Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Патогенетические аспекты гемореологических нарушений при хронической недостаточности кровообращения и методы их коррекции

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР 2-ой Московский ордена Ленина Государственный медицинский институт имени Н. И. Пирогова

На правах рукописи 516. 12—008. 46—036. 12—0S5. 22:001. 8

БАЙКОВА ОКСАНА АЛЕКСЕЕВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

МоскЬа — 1091

■л.-..

Работа выполнена во 2-ом Москопеком ордена Ленина государствен^ медицинском институте им. II. И. Пирогова

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор В. Л. Люсов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б. Я. Барт доктор медицинских наук, профессор В. С. Зодионченко

Ведущее учреждение — Московская медицинская академия им. И. М. Се нова.

Защита диссертации состоится « »_1991 г

на заседании специализированного Совета (К 084. 14. 08) 2-Московского ордена Ленина государственного медпцинскс института им. Н. И. Пирогова (Москва, ул. Островитянова, в « » часов.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институт;

Автореферат разослан « »_1991 г

Ученый секретарь Специализированного Совета

В. В. Баннн

Актуальность проблемы. Одним из наиболее частых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний является застойная хроническая недостаточность кровообращения (ЗНК), приводящая к инвалидизацин больных и являющаяся одной из основных причин их смерти. Считается, что основной причиной развития сердечной недостаточности является снижение сократительной способности миокарда в результате ишемических, дистрофических и дегенеративных процессов.

Широкое распространение недостаточности кровообращения объясняет высокий интерес к различным вопросам патогенеза, течения и исхода этого заболевания. Важным аспектом патогенеза НК является состояние микроциркуляции, определяемое реологическими и гемостатическнми факторами. Одной из непосредственных причин смерти больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, осложненными ЗНК в настоящее время следует считать тромбо-эмболические осложнения. Однако, не только классические тромбоэмболии определяют тяжесть течения и прогноз данного заболевания, по в прогрессировании ЗНК большое значение придают и мнкроциркуляторным расстройствам (Ю. Б. Белоусов, 1980, 1986 г г.).

Тем не менее, несмотря на значимость этой проблемы до настоящего времени участие гемореологических факторов в патогенезе НК остается недостаточно изученным. В литературе мы не встретили данных о тонких механизмах нарушений гемостатнчес-кого потенциала крови при ,НК, в частности о состоянии ироста-циклип-тромбоксановой системы, системы циклических нуклеоти-дов, их влияния па тромбоцитарное звено гемостаза и, как следствие, на клиническое течение и прогноз заболевания, определяемое, в том числе, частотой тромботических и тромбоэмболических осложнений.

Актуальность исследования данных гемостатических механизмов объясняется также внедрением в широкую клиническую практику медикаментозных и немедикаментозных методов лечения гемореологических нарушений, возможностью их применения для коррекции данных нарушений при НК-

Цель работы: изучить патогенетические аспекты нарушений гемостаза у больных заболеваниями сердечно-сосудистой системы, осложненными хронйческой недостаточностью кровообращения; оценить методы медикаментозной и немедикаментозной коррекции данных нарушений,

о

Задачи исследовании:

1. Установить взаимосвязь между простациклин-тромбаксаио-вой системой, системой циклических нуклеотидов и функциональной активностью тромбоцитарного звена гемостаза при НК.

2. Определить возможности применения различных ингибиторов функции тромбоцитов при НК, (ацслнзин, антуран).

3. Оценить терапевтические возможности изоволемической гемодилюции с плазма- и эритроферезом у больных с НК-

4. Провести сравнительную оценку различных методов протп-вотромботической терапии, разработать тактику дифференцированного подхода к лечению больных с учетом ведущих механизмов коагуляционных нарушений.

Научная новизна. Проведенные комплексные исследования гс-мостатических показателей позволили предположить существование тонких механизмов ухудшения геморсологических свойств крови у больных с НК- Было выявлено, что дисбаланс простацик-лин-тромбоксановой системы, а также изменение соотношения цАМФ и цГМФ в системе циклических нуклеотидов, находящейся в зависимости от состояния гемодинамики при НК, оказывают влияние на увеличение функциональной активности тромбоцитов. Тем самым повышается риск тромботических осложнении. С учетом этих механизмов было изучено влияние различных методов протпвотромботической терапии, в частности, препаратов, непосредственной точкой приложения которых является тромбоцптар-ное звено гемосдаза (ацелизин, антуран), а также методы изоволемической гемодилюции.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования показывают, что включение в комплекс исследования больных с НК методов определения иростагландинов и циклических нуклеотидов в плазме крови, а также функциональной активности тромбоцитов повышает уровень диагностики, позволяет распознать индивидуальные особенности заболевания, проводить эффективное динамическое наблюдение за больными. Получены новые данные по методам коррекции коагуляционных нарушений у больных с НК с помощью противотромботпческой терапии, включающей как медикаментозные, так н немедикаментозные средства. Изучены механизмы воздействия этих методов. Таким образом, проведенное исследование позволило разработать мероприятия по профилактике тромботических осложнений, осложняющих течение НК, и рекомендовать их в клиническую практику. Комплексное применение предложенных методов коррекции гемостаза в сочетании с другими лекарственными средствами будет способствовать увеличению продолжительности и качества жизни больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, осложен-иых хронической НК.

Реализация результатов работы. Методика радиопммунологи-ческого определения концентрации в плазме крови простагланди-пов и циклических нуклеотпдоп, а также методики проведения пзоволемнческой гемодилюции у больных с хронической НК внедрены в работу терапевтических (а также кардиологического профиля) отделений городской клинической № 15. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 1 л/ф с курсом ультразвуковой диагностики 2-го МОЛГМИ им. II. Я. Пнрогова.

Апробация работы. Основные положения работы доложены па международном симпозиуме но применению аспилизина (Москва, 1988), па симпозиуме «Современные аспекты клинического применения ацетилсалициловой кислоты» (Харьков,1990), на I съезде терапевтов Азербайджана (Баку, 1990 г.), на совместном заседании кафедры госпитальной терапии № 1 л/ф с, курсом ультразвуковой диагностики (Москва, 1990—1991 г.г.).

Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на 167 страницах (машинописный текст на 115 страницах), состоит нз введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 15 диаграммами, 7 графиками. Литературный указатель включает 275 источников, из них 100 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Характеристика больных и методы исследования.

Всего обследовано 95 человек, 22 нз них составили две контрольные группы, из них 11 практически здоровых лиц и 11 больных ишемичсской болезнью сердца без недостаточности кровообращения. Первую контрольную группу составили II практически здоровых мужчин со средним возрастом 28±3,4 лет. Во вторую контрольную группу включены 8 мужчин и 3 женщины с ишемичсской болезнью сердца без НК в среднем возрасте 55,00±6,3 лет. Основную группу составили 73 больных с застойной недостаточностью кровообращения П Б стадии в возрасте от 34 до 84 лет (средний возраст 60,7±7,2). Среди них было 40 мужчин, 33 женщины.

Диагноз основного заболевания был установлен на основании жалоб больного, анамнеза, лабораторно-инструментальных методов исследования (ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ-внутрешшх органов, рентгенография органов грудной клетки, определение центральной и периферической гемодинамики методом тетраполярной рсографии, биохимические анализы крови).

Среди больных основной группы у 57 человек (78%) диагностирована ишемическая болезнь сердца, у 16 человек (22%) — ревматический порок сердца.

Степень выраженности клинических проявлений НК определялась по общепринятым критериям (классификация Стражеско Н. Д., Василенко Н. X., принятая на XII Всесоюзном съезде терапевтов в 1935 году).

Клиническая характеристика больных

Таблица 1

Заболевания

Лолнчество (ольных

ИБС, в том числе: Пост инфарктный кардиосклероз Атеросклеротическнй кардиосклероз Ревматизм, неактивная фаза, н том числе: Сочеташшй митральный порок сердца Митрально-аортальный порок сердца

о / 39 18 16 10 6

78 53,4 24,0 22 13,0 8,4

У больных ИБС длительность декомпенсации сердечной деятельности составляла в среднем 3,74±0,5 года. У 38 человек в анамнезе был инфаркт миокарда, причем у 13 из них — повторный. У 13 больных инфаркт миокарда осложнился хронической аневризмой левого желудочка. Атеросклсротическип кардиосклероз с признаками хронической коронарной недостаточности имел место у 18 человек.

Особое внимание уделялось наличию тромботических осложнений, возникших как до поступлении в стационар, так и развившихся в период лечения. В группе больных ИБС варикозное расширение вен нижних конечностей с явлением флеботромбоза было у 5 больных, флеботромбоз кубитальной вены — у 1, подключичной вены — у 1 больного, тромбоз в полостях сердца — у 4; тром-боэмболический синдром отмечен у 6 больных, причем у 5 из них — тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, у 1 ншемн-ческий инсульт, у 1 — тромбоэмболия бедренной артерии.

Длительность декомпенсации сердечной деятельности у боль-пых с ревматическим пороком сердца составила 5,9±1,0 лет. В момент исследования активность ревматического процесса с помощью общепринятых клинико-лабораторных методов исследования

выявить не удалось.

Из тромботических осложнений у 3 имел место флеботромбоз вен голений с трофическими нарушениями, у 1 больного — тром-эмболия мелких ветвей легочной артерии.

Все исследованные больные поступали в стационар в связи с появлением или нарастанием симптомов НК. Больные с выраженной сопутствующей патологией в обследование не включались.

Перечень применявшихся медикаментозных и немедикамептоз-

г,

Распределение больных по методам лечения

.Метолы лечения

Количество больных

Дезагрегапты: И том числе:

— аптураи

— апе.'шзип

1 Ьоволемпческая гемоднаюцнн: 13 том числе:

— плазмаферез

— эрнтроферез Контрольная группа (без протпвотромботнческого лечения)

38

25 13 15

20 73

4

11

ИТОГО:

пых противотромботпческих методов лечения представлен в таблице.

Все больные получали базисную терапию сердечными глпкозп-дамн и мочегонными средствами. Другие препараты, обладающие выраженным влиянием на гемореологические свойства крови из лечения исключались.

Анелизин назначался в дозе 200 мг 1 раз и сутки, аптураи — 200 мг в сутки с постеленным выходом в течение трех дней на терапевтическую дозировку 400 мг в сутки. Изоволемическая гемо-дилюция проводилась в первые дни после поступления в клинику, у двух больных применялась дважды с трехдневным интервалом.

Исследование больных проводилось при поступлении в стационар до назначения противотромботнческой терапии и через 14—10 дней после ее начала. В контрольной группе был взят тот же временной ! I р о м ежуток.

Исходя из цели и задач настоящей работы, были применены методы исследования, которые позволили комплексно оценить у исследованных больных гемореологические показатели, состояние центральной и периферической гемодинамики.

Гематокрпт определялся по общепринятой методике при центрифугировании крови па спиральной центрифуге ЦУМ-8 со скоростью 5 тыс. оборотов в минуту в течение 5 мин.

Определение концентрации фибриногена осуществлялось разработанным на кафедре профессора В. А. Люсова кинетическим протампнеульфатным тестом для определения фибриногена и высокомолекулярных продуктов его деградации (М. П. Савенков, 1988).

Исследование функциональной активности тромбоцитов осуществлялось фотометрическим методом по Вогп (1962 г.) в модификации В. А. Люсова и соавт.

Ристомицин -кофакторная активность фактора Виллебранда исследовалась методом ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов. Принцип метода основан на способности фактора Виллебранда (ФВ) агрегировать фиксированные тромбоциты при внесении специфического индуктора — ристомицина (М. П. Савенков, 1988 г.).

Для определения содержания 6-кето-ПГРа и ТхВг использовали коммерческие наборы института изотопов (ВНР).

Определение содержания в плазме крови циклических нуклео-тидов проводили радиоиммунным методом, используя коммерческие наборы института исследования радиоизотопов ЧССР.

Оценка общего коагуляционного потенциала крови проводилась с помощью тромбоэластографии (ТЭГ) на гсмокоагулографе ГК.ГМ4-02 по общепринятой методике. Изучение коагуляционных свойств крови осуществлялась по хронометрической (r + к) и структурной (MA) константам ТЭГ.

Показатели центральной и периферической гемодинамики определялись методом импедансной реоплетизмографии на автоматическом полианализаторе ПА-9-01 по общепринятой методике.

Изоволемическая гемодилюция проводилась с использованием пластиковых полимерных контейнеров «Гемакон — 500/300», содержащих гемоконсерваит (раствор Глюцир), путем центрифугирования крови с помощью центрифуги ОС-6М со скоростью вращения 1000 об/мин в течение 20 минут (на основании оценки исходного состояния показателей гемостаза, гемоглобина, гемато-крита и количества тромбоцитов и эритроцитов).

Полученные в ходе исследования данные обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия достоверности Стьюдента. Статистическая обработка и корреляционный анализ исследуемых показателей производились на персональном компьютере IBM/PC/AT.

Результаты исследований. В результате анализа полученных данных нами были выявлены следующие нарушения гемореологи-ческих показателей у больных с НК ПБ стадии: у большинства исследуемых больных общий коагуляционный потенциал крови имел тенденцию к структурной и хронометрической гиперкоагуляции. Однако, средние значения ненамного превышали верхнюю границу нормы. Это объяснялось наличием у целого ряда больных с НК признаков гипокоагуляции. Статистически значимым оказалось также увеличение концентрации фибриногена в плазме крови. Обращают на себя внимание значительные индивидуальные колебания данного показателя и снижение его уровня у больных с выраженным отечным синдромом, что сказалось на суммарной оценке содержания фибриногена, не превышающей верхней границы нормы. Наличе у отдельных больных признаков структурной и хронометрической гипокоагуляции, повышение показателен

ПСТ сыворотки и снижение фибриногена является одним из критериев синдрома ДВС крови.

В настоящее время, в патогенетических механизмах внутрнео-судистого тромбообразовання при НК важная роль отводится активации тромбоцитарного звена гемостаза. При этом, существенное воздействие на изменение агрегатного состояния крови оказывает нарушение метаболизма эндогенных простаноидов и циклических нуклеотидов — важнейших гуморальных регуляторов физиологических функций (Ферстрате, 1986 г.).

Ниже представлены изменения показателей простациклин-тромбоксаноной системы у больных с НК.

Таблица 3

Сравнительная оценка содержания простагландина р!?, тромбоксана В2 и их соотношения

Показатели 6 — кето — ПГР^ Тх В 2 6 — кето ПГР| а

Исследуемые 'пг/мл иг/мл 'ТхПо

Здоровые липа 97,8 + 5,00 129,9±10,00 0,75±0,005

Больные ИБС без НК 51,9±9,0 135,6±20,0 0,38±0,01

Больные с НК 46,9±8,1 155,4±8,4 0,39±0,09

Р,.2 ^0,001 >0,05 ¿0.01

р,.3 г о.оо! ¿0,05 го,01

р2-з ¿0,05 г 0,05 >0,05

Таким образом у больных с НК ПБ стадии были выявлены изменения производных арахидоновой кислоты в виде статистически достоверного повышения содержания ТхВг, как по отношению к здоровым лицам, так и к больным ИБС без НК. Вместе с тем, обнаружено достоверное уменьшение 6-кето ПГр1?., зарегистрированное при сравнении со здоровыми лицами и больными ИБС без НК. Для правильной оценки изменений простагландиновон системы важным является показатель соотношения этих двух биологически активных веществ. При ИБС он достоверно снижается, н при осложнении сердечно-сосудистого заболевания ЗНК — сохраняется низким, в основном, за счет преимущественного увеличения содержания ТхВг.

Учитывая дисбаланс в простациклин-тромбоксаиовон системе, можно предположить значительное нарушение функциональной активности тромбоцитов. Действительно, при присоединении недостаточности кровообращения, особенно при выраженном отечном синдроме, имеющем место у подавляющего большинства исследованных больных, увеличивается разнообразие патологических типов агрегации тромбоцитов.

При обобщении полученных данных, больные распределены по трем основным типам агрегации тромбоцитов. У 33% больных со-

хранилась нормальная функциональная активность тромбоцитов (в основном, у больных без выраженных периферических отеков). В 42% случаев имел место гиперчувствительный тип агрегации, в 25% случаев — отсутствовала реакция тромбоцитов на стимуляцию АДФ, что является одним из проявлений тромбоцнтрпатнп потреблении при синдроме ДВС крови. Подобные нарушения сочетались с тяжелым клиническим течением заболевания, массивными отеками, начинающимися дистрофическими изменениями н органах.

В подтверждение зависимости дисфункциональных изменении тромбоцитов от концентрации в плазме крови простацпклина, тромбоксана и их соотношения, нами были определены и проанализированы корреляционные связи между этими показателями и показателем, отражающим гидродинамическую прочность тромбо-цитариых агрегатов. В результате этого анализа выявлено, что степень дезагрегации кровяных пластинок связана прямой корреляционной связью с концентрацией б-кето-ПГРгя (г-—0,3) и находится в обратной зависимости от концентрации в плазме крови ТхВг (г=—0,45). Также отмечено, что чем больше выражено соотношение концентрации б-кето-ПГГ^/ТхВг, тем больше готовность клеточных агрегатов к распаду (г = 0,3).

Таблица 4

Сравнительная оценка изменения в простациклин-тромбоксановон системе в зависимости от типа агрегации тромбоцитов у больных

НК и у здоровых лиц

Показатели

Типы агрегации тромбоцитов

я

=(

' ~ РЗ о '

© га з 5 . ^ о £"

*< С- с^з Ь

2

■4

I

I:_

и С

о

Больные с нормальным тпгюм п = 23 Больные с пшерчувст-вптельным типом п = 21 Больные с пшочувст-вптельным типом н = 19

0,18±0,08 44,6 ±6,2 49,4 ±6,7 0,42 ±0,03 21,2±2,5 01,2±8,3

127,9 ± 14 0,39 + 0,05 155,9 + 25,0 0,43 ±0,05

0,096 ± 0,01 11,3±0,9 28,0 + 4,3 214,0±31,0 0,13±0,02

1 2 | 3 1 5 С>

Здоровые

лица 0,15 ±0,01 77,9 ±4,6 97,8±5,0 129,9 ± 10,0 0,75 ±0,005

п — 11

>0,05 <0,05 /0,001 >0,05 /0,01

Ргч /0,001 /0,001 /0,05 /0,05 <0,01

IV. /0,001 /0,001 /0,001 /0,001 <0,001

Определенный интерес представляет взаимосвязь между степенью изменений в проетацнклпн-тромбоксановой системе и патологическими типами агрегации тромбоцитов.

С высокой степенью достоверности (р<0,001) показатели 6-ксто-ПГр12и ТхЕЬ, а также их соотношение изменены в неблагоприятном направлении при гиночувствителыюм тине агрегации по сравнению со здоровыми лицами, что, по-видимому, может служить одним из диагностических критериев развивающейся тром-боцитонатни потребления при ДВС-снндроме. У больных с гиперфункцией тромбоцитов степень выраженности этих изменений несколько меньше.

Все исследуемые показатели оценивались во взаимосвязи с основными параметрами центральной и периферической гемодинамики. У больных с НК происходило более выраженное нарушение гемодннамическнх условий вследствие уменьшения сократительной способности .миокарда и стойкого изменения тонуса сосудов, по сравнению со здоровыми липами и больными ИБС безНК. 13 44% случаев был зарегистрирован гипокинетический тип гемодинамики, что нашло свое отражение в средних значениях сердечного индекса и общего периферического сопротивления сосудов.

Таблица 5

Изменение концентрации циклических нуклеотидов (ЦН).

Показатели

Исследуемые лица

цАМФ (пг/мл)

цГМФ (пг/мл)

пЛМФ/аГМФ

Здоровые 7,23 ±0,1 2,5±0,1 2,9й±0,18

Вольные ИБС без НК 10,7±0,7 7,82±0,8 1,37±0,09

Вольные с НК 13,65±0,8 13,12±0,32 1,45 + 0,12

р,.2 /0,05 /0,01 /0,05

р,_3 /0,001 /0,01 /0,05

р2.3 >0,05 /0,05 >0,05

Гормоны, а также медиаторы вегетативной нервной системы, участвующие в регуляции инотропной функции миокарда и тонуса сосудов, воздействуют на клетку через систему циклических нукле-отидов (ЦН). Изучение их явилось одним из объектов нашего исследования.

В результате исследования было выявлено увеличение концентрации циклических нуклеотидов в плазме крови больных с НК по сравнению со здоровыми лицами, а также с больными ИБС без НК. Однако, при этом степень увеличения цГМФ была значительно выше, чем цАМФ. В связи с этим, уменьшилось соотношение цАМФ к цГМФ. Таким образом, можно сделать вывод об увеличении роли цГМФ по мере развития и прогрессировании НК-

Нами был проведен корреляционный анализ основных параметров гемодинамики и соотношения показателей цАМФ/цГМФ. Оказалось, что величина сердечного индекса находится в прямой корреляционной зависимости от этого соотношения (г —0,4). Между значением общего периферического сопротивления и соотношением цАМФ/цГМФ существует обратная связь (г=— 0,37). Повышение активности аденилатциклазной системы при ИБС без НК, а также у больных с НК указывает на включение компенсаторных механизмов, прежде всего активации симпатико-адрена-ловой системы и увеличение силы сердечных сокращений. Уменьшение соотношений цАМФ/цГМФ за счет большего повышения цГМФ свидетельствует об истощении компенсаторных механизмов и является прогностически неблагоприятным признаком.

Как известно, увеличение содержания цАМФ приводит к снижению, а цГМФ — к повышению функциональной активности тромбоцитов. Это нодтЕсрждает выявленные нами корреляционные связи показателей АДФ-ипдуцированпой агрегации тромбоцитов и концентрации в плазме крови цАМФ н цГМФ. Агрегаци-онная способность кровяных пластинок находится в прямой зависимости от цГМФ (г = 0,62). По-видимому, в связи с уменьшением дезагрегирующего влияния при НК цАМФ, обратная корреляционная связь между этими показателями сохранялась, но была слабой (г =—0,26).

Таким образом, выявленные нами, на фоне ухудшения гемоди-намических условий при НК, уменьшение соотношения цАМФ/ цГМФ в основном, за счет большего увеличения цГМФ, а также 6-кето-ПГр1я и ТхВг вследствие снижения выработки простацнк-липа и повышенного образования ТхАг, приводит к значительному росту функциональной активности тромбоцитов.

По этой причине значительно возрастает риск возникновения тромботических осложнений. Тромботические осложнения различного характера были диагностированы у 22% больных. Из них более трети составлял тромбоэмболический синдром — самое грозное из подобного рода осложнений. У больных с тромботическими

осложнениями имело место достоверное уменьшение соотношения б-кето-ПГРа/ТхВг в сравнении с показателем по группе в целом. Наличие микро- н макротромбозов значительно ухудшало течение заболевания, способствовало развитию рефрактерности к проводимой терапии.

В связи с вышесказанным становится очевидной необходимость включения в комплексную терапию НК специфических противо-тромботических средств.

Учитывая выявленные патологические сдвиги в функциональной активности тромбоцитов, целесообразно применение дезагре-гантов, точкой приложения которых является именно данное звено гемостаза. Нами были использованы два препарата: ацелизип и сульфинпиразон. С целью наиболее полной оценки эффективности протнвотромботической терапии, сравнительный анализ проводился с контрольной группой больных с НК, у которых применялись традиционные методы лечения сердечными гликозпдами и салуре-тиками. Нашими данными было подтверждено известное ранее положение об ухудшении некоторых гемореологическнх показателей под влиянием общепринятой терапии, несмотря на достижение положительной дннамаки симптомов НК. Это проявлялось в увеличении гематокрита, концентрации фибриногена, патологических типов агрегации тромбоцитов, что послужило причиной смещения общего коагуляцнонного потенциала крови к гиперкоагуляцнн. Достоверных изменений в системах простагландинов и циклических нуклеотндов выявлено не было. Гемодинамкческие параметры в динамике даже несколько ухудшались. У семи человек имели место тромботнческие осложнения, у одного из них тромбоэмбо-лнческий синдром.

При применении у больных с НК ацелизина, щадящей формы ацетилсалициловой кислоты, было выявлено значительное улучшение показателей свертывающей системы крови. Прежде всего, это касалось тромбоцит арного звена гемостаза, что проявлялось в уменьшении гидродинамической прочности тромбоцитарных агрегатов, о чем свидетельствует увеличение процента дезагрегации. Последнее можно рассматривать как результат снижения вторичной агрегации, связанной с блокадой синтеза ТхА$. Это положение подтверждается динамикой концентрации в плазме кровн ТхВг. В связи с чем отмечалось снижение соотношения б-кето-ПГРа/ТхВг. Подобный характер изменений наглядно иллюстрируют данные приведенной таблицы.

Более наглядно эффект от проведения дезагрегантнон терапии демонстрирует перераспределение типов агрегации тромбоцитов. Так, до лечения на долю нормального типа агрегации приходилось лишь 30%, у 31% больных был гиперчувствительный, а у 39% — гнпочувствительпый варианты агрегации. После лечения больные с нормальной функциональной активностью тромбоцитов

Изменение показателей функциональной активности тромбоцитов и содержания простагландинов у больных с недостаточностью кровообращения ПБ стадии при применении ацелизина

Показатели

Этапы исследования

■в" га о ^ < а. го н .

и;

| и. • I и-

Ш Н 4

При поступлении Через 14—) 0 дней Р

0,24 + 0,04 20,6 + 0,04 44,1-4+18,2 0,29 + 0,02 37,3 + 7,9 46,3 + 18,03 >0,05 ¿0,01 >0,05

148,6+20,1 .0.54 + 0,02 124,2+15,8 0,60 + 0,03 ¿0,05 <0,05

составляли 54''о, с повышенной функциональной активностью — 46%. Признаков тромбоцнтопатнн потребления не отмечалось ни у одного больного. Эти изменения обусловлены прежде всего тром-боцитарнымн механизмами, так как изменение содержания про-стацпклина и ристомпцин-кофакторноп активности (¡»актора Вил-лебранда не определялось.

Под влиянием терапии ацелизином уменьшалась константа «та» ТЭГ. Наблюдалась тенденция к нормокоагулящш. У боль-пых данной группы отмечалось улучшение гемодинамнчеекпх показателей, с достоверным увеличением среднего значения сердечного индекса, что связано, по-видимому, не только с эффектом от проводимой базисной терапии, но и с улучшением текучести крови вследствие частичной нормализации гемостатического потенциала.

Таблица 7

Изменение показателей системы циклических нуклеотидов у больных с недостаточностью кровообращения ПБ стадии, принимающих ацелизин

Показатели Этапы исследования

цАМФ (иг/мл)

цГМФ (пг/мл)

цЛМФ/цГМФ

При поступлении Через 14 — 16 дней Р

12,5 + 1,61 15,4± 1,79 <0,01

9,8 + 0,6 8,4 + 0,4 ¿0,05

1,3 + 0,19 1,86 + 0,25 ¿0,01

При определении концентрации в плазме крови циклических нуклеотидов, выявлено повышение уровня цАМФ, снижение содержания цГМФ и как следствие этого — увеличение их соотношения. Подобные изменения могут быть следствием угнетения блокирующего влияния тромбоксана Аг на аденилатциклазу, и иовы-

тения в результате этого уровня цАМФ в тромбоцитах. Снижение уровня цГМФ может быть объяснено влиянием ацелпзина на цик-лсоксигеназу и уменьшением синтеза цГМФ из ГТФ.

Таким образом, увеличение соотношения цАМФ к цГМФ наряду с достижением сбалансированности лростациклин-тромбоксано-1>л)и системы способствует коррекции тромбоцитарных механизмов нарушения свертывающей системы крови при Н1\.

Несмотря па применение комплексной терапии с включением в нее ацелизина, у 5 больных из этой группы были отмечены тром-ботпческие осложнения. Однако, большинство из них возникало еще на догоспитальном этапе, лишь у 2 человек развилась тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии за период наблюдения. Применение дезагрегантов, особенно в течение двухнедельного срока, не смогло предотвратить такое грозное осложнение, как тромбоэмболнчецклй синдром, что согласуется с мнением целого ряда авторов (V. Рил, 1986). У больных с флеботромбозом голеней и трофическими .нарушениями наблюдалось на фоне лечения улучшение гемореологических показателей и клинической картины этого осложнения. В целом же у больных, принимавших ацелизнн отмечалось более динамичное разрешение симптомов НК по сравнению с больным» в контрольной группе с аналогичной первоначальной симптоматикой. Это связано, вероятно, с благоприятными гемодшгампческими сдвигами вследствие частичной нормализации свертывающей системы крови, а следовательно и условий мнкроциркуляции. Немаловажным является отсутствие побочных реакций при применении ацелизина со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного больного отмечался кратковременный эпизод носового кровотечения, не повторявшийся после отмены препарата.

Помимо ацелизина, у наших больных пременялся препарат с выраженным урнкозурическим действием — сульфинпиразон (антуран), обладающий также дезагрегирующим эффектом. Во избежание гнперурикозурнческого эффекта выход на терапевтическую дозу антурана осуществлялся постепенно, начиная с 200 мг в сутки с последующим увеличением дозы в течение 3—4 дней до 400 мг.

При анализе гемореологических показателей было выявлено, что их изменения преимущественно касались общего коагуляцион-ного потенциала крови и функциональной активности тромбоцитов. На фоне приема антурана, по данным тромбоэластограммы, отмечалось уменьшение степени структурной гиперкоагуляции. Значительно более лабильные изменения происходили со стороны показателей АДФ-пндуцированноп агрегации тромбоцитов и гидродинамической прочности тромбоцитарных агрегатов.

По данным таблицы можно судить о достоверном увеличении процента дезагрегации кровяных пластинок. Степень АДФ-ииду-

Изменение показателей функциональной активности тромбоцитов и содержания простагландинов у больных с недостаточностью кровообращения ПБ стадии при приеме сульфинпиразона

Показатели

Этапы исследование

При поступлении 0,22 ±0,04 37,36 + 7,0 0,15 + 0,04 190+17,6 54,5+1,9 0,45 + 0,07 Через

И —1С дней 0,21+0,03 46,9 + 7,0 0,07 + 0,02 172,4 + 16 69,2 + 3,6 0,7 + 0,05

1> >0,05 ¿0,001 ¿0,05 >0,05 ¿0,01 <0,05

цироваиной агрегации тромбоцитов не менялась. Однако, об истн-ном антиагрегацнониом эффекте препарата мы судили по уменьшению патологических типов агрегации тромбоцитов. У больных даннной группы до лечепя лишь 48% приходилось на нормальный тин агрегации кровяных пластинок. Причем среди патологических типов агрегации большинство составлял гипочувствительиый вариант — 28%; на долю гиперчувствительного приходилось 24%. После курса терапии антураном нормальная функциональная активность тромбоцитов имела место уже у 55% больных, у 20% был гипочувствительиый тип, а у 25% — гиперчувствительный тип агрегации тромбоцитов.

Улучшение состояния тромбоцитарного звена гемостаза сопровождалось достижением сбалансированности в простациклип-тромбоксановой системе за счет подавления выработки ТхАг и снижения концентрации в плазме крови его неактивного метаболита — ТхВг (р<0,01). Вследствие этого, соотношение 6-кето-ПГр13./ТхВ2 достоверно уменьшалось, что являлось одним из критериев эффективности лечения.

Нужно отметить также, что ристомицин-индуцированная агрегация тромбоцитов снижалась, что свидетельствует об уменьшении функциональной активности фактора Виллебранда. Данный эффект можно расценить как следствие эндотелиопротекторного действия препарата, на наличие которого неоднократно указывалось в предыдущих исследованиях (В. В. Птушкин, 1988).

В этой группе больных имели место положительные гемодина-мические сдвиги, что подтверждается достоверным повышением показателя сердечного индекса.

Изменение показателей системы циклических нуклеотидов у больных с недостаточностью кровообращения ПБ стадии при применении антурана

Показатели

Этапы исследования

цДМФ

(иг/мл)

цГААФ (пг/мл)

цД.МФ/цГМФ

При поступлении Через 14 — 16 диен Р

12,31 ±1,2 15,18 ± 1,2 ¿0,001

12,2±3,1

9,8±1,2

¿0,05

1,26±0,17 1,56+0,23 >0,05

У больных данной группы увеличивалось содержание в плазме крови цАМФ, видимо вследствие тех же причин, что и при применении ацелпзнна, так как оба эти препарата относятся к одной группе ингибиторов циклооксигеназы.

У 5 больных исследуемой группы изначально имели место тромботические осложнения, носящие довольно разнообразный характер и возникшие еще на догоспитальном этапе. У троих больных развился тромбоэмболнчеекпй синдром за период наблюдения, что еще раз подтверждает отсутствие эффекта от дезагре-¡чштнон терапии в профилактике таких грозных тромботпческих осложнений.

Клиническое течение заболевания у больных, получавших в комплексном лечении антуран имело более благоприятный характер, чем )' аналогичных больных контрольной группы. За более короткий срок уменьшались одышка, периферические отеки, сокращалась печень.

Побочных реакции у больных с ПК при приеме сульфпнпнра-зона в течение двухнедельного срока отмечено не было.

В последнее время большое внимание уделяется методам экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови. В нашей работе с этой целью использовалась пзоволсмнческая гемодилю-цня. Данный метод применен у 15 больных. Предварительно проводилось исследование гемореологическнх показателей с целыо выявления объективных критериев отбора больных для проведения пзоволемической гемодплюцни. Значение гематокрита, не превышающее существенно норму (111^35%), повышенная концентрация фибриногена (>4,0 г/л)," высокомолекулярных продуктов деградации фибриногена послужили показанием для проведения нлазмафереза. Эрнтроферез проводился больным с высоким гема-токрптом (Ш>35%), гемоглобином (> 120— МО^г/л) и увеличенным содержанием эритроцитов в крови (>5 10'7л). До проведения процедуры пзоволемической гемоднлюцнп (ИГД) лишь 13% больных с ПК имели нормальную функциональную активность

2

17

тромбоцитов, в 67% случаев регистрировался гиперчувствительпын тип агрегации, у 29% имелись признаки тромбоцитопатнн потребления.

В результате применения плазмафереза достоверно повышался показатель хронометрической и снижался показатель структурной коагуляции, свидетельствуя об ослаблении общего коагуляциоп-пого потенциала крови. Значение фибриногена также достоверно уменьшалось. Величина гематокрнта существенно не менялась. В целом даже однократная процедура у больных с ЗНК приводила к сдвигу общего коагуляцпонного потенциала крови в сторону гипокоагуляцпн, что заставило нас воздержаться от проведения повторных процедур. При проведении процедуры эрптрофереза у воловины больных не удалось добиться значительного снижения показателей гематокрнта, гемоглобина и содержания эритроцитов в крови. По этой причине лечебная процедура проводилась дважды. Однако, достигая положительной динамики данных показателей, мы наблюдали смещение параметров «И + к» и «МА» ТЭГ в сторону пшокоагуляцип. Под влиянием ИГД происходило достоверное снижение в плазме крови уровня ТХВг (р<0,05), средние значения содержания б-кето-ПГРи/ н отношение 6-кето-ПГРл/ТхВгвозрастали. Однако, из-за значительных индивидуальных различий этих показателей динамика оказалась недостоверной. В результате этих изменений происходило увеличение количества больных с нормальным типом агрегации тромбоцитов с 13 до 33%. Вследствие снижения функциональной активности кровяных пластинок с 67 до 10% уменьшилось число больных с гипер-чуветвительным вариантом агрегации, однако процент деагрега-цпи при этом значительно не нарастал. Обращает на себя внимание отсутствие нормализации функциональной активности тромбоцитов у больных с исходной тромбоцитопатией потребления.

У 6 больных данной группы проводилось исследование гемо-реологическнх показателей через 3 дня после проведения процедуры нзоволемнческои гемоднлюции. Было выявлено более выраженное уменьшение общего коагуляцпонного потенциала крови. Агрегирующая способность тромбоцитов падала, уменьшалась гидродинамическая прочность тромбоцптарпых агрегатов у большинства больных. Однако, по истечении двухнедельного срока, достигнутая положительная динамика была несколько нивелирована.

Для закрепления полученного эффекта, очевидно, необходимо было проведение серии процедур, но гипокоагуляционные сдвиги, наступавшие уже после первой из них, заставили нас воздержаться от этой тактики.

Необходимо отметить, что у больных данной группы не было зарегистрировано тромботических осложнении. Симптомы недостаточности кровообращения динамично разрешались. Данный

положительный клинический эффект был особенно заметен по сравнению с аналогичными больными контрольной группы, а также с пациентами, получавшими дезагрегаптиую терапию.

ВЫВОДЫ

1. У больных хронической недостаточностью кровообращения имеет место дисбаланс в простацнклнн-тромбоксановой системе и системе циклических нуклеотпдов, что проявляется в снижении конпетрации простациклина, увеличении содержания тромбоксана As н циклических нуклеотпдов.

2. Снижение соотношений G-kctoTIFFií/TxBs и цАМФ/цГМФ за счет большего увеличения цГМФ приводит к увеличению гидродинамической прочности тромбоцптарных агрегатов, активации тромбоцитов и тем самым способствует повышенному ппутрпсо-еудпетому свертыванию крови.

3. У больных хронической недостаточностью кровообращения с дисфункцией тромбоцитов включение в комплексную терапию де-загрегаитов ацелизина и сульфпиппразона сопровождается подавлением синтеза ТхАг и изменением внутриклеточной концентрации циклических нуклеотпдов.

4. У больных хронической недостаточностью кровообращения с признаками пшеркоагуляцин пзоволемпчсская гемодплкжпя является эффективным методом коррекции нарушений гемостаза и приводит к подавлению выработки тромбоцитами ТхА-, что проявляется в увелеченпп соотношения б-кето-ПГГч с.'"ГхВ-\ Изоволемпческая гемодплюцпя снижает агрегацию тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики нарушении функциональной активности тромбоцитов и своевременного назначения нроти-вотромботичеекоп терапии у больных хронической недостаточностью кровообращения наряду с изучением изменения степени АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов целесообразно определение соотношения концентраций в плазме крови простаглаи-дипов и циклических нуклеотпдов.

2. При выявлении лабораторных признаков нарушения функциональной активности тромбоцитов у больных 3I1K показано назначение дезагрегантнои терапии. Назначение ацелизинав суточной дозе 200 мг 1 раз в сутки и сульфинпиразона 400 мг в сутки на госпитальном этапе позволяет улучшить состояние свертывающей системы крови, что приводит к снижению риска тромботпчеекпх осложнений и клиническом)' улучшению.

3. Изоволемическую гемодилюцию следует назначать больным ЗНК с лабораторными признаками гнперкоагуляции (структурная и хронометрическая гнперкоагуляция по данным тромбэлласто-графии, повышенное содержание фибриногена и его высокомолекулярных продуктов деградации, высокая функциональная активность тромбоцитов, обусловленная дисбалансом в простациклин-тромбоксановой системе). У больных ЗНК, гемостатический потенциал которых склонен к гипоагуляции, необходимо проявлять осторожность в назначении процедуры пзоволемической гемоди-люции.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Терапевтический эффект ацелизина. — В кн.: Современные аспекты клинического применения ацетилсалициловой кислоты, Харьков, 1990, с. 14—16 (Соавторы: В. А. Люсов, М. П. Савенков, В. П. Морозов).

2. Клннпко-гемодинамическое действие милдроната у больных инфарктом миокарда, осложненного сердечной недостаточностью.— Тез. докл. I съезда терапевтов Азербайджана, Баку, 1990, с. 14—16. (Соавторы: Н. А. Волов, В. В., Бородкин, В. В., Горин, А. Л. Гвоздков, В. В. Бышов, А. Б. Бахшалпев).

3. Изоволемическая гемодплюция в лечении больных гипертрофической кардиомиопатией. — Тез. докл. I съезда терапевтов Азербайджана, Баку, 1990, с. 123. (Соавторы: В. А. Люсов, И. И. Катышкина, В. Н. Соболева, М,. В. Борщевская, Р. Б. Тебоев, И. В. Дюков, Б. А. Игнатов).