Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические аспекты клинической эффективности озонированного физиологического раствора и мексидола в комплексном лечении диабетической нейропатии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические аспекты клинической эффективности озонированного физиологического раствора и мексидола в комплексном лечении диабетической нейропатии
На правах рукописи
Кашайкина Екатерина Григорьевна
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ОЗОНИРОВАННОГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО РАСТВОРА И МЕКСИДОЛА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ
14.00.16 - патологическая физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саранск 2005
Работа выполнена на кафедре общей хирургии и анестезиологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»
Научный руководитель: Заслуженный деятель науки Республики Мордовия доктор медицинских наук, профессор А.Н. Беляев
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор С.П. Перетяган
доктор медицинских наук, профессор В.М. Белопухов
Ведущее учреждение Нижегородская государственная медицинская академия
Защита состоится " 2005 года в " " часов на заседании
диссертационного совета Д 212.117.08 в ГОУВПО « Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (430000, г Саранск, ул. Большевистская, 68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева (430000, г. Саранск,
ул. Большевистская, 68).
Автореферат разослан "
:005 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
С.А. Козлов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Распространенность сахарного диабета (СД) достигает 5 - 6% среди населения развитых стран и по данным экспертов ВОЗ численность больных удваивается каждые 10 - 15 лет (И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов и др., 1998; A. Amos et al., 1997; P. Zimmet, 1999)
Сахарный диабет значительно увеличивает показатели инвалидизации и летальности (А.В. Древаль и др., 1999; Строков И.А. и др., 2000; А.А. Sima et al., 2001) и стал серьезной медико-социальной проблемой во всем мире (И.И. Дедов и др., 2000; R.T. Rubin et al., 1994).
Диабетическая нейропатия (ДН) наиболее распространенное осложнение сахарного диабета и встречается у 30 - 90% пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (Т.Р. Бурса с соавт.,2004; R.T. Rubin et al., 1994; A.M. Ahmed et a!., 2000), что определяет важность изучения патогенеза и разработки новых методов диагностики и лечения.
Лечение диабетической нейропатии включает как физиотерапевтические методы (Л.Г. Протасьева, 2000; С.В. Казаров, 2002), так и медикаментозные препараты (А.К. Волковой, 2002; И.Н. Мамедова, 2003 и др.), однако, даже современные подходы к лечению часто не дают желаемого результата. К сожалению, идеального препарата, воздействующего на основные патогенетические механизмы развития диабетической нейропатии не существует. В лечении ДН получили распространение вещества, уменьшающие «окислительный стресс» путем нормализации процессов перекисного окисления липидов (И.А. Строков с соавт. 2003; М.И.Балаболкин с соавт., 2003; A.S. Ametov et al., 2003; R.Hannah et ai., 2003), однако, эти препараты часто не приводят к ожидаемым клиническим результатам, ввиду необходимости длительного их применения.
В последние годы в клинической практике находит применение медицинский озон, который обладает широким спектром лечебного действия (С.П. Перетяган, 1991,2003; А.Н.Беляев с соавт., 2004)
Исходя из важнейших звеньев патогенеза диабетической нейропатии и механизмов лечебного действия озона, включая гипогликемическое (С.П. Перетяган, 1991), антиоксидантное и антигипоксантное (Г.А. Бояринов с соавт., 2003) действие, можно предположить о целесообразности его использования при данной патологии. Однако медицинский озон, как и антиоксидант мексидол не нашли широкого применения в лечении диабетической нейропатии, вследствие недостаточной изученности механизмов их лечебного действия.
Цель исследования. Изучение патогенетических механизмов воздействия медицинского озона и мексидола на белковый, липндный обмен и выраженность окислительного стресса при диабетической нейропатии.
Задачи исследования. 1. Оценить нарушение показателей белкового и ли-пидного обмена при диабетической нейропатии и выявить возможность их коррекции озонированным физиологическим раствором и мексидолом.
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ
библиотека
С. Петербург
2. Исследовать влияние озона и мексидола на выраженность окислительного стресса и состояние системы антиоксидантной защиты при комплексном лечении диабетической нейропатии.
3. Изучить выраженность субъективной и объективной неврологической симптоматики диабетической нейропатии и степень их коррекции при традиционном лечении и в комплексе с озонированным физиологическим раствором и мексидолом.
Научная новизна. В работе впервые изучен характер дислипидемии при диабетической нейропатии и оценено гиполипидемическое воздействие озона и мексидола при данной патологии.
Исследована динамика показателей белкового обмена при традиционном лечении ДН, и после воздействия озона и мексидола.
Показана степень выраженности окислительного стресса при ДН. Изучено ингибирующее влияние озона и мексидола на процессы свободнорадикального окисления и стимуляцию ферментов антиоксидантной защиты.
По шкалам NIS-LL и NSC определены количественные нарушения объективной и субъективной симптоматики при ДН и степень их нормализации после комплексного лечения с применением озона и мексидола.
Практическая значимость. Показана целесообразность применения шкалы NIS-LL для объективной оценки эффективности проводимого лечения
Патогенетически обоснована необходимость включения в комплексное лечение диабетической нейропатии озона и мексидола, способствующих нормализации белкового и липидного обмена, коррекции окислительного стресса и снижающих выраженность клинических симптомов заболевания.
Положения, выносимые на защиту.
1. При лечении ДН озон и мексидол оказывают однонаправленное корригирующее действие на показатели липидного и белкового обмена.
2. Диабетическая нейропатия сопровождается развитием окислительного стресса и угнетением системы антиоксидантной защиты. Озон и мексидол способствует снижению процессов липопероксидации и стимуляции системы антиоксидантной защиты. По степени коррекции свободнорадикальных реакций мексидол превосходит озон.
3. Озон и мексидол, при включении их в комплексное лечение диабетической нейропатии, способствуют улучшению объективной и субъективной симптоматики заболевания.
Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты внедрены в практическую деятельность неврологических отделений ГУЗ «Республиканская клиническая больница» и МУЗ «Городская клиническая больница № 4», а также Республиканских научно-практических центров озоно-терапии, диабетической стопы. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами медицинского факультета.
Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на Y Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород. 2003 г.); Российской научно - практической конфе-
ренции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (СПБ, 2004); научно-практических конференциях ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» (Саранск, 2002-2004 гг.); совместном заседании кафедр общей, факультетской, госпитальной хирургии и кафедры физиологии с курсом патофизиологии ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева»
Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 научных работ и зарегистрировано 1 рацпредложение.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 24 рисунка. Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 143 отечественных и 149 иностранных источников.
Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научных исследований ГОУВПО «Мордовский госуниверситег имени Н.П. Огарева» «Усовершенствование методов лечения диабетических поражений конечностей» (номер государственной регистрации 01200012786).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
За период 2000-2004 гг. проведены исследования 105 больных с инсулин-независимой формой сахарного диабета, осложненной симметричной дисталь-ной полинейропатией (в дальнейшем для краткости употребляется термин «диабетическая нейропатия» (ДН) в Республиканской и 4-ой городской клинических больницах. Контрольную группу образовали 50 больных, которым проводилась традиционная терапия. В основную группу вошли 55 больных, которые в процессе комплексного лечения получали озон и мексидол. Больные для исследования отбирались с сохраненным кровотоком по магистральным артериям, критерием чего была определяемая пульсация на заднебольшеберцовой артерии. Обе группы были сходны по клинике, полу, возрасту и проводимой традиционной базисной терапии (табл. 1).
Большая часть больных (68 человек, 64,7%) имели тяжелую степень заболевания и 37 (35,2%) - среднюю.
Возраст больных колебался от 21 до 80 лет. Большинство заболевших мужчин и женщин приходилось на возраст 61-80 лет (51 человек, 48,5%), 41-60 лет -38больных(36,1%) и на 21-40 лет- 16 человек(15,2%).
Длительность течения сахарного диабета составляла от впервые выявленного до 20 лет. Большая часть больных страдала СД от 11-15 лет (34,28% или 36 больных), свыше 15 лет (26,68% или 28 больных), от 5 до 10 лет (20% или 21 больных), от 1,5 до 4 лет - 18,09% (или 19 больных), впервые выявленный сахарный диабет - 0,95% (или 1 больной).
Все больные поступили в стационар с выраженными клиническими проявлениями заболевания и гипергликемией от 7,3 до 20,0 ммоль/л.
Сопутствующие заболевания выявлены у 73 больных (81,10%). У 57 больных (63,79%) имелась артериальная гипертензия, у 50 больных (55,17%) - ише-мическая болезнь сердца, у 33 больных (36,21%) - ожирение.
Таблица 1
Характеристика пациентов, получавших традиционное лечение и в комплексе с озонированным физиологическим раствором
Характеристика Традиционное лечение п=50 Озон п = 30 Мексидол п = 25
Пол: женский 51,72%(п=26) 61,53%(п =18) 52,0% (п=13)
мужской 48,28%(п=24) 38,47% (п=12) 48,0% (п=12)
Тяжесть: средняя 41,38%(п=21) 45,15%(п=14) 44,0% (п=11)
тяжелая 58,62%(п=29) 54,85%Сп=16) 56,0% (п=14)
Все пациенты прошли клиническое, количественное сенсорное и автономное тестирования, а также лабораторное и функциональное обследование, включающее общий анализ крови, анализ мочи, биохимические анализы (белки и липиды плазмы, малоновый диальдегид и кагал аза в плазме и эритроцитах), ЭКГ, исследование глазного дна.
Традиционная терапия включала диету, пероральные сахароснижающие препараты, введение адекватных доз инсулина с учетом тяжести диабета, массы тела и энергозатрат, а также ксантинола никотинат, витамины группы В, рибоксин, папаверина гидрохлорид, прозерин, гепарин.
В основной группе, а также в группе сравнения оценивались симптомы по шкале диабетической полинейропатии (ДПН). В шкалу ДПН включены основные субъективные симптомы: боль, жжение, онемение, парестезии. Эти симптомы оценивались по наличию их у больного в течение 3 последних суток. Баллы суммировались по одной стороне, причем при нарушениях только с одной стороны именно этот балл включался в сумму.
Для оценки выраженности объективных симптомов ДПН в основной группе проводилось исследование болевой, вибрационной, тактильной, температурной, глубокой мышечной чувствительности, сухожильных рефлексов, мышечной силы.
Сухожильные рефлексы оценивались на ногах, отдельно на каждой конечности. Определяли коленный и ахиллов рефлекс с помощью неврологического молоточка в стандартных положениях больного.
Исследование мышечной силы проводилось на ногах, билатерально. Оценивалась сила сгибания и разгибания бедра, в коленном и голеностопном суставах, пальцах стопы.
Исследование всех видов чувствительности проводилось отдельно на каждой конечности. При исследовании пациенты находились в расслабленном состоянии и с закрытыми глазами.
Тактильная чувствительность определялась с помощью ваты на тыльной поверхности терминальной фаланги большого пальца и медиальной лодыжке.
Порог вибрационной чувствительности регистрировался на тыльной стороне концевой фаланги большого пальца на стопах с помощью градуированного 128-Гц камертона.
Температурная чувствительность определялась с помощью пробирок с теплой и холодной водой на тыльной поверхности стопы, на 5-7 см проксималь-нее большого пальца и на тыльной поверхности терминальной фаланги большого пальца.
Болевая чувствительность изучалась с помощью иглы (использовали тупой и острый концы). Оценка проводилась в трех точках: середина голени с фронтальной стороны, тыльная поверхность стопы и тыльная поверхность терминальной фаланги большого пальца.
Мышечно-суставное чувство оценивалось в суставах терминальных фаланг больших пальцев стоп.
Количественно объективные симптомы оценивались по шкале NIS-LL (Neuropathy Impairment Score - Low Limbs, т. е. счет нейропатических нарушений в нижних конечностях).
Сухожильные рефлексы оценивались в баллах следующим образом: 0 -норма, 1 - снижение, 2 - отсутствие. Причем, для пациентов в возрасте 50 лет и старше снижение ахиллова рефлекса по шкале NIS-LL расценивалось как О баллов, отсутствие ахиллова рефлекса - как 1 балл.
Мышечная сила оценивалась как: 0 - норма, 1 - снижение на 25%, 2 - снижение на 50% (больной не может ходить на пятках - для разгибателей стоп, на носках - для сгибателей), 3 - снижение на 75%, 4 - паралич.
Исследование чувствительности по шкале NIS-LL проводилось на тыльной поверхности терминальной фаланги большого пальца стопы. Чувствительность оценивалась следующим образом: 0 - норма, 1 - снижена, 2 - отсутствует. Общий счет по шкале NIS-LL включает сумму баллов с двух сторон. Сумма баллов меньше 2 расценивалась как норма.
Исследования показателей липидного обмена. В сыворотке крови больных диабетической нейропатией определяли содержание общего холестерина, а -холестерина, p-липопротеинов и триглицеридов по общепринятым методикам (О.Г. Архипова с соавт., 1988), а также вычисляли индекс атерогенности.
Определение общего холестерина в сыворотке проводили по методу Илька (1953) в модификации Хунга (1961).
Исследование перекисного окисления лнпидов и антиоксидантной активности. Концентрация вторичного продукта липопероксидации - малонового диальдегида (МДА) - оценивалась по реакции с 2 - тиобарбитуровой кислотой (Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков, 1972).
Определение активности катал азы сыворотки крови и эритроцитов проводили спектрофотометрическим методом (М.А. Королюк с соавт., 1988).
Определение общего белка в сыворотке крови проводили унифицированным методом по биуретовой реакции. Определение альбумина проводилось по реакции с бромкрезоловым зеленым. Белковые фракции определялись унифицированным методом электрофоретического разделения на пленках из ацетата целлюлозы.
Глюкозу в крови и сахар мочи определяли пиокозооксидазным методом. (Меньшиков В.В.,1987).
Внутривенная озонотерапия. У больных озонотерапия осуществлялась путем непрерывного барбатирования 400 мл. физиологического раствора озоно-кислородной газовой смесью со скоростью до 2 л/мин. При этом концентрация озона в растворе достигала 2 мг/л. Курс лечения включал 10 внутривенных вливаний.
На фоне стандартной терапии больным вводили внутривенно раствор мек-сидола 2% -8,0 мл (400 мг) на физиологическом растворе 200 мл 1 раз течение 10 суток.
В зависимости от метода применения озона и мексидола основная группа была разделена на две подгруппы: 30 больным, на фоне традиционной комплексной терапии, проведено внутривенное вливание 400 мл озонированного физиологического раствора, 25 больным - внутривенное вливание 200 мл физиологического раствора и 4 мл 2% раствора мексидола.
Изучаемые показатели регистрировали при поступлении больных, на 12-14 (непосредственный лечебный эффект) и 20-22 сутки лечения. У 15 здоровых добровольцев (возраст 40-60 лет) исследовались эти же показатели, которые взяты за должные величины.
Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере IBM PS/ Pentium с помощью пакета программ в системе Exel для средних величин (средняя арифметическая М и стандартная ошибка ± ш). Для оценки статистической достоверности различий двух средних величин применяли критерий t Стьюдента. Различие средних величин признавались статистически достоверными при уровне значимости Р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинические исследования белкового состава плазмы у больных СД, осложненном диабетической нейропатией показали изменения не только количества общего белка и альбуминов, но и выраженную диспропорцию глобулино-вых фракций, по отношению к показателям здоровых лиц.
При поступлении у больных с ДН отмечалось нарушение белкового баланса, проявляющееся в существенном повышении содержания общего белка до 83,1±1,2 г/л (Р<0,01) на фоне снижения концентрации альбуминов до 37,6±1,6 г/л (Р<0,001), что указывало на снижение резистентности организма, вследствие уменьшения детоксикационной функции крови (уменьшение концентрации альбуминов) и перенапряжения иммунной системы.
На 12-14 сутки после традиционного лечения в исследуемых показателях в основном наблюдались несущественные сдвиги. Следует выделить повышение количества альбуминов до 43,4±1,5 г/л (Р<0,05), другие показатели белковых фракций изменялись статистически недостоверно.
К 20 - 22 суткам лечения концентрация общего белка снижалась до 80,1±1,1 г/л, количество альбуминов возрастало до 47±1,0% (Р<0,05).
Комплексная терапия с использованием озонированного 0,9% раствора хлорида натрия на фоне положительной клинической динамики способствовала уменьшению величины общего белка до 78,4±1,5 г л, только за счет снижения и нормализации спектра глобулинов, при этом концеш рация альбуминов возрастала до 51,8±1,6%, приближаясь к показателям у здоровых людей. Таким образом, у больных с диабетической нейропатией применение общей озоноте-рапии более существенно влияет на нормализацию белкового состава крови, по сравнению с пациентами, которым проводилось только стандартная терапия.
После использования в комплексной терапии диабетической нейропатии мексидола уже на 14 сутки лечения регистрировалось достоверное возрастание концентрации альбуминов и снижение содержания глобулиновых фракций. К 20-22 суткам значительно, до 54,2±1,9% (Р<0,05), возрастало содержание альбумина. Из глобулиновых фракций существенно уменьшились величины а-2 и
у - глобулинов, соответственно до 12,2±0,3 и 18,2±0,2% (Р<0,01, рис. 1). * *>- —|
м
7» —
и —
5» —
40 —
3« -1
20 --
0
-1
)
Р н с. 1. Показатели белкового обмена при использовании озонированного физиологического раствора в комплексной терапии диабетической нейропатии
Из вышеизложенного следует, что у больных сахарным диабетом осложненном диабетической нейропатией наблюдались выраженные нарушения белкового обмена, характеризующиеся повышением содержания общего белка, в основном за счет увеличения концентрации глобулиновых фракций, при снижении концентрации альбуминов на 30,5%, по отношению к показателям у здоровых людей. Учитывая важную роль альбуминов плазмы в процессах детокси-кации, следует заключить, что при диабетической нейропатии определяется снижение детоксицирующей функции крови, уменьшение онкотического давления, способствующего интерстициальному отеку и, в конечном итоге, усилению тканевой гипоксии. Увеличение глобулиновых фракций указывает на компенсаторное перенапряжение иммунной системы организма, вследствие аутоинтоксикации, характерной для сахарного диабета. Нормализующее влияние озона и мексидола на показатели белкового обмена свидетельствует о патогене-
Злоровые люди При поступлении Огои (12-14 <ут.) Оюя (20-22 сут. | Ш Общий белок (г/л) □ Альбумины (%) Р Глобулины (%)
тической обоснованности использования этих препаратов в комплексном лечении диабетической нейропатии.
При сахарном диабете и его осложнениях регистрировались выраженные нарушения липидного обмена, проявляющиеся повышением уровня липопро-теинов низкой плотности, триглицеридов и снижением уровня липопротеинов высокой плотности.
При поступлении в клинику у больных с ДН общий холестерин (ОХ) достигал 6,86±0,21 ммоль/л, что на 81% выше должных величин (Р<0,05). Существенно (до 1,1 ±0,2 ммоль/л) снижался а-холестерин, составляя 56% от должных показателей. Менее значимо (до 58 ед., или на 16%) возрастали р - липопротеи-ны. Триглицериды (ТГ) увеличивались в 3,5 раза, достигая 2,4±0,43 ммоль/л (Р<0,001). Индекс атерогенности (ИА) был равен 5,23±0,24, что в 5,39 раза выше должных величин.
Традиционная стандартная терапия приводила лишь к незначительным сдвигам в липидном спектре. Достоверно (на 11%) снижалась величина общего холестерина и на 32% - индекс атерогенности. Другие показатели изменялись недостоверно.
На 12-14 сутки лечения с применением озона регистрировалось снижение гиперлипидемии, однако, несмотря на достоверное уменьшение исследуемых показателей липидного обмена, они оставались существенно выше (на 35 -60%) должных показателей.
На 20-22 сутки комплексной терапии величина ОХ снижалась на 23% (Р<0,01), по сравнению с данными при поступлении больных, (3 - липопротеины уменьшались на 8,7% (Р<0,05), ТГ - на 42% (Р<0,01), ИА - на 56,3% (Р<0,001), а - холестерин ЛПВП возрастал на 47% (Р<0,01).
Применение мексидола позволяло выявить корригирующее влияние на показатели липидного обмена уже на 12-14 сутки лечения. К этому сроку ОХ составлял 90% от данных при поступлении (Р<0,05). Более существенно (на 27%) возрастал а -холестерин ЛПВП (Р<0,01) на фоне снижения (кгсипопротеинов до 94,8%, ТГ - до 71%, ИА - до 59,2% от величин при поступлении больных.
На 20 - 22 сутки лечения ОХ составлял 73% от данных при поступлении (Р<0,01). Уровень а- холестерина ЛПВП возрастал на 49% (Р< 0,01). 0-липопротеины соответствовали 54 ед. или 93% от величин при поступлении. В значительной степени (на 50%) снижалась величина триглицеридов и (на 58,9%) индекса атерогенности.
Судя по динамике показателей липидного обмена, мексидол является эффективным гиполипидемическим препаратом, причем его действие достаточно четко прослеживалось к 20-22 суткам лечения. По-видимому, гиполипидеми-ческий эффект мексидола связан с его мембраностабилизирующими свойствами.
Анализируя влияние озона и мексидола на показатели липидного обмена, следует отметить, что воздействие обоих препаратов было однонаправленным. Озон, как и мексидол, в меньшей степени снижал концентрацию р - липопротеинов и в большей степени - триглицеридов, а также величину индекса атерогенности (рис. 2).
Должные При Мексидол
величины поступлении
Озон
Ш Общий холестерин В апьфа-холестерии 0 бета - липопротеины □Триглицериды_■ Индекс атерогениости _
Рис. 2. Сравнительные данные показателей липидного обмена на 2Ф-22 сутки лечения
Несмотря на важную роль гипоксии и процессов свободнорадикального окисления в патогенезе диабетической нейропатии, нет четкого обоснования применения озона и мексидола для коррекции окислительного стресса при данной патологии.
При поступлении больных в стационар регистрировалось значительное повышение уровня одного из маркеров ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) в плазме - до 9,8+0,7 мкмоль/л, Ре индуцированного МДА - до 84±2,4 мкмоль/л. Эти показатели существенно (в 3,9 и 1,38 раза) превышали должные величины
Содержание одного из основных ферментов антирадикальной защиты организма - каталазы у больных при поступлении была значительно сниженным (в 2,3 раза) и соответствовало 0,36±0,04 мккат/сл., при должных величинах 0,8410,03 мккат/с.л.
Принятая в клинике стандартная терапия лишь к концу курса лечения оказывала положительное влияние на процессы свободнорадикального окисления.
При использовании с этой целью озонированного физиологического раствора уже на 12-14 сутки наблюдалась заметная коррекция изучаемых показателей, которая усиливалась к 20-22 суткам лечения, способствуя снижению содержания МДА в плазме на 49% и повышения концентрации каталазы на 52,7%.
На 12-14 сутки после комплексного лечения с использованием мексидола отмечалась заметная коррекция выраженности окислительного стресса, что подтверждалось снижением на 36% МДА в плазме и на 30,1% - МДА в эритроцитах (Р<0,05, Р<0.01), а также возрастанием активности каталазы в плазме и эритроцитах на 47,3 и 24,6% (Р<0,05).
К 20 - 22 суткам лечения показатели МДА в плазме и эритроцитах снижались еще в большей степени (на 58,2 и 43,5%, Р<0,01). Каталазная активность плазмы и эритроцитов возрастала, приближаясь к должным величинам
(0,71±0,04 и 1,26±0,0б мккат/сл., что составляла 84,5 и 66,3% от должных показателей). Эти величины почти в два раза превышали данные при поступлении.
Озон и мексидсш в комплексе лечебных мероприятий оказывают существенное корригирующее влияние на выраженность окислительного стресса, снижая к 20-22 суткам лечения содержание МДА в плазме на 49 и 58,2% соответственно. Эти препараты способствуют активации ферментов антиоксидант-ной системы организма, повышая содержание каталазы в плазме на 52,7 и 97,2%. По нашим данным, корригирующее воздействие на процессы свобод-норадикального окисления у мексидола более выражено, по сравнению с озоном (рис. 3).
Должные При Традиц
величины поступлении терапия
Озон Мексидол
■ 12-14 сут. О 20-22 сут.
Рис. 3. Сравнительная динамика содержания МДА в плазме при использовании в комплексном лечении диабетической нейропатии озона и мексидола
Анализ объективных симптомов, выраженных в баллах (тактильной, вибрационной, болевой, температурной чувствительности, оценку мышечной силы и мышечно-суставного чувства, а также выраженность сухожильных рефлексов), характеризующих сенсомоторные нарушения при диабетической нейропатии показал их выраженное возрастание. Традиционная терапия в течение 22-х суток оказывала несущественное влияние на нормализацию этих показателей.
Озонотерапия в комплексе лечебных мероприятий, способствовала достоверной нормализации (снижению в баллах) изучаемых величин.
В большей степени озонотерапия влияла на нормализацию температурной чувствительности проксимальных отделов конечности (снижение количества баллов при традиционной терапии на 2,4%, после озонотерапии - на 42,9%), мышечную силу (при сгибании и разгибании пальцев справа снижение соответственно на 12,1 и 60,8%, Р<0,05), мышечно-суставное чувство (снижение баллов справа при традиционной терапии на 21,6%, после озонотерапии - на 63%). Озонотерапия, как и традиционное лечение не оказывала достоверного влияния на вибрационную чувствительность.
Мексидол больше влиял на нормализацию вибрационной чувствительности и сухожильных рефлексов (снижение баллов на 40 и 45%).
О лечебной эффективности препаратов можно судить по сумме баллов, характеризующих объективные показатели Бальная оценка объективных показателей всех видов чувствительности до лечения на правой нижней конечности составляла 15,89±0,63, слева - 15,51 ±0,61. После традиционной терапии эти показатели снижались: справа - до 15,08±0,41, на левой - до 14,64±0,49 (Р>0,05). В группе больных, которым проводилась озонотерапия, сумма баллов до лечения составляла: справа - 12,78±0,8, слева - 13,73±0,67, после лечения: справа - 9,33±0,34, слева - 9,82±0,51 (Р<0,05). После применения мексидола эти показатели были равны: справа до лечения - 15,4±0,53, слева - 14,62±0,63, после лечения - 9,22±0,46 и 9,03±0,49 (Р<0,01 ,рис. 4).
% 120 100 М «0 40 20 О
Должные При Традни Отон Мексидол
величины поступлении терапия
■ Справа О Слева
Рис. 4. Суммарная опенка выраженности симптомов после различных методов лечения диабетической нейропатни. (Для наглядности сумма баллов до лечения принята за 100%. Уменьшение количества баллов свидетельствует о возрастании эффективности
лечения)
Субъективные симптомы (боль, онемение, жжение, парестезии) являются важными факторами, свидетельствующими об эффективности лечения (ТЧ. НоОа е1 а1., 2001).
При анализе субъективных симптомов диабетической нейропатии после различных методов лечения следует отметить, что традиционная терапия способствовала на 15-20% уменьшению выраженности этих симптомов. Дополнительное введение в комплекс лечебных мероприятий озона и мексидола приводили к снижению выраженности этих ощущений на 45-50%, что указывает на целесообразность их применения при лечении диабетической нейропатии.
Исходя из механизмов лечебного действия озона (спазмолитический, улучшающий микроциркуляцию, повышающий оксигенацию тканей) можно с большей долей вероятности предположить, что в основе механизма лечебного действия озона при ДН лежит улучшение эндоневральной микроциркуляции с повышением оксигенации нервных волокон.
Мексидол в большей степени, по сравнению с озоном, снижает выраженность окислительного стресса и стимулирует выработку антиоксидантных ферментов (в частности катал азы), т.е. влияет на основные патофизиологические механизмы формирования ДН. Поэтому можно заключить, что озон и мексидол являются патогенетически обоснованными и клинически эффективными препаратами в лечении ДН.
ВЫВОДЫ
1. Дислипидемия при диабетической нейропатии характеризуется увеличением на 81 % общего холестерина, в 3,5 раза триглицеридов, в 5,3 раза индекса атерогенности и снижением на 44 % холестерина липопротеинов высокой плотности. Озон и мексидол, оказывая однонаправленное воздействие на динамику показателей липидного обмена, способствуют снижению общего холестерина на 23-27%, триглицеридов - на 42-50%, индекса атерогенности - на 56-58%.
2. Корригирующее действие озона и мексидола на белковый обмен сопровождается повышением дезинтоксикационной и нормализацией иммуномодули-рующей функции крови, что проявляется возрастанием на 37,7 и 43,7 % концентрации альбумина и снижением на 22,8 и 26,78 % содержания глобулинов.
3. Диабетическая нейропатия сопровождается повышением в 3,9 раза содержания МДА в плазме и снижением в 2,3 раза концентрации каталазы, что характеризуется состоянием окислительного стресса. Озон и мексидол, оказывая ингибирующее влияние на процессы свободнорадикального окисления, одновременно стимулируют систему антиоксидантной защиты, способствуя соответственно снижению на 27 и 36% содержания в плазме МДА и повышению на 30,5 и 52,7% концентрации каталазы.
4. При диабетической полинейропатии наблюдаются расстройства всех видов чувствительности, которые характеризуются возрастанием на 270 % суммарного количества баллов по шкале МБ-ЬЬ.
5. Озонотерапия оказывает преимущественное влияние на нормализацию болевой и температурной чувствительности, способствуя на 28% снижению выраженности клинических симптомов. Реализация лечебного эффекта мексидола сопровождается улучшением мышечной силы и рефлексов со снижением на 38% суммарного количества баллов по шкале М8-ЬЬ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплексное лечение диабетической нейропатии патогенетически обоснованным является включение ежедневных внутривенных инфузий 400 мл озонированного физиологического раствора в концентрации 2 мг/л. Курс лечения 10 вливаний.
2. Мексидол целесообразно использовать в дозе 400 мг (8 мл 2% раствора) внутривенно на физиологическом растворе 200 мл 1 раз в сутки. Курс лечения 10 суток.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Рыгин Е.А., Новиков Е.И., Таратынов И.Б., Кашайкина Е.Г., Родин А.Н. Кислотно-основное состояние крови при внутрикостной озонотерапии в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы // Труды Y Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» 2123 мая 2003 г.- Нижний Новгород. 2003.- С. 162 -163.
2. Беляев А.Н., Рыгин Е.А., Захватов А.Н., Кашайкина Е.Г., Родин А.Н. Внутрикостная регионарная терапия при осложненных формах диабетической ангиопатии нижних конечностей // Акт. вопросы гематологии и трансфузиоло-гии: Материалы Российской научно-практической конференции, СПБ, 8-10 июня 2004 г. - СПБ.: Российский научно исследовательский, институт гематологии и трансфузиологии,- С. 193.
3. Кашайкина Е.Г. Влияние озона на динамику показателей липидного обмена при диабетической нейропатии // Объединенный медицинский журнал, 2005.-№1.-С.. 34-37.
4. Кашайкина Е.Г. Эффективность озонотерапии при диабетической сенсо-моторной нейропатии // Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины (Межвузовский сборник научных трудов). - Вып. 111 - Саранск: РНИ-ИЦ, 2005.-С. 70-71.
5. Кашайкина Е.Г. Коррекция липидного стресса при диабетической нейропатии // Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины (Межвузовский сборник научных трудов). - Вып. 111 - Саранск: РНИИЦ, 2005. - С. 71-73.
РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ
Родин А.Н., Беляев А.Н., Рыгин Е.А., Захватов А.Н., Кашайкина Е.Г. Способ коррекции нарушений гемостаза у больных с осложненными формами диабетической стопы. Рационализаторское предложение № 1002 от 11.10.2004 г.
/1101-1
РНБ Русский фонд
2005-4 41456
Бумага офсетная. Формат 60хв4 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ризографии. Усл. печ. л. 0,93. Уч.- изд. л. 0,69. Тираж 100 экз. Заказ № 258.
Отпечатано с оригинала-макета заказчика в копи-центре «Референт». ИП Тимошкина Л.В. 430000, г. Саранск, ул. Полежаева, 49. тел. (8342)48-25-33
(
\
9 май 200г
2438
Оглавление диссертации Кашайкина, Екатерина Григорьевна :: 2005 :: Саранск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиология сахарного диабета и диабетической нейропатии.
1.2. Современные представления о некоторых механизмах патогенеза диабетической нейропатии.
1.3. Некоторые вопросы лечения и профилактики диабетической нейропатии.
1.3.1. Применение медицинского озона в клинической практике.
1.3.2. Экспериментальное и клиническое применение мексидола.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика обследуемых групп больных.
2.2. Клинические методы исследования.
2.3. Лабораторные методы исследования.
2.4. Применение озона и мексидола в практике лечения больных с диабетической нейропатией.
ГЛАВА III. ПОКАЗАТЕЛИ БЕЖОВОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗОНА И МЕКСИДОЛА.
3.1. Динамика белкового состава крови у больных с диабетической нейропатией при традиционном лечении и с использованием озона и мексидола.
3.1.1. Динамика показателей белкового обмена при применении озонированного физиологического раствора в комплексном лечении диабетической нейропатии.
3.1.2. Показатели белкового обмена при лечении диабетической нейропатии с использованием мексидола.
3.2. Показатели липидного состава плазмы при традиционном лечении диабетической нейропатии и в комплексе с озоном и мексидолом.
3.2.1. Нарушения липидного обмена при диабетической нейропатии.
3.2.2. Показатели липидного обмена при использовании в комплексной терапии озонированного физиологического раствора.
3.2.3. Показатели липидного обмена при комплексной терапии диабетической нейропатии с использованием мексидола.
ГЛАВА IV. ВОЗДЕЙСТВИЕ ОЗОНА И МЕКСИДОЛА НА ПРОЦЕССЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ И СИСТЕМУ АНТИОКСИ-ДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ.
4.1. Выраженность процессов ПОЛ у больных СД, осложненном сенсомоторной диабетической нейропатией.
4.2. Содержание продуктов ПОЛ и активность каталазы при традиционном лечении диабетической нейропатии.
4.3. Показатели МДА и каталазы при использовании в комплексной терапии диабетической нейропатии озонированного физиологического раствора.
4.4. Показатели продуктов ПОЛ при использовании в комплексной терапии диабетической нейропатии мексидола.
4.5. Сравнение показателей ПОЛ и антиоксидантной защиты при использовании в лечении диабетической нейропатии озона и мексидола.
ГЛАВА V. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕ
ЧЕНИИ ОЗОНА И МЕКСИДОЛА.
5.1. Динамика объективных симптомов диабетической нейропатии.
5.1.1. Динамика тактильной чувствительности.
5.1.2. Динамика показателей вибрационной чувствительности.
5.1.3. Динамика показателей болевой чувствительности.
5.1.4. Динамика показателей мышечно-суставного чувства.
5.1.5. Динамика показателей температурной чувствительности.
5.1.6. Динамика показателей мышечной силы.
5.1.7. Динамика показателей сухожильных рефлексов.
5.2. Динамика субъективных симптомов ДН при традиционной терапии и в комплексе с озоном и мексидолом.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кашайкина, Екатерина Григорьевна, автореферат
Актуальность темы. Распространенность сахарного диабета (СД) достигает 5 - 6% среди населения развитых стран и по данным экспертов ВОЗ численность больных удваивается каждые 10-15 лет (И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов и др., 1998).
Сахарный диабет значительно увеличивает показатели инвалидизации и летальности (И.А Строков, и др., 2000) и стал серьезной медико-социальной проблемой во всем мире (И.И. Дедов и др., 2000; R.T. Rubin et al., 1994).
Диабетическая нейропатия наиболее распространенное осложнение сахарного диабета и встречается у 30 — 90% пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (Т.Р. Бурса с соавт., 2004; R.T. Rubin et al., 1994; A.M. Ahmed et al., 2000), что определяет важность изучения патогенеза и разработки новых методов диагностики и лечения.
Лечение диабетической нейропатии включает как физиотерапевтические методы, так и медикаментозные препараты, однако, даже современные подходы к лечению часто не дают желаемого результата. К сожалению идеального препарата, воздействующего на основные патогенетические механизмы развития диабетической нейропатии, не существует. В лечении ДН получили распространение вещества, уменьшающие «окислительный стресс» путем нормализации процессов перекисного окисления липидов (И.А. Строков с соавт., 2003; М.И.Балаболкин с соавт., 2003; A.S. Ametov et al., 2003; R.Hannah et al., 2003), однако эти препараты часто не дают ожидаемого результата, ввиду необходимости длительного их применения.
В последние годы в клинической практике находит применение медицинский озон, который обладает широким спектром лечебного действия (С.П. Перетягин, 1991,2003).
Исходя из основных звеньев патогенеза диабетической нейропатии и механизмов лечебного действия озона, включая гипогликемическое (С.П. Перетягин, 1991), антиоксидантное и антигипоксантное (Г.А. Бояринов с соавт.,
2003) действие, можно считать целесообразным его применение при данной патологии. Однако медицинский озон, как и антиоксидант мексидол, не нашёл широкого применения в лечении диабетической нейропатии, вследствие недостаточной изученности механизмов их лечебного действия.
Цель исследования. Изучение патогенетических механизмов воздействия медицинского озона и мексидола на белковый, липидный обмен и выраженность окислительного стресса при диабетической нейропатии.
Задачи исследования. 1. Оценить нарушение показателей белкового и липидного обмена при диабетической нейропатии и выявить возможность их коррекции озонированным физиологическим раствором и мексидолом.
2. Исследовать влияние озона и мексидола на выраженность окислительного стресса и состояние системы антиоксидантной защиты при лечении диабетической нейропатии.
3. Изучить выраженность субъективной и объективной неврологической симптоматики диабетической нейропатии и степень их коррекции при традиционном лечении и в комплексе с озонированным физиологическим раствором и мексидолом.
Научная новизна. В работе впервые изучен характер дислипидемии при диабетической нейропатии и оценено гиполипидемическое воздействие озона и мексидола при данной патологии.
Исследована динамика показателей белкового обмена при традиционном лечении диабетической нейропатии и после воздействия озона и мексидола
Показана степень выраженности окислительного стресса при диабетической нейропатии. Изучено ингибирующее влияние озона и мексидола на процессы свободнорадикального окисления и стимуляцию ферментов антиоксидантной защиты.
По шкалам NIS-LL и NSC определены количественные нарушения объективной и субъективной симптоматики при ДН и степень их нормализации после комплексного лечения с применением озона и мексидола.
Практическая значимость. Показана целесообразность применения шкалы NIS-LL для объективной оценки эффективности проводимого лечения.
Патогенетически обоснована необходимость включения в комплексное лечение диабетической нейропатии озона и мексидола, способствующих нормализации белкового и липидного обмена, коррекции окислительного стресса и снижающих выраженность симптомов заболевания. Положения, выносимые на защиту.
1. При лечении ДН озон и мексидол оказывают однонаправленное корригирующее действие на показатели липидного и белкового обмена.
2. Диабетическая нейропатия сопровождается развитием окислительного стресса и угнетением системы антиоксидантной защиты. Озон и мексидол способствует снижению процессов липопероксидации и стимуляции системы антиоксидантной защиты. По степени коррекции свободнорадикаль-ных реакций мексидол превосходит озон.
3. Озон и мексидол, при включении их в комплексное лечение диабетической нейропатии, способствуют улучшению объективной и субъективной симптоматики заболевания.
Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты внедрены в практическую деятельность неврологических отделений ГУЗ «Республиканская клиническая больница» и МУЗ «Городская клиническая больница № 4», а также Республиканских научно-практических центров озонотерапии, диабетической стопы. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами медицинского факультета.
Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на Y Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород. 2003 г.); Российской научно - практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (СПБ,
2004); научно-практических конференциях ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» (Саранск,2002-2004 гг.);
Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 научных работ и зарегистрировано 1 рацпредложение.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 25 рисунка. Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 143 отечественных и 149 иностранных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические аспекты клинической эффективности озонированного физиологического раствора и мексидола в комплексном лечении диабетической нейропатии"
ВЫВОДЫ
1. Дислипидемия при диабетической нейропатии характеризуется увеличением на 81 % общего холестерина, в 3,5 раза триглицеридов, в 5,3 раза индекса атерогенности и снижением на 44 % холестерина липопротеинов высокой плотности. Озон и мексидол, оказывая однонаправленное воздействие на динамику показателей липидного обмена, способствуют снижению общего холестерина на 23-27%, триглицеридов - на 42-50%, индекса атерогенности - на 56-58%.
2. Корригирующее действие озона и мексидола на белковый обмен сопровождается повышением дезинтоксикационной и нормализацией имму-номоделирующей функции крови, что проявляется возрастанием на 37,7 и 43,7 % концентрации альбумина и снижением на 22,8 и 26,8 % содержания глобулинов.
3. Диабетическая нейропатия сопровождается повышением в 3,9 раза содержания МДА в плазме и снижением в 2,3 раза активности каталазы, что характеризуется состоянием окислительного стресса. Озон и мексидол, оказывая ингибирующее влияние на процессы свободнорадикального окисления, одновременно стимулируют систему антиоксидантной защиты, способствуя соответственно снижению на 27 и 36% содержания в плазме МДА и повышению на 30,5 и 52,7% концентрации каталазы.
4. При диабетической нейропатии наблюдаются расстройства всех видов чувствительности, которые характеризуются возрастанием на 270 % суммарного количества баллов по шкале NIS-LL.
5. Озонотерапия оказывает преимущественное влияние на нормализацию болевой и температурной чувствительности, способствуя на 28% снижению выраженности клинических симптомов. Реализация лечебного эффекта мексидола сопровождается улучшением мышечной силы и рефлексов, со снижением на 38% суммарного количества баллов по шкале NIS-LL.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплексное лечение диабетической нейропатии патогенетически обоснованным является включение ежедневных внутривенных инфузий 400 мл озонированного физиологического раствора в концентрации 2 мг/л. Курс лечения 10 вливаний.
2. Мексидол целесообразно использовать в дозе 400 мг (8 мл 5% раствора) внутривенно на физиологическом растворе 200 мл 1 раз в сутки. Курс лечения 10 суток.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Кашайкина, Екатерина Григорьевна
1. Аксенова И.И. Ранняя диагностика и клинические особенности диабетических офтальмопатий у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -1983.-9 с.
2. Активность ферментов антиоксидантной защиты при инсулинзависи-мом сахарном диабете у детей / О.И. Щербачева, И.Б. Лебедев, Л.П. Князева и др. // Пробл. эндокринол. 1994. - Т. 40. - № 5. - С. 7-9.
3. Антиоксидантная защита печени при комбинированных травмах / А.Н. Беляев, В.Н. Кечемайкин, С.А. Козлов и др. // Мат-лы V Всероссийской науч.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 2003. - С. 21-22.
4. Антиоксидантная терапия диабетической полинейропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом типа 2. Эфективность танакана / И.А. Строков, A.M. Ишунина, М.В. Новосадова и др. // Неврологический журнал. 2003. - № 2. - С.43-48.
5. Антюфьев В.Ф. Оценка улучшения качества жизни больных с метаболическим синдромом / В.Ф. Антюфьев, Ю.В. Кодолова // Проблемы эндокринологии. 2004. - № 3 - С. 16-21.
6. Артюков О.П. Противоаритмическая активность мексидола в сочетании с некоторыми традиционными антиаритмиками: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Саранск. - 1997. - 19 с.
7. Баззаев Т.В. Озонотерапия гнойных заболеваний легких и плевры / Т.В. Баззаев, С.А. Руделев // Тезисы докладов 111 Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Нижний Новгород, 1998. - С. 63-63.
8. Балаболкин М.И. Диабетическая нейропатия / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - № 10. -С.57-64.
9. Балаболкин М.И. Молекулярные основы патогенеза сосудистых осложнений сахарного диабета // Мед. кафедра. 2004. - 1(9). - С. 48-57.
10. Белокуров Ю.Н. Озонотерапия гнойных ран / Ю.Н. Белокуров, В.М. Молодкин // Тезисы докладов II Всероссийск ой научн.-практ. конф. с международным участием «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 1995. - С. 29-29.
11. Бозумова К.А. Дислипопротендемия у больных сахарным диабетом / К.А. Бозумова, Г.Т. Курманбекова, С.К. Мамутова // Тезисы докл. 3 съезда терапевтов Киргизии. Бишкек, 1995. - С. 204.
12. Бояринов Г.А. Озонированное искусственное кровообращение (экспериментальное обоснование и результаты клинического применения) / Бояринов Г.А., Соколов В.В. Нижний Новгород, 1999. - 318 с.
13. Бунин А .Я. Капилляроскопия и капиллярография конъюнктивы при сахарном диабете и гипертонической болезни / А .Я. Бунин, И.Г. Давыдова, А.А. Яковлев // Вестн. офтальмол. 1982. - № 3. - С. 30-33.
14. Бунин А.Я. Микроциркуляция глаза / А.Я. Бунин, JI.JI. Кацнельсон, Л.Л. Яковлев М. - 1984. - С. 169.
15. Быков А.Т. Влияние озона на биохимические показатели крови у больных ишемической болезнью сердца. Озон и методы эфферентной терапии в медицине / А.Т. Быков, К.Н. Конторщикова, Е.И. Сычева // IV Всеросс. научно-практич. конф. Н.Новгород, 2000. - С. 47.
16. Варианты нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом / Н.И. Вербовая, Т.В. Макарова, С.М. Карханина и др. // Матер. 3 съезда Всеросс. симп. по хир. эндокринол. Самара, 1994. - С. 336-338.
17. Верещагина B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Купавна. - 2002.- 19 с.
18. Владимиров В.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / В.А. Владимиров, А.И. Арчаков М.: Медицина. - 1972. -282 с.
19. Влияние соединений с антиоксидантными свойствами на фукциональ-ную активность тромбоцитов / А.А. Спасов, О.В. Островский, И.В. Ивахненко и др.// Экспер. и клин, фармакол. 1999. - Т. 62. - № 1. - С. 38-40.
20. Влияние озона на динамику реологических показателей крови. Озон и методы эфферентной терапии в медицине / А.И. Корабельников, Ж.Е. Апсатаров, А. Оспанов и др. // IY Всероссийская научн.-практ. конф. -Нижний Новгород, 2000. С. 75.
21. Влияние гиполипидемической терапии на состояние углеводного и липидного обмена и их гормональных регуляторов у больных сахарным диабетом типа 2 / Н.Т. Старкова, В.В. Долгов, A.JI. Давыдов и др.// Проблемы эндокринологии. 2003. - № 1. - С. 24-26.
22. Воронина Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидола в неврологии / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, И.И. Го-ряйнова М.: Фармасофт. - 2000. - 14 с.
23. Горшунская М.Ю. Актуальность параоксаназы и липидная пероксида-ция у женщин, больных сахарным диабетом типа 2, с наличием и отсутствием ишемической болезни сердца // Проблемы эндокринологии. 2003.- № 1.- С. 16-19.
24. Гречканев Г.О. Озонотерапия в гинекологии (современное состояние вопроса) / Г.О. Гречканев, Т.С. Качалина // Материалы V Всероссийская научн.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». -Н.Новгород, 2003. С. 112-115.
25. Гречко Б.Н. Использование озона и озонированных растворов в лечении гнойных ран // Тезисы докладов III Всероссийской научн.-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Нижний Новгород, 1998.- С. 74-75.
26. Давыдов А.Л. Влияние метформина и манинила на показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 2000. -№ 3. - С.10-13.
27. Данилова А.И. Состояние кровообращения в сосудах конъюнктивы глаза у больных сахарным диабетом // Пробл. эндокринол. 1980. - № 4.-С. 9-14.
28. Диабетическая полинейропатия у детей и подростков: клиника, диагностика / Г.И. Сивоус, И.А. Строков, И.В. Галеев и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - № 6. - С. 3-8.
29. Динамика компонентов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с тяжелой сочетанной травмой / А.А. Андреев, М.И. Картавенко, П.П. Голиков и др. // Вопросы мед. хим. -1998. Т. 44. - № 5. - С.485-493.
30. Дмитриев В.П. Применение озона на догоспитальном и госпитальном этапах для улучшения результатов лечения ран, открытых переломов и ожогов конечностей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Саранск. -2002. - 19 с.
31. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Медицина. - 1995. - 61 с.
32. Зыкова ТА. Сравнительная значимость метода биомикроскопии конъюнктивы в ранней диагностике диабетических ангиопатий / ТА. Зыкова, Н.И. Зыков // Офтальм. журнал. 1984. - № 1. - С. 29-32.
33. Инчина В.И. Оценка ангиопротективного действия мексидола и эмок-сипина / В.И. Инчина, А.В. Зорькина, С.Б. Келейников // Достижения клинической фармакологии. Москва, 1999. - С. 62-63.
34. Использование антиоксидантов и триметазидина при подготовке больных ишемической болезнью сердца к коронароангиографии / И.В. Логачева, Л.А. Лещинский, З.Д. Романова и др. // Клиническая медицина. 2001. - № 1.-С. 30-33.
35. Калинина О.В. Инфракрасная лазеротерапия при дистальной диабетической полинейропатии / О.В. Калинина, Н.В. Алексеева, Е.М. Бурцев // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. - № 6. - С. 23-25.
36. Карабаев Х.К. Устройство для получения обогащенного озона и его применение в хирургической практике / Х.К. Карабаев, У.И. Ибрагимов // II Киевская международная научн.-практ. конф. изобретателей
37. Наука и производство здравоохранению». - Киев, 1991. - Ч. III. - С. 14-15.
38. Кацнельсон JI.A. Сосудистая патология глазного дна / JI.A. Кацнель-сон, B.C. Лысенко, Т.И. Балишанская М.: Медицина. - 1998. - С. 9-35.
39. Келейников С.Б. Исследование ангиопротекторной активности мексидола при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Саранск. - 2000. - 19 с.
40. Киселева О.М. Коррекция нарушений микрогемодинамики у больных диабетической ретинопатией под влиянием озонотерапии / О.М. Киселева, А.Г. Куликов // У Всероссийская научн.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 2003. - С. 106.
41. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ИБС и перспективность применения ангиоксиданта убихинона для их коррекции / А.Х. Коган, А.Л. Сыркин, С.В. Дриницина и др. // Кардиология. 1997.-№ 12. - С. 48-52.
42. Клиника диабетической полинейропатии / И.А. Строков, А.С. Аметов, Н.А. Козлова и др. // РМЖ. 1998. - № 12. - С. 56.
43. Клинические методы оценки тяжести диабетической полинейропатии / И.А. Строков, М.В. Новосадова, А.Н. Баринов и др. // Неврологический журнал. 2000. - № 5. - С. 14-17.
44. Кондратьева Е.И. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений / Е.И. Кондратьева, Т.В. Косянкова // Проблемы эндокринологии. 2002. - № 2. - С. 33-37.
45. Конторщикова К.Н. Влияние озона на метаболические показатели крови в эксперименте in vitro // Гипоксия и окислительные процессы: сб. науч. тр. Н. Новгород. - 1992. - С. 50-52.
46. Конторщикова К.Н. Биохимические основы эффективности озоноте-рапии // Тезисы докладов II Всероссийской научн.-практ. конф. с международным участием «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 1995.- С. 8-8.
47. Конторщикова К.Н. К вопросу о биорегуляторном эффекте озона // Тезисы докладов III Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Нижний Новгород, 1998. - С. 1213.
48. Конюхова С.Г. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / С.Г. Конюхова, А.А. Маркин, Т.Н. Федорова // Лаборат. дело. 1989. - № 9. - С.40-46.
49. Критерии диагностики диабетической полинейропатии при популяци-онном исследовании / Т.Р. Бурса, И.А. Строков, М.В. Новосадова и др. // Проблемы эндокринологии. 2004. - № 1. - С. 9-13.
50. Криволуцкая НЛ. Применение озонотерапии в гнойной хирургии / HJI. Криволуцкая, В.В. Дудка // Тезисы докладов III Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». -Нижний Новгород, 1998. С. 76-77.
51. Куликов А.Г. Озон в комплексном лечении больных диабетической ретинопатией / А.Г. Куликов, О.М. Киселева // V Всероссийская научно-практическая конференция «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 2003. - С. 104-105.
52. Липопротеины сыворотки крови при сахарном диабете типа 2 / О.Н. Потеряева, Л.Е. Панин, О.П. Шевкопляс и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - № 4. - С. 4-8.
53. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинат содержащего производного 3-оксипиридина мексидола / Л.Д. Лукьянова, Р.Е. Атабаева, С.Ю. Шепелев // Бюлл. экспе-рим. биологии и медицины. 1993. - № 3. - С. 259-260.
54. Лукьянова Л.Д. Антигипоксическое действие сукцинатсодержащего производного оксипиридина на спектры мощности ЭЭГ у крыс с разной резистентностью кислородной недостаточности / Л.Д. Лукьянова,
55. A.Ю. Малышев, С.В. Крапивин // Бюлл. эксп. Биологии и медицины. -1997.-№7.-С. 57-62.
56. Лукьянчук В.Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы / В.Д. Лукьянчук, Л.Е. Савченкова // Эксп. и клин. фарм. 1998. - Том 61. -№ 4.- С. 72-79.
57. Мартынова М.А. Резкое снижение озонорезистентности клеточных липидов при выделении мембранных препаратов / М.А. Мартынова,
58. B.К. Матус, С.В. Конев // Тезисы докладов II Всероссийской научн.-практ. конф. с международным участием «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 1995. - С. 7.
59. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с Н.А. генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету / Л.П. Алексеев, И.И. Дедов, А.В. Зилов и др. // Сахарный диабет. 1999.-№ 1.-С 19-21.
60. Межсенсорные взаимоотношения при диабетической нейропатии в процессе адаптации к интервальной нормобарической гипоксии / Н.Т. Старкова, А.Л. Давыдов, С.М. Будылина и др. // Журнал неврологии и психиатрии. 1997. - № 3. - С. 40-44.
61. Метаболизм L-аргинина у больных сахарным диабетом с диабетической полинейропатии и язвенными дефектами стоп / О.Н. Бондаренко,
62. Г.Р. Галстян, Т.В. Кузнецова и др. // Проблемы эндокринологии. -2004.-№1.-С. 3-9.
63. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова и др. // Лаборат. дело. 1988. - № 1. - С.16-19.
64. Мошуров И.П. Озонотерапия гнойных ран / И.П. Мошуров, Ю.М. Со-рокалетов // Тезисы докладов II Всероссийской научн.-практ. конф. с международным участием «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 1995. - С. 29.
65. Мусаев А.В. Применение импульсных сложномодулированных электромагнитных полей в лечении больных диабетической полинейропа-тии / А.В. Мусаев, С.Г. Гусейнова, С.С. Имамвердиева // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. - № 12. - С. 17-24.
66. Начкина Э.И. Влияние мексидола и а-токоферола на некоторые показатели гомеостаза при введении ацетилсалициловой кислоты в эксперименте: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Саранск. - 2003. - 19 с.
67. Новиков Е.И. Обоснование применения озона и димефосфона в комплексном лечении диабетической ангиопатии нижних конечностей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 2000. - 19 с.
68. Новомлинский В.В. Применение озона для защиты печени от гипок-сического повреждения // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник научных работ молодых ученых. Воронеж, 1993. - Т. 1.-С. 20-21.
69. Новосадова М.В. Критерии эффективности лечения диабетической полинейропатии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М. - 2002. - 25 с.
70. Носелиани Л.Е. Количественная оценка капилляров лимба при сахарном диабете // Офтальмологический журнал. 1980. - № 1. - С. 31-34.
71. Общие механизмы токсического действия и возможные пути ускорения процессов восстановления после тяжелых острых отравлений / А.Е. Сюсюкин, А.В. Смирнов, И.В. Аксенов и др. // Клин. мед. и патофизиология. 1997. - № 2. - С. 57-67.
72. Озонотерапия хирургической инфекции / Э.А. Апсатаров, С.А. Жа-маилов, А.К. Алимжанов и др. // Актуальные вопросы хирургической инфекции: Мат-лы научно-практической конф. Семипалатинск, 1991. -С. 16-17.
73. Озонотерапия острой гнойной инфекции / С.А. Кусумьян, А.Д. Леля-нов, Е.Д. Гусева и др. // Тезисы докладов II Всероссийской научн.-практ. конф. с международным участием «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 1995. - С. 26-27.
74. Озонотерапия при ишемической болезни сердца /О.В. Масленников, Ю.Г. Шаров, Н.О. Масленникова и др. // Тезисы докладов III Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Нижний Новгород, 1998. - С. 104.
75. Опыт применения препарата тиогамма (а-липоевая кислота) в терапии диабетической невропатии / Ф.Е. Горбачева, О.Е. Зиновьева, Т.В. Королева и др. // Неврологический журнал. № 1. - 2000. - С. 47-50.
76. Островский О.В. Перспективы создания препаратов для профилактики и лечения экстремальных состояний / О.В. Островский, А.А. Спасов, В.А. Косолапов // Тез. докл. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1996. - С. 41.
77. Перетягин С.П. Патофизиологическое обоснование озонотерапии постгеморрагического периода: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. -Казань. 1991.-30 с.
78. Перетягин С.П. О многофакторном механизме лечебного действия озона // Материалы V Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине».- Нижний Новгород, 2003г. С. 6-8.
79. Перетягин С.П. Экспериментальное обоснование низкопоточной озоно-кислородной терапии эндотоксикозов // У Всероссийская научн.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 2003. - С. 34.
80. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом / JI.M. Балашова, Е.Н. Голега, ИЛ. Рудько и др. // Тер. архив 1993. - Т. 65. - № 10. - С 23-25.
81. Поддубная Р.Ю. Влияние озонотерапии на состояние антиоксидантной системы у больных хроническим бронхитом // У Всероссийская научн.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 2003. - С. 76.
82. Применение антиоксиданта триметазидина (предуктала) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда / А.Е. Пархоменко, Ж.В. Брыль, О.И. Иркин и др. // Тер. архив. 1996. - № 9. - С.47-52.
83. Применение антиоксидантов из группы флавоноидов в лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете типа / М.И. Бала-болкин, М.С. Никишова, А.К. Волкова и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - № 3. - С. 3-6.
84. Приймак А.А. Возможность применения озона для санации туберкулезных каверн легких / А.А. Приймак, А.Г. Киргинцев // Тезисы докладов I Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 1992. - С. 33-34.
85. Противоаритмическая активность бефола, суфана, мексидола и ТЗ-146 в сочетании с некоторыми антиаритмиками / П.А. Галенко-Ярошевский, А.В. Уваров, Ю.Р. Шейх-Заде и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1998. - № 5. - С. 544-547.
86. Растворимость озона в физиологическом растворе / Г.А. Бояри-нов, А.С. Гордецов, JI.B. Бояринова и др. // Тезисы докладов III Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Нижний Новгород, 1998. - С. 6-9.
87. Роль биомикроскопии бульбарной конъюнктивы в диагностике нарушений микроциркуляции при ревматизме у детей / Л.Л. Воропай, В.М. Мутина, С.П. Чехова и др. // Педиатрия. 1981. - № 3. - С. 36-40.
88. Садеков Р.А. Лечение диабетической полинейропатии препаратом мильгаммаЮО / Р.А. Садеков, А.Б. Данилов, A.M. Вейн // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. - № 9. - С. 30-32.
89. Салдан И.Р. Клинико-морфологическая характеристика изменений сетчатки у больных сахарным диабетом / И.Р. Салдан, А.В. Артемов // Офтальмологический журнал. 1985. - № 4. - С. 364-366.
90. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Купавна. - 1994. - 20 с.
91. Связь полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы с макрососудистыми осложнениями сахарного диабета типа 2 / Т.В. Сергеева, Д.А. Чистяков, Ж.Д. Кобало-ва и др. // Проблемы эндокринологии. 2001. - № 4. - С. 18-23.
92. Семенов С.В. Озонотерапия в интенсивной терапии разлитого перитонита / С.В. Семенов, И.П. Казаков // Материалы V Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». Нижний Новгород, 2003. - С. 227-228.
93. Смирнов Л.Д. Перспективные направления поиска антиоксидантов и лекарственных средств в ряду азотистых гетероциклов // V Росс, нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. Москва, 1998. - С. 621.
94. Смирнова Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. -1998.- 19 с.
95. Современные тенденции заболеваемости, смертности и детской инвалидности от болезней сердечно-сосудистой системы в РФ / М.А. Школьникова, Г.Г. Осокина, И.В. Абдулатипова и др. // Нижегородский медицинский журнал. 2001. - С. 76-80.
96. Состояние микроциркуляции в бульбарной конъюнктиве при тромбозах сетчатки у больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом / Г.С. Полунин, Е.В. Смиренная, Е.П. Пирогова и др. // Вестник офтальмологии. 1996.- Т. 112. - № 2.- С. 46-49.
97. Состояние коньюнктивального кровотока после эндоваскулярной лазеротерапии у больных с диабетической нефропатией / Ю.И. Гринштейн, С.В. Ивлие, Н.Б. Осетрова и др. // Проблемы эндокринологии. -1997. № 6 - С. 17-20.
98. Сравнительная оценка эффективности антиоксидантной терапии в лечении диабетической полинейропатии / Ф.Е. Горбачева, О.Е. Зиновьева, О.И. Мохова и др. // Неврологический журнал. 2004. - № 1. -С.36-40.
99. Строжук П.Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток // Вестник интенсивной терапии. № 3. - С. 8-14.
100. Строков И.А. Фармакотерапия диабетической полинейропатии: реальность и перспективы // Неврологический журнал. 2001. - № 5. -С.4-9.
101. Строков И.А. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полинейропатии / И.А. Строков, А.Н. Баринов // Неврологический журнал. 2001. - № 6. - С.47-54.
102. Течение дистальной симметричной нейропатии у больных инсу-линнезависимым сахарным диабетом / Ф.Е. Горбачева, О.Е. Зиновьева, О.И. Мохова и др. // Неврологический журнал. 2003. - № 3. - С.21-25.
103. Тихазе А.К. 3 каротинсодержащие препараты увеличивают ан-тиоксидантный потенциал печени и миокарда / А.К. Тихазе, Г.Г. Коновалова, В.З. Ланкин // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. -1999. - Том 128. - № 9. - С. 325-326.
104. Торопина Г.Г. Соматосенсорные вызванные потенциалы при болевой форме диабетической полинейропатии / Г.Г. Торопина, А.Н. Баринов, Н.Н. Яхно // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. - № 1. -С. 28-33.
105. Трометамоловая соль тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты в лечении диабетической нейропатии / Т.И. Северина, А.В. Тарасов, Н.Ю. Трельская и др. // Проблемы эндокринологии . 2002. - № 1. - С. 18-21.
106. Флеров М.А. Перекисное окисление белков плазмы крови больных сахарным диабетом типа 1 / М.А. Флеров, Н.Н. Смирнова, З.В. Светилова // Проблемы эндокринологии. 2003. - № 4. - С. 3-4.
107. Филатов А.В. Антимикробные свойства озонированных растворов / А.В. Филатов, И.Г. Конопельцев, Е.В. Черных // Материалы V Всероссийской научн.-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». -Нижний Новгород, 2003г. С. 20-21.
108. Шнейвас В.Б. Роль перекисного окисления липидов в повреждении печени при висцеро-ишемическом шоке / В.Б. Шнейвас, К.С. Амилов, Г.С. Левин // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1994. - № 1.-С. 27-30.
109. Эпидемиология инсулиннезависимого сахарного диабета / И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов, С.В. Кудрянова и др. // Проблемы эндокринологии. 1998.-№2.-С. 45.
110. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты при диабетической нейропатии / И.А. Строков, Н.А. Козлова, Ю.В. Мозолевский и др. // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. - № 6. - С. 18-22.
111. Эффективность озонотерапии у больных диффузным токсическим зобом. Озон и методы эфферентной терапии в медицине / И.Н. Пиксин, А.В. Вилков, А.С. Земкин и др. // IY Всероссийская научн.-практ. конф. Нижний Новгород, 2000. - С. 42-43.
112. Ямашкина Е.И. Экспериментальные исследования антиульцаро-генного действия мексидола отрицательных аэроионов кислорода и их комбинации: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Саранск. - 2002. - 19 с.
113. A preventative foot care programme for people with diabetes with different stages of neuropathy / A.L. Calle-Pascual, A. Duran, A. Benedi et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2002. - 7(2). - P. 111-117.
114. Adderley S.R. Oxidative .damage of cardiomyocytes is limited by extracellular regulated kinases 1/2-mediated induction of cyclooxygenase 2 / S.R. Adderley, D.J. Fitzgerald // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 5038-5046.
115. Albuminuria reflects widespread vascular damage: the Steno hypothesis / T. Deckert, B. Feldt-Rasmussen, K. Borch-Johnsen et al. 1989. -32.-P. 219-226.
116. Ahmed A.M. Diabetic autonomic neuropathy / A.M. Ahmed, A. Hussein, N.H. Ahmed // Saudi Med. J. 2000. - Nov 21(11). - P. 1034-1037.
117. Alpha-lipoic acid: antioxidant potency against lipid peroxidation of neural tissues in vitro and implications for diabetic neuropathy / K.K. Nickander, B.R. Mc Phee, P.A. Low et al. // Free Radic. Biol. Med. 1996. -Vol. 21-P. 631-639.
118. American Diabetes Association. Economic consequens of diabetes mellitus in the US in 1998 // Diabetes Care. 1999. - 21.- P. 226-309.
119. An aldose reductase inhibitor reverses early diabetes-induced changes in peripheral nerve function, metabolism, and antioxidative defense / I.G. Obrosova, C. Van Huysen, L. Fathallah et al. // FASEB J. 2002. -Vol. 16.-P. 123-125.
120. Ann M. Schmeichel. Oxidative Injury and Apoptosis of Dorsal Root Ganglion Neurons in Chronic Experimental Diabetic Neuropathy / Ann M. Schmeichel, James D. Schmelzer, Phillip A. Low. // Diabetes. 2003. - 52. -P. 165-171.
121. Antibodies to glutamic acid decarboxylase and peripheral nerve function in type 1 diabetes / R.D. Hoeldtke, K.D. Bryner, G.R. Hobbs et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 3297-3308.
122. Antioxidant and glutathione-related enzymatic activities in rat sciatic nerve / F.J. Romero, J. Segura-Aguilar, E. Monsalve et al. // Neurotoxicol. Teratol. 1990. - 12. - P. 603-605.
123. Arden G.B. The absence of diabetic retinopathy in patients with retinitis pigmentosa: implications for pathophysiology and possible treatment // Br. J. Ophthalmol. 2001. - 3. - P. 366-370.
124. APOE genotype is a risk factor for neuropathy severity in diabetic patients / R.S. Bedlack, D. Edelman, J.W. Gibbs et al. // Neurology. 2003. -60(6).-P. 1022.
125. Ascorbate restores endothelium-dependent vasodilation impaired by acute hyperglycemia in humans / J.A. Beckman, A.B. Goldfine, M.B. Gordon et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 1618-1623.
126. Bank N. Role of EDRF (nitric oxide) in diabetic renal hyperfiltration / N. Bank, H.S. Aynedjian // Kidney Int. 1993. - Vol. 43. - P. 1306-1312.
127. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications of diabetes // Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 405-412.
128. Baynes J.W. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm / J.W. Baynes, S.R. Thorpe // Diabetes. -1999.-Vol. 48.-P. 1-9.
129. Bohlen H.G. Topical hyperglycemia rapidly suppresses EDRF-mediated vasodilatation of normal rat arterioles / H.G. Bohlen, J.M. Lash // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265. - P. 219-225.
130. Boulton, M. VEGF localisation in diabetic retinopathy // Br. J. Ophthalmol / M. Boulton , D. McLeod 1998.- 82.- P. 561-568.
131. Brownlee M. Advanced products of nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic vascular disease / M. Brownlee, A. Cerami, H. Vlassara // Diabetes Metab. Rev. 1988. - 4. - P. 437-451.
132. Brownlee M. Negative conseguences of glycation. Metabolism 49:9 -13, 2000. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications //Nature. 2001. - Vol. 414. - P. 813-820.
133. Cai H. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840-848.
134. Cameron N.E. The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications / N.E. Cameron, M.A. Cotter // Diabetes Metab. Rev. -1994. Vol. 10.-P. 189-224.
135. Cameron N.E. The potential contribution of endothelin-1 to neurovascular abnormalities in streptozotocin-diabetic rats / N.E. Cameron, K.C. Dines, M.A. Cotter // Diabetologia. 1994. - Vol. 37. - P. 1209-1215.
136. Cameron N.E. Interactions between essential fatty acid, prostenoid, polyol pathway and nitric oxide metabolism in the neurovascular deficit of diabetic rats / N.E. Cameron, M.A. Cotter, T.C. Hohman // Diabetologia. -1996.-Vol. 39.-P. 172-182.
137. Cameron N.E. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy / N.E. Cameron, M.A. Cotter // Diabetes. 1997. -Suppl. 2.-N46.-P. 31-37.
138. Ceriello A. Vitamin С and hypertension / A. Ceriello, E. Motz, D. Giugliano // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P.1271-1272.
139. Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes / D. Manzella, M. Barbieri, E. Ragno et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2001. -Vol. 73. - P. 1052-1057.
140. Clinical Efficacy of Fidarestat, a Novel Aldose Reductase Inhibitor, for Diabetic Peripheral Neuropathy / N. Hotta, T. Toyota, K. Matsuoka et al. //Diabetes Care. 2001. - 24. - P. 1776-1782.
141. Clinical Diagnosis of Diabetic Polyneuropathy With the Diabetic Neuropathy Symptom and Diabetic Neuropathy Examination Scores / J.-W. R. Meijer, E. Bosma, J.D. Lefrandt et al. // Diabetes Care. 2003. - 26. - P. 697-701.
142. Complications: neuropathy, pathogenetic considerations / D.A. Greene, A.A. Sima, M.J. Stevens et al. // Diabetes Care. 1992. - 15. - P. 1902-1925.
143. Contribution of Nerve-Axon Reflex-Related Vasodilation to the Total Skin Vasodilation in Diabetic Patients With and Without Neuropathy / O. Hamdy, K. Abou-Elenin, F.W. LoGerfo et al. // Diabetes Care. 2001. - 24. p. 344-349.
144. Davis M.I. The therapeutic problem of diabetic retinopathy: Targeting somatoctation receptors / M.I. Davis, S.H. Wilson, M.B. Grant // Horm. Metab. Res. 2001. - 33(5). - P. 295-299.
145. Decreased glutathione peroxidase activity in sciatic nerve of alloxan-induced diabetic mice and its correlation with blood glucose levels / C. Her-menegildo, A. Raya, J. Roma et al. // Neurochem. Res. 1993. - 18. - P. 893-896.
146. Decreased prorenin processing develops before autonomic dysfunction in type 1 diabetes / R.D. Hoeldtke, K.D. Bryner, P. Komanduri et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 585-589.
147. Defective intracellular antioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy / A. Ceriello, A. Morocutti, L. Mercuri et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 2170-2177.
148. Dermal Neurovascular Dysfunction in Type 2 Diabetes / A.I. Vinik, T. Erbas, T.S. Park et al. // Diabetes Care. 2001. - 24. - P. 1468-1475.
149. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann Intern Med. 1995. - Vol. 122 - P. 561-568.
150. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: Effect ofintensive diabetes treatment on nerve conduction in the Diabetes Control and Complications Trial // Ann. Neurol. 1995. - Vol. 38. - P.869-880.
151. Diabetic neuropathy: prevalence, concordance between clinical and electrophysiological testing and impact of risk factors / L. Sangiorgio, R. Iemmolo, R. Le Moli et al. // Panminerva Med. 1997. - 39(1). - P. 1-5.
152. Diabetic tndothelian dysfunction: the role of poly(ADP-ribose) polimerase activation / F.G. Soriano, L. Virag, P. Jagtap et al. // Nat. Med. -2001. -7.-P. 108- 113.
153. Dopamine induces apoptosis through an oxidation-involved SAPK/JNK activation pathway / Y. Luo, H. Umegaki, X. Wang et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 3756-3764.
154. Dvornik D. Hyperglycemia in the pathogenesis of diabetic complications. In Aldose Reductase Inhibition. An Approach to the Prevention of Diabetic Complications // Porte D, Ed. New York, Biomedical Information Corp. 1987.-P. 69-81.
155. Early Detection of Microcirculatory Impairment in Diabetic Patients With Foot at Risk / S. Zimny, F. Dessel, M. Ehren et al. // Diabetes Care. -2001.-24.-P. 1810-1881.
156. Electrochemical analysis of protein nitrotyrosine and dityrosine in the Alzheimer brain indicates region-specific accumulation / K. Hensley, M.L. Maidt, Z. Yu et al. // J. Neuroscil. 1998. - № 8. - P. 8126-8132.
157. Endothelial dysfunction in mesenteric resistance arteries of diabetic rats: role of free radicals / D. Diederich, J. Skopec, A. Diederich et al. // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 266. - P. 1153-1161.
158. Effect of alpha-tocopherol deficiency on indices of oxidative stress in normal and diabetic peripheral nerve / K.K. Nickander, J.D. Schmelzer, D.A. Rohwer et al. // J. Neurol. Scil. 1994. - Vol. 26. - P. 6-14.
159. Effects of DL-lipoic acid on peripheral nervi conduction, blood flow, energy metabolism, and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy / M.J. Stevens, I. Obrasova, X. Cao et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. -P. 1006-1015.
160. Effects of proinsulin C-peptide on nitric oxide,microvascular blood flow and erythrocyte Na+, K+-ATPase activity in diabetes mellitus type I / T. Forst, D. De La Tour, T. Kunt et al. // Clin. Sci. (Lond). 2000. - 8(3). -P. 283-290.
161. Endothelium-dependent relaxation in aorta of BB rat / S. Meraji, L. Jayakody, P.J. Senaratne et al. // Diabetes. 1987. - Vol. 36. - P. 978-981.
162. Endothelial Gell Hypertroply induced Vacular Endothelial Growth Factor in the Retina / P. Hofman, C. Bart, A. Blijwigk et.al. // Gphthalmol. -2001.- 119.-P. 861-866.
163. Endoneural Capillary Abnormalites Presage Deterioration of Glucose Tolerance and Accompany Peripherial Neuropathy in Man / S. Thrainsdot-tir, R.A. Maqlik, L.B. Dahlin et al. // Diabetes. 2003. - 56. - P. 2615-2622.
164. Fernando DJ. The prevalence of neuropathic foot ulceration in Sri Lankan diabetic patients // Ceylon Med. J. 1996. - 41 (3). - P. 96-98.
165. Flynn M.D. Aetiology of diabetic foot ulceration: a role for the microcirculation / M.D. Flynn, J.E. Tooke // Diabet Med. 1995. - 8. - P. 320-329.
166. Giugliano D. Oxidative stress and diabetic vascular complications / D. Giugliano, A. Ceriello, G. Paolisso // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. -P. 257-267.
167. Glutathione reverses systemic hemodynamic changes by acute hyperglycemia in healthy subjects / R. Marfella, G. Verrazzo, R. Acampora et al. // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. 1167-1173.
168. Glucose-induced oxidative stress and programmed cell death in diabetic neuropathy / D.A. Greene, M.J. Stevens, I. Obrosova et al. // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 375. - P. 217-223.
169. Glycaemic control and development of retinopathy in type 2 diabetes mellitus: a longitudinal study / P.J. Guillausseau, P. Massin, M.A. Charles et al.//Diabetic Med. 1998. - 15. - P. 151-155.
170. Greene D.A. Sorbitol, phosphoinositides, and sodium-potassium-ATPase in the pathogenesis of diabetic complications / D.A. Greene, S.A. Lattimer, A.A. Sima // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 316. - P. 599-606.
171. Harrison H.E. Decreased vascular prostacyclin in experimental diabetes / H.E. Harrison, A.H. Reece, M. Johnson // Life Sci. 1978. - Vol. 23. -P. 354-356.
172. Hellweg R. Endogenous levels of nerve growth factor (NGF) are altered in experimental diabetes mellitus: a possible role for NGF in the pathogenesis of diabetic neuropathy / R. Hellweg, H.D. Hartung // J. Neu-rosci. Res. 1990. - 26 - P. 258-267.
173. Herpes Simplex-Mediated Gene Transfer of Nerve Growth Factor Protects Against Peripheral Neuropathy In Streptozotocin-Induced Diabetes in tne Mouse / R. Goss James, F. Goins William, David Lacomis. et al. // Diabetes. 2002. - 51. - P. 2227-2232.
174. Horrobin D.F. The roles of essential fatty acids in the development of diabetic neuropathy and other complications of diabetes mellitus. Prostaglandins LeukotEssent Fatty Acids. 1988. - 31. - P. 181-197.
175. Hyperglycemia as a major determinant of distal polyneuropathy independent of age and diabetes duration in patients with recently diagnosed diabetes / T. Matsumoto, Y. Ohashi, N. Yamada et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1994. - 26(2). - P. 109-113.
176. Hyperglycemia as a major determinant of distal polyneuropathy independent of age and diabetes duration in patients with recently diagnosed diabetes / T. Matsumoto, Y. Ohashi, N. Yamada et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1994. - 26(2). - P. 109-113.
177. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery / H. Kawano, T. Motoyama, O. Hirashima et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34. - P. 146-154.
178. Hypoxia induces cyclooxygenase-2 via the NF-kappa В p65 transcription factor in human vascular endothelial cells / J.F. Jr. Schmedtje, Y.S. Ji, W.L. Liu et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 601-608.
179. Increased circulating nitric oxide in young patients with type 1 diabetes and persistent microalbuminuria / F. Chiarelli, F. Cipollone, F. Romano et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 1258-1263.
180. Importance of Se-glutathione peroxidase, catalase, and Cu/Zn-SOD for cell survival against oxidative stress / C. Michiels, M. Raes, O. Tous-saint et al. // Free Radic. Biol. Med. 1994. - 17(3). - P. 235-248.
181. Inhibition of phosphatidylinositol synthase by glucose in human retinal pigment epithelial cells / J. Nakamura, M.A. Del Monte, D. Shewach et al. // Am J. Physiol. 1992. - Vol. 262. - P. 417-426.
182. Ischemic conduction failure and energy metabolism in experimental diabetic neuropathy / P.A. Low, K. Ward, J.D. Schmelzer et al. // Am. J. Physiol. 1985. - 248. - P. 457-462.
183. Kannel W.B. Diabetes and cardiovascular diseases: the Framingham Study / W.B. Kannel, D.L. Mc Gee // JAMA. -1979. Vol. 241. - P. 20352038.
184. Kevin C.J. Yuen. Treatment of Chronic Painful Diabetic Neuropathy With Isosorbide Dinitrate Spray / C.J. Yuen Kevin, R. Baker Neil and Gerry Rayman // Diabetes Care 2002. - 25. - P. 1699-1703.
185. Kowluru R.A. Diabetes-induced metabolic abnormalities in myocardium: effect of antioxidant therapy / R.A. Kowluru, R.L. Engerman, T.S. Kern // Free Radic. Res. 2000. - 32. -P. 67-74.
186. Kruman I.I. Pivotal role of mitochondrial calcium uptake in neural cell apoptosis and necrosis / I.I. Kruman, M.P. Mattson // J. Neurochem. -1999.-72.-P. 529-540.
187. Laakso M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes // Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 937-942.
188. Lee A.Y. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract / A.Y. Lee, S.S. Chung // FASEB J. 1999. - 13. - P. 23-30.
189. Leukocyte-endothelial interaction is augmented by high glucose concentrations and hyperglycemia in a NFB-dependent fashion / M. Morigi, S.
190. Angioletti, В. Imberti et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - P. 19051915.
191. Local Sympathetic Denervation in Painful Diabetic Neuropathy / C.J. Tack, P.J. Gurp, C. Holmes et al. // Diabetes. 2002. - 51. - P. 3545-3553.
192. Low P.A. Nerve blood flow and oxygen delivery in normal, diabetic, and ischemic neuropathy / P.A. Low, T.D. Lagerlund, P.G. Mc Manis et al. // Int. Rev. Neurobiol. 1989. - 31. - P. 355-438.
193. Low P.A. Oxygen free radical effects in sciatic nerve in experimental diabetes / P.A. Low, K.K. Nickander // Diabetes. 1991. - 40. - P. 873-877.
194. Low P.A. Diabetic neuropathies / P.A. Low, G.A. Suarez // Br. J. Pharmacol. 1995. - 115. - P. 373-379.
195. Mayhan W.G. Impairment of endothelium-dependent dilatation of cerebral arterioles during diabetes mellitus // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. 621-625.
196. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase / TJ. Guzik, S. Mussa, D. Gastaldi et al. // Circulation. 2002. -Vol. 105.-P. 1656-1662.
197. Morphometry of dorsal root ganglion in chronic experimental diabetic neuropathy / M. Kishi, J. Tanabe, J.D. Schmelzer et al. // Diabetes. -2002.-51.-P. 819-824.
198. Multiple pathways of neuronal death induced by DNA-damaging agents, NGF deprivation, and oxidative stress / D.S. Park, E.J. Morris, L. Stefanis et al. // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18. - P. 830-840.
199. New insights into the pathogenesis of diabetic neuropathy / E.L. Feldman, J.W. Russell, K.A. Sullivan et al. // Curr. Opin. Neurol. 1999. -12. - P. 553-563.
200. Neuropathology and blood flow of nerve, spinal roots and dorsal root ganglia in longstanding diabetic rats / H. Sasaki, J.D. Schmelzer, P.J. Zoll-man et al. // Acta. Neuropathol. 1997. - 93. - P. 118-128.
201. Neurons undergo apoptosis in animal and cell culture models of diabetes / J.W. Russell, K.A. Sullivan, A.J. Windebank et al. // Neurobiol. Dis. 1999.-6.-P. 347-363.
202. Nitric oxide is involved in the lesions of the peripheral autonomic neurons observed in the acute phase of experimental Trypanosoma cruzi infection / S.B. Garcia, J.S. Paula, G.S. Giovannetti et al. // Exp. Parasitol. -1999.-Vol. 93.-P. 91-197.
203. Nishikawa T. The missing link: A single unifying mechanism for diabetic complications / T. Nishikawa, D. Edelstein, M. Brownlee // Kidney Int. 2000. - Suppl. 77. - № 58. - P. 26-30.
204. Nitric oxide synthesis and isoprostane production in subjects with type 1 diabetes and normal urinary albumin excretion / S. О'Byrne, P. Forte, L.J. II Roberts et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 857-862.
205. Normalizing mitochondrial super oxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage / T. Nishikawa, D. Edelstein, X.L. Du et al. // Nature. 2000. - Vol. 404. - P. 787-790.
206. Oates P.J. The polyol pathway and diabetes peripheral neuropathy / P.J. Oates, D.R. Tomlinson // In International Review of Neurobiology, Ed. New York, Elsevier. 2002. - Vol. 50.
207. Oshima Y. Quantitative assessment of macular thickness in normal subjects and patients with diabetic retinopathy by scanning retinal thickness analyzer / Y. Oshima , M. Motokura // Br. J. Ophthalmol. 1999. - 83. - P. 54-61.
208. Osmotically-induced nerve taurine depletion and the compatible os-molyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat / M.J. Stevens, S.A. Lattimer, M. Kamijo et al. // Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 608-614.
209. Oxygen toxicity in the nervous tissue: comparison of the antioxidant defense of rat brain and sciatic nerve / F.J. Romero, E. Monsalve, C. Her-menegildo et al. // Neurochem. Res. 1991. - 16. - P. 157-16.
210. Pathways of glucose-mediated oxidative stress in diabetic neuropathy. In Antioxidants in Diabetes Management / D.A. Greene, I.G. Obrosova, M.J. Stevens et al. // Eds. New York, Marcel Dekker. - 2000. -P. 111-119.
211. Pathogenesis of diabetic neuropathy. In Joslin's Diabetes Mellitus / P.A. Low, C.R. Kahn, G.C. Weir et al. // Eds. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
212. Prevention of mitochondrial oxidative damage using targeted antioxidants / G.F. Kelso, C.M.Porteous, G. Hughes et al. // Ann. NY Acad. Sci. 2002. - Vol. 959. - P. 263-274.
213. Prevention of Mitochondrial Oxidative Damage Using Targeted Antioxidants Annals of the New York Academy of Sciences / G.F. Kelso, C.M. Porteous, G. Hughes et al. 2002. - 959. - P. 263-274.
214. Pradat P.F. Treatment of peripheral neuropathies with neutrotrophic factors: animal models and clinical trials // Rev. Neurol. 2003. - 159(2). -P. 147-61.
215. Pitre D.A. Perineurium inflammation and altered connexin isoform expression in a rat model of diabetes related peripheral neuropathy / D.A. Pitre, J.L. Seifert, J.A. Bauer //Neurosci Lett. 2001. - Vol. 303. - P. 67-71.
216. Protein kinase С effects on nerve function, perfusion, Na(+), K(+)-ATPase activity and glutathione content in diabetic rats / N.E. Cameron, M.A. Cotter, A.M. Jack et al. // Diabetologia. 1999. - 42. - P. 1120-1130.
217. Prostacyclin and noradrenaline in peripheral nerve of chronic experimental diabetes in rats / K.K. Ward, P.A. Low, J.D. Schmelzer et al. // Brain. 1989. - Vol. 112. - P. 197-208.
218. Redistribution of sudomotor responses is an early sign of sympathetic dysfunction in type 1 diabetes / R.D. Hoeldtke, K.D. Bryner, G.G. Horvath et al. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 436-443.
219. Reiber G.E. The Epidemiology of the Diabetic Foot Problems // Diabetic Medicine. 1996. - Suppl 1. - P. 111-115.
220. Rokitansky О. // Ozontherapie. 1982. - № 5. - P. 643-711.
221. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort / P.J. Dyck, J.L. Davies, D.M. Wilson et al. // Diabetes Care. 1999. - 22(9). -P. 1479-1486.
222. Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM. The San Luis Valley Diabetes Study / G.M. Franklin, S.M. Shetterly, J.A. Cohen et al. //DiabetesCare. 1994. - 17(10).-P. 1172-1177.
223. Role of prostaglandin H2 as an endothelium-derived contracting factor in diabetic state / K. Shimizu, M. Muramatsu, Y. Kakegawa et al. // Diabetes. 1993. - Vol. 42. - P. 1246-1252.
224. Rubin R.T. Health care expenditures for people with diabetes mrllitus / R.T. Rubin, W.M. Altman, D.N. Mendelson // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994.-78(4).-P. 809-810.
225. Simple Screening Tests for Peripheral Neuropathy / B.A. Perkins, D. Olaleye, B. Zinman et al. // Diabetes Care. 2001. - 24. - P. 250-256.
226. Subbiah M.T.R. Altered synthesis of prostaglandins in platelet and aorta from spontaneously diabetic Wistar rats / M.T.R. Subbiah, D. Deite-meyer //Biochem. Med. 1980. - Vol. 23. - P. 231-235.
227. Schmeichel A.M. Oxidative Injuiy and Apoptosis of Dorsal Root Ganglion Neurons in Chronic Experimental Diabetic Neuropathy / A.M. Schmeichel, J.D. Schmelzer, P.A. Low // Diabetes. 2003. - 52. - P. 165171.
228. Spranger J. New concepts in pathogenesis and treatment of diabetic retinopathy / J. Spranger, A.F. Pfeiffer // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -2001. 109. - Suppl 2. - P. 438-450.
229. Srinivasan S. Diabetic peripytral neuropathy: evidence for apoptosis and associated mitochondrial dysfunction / S. Srinivasan, M. Stivens, J.W. Wiley //Diabetes. 2000. - 49. - P. 1932-1938.
230. Stevens E.J. Nerve ischaemia in diabetic rats: time-course of development, effect of insulin treatment plus comparison of streptozotocin and BB models / E.J. Stevens, A.L. Carrington, D.R. Tomlinson // Diabetologia.- 1994. Vol. 37. - P. 43-48.
231. Szwed H. Efficacy and tolerance of trimetazidine in combination with a convencional antianginal drug in patient's with stable efort angina // Diagnosis and Treatment in Cardiology. 1997. - 4. - P. 237-247.
232. Systemically expressed soluble tie2 inhibits intraocular neovascularization / M. Hangai, Y.S. Moon, N. Kitaya et al. // Hum. Gene Ther. 2001.- 12(10).-P. 1311-1321.
233. Tesfamariam B. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose / B. Tesfamariam, R.A. Cohen // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. 321-326.
234. The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With Lipoic Acid / A.S. Ametov, A. Barinow, P.J. Dyck et al. // Diabetes Care. 2003. - 26. - P. 770-776.
235. The Response of Antioxidant Genes to Hyperglycemia Is Abnormal in Patients With Type 1 Diabetes and Diabetic Nephropathy / A.D. Hodg-kinson, Tracey Bartlett, Peter J. Oates et al. // Diabetes. 2003. - 52. - P. 846-851.
236. The linked roles of nitric oxide, aldose reductase and (Na+, K+)-ATPase in the slowing of nerve conduction in the streptozotocin diabetic rat / M.J. Stevens, J. Dananberg, E.L. Feldman et al. 1994. - №4. - P. 853859.
237. The pathogenesis of diabetic neuropathy. In Clinical Management of Diabetic Neuropathy / M.J. Stevens, E.L. Feldman, T.P. Thomas et al. // Veves A, Conn PMC, Eds. Totowa, NJ, Humana. 1997. - P. 13-47.
238. Thrombomodulin Deficiency in Human Diabetic Nerve Microsvascu-lature / C.E. Hafer-Macko, F.M. Ivey, A. Kymberly et al. // Diabetes. -2002.-51.-P. 1957-1963.
239. Tissue-specific expression of endothelial and inducible nitric oxide synthase and oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats (Abstract) / J. Bojunga, B. Dresar, K. Kusterer et al. // Diabetes. 2001. -Suppl. 2. - № 50. - 148 p.
240. Tuck R.R. Endoneurial blood flow and oxygen tension in the sciatic nerves of rats with experimental diabetic neuropathy / R.R. Tuck, J.D. Schmelzer, P.A. Low // Brain. 1984. - Vol. 107. - P. 935-950.
241. Turrens J.F. Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria / J.F. Turrens, A. Boveris // Biochem. J. 1980.- 191.-P. 421-427.
242. Tutuncu N.B. Reversal of defective nerve conduction with vitamin E supplementation in type 2 diabetes: a preliminary study / N.B. Tutuncu, M. Bayraktar, K. Varli // Diabetes care. 1998. - Vol. 21. - P. 1915-1918.
243. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.
244. Vascular effects of acute hyperglycemia in humans are reversed by L-arginine: evidence for reduced availability of nitric oxide during hyper1997. Vol. 95. - P. 1783-1790.
245. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / H.H. Ting, F.K. Timimi, K.S. Boles et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 22-26.
246. VEGF localisation in diabetic retinopathy / M. Boulton, D. Foreman, G. Williams, et al. //Br. J. Ophthalmol. 1998. - 82. - P. 561-568.
247. West I.C. Radicals and oxidative stress in diabetes // Diabet Med. -2000. 17(3).-P. 171-180.