Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические этапы формирования метаболического синдрома у мужчин

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правахрукописи

ЦЫГАНКОВА ОКСАНА ВАСИЛЬЕВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭТАПЫ ФОРМИРОВАНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У МУЖЧИН

14:00.16 - патологическая физиология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Заслуженный деятель наук РФ, Ефремов

профессор Анатолий Васильевич

доктор медицинских наук Руяткина

Людмила Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Цырендоржиев

профессор Дондок Дамдинович

доктор медицинских наук, Шпагина

профессор Любовь Анатольевна

Ведущая организация:

Государственное учереждение научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук

в£

Защита диссертации состоится ЛЬ апреля 2004 г. /О часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.04 в НГМА по адресу (630091, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разостлан <<^> марта 2004г. Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.062.04

доктор медицинских наук, профессор Зубахин АА,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Тесная ассоциация каждого из ведущих сердечнососудистых факторов риска: артериальной гипертонии (АГ), абдоминального ожирения (АО), нарушений углеводного обмена (НУО) и дислипопротеидемии (ДЛП) с инсулинорезистентностью (ИР) и/или гиперинсулинемией (ГИ) позволила в.Яеаусп сформулировать концепцию метаболического синдрома (МС), подчеркивающую этиопатогенстическую общность его составляющих (Яеауеп в., 1988). Особое значение в последние годы придается сахарному диабету (СД), частота которого близка к пандемии (Алмазов В.А. с соавт., 1999). СД типа 2 рассматривают сегодня как сердечно-сосудистое заболевание с более тяжелым течением и прогнозом в сравнении с больными без НУО (Аметов А.С., 2002; Демидова И.Ю., 2003). Возрастание суммационного индивидуального кардио-васкулярного риска в несколько раз при сочетании компонентов МС обуславливает основную медико-социальную значимость изучения механизмов формирования и прогрессирования кластера (Ьошаа В. й а1., 2001; Арей М.А., 2001).

Комплексное изучение патогенетических особенностей прогрессирования МС, вплоть до развития ишемической болезни сердца (ИБС) или дебюта НУО, на примере целостной оценки динамики инсулин-глюкозных характеристик, липидных составляющих, показателей напряженности оксидативного стресса, а также системы антиоксидантной защиты, до настоящего времени не осуществлялось.

Однако изучение становления и проградиентного развития инсулиноре-зистентного кластера имеет принципиальное значение для понимания патофизиологических механизмов прогрессирования сердечно-сосудистого континуума. Это позволит обосновать и уточнить принципы ведения больного в современной клинической практике, обусловит возможности ранней диагностики МС, а также временные аспекты и характер немедикаментозных вмешательств и лекарственной терапии.

Цель работы. Изучить основные патогенетические этапы в прогрессиро-вапии метаболического синдрома у мужчин, вплоть до клинической манифестации ишемической болезни сердца или дебюта углеводных нарушений.

Задачи исследования:

1. Оценить базальные параметры инсулин-глюкозных характеристик на различных этапах прогрессирования метаболического синдрома и обосновать диагностические критерии инсулинорезистентности у мужчин.

2. Изучить характер дислипопротеидемии в группах мужчин с различными вариантами метаболического синдрома.

3. Охарактеризовать степень выраженности окисляемости липопротеи-дов низкой плотности и степень активности антиоксидантной системы в зависимости от характера метаболических расстройств у больных артериальной гипертонией в сравнении с аналогичными параметрами у мужчин с ишемической болезнью сердца и с нарушениями углеводного обмена.

4. Оценить взаимосвязь изучаемых дислипидных нарушений, про- и ан-тиоксидантных параметров со степенью гиперинсулине-мии/инсулинорезистеэности в зависимости от комплекса метаболических нарушений.

Научная новизна. Впервые исследована динамика инсулин-глюкозных, липидных показателей, про- и антиоксидантных параметров как основополагающих патогенетических звеньев прогрессирования инсулинорезистептиого кластера у мужчин. Показан нелинейный характер нарастания ИР и инсулине-мии по мере суммации компонентов МС, а также преимущество НОМА-индекса перед показателем Г/И в оценке снижения чувствительности тканей к действию инсулина.

Обнаружено становление атерогенной ДЛП на самых ранних стадиях МС, весомый вклад гипертриглицеридемии в комплекс липидных нарушений, а также репрезентативность оценки коэффициента атерогенности. Выявлены различные варианты липидных нарушений в зависимости от характера про-грессирования МС: до манифестных НУО или дебюта ИБС. Продемонстрирована первостепенная роль ИР, в отличие от ее антропометрических эквивалентов, в формировании метаболической ДЛП-

Установлено нарастание вторичных продуктов пероксидации, определяемых по уровням базального и стимулированного малонового диальдегида (МДА) в Р-липопротеидах, по мере прогрессирования синдрома ИР вплоть до ИБС. Трансформация МС с дебютом гипергликемии в его полный вариант лимитирует окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Активность контрагентных прооксидантным антиоксидантных систем увеличивается параллельно суммации базовых компонентов инсулинорези-стентного кластера - АГ, АО, ДЛП, ИР/ГИ. Манифестация ИБС у больных с АГ сопряжена с декомпенсацией эндогенного витамина А. Формирование полного варианта МС характеризуется недостаточностью комплекса антиоксидантных витаминов: как ретинола, так и токоферола.

Практическая значимость работы. Выяснение характера динамики ин-сулин-глюкозных, липидных показателей, продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), системы эндогенных антиоксидантов в рамках МС позволит прогнозировать характер его прогрессирования, а также осуществить комплексную клинико-биохимическую оценку стадийности. Развитие ряда патогенетических сдвигов на начальных стадиях синдрома инсулинорезистентности обосновывает необходимость его ранней диагностики,, а также определяет временные аспекты и характер проведения лечебно-прфилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гиперинсулинемия с инсулинорезистентн остью при кластеризации метаболического синдрома до манифестной гипергликемии тесно ассоциируются с гипертриглицеридемией, а прогрессирование к ишемической болезни сердца маркируется снижением холестерина липопротеидов высокой плотности при повышении коэффициента атерогешности.

2. Повышение пероксидации липопротеидов низкой плотности на этапах прогрессирования кластера, максимально выраженное при наличии игаемиче-ской болезни сердца, трансформируется в снижение активности процессов их перекисной модификации у пациентов с полным вариантом метаболического синдрома.

3. Истощение эндогенных антиоксидантных структур с первичной декомпенсацией витамина А наблюдается как при прогрессировании метаболического синдрома до ишемической болезни сердца, так и при завершении формирования кластера дебютом гипергликемии.

4. Назальная гиперинсулинемия/инсулинорезистентность сопряжена с атсрогенными характеристиками липидограммы, вторичными продуктами пе-. рекисной трансформации липопротеидов низкой плотности, уровнями токоферола и ретинола в зависимости от характера метаболических и гемодинамиче-ских расстройств.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации внедрены в практику МУЗ ГЛБ №34, МУЗ ГКБ №1 при комплексном обследовании мужчин с МС и включены в учебные программы кафедры неотложной терапии и врача общей практики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей НГМА.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях врачей г.Новосибирска (2000-2003гг.), Всероссийской конференции (г.Новосибирск, 2002), на заседаниях кардиологических и эндокринологических обществ г.Новосибирска. Апробация диссертации состоялась 12 марта 2004г. на заседании проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМА.

Объем и структура диссертации. Содержание диссертации изложено на 136 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Методики исследования и общая характеристика изученного материала», 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Указатель литературы включает 110 работ отечественных и 132 работы иностранных авторов. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 8 таблицами. Весь клинический материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.

МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗУЧЕННОГО МАТЕРИАЛА

Обследовано 113 мужчин в возрасте от 25 до 68 лет (средний возраст 49,91 ±0,95 года) с различными вариантами неполного и полным МС. Все больные находились на стационарном лечении в 34 муниципальной клинической больнице (клиника кафедры неотложной терапии и врача общей практики ФПК и ППв НГМА). Контрольная группа представлена 20 практически здоровыми

некурящими нормотензивными мужчинами с нормальной массой тела, без отягощенной наследственности по АГ, ИБС и СД (средний возраст: 43,75+2,19 лет).

Критерии включения. Наличие в рамках МС диагностируемой АГ (по данным анамнеза, измерения АД, электрокардиографии, офтальмоскопии, УЗИ сердца, анализов крови и мочи, определения электролитов, глюкозы, мочевины, креатинина крови и др.) у больных без регулярной адекватной гипотензивной терапии. Наличие НУО у лиц с АГ, не получающих сахароснижающую терапию.

Присутствие ИБС у лиц с АГ (на основании характерной клинической симптоматики приступов антинозных болей с четким положительным эффектом от приема нитратов, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, ЭКГ-, ЭХОКС-картины).

Критерии исключения. Вторичные формы АГ, сопутствующие заболевания в стадии обострения (воспаление желудочно-кишечного тракта, легких, печени, ночек, суставов, диффузные поражения соединительной ткани), алкоголизм и наркомания, эндокринные заболевания (кроме СД), клинические признаки декомпенсированной сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, отсутствие на момент исследования инфекционных заболеваний.

На проведение данного научного исследования получено одобрение местного этического комитета.

МС диагностировался при наличии трех и более критериев из нижеперечисленных:

-АГ (систолическое артериальное давление (САД) > 140 мм рт. ст. и/ или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт.ст.) ± ДЛП (тригли-цериды (ТГ) > 1,69 ммоль/л и/или холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) < 1,04 ммоль/л) ± ГИ/ИР (инсулин натощак в плазме венозной крови > 15 мкЕд/мл и/или индекс Саго < 6); '

-АГ + АО (при окружности талии (ОТ) > 102 см и/или соотношение ОТ к окружности бедер (ОБ) > 1,0 усл.ед.) ± ДЛП ± ГИ/ИР

-АГ + НУО (нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа -при концентрации глюкозы натощак в плазме венозной крови > 6,1 ммоль/л, а через 2 часа после приема пищи > 7,8 ммоль/л) ± АО ± ДЛП ± ГИ/ИР (Шостак Н.А., Аничков Д.А., 2002).

Включенные в исследование мужчины были разделены на 5 ре-пре-зентативных групп по принципу суммирования метаболических нарушений:

- первую группу (1), контрольную, составили 20 мужчин - практически здоровыелицеи

- вторую группу (2) - 38 больных мужчин с АГ, антропометрические данные которых не укладывались в критерии АО, предложенные экспертами Национального института здоровья США (2001).

- третью группу (3) —31 мужчина с АГ и АО.

- четвертая группа (4) — 28 мужчин с АГ и ИБС, 23 пациента этой группы имели АО.

- пятая группа (5) -16 мужчин, страдающих АГ, с различной степенью НУО. 50% пациентов имели HIT и 50% СД. У 7 человек было зафиксировано наличие АО.

Диагностика ЛГ осуществлялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изуче-хшю артериальной гипертонии (ВОЗ/МОАГ) 1999 года с уточнением Первого Доклада экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (Алмазов В.А с соавт., 2000).

Средняя длительность АГ составила 10,13+0,97 года, медиана - 6,5 лет. Среди всех мужчин, страдающих АГ, 62% имели 2 и 15% - 3 степень АГ. Основная масса пациентов имела поражение органов-мишеней, 39% всех больных АГ имели ассоциированные заболевания, что обуславливает преобладание пациентов с высоким и очень высоким кардио-васкулярным риском. У 60% больных выявлен отягощенный сердечпо-сосудистый анамнез.

Диагноз ИБС устанавливался на основании классификации, предложенной Всемирной организацией здравоохранения в 1979 г., дополненной и измененной ВКНЦ АМН СССР в 1984 г. (Моисеев B.C., Сумароков А.В., 2001). Среди пациентов, страдающих ИБС, 74% имели стабильную стенокардию напряжения, 4% постинфарктный кардиосклероз, 22% стабильную стенокардию напряжения на фоне постинфарктного кардиосклероза. Средняя продолжительность ИБС у обследованных лиц была 6,31 ±1,09 года, а медиана 5 лет. Только 41% пациентов, страдающих ИБС, на момент включения в исследование осуществляли антиангиналыгую лекарственную терапию, причем у всех она была представлена исключительно аспирином и/или нитратами.

Состояние углеводного обмена оценивалось в соответствии с критериями ВОЗ (1999). Средний стаж углеводных нарушений 3,2+0,6 года, среднее значение натощаковой гликемии в плазме венозной крови: 7,82+0,49 ммоль/л.

Дизайн исследования. Открытое сравнительное исследование в четырех группах мужчин и контрольной группе.

Методология исследования. В результате скрининга по критериям включения и выключения у 113 больных проведено изучение инсулин -глюкозных характеристик, липидных составляющих, показателей напряженности оксидативного стресса и эндогенной антиоксидантной защиты.

Антропометрическое исследование - определение роста (м), массы тела (кг), ОТ и ОБ (см) проводили по рекомендациям Мартиросова Э.Г. (1982). Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2 и ОТ/ОБ (усл.ед.). Для определения базальных биохимических характеристик и уровня инсулина кровь забирали натощак через 10 часов после последнего приема пищи.

Уровни гликемии исследовались в плазме венозной крови глюкозокси-дазным методом на глюкометре «Spectrum» фирмы Abbot. Инсулин определяли радиоиммунным методом с использованием набора IMMUNOTECH Insulin

IRMA (Венгрия) на базе ЦНИЛ НГМА1. Состояние ИР оценивали путем вычисления базального индекса глюкоза/инсулин (Г/И) = глюкоза мг% / иммунореак-тивный инсулин мкЕд/мл; иорма< 6 усл. ед. (Перова Н.В. с соавт., 2001; Руят-кина Л.А. с соавт., 2002). Вычислялся HOMA-R индекс, прямо пропорциональный нарастанию степени ИР. HOMA-R индекс = уровень гликемии натощак ммоль/л х базальный инсулин мкЕд/мл / 22,5 (Emoto M.et al., 1999; Kanauchi M. et al., 2003).

Параметры липидного спектра общий холестерин (ОХС), ТГ и а-ХС определяли энзиматическим калориметрическим методом с использованием реактивов фирмы "Vital Diagnostics" г. Санкт-Петербург. Для комплексной оценки липидограммы вычислялся коэффициент атерогенности. Коэффициент атеро-гешюсти = ХС общий - ХС ЛПВП/ХС ЛПВП; иорма<4,0 усл.ед. (Климов АН., Никульчева Н.Г., 1999).

Исходный уровень продуктов пероксидации и резистентность к окислению осажденных ЛПНП2 оценивали по уровням МДА путем флюоро-метрии на спектрофлюориметре "Hitachi F-300" при длине волны 553нм. Концентрацию жирорастворимых витаминов Е и А в ЛПНП3 также определяли флуориметрическим методом. Методики разработаны и клинически апробированы в Институте терапии СО РАМН (Рагино Ю.И., Душкин М.И., 1998; Раги-но Ю.И., 2002).

Статистическая обработка данных проводилась4 на персональном компьютере «Pentium IV» с использованием набора программ STATISTICA (ВЕРСИЯ 6.0). Определялись базовые статистики: среднее арифметическое (М), ошибка среднего (m), стандартное отклонение (8). Оценка значимости различий двух средних арифметических проводилась с помощью непарамстриче-ских критериев знаков и Вилкоксона. Различия сравниваемых показателей принимались за достоверные при р<0,05.

Степень связи между изучаемыми параметрами определялась с помощью коэффициента корреляции Спирмена (R), при этом достоверность всех указанных корреляционных связей оценена как минимум при р<0,05. Рисунки делали на основе анализируемой базы данных с помощью приложений Microsoft Excel и STATISTICA

1 Группа №5 радиоизотопных методов исследования центральной научно-исследовательской лаборатории Новосибирской государственной медицинской академии, заведующий группой - старший научный сотрудник, к.б.н. Таранов А.Г.

2 Исследование проводилось совместно с ведущим научным сотрудником лаборатории био-

физических и биохимических исследования НИЦКиЭМ СО РАМН, д.мд Рагино Ю.И.

1 Исследование проводилось совместно с ведущим научным сотрудником лаборатории биофизических и биохимических исследования НИЦКиЭМ СО РАМН, д.мл Рагино Ю.И. При консультативной поддержке к.ф.-м.н, заведующего лабораторией математического моделирования СО РАН.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Антропометрические и гемодинамические характеристики в изучаемых группах.

Антропометрические параметры мужчин в группах представлены в табл. 1. В группе 3 выявлены максимальные значения ОТ, достоверно отличающиеся от аналогичных параметров групп 1 и 2 (р<0,002), наряду с высокими показателями ИМТ, отражающими наличие общего ожирения. ИМТ у пациентов с сочетанием АГ и ИБС еще находится в пределах избыточной массы тела, однако ОТ и соотношение ОТ/ОБ свидетельствуют о перераспределении жировой ткани в сторону ее абдоминальной локализации. При наличии НУО, клинического свидетельства ИР, несмотря на максимальные уровни ИМТ (р<0,001 относительно контроля), средние значения ОТ и ОТ/ОБ, являясь маркерными для ИР, не являются максимальными. Полученные результаты могут отражать условность антропометрического подхода для диагностики ИР и обуславливают необходимость изучения динамики инсулин-глюкозных характеристик у пациентов по мере прогрессирования МС.

Таблица 1

Антропометрические характеристики больных в группах наблюдения

Группы Антропометрические параметры (М ± ш)

ИМТ (кг/см2) ОТ (см) ОТ/ОБ (усл.ед.)

1 (п = 20) 25,26 ± 0,54 87,45 ± 1,65 0,93 ±0,01

2 (п = 38) 26,33 ± 0,74 90,35 ± 1,37 0,96 ±0,01

3 (п = 31) 31,37 ±0,95*л 105,82 ±1,85*л 1,07 ± 0,01 *л

4 (п =28) 29,34 ± 0,89* 102,49 ±2,29*л 1,08 ± 0,01 *л

5 (п= 16) 32,03 ± 1,36*А 101,79 ± 3,94* 1,03 ±0,02*л

Примечание: *-достоверность различий с контролем (р<0,05)

л-достоверность различий с группой 2 (р<0,05)

Максимальные в группе 3 значения САД обусловлены гиперактивацией симпато-адреналовой системы (САС), теснейшим образом ассоциированной с абдоминальным характером ожирения (van Baak MA, 2001) (табл.2). В группе пациентов с НУО выявлены наибольшие уровни ДАД (р<0,001), отражающие максимальную выраженность эндотелиальной дисфункции у лиц с полным набором метаболически-агрессивных факторов и, прежде всего, гипергликемии.

Множественные корреляции антропометрических и гемодинамических параметров во всех обследованных группах характеризуют наличие тесных связей различных составляющих ИР кластера между собой. Так, корреляции АД в обобщенной группе обследованных больных с ИМТ (R=0,53; p<0,05) и с ОТ

^=0,78; p<0,001) отражают усугубляющее воздействие избыточной массы тела и, особенно, висцеральной жировой ткани на гемодинамические показатели.

Таблица 2

Характеристика артериальной гипертонии по группам

Группы Характеристика АГ (М±т)

Артериальное давление (мм рт.ст.) Длительность АГ (лет)

Систолическое Диастолическое

1 (п = 20) 119,30 ±2,27 76,00 ±1,34 -

2 (п = 38) 137,39 ± 3,68 90,04 ±1,78* 5,69 ±1,37

3 (п = 31) 141,83 ±3,57* 93,43 ± 2,38* 7,91 ± 1,65

4 (п = 28) 131,61 ± 2,45*# 85,18 ± 1,57*л# 11,72 ±1,94

5 (п = 16) 135,81 ±3,56* 96,19 ±ЗД8*& 13,06 ±2,19

Примечание: '-достоверность различий с контролем (р<0,05) #-достоверность различий с группой 3 (р<0,05) & -достоверность различий с группой 4 (р<0,05)

Множественные корреляции антропометрических и гемодинамических параметров во всех обследованных группах характеризуют наличие тесных связей различных составляющих ИР кластера между собой. Так, корреляции АД в обобщенной группе обследованных больных с ИМТ ^=0,53; p<0,05) и ОТ ^=0,78; р<0,001) отражают усугубляющее воздействие избыточной массы тела и, особенно, висцеральной жировой ткани на гемодинамические показатели.

2. Инсулин-глюкозные параметры у мужчин на фоне различных вариантов метаболического синдрома.

У больных АГ групп 2-4, имеющих различные антропометрические характеристики, средние уровни базальной гликемии (от 4,81 ±0,12 до 4,88±0,14 ммоль/л) практически не отличались от показателей здоровых мужчин (4,8б±0,17 ммоль/л), р>0,05. В группе 5 глюкоза крови натощак (7,82±0,49 ммоль/л) достоверно превышала контрольные показатели в 1,61 раза (р<0,01), поскольку гипергликемия являлась критерием формирования этой группы.

Выявлена умеренная базальная ГИ в группах 2 и 3 (рис.1). В группе 4 уровни базального инсулина были достоверно ниже (р<0,02) в сравнении с группой 2, при одновременной потере достоверных различий с группой 1, несмотря на превышение средних показателей у больных с ИБС в 1,3 раза в сравнении со здоровыми.

В группе 5, при наличии НУО, также имела место умеренная ГИ в сравнении с контролем (р<0,05) с тенденцией к более низким показателям в сравнении с группами 2 и 3, где регистрировались максимальные значения. Отсутствие выраженной ГИ у пациентов с различной степенью интолерантности к глюкозе, вероятно, демонстрирует наличие секреторного дефекта клеток островков Лангерганса, прогрессивно усугубляющегося по мере течения заболевания,

в том числе в результате феноменов глюко- и липотоксичности (Демидова И.Ю., 2003; Чазова И.Е., 2003; 8гепёег М. ег а1., 2000).

Таким образом, по мере суммации компонентов МС не отмечалось про-грессивпого нарастания ИР/ГИ. Сравнительная оценка индексов Саго и НОМА выявила большую информативность последнего. Индекс НОМА, в отличие от индекса Саго, позволяет выявить наличие ИР при различном состоянии углеводного обмена - от нормогликемии до манифестации СД типа 2. Индекс Саго у пациентов с НУО имеет совершенно другую направленность, отражая, возможно, степень секреторной недостаточности клеток поджелудочной железы. Различная информативность индексов ИР подтверждается результатами корреляционного анализа, демонстрирующего постепенное уменьшение силы связи между ними, вплоть до отсутствия таковой в группе с НУО.

Отмечена содружественная реакция индекса НОМА с показателями ГИ в группах 2, 3 и 5, особенно ярко проявившаяся в группах 2 и 5. Полученные результаты отражают необходимость комплексного использования базальной ин-сулинемии и индекса НОМА для диагностики состояния инсулинорезистентно-сти. Рассчитаны референтные пределы индекса для мужчин ЗападноСибирского региона: повышение НОМА более 3 усл. ед. можно рассматривать как показатель ИР.

Возможность определения ИР на основании выявления АО представляется условной. Результаты нашего исследования зафиксировали достоверное нарастание инсулинсмии, а также усиление ИР (по данным индекса НОМА) с присоединением АО к АГ. В то же время, умгреннаяая ГИ имела место уже при верифицированной АГ у мужчин без ожирения и диагностических признаков абдоминального накопления жировой ткани. Мы также не обнаружили прямых

корреляционных связей индекса НОМА, показавшего свою максимальную информативность, с антропометрическими показателями.

Полученные нами данные, безусловно, определяют на роль клинической характеристики ИР манифестные нарушения углеводного обмена. Однако это поздний клинический ориентир, свидетельствующий о наличии целого ряда глубоких патофизиологических сдвигов. В то же время факт выявления ГИ/ИР при АГ с нормальной массой тела, а также сохранение указанных характеристик с присоединением АО обосновывает возможность клинической ориентации на наличие ИР у мужчин с сочетанием гемодинамических нарушений (АГ) в комплексе с признаками избыточной висцеральной аккумуляции жировой ткани.

Отсутствие проградиентного нарастания параметров ИР/ГИ по мере формирования МС обосновывает необходимость поиска других дополнительных механизмов прогрессирования кластера. С данной точкой зрения согласуется мнение Р^^гшшй й а1. (1999), которые считают, что любая из составляющих МС (глюкозо-инсулиновая ассоциация, липидный компонент, гипертензионный компонент) независимо влияет на его прогрессирование. То есть не всегда степень выраженности ГИ коррелирует с количеством компонентов инсулинрези-стентного кластера. В связи с этим целесообразна оценка дислипидных нарушений, а также активности процессов оксидативного стресса, как результата дисбаланса про- и антиоксидантных механизмов, на этапах формирования МС.

3. Составляющие липидограммы у мужчин на различных этапах формирования метаболического синдрома.

Нами обнаружено становление дислипидных нарушений на самых ранних стадиях инсулинпрезистентного синдрома (рис.2). У мужчин группы 3 тенденция к снижению ХС ЛПВП и повышению ОХС реализуется достоверным повышением коэффициента атерогенности. Обнаруженная у пациентов с АО пшертриглицеридемия (р<0,05) ожидаема, поскольку является типичным проявлением метаболической ДЛП (Никитин Ю.П. с соавт., 2001; Панов А.В., Ла-евская М.Ю., 2002; 21шшег й а1., 1999).

Выявлено формирование различных типов ДЛП в зависимости от характера прогрессирования МС - до манифестных НУО или реализации в ИБС. Так, только у больных ИБС был достоверно снижен уровень ХС ЛПВП в сочетании с достоверным повышением коэффициента атерогенности и тенденцией к ги-пертриглицеридсмии. Неинформативность средних значений ОХС в данной группе пациентов отражает ограниченную ценность его изолированной оценки и, возможно, ассоциирована с тем, что в России гиперхолестеринемия не имеет такой тесной связи с частотой ИБС, как в других популяциях (Озерова И.Н. с соавт., 2001).

, . У больных с углеводными нарушениями, группа 5, также как и у больных с АО (клиническим маркером ИР) и нормогликемией, были достоверно повышены уровни ТГ. Достоверное повышение коэффициента атерогенности, впервые проявившее себя в группе 3, также сохранилось в группе 5. Обращает на себя внимание содружественное поведение уровня ТГ сыворотки и коэффици-

eнта гетерогенности, хотя в расчете.последнего определение концентрации ТГ не используется. Тесная ассоциация этих показателей липидограммы подтверждается наличием корреляционных связей между коэффициентом атерогенно-сти и ТГ, которые прослеживаются во всех группах пациентов ^ =0,41-0,76; р<0,05). Таким образом, вычисление коэффициента атерогетюсти как интегрального показателя метаболической ДЛП у пациентов с МС является целесообразным и может отражать напряженность проатерогенных сдвигов при нормальном уровне ОХС.

В обобщенной матрице пациентов (группы 2+3+4+5) проявляются множественные отрицательные корреляционные связи ХС ЛПВП: с массой тела ^=-0,32; р=0,004), ИМТ ^=-0,27; р=0,007), ОТ ^-0,45; р=0,001), ОБ 0Д8; р=0,005), ОТ/ОБ ^=-0,37; р=0,001), ТГ (R=-0,39; р=0,001) длительностью ИБС (R=- 0,56; р=0,001). Обширность этих корреляционных взаимодействий отражает уязвимость обмена а-ХС и обуславливает формирование его ранней недостаточности, которая опережает другие патологические стигмы метаболической ДЛП В то же время известно, что у больных с полным вариантом МС в состоянии гипергликемии увеличивается количество гликированных частиц ЛПВП за счет гликозилирования молекул апо А I, что резко снижает их анти-атерогенные свойства (Аронов Д.М с соавт., 2003).

Сывороточная гипертриглицеридемия по сути является опорной точкой расстройств липидного метаболизма, ассоциированных с ИР. В обобщешюй

матрице пациентов (группы 2+3+4+5) ТГтакже имеют богатую картину корреляционных взаимодействий, где представлены как антропометрические: масса тела ^=0,42; р=0,001), ИМТ ^=0,38; p=0,001), ОТ (R=O,38; p=0,001), ОБ ^=0,40; р=0,001), так и липидные характеристики: OXC (R=0,48; p=0,001), XC ЛПВП (R=-0,39; р=0,001). Корреляционные связи ТГ с суррогатными характеристиками ИР: базалыюй инсулинемией (R=0,51; р=0,032), индексом Г/И 0,54; р=0,027) и НОМА индексом (R=0,62; p=0,045) представлены в группе 2.

4. Параметры окислительной модификации и резистентности к окислению гепариносажденных ЛПНП сыворотки крови в обследованных группах.

Продемонстрирована тесная взаимосвязь различных компонентов МС с напряженностью процессов оксидативного стресса, оцененных по уровню конечного продукта ПОЛ - МДА Повышение прооксидантной активности ЛПНП у мужчин с АГ на фоне ИР/ГИ выявлено при минимальных метаболических отклонениях (рис. 3).

шло у пациентов с различными стадиями МС. Примечание: »-различия с контролем недостоверны (р>0,05)

Базальные и полученные в результате инкубации с ионами меди уровни продуктов пероксидации во всех группах больных мужчин достоверно, за исключением группы 2, превышают контрольные параметры Анализ кинетики накопления МДА свидетельствует о динамическом снижении резистентности липопротеидов к оксидативной модификации с увеличением времени инкубации (0,5-2 часа) с ионами меди в качестве окислителя. С другой стороны, по мерс суммации компонентов инсулинрезистентного кластера, наблюдается за-

кономерное повышение активности оксидативного стресса с нарастанием уровня его конечных продуктов (МДА).

Максимальные уровни МДА зафиксированы у пациентов группы 4 (сочетание АГ и ИБС), что обусловлено нарастанием суммы факторов, вызывающих последовательное включение механизмов оксидативного стресса в условиях гиперстимуляции САС и рснип-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это иллюстрируют миожественныс положительные корреляции МДА с возрастом (Я=0,24-0,67; р<0,05), антропометрическими характеристиками: массой тела (Я=0,61-0,62; р<0,05), ИМТ (Я=0,52; р0,05), ОТ/ОБ (Я=0,20-0,55; р<0,05), гемодинамическими параметрами - как с САД (Я=0,29-0,48; р<0,05), так и с ДАД (Я=0,47-0,54; р<0,05), показателями липидограммы: ХС (Я=0,35-0,65; р<0,05) и ТГ (Я=-0,55-0,65; р<0,05), инсулин-глюкозными характеристиками: инсулином (Я=0,50-0,62; р<0,05), индексом НОМА (Я=0,37-0,79; р<0>05), индексом Г/И (Я=-0,46; р<0,05).

В группе 5 уровни МДА остаются достоверно более высокими, чем в группе контроля. Однако с появлением нарушений углеводного обмена нами отмечена тенденция к снижению средних показателей МДА в сравнении с группой 3. Поскольку оксидативный стресс опосредуется выработкой реактивных метаболитов кислорода (РМК), основным источником которых являются лейкоциты, можно предположить несостоятельность этих механизмов у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам и формирование так называемого «истощенного» оксидативного стресса. Подтверждают характер этих взаимодействий отрицательные корреляционные связи гликемии с МДА 0-2 (Я= от -0,66 до -0,23; р<0,05). Возможно, это обусловлено тем, что углеводные нарушения чаще наслаиваются на другие компоненты инсулинрезистентного кластера, дополнительно являясь самостоятельным мощным, провоцирующим свободно-радикальные процессы механизмом.

Принципиально, что в группе мужчин с реализацией МС в ИБС преобладают корреляционные связи продуктов пероксидации с липидными характеристиками, а у пациентов с прогрессированием кластера в НУО - с инсулин-глюкозными параметрами. Таким образом, различные клинические вариаты прогрессирования МС отличаются патогенетическими особенностями нарастания выраженности оксидативного стресса.

Выявленные в проведенном исследовании положительные корреляционные взаимоотношения МДА и НОМА не были описаны в литературе. В группе 5, где ИР максимальна, эта корреляционная связь становится самой тесной и наблюдается параллельно с прямыми корреляциями МДА и базального инсулина. Подобная закономерность также свидетельствует в пользу большей информативности НОМА в сравнении с индексом Г/И, поскольку степень окис-ляемости ЛПНП непосредственно ассоциирована с выраженностью ИР (Руят-кина Л. А. с соавт., 2001), лежащей в основе прогрессирования МС.

5. Система антиоксидантной защиты у мужчин с различным сочетанием компонентов инсулинрезистентного кластера.

Концентрация продуктов псрекисного окисления в'ЛПНП, в том числе МДА отражает как их прооксидантную активность, так и антиоксидантный потенциал. В этой связи, для комплексной оценки напряженности оксидативного стресса, нами изучалась концентрация основных антиоксидантных витаминов А и Е в р-липопротеидах.

Выявлена тенденция к динамическому нарастанию уровня эндогенных витаминов по мере суммации компонентов инсулинрезистентного кластера, достигающая степени достоверности относительно контрольных параметров для витамина А в группе 3 (табл.3).

Таблица 3

Уровень витаминов (М ± ш) в ЛПНП в обследованных группах

Группы Концентрация витаминов в ЛПНП (мг/мг белка ЛПНП)

Витамин Е Витамин А

1 (п = 20) 0,738 ±0,149 0,019 ±0,002

2 (п = 38) 0,816 ±0,090* 0,028 ± 0,008*

3 (п = 31) 0,853 ± 0,082« 0,069 ±0,015**

4 (п = 28) 0,926 ±0,118* 0,013 ± 0,001 *#

5 (п = 16) 0,842 ± 1,248* 0,011 ±0,001*#

Примечание: "-различие с контролем недостоверно (р>0,05) ♦♦-различие с контролем достоверно (р<0,05) М- достоверность различий с группой 3 (р<0,05)

Нами обнаружен несинхронный характер реакций ретинола и токоферола на различных этапах формирования МС (рис.4). Витамин А реагирует рано и мощно, но также быстро исчерпывает свой потенциал, как у пациентов с реализацией неполного варианта МС в ИБС, так и при завершении кластера НУО. Его уровни в группах 4 и 5 опускаются даже ниже контрольных параметров.

Кинетика нарастания и последующего снижения витамина Е более тор-пидна, что, вероятно, отражает его работу на пределе функциональных возможностей. Формирование полного варианта МС характеризуется недостаточностью обоих антиоксидантных витаминов. Итак, агрессивное течение процессов оксидативного стресса у этой категории пациентов (группа 5) обусловлено абсолютной декомпенсацией системы эндогенных антиоксидантов.

На основании динамики концентраций ретинола и токоферола создается впечатление о первичном истощении эндогенного витамина А, которое не было зафиксировано у пациентов с НУО. Возможно, недостаток ретинола формируется на более ранних стадиях углеводных нарушений, предшествующих их клинической манифестации.

Таким образом, нами впервые продемонстрирована различная функциональная активность и несинхронный характер истощения антиоксидантных витаминов А и Е у мужчин по мере прогрессирования МС. Первичность снижения ретинола согласуется с данными литературы, отражающими менее важную

анитиоксидантную роль витамина А, который является своего рода «отправной точкой» для оптимального функционирования витамина Е (Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., 1985; Fuhrman В. Л б1., 1997).

Рис.4. Концентрации антиоксидангных витаминов в сывороточных ЛПНП у мужчин с различными вариантами МС. Примечание: уровень витамина А увеличен в 10 раз.

Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о недостаточности токоферола и ретинола уже у пациентов группы 2. Так, выявлены отрицательные корреляции витаминов с различными параметрами АД (R=OT -0,53 до -0,48; р<0,05). Уровень ИР у пациентов с АР определяет положительные корреляционные связи токоферола с инсулинемией (Я=0,87; р=0,045). У больных с АГ и АО фиксируется аналогичная, но более тесная связь (Я=0,90; p=0,002), отражая возросшую потребность в нейтрализации прооксидантного действия гормона. Складывается впечатление, что ИР, играя определяющую роль в континууме непрерывного прогрессирования МС, запускает ряд взаимоусугубляющихся патофизиологических механизмов, вызывающих дизадаптивное функционирование антиоксидантных структур.

Выявленное при сравнительном анализе максимальное напряжение эндогенной контроксидантной системы у пациентов с АГ в сочетании с АО, объясняется множественными в группе 3 положительными корреляциями МДА с каждым из витаминов (Я=0,49-0,74; p<0,05). В группе 5 характер этих взаимодействий меняется на противоположный, что также согласуется с данными сравнительного анализа. Нами обнаружены отрицательные корреляции всех параметров МДА с витамином Е (R=OT -0,63 до -0,51; р<0,05) и с витамином A (R=OT -0,65 до -0,57; р<0,05). Смысловая нагрузка этого феномена раскрывается при параллельном наблюдении за кинетикой концентраций МДА. Именно у мужчин с НУО наблюдается тенденция к снижению его уровня в ЛПНП, что не исключает положения о максимальной выраженности эндотелиальнюй дисфунк-

ции, опосредованной процессами оксидативиого стресса, у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (Александров А.А., 2001; Diabetes and..., 2001). Вероятно, даже этой относительно небольшой концентрации РМК достаточно для реализации цитотоксического эффекта в условиях полной незащищенности эндотелия, абсолютной декомпенсации его антиоксидантного потенциала.

6. Заключение.

С клинических и патофизиологических позиций, при использовании методологического подхода, учитывающего принцип суммирования гемодинами-ческих и метаболических отклонений, продемонстрировано, что ИР является интегральным аспектом сердечно-сосудистого МС, возникает на самых ранних стадиях его развития и играет определяющую роль в контшгууме его непрерывного прогрессирования. ИР/ГИ запускает целый ряд взаимоусугубляющих-ся патофизиологических феноменов, опосредуемых абдоминальным характером ожирения, липидными нарушениями, неконтролируемой активацией процессов оксидативного стресса в сочетании с формирующейся недостаточностью антиоксидантной защиты (рис.5). Указанные нарушения ведут к прогрес-сированию кардиоваскулярных осложнений, в том числе развитию СД.

Воаможно существование, как минимум, двух путей реализации МС: с преобладанием атерогешюго потенциала и выходом в клиническую манифестацию ИБС, или с нарастанием ИР, результирующей в дебют НУО. Каждый из этих вариантов имеет свои особенности прогрессирования с тесной ассоциацией патофизиологических феноменов в порочный круг, в основе которого лежит активация нейро-гуморальных систем.

ВЫВОДЫ

1. Нелинейное нарастание инсулинемии и инсулинорезистентности у мужчин но мере кластеризации метаболического синдрома обуславливает не-

обходимость изучения дополнительных механизмов его прогрессирова-ния и обоснования комплекса диагностических критериев.

2. Наиболее адекватными методами оценки инсулинорезистеитности являются НОМА-индекс и базальная инсулинемия. Значения НОМА> 3,0 усл. сд. и базального инсулина > 15 мкЕд/мл являются диагностическими для мужчин Западно-Сибирского региона.

3. Кластеризация метаболического синдрома до ишемической болезни сердца характеризуется снижением холестерина липопротеидов высокой плотности; преобладание инсулинорезистентности у пациентов с абдоминальным ожирением или нарушениями углеводного обмена сопровождается гипертриглицеридемией. Вне зависимости от варианта прогресси-рования метаболического синдрома наблюдается увеличение суммарного атерогенного потенциала сыворотки, реализующегося в достоверное повышение коэффициента атерогенности.

4. У мужчин с артериальной гипертонией на различных этапах формирования метаболического синдрома выявлена повышенная прооксидантная активность липопротеидов низкой плотности, максимально выраженная у пациентов с ишемической болезнью сердца. Манифестация нарушений углеводного обмена характеризуется тенденцией к снижению активности процессов пероксидации -липопротеидов в сравнении с больными, имеющими аналогичные антропометрические характеристики без ише-мической болезни сердца и в сочетании с ней.

5. Параллельно активизации перекисной трансформации липопротеидов низкой плотности на ранних этапах формирования метаболического синдрома возрастает концентрация эндогенных антиоксидантных витаминов А и Е. При различных вариантах прогрессирования кластера, к ишемической болезни сердца или дебюту гипергликемии, выявлено развитие абсолютного дефицита антиоксидантов с первичной декомпенсацией эндогенного витамина А.

6. Достоверные корреляционные связи показателей базальной ипсулинемии

. и/или индекса НОМА с окружностью талии ^=0,61-0,87), общим холестерином ^=0,51-0,60), а-холестерином (Я=ОТ -0,67 до -0,63), коэффициентом атерогенности ^=0,76), триглицеридами ^=0,51-0,62), малоновым диальдегидом ^=0,37-0,79), витаминами А ^=0,21-0,41) и Е ^ до 0,89), свидетельствуют о многоплановом патогенетическом влиянии гиперин-сулинемии/ инсулинорезистентности в рамках формирования и прогрес-сирования метаболического синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обоснована ранняя диагностика инсулинорезистентности у мужчин с АГ . при помощи НОМА-индекса и базальной инсулинемии: значения НОМА-индекса > 3,0 усл. ед. и базального инсулина > 15 мкЕд/мл характеризуют наличие инсулинорезистентности.

2. Продемонстрирована необходимость комплексной оценки показателей липидного спектра крови (ОХС, ХС ЛПВП, ТГ, коэффициента атсроген-ности) как ранних маркеров развития метаболической ДЛП, вследствие второстепенной роли гиперхолестеринемии у больных с исходом МС в ИБС и недостаточности ее изолированного определения.

3. Рекомендовано определение способности и резистентности ЛПНП к окислению в сочетании с изучением их антиоксидантного потенциала для прогнозирования исхода МС и комплексной клинико-биохимической оценки стадийности.

4. На основании выявленного раннего становления ИР, ДЛП, активизации процессов оксидативного стресса в сочетании с недостаточностью анти-оксидантной защиты, обосновано проведение комплекса медикаментозных и немедикаментозных вмешательств, паправлешных на восстановление чувствительности тканей к инсулину, коррекцию липидного спектра, баланса прооксидантных и антиоксидантных агентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Ануфриснко Е.В., Цыганкова О.В., Сысоева В.Г., Шевкопляс О. П. Инсулинорезистентность как маркер метаболического синдрома у мужчин с эссенциальной артериальной гипертонией. Доклад. // Актуальные вопросы современной медищшы: Тез. докл. X научно-практической конференции.-Новосибирск, 2000.-С.203-204

2. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Ануфриенко Е.В., Цыганкова О.В. Влияние ренитека на инсулинорезистентность и устойчивость липопротеинов низкой плотности к окислению у лиц с синдромом «X» // Человек и лекарство: Материалы конгресса.-Москва, 2000.-С.200

3. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Ануфриенко Е.В., Цыганкова О.В. Диагностика метаболического синдрома у мужчин с эссенциальной гипертонией // Актуальные вопросы кардиологии: Тез. докл. конференции.-Томск, 2000.-С. 119-120

4. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Цыганкова О.В. Окислительная модификация р-липопротсивов и взаимосвязи ее параметров с основными характеристиками кардиоваскулярного метаболического синдрома «X» у мужчин // Тез. докл. XI научно-практической конференции.-Новосибирск, 2001.-С.405-407

5. Руяткина Л.А., Цыганкова О.В, Бондарева З.Г. Влияние гемодинамиче-ских и метаболических параметров на механизмы оксидативного стресса у мужчин с артериальной гипертонией // Тез. докл. Российского нац. конгресса кардиологов.-СПб, 2002.-С.350

6. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Федорова Е.Л., Нестеренко Е.В., Цыганкова О.В. О прооксидантной роли инсулинсмии у мужчин и женщин с метаболическим синдромом // Компенсаторно-приспособительные процессы. Фундамегггальные и клинические аспекты: Материалы Всероссийской конференции. -Новосибирск, 2002. -С. 162-163

7. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Цыганкова О.В. Уровни малонового ди-

альдегида как показатель выраженности оксидативного стресса у мужчин и женщин с артериальной гипертонией при суммировании метаболических нарушений. Доклад. // Компенсаторно-приспособительные процессы. Фундаментальные и клинические аспекты. Материалы Всероссийской конференции.-Новосибирск, 2002.-С.89 9. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Цыганкова О.В., Денисенко Е.Д., Руяткин Д.С. Уровни малонового диальдегида как показатель прогрессирования сердечно-сосудистого метаболического синдрома у мужчин // Тез. докл. ХШ научно-практической конференции врачей.-Новосибирск, 2003.-С. 126-127

Ю.Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Цыганкова О.В. Клинико-патогенетические корреляции механизмов оксидативного стресса с гемо-динамическими и метаболическими параметрами у мужчин с эссенциаль-ной гипертонией. Доклад. // Труды V научно-практической конференции врачей.-Новосибирск, 2003 . -С. 170-172 11 Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Федорова Е.Л., Нестеренко Е.В., Цыганкова О.В. Инсулинемия как фактор оксидативного стресса при метаболическом синдроме у мужчин и женщин. Доклад. // Труды V научно-практической конференции врачей.-Новосибирск, 2003.-С. 168-169 12.Руяткина Л.А, Бондарева З.Г., Федорова Е.Л., Цыганкова О.В, Нестереп-ко Е.В. Прооксидантная роль инсулинемии при формировании метаболического синдрома у мужчин и женщин // Вестник НГУ.-2003.-Т.1.-№1.-С.9-16

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление; САД, ДАД-систолическое, диастолическое АД АО - абдоминальное ожирение

ГИ/ИР - гиперинсулинемия/инсулинорезистентность

Г/И - отношение глюкозы в мг% к иммунореактивному инсулину в мкЕд/мл.

ДЛП - дислипопротеидемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МС - метаболический синдром -

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ПОЛ - перекисыое окисление липидов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РМК - реактивные метаболиты кислорода

САС - симпато-адреналовая система

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ХС, ОХС, а-ХС - холестерин, общий холестерин, а-холестсрин

Подписано в печать 19.03.04 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 экз. Заказ № 60-п

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»

630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тел.: (383-2) 29-10-83\ Е-таЛ: 51ЪтссЫаг@1атЬ1ег.гц

Соискатель

Цыганкова О-В.

№-6273