Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Патогенетически направленная коррекция адаптационных реакций организма в лечении впервые выявленных больных с вторичными формами туберкулеза легких

□03474748

На правах рукописи

ФИЛИППОВА Татьяна Павловна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ НАПРАВЛЕННАЯ КОРРЕКЦИЯ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА В ЛЕЧЕНИИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ С ВТОРИЧНЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 3 ИЮЛ 2009

ИЮЯ '1Щ

Москва-2009

003474748

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия

Росздрава»

Защита состоится « Л?- » У 2009 г. в /У часов на засе-

дании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН» (107564, Москва, Яузская аллея, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН. Автореферат разослан « » _2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, Заслуженный деятель науки РФ,

профессор Фирсова В.А.

Савватеева Валентина Григорьевна Васильева Людмила Сергеевна

Свистунова Анна Семеновна Стаханов Владимир Анатольевич Кононенко Владимир Григорьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Расширение резервуара туберкулезной инфекции (Карачунский М.А., 2002; Белиловский Е.М. и соавт., 2003; Ерохин В.В. и соавт., 2005; Enserink М., 2001; Chenry Р., 2002), ухудшение клинической структуры заболеваемости (Худзик Л.Б. и соавт., 2001; Перельман М.И., 2007) и снижение возможностей этиотропного лечения (Шилова М.В., 2008), характерные для современной эпидемиологической обстановки по туберкулезу в РФ, повышают актуальность изыскания новых подходов к патогенетической терапии впервые выявленных больных туберкулезом легких. Одним из таких подходов является изучение и коррекция адаптационных (стресс-реализующих - гипоталамо-гипофизарно-адреналовой - ГГАС и симпато-адреналовой - САС) систем организма, реагирующих и на развитие воспаления, и на действие преморбидных стрессоров (Меерсон Ф.З., 1981; Селье Г., 1982).

Наличие взаимосвязи между состоянием адаптационных систем организма больных и характером течения туберкулеза было доказано в исследованиях И.Г. Гурьевой, Е.В. Старостенко и соавт. (Гурьева И.Г., Старостенко Е.В., 1973; Гурьева И.Г. и соавт., 1988; Старостенко Е.В., 1989; 1993), определивших, что развитие специфического воспаления по экссудативно-некротическому типу сопровождается стресс-реакцией (1 тип течения туберкулеза), а фиброзно-продуктивные процессы протекают на внестрессовом фоне. Диспропорция в соотношении шюкокортикоиды (ГК) / минералокортикоиды в сторону преобладания стимулирующих воспаление минералокортикоидов, определяемая у больных с 1 типом заболевания, была обозначена как «относительная глюкокортикоидная недостаточность», которую, по мнению авторов, необходимо купировать дополнительным назначением синтетических ГК (Гурьева И.Г., Старостенко Е.В., 1973; Гурьева И.Г. и соавт., 1988; Старостенко Е.В., 1989; 1993). Приведенная аргументация, учитывающая только противовоспалительные эффекты гаюкокортикоидов, требует существенной переоценки в свете современных знаний о дозозависимых механизмах действия ГК в отношении воспаления и иммунитета.

Кроме того, учение о стрессе дифференцирует адаптационные реакции организма на дистресс и эустресс (Селье Г., 1982). Дистресс (тяжелый стресс) сопровождается продолжительной гиперпродукцией гаюкокортикоидов и катехоламинов (Васильев В.Н., Чугунов B.C., 1985; Теппермен Дж., Теппер-мен X., 1989; Кулинский В.И., 2000), иммунодепрессией (Макарова O.A., Васильева JI.C., 2001; 2002; Yamanishi Y. et al., 2003), спонтанной системной альтерацией тканей (Меерсон Ф.З., 1981; Украинская J1.А., 2002; WlaschekM., ScharfFetter-Kochanek К., 2005), резким снижением резистентности организма (Васильев Ю.Н. и соавт., 2000), является абсолютным противопоказанием для назначения гаюкокортикоидов и показанием для стресс-лимитирующей терапии (Васильева JI.C. и соавт., 1995). Эустресс - адаптивная реакция, оптимизирую-

щая течение вызвавшего ее патологического процесса и потому не требующая дополнительной коррекции (Васильева Л.С. и соавт., 1995; Курыгин А.Г., 2006). Учитывая разнонаправленное влияние дистресса и эустресса на иммуно-патоморфологические реакции организма, патогенетическую коррекцию ГГАС и САС необходимо предварять определением вида стресс-реакции.

Социально-экономическая нестабильность в РФ сопровождается возрастанием стрессогенных воздействий (Калюкина A.C. и соавт., 2005; Сухова Е.В., 2005; Трифонова Н.Ю., Кузьмишин Л.Е., 2006; Федоров Н.В. и соавт., 2006; Яицкий Ю.А., Зубова Е.Ю., 2007; Yang L. et al., 2003), а следовательно - и резким возрастанием числа больных, у которых туберкулез развивается на фоне преморбидного стресса. Масштабность ситуации, а также модулирующее влияние адаптационных реакций на формирование иммунитета и развитие воспаления дают основание полагать, что фоновое изменение состояния ГГАС и САС отражается на клинических характеристиках и эффективности терапии современного туберкулеза.

Выяснение взаимосвязи между состоянием стресс-реализующих систем организма больных и клиническими проявлениями туберкулеза, выявление и коррекция адаптационных реакций, отягощающих течение заболевания, могут способствовать повышению эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких.

Вышеизложенное явилось основанием для следующей формулировки цели исследования.

Цель исследования

Изучение особенностей течения туберкулеза легких у впервые выявленных больных с различным состоянием стресс-реализующих систем организма, выявление адаптационных реакций, нуждающихся в коррекции, и оценка эффективности использования патогенетического воздействия на адаптационные механизмы организма в комплексном лечении больных.

Задачи исследования

1. Обосновать роль преморбидных стрессогенных воздействий в ухудшении современной эпидемиологической обстановки и клинической структуры заболеваемости туберкулезом легких в Иркутской области.

2. Провести дифференцированную оценку функционального состояния адаптационных механизмов организма у впервые выявленных больных туберкулезом легких.

3. Изучить особенности клинического течения туберкулеза легких у впервые выявленных больных с разными типами адаптационных реакций организма.

4. Провести сравнительное изучение эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с разными типами активации 4

адаптационных систем организма на фоне применения стандартных схем противотуберкулезной терапии.

5. Оценить клиническую эффективность стресс-лимитирующих препаратов в комплексном лечении впервые выявленных больных с казеозной пневмонией и распространенным инфильтративным туберкулезом легких, клинически характеризующимся выраженными интоксикационными и респираторными симптомами.

6. Изучить эффективность лечения впервые выявленных больных с очаговой и инфильтративной формами туберкулеза легких, протекающими со слабо выраженными интоксикационными и респираторными симптомами, на фоне применения стресс-индукторной коррекции внестрессового состояния.

Научная новизна исследования

Впервые доказано, что у вновь выявленных больных туберкулезом легких определяются три разных типа адаптационных реакций организма - дистресс, эустресс и внестрессовое состояние. Установлено, что различные адаптационные реакции оказывают разнонаправленное влияние не только на характер течения заболевания, но и на эффективность лечения впервые выявленных больных.

Впервые показано, что у вновь выявленных больных с очаговыми и инфиль-тративными процессами в легких, протекающими с умеренно выраженными интоксикационными и легочными симптомами, определяется эустресс-реакция, которая формируется в ответ на развитие туберкулеза, стимулирует иммунные реакции организма, обеспечивает высокую результативность лечения больных и не требует патогенетической коррекции.

Впервые подтверждена патогенетическая роль неблагоприятного пре-морбидного стрессогенного фона в ухудшении клинической структуры заболеваемости туберкулезом легких. Установлено, что интеграция преморбид-ного стресса и стресса, вызванного туберкулезным воспалением, приводит к формированию дистресс-реакции, которая оказывает иммунодепрессивное и провоспалительное влияние, является одним из механизмов патогенеза заболевания и фактором, снижающим эффективность терапии больных с казеозной пневмонией и распространенными инфильтративными процессами с тяжелым течением.

Приоритетным является патогенетическое обоснование необходимости ограничения дистресса у больных этой группы. Доказано, что использование стресс-лимитирующей терапии в лечении больных с казеозной пневмонией и распространенным инфильтративным туберкулезом с выраженными респираторными и интоксикационными проявлениями приводит к снижению активности адаптационных систем организма, переходу стадии тревоги дистресса в стадию резистентности и, как следствие, к стимуляции клеточного иммунитета и репаративных процессов в легких.

Раскрыта патогенетическая роль внестрессового состояния, обосновано его влияние на эффективность лечения впервые выявленных больных с очаговой и инфильтративной формами туберкулеза легких, протекающими со слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами. Показано, что применение циклоферона, обладающего стресс-индукторным воздействием, приводит к стимуляции процессов заживления легочной ткани у больных этой группы.

Практическая значимость работы

Разработаны новые, основанные на коррекции адаптационных реакций организма, патогенетические подходы к комплексной противотуберкулезной терапии, позволяющие повысить эффективность лечения впервые выявленных больных.

Доказано, что применение стресс-лимитирующих препаратов в лечении больных с казеозной пневмонией и распространенными инфильтративными процессами, клинически характеризующимися выраженными интоксикационными и легочными симптомами, ограничивает альтерирующее и иммуно-супрессорное действие дистресса, способствует повышению выживаемости и эффективности лечения больных этой группы. Использование стресс-индуктора циклоферона в комплексной терапии впервые выявленных больных с очаговым и инфильтративным туберкулезом легких со слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами приводит к существенному возрастанию эффективности лечения больных.

Определены объективные гематологические критерии выбора тактики патогенетической терапии впервые выявленных больных с учетом их адаптационного статуса. Показано, что критериями дистресса являются нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения и снижение количества эозинофилов, критериями эустресса - лимфоцитоз и нейтропения, индикатором отсутствия активации адаптационных систем служит нормальное соотношение лейкоцитов периферической крови.

Получены 2 патента РФ на изобретения «Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптомным течением туберкулеза легких» (№ 2296996) и «Способ выбора патогенетического лечения больных с остропрогрессирующим туберкулезом легких» (№ 2299438).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У впервые выявленных больных туберкулезом легких определяются три типа адаптационных реакций организма - дистресс, эустресс и внестрессовое состояние, являющиеся важными патогенетическими звеньями развития разных клинических вариантов заболевания.

2. У впервые выявленных больных с очаговыми и ограниченными инфильтративными формами туберкулеза легких, протекающими с умеренно вы-6

раженными интоксикационными и респираторными симптомами, выявляется эустресс, который обеспечивает оптимальное развитие иммунной и воспалительной реакций, высокую эффективность этиотропного лечения больных.

3. Для впервые выявленных больных с казеозной пневмонией и распространенным инфильтративным туберкулезом, протекающим с выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями, характерна дистрес-совая гиперактивность адаптационных систем, углубляющая иммунодефицит, стимулирующая альтеративные процессы в легких, снижающая эффективность терапии больных и требующая стресс-лимитирующей коррекции.

4. У впервые выявленных больных с очаговыми и ограниченными инфиль-тративными формами туберкулеза легких, клинически проявляющимися слабо выраженными интоксикационными и легочными симптомами, определяется внестрессовое состояние адаптационных систем, снижающее эффективность лечения больных и требующее коррекции стресс-индукторами.

5. Использование патогенетической коррекции дистрессового и внестрес-сового состояния в комплексной противотуберкулезной терапии способствует повышению эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких как по прекращению бактериовыделения, так и по закрытию полостей распада.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на заседаниях Общества фтизиатров Иркутской области (Иркутск, 2004,2005,2006,2007 гг.), на заочной электронной конференции «Современные проблемы науки и образования» (15-20 ноября 2004 г.), на XI международном симпозиуме Российско-Японского медицинского обмена (Niigata, 2004), на научной конференции «Новые технологии в медицине» (Иркутск, 2006), на международном конкурсе «Циклоферон: 10 лет в клинической практике» (Санкт-Петербург, 2006 - вторая премия), на совместном заседании кафедр фтизиопульмонологии, гистологии, цитологии и эмбриологии, нормальной и патологической физиологии ИГМУ (Иркутск, 2008), на расширенном заседании проблемной комиссии ИГМУ «Морфология, физиология и общая патология» с участием кафедры фтизиопульмонологии (Иркутск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных статей (в том числе, 11 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, 2 - в зарубежной печати) и монография «Туберкулез и стресс», получено 2 патента на изобретения.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 240 страницах по традиционному плану, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, обсуждение собственных результатов, заключение, выводы, список литературы из 439 на-

учных работ, в том числе - 203 работ зарубежных авторов, и приложения. Результаты исследования представлены на 106 рисунках в виде графиков, схем, фотографий рентгенограмм и в 43 таблицах, а также иллюстрированы 5 клиническими примерами.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Иркутского областного противотуберкулезного диспансера, а также используются в учебном процессе кафедры фтизиопульмонологии Иркутского государственного медицинского университета и кафедры туберкулеза Иркутского государственного института усовершенствования врачей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены в Иркутском областном противотуберкулезном диспансере (ИОПТД). Обследовано 298 впервые выявленных больных туберкулезом легких в возрасте 18-50 лет, получавших стационарный курс противотуберкулезного лечения.

В зависимости от периода наблюдения, больные были разделены на две группы: 1 группа была представлена больными, выявленными в 2003-2006 гг., в период ухудшения эпидемиологии туберкулеза (группа ПУЭТ, 217 чел.), 2 группа - больными, лечившимися в 1987-1990 гг., в период эпидемиологической стабильности (группа ПЭС, 81 чел.). На обследование отбирались все поступающие в ИОПТД ранее не леченные вновь выявленные больные с вторичными формами туберкулеза легких без сопутствующей патологии.

Группы больных были сопоставимыми по возрастно-половому составу. В группе ПУЭТ у значительного числа больных определялись распространенные осложненные сочетанные процессы, включающие казеозную пневмонию. У больных группы ПЭС преобладали ограниченные инфильтративные процессы. Контрольная группа была представлена 30 здоровыми лицами того же возрастного диапазона.

Для последовательного решения задач исследования, в рамках группы ПУЭТ были выделены 60 больных, у которых изучался уровень преморбидного стрессогенного фона и активность симпато-адреналовой системы - САС (1 задача исследования). Состояние САС у больных группы ПУЭТ сравнивалось с состоянием этой системы, изученной с использованием аналогичной методики, у всех больных периода эпидемиологической стабильности, характеризовавшегося относительно низкой стрессорной нагрузкой.

Для выявления разных типов адаптационных реакций и определения их взаимосвязи с характером течения туберкулеза легких (2 и 3 задачи исследования), у других 97 больных 1 группы проведено изучение преморбидного стрессогенного фона по шкале Холмса-Рейха, интегративное динамическое

определение состояния САС по показателям сердечного ритма, активности ГГАС по уровню кортизола крови и оценка иммунного статуса организма.

Для сравнительной оценки эффективности лечения больных с разными типами адаптационных реакций по стандартным схемам (4 задача исследования) проанализированы результаты стационарной терапии 97 больных (Приказ № 109 МЗ РФ).

В соответствии с 5 задачей исследования, 30-ти больным с казеозной пневмонией и распространенными инфильтративными процессами с тяжелым течением вместе с этиотропным лечением по режиму «26» (Приказ № 109 МЗ РФ) назначались стресс-лимитирующие препараты. Использованный в лечении больных туберкулезом комплекс стресс-лимитирующих средств (Васильева Л.С. и соавт., 1995; Рахвалова Е.В. и соавт., 1999; Васильев Ю.Н. и соавт., 2000; Украинская Л.А. и соавт., 2002) включал пероральное введение 1 раз в сутки 10,0 мл 20%-ного натрия оксибутирата, растворенного в 100,0 мл воды, сублигнгвальное введение глицина в таблетках по 0,1 г 3 раза в сутки, пероральное применение токоферола ацетата в капсулах по 0,2 г 3 раза в сутки и подкожное введение 50%-ного раствора даларгина по 2,0 мл 1 раз в сутки.

Курс лечения СЛП начинался с момента поступления больных в стационар и продолжался 10 дней, после чего больным для создания в крови умеренно повышенной концентрации глюкокортикоидов, необходимой для стимуляции функциональной активности клеток очага воспаления (Васильева Л.С. и соавт., 1995; Рахвалова Е.В. и соавт., 1999), назначался преднизолон. Преднизолон вводился перорально по 20 мг в сутки с последующим еженедельным снижением дозы на 5 мг, курс лечения препаратом продолжался 1 мес.

В соответствии с 6 задачей исследования, 30 больных с очаговыми и инфильтративными процессами, протекающими со слабо выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями, наряду с этиотропным лечением по режиму «1» или «3» (Приказ № 109 МЗ РФ), получали в качестве стресс-индуктора циклоферон. Препарат назначался в дозе 12,5 % - 4,0 мл один раз в сутки внутримышечно. Курс лечения циклофероном проводился по базовой схеме, предлагаемой в «Инструкции по применению циклоферона», и включал 11 инъекций - в 1,2,4,6, 8, 14,17,20,23,26,29 дни с момента поступления больных в стационар.

Отбор больных на коррекцию адаптационных реакций производился из соответствующих клинических групп «двойным слепым методом». Оценка эффективности патогенетического лечения проводилась путем интегративного динамического изучения состояния САС, ГГАС, иммунного статуса организма, клинико-рентгенологических, бактериологических данных, показателей закрытия полостей распада и прекращения бактериовыделения у 30 больных, получавших циклоферон и у 30 больных, получавших СЛП, которые сравнивались с этими же показателями у больных с аналогичными процессами, лечившихся по стандартным схемам терапии, включающим плацебо.

Обследование больных проводилось при поступлении в стационар и повторялось ежемесячно. Использованы следующие методы исследования:

1. Рентгенологические-полипозиционная рентгенография и томография органов грудной клетки, по показаниям - мультиспиральная компьютерная томография.

2. Бактериологические - исследования мокроты больных на МВТ методами люминесцентной микроскопии и посевов.

3. Гематологические - определение абсолютного и относительного количества клеток периферической крови, СОЭ и расчет показателя «лейкоцитарный индекс интоксикации» по формуле В.К. Островского и соавт. (2003) как отношение суммы миелоцитов, плазматических клеток, юных, ПЯ- и СЯ-нейтрофилов к сумме лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов периферической крови.

4. Клинические - сбор анамнеза, обследование больных физикальными методами, расчет интегративного показателя «острота течения процесса», вычисляемого как сумма баллов по предложенной нами шкале (табл. 1). Для создания алгоритма расчета этого показателя был использован последовательный анализ признаков, имеющих диагностическую информативность более 85 % (Гублер Е.В., 1978).

5. Оценка преморбидного стрессогенного фона - по сумме баллов шкалы Холмса-Рейха (Sowinska-Glugiewich I., 2005), представляющей собой перечень стрессогенных событий с балльной оценкой каждого из них. При заполнении анкеты учитывались события последних 2-х лет, предшествовавших выявлению у больных туберкулеза.

6. Оценка функционального состояния симпато-адреналовой системы - по значениям показателя сердечного ритма «индекс вегетативного равновесия» (ИВР) (метод Баевского P.M., 1984) в выборках из 100 кардиоинтервалов, которые регистрировались во втором стандартном отведении в ранние утренние часы. Нормотоническим величинам ИВР соответствует диапазон значений от 90 до 320, при повышении симпатического тонуса регистрируется увеличение показателя, при снижении - уменьшение.

7. Оценка глюкокортикоидной функции коры надпочечников - по концентрации глюкокортикоидов в сыворотке полученной в ранние утренние часы периферической крови больных, определяемой методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы «СтероидИФА-кортизол-01» (Санкт-Петербургский ЗАО «Алкор Био»), Нормальные значения уровня кортизола в утренних порциях крови варьируют в пределах от 145 до 600 нмоль/л., в среднем составляя 406,7 ± 43,3 нмоль/л.

8. Иммунологические - оценка иммунного статуса организма согласно рекомендациям ВОЗ (1979) и методическим рекомендациям МЗ СССР (1984), включающая определение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов

(E-РОК) с учетом их чувствительности к теофиллину, В-лимфоцитов (М-РОК), О-лимфоцитов как разницы между общим числом лимфоцитов и суммой Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов A, M, G в сыворотке крови по Манчини, уровня циркулирующих иммунных комплексов (Косицкая Л.С., 1986), фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к дрожжевым клеткам (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1991), функциональной активности нейтрофилов по спонтанному и индуцированному НСТ-тесту (Бажор О.И., 1981).

9. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Иркутской области оценивалась на основании изучения уровня и динамики показателей заболеваемости, болезненности, смертности, клинической структуры заболеваемости всего населения региона, представленных в статистических отчетных формах № 8 ИОПТД в период с 1987 по 2007 гг.

Таблица 1

Острота течения туберкулезного процесса

Признак Диапазон признака Диагностический коэффициент

Температура тела < 37,0 °С 1

37,1-38,0 °С 2

38,1-39,0 "С 3

39,1-40,0 °С 4

> 40,0 °С 5

Пути выявления и сроки обращения от начала болезни Флюорография 1

Обращение после 6 мес. 2

Обращение через 3-6 мес. 3

Обращение через 1-3 мес. 4

Обращение через < 1 мес. 5

Лейкоцитарный индекс интоксикации < 1 0

1-2 1

2-3 3

>3 5

Дефицит массы тела Отсутствует 0

< 10 кг 1

10-20 кг 3

> 20 кг 5

Статистическая обработка результатов проводились при помощи пакета прикладных программ «БТАЗЛСА 6.0» и включала расчет средних значений,

средне-квадратичного отклонения, ошибки средних величин показателей, анализ корреляционных связей между изучаемыми параметрами. Для выделения групп больных с различным функциональным состоянием адаптационных механизмов использовался метод кластерного анализа. Для оценки достоверности различий показателей использовался ¿-критерий Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние преморбидного стресса на клинические характеристики и состояние адаптационных механизмов организма у больных периода ухудшающейся эпидемиологической ситуации

Изучение эпидемиологических показателей по туберкулезу показало, что в Иркутской области, как и в целом по стране, тенденция к ухудшению заболеваемости, болезненности, смертности появилась в 90-х гг. прошлого века и сохраняется до настоящего времени. В период 1987-2007 гг. в регионе заболеваемость туберкулезом увеличилась в 3,7 раза (с 36,7 до 136,8 °/(Юоо), болезненность в 1,3 раза (с 278,8 до 373,9 °/OQOO), смертность в 3,8 раза (с 8,9 до 33,8

Клиническая структура заболеваемости туберкулезом органов дыхания взрослого населения области характеризовалась стабильным преобладанием инфильтративной формы туберкулеза, почти двукратным снижением удельного веса очаговых процессов, 4-кратным увеличением доли фиброзно-кавернознош туберкулеза, появлением значительного числа больных с такими остро протекающими процессами, как милиарный туберкулез легких и казеозная пневмония (табл. 2).

Таблица 2

Клиническая структура заболеваемости туберкулезом органов дыхания взрослого населения Иркутской области в 1987 и 2007гг.

Клинические формы Удельный вес клинических форм туберкулеза{%) Межгрупповые

туберкулеза 1987 г. (п = 1054) 2007 г. (п = 3439) различия

Инфильтративная 69,2 ± 1,4 68,3 ± 0,8 р > 0,5

Очаговая 15,9 ±1,1 9,2 ±0,5 р < 0,001

Диссеминированная 7,2 ±0,8 7,7 ± 0,5 р> 0,5

Фиброзно-кавернозная 1,3 ±0,3 5,4 ± 0,4 р < 0,001

Туберкулема 3,6 ± 0,6 3,3 ±0,3 Р > 0,5

Казеозная пневмония 0 1,5 ±0,2

Плеврит 2,8 ±0,5 3,5 ± 0,3 р > 0,5

Милиарная 0 0,7 ±0,1

Кавернозная 0 0,4 ± 0,1

Было выяснено, что продолжающееся ухудшение эпидемиологической ситуации в регионе в значительной степени связано с высокой концентрацией учреждений пенитенциарной системы и с неблагоприятной экологической обстановкой, включающими существенный, увеличивающийся в условиях современной социально-экономической нестабильности в стране, элемент стрессорной нагрузки на адаптационные системы организма человека.

Справедливость этого положения была подтверждена результатами сравнительного анализа вариативности сердечного ритма, которые показали, что зависящая и от преморбидной стрессорной нагрузки, и от реакции на туберкулез, активация симпато-адреналовой системы у больных периода 2003-2006 гг. значительно выше, чем у больных, выявленных в 1987-1990 гг. (табл. 3).

Таблица 3

Показатели сердечного ритма у больных групп ПЭС и ПУЭТ

Группы Показатели сердечного ритма

Мо АМо Дх ИВР

Контроль 30 0,96 ± 0,007 18,6 ±0,5 0,2 ± 0,006 98,2 ± 4,4

ПЭС 81 0,9 ± 0,008* 31,7 ±0,07* 0,14 ±0,05* 290,1 ± 13,6*

ПУЭТ 60 0,83 ± 0,02* р < 0,002 38,6 ±2, Г р < 0,002 0,1 ±0,005* 511,9 ± 91,6* р < 0,02

* - различия с контрольной группой достоверны, р < - различия между группами достоверны.

Оценка степени стрессогенности преморбидного фона по шкале Холмса-Рейха позволила выявить, что больные туберкулезом группы ПУЭТ до начала заболевания были подвержены значительно более высокому уровню стрессо-генных воздействий, чем здоровые лица (табл. 4).

Таблица 4

Уровень преморбидных стрессогенных воздействий у больных туберкулезом группы ПУЭТ

Группы п Уровень стрессогенных воздействий (баллы) Количество больных с разной вероятностью развития стресс-индуцированного заболевания (%)

Вероятность

< 50 % > 50 % > 90 %

Контроль 30 183,9 ± 10,5 43,3 ±9,1 50 ± 9,1 6,7 ±4,6

Больные 60 349,7 ±17,9* 6,7 ± 3,2* 28,3 ± 5,8* 65 ± 6,2*

* - различия с контрольной группой достоверны.

Уровень преморбидного стресса не имел различий, связанных с полом и местом проживания больных туберкулезом, но имел некоторые различия, связанные с возрастом и социальной принадлежностью больных - был достоверно меньшим, не отличающимся от аналогичного показателя в контроле, в возрастной группе 18-20 лет и среди учащихся. У больных с разными клиническим формами туберкулеза уровень преморбидного стресса также различался - был достоверно более высоким у больных с казеозной пневмонией, более низким - у больных с очаговыми и инфильтративными процессами (табл. 5).

Таблица 5

Уровень преморбидных стрессогенных воздействий у больных группы ПУЭТ с разными клиническими формами туберкулеза легких

Группы п Уровень стрессогенных воздействий (баллы) Количество больных с разной вероятностью развития стресс-индуцированного заболевания (%)

Вероятность

< 50 % > 50 % > 90 %

Контроль 30 183,9 ± 10,5 43,3 ± 9,1 50 ± 9,1 6,7 ±4,6

Очаговая (1) 4 257 ± 87,9 25 ±21,7 50 ±25 25 ±21,7

Инфильтративная (2) 52 344,4 ± 18,1* 5,8 ± 3,2* 28,8 ±6,3 65,4 ± 6,6*

Каэеозная пневмония (3) 4 511,8 ±58* Рз-1 < 0,05 Рэ_2 < 0,001 0 0 100*

* - различия с контрольной группой достоверны, р < - различия между группами достоверны.

Таким образом, ухудшение эпидемиологических показателей и клинической структуры туберкулеза в Иркутской области в значительной степени обусловлено возрастанием стрессогенности социально-экономических факторов. Это положение обосновывается большей напряженностью реагирующей на стресс симпато-адреналовой системы у больных периода 2003-2006 гг., чем у больных, выявленных в 1987-1990 гг., а также - большей подверженностью заболеванию туберкулезом предварительно стрессированных в преморбидном периоде лиц.

Патогенетические механизмы взаимосвязи между преморбидным стрессом и характером течения туберкулеза требуют дополнительного исследования, в рамках которого необходимо изучение адаптационных реакций организма у впервые выявленных больных и их сопоставление с клинико-рентгенологическими характеристиками заболевания.

Типы адаптационных реакций у впервые выявленных больных с вторичными формами туберкулеза легких

Для выявления больных туберкулезом с различными адаптационными реакциями организма нами была проведена статистическая обработка полученных данных методом кластерного анализа, учитывающего концентрацию кортизола крови, значения ИВР и количество лимфоцитов периферической крови у 97 больных группы ПУЭТ. Результатом проведенного анализа явилось выделение трех групп больных (табл. 6).

У больных 1-й группы определялась выраженная сочетанная активация ГГАС и САС: уровень кортизола в 1,5 раза превысил верхнюю границу нормы показателя и в 2 раза - его контрольное значение, величина ИВР была в 20 раз больше, чем в контроле, и в 6,5 раза выше верхней границы нормотонии (табл. 6). Поскольку глубокая согласованная активация адаптационных систем является патогномоничным критерием стадии тревоги тяжелой стресс-реакции (Селье Г., 1982; Васильева Л.С. и соавт., 1995), адаптационный статус этих больных был квалифицирован нами как стадия тревоги дистресса.

Таблица 6

Уровень кортизола крови и величины ИВР у больных группы ПУЭТ с разными типами активации адаптационных систем до начала

лечения

Показатели Контроль п = 30 Больные с разными типами активации адаптационных систем

стадия тревоги дистресса п = 32 (1) стадия резистентности эустресса п = 33 (2) внестрессовое состояние п = 32 (3)

Кортизол (нмоль/л) 406,7 ± 43 814 ±34,7* 558,2 ± 22,8* (Рг-1 < 0,001) 436,2 ± 20,5 (Рз-1.2 < 0.001)

ИВР 98,7 ± 3,8 2094 ±211,2* 217,8 ±16,5* (р2-1< 0,001) 273,9 ±24,1* (рз-1< 0,001)

* - различия с контрольной группой достоверны, р < - различия между группами достоверны.

У больных 2-й группы определялась умеренно увеличенная концентрация кортизола крови, сочетающаяся с нормотоническим значением ИВР (табл. 6). Умеренная активация ГГАС на фоне рассогласования деятельности адаптационных систем является характерной особенностью 2 стадии стресс-реакции (Баевский P.M. и соавт, 1984), поэтому адаптационный статус больных этой группы был квалифицирован нами как стадия резистентности ОАС. Поскольку в момент выявления заболевания регистрировалась уже стадия резистентности ОАС, сменившая непродолжительную стадию тревоги, характер адаптационного синдрома у больных этой группы был определен нами как эустресс.

У больных 3-й группы нормальные значения концентрации кортизола крови сочетались с нормотоническими величинами ИВР, что позволило нам квалифицировать адаптационный статус больных как отсутствие стрессовой активации адаптационных механизмов (табл. 6).

Таблица 7

Клеточный состав периферической крови у больных группы ПУЭТ с разными типами адаптационных реакций и у больных группы ПЭС

Показатели Контроль п = 30 Больные ПУЗТ Больные ПЭС п = 81 (4)

с дистрессом п = 32 (1) с эустрессом п = 33 (2) вне стресса п = 32 (3)

Лейкоциты (х 109/л) 5,16 ±0,18 9,75 ± 0,8* 5,6 ± 0,3 (р2-,< 0,001) 6,5 ± 0,4* (Рз.,< 0,001) 6,8 ±0,13* (Р4.1.2 <0,001)

Эозиноф. (%) 2,54 ± 0,2 1,1 ±0,17* 3,9 ± 0,47* (Рм с 0,001) 3,4 ± 0,4* (Рз-,< 0,001) 3,8 ±0,21* (р4-, < 0,001)

(* 109/л) 0,13 ±0,01 0,12 ±0,02* 0,2 ± 0,03* (Р2-1 < 0,05) 0,2 ± 0,02* (Рэ-! <0,01) 0,2 ± 0,02* (Р4-1<0,01)

ПЯ-лейк. (%) 1,96 ±0,16 10,3 ±1,5* 1,7 ±0,24 (р2-1 < 0,001) 2,7 ± 0,7* (Рэ_,< 0,001) 2,9 ± 0,2* (Р4-,.2< 0,001)

(X 109/л) 0,1 ± 0,008 1,1 ±0,23* 0,1 ±0,01 (й-, <0,001) 0,18 ±0,06* (Рз-,< 0,001) 0,2 ± 0,02* (р,м,2< 0,001)

СЯ-лейк. (%) 58,2 ± 0,86 71,2 ±1,7* 45,2 ±1,2* (р2_,< 0,001) 59,4 ± 1,1 (Рз-1,2< 0,001) 58,1 ± 0,64 (Р4-1.2< 0,001)

(X 109/л) 3 ± 0,04 6,5 ± 0,68* 2,56 ± 0,45 (р2_ 1 < 0,001) 3,89 ± 0,26* (Рэ-1,2< 0,001) 4,01 ±0,1* (Р4-1, 2 <0,001)

Лимф. (%) 30,6 ± 0,8 13,3 ±0,9* 42,5 ±1,36* (р2_1< 0,001) 27,4 ± 1,2* (Рз-1,2< 0,001) 27,7 ± 0,54* (Р4-1.2< 0,001)

(X 109/л) 1,58 ±0,04 1,3 ±0,12 2,3 ±0,12* (р2_,< 0,001) 1,7 ±0,14 (Рз-1< 0,05) (рм< 0,005) 1,9 ±0,04* (р4-1 < 0,001) (Р4_2< 0,002)

Моноц. (%) 6,6 ±0,3 5,5 ± 0,7 6,5 ± 0,7 6,1 ±0,6 6,6 ±0,3

(X 109/л) 0,34 ± 0,02 0,5 ± 0,06* 0,4 ± 0,05 0,4 ± 0,05 0,4 ± 0,02*

* - различия с контрольной группой достоверны, р < - различия между группами достоверны.

Известно, что динамика стресс-реакции сопровождается стереотипными изменениями содержания форменных элементов периферической крови (Малышев В.В., 1988; Макарова O.A., 2003), которые были использованы нами в качестве дополнительных характеристик адаптационного синдрома у больных ПУЭТ (табл. 7). Клеточный состав периферической крови у больных 1-й группы характеризовался нейтрофильным лейкоцитозом, снижением количества эозинофилов и лимфоцитопенией, являющимися классическими критериями развития стадии тревоги тяжелой стресс-реакции. У больных 2-й группы определялся лимфоцитоз и нейтрофилопения, являющиеся типичными гематологическими критериями развития стадии резистентности ОАС (табл. 7). Внестрессовое состояние адаптационных систем, выявленное у больных 3-й группы, подтверждалось отсутствием изменений в содержании форменных элементов крови (табл. 7).

У больных группы ПЭС, как и у больных 3-ей группы ПУЭТ, не выявлялось отклонений в клеточном составе периферической крови (табл. 7), что, учитывая нормотоническое значение ИВР -290,1 ± 13,6 (табл. 3), позволяет квалифицировать адаптационный статус больных этой группы как отсутствие стресса.

Корреляционный анализ подтвердил сделанные выводы. У больных 1-й группы определялась высокая положительная корреляция между уровнем кортизола крови и ИВР, что указывает на повышенное согласование деятельности ГГАС и САС, характерное для стадии тревоги стресс-реакции (Баевский P.M. и соавт., 1984). Доминирующее влияние глюкокортикоидов и катехоламинов на систему крови, характерное для 1-й стадии ОАС (Малышев В.В., 1988; Макарова O.A., 2003), было продемонстрировано наличием отрицательных корреляционных связей между концентрацией кортизола и относительным содержанием лимфоцитов и эозинофилов в крови, а также между уровнем ИВР и относительным числом эозинофилов (рис. 1).

У больных 2-й группы положительная корреляционная связь между уровнем кортизола крови и ИВР сочеталась со значительно меньшим числом относительно слабых связей между этими показателями и содержанием лейкоцитов в крови, что характерно для стадии резистентности ОАС (Горизонтов П.Д., 1983) (рис. 2).

Внестрессовое состояние у больных 3-й группы подтверждалось отсутствием корреляций как в системе ГГАС - САС, так и между уровнем функционирования адаптационных механизмов и системой крови (рис. 3).

В группе ПЭС выявлялась единственная прямая слабая корреляция между ИВР и количеством моноцитов (рис. 4). Идентичность взаимосвязи между САС и лейкоцитарным составом крови у больных группы ПЭС и 3-ей группы ПУЭТ подтверждает отсутствие различий в состоянии адаптационных систем у больных этих групп.

+0,47

Лейкоциты , I +0,5 -0,49/' /_о 4

/ ' и - \

\ +0,5 \

N

-0,4 \

/ / /

Эозинофилы / /

ИВР

+0,54

ПЯ-нейтрофипы СЯ-нейтрофилы

-0,45' /

Лимфоциты

Моноциты

Рис. 1. Корреляционные связи (г) между уровнем кортизола крови, ИВР и %-ным содержанием форменных элементов крови у больных 1 -й группы ПУЭТ

2 группа Кортизол / ^ +0,32

✓ Лейкоциты / ИВР

-0,36/ _о,з „

/ ПЯ-нейтрофилы

Эозинофилы СЯ-нейтрофилы

Лимфоциты Моноциты

Рис. 2. Корреляционные связи (г) между уровнем кортизола крови, ИВР и %-ным содержанием форменных элементов крови у больных 2-й группы ПУЭТ.

3 группа Кортизол

ИВР

Лейкоциты /

/ +0,34

+0,37 /

/ ПЯ-нейтрофилы

Эозинофилы / СЯ-нейтрофилы

Лимфоциты Моноциты

Рис. 3. Корреляционные связи (г) между уровнем кортизола крови, ИВР и %-ным содержанием форменных элементов крови у больных 3-й группы ПУЭТ

Эозинофилы

Лейкоциты

+0,2

ПЯ-нейтрофилы

СЯ-нейтрофилы

Лимфоциты

Моноциты

Рис. 4. Корреляционные связи (г) между значениями ИВР и %-ным содержанием форменных элементов крови у больных группы ПЭС.

Таким образом, глубокая сочетанная гиперактивация адаптационных систем, классические гематологические изменения в виде нейтрофильного лейкоцитоза, лимфопении и снижения количества эозинофилов, а также доминирующее влияние адаптационных систем на систему крови доказывают развитие у больных 1-й группы ПУЭТ стадии тревоги дистресс-реакции.

Сохранение повышенного уровня активности ГГАС на фоне нормализации работы САС, гематологические изменения в виде нейтропении и лимфоцитоза и низкая степень влияния адаптационных систем на состав лейкоцитов крови доказывают наличие у больных 2-й группы ПУЭТ стадии резистентности общего адаптационного синдрома, развивающегося, судя по относительно короткой стадии тревоги, в виде эустресс-реакции.

Состояние адаптационных механизмов у больных третьей группы ПУЭТ было определено как отсутствие активации адаптационных систем на основании неизмененной продукции глюкокортикодов, нормотонического ИВР, нормальных количественных соотношений лейкоцитов крови, отсутствия взаимодействия между ГГАС и САС, резкого снижения влияния этих систем на состав периферической крови.

Представленные данные свидетельствуют о том, что в период эпидемиологической стабильности туберкулез легких в Иркутской области развивался, преимущественно, на фоне отсутствия реакции адаптационных систем, тогда как в период ухудшения эпидемиологии туберкулеза у больных выделяются три разных типа адаптационных реакций.

Показатели иммунитета у больных выделенных нами групп ПУЭТ также имели существенные различия (табл. 8).

Показатели иммунитета у больных туберкулезом ПУЭТ до лечения

Показатели Контроль л = 30 Группы больных

с дистрессом п = 32(1) с эустрессом п = 33 (2) вне стресса п = 32 (3)

Лимфоциты (%) 30,6 ± 0,8 13,3 ±0,9* 42,5 ± 1,36* (р2и< 0,001) 27,4 ± 1,2* (Рз_,. 2 <0,001)

(х 109/л) 1,58 ±0,04 1,3 ±0,12* 2,3 ±0,12* (р2-1 < 0,001) 1,7 ±0,14 (рм < 0,05) (Рз_2< 0,002)

Т-лимфоциты (%) 68,6 ± 2,8 50,6 ± 2,02* 67 ± 1,2 (р2_,< 0,001) 67,4 ± 0,9 (Рз_,< 0,001)

(х 109/л) 1,34 ±0,001 0,7 ±0,1* 1,4 ±0,07 (р2_, < 0,001) 1,2 ±0,09 (Рз_1 < 0,005)

Т-теоф.-рез. (%) 60,9 ± 0,87 42,3 ± 2,6* 59,6 ±1,38 (р2-,< 0,001) 61,2 ±0,9 (Рз-,< 0,001)

(X 109/л) 1,08 ±0,01 0,74 ± 0,03* 1,3 ±0,06* (р2-1< 0,001) 1,08 ±0,09 0,001) (Рз-2< 0,05)

Т-теоф.-чув. (%) 6,1 ±0,8 9,3 ±1,1* 7,4 ± 0,07 6,2 ± 0,55 (Рз-1< 0,02) (Рз-2 < 0,05)

(X 10Э/л) 0,1 ± 0,04 0,15 ±0,04 0,16 ±0,02 0,1 ± 0,01

В-лимфоциты (%) 14,6 ±1,3 7,8 ± 0,5* 8,1 ± 0,6* 17,1 ±2,03 (рз_,< 0,001) (Рз-г< 0,001)

(X 109/п) 0,23 ±0,02 0,13 ±0,02* 0,2 ± 0,02 (р2_, < 0,02) 0,14 ±0,01* (Рз-2 < 0,01)

О-лимфоциты (%) 12,3 ±0,3 43,5 ± 0,6* 17,6 ±1,9* (р2.,< 0,001) 15,1 ± 1,6 (Рз_,< 0,001)

(X 10%) 0,27 ± 0,03 0,66 ± 0,09* 0,37 ± 0,05 (р2_, < 0,01) 0,22 ± 0,07 (Рз_1< 0,001)

1дА (г/л) 2,38 ±0,1 6,5 ± 0,48* 2,8 ± 0,24 (р2_1< 0,001) 5,5 ± 0,5* (Рз_2< 0,001)

1дМ (г/л) 1,5 ±0,08 1.6 ±0,17 1,47 ±0,14 1,3 ± 0,12

де (г/л) 11,48 ±0,42 17,1 ± 1,27* 12,8 ±0,8 (р2-,<0,01) 16,9 ±0,78* (Рз-2< 0,001)

ЦИК (У.е.) 32,9 ±1,64 350,6 ± 14,2* 30,1 ± 1,9 (р2_, < 0,001) 88,6 ± 7,7* (Рз-1.2< 0,001)

НСТс (%) 11,46 ±0,58 32,2 ± 2,3* 17,7 ±1,7* (р2.,< 0,001) 21,2 ±2,03* (рз-1 < 0,001)

НСТи (%) 18,2 ±0,79 26,6 ±1,5* 23 ±1,4* 27,1 ±2,8*

Фагоцитоз (%) 64,4 ±1,6 70,3 ± 1,3* 68,5 ± 1,5 67,1 ± 0,9*

* - различия с контрольной группой достоверны, р < - различия между группами достоверны.

У больных в состоянии дистресса определялись наиболее значительные иммунологические сдвиги, проявившиеся в снижении количества Т-лимфоцитов (преимущественно за счет уменьшения численности теофиллин-резистентной субпопуляции), в резком возрастании количества О-лимфоцитов, увеличении продукции ^С, повышении концентрации ЦИК и снижении функциональной активности нейтрофилов на фоне значительного увеличения числа НСТ-активных клеток (табл. 8).

Характер корреляционных связей между концентрацией кортизола крови, ИВР и количеством в крови Т-лимфоцитов и Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов у больных 1-й группы показал, что выявленная иммунодепрессия в значительной степени обусловлена патологическим влиянием развивающейся стадии тревоги дистресс-реакции (рис. 5).

Рис. 5. Корреляционные связи (г) между уровнем кортизола крови, ИВР и показателями иммунитета у больных с дистрессом.

У больных в состоянии эустресса показатели клеточного и гуморального иммунитета не выходили за пределы нормы, определялась умеренная активация нейтрофильных лейкоцитов, концентрация ЦИК соответствовала норме (табл. 8). Корреляционные связи (рис. 6) указывали на ослабление доминирующего влияния ГГАС и САС на систему иммунитета, проявившееся в уменьшении количества и прочности корреляционных связей между уровнем кортизола, ИВР и количеством иммунных клеток. Адаптивный характер эустресса отразился в стимулирующем влиянии на клеточный иммунитет - появлении умеренной прямой корреляции между уровнем кортизола и количеством Т-лимфоцитов, обратной - между ИВР и концентрацией ЦИК (рис. 6).

У больных 3-й группы иммунный статус характеризовался отсутствием изменений в показателях клеточного иммунитета на фоне умеренной активации гуморальных реакций (табл. 8). Обратные корреляционные связи между

уровнем кортизола, ИВР и относительным содержанием иммунных клеток (рис. 7) свидетельствовали об отсутствии направленного влияния гормонов стресса на формирование противотуберкулезного иммунитета.

2 группа Кортизон

+0,38 Ч

Т-лимфоциты -0,36 4 ч \ ИВР

ч ч ; "4-0,37

Т-хелперы 1 В-лимфоциты 1 1-0,36

Т-супрессоры 0-лимфоциты 1 ЦИК

Рис. 6. Корреляционные связи (г) между уровнем кортизола крови, ИВР и показателями иммунитета у больных с эустрессом.

3 группа Кортизол

+0,31

Т-лимфоциты -0,45 , - - " ^ «* ^ _ИВР

_ а* Т-хелперы " " В-лимфоциты

Т-супрессоры 0-лимфоциты ЦИК

Рис. 7. Корреляционные связи (г) между уровнем кортизола крови, ИВР и показателями иммунитета у больных вне стресса.

К числу дополнительных критериев характера адаптационных реакций можно отнести также и комплекс динамических изменений состояния ГГАС и САС, клеточного состава периферической крови, иммунологических показателей в процессе стационарной терапии больных выделенных нами групп.

У больных в состоянии дистресса в течение 2-х месяцев стационарной терапии уровень кортизола крови и ИВР оставались на высоком уровне, что свидетельствовало о продолжении стадии тревоги ОАС (табл. 9).

Динамика показателей в процессе лечения больных с дистрессом

Показатели Сроки лечения

до лечения через 1 мес. через 2 мес. через 3 мес. через 4 мес.

Кортизол (нмоль/л) 814 ±34,7* 776,8 ± 26,2 416,4 ± 19,3 556 ±41,9 382 ±15,1

ИВР 2094 ±211,2 1141,6 ±79,1 552,8 ± 67,4 815 ±49,8 339,2 ± 43,1

Лейкоц.( * 10%) 9,75 ± 0,8 7,9 ± 0,6 9,8 ± 0,6 8,3 ±0,5 8,6 ±0,6

ПЯ-лейк. (%) 10,3 ± 1,5 7,4 ± 0,6 7,6 ±0,8 7,4 ± 0,6 7,8 ± 0,9

(X 10%) 1,1 ±0,23 0,7 ±0,1 0,8 ± 0,08 0,7 ± 0,08 0,7 ±0,06

СЯ-лейк. (%) 71,2± 1,7 62 ±1,4 61,6 ± 1,4 63,3 ± 1,7 60 ± 0,9

(" 10%) 6,5 ± 0,68 4,9 ± 0,4 6,3 ±0,5 5,2 ± 0,4 5,2 ± 0,4

Эозиноф. (%) 1,1 ±0,17 1,1 ±0,1 3,5 ±0,7 2 ±0,5 2,3 ± 0,3

(х 109/п) 0,12 ±0,02 0,06 ± 0,01 0,36 ± 0,02 0,14 ±0,04 0,17 ±0,03

Моноц. (%) 5,5 ±0,7 6,9 ± 0,7 6,3 ± 0,6 6,4 ± 0,6 7 ±0,4

(х 10%) 0,5 ±0,06 0,5 ± 0,05 0,6 ± 0,06 0,6 ± 0,03 0,6 ± 0,05

Лимф. (%) 13,3 ±0,9 20,5 ± 0,9 20,5 ± 1,4 19,7 ±2,3 21,8 ±1,5

(X 10%) 1,3 ± 0,12 1,6 ±0,14 1,8 ±0,1 1,6 ±0,1 1,4 ±0,15

Т-лимф. (%) 50,6 ± 2,02 48,2 ± 2,1 57,8 ± 1,01 55,7 ± 0,7 54 ± 0,6

(х 10%) 0,7 ±0,1 0,7 ± 0,08 0,9 ± 0,07 1,01 ±0,06 1,1 ±0,03

Т-теоф.-рез. (%) 42,3 ±2,6 48,6 ± 0,6 58,3 ±4,1 46 ± 1.1 58 ±1,6

(X 10%) 0,74 ± 0,03 0,7 ± 0,06 0,9 ± 0,08 1,01 ±0,05 1,1 ±0,03

Т-теоф.-чув. (%) 9,3 ±1,1 4,4 ± 0,8 4,8 ± 0,6 3,7 ±0,7 5,7 ±0,5

(X 10%) 0,15 ±0,04 0,05 ± 0,008 0,06 ± 0,01 0,04 ± 0,007 0,09 ± 0,003

В-лимф. (%) 7,8 ± 0,52 5,5 ± 0,27 8,8 ± 0,36 9,3 ±0,8 17 ± 1,7

(X 10%) 0,13 ±0,02 0,07 ± 0,005 0,11 ±0,002 0,11 ±0,009 0,3 ± 0,02

0-лимф. (%) 43,5 ± 0,6 44,6 ± 2,1 23,5 ± 2,8 15 ± 0,5 13,3 ±0,7

(X 10%) 0,66 ± 0,09 0,59 ± 0,04 0,3 ± 0,03 0,2 ± 0,06 0,17 ±0,02

1дА (г/л) 6,5 ± 0,48 5.5 ±0,22 5,4 ±0,17 3.4 ±0,11 2,7 ±0,12

|дм (г/л) 1,6 ±0,17 1,5 ±0,1 1.5 ±0,2 1,2 ±0,1 0,9 ± 0,04

где (г/л) 17,1 ±1,27 14,8 ±0,5 17,2 ± 1,3 14,2 ±0,4 9,2 ±0,1

ЦИК (У-е.) 350,6 ±14,2 219,2 ±10,4 91,5 ±8,1 140 ±26,5 104 ±2,8

НСТс. (%) 32,2 ± 2,3 31,7 ±4,7 25,3 ±2,5 37 ± 3,6 25,7 ±1,3

НСТи. (%) 26,6 ±1,5 25,3 ± 3,2 31,3 ±2,5 35 ± 3,9 38,7 ±1,4

Фагоцитоз (%) 70,3 ±1,3 71 ±1,2 71 ±0,6 71 ± 0,9 69 ± 0,4

После 2-х месяцев лечения у больных этой группы регистрировался переход ОАС в стадию резистентности, о чем свидетельствовало резкое снижение уровня кортизола и ИВР, более чем трехкратное возрастание абсолютного и относительного количества эозинофилов крови, значительное снижение числа лейкоцитов, относительного и абсолютного числа палочко- и сегментоядерных нейтрофилов, нормализация содержания лимфоцитов, что, в совокупности с дальнейшими колебательными изменениями показателей, подтверждало переход ОАС в стадию резистентности (табл. 9).

Пролонгированный иммунодепрессивный эффект высоких доз гормонов стресса у больных 1-й группы проявился в стойком снижении количества Т-лимфоцитов, уменьшении Т-теофиллин-резистентной субпопуляции, а после 2-х месяцев терапии - в уменьшении количества теофиллин-чувствительных Т-лимфоцитов (табл. 9). Гуморальное звено иммунитета характеризовалось стабильным снижением числа В-лимфоцитов, длительным резким увеличением продукции иммуноглобулина А и концентрации ЦИК, что можно связать с действием стрессорных доз ГК, супрессирующих В-лимфоциты и стимулирующих процессы спонтанного антителогенеза (табл. 9).

В процессе лечения больных в состоянии эустресса уровень кортизола соответствовал верхней границе нормы, ИВР - умеренной симпатотонии, абсолютное и относительное количество эозинофилов колебалось в диапазоне нормы, что свидетельствовало о продолжении стадии резистентности ОАС (табл. 10).

В течение всего периода лечения у больных 2-й группы регистрировались характерные для стадии резистентности ОАС низкоамплитудные колебания числа лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов и моноцитов, стабильное снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и повышение числа лимфоцитов (табл. 10). Количественные показатели клеточного и гуморального иммунитета на протяжении всего периода лечения больных 2-й группы колебались в диапазоне нормы, при этом число теофиллин-резистентных Т-лимфоцитов было максимальным, а уровень ЦИК и концентрация ^ были минимальными по сравнению с 1 и 3-й группами, что подтверждает стимулирующее влияние эустресса на развитие антигенспецифического противотуберкулезного иммунитета (табл. 10).

У больных 3-й группы в процессе лечения сохранялись нормальные значения концентрации кортизола, ИВР имел выраженную тенденцию к снижению, что свидетельствовало о стойкой адаптационной толерантности. Вместе с тем, количество эозинофилов после 2-3-х месяцев терапии увеличивалось с выходом за пределы нормы, что может быть связано с аллергизирующим действием противотуберкулезной терапии (табл. 11).

Динамика показателей в процессе лечения больных с эустрессом

Показатели Сроки лечения

до лечения через 1 мес. через 2 мес. через 3 мес. через 4 мес.

Кортизол (нмоль/л) 558,2 ± 22,8 559 ± 39,2 641,7 ±39,7 357,1 ± 24,2 302,3 ± 18,7

ИВР 217,8 ± 16,5 247,7 ± 19 203,9 ± 24,5 203,8 ± 19,5 225,2 ±21,4

Лейкоц. (* 109/л) 5,6 ± 0,3 5,6 ±0,2 5,9 ± 0,3 5,3 ±0,2 5,9 ±0,2

ПЯ-лейк. (%) 1,7 ±0,24 2,1 ±0,3 2,6 ±0,3 3,4 ±0,5 2,4 ± 0,4

(х 109/л) 0,1 ±0,01 0,1 ±0,03 0,16 ±0,02 0,19 ±0,03 0,15 ±0,03

СЯ-лейк.. (%) 45,2 ± 1,2 44,2 ±1,9 45,9 ± 1,7 43,6 ±1,8 43,4 ± 2,02

(X 109/л) 2,56 ± 0,45 1,85 ±0,2 2,8 ± 0,2 2,3 ±0,1 2,6 ±0,16

Эозиноф. (%) 3,9 ± 0,47 4,8 ± 0,5 4,6 ±0,6 4,2 ± 0,6 3,5 ±0,7

(X 109/л) 0,2 ±0,03 0,3 ± 0,03 0,3 ± 0,05 0,2 ± 0,03 0,2 ± 0,03

Моноц. (%) 6,5 ± 0,68 7,3 ± 0,76 7,7 ± 0,66 6,8 ± 0,6 6,9 ± 0,4

(х 109/л) 0,4 ± 0,05 0,42 ± 0,05 0,45 ± 0,04 0,35 ±0,03 0,4 ± 0,02

Лимф. (%) 42,5 ± 1,36 39,9 ± 0,7 38,7 ±1,8 42,2 ± 1,9 43,7 ± 2,4

(х 10%) 2,3 ±0,12 2,2 ±0,1 2,2 ±0,15 2,3 ±0,15 2,5 ±0,14

Т-лимф. (%) 67 ±1,2 64,6 ± 0,9 66,3 ± 0,9 57,1 ±0,3 65,7 ± 0,9

(X 10%) 1,4 ± 0,07 1,4 ±0,06 1,3 ±0,06 1,26 ±0,12 1,45 ±0,11

Т-теоф.-рез. (%) 59,6 ±1,38 60,2 ± 0,9 59,3 ±1,04 51,8 ±0,9 56 ± 0,7

(х 109/л) 1,3 ±0,06 1,3 ±0,06 1,2 ±0,05 1,2 ±0,2 1,3 ± 0,1

Т-теоф.-чув. (%) 7,4 ±0,07 4,4 ± 0,5 7 ± 0,37 5,3 ±0,9 8,8 ± 0,79

(X 10%) 0,16 ±0,02 0,1 ±0,01 0,14 ±0,01 0,12 ±0,03 0,18 ±0,02

В-лимф. (%) 8,1 ±0,6 14,4 ±0,97 19 ±0,6 21,5 ±1,02 19,6 ±0,9

(х 10%) 0,2 ± 0,02 0,31 ±0,01 0,37 ±0,01 0,4 ± 0,02 0,57 ± 0,05

О-лимф. (%) 17,6 ± 1,9 14,4 ±0,9 13 ±0,9 20,3 ± 0,8 17,6 ±0,5

(х 10%) 0,37 ± 0,05 0,31 ±0,02 0,26 ± 0,02 0,4 ± 0,03 0,4 ± 0,04

1дА (Г/Л) 2,8 ± 0,24 2,6 ±0,27 3,1 ±0,2 2,8 ± 0,3 2,9 ±0,13

1дМ (Г/Л) 1,47 ± 0,14 1,1 ±0,1 1,2 ± 0,1 1,3 ±0,1 0,9 ± 0,03

1дЭ (Г/л) 12,8 ±0,8 12,2 ±0,6 14,9 ±0,5 12,5 ±0,9 10,4 ±0,3

ЦИК (У-е.) 30,1 ± 1,9 23,6 ±2,6 40,6 ± 4,8 38,8 ±4,5 34,7 ±2,8

НСТс (%) 17,7 ±1,7 16,1 ±1,8 15,5 ±0,5 14,8 ± 1,1 14,2 ±0,9

НСТи (%) 23 ± 1,4 22,4 ±1,5 28,1 ±2,6 36 ± 3,5 48,6 ±3,1

Фагоцитоз (%) 68,5 ±1,5 68,4 ±1,5 70 ± 1,1 69,8 ± 0,95 71 ±0,7

Таблица 11

Динамит показателей в процессе лечения больных вне стресса

Показатели Сроки лечения

до лечения через 1 мес. через 2 мес. через 3 мес. через 4 мес.

Кортизол (нмоль/п) 436,2 ± 20,5 383,9 ±15,6 456 ± 35,7 461,7 ±40,9 457,7 ± 26,5

ИВР 273,9 ±24,1 253,8 ± 32,2 275,1 ± 32,3 151,8 ± 15,4 183,9 ±15,4

Лейкоц. (х 10%) 6,8 ±0,13 6,6 ± 0,4 6,6 ± 0,4 6,6 ±0,5 5,6 ±0,3

ПЯ-лейк. (%) 2,9 ± 0,2 4,2 ± 0,6 4,3 ± 0,8 5,7 ± 0,7 5,9 ± 0,7

(х 10%) 0,2 ± 0,02 0,3 ± 0,05 0,3 ± 0,05 0,4 ± 0,07 0,28 ± 0,03

СЯ-лейк. (%) 58,1 ± 0,64 53,5 ± 2,4 56,2 ± 2,5 54,3 ± 2,3 52,4 ± 2,8

(х 10%) 4,01 ±0,1 3,8 ±0,3 3,9 ±0,3 3,8 ± 0,4 3,1 ±0,3

Эозиноф. (%) 3,8 ± 0,2 5,5 ± 0,8 5,8 ± 0,9 4,2 ± 0,9 4,6 ± 0,58

(X 10%) 0,2 ± 0,02 0,3 ± 0,04 0,3 ± 0,04 0,2 ± 0,04 0,3 ± 0,05

Моноц. (%) 6,6 ± 0,3 6,5 ± 0,7 7,2 ± 0,7 5,3 ± 0,5 6,5 ± 0,4

(X 10%) 0,4 ± 0,02 0,44 ± 0,06 0,46 ± 0,05 0,36 ± 0,05 0,35 ±0,03

Лимф. (%) 27,4 ± 1,2 30,3 ±2,4 26,4 ±1,4 29,9 ± 1,5 30,5 ±1,98

(X 10%) 1,7 ±0,14 1,9 ± 0,13 1,6 ±0,1 1,8 ±0,05 1,6 ±0,06

Т-лимф. (%) 67,4 ± 0,9 66,5 ± 1,9 65,2 ± 0,9 67,1 ± 1,3 71,9 ±0,8

(X 10%) 1,2 ±0,09 1,4 ±0,08 1,1 ±0,05 1,2 ±0,05 1,2 ±0,06

Т-теоф.-рез. (%) 61,2 ±0,9 61,7 ±1,5 59 ±1,2 59 ±1,2 63,4 ±0,9

(X 10%) 1,08 ±0,09 1,3 ±0,08 0,99 ± 0,05 1,02 ±0,05 1,05 ±0,06

Т-теоф.-чув. (%) 6,2 ±0,55 4,8 ±0,6 6,3 ±0,7 8,1 ± 0,6 8,4 ± 0,5

(X 10%) 0,1 ±0,01 0,12 ±0,03 0,1 ±0,01 0,14 ±0,01 0,1 0,01

В-лимф. (%) 17,1 ± 2,03 16,5 ± 1,04 16,5 ±0,6 14,6 ±0,7 14,9 ±1,04

(X 10%) 0,14 ±0,01 0,19 ±0,02 0,16 ±0,01 0,17 ±0,02 0,11 ±0,01

0-лимф. (%) 15,1 ± 1,6 17 ± 1,2 18,9 ±1,01 17,9 ± 1,4 11,4 ±0,5

(X 10%) 0,22 ± 0,07 0,3 ± 0,04 0,32 ± 0,02 0,25 ± 0,02 0,14 ±0,01

1дА (г/л) 5,5 ±0,51 4,7 ± 0,4 4,2 ± 0,3 3,9 ±0,2 3,1 ±0,1

|дм (г/л) 1,3 ± 0,12 1,4 ±0,12 1,3 ±0,08 1,4 ±0,07 1,2 ±0,03

ДО (Г/Л) 16,9 ±0,78 14,1 ±0,7 14,3 ±0,6 14,9± 1,2 14,3 ± 0,3

ЦИК (У-е.) 88,6 ± 7,7 61,6 ±8,9 58,1 ±4,9 79,6 ± 8,9 75,3 ±8,1

НСТс (%) 21,2 ±2,03 20,6 ±1,8 25,1 ±1,6 20,6 ±0,9 23,4 ± 0,5

НСТи (%) 27,1 ± 2,8 28,2 ± 2,4 34,9 ±1,7 39 ± 2,9 33,9 ±1.3

Фагоцитоз (%) 67,1 ±0,9 66 ± 0,9 68 ± 1,5 70 ±1,2 68,7 ± 0,8

Отсутствие активации адаптационных систем у больных 3-й группы в динамике проявилось незначительными колебаниями всех гематологических показателей в пределах нормальных значений (табл. 11). Содержание Т-теофиллин-резистентных и Т-теофиллин-чувствительных лимфоцитов, а также - В- и О-лимфоцитов колебалось в диапазоне нормы. Исходно повышенное количество ЦИК быстро нормализовалось, но длительно превышало контрольное значение, что, очевидно, обусловлено не только увеличением продукции ^А, но и стойким снижением фагоцитарной активности макрофа-гальных клеток, осуществляющих преимущественную элиминацию иммунных комплексов (табл. 11).

Выраженная активность воспалительного процесса у больных 1-й группы отражалась в высоких значениях спонтанного НСТ-теста, которые снижались при переходе ОАС в стадию резистентности (табл. 9). У больных 2-й группы умеренная активность специфического воспаления проявлялась относительно низкой величиной спонтанного НСТ-теста, снижающейся в процессе стационарной терапии (табл. 10). Колебания этого показателя в динамике лечения больных 3-й группы свидетельствовали о волнообразном развитии туберкулезного процесса (табл. 11).

Динамическое нарастание значений индуцированного НСТ-теста у больных всех групп (табл. 9-11) является одним из проявлений увеличения функциональных возможностей нейтрофилов по мере снижения активности туберкулезного процесса. Фагоцитарная активность нейтрофилов в процессе лечения была наибольшей у больных 1-й группы, наименьшей - у больных 3-й группы, хотя и не выходила за пределы нормы (табл. 9-11).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что в условиях современной эпидемиологической обстановки у впервые выявленных больных туберкулезом легких выделяются три качественно разных типа адаптационных реакций - дистресс, эустресс и отсутствие активации адаптационных систем, в то время как в 1987-1990 гг. в Иркутской области преобладали больные с отсутствием реакции адаптационных систем.

Особенности течения и эффективность терапии туберкулеза по стандартным схемам у больных группы ПУЭТ с разными типами адаптационных реакций

У больных с разными типами активации адаптационных систем определялись различия в клинико-рентгенологических и бактериологических проявлениях заболевания (табл. 12, 13).

Клиническая структура туберкулеза у больных в состоянии дистресса была наиболее тяжелой и характеризовалась почти равным соотношением распространенных инфильтративных процессов (43,8 %) и казеозной пневмонии (56,2 %) (табл. 12).'

Рентгенологические характеристики туберкулеза легких у больных группы ПУЭТ с разными типами активации адаптационных систем

Рентгенологические характеристики туберкулеза легких Число больных разных групп, имеющих данный признак Межгрупповые различия

№ Дистресс п = 32 (1) Эустресс п = 33 (2) Внестрессо-вое состояние п = 32 (3)

п % л % п %

Процессы 1-сторонние 2 6,2 ±4,3 25 75,8 ± 7,6 13 40,6 ± 8,7 Р1-2,з< 0,001

1 р2_э< 0,005

2-сторонние 30 93,8 ±4,3* 8 24,2 ± 7,6* 19 59,4 ± 8,7 Р1-2,з< 0,001

р2Э< 0,005

Поражение 1-2 се™. 0 0 24 72,7 ± 7,8 13 40,6 ± 8,7 р2-з < 0,01

2 не более 1 доли 4 12,5 ±5,8 9 27,3 ± 7,8* 12 37,5 ± 8,6 Риз < 0,02

более 1 доли 28 87,5 ± 5,8* 0 0 7 21,9 ±7,3 р,_з< 0,001

3 Полости единичные 0 0 9 27,3 ±7,8 12 37,5 ± 8,6

множественные 32 100 7 21,2 ±7,1 19 59,4 ± 8,6 р2-з< 0,002

Полости мелкие 0 0 11 33,3 ± 8,2* 15 46,9 ± 8,8

4 средние 20 62,5 ± 9,6 4 12,1 ± 5,7 16 50 ± 8,8 Риг< 0,001

р2_з< 0,001

крупные 12 37,5 ± 9,6 1 3,1 ±3* 0 0 Р1_2< 0,002

* - различия по однородным признакам внутри группы достоверны.

Таблица 13

Бактериологические характеристики туберкулеза у больных группы ПУЭТ с разными типами активации адаптационных систем

Бактериологические характеристики туберкулеза Число больных разных групп, имеющих данный признак

№ Дистресс п = 32 (1) Эустресс п = 33 (2) Внестрессовое состояние п = 32 (3) Межгрупловые различия

п % п % л %

МБТ+ скудное 0 0 7 21,2 ±7,1 11 34,4 ± 8,4 Рг-з >0,5

1 умеренное 0 0 5 15.2 ±6,2 15 46,9 ± 8,8 р2-з < 0,005

обильное 32 100 1 3,1 ±3,1*

ЛУ МБТ- монорезистентность 2 6,3 ± 4,3 2 6,1 ±4,2 3 9,4 ± 5,2 Р1-2.З>0,5

2 полирезистентность 6 18,8 ±6,9 6 18,2 ±6,8 8 25 ± 7,7 Р1-2.З>0,5

3 Скорость роста МБТ в культуре (дни) 49,8 ± 3,3 40,8 ± 3,1 44,1 ±4,7 Р1-2.З>0,5

4 Больные, имеющие контакт с больными туберкулезом (%) 9,4 ± 5,2 9,1 ±5 12,5 ±5,8 Р1-2,З>0.5

* - различия по однородным признакам внутри группы достоверны. 28

По данным анамнеза заболевания, развитие туберкулеза у 100 % больных этой группы манифестировалось острым началом и сопровождалось выраженным токсемическим синдромом, многообразной локальной симптоматикой, обильным бактериовыделением (табл. 13), поэтому значение показателя остроты течения заболевания было высоким и составило 19,4 ± 0,48 баллов. Острое начало и тяжелое течение болезни способствовали обращению больных за медицинской помощью, которое явилось единственным путем выявления туберкулеза в группе больных с дистрессом.

Рентгенологическая картина туберкулеза у больных с дистрессовым типом активации адаптационных систем характеризовалась наличием обширных участков высокоинтенсивной инфильтрации легочной ткани. У всех больных этой группы определялись множественные полости распада, которые в процессе кавернизации приобретали преимущественно средние (2-4 см) или крупные (4-6 см) размеры (табл. 12). Помимо инфильтративных изменений, в легких определялось большое количество очагов обсеменения, которые имели значительную тенденцию к слиянию.

Тяжелое течение болезни усугублялось присоединением осложнений, среди которых 100-процентный удельный вес принадлежал дыхательной недостаточности, сочетающейся у 20 (62,5 %) больных с недостаточностью кровообращения, у 3 (9,4 %) больных - с развитием спонтанного пневмоторакса, у 2 (6,35 %) больных - с ТГС-синдромом и у 2 (6,25 %) больных - с отеком легких.

Туберкулез у больных в состоянии эустресса был представлен очаговыми (9,1 %) и инфильтративными (90,9 %) процессами, развивался постепенно, протекал с умеренно выраженными симптомами интоксикации и легочными проявлениями, в 15 (45,5 %) случаях заболевание было выявлено при обращении за медицинской помощью, а у 18 (54,5 %) больных - при прохождении медицинских осмотров. Показатель остроты течения заболевания в этой группе был достоверно меньшим, чем у больных в состоянии дистресса и составил 11,03 ± 0,56 баллов (р < 0,001). Бактериовыделение определялось только у 12 (36,4 %) больных и у большинства из них (7 чел., 21,2 %) носило скудный характер (табл. 13).

Рентгенологические проявления туберкулеза у больных 2-й группы характеризовались наличием относительно ограниченных, нечетко очерченных инфильтратов или очаговых теней (табл. 12) малой интенсивности. Полости распада, определявшиеся только у 16 (48,5 %) больных, были преимущественно единичными, мелкими (табл. 12), очаги обсеменения занимали незначительные участки легких.

Осложения основного процесса отмечались только в 4 (12,1 %) случаях и у всех больных протекали в виде геморрагического синдрома, развивавшегося по типу кровохарканья.

Клинические проявления туберкулеза у больных с внестрессовым состоянием адаптационных систем характеризовались слабой выраженностью интоксикации и респираторных симптомов, поэтому в 17 (53,1 %) случаях заболевание было выявлено при прохождении больными профилактических осмотров, а в 15 (46,9 %) случаях - при обращении в медицинские учреждения. Показатель остроты течения заболевания в этой группе был наименьшим и составил 10,5 ± 0,52 баллов, достоверно отличаясь от аналогичного показателя в 1-й группе (р < 0,001).

При проведении рентгенологического исследования органов грудной клетки у больных с внестрессовым состоянием адаптационных систем в легких обнаруживались инфильтраты (96,9 %) и очаговые процессы (3,1 %) (табл. 12), имеющие тенденцию к частичному уплотнению и организации. У 31 (96,4 %) больного на рентгенограммах определялись полости распада, у всех - мелкого и среднего размеров (табл. 12) и значительные фиброзные изменения, выраженные уже в момент выявления специфического процесса. У большинства - 27 (84,4 %) больных этой группы обнаруживались МБТ, бактериовыделение было скудным или умеренным (табл. 13).

Наиболее частым осложнением туберкулеза в 3-й группе явилось присоединение дыхательной недостаточности, выявленной у 5 (15,6 %) больных, реже - у 4 (12,5 %) больных - определялся умеренно выраженный геморрагический синдром.

Уровень преморбидных стрессогенных воздействий был наиболее высоким в 1-й группе (484,1 ± 23,8 баллов). У больных 2 и 3-й групп преморбидный стресс был достоверно меньшим и составил 276,4 ± 18,5 и 249,9 ± 13,8 баллов, соответственно (р,_2 3< 0,001).

В 1 -й группе были выявлены выраженные прямые корреляционные связи между тяжестью преморбидных стрессогенных воздействий, степенью активации ГГАС, САС и показателем остроты течения заболевания (рис. 8), следовательно, дистресс у больных этой группы формируется в результате наложения стадии тревоги стресса, вызванного туберкулезом, на стадию тревоги преморбидного стресса, связанного с влиянием социальных факторов.

Во 2-й группе уровень активации адаптационных систем и клинико-рентгенологические характеристики заболевания не имели корреляционных связей со степенью тяжести преморбидных стрессогенных воздействий (рис. 9), а значит, основной причиной формирования стресс-реакции у больных этой группы является развитие специфического воспаления.

В 3-й группе также не было выявлено влияния стрессогенного фона на адаптационные системы и характер течения заболевания (рис. 10).

Рис. 8. Корреляционные связи (г) между изучаемыми показателями у больных в состоянии дистресса.

2 группа Преморбидный стресс

Кортизол ИВР

+0,34 \

Острота течения— процесса +0,34 .Число пораженных сегментов

Рис. 9. Корреляционные связи (г) между изучаемыми показателями у больных в состоянии эустресса.

3 группа Преморбидный

стресс

Кортизол ИВР

+0,49

Острота течения +0,53 .Число пораженных

процесса сегментов

Рис. 10. Корреляционные связи (г) между изучаемыми показателями у больных с отсутствием активации адаптационных систем.

Эффективность лечения больных 1,2 и 3-й групп существенно различалась и была достоверно более низкой у больных с дистрессом, наиболее высокой -у больных в состоянии эустресса, недостаточной - у больных с отсутствием активации адаптационных систем (табл. 14,15).

Таблица 14

Результаты лечения больных группы ПУЭТ с разными типами активации адаптационных систем и больных группы ПЭС

№ Группа п Умерли (1) Улучшение состояния (2) Эффективное лечение (3) Внутри-групповые различия

Ф- п % п % п %

1 Дистресс 32 18 56,25 ±8,8 14 43,75 ±8,8 0 0 Р1-2> 0,5

2 Эустресс 33 0 0 3 9,1 ±2,9 30 90,9 ± 2,3 Р2_з < 0,001

3 Вне стресса 32 0 0 21 65,6 ± 8,2 11 34,4 ± 8,2 Р2-3 < 0,02

4 Группа ПЭС 81 0 0 34 41,9 ±8,7 47 58,1 ± 8,7 Р2-3> 0,5

Межгрупповые различия Р1_2< 0,001 Р2-3,4<0,001 р2-з,4< 0,001

Таблица 15

Эффективность стационарного лечения больных группы ПУЭТ с разными типами активации адаптационных систем и больных группы ПЭС

№ Ф- Группа МБТ+ Прекращение МБТ-выделения (пюм. микроскопия) Прекращение МБТ-выделения (посевы) СУ+ Полости закрылись

п п % п % п п %

1 Дистресс 32 6 18,8 ±6,9 4 12,5 ±5,8 32 0 0

2 Эустресс 12 12 100 12 100 16 13 81,3 ±9,7

3 Вне стресса 27 22 81,5 ± 7,5 20 74,1 ± 9,8 31 10 32,3 ± 8,4

4 Группа ПЭС 75 72 96 ± 2,3 63 84 ± 4,2 76 42 55,3 ± 5,7

Межгрупповые различия Р1-2, 3,4 <0,001 Р1-2, 3,4 <0,001 р2-з < 0,001 < 0,05 Рз-л < 0,05

Динамика прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада в процессе стационарного этапа лечения больных ПУЭТ с разными типами адаптационных реакций также была различной. Сроки прекращения бактериовыделения по результатам люминесцентной микроскопии и посевов, в среднем, составили: у больных в состоянии дистресса 3,2 ± 0,7 мес. и 4,5 ± 0,5 мес., соответственно, у больных в состоянии эустресса- 1,7 ± 0,2 мес. (р12 < 0,05) и 2,4 ± 0,3 мес. (р12 < 0,001), соответственно, у больных в состоянии вне стресса-2,2 ± 0,2 мес. (ръ_1 2> 0,5) и 3,7 ± 0,2 мес. 03 , > 0,5;ръ_г< 0,001), соответственно. Эти данные свидетельствуют о том, что негативация мокроты у больных 1 и 3-й групп происходила достоверно медленнее, а у больных 2-й группы - значительно быстрее.

Закрытие полостей распада у больных 1 -й группы не было достигнуто ни в одном случае, у больных 2-й группы, в среднем, достигалось за 2,8 ± 0,3 мес., у больных 3-й группы происходило за 3,5 ± 0,3 мес. (ръ_г> 0,5).

Резюмируя вышеизложенное, следует отметить, что значимые различия в иммунном статусе, клинико-рентгенологических, бактериологических проявлениях туберкулеза и в эффективности лечения больных с разными типами активации стресс-реализующих систем позволяют сделать вывод о существенном патогенетическом участии адаптационных механизмов организма в развитии разных клинических вариантов впервые выявленного туберкулеза легких.

Можно утверждать, что одним из патогенетических механизмов развития казеозной пневмонии и обширных инфильтративных процессов с тяжелым течением является пролонгирование катаболического, проэкссудативного, альтеративного и иммунодепрессивного эффектов дистресса, формирующегося вследствие наложения стадии тревоги ОАС, вызванного развитием туберкулеза, на стадию тревоги стресс-реакции, инициированной действием преморбидного стресса, и требующего стресс-лимитирующей коррекции.

Патогенетическое участие адаптационных механизмов логически прослеживается и в развитии очаговых и ограниченных инфильтративных процессов, протекающих со слабо выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями. Можно полагать, что иммунный дисбаланс у больных этой группы связан с недостатком стимулирующего влияния ГК и КА на иммунную систему и воспалительный процесс. Следовательно, внестрессовое состояние у впервые выявленных больных туберкулезом легких нуждается в патогенетической коррекции стресс-индукторами.

У больных с очаговыми и ограниченными инфильтративными процессами, клинически характеризующимися умеренными легочными и интоксикационными симптомами, определяется эустресс-реакция, которая инициируется только туберкулезным процессом, обеспечивает оптимальное развитие иммунной и воспалительной реакций, высокую эффективность

этиотропного лечения больных и не нуждается в дополнительной патогенетической коррекции.

Эффективность применения стресс-лимитирующих препаратов в патогенетическом лечении казеозной пневмонии и распространенного инфильтративного туберкулеза легких

Изучение влияния стресс-лимитирующей терапии на адаптационные системы организма, показатели иммунитета и результаты лечения больных с казеозной пневмонией и распространенным инфильтративным туберкулезом легких с тяжелым течением было проведено на основании обследования 30 больных, получавших СЛП в комплексе с этиотропными препаратами (1-я группа - «+СЛП»). Группу сравнения составили 32 больных с аналогичными процессами (2-я группа - «без СЛП»), лечившиеся по стандартным схемам, включающим плацебо и преднизолон, который назначался с момента поступления больных в стационар перорально в дозе 20 мг в сутки с еженедельным снижением дозировки на 5 мг. Сформированные 1руппы были сопоставимыми по возрастно-половому и социальному составу, клинико-рентгенологическим и бактериологическим характеристикам туберкулезных процессов.

Сравнительное изучение динамики адаптационного синдрома позволило выявить межгрупповые различия в сроках перехода дистресс-реакции из стадии тревоги в стадию резистентности. У больных группы «+СЛП» резкое уменьшение концентрации кортизола, соответствующее переходу ОАС во вторую стадию, было зарегистрировано сразу после окончания курса СЛП, то есть через две недели от момента поступления в стационар (табл. 16). У больных, не получавших СЛП, подобные изменения отмечались только после 2-х месяцев стационарной терапии (табл. 9), что соответствует данным Г.С. Баласанянц (2000). Резкое снижение уровня кортизола после завершения приема СЛП на фоне развивающегося воспалительного процесса послужило основанием для назначения больным преднизолона по схеме, использованной в лечении больных группы сравнения (с 20 мг в сутки в нисходящей дозировке).

Аналогичные межгрупповые различия имела и динамика показателя ИВР, который сразу после курса стресс-лимитирующей терапии снижался более чем в 3,5 раза и в последующем колебался в пределах умеренной симпато-тонии, соответствующей стадии резистентности адаптационного синдрома (табл. 16). У больных, не получавших СЛП, ИВР длительно оставался высоким и снижался только после 2-месячного курса лечения в стационаре (табл. 9).

Выявленным различиям в продолжительности первой стадии дистресс-реакции соответствовала и различная динамика количества эозинофилов, число которых резко увеличивалось сразу по окончании курса стресс-лимитирующей терапии, а у больных, не получавших СЛП - лишь после 2-х месяцев лече-

ния (табл. 9, 16). Последующие угасающие колебания числа эозинофилов у больных обеих групп были адекватны развивающейся стадии резистентности адаптационного синдрома.

Таблица 16

Динамика показателей в процессе лечения больных, получавших СЛП

Показатели Сроки лечения

ДО лечения через 0,5 мес. через 1 мес. через 2 мес. через 3 мес. через 4 мес.

Кортизол (нмоль/л) 829,8 ± 32,8 451,2 ±32,1 512 ±46,9 435,4 ± 28,7 375 ±17,4 407 ± 25,7

ИВР 2155 ±194 556,8 ± 40,9 539,2 ± 44,2 647,4 ± 67,9 645,7 ± 32,6 555,8 ± 34,9

Лейкоц. (х 109/л) 11,3 ±0,5 7,4 ±1,4 7,9 ± 0,5 7.9 ± 0,3 6,9 ± 0,4 6,3 ±0,3

ПЯ-лейк. (%) 8,7 ±1,1 3,5 ±0,5 4,8 ± 0,6 3,6 ± 0,6 3,3 ±0,5 3,1 ± 0,5

(х 109/л) 1,0 ±0,01 0,3 ± 0,04 0,4 ± 0,08 0,3 ±0,05 0,3 ± 0,04 0,2 ±0,04

СЯ-лейк. (%) 73,6 ±1,4 60,9 ±1,6 57,9 ±1,7 55,9 ± 2 53,3 ± 1,3 56,8 ±1,6

(х 109/л) 7,8 ±0,5 4,3 ± 0,3 4,7 ± 0,4 4,5 ±0,3 3,7 ± 0,2 3,6 ± 0,2

Эозиноф. (%) 1,03 ±0,16 3,9 ±0,6 5,2 ± 0,8 3,1 ±0,4 4,4 ± 0,5 3,8 ± 0,4

(X 109/л) 0,14 ±0,01 0,3 ± 0,04 0,4 ± 0,07 0,2 ±0,03 0,3 ±0,03 0,2 ± 0,03

Моноц. (%) 4,8 ± 0,6 5,5 ± 0,4 6,1 ±0,6 5,8 ±0,6 6,8 ± 0,7 4,5 ± 0,3

(X 109/л) 0,5 ± 0,07 0,4 ± 0,03 0,5 ±0,05 0,5 ± 0,07 0,4 ± 0,05 0,3 ±0,02

Лимф. (%) 12,7 ± 0,7 26,1 ± 1,4 26,7 ±1,6 28,4 ±2,1 31,9 ± 1.6 31,4 ±1,9

(х 109/л) 1,5 ±0,1 1,9 ±0,1 2 ±0,1 2,2 ±0,2 2,2 ±0,2 1,9 ± 0,1

Т-лимф. (%) 54,4 ±1,8 64,2 ± 1 59,1 ± 1 57,4 ± 1,6 61,4 ± 1 60,3 ± 0,7

(х 10%) 0,8 ±0,1 1,4 ±0,1 1,5 ±0,1 1,3 ±0,2 1,3 ±0,1 1,4 ±0,3

Т-теоф.-рез. (%) 42,7 ±1,3 65,2 ±1,7 65,2 ±1,6 67,3 ± 1,4 67 ±1,7 68,7 ±1,5

(X 109/л) 0,6 ±0,04 1 ±0,1 0,9 ±0,1 0.9 ± 0,1 1 ±0,1 1 ±0,2

Т-теоф,-чув. (%) 11,7 ± 1,3 7 ±1,2 4,9 ±1 5,3 ±1,2 5,2 ± 1,5 4,6 ±1,4

(х 10%) 0,19 ±0,03 0,2 ± 0,03 0,1 ± 0,02 0,1 ± 0.03 0,1 ± 0,02 0,1 ±0,02

ЦИК (У-е.) 377,2 ± 24,7 179,6 ±15,1 183,4 ±17 158,7 ±10 152,6 ± 10 141,1 ±8

По окончании курса стресс-лимитирующей терапии отмечалось выраженное снижение общего количества лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов (табл. 16), что подтверждает переход стадии тревоги О АС в стадию резистент-

ности и свидетельствует о ранней стойкой стабилизации состояния больных этой группы.

У больных, не получавших СЛП, в течение всего срока лечения количество лейкоцитов колебалось на уровне, превышающем норму, число ПЯ-нейтрофилов оставалось стабильно повышенным, что свидетельствовало о длительном сохранении активности туберкулезного процесса (табл. 9). Межгрупповые различия в динамике количества СЯ-нейтрофилов и моноцитов были менее показательными.

Закономерной была и динамика количества лимфоцитов, которое у больных, получавших СЛП, было стабильно более высоким, чем у больных, не получавших СЛП (табл. 9, 16). Ограничение продукции гормонов стресса способствовало увеличению количества Т-лимфоцитов, в основном, за счет возрастания численности теофиллин-резистентной субпопуляции (табл. 16). У больных, не получавших СЛП, число Т-лимфоцитов, в том числе теофиллин-резистентных, длительно оставалось сниженным (табл. 9). У больных изучаемых групп наблюдались различия и в динамике уровня ЦИК, концентрация которых резко снижалась после курса стресс-лимитирующей терапии и лишь после 2-х месяцев лечения - у больных, не получавших СЛП.

Клинические проявления туберкулеза соответствовали динамике развития стресс-реакции: переход стадии тревоги в стадию резистентности совпадал с улучшением общего состояния больных, снижением интенсивности проявлений интоксикационного и респираторного синдромов. У всех больных, получавших СЛП, указанные положительные изменения достигались на 1,5 месяца раньше и, благодаря последующему патогенетически обоснованному назначению преднизолона, приобретали стойкий характер, что в 100 % случаев привело к стабилизации заболевания. У 56,25 % больных, не получавших СЛП, длительное сохранение иммунодепрессивной активности гормонов стресса привело к острому прогрессированию заболевания и летальным исходам на фоне проводимой противотуберкулезной терапии. Следовательно, применение СЛП позволило повысить выживаемость больных этой группы на 44,75 %.

Стимулирующее воздействие СЛП на иммунную систему отразилось и в достоверном повышении показателя прекращения бактериовыделения с 18,8 ± 6,9 % до 46,7 ±9,1 %(р< 0,05) по данным люминесцентной микроскопии, с 12,5 ± 5,8 % до 40 ± 8,9 % (р < 0,02) - по результатам посевов. Группы различались и по срокам негативации мокроты, которые по результатам люминесцентной микроскопии и посевов, у больных, получавших СЛП, в среднем, составили 2,5 ± 0,3 мес. и 3 ± 0,2 мес., соответственно, у больных, не получавших СЛП - 3,2 ± 0,7 мес. (р > 0,5) и 4,5 ± 0,5 мес. (р < 0,01), соответственно.

К концу стационарного этапа лечения у всех больных 1-й группы и у выживших больных 2-й группы рентгенологически определялось частичное

рассасывание инфильтративных изменений, уплотнение очаговых теней, кавернизация полостей распада, сохранявшихся у всех больных обеих групп, и фиброзирование легочной ткани с исходом заболевания в хроническую -фиброзно-кавернозную форму туберкулеза легких.

Подводя итог вышесказанному, необходимо подчеркнуть, что у больных с казеозной пневмонией и распространенными инфильтративными процессами с тяжелым течением в момент выявления заболевания определяется гиперпродукция гормонов стресса, соответствующая стадии тревоги дистресс-реакции, которая является патогенетическим обоснованием для применения СЛП в лечении больных этой группы. Назначение СЛП больным в состоянии дистресса вызывает быстрое лимитирование продукции гормонов стресса и оказывает иммуномодулирующий эффект с преимущественной активацией клеточного звена иммунитета, что приводит не только к возрастанию выживаемости больных с тяжелым течением туберкулеза, но и способствует повышению показателя прекращения бактериовыделения.

Клиническая эффективность стресс-индуктора циклоферона в лечении больных с очаговыми и инфильтративными процессами, протекающими со слабо выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями

Изучение клинической эффективности циклоферона (ЦФ), вызывающего повышение продукции стресс-индукторного цитокина 1Ь-1р, как средства патогенетической коррекции внестрессового состояния адаптационных систем было проведено на основании обследования 30 впервые выявленных больных с ограниченными очаговыми и инфильтративными процессами, получавших препарат в комплексе с этиотропной терапией (1-я группа - «+ДФ»), Группу сравнения составили 32 больных (2-я группа - «без ЦФ»), которые получали только этиотропные средства и плацебо. Группы были сопоставимыми по возрастно-половому составу и клинико-бактериологическим характеристикам туберкулеза.

После курса лечения циклофероном у больных было зарегистрировано повышение глюкокортикоидной функции надпочечников, проявившееся в значимом возрастании концентрации кортизола и уменьшении количества эозинофилов периферической крови (табл. 17). У больных, не получавших циклоферон, уровень кортизола стабильно колебался в диапазоне средней трети нормы, а количество эозинофилов имело выраженную тенденцию к нарастанию (табл. 11), обусловленную, очевидно, аллергизирующим действием противотуберкулезных препаратов. Применение циклоферона оказывало стимулирующее влияние и на активность САС, о чем свидетельствует увеличение показателя ИВР у больных, получавших циклоферон, и его снижение у больных группы сравнения (табл. 11,17).

У больных, лечившихся циклофероном, была выявлена благоприятная динамика количества лимфоцитов, которое достоверно возрастало сразу по окончании курса приема препарата, преимущественно за счет увеличения численности теофиллин-резистентной субпопуляции Т-лимфоцитов (табл. 17). У больных, не получавших циклоферон, количество Т-лимфоцитов и их теофиллин-резистентной субпопуляции в течение всего срока лечения оставалось более низким (табл. 11).

Таблица 17

Динамика показателей в процессе лечения больных 1-й группы (+ЦФ)

Показатели Сроки лечения

до лечения через 1 мес. через 2 мес. через 3 мес. через 4 мес.

Кортизол (нмоль/л) 433,9 ±21,4 530,7 ± 6,9 560,1 ±21,9 381,3 ±21,8 335,8 ± 20,2

ИВР 272,7 ± 16,4 312,9± 11,1 316,8 ± 17,4 324,7 ± 19,1 340,7 ± 24,8

Лейкоц. ( х 109/л) 6,8 ± 0,23 6,1 ± 0,2 6,2 ± 0,2 6,1 ±0,2 6 ±0,1

ПЯ-лейк. (%) 2,9 ± 0,3 2,3 ± 0,2 2,1 ± 0,2 1,8 ±0,2 2 ±0,1

(х 10э/л) 0,2 ± 0,02* 0,15 ±0,02 0,13 ± 0,01 0,11 ±0,01 0,12 ±0,01

СЯ-лейк.. (%) 61,8 ±0,7 54,1 ± 1,1 51,4 ±0,9 56,1 ± 0,9 59,5 ± 0,8

(х 109/л) 4,2 ±0,16 3,4 ±0,12 3,2 ±0,13 3,4 ±0,15 3,6 ±0,1

Эозиноф. (%) 3,5 ± 0,48 2,5 ±0,3 3,3 ± 0,3 3,5 ±0,3 3,5 ± 0,3

(х ю7л) 0,23 ±0,03 0,16 ±0,02 0,2 ± 0,02 0,2 ± 0,02 0,2 ± 0,02

Моноц.. (%) 5,4 ± 0,5 3,1 ±0,3 3,5 ± 0,4 4,1 ±0,4 4,8 ± 0,4

(х ю7л) 0,36 ± 0,04 0,18 ±0,02 0,23 ± 0,03 0,26 ± 0,03 0,29 ± 0,02

Лимф. (%) 26,7 ± 0,8 38,1 ±1,2 39,9 ±1,3 34,7 ± 1 30,5 ±0,8

(X 10э/л) 1,8 ±0,09 2,3 ± 0,09 2,5 ± 0,09 2,1 ±0,1 1,8 ±0,04

Т-лимф. (%) 66,3 ±1,1 72,5 ± 1,5 70,1 ±1,5 68,9 ±1,2 71,1 ±1,7

(х ю7л) 1,2 ±0,06 2,1 ± 0,09 1,7 ±0,08 1,8 ±0,07 1,4 ±0,06

Т-теоф.-рез. (%) 59,9 ±1,02 65,4 ±1,2 64,3 ±1,5 72,2 ±1,2 66,2 ± 1,7

(X 109/л) 1,1 ±0,06 1,9 ±0,09 1,6 ±0,07 1,7 ±0,06 1,3 ±0,05

Т-теоф.-чув. (%) 6,5 ±0,5 5,8 ± 0,3 5,8 ± 0,2 5,6 ± 0,4 5,2 ± 0,4

(X 109/л) 0,11 ±0,01 0,1 ±0,01 0,1 ±0,02 0,13 ±0,01 0,1 ±0,01

ЦИК (У-е.) 103,5 ± 5,6 51,2 ±1,4 27,2 ± 2,7 26,7 ± 2,7 27,8 ±2,1

Количество моноцитов крови у получавших циклоферон больных, наоборот, было стабильно более низким, чем в группе сравнения (табл. 11, 17), но определялось раннее стойкое снижение концентрации ЦИК, что свидетельствует о повышении функциональной активности клеток макрофагальной системы, осуществляющих утилизацию иммунных комплексов (табл. 17).

У больных исследуемых групп определялись и другие различия в динамике гематологических показателей. Так, в группе больных, получавших циклоферон, после окончания курса лечения препаратом регистрировалось уменьшение количества ПЯ-нейтрофилов до нижней границы нормы, что является свидетельством снижения активности специфического воспаления (табл. 17). В группе больных, не получавших циклоферон, число ПЯ-нейтрофилов имело стойкую тенденцию к возрастанию, что было обусловлено более длительным сохранением активности заболевания (табл. 11). Изменения общего количества лейкоцитов и числа СЯ-нейтрофилов не имели существенных межгрупповых различий (табл. 11, 17).

Стимулирующее воздействие ЦФ на адаптационные системы и клеточный иммунитет отразилось и на эффективности лечения, которая по показателю закрытия полостей распада у больных, получавших препарат, составила 69,2 ± 8,4 % (у больных, не получавших циклоферон - 32,3 ± 8,4 %; р < 0,005). Показатель прекращения бактериовыделения у больных рассматриваемых групп достоверно не различался и составил по данным метода люминесцентной микроскопии - 93,3 ± 4,6 % и 81,5 ± 7,5 % (р > 0,5), соответственно, по данным посевов - 87,5 ± 6,1 % и 74,1 ± 9,8 % (р > 0,5), соответственно. Однако скорость прекращения бактериовыделения у получавших циклоферон больных по данным культурального метода составила 3,0 ± 0,2 мес. и была существенно большей, чем в группе сравнения (3,7 ± 0,2 мес.;р < 0,02).

Вышесказанное свидетельствует о том, что особенности течения и недостаточная эффективность лечения больных с очаговыми и инфильтративными процессами, клинически проявляющимися слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами и развивающимися на внестрессовом фоне, в значительной степени обусловлены недостатком активирующего влияния гормонов стресса на иммунные и воспалительные реакции. Применение циклоферона вызывает умеренную активацию ГГАС и САС, стимуляцию реакций клеточного иммунитета, интенсификацию репаративных процессов, повышение эффективности лечения больных.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что различия в состоянии адаптационных систем во многом определяют клинико-рентгенологические характеристики заболевания. У больных в состоянии дистресса выявляются казеозная пневмония или распространенные инфиль-тративные процессы с обильным бактериовыделением и тяжелым течением. У больных в состоянии эустресса определяются очаговые или ограниченные

инфильтративные процессы со скудным бактериовыделением, протекающие с умеренно выраженными интоксикационными и респираторными симптомами. У больных с внестрессовым состоянием адаптационных механизмов диагностируются очаговые или инфильтративные процессы со значительными фиброзными изменениями и умеренным бактериовыделением, клинически проявляющиеся слабо выраженными интоксикационными и респираторными симптомами.

Патогенетическая коррекция дистресса у больных с казеозной пневмонией и распространенными инфильтративными процессами с тяжелым течением и внестрессового состояния у больных с очаговыми и инфильтративными процессами, протекающими со слабо выраженными респираторными и интоксикационными проявлениями, приводит к существенному повышению эффективности лечения больных с вторичными формами туберкулеза легких, впервые выявленных в условиях современной эпидемиологической обстановки.

ВЫВОДЫ

1. Неблагоприятная эпидемиологическая ситуация и ухудшение клинической структуры заболеваемости туберкулезом в Иркутской области в значительной степени обусловлены современным возрастанием стрессогенности социально-экономических факторов, что следует из большей подверженности заболеванию туберкулезом стрессированных в преморбидном периоде лиц (уровень преморбидного стресса у впервые выявленных больных составил 349,7 ± 17,9 баллов, у здоровых - 183,9 ± 10,5 баллов по шкале Холмса-Рейха; р < 0,001), а также из увеличения характеризующего напряженность симпато-адреналовой системы показателя сердечного ритма индекса вегетативного равновесия с 290,1 ± 13,6 у впервые выявленных больных периода 1987— 1990 гг. до 511,9 ± 91,6 у впервые выявленных больных периода 2003-2006 гг. (р< 0,02).

2. В условиях современной эпидемиологической обстановки выделяются три группы впервые выявленных больных туберкулезом легких с различным состоянием адаптационных систем организма - дистрессом, эустрессом и отсутствием стресса. Дистресс в стадии тревоги проявляется выраженным повышением концентрации кортизола крови до 814 ± 34,7 нмоль/л (в контроле - 407,6 ± 43 нмоль/л; р < 0,001) и резким возрастанием показателя сердечного ритма индекса вегетативного равновесия до 2094 ± 211,2 (в контроле - 98,7 ± 3,8; р < 0,001), эустресс в стадии резистентности - умеренным повышением уровня кортизола крови (558,2 ± 22,8 нмоль/л; в контроле - 407,6 ± 43 нмоль/л; р < 0,005) и нормотоническими величинами индекса вегетативного равновесия - 217,8 ± 16,5 (при значениях нормотонии от 90 до 320), внестрессовое состояние - нормальными значениями уровня кортизола 40

крови (436,2 ± 20,5 нмоль/л; в контроле - 407,6 ± 43 нмоль/л; р > 0,5) и нор-мотоническими величинами индекса вегетативного равновесия (273,9 ± 24,1 при значениях нормотонии 90-320).

3. Дистресс оказывает иммунодепрессивное влияние, отраженное в отрицательных корреляционных связях между содержанием кортизола, количеством Т-лимфоцитов и Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов (г = -0,56 и г = -0,39, соответственно), между значениями индекса вегетативного равновесия и количеством Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов (г = -0,63), и проявляющееся в снижении количества Т-лимфоцитов до 50,6 ± 2,02 % и Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов до 42,3 ± 2,6 % (в контроле -68,6 ± 2,8 % и 60,9 ± 0,9 %, соответственно < 0,001, р2 < 0,001) на фоне гиперактивации гуморального иммунитета (ЦИК - 350,6 ± 14,2 у.е.; в контроле - 32,9 ± 1,6 у.е.,р < 0,001), что оказывает отрицательное воздействие на течение туберкулеза, развивающегося у впервые выявленных больных этой группы в виде казеозной пневмонии или обширных инфильтративных процессов с множественной деструкцией легочной ткани, обильным бактериовыделением и тяжелым течением.

4. Эустресс оказывает стимулирующее влияние на клеточный иммунитет, отраженное в положительной корреляционной связи между содержанием кортизола и количеством Т-лимфоцитов (г = +0,38) и проявляющееся в нормальном содержании Т-лимфоцитов (67 ± 1,2 %; в контроле - 68,6 ± 2,8 %; р> 0,5), Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов (59,6 ± 1,4 %, в контроле -60,9 ± 0,9 %,р> 0,5) и ЦИК (30,1 ± 1,9 у.е., в контроле - 32,9 ± 1,6 у.е.,р> 0,5), что способствует развитию у впервые выявленных больных очаговых и ограниченных инфильтративных процессов, протекающих с умеренно выраженными респираторными и интоксикационными проявлениями.

5. Внестрессовое состояние адаптационных систем организма, а следовательно- отсутствие активирующего влияния гормонов стресса на иммунитет, проявляется в разнонаправленных корреляционных связях между адаптационными системами и количеством иммунных клеток (между кортизолом и количеством Т-лимфоцитов г = +0,31; между индексом вегетативного равновесия и количеством Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов г = -0,45), нормальных значениях показателей клеточного иммунитета на фоне умеренной активации гуморальных иммунных реакций (уровень ЦИК составил 88,6 ± 7,7 у.е., в контроле - 32,9 ±1,6 у.е.; р < 0,001), что способствует развитию у впервые выявленных больных очаговых и ограниченных инфильтративных процессов, протекающих со слабо выраженными интоксикационными и респираторными симптомами.

6. У больных в состоянии дистресса показатель прекращения бактерио-выделения по данным люминесцентной микроскопии и посевов составил 18,8 ± 6,9 % и 12,5 ± 5,8 %, соответственно, у больных с эустрессом - 100 %

и 100 %, соответственно, у больных с отсутствием стресса - 81,5 ± 7,5 % и 74,1 ± 9,8 %, соответственно. Закрытия полостей распада не было достигнуто ни у одного больного в состоянии дистресса, у больных с эустрессом этот показатель составил 81,3 ± 9,7 %, у больных с отсутствием стресса -32,3 ± 8,4 %.

7. Применение стресс-лимитирующих препаратов в лечении впервые выявленных больных с казеозной пневмонией и распространенными ин-фильтративными процессами с тяжелым течением способствует ускорению на 1,5 месяца перехода адаптационного синдрома из стадии тревоги в стадию резистентности, что манифестируется снижением содержания кортизола в крови с 829,8 ± 32,8 нмоль/л до 451,2 ± 32,1 нмоль/л (р < 0,001) и индекса вегетативного равновесия с 2155 ± 194 до 556,8 ± 40,9 (р < 0,001), сопровождается стимуляцией клеточного иммунитета в виде увеличения числа Т-лимфоцитов - с 54,1 ± 1,8 % до 64,3 ± 1 %(р< 0,001), снижения концентрации ЦИК с 377,2 ± 24,7 у.е. до 179,6 ±15,1 у.е. (р < 0,001) и приводит к повышению эффективности лечения больных - увеличению показателя прекращения бактериовыделения по данным люминесцентной микроскопии с 18,8 ± 9,1 % до 46,7 ± 9,1 % (р < 0,05), по данным посевов - с 12,5 ± 5,8 % до 40 ± 8,9 % (р < 0,02).

9. Коррекция внестрессового состояния у впервые выявленных больных с очаговым и инфильтративным туберкулезом легких со слабо выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями циклофероном способствует развитию умеренной активации стресс-реализующих систем и клеточного иммунитета, выражающейся в возрастании концентрации кортизола крови с 433,9 ± 21,4 нмоль/л до 530,7 ± 6,9 нмоль/л (р < 0,001) и индекса вегетативного равновесия с 272,7 ± 16,4 до 312,9 ± 11,1 (р < 0,05), увеличении количества лимфоцитов с 26,7 ± 0,8 % до 38,1 ± 1,2 % (р < 0,001) и Т-лимфоцитов - с 66,3 ± 1,1 % до 72,5 ± 1,5 % [р < 0,005), что приводит к повышению эффективности лечения больных - возрастанию показателя закрытия полостей распада с 32,2 ± 8,4 % до 69,2 ± 8,4 % (р < 0,005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На раннем этапе стационарного лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких рекомендуется изучение адаптационных реакций организма для выявления дистресс-реакции и внестрессового состояния адаптационных механизмов, отрицательно влияющих на течение заболевания.

2. Дистресс-реакция проявляется выраженным повышением концентрации кортизола крови, резким возрастанием показателя сердечного ритма индекса вегетативного равновесия, характерной картиной крови в виде лейкоцитоза,

лимфоцитопении, снижения количества эозинофилов, определяется у больных с казеозной пневмонией и распространенным инфильтративным туберкулезом легких с тяжелым течением и подлежит коррекции стресс-лимитирующими препаратами.

3. Внестрессовое состояние больных характеризуется нормальным содержанием кортизола в крови, нормотоническими величинами индекса вегетативного равновесия, неизмененными соотношениями клеточного состава периферической крови, определяется у больных с очаговым и инфильтративным туберкулезом легких, протекающим со слабо выраженными интоксикационными и респираторными симптомами, и является показанием для коррекции стресс-индукторами.

4. Патогенетическая коррекция дистрессового и внестрессового состояния адаптационных механизмов организма, используемая в комплексе с этиотроп-ной терапией, способствует повышению эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Филиппова Т.П. Показатели вегетативной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы у больных туберкулезом легких / Т.П. Филиппова // Тезисы докладов 11 республиканской конференции Эстонской ССР по фтизиатрии и пульмонологии. - Таллин, 1988. - С. 75.

2. Маслаускене Т.П. Причины недостаточной эффективности стационарного лечения больных туберкулезом легких из разных социальных групп / Т.П. Маслаускене, Т.П. Филиппова // Проблемы туберкулеза. - 1989. - № 7. -С. 61-63.

3. Филиппова Т.П. Функциональное состояние адаптационных систем организма и характер течения туберкулеза легких / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева, A.B. Кочкин // Современные наукоемкие технологии. Медицинские науки. - 2004. - № 6. - С. 101-102.

4. Филиппова Т.П. Взаимосвязь между функциональной активностью основных адаптационных систем и течением туберкулеза легких / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 7. - С. 136-141.

5. Клиническая оценка эффективности использования иммуномодулятора циклоферона в лечении больных с малосимптомным течением туберкулеза легких / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева, A.B. Кочкин, О.Н. Новицкая // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 6. - С. 101-106.

6. Васильева Л.С. Дистресс в патогенезе прогрессирующих форм туберкулеза легких / Л.С. Васильева, Т.П. Филиппова // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 6. - С. 202-208.

7. Васильева JI.С. Использование стресс-лимитирующих препаратов в лечении больных с прогрессирующим течением туберкулеза легких / Л .С. Васильева, Т.П. Филиппова // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 6. - С. 24-28.

8. Филиппова Т.П. Особенности течения туберкулеза легких в условиях социально-экономического кризиса и в докризисный период / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева // Сибирь - Восток. - 2006. - № 9. - С. 36-41.

9. Васильева Л.С. Оценка влияния комплекса стресс-лимитирующих препаратов на систему иммунитета и эффективность лечения больных с прогрессирующим течением туберкулеза легких / Л.С. Васильева, Т.П. Филиппова //Сибирь -Восток,- 2006. -№ 11.-С. 14-19.

10. Васильева Л.С. Клинические формы туберкулеза легких с малосимптомным течением / Л.С. Васильева, Т.П. Филиппова // Сибирский медицинский журнал.-2006,-№8.-С. 12-15.

11. Филиппова Т.П. Оценка эффективности использования преднизо-лона в лечении больных с малосимптомным течением туберкулеза легких / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 8. - С. 47-51.

12. Васильева Л.С. Клинические варианты течения туберкулеза легких как проявление адаптационных реакций организма в условиях различных эпидемиологических периодов / Л.С. Васильева, Т.П. Филиппова // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 9. - С. 5-12.

13. Использование иммуномодулятора циклоферона в лечении больных с малосимптомным течением туберкулеза легких / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева, A.B. Кочкин, О.Н. Новицкая // Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники и диагностики туберкулеза. - Иркутск: РИО ИГИУВа, 2007.-С. 130-134.

14. Филиппова Т.П. Клиническая эффективность использования стресс-лимитирующих препаратов в лечении больных с прогрессирующими формами туберкулеза легких / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева // Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники и диагностики туберкулеза. - Иркутск: РИО ИГИУВа, 2007.-С. 126-130.

15. Филиппова Т.П. Течение туберкулеза легких у больных с различным функциональным состоянием основных адаптационных систем организма / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева // Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники и диагностики туберкулеза. - Иркутск: РИО ИГИУВа, 2007. -С. 120-125.

16. Филиппова Т.П. Лечение больных с прогрессирующим течением туберкулеза легких комплексом стресс-лимитирующих препаратов / Т.П. Филиппова, Л.С. Васильева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. -№3,-С. 38-42.

17. Филиппова Т.П. Туберкулез и стресс / Т.П. Филиппова, JI.C. Васильева, А.В. Кочкин. - Иркутск: РИО ИГИУВа, 2007. - 157 с.

18. Filippova Т.Р. The interconnection between condition of stress-realizing systems of organism and nature of course of pulmonary tuberculosis / T,P. Filippova, L.S. Vasiljeva, A.V. Kochkin // The eleventh international symposium of the Japan - Russia medical exchange: Niigata, 2004. - P. 389.

19. The influence of premorbid stressogenic factors upon development of pulmonary tuberculosis / T.P. Filippova, L.S. Vasiljeva, S.N. Shugaeva, A.V. Kochkin // The eleventh international symposium of the Japan - Russia medical exchange: Niigata, 2004. - P. 390.

20. Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптом-ным течением туберкулеза легких [Текст]: пат. 2296996 Рос. Федерация: МПК7 G01N 33/53 / Филиппова Т.П., Васильева Л.С., Кочкин А.В., Новицкая О.Н.; заявитель и патентообладатель ГОУ ДПО ИГИУВ Фед. агентства по здравоохр. и соц. развитию. - № 2006112055/15; заявл. 11.04.06; опубл. 10.04.07, Бюл. № 10.-1 с.

21. Способ выбора патогенетического лечения больных с остропрогрессирующим туберкулезом легких [Текст]: пат. 2299438 Рос. Федерация: МПК7 GO IN 33/48 / Филиппова Т.П., Васильева Л.С., Кочкин А.В.; заявитель и патентообладатель ГОУ ДПО ИГИУВ Фед. агентства по здравоохр. и соц. развитию. ~№ 2006105603/15; заявл. 22.02.06; опубл. 20.05.07, Бюл. № 14. - 1 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГГАС - гипоталамо-гилофизарно-адреналовая система

ГК - глюкокортикостероидные гормоны

ИВР - индекс вегетативного равновесия (показатель сердечного ритма)

иоптд - Иркутский областной противотуберкулезный диспансер

ЛУМБТ - микобактерии туберкулеза с лекарственной устойчивостью

МВТ - микобактерии туберкулеза

МЛУ МВТ - микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

НСТи - индуцированный тест восстановления нитро-синего тетразолия

НСТс - спонтанный тест восстановления нитро-синего тетразолия

ОАС - общий адаптационный синдром

ПУЭТ - период ухудшения эпидемиологии туберкулеза

пэс - период эпидемиологической стабильности

ПЯ-лейк. - палочкоядерные нейтрофильные лейкоциты

САС - симпато-адреналовая система

СЛП - стресс-лимитирующие препараты

СЯ-лейк. - сегментоядерные нейтрофильные лейкоциты

ТГС-синдром - тромбогеморрагический синдром

Т-теоф.-рез. - теофиллин-резистентные Т-лимфоциты

Т-теоф.-чув. - теофиллин-чувствительные Т-лимфоциты

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦФ - циклоферон

И - интерлейкины

Подписано в печать 23.06.2009. Бумага офсетная, формат 60x84'/, Гарнитура Тайме. Усл. леч. л. 2,0 Тираж 100 экз. Заказ № 164-09.

РИО НЦРВХ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon@rol.ru)

Актуальность. Туберкулёз является одной из глобальных проблем современной медицины (Е.М. Белиловский и соавт., 2003; М.И. Перельман и соавт., 2007; М. Kalou et al., 2005; М. Enscrik, 2001; J.M. Grange, A. Zumla, 2002; RJ; Guellar, J.G. Sierra-Madero, 2005; B.K. Floyd et al., 2002). Помимо тенденции.к повсеместному возрастанию распространённости туберкулёза; в последние годы отмечается повышение удельного веса деструктивных; процессов с тяжёлым течением, что связано с; пандемией ВИЧ-инфекции (В.В. Ерохин и соавт., 2005; 0;П. Фролова-и соавт., 2005; Н. Delmotte, 1999; SM. Graham, 2003; P. Vaz et ak, 2003; Е;Е. Gorbett et ali, 2002; A; Mouzinhb; 2004; E. Pcdroni et all, 2002; CI E; Pinheiro et all, 2000) и увеличением количества химиорезистентных штаммов микобактерий (И.А. Васильева, 2002; A.R. Bahrmand*et al;, 2000; S. Lockman et al., 2001; C.H. Gollins, 2001; L. Danelish-vili et al., 1999; J-L. Koeck et al., 2002; A. Van Rie et al;, 1999; D5. Palmero et al., 1999). " ' v

В Российской Федерации ухудшение эпидемиологической ситуации и клинической структуры туберкулёза, регистрируется с середины 90-х гг. прошлого столетия (М.А. Карачунский, 2002; Е.М; Белиловский и соавт., 2003) и, по мнению большинства, исследователей, обусловлено изменением социально-экономической обстановки в стране после распада СССР (М.И: Перельман, 2001; М.В. Шилова, 2001). Известно, что неблагоприятные социальные факторы: оказывают на человека, в, первую очередь, стрессорное влияние, требующее напряжённой деятельности адаптационных (стресс-реализующих) систем организма для выживания в: изменяющихся? условиях социума (Ф.З. Меерсон, 1981; Е.В. Сухова и соавт., 2006).

Известно также, что тяжёлое течение воспалительного процесса, в том числе — воспаления туберкулёзной этиологии; отмечается при его развиши на фоне стадии тревоги стресс-реакцищ индуцированной другими; стрессор-нымй воздействиями: (JI.C. Васильева, 1995; Л.С.Васильева и соавт., 1995;

А.П. Надеев; 1998). Не исключено, что присоединение туберкулёза к, пре-морбидному стрессу, вызванному социальными влияниями, является одной из причин тяжёлого течения заболевания. Эта точка зрения, несомненно, заслуживает внимания и детального изучения.

Наличие взаимосвязи между состоянием адаптационных систем организма больных и характером течения туберкулёза было доказано в, исследованиях И.Г.Гурьевой, Е.В.Старостенко и соавт. (И.Г.Гурьева, Е.В.Старостенко, 1973; И.Г.Гурьева и соавт., 1988; Е.В.Старостенко, 1989; 1993) на основании данных о том, что развитие специфического-воспаления по экссудативно-некротическому типу сопровождается стресс-реакцией (1 тип течения туберкулёза), а фиброзно-продуктивные процессы протекают на внестрессовом фоне. Диспропорция в соотношении глюкокортикоиды (ГК)/минералокортикоиды в сторону преобладания* стимулирующих воспаление минералокортикоидов, выявляемая у больных с 1 типом заболевания, была обозначена как «относительная глюкокортикоидная недостаточность», которую, по мнению авторов, необходимо купировать дополнительным назначением синтетических ГК (И.Г.Гурьева, Е.В.Старостенко, 1973; И.Г.Гурьева и соавт., 1988; Е.В.Старостенко, 1989; 1993). Приведённая аргументация, учитывающая только противовоспалительные эффекты глюко-кортикоидов, требует существенной переоценки в свете современных знаний о дозозависимых механизмах действия ГК в отношении воспаления.

Кроме того, учение о стрессе дифференцирует адаптационные реакции организма на дистресс и эустресс (Г. Селье, 1982). Дистресс (тяжёлый стресс) сопровождается продолжительной гиперпродукцией глюкокорти-коидов и катехоламинов (В.Н. Васильев и B.C. Чугунов, 1985; Дж. Теппер-мен и X. Теппермен, 1989; В.И. Кулинский, 2000), иммунодепрессией (О.А. Макарова, JI.C. Васильева, 2001; 2002; Y. Yamanishi et al., 2003), спонтанной системной альтерацией тканей (Ф.З. Меерсон, 1981; JI.A. Украинская, 2002; М. Wlaschek, К. Scharffetter-Kochanek, 2005), резким снижением резистентности-организма (Ю.Н. Васильев и соавт., 2000), является абсолютным противопоказанием для назначения глюкокортикоидов и показанием для стресс-лимитирующей терапии (JI.C. Васильева и соавт., 1995). Эустресс - адаптивная реакция, оптимизирующая течение вызвавшего её патологического процесса и потому не требующая*дополнительной коррекции (JI.C. Васильева и соавт., 1995; А.Г. Курыгин, 2006).

Следовательно, в контексте современных положений учения о стрессе, патогенетическую коррекцию адаптационных реакций организма необходимо предварять определением вида стресс-реакции. Выяснение патофизиологической основы внестрессового, адекватно активированного «или гиперактивного состояния стресс-реализующих систем организма может изменить тактику патогенетической терапии впервые выявленных больных с различными формами туберкулёза лёгких.

В соответствии с вышесказанным, цель исследования состояла в изучении особенностей течения туберкулёза лёгких у впервые выявленных больных с различным, состоянием стресс-реализующих систем организма, выявлении адаптационных реакций, нуждающихся в коррекции, и в оценке эффективности использования патогенетического воздействия на адаптационные механизмы организма в комплексном лечении больных.

Для реализации поставленной, цели последовательно решались следующие задачи:

1. Обосновать роль преморбидных стрессогенных воздействий в ухудшении современной эпидемиологической обстановки и клинической структуры заболеваемости туберкулёзом лёгких в Иркутской области.

2. Провести дифференцированную оценку функционального состояния адаптационных механизмов организма у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких.

3. Изучить особенности клинического течения туберкулёза лёгких у впервые выявленных больных с разными типами адаптационных реакций организма.

4. Провести сравнительное изучение эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с разными типами активации адаптационных систем организма на фоне применения стандартных схем противотуберкулёзной терапии.

5. Оценить клиническую эффективность стресс-лимитирующих препаратов в комплексном лечении впервые выявленных больных с казеознойпнев-монией и распространённым инфильтративным туберкулёзом лёгких, клинически характеризующимся выраженными интоксикационными и респираторными симптомами.

6. Изучить эффективность лечения впервые выявленных больных с очаговой и инфильтративной формами туберкулеза лёгких, протекающими со слабо выраженными интоксикационными и респираторными симптомами, на фоне применения стресс-индукторной коррекции внестрессового состояния.

Научная новизна. Впервые доказано, что у вновь выявленных больных туберкулёзом лёгких определяются три разных типа адаптационных реакций организма - дистресс, эустресс и внестрессовое состояние. Установлено, что различные адаптационные реакции оказывают разнонаправленное влияние не только на характер течения заболевания, но и на эффективность лечения впервые выявленных больных.

Впервые показано, что у вновь выявленных больных с очаговыми и инфильтративными процессами в лёгких, протекающими с умеренно выраженными интоксикационными и лёгочными симптомами, определяется эу-стресс-реакция, которая формируется в ответ на развитие туберкулёза, стимулирует иммунные реакции! организма, обеспечивает высокую результативность лечения больных и не требует патогенетической коррекции.

Впервые; подтверждена патогенетическая- роль неблагоприятного пре-морбидного стрессогенного фона в ухудшении клинической! структуры заболеваемости туберкулезом лёгких. Установлено, что' интеграция» премор-бидного стресса?и стресса, вызванного туберкулёзным; воспалением, приводит к формированию дистресс-реакции, которая оказывает иммунодепрес-сивное й провоспалительное влияние, является одним из механизмов; патогенеза. заболевания и фактором, снижающим эффективность терапии больных с казеозной пневмонией: и распространёнными инфильтративными процессами с тяжёлым течением.

Приоритетным является; патогенетическое обоснованием необходимости ограничения «дистресса,у больных этой группы. Доказано, что использование-стресс-л имитирующей терапии в лечении больных с казеозной. пневмонией и распространённым инфильтративным туберкулёзом с выраженные ми респираторными и интоксикационными проявлениями приводит к снижению активности адаптационных систем организма, переходу стадии; тревоги. дистресса в стадию резистентности! и, как следствие, к стимуляции реакций клеточного иммунитета и репаративных процессов в легких.

Раскрыта патогенетическая роль внестрессового состояния, обосновано его влияние на! эффективность лечения впервые, выявленных больных с очаговой и инфильтративнойг формами туберкулёза лёгких-, протекающими со слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами. Показано, что применение циклоферона, обладающего стресс-индукторным воздействием, приводит к стимуляции процессов заживления лёгочной ткани у больных этой группы.

Практическая значимость. Разработаны новые, основанные на коррекции адаптационных реакций организма, патогенетические подходы к комплексной противотуберкулёзной терапии, позволяющие повысить эффективность лечения впервые выявленных больных.

Доказано, что применение стресс-лимитирующих препаратов в лечении больных с казеозной пневмонией и распространёнными инфильтратив-ными процессами, клинически характеризующимися выраженными интоксикационными и лёгочными симптомами, ограничивает альтерирующее и иммуносупрессорное действие дистресса, способствует повышению выживаемости и эффективности лечения больных этой группы. Использование стресс-индуктора циклоферона в комплексной терапии впервые выявленных больных с очаговым и инфильтративным туберкулёзом лёгких со слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами приводит к существенному возрастанию эффективности лечения больных.

Определены объективные гематологические критерии выбора тактики патогенетической терапии впервые выявленных больных с учетом их адаптационного статуса. Показано, что критериями дистресса являются нейтро-фильный лейкоцитоз, лимфоцитопения и снижение количества эозинофилов, критериями эустресса — лимфоцитоз и нейтропения, индикатором отсутствия^ активации адаптационных систем служит нормальное соотношение лейкоцитов периферической крови.

Получены 2 патента РФ на изобретения «Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптомным течением туберкулеза легких» (№ 2296996) и «Способ выбора патогенетического лечения больных с остропрогрессирующим туберкулезом легких» (№ 2299438).

Научные положения, выносимые на защиту:

1. У впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких определяются три типа адаптационных реакций организма - дистресс, эустресс и внестрес-совое состояние, являющиеся важными патогенетическими звеньями развития разных клинических вариантов заболевания.

2. У впервые выявленных больных с очаговыми и ограниченными, ин-фильтративными формами туберкулёза лёгких, протекающими с умеренно выраженными интоксикационными и респираторными.симптомами, выявляв ется эустресс, который обеспечивает оптимальное развитие иммунной и воспалительной реакций; высокую эффективность этиотропного лечения больных.

3. Для? впервые выявленных больных с казеозной пневмонией■) и распространённым инфильтративным туберкулёзом, протекающим с выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями; характерна ди-стрессовая гиперактивность адаптационных систем, углубляющая иммунодефицит, стимулирующая альтеративные процессы в лёпсих,, снижающая эффективность терапии больных и требующая стрёсс-лимитирующей коррекции:

4. У впервые выявленных больных с очаговыми и ограниченными ин-фильтративными формами туберкулёза лёгких, клинически проявляющимися слабо выраженными интоксикационными и лёгочными. симптомами;, определяется внёстрессовое состояние- адаптационных систем, снижающее эффективность лечения больных и требующее коррекции стресс-индукторами.

5. Использование патогенетической коррекции дистрессового и вне-стрессового состояния в , комплексной^ противотуберкулёзной терапии способствует повышению эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких как по прекращению бактериовыделения, так и по закрытию полостей распада.

Апробация. Материалы диссертации представлены на заседаниях Общества фтизиатров Иркутской области (Иркутск, 2004, 2005, 2006, 2007 гг.), на заочной электронной конференции «Современные проблемы науки и образования» (15-20 ноября 2004 г.), на XI международном симпозиуме Российско-Японского Медицинского Обмена (Niigata, 2004), на научной конференции ИГМУ «Новые технологии в медицине» (Иркутск, 2006), на международном конкурсе «Циклоферон: 10 лет в клинической практике» (Санкт-Петербург, 2006 — вторая премия), на совместном заседании кафедр фтизио-пульмонологии, гистологии, цитологии и эмбриологии, нормальной и патологической физиологии ИГМУ (Иркутск, 2008), на расширенном заседании проблемной комиссии ИГМУ «Морфология, физиология и общая патология» с участием кафедры фтизиопульмонологии (Иркутск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных статей (в том числе, 13 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ) и монография «Туберкулёз и стресс», получено 2 патента на изобретения.

выводы

1. Неблагоприятная эпидемиологическая ситуация и ухудшение: клинической структуры заболеваемости туберкулёзом в Иркутской области в значительной степени: обусловлены современным возрастанием стрессоген-ности социально-экономических факторов, что следует из большей подверженности заболеванию туберкулёзом стрессированных в преморбидном периоде лиц (уровень преморбидного стресса у впервые выявленных больных составил 349,7±17,9 баллов, у здоровых - 183,9±10,5 баллов по шкале Холмса-Рейха; р<0,001), а также из увеличения характеризующего напряжённость симпато-адреналовой системы показателя сердечного ритма индекса вегетативного равновесия с 290,1±13,6 у впервые выявленных больных периода. 1987-90 гг. до 511,9±91,6 у впервые: выявленных больных периода 2003-06 гг. (р<0,02). г---"-"

2. В условиях современной эпидемиологической обстановки? выделят ются три группы: впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с различным состоянием адаптационных систем организма - дистрессом, эустрес-сом и отсутствием стресса. Дистресс в стадии: тревоги проявляется: выраженным повышением концентрации: кортизола крови до 814±34,7 нмоль/л (в контроле - 407,6±43 нмоль/л; р<0,001) и резким возрастанием показателя сердечного ритма индекса вегетативного равновесия до 2094±211,2 (в контроле - 98,7±3>8; р<0,001), эустресс в стадии резистентности - умеренным повышением уровнем кортизола крови (558,2±22;8 нмоль/л; в контроле — 407,6±43 нмоль/л; р<0,005) и нормотоничёскими величинами индекса вегетативного равновесия - 217,8±16,5 (при значениях нормотонии от 90 до 320), в!нестрессовое состояние - нормальными значениями уровня кортизола крови (436,2±20^5 нмоль/л; в контроле - 407,6±43 нмоль/л; р>0,5) и нормотоничёскими величинами индекса вегетативного равновесия (273,9±24,1 при значениях нормотонии 90 - 320).

3: Дистресс оказывает иммунодепрессивное влияние, отражённое в отрицательных корреляционных связях между содержанием кортизола, количеством Т-лимфоцитов и Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов (г=-0,56 и г=-0,39, соответственно), между значениями индекса вегетативного равновесия и количеством Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов (г=-0,63), и проявляющееся в снижении количества Т-лимфоцитов до 50,6±2,02% и Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов до 42,3±2,6% (в контроле - 68,6±2,8% и 60,9±0,9%, соответственно - pi<0,001, р2<0,001) на фоне гиперактивации гуморального иммунитета (ЦИК - 350,6±14,2 у.е.; в контроле - 32,9±1,6 у.е., р<0,001), что оказывает отрицательное воздействие на течение туберкулёза, развивающегося у впервые выявленных больных этой группы в виде казеозной пневмонии или обширных инфильтративных процессов с множественной деструкцией лёгочной ткани, обильным бактериовыделением и тяжёлым течением.

4. Эустресс оказывает стимулирующее влияние на клеточный иммунитет, отражённое в* положительной корреляционной связи между содержанием кортизола и количеством Т-лимфоцитов (г =+0,38) и проявляющееся' в нормальном содержании Т-лимфоцитов (67±1,2%; в контроле - 68,6±2,8%; Pi>0,5), Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов (59,6±1,4%, в контроле -60,9±0,9%, р2>0,5) и ЦИК (30,1±1,9 у.е., в контроле - 32,9±1,6 у.е., pi>0>5), что способствует развитию у впервые выявленных больных очаговых и ограниченных инфильтративных процессов, протекающих с умеренно выраженными респираторными и интоксикационными проявлениями.

5. Внестрессовое состояние адаптационных систем организма у впервые выявленных больных туберкулезом, а следовательно - отсутствие активирующего влияния гормонов стресса на иммунитет, проявляется в разнонаправленных корреляционных связях между адаптационными системами и количеством иммунных клеток (между кортизолом и количеством Т-лимфоцитов г=+0,31; между ИВР и количеством Т-теофиллин-резистентных лимфоцитов г=-0;45),, нормальных значениях показателей; клеточного иммунитета на фоне умеренной активации гуморальных иммунных реакций (уровень ЦИК составил 88,6±7,7 у.е., в контроле - 32,9±1,6 у.е.; р<0,001), что способствует развитию у впервые выявленных больных очаговых и ограниченных инфильтративных процессов, протекающих со слабо выраженными; интоксикационными шреспираторными симптомами:

6. У больных в. состоянии дистресса показатель прекращения бактериовыделения по данным люминесцентной микроскопии и посевов составил 18,8±6,9% и 12,5±5,8%, соответственно; у больных с эустрессом - 100% и 100%,; соответственно; у больных, с отсутствием! стресса - 81,5±7,5% и 74,1±9,8%, соответственно: Закрытия полостей?распада; не было достигнуто ни у одного больного в состоянии дистресса, у больных с эустрессом этот показатель составил 81,3±9;7%, у больных с отсутствием; стресса -32;3±8;4%.

7. Применение стресс-лимитирующих препаратов в лечении впервые выявленных больных с казеозной» пневмонией И' распространёнными; ин-фильтративными процессами с тяжёлым течением способствует, ускорению на 1,5 месяца перехода адаптационного синдрома из стадии тревоги в стадию резистентности,. что манифестируется снижением содержания. кортизола в крови с. 829,8±323 нмоль/л до 451,2±32,1; нмоль/л (р<0,001) и индекса вегетативного равновесия с 21-55±194 до 556,8±40,9 (р<0,001), сопровождается стимуляцией . клеточного иммунитета в; виде увеличения числа Т-лимфоцитов - с 54,1±1,8% до 64,3±1%(р<0,001), снижения концентрации ЦИК с 377,2±24,7 у.е. до 179,6±15,1 у.е. (р<0,001) и приводит к повышению эффективности лечения больных .— увеличению показателя- прекращения бактериовыделения по данным люминесцентной микроскопии с 18,8±9,1% до 46,7±9,1 % (р<0,05), по данным посевов - с 12,5±5,8% до 40±8,9% (р<0,02).

8. Коррекция внестрессового состояния у впервые выявленных больных с очаговым и инфильтративным туберкулёзом лёгких со слабо выраженными интоксикациионными и респираторными проявлениями циклофероном способствует развитию умеренной активации стресс-реализующих систем и клеточного иммунитета, выражающейся в возрастании концентрации кортизола крови с 433,9±21,4 нмоль/л до 530,7±6,9 нмоль/л (р<0,001) и индекса вегетативного равновесия с 272,7±16,4 до 312,9±11,1 (р<0,05), увеличении количества лимфоцитов с 26,7±0,8% до 38,1±1,2% (р<0,001) и Т-лимфоцитов - с 66,3±1,1% до 72,5±1,5% (р<0,005), что приводит к повышению эффективности лечения больных - возрастанию показателя закрытия полостей распада с 32,2±8,4% до 69,2±8,4% (р<0,005).