипертензии у подростков / С С Обухова, О И Хохлова, С В Корнева, И В Власова, М П Дунаева, И М Устьянцева // Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения материалы II Всеросс науч-пракгич конф ISBN 5-88-399-010-Х - Л -Кузнецкий, 7-8 октября, 2004 -С 280-281

27 Обухова, С С Влияние дозированной физической нагрузки на вариабельность сердечного ритма у подростков с артериальной гало- и гипертензией / С С Обухова, О И Хохлова, И М Устьянцева // Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения материалы II Всеросс науч-практич конф ISBN 5-88-399-010-Х - Л-Кузнецкий, 7-8 октября, 2004 -С 282

28 Обухова, С С Состояние вегетативной нервной системы у подростков с артериальной гида- и гипертензией / С С Обухова, О И Хохлова, И М Устьянцева // Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения материалы II Всеросс науч -пракгич конф ISBN 588-399-010-Х - Л-Кузнецкий,7-8октября,2004 -С283

29 Устьянцева, И М Гомоцистеинемия как фактор риска ишемического инсульта у лиц молодого возраста /ИМ Устьянцева, О И Хохлова, Т Л Визило, И А Писарева // Клин лаб диагностика.-2005 -№9 -С 76

30 Хохлова, О И Гемореолошческие показатели и состояние эритрошжа в остром периоде ишемического инсульта у лиц молодого возраста / О И Хохлова, И М Устьянцева // Клин лаб диагностика.-2005 -№9 -С 76-77

31 Устьянцева, И М К вопросу о роли воспаления в развитии и течении ишемического инсульта у лиц молодого возраста /ИМ Устьянцева, О И Хохлова // Клин лаб диагностика -2005 -№9 - С 75-76

32 Хохлова, О И Новые представления о факторах риска развития инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / О И Хохлова, И М Устьянцева // Клин лаб диагностика -2005 -№Ю - С 49

33 Устьянцева, И M Гомоцистеинемия и состояние метаболизма при использовании фолиевой кислоты и витамина В12 у подростков с артериальной гипертензией /ИМ Устьянцева,

0 И Хохлова, Е А Белогорцева//Сибирский мед журнал -2005 -Т20, №10 -С 56-59

34 Устьянцева, ИМ Современные представления о факторах риска ишемических инсультов у лиц молодого возраста /ИМ Устьянцева, Т JI Визило, О И Хохлова, И А "Писарева // Вестник Кузбасского Научного Центра Выпуск№1 - Кемерово, 2005 -С 108-111

35 Устьянцева, И M Современные аспекты развития ишемических инсультов у лиц молодого возраста /ИМ Устьянцева, О И Хохлова, Т Л Визило, И А Писарева // Вестник РАЕН Западно-Сибирское отделение Выпуск №7 - Томск, 2005 - С 53-57

36 Устьянцева, И M Особенности течения ишемических инсультов у лиц молодого возраста в зависимости от уровня гомоцистеина /ИМ Устьянцева, О И Хохлова, Т Л Визило, ИА Писарева//Медицина в Кузбассе -2005 -№4 -С214-216

37 Ustyantseva, I New presentation about risk factors of ischemic stroke in young persons /

1 Ustyantseva, T Vialo, О Khokhlova, E Belogortseva, I Pisareva, G Agadzhanyan // Cntical Care -2005 - 9 (Suppl 1) -P 276

38 Хохлова, О И Современный подход к профилактике развитая церебро- и кардио-васкулярной патологии у лиц молодого возраста / О И Хохлова, И M Устьянцева, Т Л Визило, И А Писарева, M П Дунаева // Политравма Диагностика, лечение и профилактика осложнений Материалы Всеросс науч-практич конф ISBN 5-88-399-051-7 - Л -Кузнецкий, 2005 -С 279281

39 Хохлова, О И Роль гомоцистеина в развитии церебро- и кардиоваскулярнои патологии у лиц молодого возраста / О И Хохлова, И M Устьянцева, Т Л Визило, И А Писарева // Сборник XII Симпозиум российско-японского медицинского обмена - Красноярск, 2005 -С 243-244

40 Khokhlova, ОI Role of homocysteine m the development of the cerebral and cardiovascular pathology in the young persons /01 Khokhlova, IM Ustyantseva, T L Vizilo, IA Pisareva // Program & Abstracts, XII Symposium of the Russia-Japan medical exchange - Krasnoyarsk, 2005 -P 243-244

41 Хохлова, О И Гомоцистеин как фактор риска развития инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / О И Хохлова, ИМ Устьянцева // Росс национальный конгресс кардиологов -Москва,2005 -С343-344

42 Хохлова, О И Современные представления о факторах риска и профилактике развития церебро- и кардиоваскулярнои патологии у лиц молодого возраста / О И Хохлова, И M Устьянцева, Т Л Визило, И А Писарева, M П Дунаева // Материалы I Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока - Новосибирск, 2005 -С 759-761

43 Ustyantseva, I Homocysteine's role m the development ot the cerebral and cardiovascular pathology in the young persons /1 Ustyantseva, О Khokhlova, T Vizilo, I Pisareva // Cntical Care -2006 - Vol 10, Suppl 1 -P 154-155

44 Визило, T Л Ишемический инсульт как следствие раннего развития атеросклероза у пациентов с гипергомоцистеинемией / Т Л Визило, И А Писарева, И M Устьянцева, О И Хохлова, И В Власова// Bulletin of the International Scientific Surgical Association -2006 - Vol 1, №2 -P 22-23

45 Сумин, А Н Роль гипергомоцистеинемии и стресс-реактивности эндотелия в развитии инфаркта миокарда у больных моложе 50 лег /АН Сумин, И В Власова, А В Безденежных, Е Н Рябинина, О И Хохлова, И М Устъянцева // Медицина в Кузбассе - 2006 - №4 -С 72-73

46 Хохлова, О И Цитокиновый профиль крови в остром периоде ишемического инсульта и инфаркт миокарда / О И Хохлова, И М Устъянцева // Медицинская иммунология -2006 -Т8,№2-3 -С 410-411

47 Визило, TJ1 Клинико-невролошческие особенности ишемических инсультов у больных молодого возраста / Т JI Визило, И М Устъянцева, И В Власова, О И Хохлова, И А Писарева, Г И Агаджанян // Многопрофильная больница проблемы и решения материалы II Всеросс научно-практич конференции ISBN 5-88-398-049-05 - JI -Кузнецкий, 21-22 сентября, 2006 -С211

48 Устъянцева, И М Использование лабораторных показателей для прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет > И М Устъянцева, О И Хохлова, Т Л Визило, И А Писарева // Многопрофильная больница проблемы и решения материалы П Всеросс научно-практич конференции ISBN 5-88-398-049-05 -Л-Кузнецкий, 21-22сентября,2006 -С265-266

49 Хохлова, О И Концентрация кортизола у подростков с артериальной гипергензи-ей / О И Хохлова, И М Устъянцева, М П Дунаева // Многопрофильная больница проблемы и решения материалы II Всеросс научно-практич конференции ISBN 5-88-398-049-05 - Л -Кузнецкий, 21-22 сентября, 2006 -С 271

50 Хохлова, О И Гемореологические показатели у пациентов с острым инфарктом миокарда и ишемическим инсультом / О И Хохлова, ИМ Устъянцева // Многопрофильная больница проблемы и решения материалы II Всеросс научно-практич конференции ISBN 588-398-049-05 - Л-Кузнецкий, 21-22 сентября, 2006 - С 269-270

51 Хохлова, О И Метаболический профиль у подростков с гиперинсулинемией / О И Хохлова, И М Устъянцева, М П Дунаева // Многопрофильная больница проблемы и решения материалы II Всеросс научно-практич конференции ISBN 5-88-398-049-05 - Л-Кузнецкий, 21-22 сентября, 2006 -С271-272

52 Устъянцева, ИМ Способ прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет /ИМ Устъянцева, О И Хохлова, Т Л Визило, И А Писарева //Клиническая лабораторная диагностика. -2006 - №9 - С 43

53 Устъянцева, И М Показатели активности воспалительного процесса у моляодых пациентов с инфарктом миокарда / И М Устъянцева, О И Хохлова//Клиническая лабораторная диагаостика. - 2006 - №9 - С 43-44

54 Хохлова, О И Показатели электролитного обмена и реологических свойств крови у подростков с артериальной шпотензией / О И Хохлова, И М Устъянцева, М П Дунаева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006 -№9 - С 44

55 Хохлова, О И Влияние инсулинорезистентносга на показатели метаболизма у подростков с артериальной гипотензией / О И Хохлова, И М Устъянцева, М.П Дунаева /' Клиническая лабораторная диагностика-2006 -№9 - С 44

56 Хохлова, О И Особенности течения ишемических инсультов у лиц молодого возраста в зависимости от уровня гомоцисгеина / О И Хохлова // Политравма - 2006 - №2 (сентябрь) -С 19-21

57 Устьянцева, И M Биохимические показатели и реологические свойства крови при ишемическом инсульте у пациентов в возрасте до 50 лет /ИМ Устьянцева, О И Хохлова, Т Л Визило, И А Писарева//Сибирский консилиум -2006 -№4(51) - С 16-20

58 Визило, Т Л Особенности течения ишемических инсультов у лиц молодого возраста / Т Л Визило, О И Хохлова, И А Писарева, И M Устьянцева, И В Власова // Сибирский консилиум -2006 -№4(51) - С 105

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензиия Аг - артериальная гипотензия АД - артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат Апо-А-1 - апопротеин A-I Апо-В - апопротеин В АТФаза - аденозинтрифосфатаза р-ЛП - бета-липопротеины ГБ - гипертоническая болезнь ГЦ - гомоцистеин

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ЛИ - липопротеины

МДА - малоновый диальдегид

ОНМК - острое нарушение мозговы о кровообращения

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СаД - систолическое артериальное давление

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

ТГ - триглицериды

ФГ - фибриноген

ФР - фактор(ы) риска

ХС - общий холестерин

ХС ЛОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти и инвалидизации в промышленно развитых странах мира [Преображенский Д.В. и соавт., 2002; Автандилов А.Г. и соавт., 2003]. Среди них первое место занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Церебральный инсульт является третьей по значимости причиной смерти и одной из частых причин госпитализации и длительной инвалидизации [WHO, 2003; Mohr J.P. et al., 2004; Heart Disease and Stroke Statistics., 2005]. Россия выделяется среди экономически развитых стран мира высокой частотой инсульта и смертностью от него [Скворцова В.И., 2001]. В настоящее время отмечается тенденция к «омоложению» церебро- и кардиоваскулярной патологии [Левин Я.И. и соавт., 2001; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000]. Все это определяет крайнюю важность мероприятий по первичной и вторичной профилактике данных заболеваний.

Известно, что в основе большинства ССЗ лежит атеросклероз, который в течение многих лет протекает бессимптомно и, как правило, становится достаточно выраженным к моменту появления клинической симптоматики [Шаль-нова С.А. и соавт., 2004]. Поэтому раннее выявление факторов риска (ФР) и профилактика развития атеросклероза в детском и юношеском возрасте имеют первостепенное значение для улучшения состояния здоровья взрослых и увеличения продолжительности жизни [Дегтярева Е.А. и соавт., 2002; Леонтьева И.В., 2002].

Наиболее мощным и распространенным ФР, оказывающим существенное влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, является артериальная гипертензия (АГ) [Елисеев О.М., Ощепкова Е.В., 2002; Барсуков A.B., Горячева A.A., 2003]. Многочисленные работы по выявлению истоков АГ у взрослых показали, что они своими корнями уходят в детский и подростковый возраст [Леонтьева И.В., 2002; Ольбинская Л.И. и соавт., 2003].

По данным литературы, повышенное артериальное давление регистрируется у 12-18% школьников, остается повышенным у 33-42% подростков, из них у 1725% артериальная гипертония приобретает прогрессирующее течение с формированием гипертонической болезни [Ледяев М.Я. и соавт., 2003]. Последствия артериальной гипертензии у детей проявляются через много лет. Нередко начальным этапом гипертонической болезни, атеросклероза и ИБС становится артериальная гипотензия [Вейн A.M., 1998].

Уровень артериального давления - важнейший, но далеко не единственный фактор, определяющий тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения [Чазова И.Е. и соавт., 2004]. Большое значение имеет наличие или отсутствие сопутствующих факторов риска [Тимофеева Т.Н и соавт., 2005]. В настоящее время серьезное внимание во взглядах на формирование сосудистой патологии стало уделяться метаболическим факторам [Steinberg D., 2002; Shishehbor M.N., Hazen S.L., 2004]. Среди них особое место занимает гомоцистеин [Спиридонова М.Г. и соавт., 2001; Warren С., 2002]. Причины, приводящие к нарушению метаболизма гомоцистеина и развитию гипергомоцистеинемии, разнообразны [Bolander-Gouaille С., 2002; Ungari Z. Et al., 2003; Lee R., Frenlcel E.P., 2003]. Однако, независимо от причины, гомоцистеин, при повышении его концентрации в плазме крови, оказывает повреждающее действие на стенку сосудов и на систему свертывания крови, создавая условия для атеросклеротических изменений в сосудах и повышенного тромбообразования уже в молодые годы [Stein J.H., McBride P.E., 1998; Puddu P., 1999; Ефимов B.C., Цакалофф А., 1999; Шевченко О.П., 2005].

Независимое влияние ФР на заболеваемость и смертность диктует необходимость изучения и контроля этих факторов на локальном, региональном и национальном уровнях, так как имеют место существенные различия в распространенности ФР и в показателях смертности при ССЗ между регионами и странами [Шальнова С.А. и соавт., 2004].

В связи с этим возникает необходимость исследования метаболических показателей и реологических свойств крови у пациентов молодого возраста с крайними проявлениями церебро- и кардиоваскулярных заболеваний (с ише-мическим инсультом и инфарктом миокарда), а также у подростков групп риска (с артериальной гипотензией и гипертензией), уточнения роли гомоцистеи-на в генезе данных заболеваний, для получения более глубоких представлений о патогенетических факторах и механизмах формирования церебро- и кардио-васкулярной патологии у лиц молодого возраста, ее клинического течения и разработки новых диагностических принципов, позволяющих оценить степень риска, тяжесть состояния и прогноз, а также разработать целенаправленные профилактические мероприятия.

Цель исследования: Выявить патогенетические факторы церебро- и кардиоваскулярных заболеваний у лиц молодого возраста и разработать на их основе принципы профилактики данных заболеваний.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности изменений липидного спектра крови, показателей воспалительного процесса, реологических свойств крови и определить содержание в сыворотке крови глюкозы, мочевой кислоты и гом'оцистеина у пациентов с ишемическим инсультом и инфарктом миокарда.

2. Установить взаимосвязь клинических и метаболических проявлений ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста.

3. Оценить показатели липидного, углеводного и электролитного спектров крови, активности процессов перекисного окисления липидов, реологических свойств крови и содержание в сыворотке крови мочевой кислоты у подростков с артериальной гипотензией и гипертензией.

4. Изучить проявления инсулинорезистентности у подростков с артериальной гипотензией и гипертензией.

5. Оценить уровень гомоцистеина, витамина В^и фолиевой кислоты в сыворотке крови подростков с артериальной гипотензией и гипертензией.

6. Выявить зависимость показателей «метаболического профиля» от уровня гомоцистеинемии у детей с артериальной гипотензией и гипертензией.

7. Разработать принципы коррекции метаболических нарушений у подростков.

Научная новизна

Впервые в сравнительном аспекте представлена комплексная оценка метаболического профиля крови, состояния гемореологии и воспалительного процесса в остром периоде ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста. При этом показано, что развитие инфаркта миокарда сопровождается более существенным изменением липидного спектра крови на фоне повышенного уровня гомоцистеинемии, фибриногенемии и активного воспалительного процесса. Клиническое течение ишемического инсульта происходит на фоне выраженного нарушения реологических свойств крови, обусловленного увеличением вязкости крови, концентрации фибриногена и гомо-цистеина, и зависит от степени изменения этих показателей.

Впервые установлено, что у подростков как с артериальной гипертензией, так и с гипотензией наблюдается сочетание различных метаболических и реологических факторов риска формирования церебро- и кардиоваскулярной патологии, характеризующееся у подростков с артериальной гипотензией изменениями липидного профиля крови, проявляющимися увеличением концентрации холестерина за счет атерогенной фракции холестерина липопротеинов низкой плотности и уменьшением концентрации апопротеина-А-1, повышением концентрации гомоцистеина, уменьшением концентрации ионов магния в сыворотке крови, повышением вязкости крови и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. У подростков с артериальной гипертензией отмечаются более выраженные изменения липидного спектра крови, сопровождающиеся увеличением активности процессов перекисного окисления липидов, и повышенное содержание в сыворотке крови гомоцистеина, инсулина, кортизола, мочевой кислоты.

Показано, что у подростков с артериальной гипотензией и гипертензией происходит формирование метаболического синдрома на фоне гиперинсули-немии.

Получены данные, показывающие, что повышение концентрации гомо-цистеина в сыворотке крови подростков связано с уменьшением содержания витамина В12 и фолиевой кислоты и сопровождается, у подростков с артериальной гипертензией, увеличением концентрации мочевой кислоты, снижением концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и апопро-теина-А1.

Впервые проведена оценка влияния фолиевой кислоты и витамина В12 на метаболические показатели у подростков с исходно повышенной концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови. Установлено, что применение фолиевой кислоты и витамина В12 позволяет снизить концентрацию гомоцистеина крови при одновременной коррекции уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, апо-В и мочевой кислоты, что определяет возможность использования данных витаминов для профилактики формирования церебро- и кардиоваскулярной патологии у подростков.

Практическая значимость

Полученные данные позволили расширить существующие представления о патогенетических механизмах развития церебро- и кардиоваскулярной патологии у лиц молодого возраста.

Выявленные особенности метаболических и реологических нарушений при ишемическом инсульте и инфаркте миокарда у лиц молодого возраста составляют основу для осуществления комплексного подхода к профилактической и терапевтической стратегии данных заболеваний.

Выделены параметры, позволяющие оценить степень тяжести и возможный функциональный исход ишемического инсульта у пациентов молодого возраста (в первом случае — гомоцистеин, во втором случае — фибриноген и гомоцистеин) (Положительные решения о выдаче патентов на изобретения

Способ оценки степени тяжести ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет» №2005141375/15(046096) и «Способ прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет» №2005141376/15(046097).

Показано, что оценку риска развития сердечно-сосудистой патологии у подростков необходимо проводить с помощью алгоритма, включающего исследование липидного спектра крови (холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицериды, апопротеин-А1, апопротеин-В), глюкозы, инсулина, индекса инсулинорезистентности, электролитов (натрий, магний), мочевой кислоты, гомоцистеина, витамина В12 и фолиевой кислоты. На основании результатов исследования выделены наиболее значимые из этих параметров (уровень гомоцистеина более 7 мкмоль/л и инсулина более 14,5 мкМЕ/мл) и предложен «Способ диагностики первичной артериальной гипертензии и ги-потензии у подростков» (Положительное решение о выдаче патента на изобретение №2005141378/15(046099).

Результаты оценки влияния витамина В12 и фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апопротеина-В и мочевой кислоты позволили рекомендовать их применение для профилактики сердечно-сосудистой патологии.

Полученные данные могут быть использованы в дальнейшем для оценки степени риска и прогноза развития церебро- и кардиоваскулярной патологии у лиц молодого возраста, а также для разработки программ индивидуальных профилактических мероприятий.

Реализация результатов

Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологического и педиатрического отделений Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров» (г.Ленинск-Кузнецкий), а также в учебный процесс кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО Новокузнецкий ГИУВ и кафедры патофизиологии ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие острого ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста сопровождается сочетанием атерогенной дислипидемии с повышенным уровнем показателей, способствующих ускорению атеросклеро-тических процессов и усугублению их клинических проявлений (глюкоза, мочевая кислота, гомоцистеин, фибриноген, вязкость крови). При этом инфаркту миокарда сопутствуют более выраженные изменения показателей липидного спектра крови и воспалительного процесса, в то время как ишемическому инсульту — более существенное нарушение реологических свойств крови.

2. Особенности клинического течения, степень тяжести и функциональный исход ишемического инсульта у лиц молодого возраста определяются уровнем фибриногенемии, гомоцистеинемии и повышением вязкости крови. Тяжелое течение ишемического инсульта, в отличие от легкого и среднетяже-лого, сопровождается значительным увеличением вязкости крови и содержания гомоцистеина и фибриногена.

3. Артериальной гипертензии и гипотензии у подростков сопутствует сочетание различных метаболических и реологических факторов риска развития церебро- и кардиоваскулярной патологии, количество и выраженность которых более существенны у подростков с артериальной гипертензией.

4. У подростков с артериальной гипертензией и гипотензией гиперинсу-линемия сопровождается формированием метаболического синдрома, который проявляется атерогенными изменениями липидного спектра крови. При этом у подростков с артериальной гипертензией отмечается более высокая масса тела, а у подростков с гипотензией - гипергликемия при сниженной массе тела.

5. У подростков с артериальной гипертензией при уменьшении содержания в сыворотке крови фолиевой кислоты и витамина Вц в большей степени, по сравнению с подростками с артериальной гипотензией, выражено увеличение уровня гомоцистеинемнн, которое сопровождается повышением концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты, снижением концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и апопротеина-А1.

6. Профилактика формирования церебро- и кардиоваскулярной патологии у подростков возможна при использовании фолиевой кислоты и витамина В ¡г за счет снижения концентрации гомоцистеина в сыворотке крови, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апопротеина-В и мочевой кислоты.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены на научно-практических врачебных конференциях ФГЛПУ "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" (Ленинск-Кузнецкий, 2002, 2003, 2004, 2005), научно-практической конференции "Здоровый ребенок - здоровая нация" (Кемерово, 2003), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию Кемеровской области (Кемерово, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 10-летию Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" (Ленинск-Кузнецкий, 2003), Ii-ом Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию городской клинической больницы №1 (Новокузнецк, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2004), III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004); IV Всероссийском семинаре памяти профессора H.A. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте» (г.Томск, 2005), 25"ом международном симпозиуме по интенсивной терапии и неотложной медицине (Брюссель, Бельгия, 2005), заседании Ученого Совета ФГЛПУ "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров" (Ленинск-Кузнецкий,

2005), на I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), 26~ом международном симпозиуме по интенсивной терапии и неотложной медицине (Брюссель, Бельгия, 2006), X Всероссийском форуме с международным участие «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» имени академика В.И. Иоффе (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 232 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 4 глав собственных результатов исследования, обсуждения, выводов, приложения и библиографического списка, включающего 622 источника, из них 347 - отечественных и 275 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 26 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Развитие ишемического инсульта и инфаркта миокарда у лиц молодого возраста сопровождается атерогенными изменениями показателей липидно-го спектра крови при наличии признаков воспалительного процесса, более выраженных у пациентов с инфарктом миокарда, а также повышением уровней глюкозы, мочевой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови.

2. Формирование острого ишемического инсульта, в отличие от инфаркта миокарда, сопровождается выраженным увеличением вязкости крови, при менее значительном повышении концентрации фибриногена и протромбинового индекса, что свидетельствует о нарушении текучести крови вследствие гиперкоагуляции и изменения реологических свойств и отражает тромбогенный механизм формирования ишемического инсульта в молодом возрасте.

3. Степень повышения вязкости крови, уровня фибриногенемии и гомоци-стеинемии формируют особенности клинического течения и функциональный исход острого ишемического инсульта.

4. Формированию артериальной гипотензии и гипертензии у подростков сопутствуют изменения липидного спектра крови атерогенной направленности, более существенные при артериальной гипертензии. У подростков с артериальной гипертензией сдвиги в липидограмме сопровождаются увеличением активности процессов перекисного окисления липидов и повышением содержания в крови инсулина, мочевой кислоты и кортизола, что свидетельствует о включении механизмов долговременной адаптации, развитии хронической стрессовой реакции и обусловливает высокую предрасположенность к развитию атеросклероза.

5. Реологические свойства крови у подростков с артериальной гипотен-зией и гипертензией характеризуются увеличением ее вязкости и активацией коллаген-индуцируемой агрегации тромбоцитов, при повышенной концентрации фибриногена в плазме крови у 'подростков с артериальной гипертензией*

6. Инсулинорезистентность у подростков способствует формированию метаболического синдрома, проявляющегося при артериальной гипертензии приростом индекса массы тела и выраженной тенденцией к атерогенным изменениям липидного спектра крови, а при артериальной гипотензии - увеличением концентрации глюкозы, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов очень низкой плотности и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов (повышением концентрации малонового диальдегида в 2,2 раза).

7. Развитие артериальной гипотензии и гипертензии у подростков сопровождается увеличением содержания гомоцистеина в сыворотке крови (на 20% и 85%-, соответственно), зависящим от степени снижения концентраций фо-лиевой кислоты и витамина В[2.

8. Формированию сердечно-сосудистой патологии у подростков с артериальной гипертензией при повышенном уровне гомоцистеинемии способствуют атерогенные изменения липидного состава сыворотки крови, выражающиеся в снижении концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и апопротеина-А-1, и увеличение концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты. 9. Профилактика развития сердечно-сосудистой патологии у подростков возможна при использовании фолиевой кислоты и витамина Вп за счет коррекции концентрации в сыворотке крови гомоцистеина, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апопротеина-В и мочевой кислоты.