Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологические основы фармако-токсического действия пироксикама

с ОД МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

С"'1 'ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

. На правах рукописи

ВЕРШИНИН Александр Тимофеевич

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФАРМАКО-ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПИРОКСИКАМА

14.00.16 - патофизиология 14.00.25 - фармакология

?

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь - 1994

Работа выполнена на кафедре фармакологии

Пермской государственной медицинской академии

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор А.С.Закс

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор И.Ф.Елькин; кандидат медицинских наук, доцент Э.В.Манжелевская

Ведущее учреждение - Московский государственный

медицинский университет им.Н.И.Пирогова

Защита состоится "_" 1994г. в часов

на заседании специализированного совета К 084.09.01 при Пермской государственной медицинской академии (614000, г.Пермь, ул.Куйбышева,39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан _" 1994г.

Ученый секретарь специализированного совета К 084.09.01 кандидат медицинских наук, доцент

Р.С.Кузяев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЮШ, '

Актуальность проЗлз;«. В настоящее время во всем мире синтезируется несколько десятков эйзличных химических соединений с противовоспалительным, "болеутоляющим и жаропонижающ™ действием, важнейшая роль при этом ' отводится поиску веществ, потенциально пополняющих группу КП8С. Препараты, созданные в последние 2-3' десятилетия, постепенно вытесняют большинство применяемых . ранее лекарственных средств. 'Значительно снизился интерес клиницистов к производным салициловой кислоты и пи-разолона. 3 ряде стран ухе изъяты из терапии амидопирин, • Оутазок, оксифенбутазон. Происходит переоценка и современных НПВС, что связано со стремлением иметь в арсенале не только высокоэффективные, по и малотоксичиче препараты. На мировом рынке НПЗС и в клинической практике доминируют напроксен, вольтарен и плроксикам, тогда как, например, объем продаж индометацина и ибупрофена, начиная с 1580 года, характеризуется э^эгодным резким ски:хе-ниом, что объясняется высокой токсичностью первого и низкой противовоспалительной активность» последнего.

" Пирокйикам - вещество из серии знольных 1,2 бензо-. тиазинов пополнил ряды НПЗС в 1970 году. £го создание и'внедрение считается за рубежом новым этапом б терапии воспалительных заболеваний. Это связано с тем, что з условиях двойных слепых исследований пироксикам превосхо-дит^напроксен: вольтарен и другие НПЗС при лечении ревматоидного ар1р*,:та, анкилозирущего слондилнта, артрозов, подагры И пр. (Г. .1'з1ок!1 ot а!., 19"?' Г. еЬ

1981; s.Dahl, J.Ward, 1382). Те же исследования привели к заключению, что и по переносимости он выгодно отличается от других НПВС 1 класса. Преимуществом препарата является г возможность применения его не 4-6, а 1-2 раза в сутки, что объясняется длительной элиминацией из организма ;n.Brogden et al., 198t; P.Schiantareili, P.Acerbi, G.Iovic, 1981).

Существующие в отечественной литературе публикация

по фармакологии пироксикама единичны и противоречивы

j ■

кР.Д.Сюбаев и соав-i., 198G; Л.В.Яковлева и соавт., 1989). Это подчеркивает необходимость тщательной переоценки препарата и раскрытия патофизиологических основ его эффектов в условиях эксперимента. Их результаты становятся особо актуальными в связи с включением пироксикама ч в социальный заказ Министерстве, Здравоохранения СССР Минмедоиопрому (1965г.), а также в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (1992г.), подлежащих воспроизводству, поскольку до настоящего времени потребности в препарате удовлетворяются лишь частично и к тому не исключительно за счет импорта. Задача создания субстанции отечественного пироксикама успешно решена в Иркутском -.институте ^органической химии СО РАН (ИрлОХ)х, где осуществлен оригинальный синтез соединения и его тодорастворккой калиевой соли..

Цель работы. Целью настоящей работы является переоценка и углубленное изучение на патофиьаологических чо-

х Академик РАН М. Г.Воронков, ведущий научный сотрудник -доктор химических наук А.С.Медведева

делях противовоспалительных, аналъг-етических, жаропонижающих и токсических свойсгз субстанции пироксикама (ИрМОХ) и се идентификация с субстанцией пироксикама фирмы КНС1,

Задачи исследования:

- характеристика и анализ механизма противовоспалительного действия пироксикама (ИрИОХ) с почо^ью различиях моделей и фаз нармергического и гиперергического (адък>-вантнкй артрит) воспаления;

- изучение обезболипаюдего действия пироксикама (ИрИОХ) и его комбинаций с веществами других групп при различных видах болевого раздражения;

- исследование жаропонижающего действия пироксикама (ИрИОХ);

- изучение временных периметров действия пироксикама (ИрИОХ) и его калиевой соли;

- характеристика острой и иронической токсичности и ульцерогенности пироксикама (Ир'/2Х);

- сравнительная характеристика основных свойств пироксикама (ИрИОХ) и пироксикама фирм КИСА (эталон)..

Научная новизаа: впервые осуществлены систематические фармако-токсикологические исследования субстанции отечественного пироксикама (ИрИОХ);. выяснены некоторые механизмы действия, не связанные с его влия;:::еи на прос-тагландинсинтетазу; установлена неоднозначная зависимость его противовоспалительного эффекта от дозы, концентрации в крови и времени введения перед флогогеном;. исследованы временные параметры »арог •• -дающего действия пироксикама

-б-

л противовоспалительного я ачальгетического гфректа во-дэрситворхиой калиевой соли прл.различных путях введё-ния; изучена возможность комбинированного применения пи-ро=:сика:.та с ьеществами,других фармакологических групп при обезболивания.'

'{аучао-прпксичзокац ценность: с помощью разнообразных моделей патологических состоять! и с учеъом Рекомендаций $армкоил?-»тч '<13 поонсд ж* зсэстороинае до- . клинические, исследования субстанции отечественного пи-ролспкама и идентификации епо осноэнух счолстя с таковыми зарубежного аналога, без чего невозможны клинические _

испытания, внедрение- препарата в производство и терапеэ-

/

тичеекую практику; в механизме действия пироксикама обнаружено также мембрчностабшшнируацее и антпкинлновое влияние, что .распирает ¡и.чапания к его применению; констатирована значительно лучшая переносимость пироксикама по сравнению с ьольгар^ном на фоне адъювантного артрита,, то есть в условиях, наиболее здекватшгх коллагенозам чело пока; установлена существенно важная 'дли клиники меньшая ульцерогенность-' пироксикама, чем у вольтарена; пред лож ."лп . новче схемьг применения препарата з терапии заболеваний воспалительного генсза, а также его исполь-зозание -и ^а.уестве мощного тд ''литзтьно действу»>циго ропонлхащего средства; показана целесообразность совместно го назначения'пироксикама с гангл^оолокаторами я спазмолитиками, потенцируоишмч его аналышический аффект ;'изучены 'перопсктйзч внутривенного применения водорастворимой калиевой соли пироксикама (МрИОХ) .с целью

получения быстрого обезболивания или противовоспалительного действия.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на У1 Всесоюзном съезде фармакологов "Фармакология и научно-технический прогресс" (Ташкент, 1988), на Всесоюзной научной конференции "Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы" (Москва, 1989).

/

Публикации. Материалы диссертации отражены в 2 статьях, 2 тезисах, депонированном отчете о НИР.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 136 страницах машинописного текста,включая 20 таблиц, 3 рисунка, и состоит из введения, обзора литературы, раздела. "Материалы и методы", 4 глав собственных исследований, общего заключения, выводов, указателя литературы, включающего 201 наименование. из них 38 отечественных и 163 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ,

Опыты проведаны на 978 белых беспородных крысах обоего пола массой 140-250 г и 730 белых нелинейных -мызах 16-22 г.

Крысам субстанцию пироксикаыа (ИрИОХ) вводили в различных дозах черёз рот или внутрибршинно. в-0,2% водной эмульсии с твином-80, водорастворимую калиевую соль пи-роксикама (КрИОХ)пероральяо з такой яе эмульсии или внутримышечно и внутривенно з 0,9$ растворе натрия хлорида. В острых опытах объем жидкости, применяемой перо-рально и влутрибршинко, всегда составлял 1 мл/100 г мае-

сы тела, - внутривенно и внутримышечно -0,1 мл/100 г массч тела. При адъювантним артрите и изучении хронической токсичности пироксикам ежедневно вводили, через рот э постоянном объеме, равном 0,5 ил/100 г маем тела.

У мьглей. пироксикам (ИрЖШ применяли в различных дозах пероралько и внутрибршинно также в емульсиис твк-ном-80 (0,2 мл/Юг массы тела), а водорастворимую калиевую соль - внутривенно в 0,9$ растворе натрия хлорида (0,1 мл/Юг массы тела).

Условия введения животным эталонных веществ: субстанций пироксакама производства Югославии (КРКА), Болгарии, Китая, субстанции зольтарена (Циба-Гейга), аце-тилсалицилоьой кислоты и бутадиона (оба СССР) - были аналогичны таковым сравниваемого с ними пироксикама (Ир'/'ОХ)

' ;1лл воспроизведении ряда моделей острого экссудатив-ного воспаления иснользонлли следующий набор флогогенов: каррагенин (Сигма), гкетамин (Спора), серотонин (Реанал), брадикинин (Сандоз), декстран, каолин. Их введение поц подошвенный апоневроз задних конечностей крас осуществляли в 0 , 1 мл дистиллированной воды в различных для каждого концентрациях.

Адъювантнып артрит вызывали у крыс субплантарной инъекцией в заднюю конечность 0,1 мл полного адъеванта ¿рейвда - взвеси 5 мг БЦК ИЭМ. СССР в 1 мл вазелинового масла.

С целью более точного измерения исходного объема лап и его прироста, обусловленного инициацией отеков,

нами был сконструирован специальный полуавтоматический онкометрх. Принцип его работы состоит в автоматической фиксации постоянного уровня яоды я измерительном цилиндре после заполнения, что позволяет объективно оценить истинный "сухой" объем конечностей и облегчает труд экспериментатора.

' Для унификации репучьтатоз ирлаенояия исследуемых веществ их противовоспалительную эффективность,., выражаемую в % торможения отека, рассчитывали по форму не ( ХП.Тринус и соавт. ,1975):

$ угнетения воспаления = . 100р,

1/к.

где гк. - прирост объема лап в среднем у контрольных животных {%); \*о - прирост объема лап в среднем у леченных животных (Я).

Исследование апальгетической активности пироксикама (ИрИОХ) проводили, оценивая подавление им болевой реакции - у мышей при термическом воздействии ("горячая пластинка")', а также в виде "корчей", возникакцих при химическом раздражении. "Корчи" - судорожные сокращение брюшны.< мыпц* сопровождающиеся ветягиванкей зэдйих конечностей и прогибанием спины, - вызывали Енутрибршинным введением 0,25мл 0,75/'' раствора уксусной кислоты пял сг>ет.еприготовте:шогс растзора ацетилхолина из расчета 0,0034 мг к 0,03 мл на 1г массы тела. Обезболивающую эффективность предварительно применяемых сецеств оценивали по их способности умеиь-

х Удостоверение на рацпредложение Ш 12бЬ, веданное ПГМИ 19.05.8бг.

шать (в %), в сравнении с контролем, количество "корчей", зарегистрированное в течение ¡0 минут после.инъекции альгогена. >

)

Жаропонижающую актйвность пироксикама (ИрИОХ) и эталонных препаратов изучали на модели экспериментальной лихорадки у крыс,' создаваемой подкожным введением в область спины 12/5 суспензии пивных дрожжей в 0,9$ растворе натрия хлорида из расчета 1 мл/100 г массы тела.

Особенности учета эффектов и условия введения веществ, описание техники проведения фармакологических и токсикологических исследований лриведены в методиках со- • ответствующих разделов "Собственных результатов" в диссертации.

Полученные данные обрабатывали статистически, используя критерий Стъодента и,Вилкоксона-Манна-Уитни, а-также с помощью ЭВМ "Искра-1256". Результаты сравнения считались достоверными при Р А 0,д5 (М.Л.Беленький, 1953; Е.В.Гублер, А.А.Генкин, 1973).

. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Приступая к исследованиям, мы считали их целью, 'во-первых, углубленную характеристику свойств пироксикама,

I

во-вторых, идентификацию основных параметров действия-субстанции отечественного пироксикама (ИрИОХ) и импортного, полученного по оригинальной технологии фирмы КРКА. Одновременно мы сопоставляем пироксикам по различным видам .активности с вольтареном (Циба-Гейга) - одним из наиболее эффективных малотоксичных современных НПВС.

Установлено, что пироксикалгу (ИрЛОХ) присущ гармоничное сочетание высокой противокоспалительной, анальге-тической и жаропошкащей акт юности, характернее для НПВС 1 класса.

При определении параметров антиэкссудативного действия пироксикама (ИрИОХ) на каррагеничовой модели воспаления мы констатировали его крайне малую ВД50, составляющую всего 3 мг/кг. Наши данные находятся в заметном противоречии с отдельными указаниями на хо, что пироксикам по этому тесту менее активен, чем вольтарен (ортофен), индо-метацин и напроксен, и имеет ^50» РавнУю 20 мг/кг. Последнее явно расходится и с многочисленными зарубежными публикациями, содержащими близкие нам результаты се.н.\71-еегсап, 19' Г; I. о.оиегпвзс et а1., 1979; Г.Опак! а1., 1983- ' .п.ВгоБ'1ег: ей в1., 1984). В опытах с каррагениновым воспалением мы установили, что ^Цэд пироксикама (ИрИОХ) и его зарубежных аналогов достоверно не отличаются друг от друга, указывая на идентичность субстанций. К тому же терапевтический индекс пироксикама (ИрИОХ) превосходит в 2,7 раза таковой вольтареиа (ортофена) и в 27 раз - ин-дометацина, что способствует уяснению места пироксикама среди современных КПЗС (табл. 1,2).

Изучение зависимости эффекта пироксикама от доз показало, что ее линейный характер сохранялся лишь в диапазоне от 2,5 до 4 мг/кг. Повышение дозы вплоть до 10 мг/кг но приводило к достоверному усилению противоотеч-ного дейстьпя. Отсюда вытекает потребность в пересмотре схем назначения пироксикама в клинике, неонравданиость его использования г? больших дозах.

Среднеэффективные дозы субстанций отечественного и зарубежных образцов пироксикама, ортофена, индометацина и напроксена при кар-рагенино.вом воспалении (собственные и литературные данные)

М рма( страна )-. изготовитель ЕД50(мг/кг) Автор

Л1А(лабораторн.) 3,0 Vfieeman, 1970

Pfizer (США) 4,5 Otterijeim et al.,

КРлА(Юго с лазия) ?с.,с Сюбаев и соавт.,' 1986

г"РКА( Югославия) 1,8 Яковлева и соавт., 1989

КРКА(Югос1авия) Собственные данные

КрИОХ(СССР) 3,0 и _

Китай П ') , II

Болгария 2,5 It

0 ртофе н (ВНИХМ) 8,0 Сюбаев и соавт., 1986

Индометацин (ВНИХФИГ 10,0

Напроксен(Индия) 15,0 п

Весомый преимуществом,пироксикама перед другими НПВС является большая длительность .его противовоспалительного действия. В наших опытах даже при инъекции кар-рагенина через 24-30 часов после введения пироксикама

Терапевтические индекса (ЛД50/ВД50 по каррагенину) субстанций отечественного и зарубежных образцов пироксикама, ортофена, индометацина и напроксена (собственнее и литературные данные)

Вещество Терапевтический индекс Авторы

Пироксикам(Pfizer) 120,0 V.'isenan, 197С

(КИСА) 205,0 Яковлева и соавт., 1989

(КИСА) 14,5 Сюбаез и соавт., 1S86

(КИСА) 129,0 Собственные данные

(ИрИОХ) 127,0 н

Ортофен(ВНИХФИ) 46,3 Сюбаев и соавт., 1986

Индометацин (ВНЖФИ) 4,7 II

Напроксен(Индия) 41,0 И

(ИрИОХ) наблюдался достоверна;'; антиэкссудативный эффект. Эти результаты, кстати, говорят и о возможности, профилактического назначения препарата, например, з стоматологии, гинекологии, спорте и т.д. Более coro, нам представляется весьма целесообразным пополнить Методические рекомендации по доклиническому исследованию НПВС требованием изучения основного эффекта веществ, вводимых за 24-6 часов до индукции воспаления. По нашим данным..кета--

ти, бутадион (40 мг/кг), также относящийся к длительно действующим флоголитикам, примененный за сутки до кар-рагенина, на ртрк лап не повлиял.

Содержание пироксикама (ИрИОХ) в крови в .различные сроки ::оеле его однократного взедения, в основном, хорошо коррелировало с выраженностью противоотечного действия. Через 30 часов достигалась минимальная концентрация препарата (8,3 мгг/мл), еще обеспечивающая достоверный эффект (29551. Вместе с тем, последний полностью отсутствовал даже при концентрации пироксикама (ИрИОХ), в 1,4 раза большей, если таковая создавалась на 4-е сутки после прекращения недельного ежедневного применения препарата. Объяснение этой неоднозначности зависимости эффекта от содержания пироксикама в крови требует, вероятно, учета его распределения и в тканях, и в синовиальной жидкости. Тем не менее, результаты наших опытов предполагают возможность применения пироксикама в условиях клиники,используя после назначения его насыщающей дозы - поддерживающие, либо увеличивая интервалы между его приемами в несколько повышенной дозировке. И то, и другое привело бы к уменьшению побочных эффектов препарата, т.к. гастроток-сические проявления, первостепенные, з основном, для всих НПВС, у пироксикама быстро обратимы (Я.А.Сигидин и со-авт., 1988).

Анализ динамики развития ан^иэкссудативного действия пироксикама (ИрИОХ) при карпнгенинозом воспаление убедительно проиллюстрировал преимущественную связь его противовоспалительного эффекта с влиянием на простаглан-

диноьуо фазу реакции. Трудно, однако, свести к этому весь сложней механизм противовоспалительного действия моцного флоголитика. По нашим данным, здесь надо иметь в пилу "с^е акт;г.:ингляозое влияние, на что указывают результата опытов с брадикинином и каолином- флогогеном, стимулирующим процессы кининообразонания (г.Гипа-. 1сига е1 а1., 1988). Наконец, подавление пироксикахом декстраноного воспаления, но не отеков, вызванных экзогенными гистамияом и серотонином, свидетельствует о его мембраностабиллзиру\~мем воздействии, по крайней мере, на тучные клетки и базофилы (М.И.Коршенинникова, 1Э73; Г.И.Степанюк, 1589; ¡.-".ЛпДегвоп.Г..*.- -.те,с.г.'..'ее!.?7'0.

Влияние на пролиферативную стадию воспаления пирок-сикам (ИрКОХ) четко продемонстрировал на модели "бумажной гранулемы" у крыс. Зго ежедневное применение в дозе 10 мг/кг уменьшало мазеу грануляционно-фиброзной ткани почти вдвое по сравнению с контролем. Пто из сопровождалось снижением массы тела животн:гх, характерна для фе-нилбутазона, такяз ограничьзающпм пролиферацию г. ч !в-шап,137с). Пиак данное кал ад подг;:еркденме в опытах Л.В.Яковлевой и соант. 1936), где антипролиферативный эффект пирокеккама (К'РХА) в су точной дозе 11,7 мг/кг составил 54$ (Р / 0,05).

Противовоспалительную активность пкро:ссичамз(ЯрИОХ) позволила оценлть и чакбо^е адекватная модель колл!лг?но-зов человека - *цъ»заптний артрит у крыс (А. П.СардтК!.оз, 1ЭВЗ; ::-гЛпо. л."."ег,'" оыявил-исп

высокая эффективность препарата кал при сочетанном про-

филактико-терапевтическом, так и при терапевтическом назначении. В обоих случаях пироксикам (ИрИОХ) значительно превосходил по многим параметрам выбранный в качестве эталона вольтарен (Цио'а-Гейга). Уже при оценке их влияния в зквиэффективных по карратекиновому воспалению дозах на первичную экссудативную реакцию при АА отмечалась достоверно более высокая активность первого. Оба вещества практически полностью предупредили развитие второй фазы АА в отношении суставов лап, в которые вводили ПА&, остальных конечностей и хвоста. Однако применение вольта-рена сопровождалось токсическими проявлениями и вызвало гибель о из 6 животных, гипертрофию надпочечников и инволюцию тимуса. Соответственно о значительно лучшей переносимости пироксикама (ИрИОХ) на фоне АА свидетельствовало не только выживание всех крыс в группе, которые по внешнему виду, активности поведения, динамике массы тела, трофике кожи и слизистых оболочек не отличались от здоровых, но и его тимуссберегающее действие и отсутствие влияния на надпочечники.

При- назначении исследуемых веществ, начиная с 16-го по 30-й день АА, выявилась их высокая терапевтическая активность, причем для одинакового подавления отека задних лап, в одну из которых вводили ПА'±>, требовалась вдвое меньшая доза пироксикама, чем вольтарена - соответственно 0,3 и 0,6 мг/кг. Достоверно лучшим был эффект пироксикама и в отношении суставов остальных конечностей и хвоста, нарастания массы тела, не говоря уже о его тимуссберегающем действии. Скорее всего, эти отличия имеют ка-

честзенный характер и могут оказываться при длительном применении обоих НП8С в условиях клиники, где очень важным для ревматологии является иммунотропность пироксика-ма, способность его, при определенных условиях действовать иммуномодулирующе (А.С.Закс и соавт.,. 1987).

Переходя к характеристике обезболивающего действия пироксикама, напомним, что и здесь существует весьма серьезная противоречивость литературных сообщений. Согласно о-Н.кг-е^г, (1978), пироксикам на модели феншгхи-ноновых "корчей" в И раз активнее напроксена и в 64 раза - аспирина. По данным же Р.Д.Сюбаева и соавт.(1986), его ЕД50 при уксусных "корчах" равна 92 мг/кг и он значительно уступает вольтарену (ортофену); напроксену, пир-профену, ивдометацину, незначительно, превосходя ацетилсалициловую кислоту, а при ацетилхолиновых "корчах" (ЕДзд = 36 мг/кг) он даже менее активен, чем анальгин и амидопирин.

3 наших опытах установлена достаточно высокая обезболивающая активность пироксикама (ИрШХ) при уксусных "корч&х" у мышей, генез которых во многом связан с избыточным кининогеназом. Его ЩЦ50 составила 14 мг/кг и практически совпала с такозой пироксикама фирмы КРКА (15мг/ кг)..Зольтарен (Циба-Гейга) оказался достоверно менее активен и имел ЭД50, равную 23 мг/кг. Оба НПЗС на порядок превосходили ацетилсалициловую кислоту (табл. 3). 3 то же врем51 надо отметить, что обезболивающая активность пироксикама и вольтарена относительно ниже, чем противовоспалительная, если судить по величине их йДсП при уксусных'

Аналъгетическаи активность л;:роксикама(ИрИОХ), пирокскхама (лНСА), вольтарона (Циба-Гейга) и АСК, вводима через рот за 1 час до вызывания уксусных "корчей" у мышей

Вещество (мг/кг) о Обезболивающая эффективность (./») ЕДд^(мг/кг)

Пипотссикам (Йр70Х) 5 10 15 20 21 36хх 53ххх б4ххх 14(12 * 1?)

Пироксикам ТКРКА) 5 10 14 20 24 Збта 60ухх 15(11 т 20)

Вольтаоен (Циба-Гейга) 5 10 20 25 О 22х 43 хх 54ухх 23(20 4- 26)

50 5

ЛСК . 100 200 -100 22 о г. xxx •и ии б2ххх 290(1614-522)

Примечание.-., 1 . П каждой опытной и контрольной группе - по 3 особей. ¡Эффект достоверен при Р / :

о х. п «о хх. л <"»п1 xxx

| v1. * ) % """ ) v | v/ v 1 •

"корчах" л кароагенинозом отояэ. Зтс, з данном случае, скорее всего, говорит об опосрздозаниом влиянии веществ на с'олзнуо реч::пио л л счет утмегеялл и:/,л биосинтеза простаглчкдако?, пэзмзаккгих чуззгвлтелькость ноцицепто-ров к альгоге пм, в том числе, кининам.

Зажным преимуществом пиролсикамаШрИОХ)' как анальге-' тика оказалась возможность его профилактического назначе-кия,т.к.он достоверно уменьшал количество'уксусных"корчей" (на 34;') г при введении'за 24 часа до«альгогена, что не было характерно для вольтарена.

Еще -значительно более высокую анальгетичеркую активность проявил пироксикам(ИрИОХ) на модели ацетилхолинозых "корчей',' при которых его ЗДзд составила 0,6 мг/кг.Их полное подавление он обеспечивал в дозе 3,3мг/кг, практически со-' впадающей с £$50 при каррагениновом воейалении. Выраженный • эффект имел место и от дозы 0,5мг/кг, близкий к действующей при АА. Зольтарен(Циба-Гейга),в наших опытах,такие проявил хорошую обезболивающую способность, однако его ВД50 превышала таковую пироксикама в 3,5 раза. Принципиально вазе но, что вольтарен вызывал полное подавление-болевой реакдии лишь при использовании в сравнительно-еысокой дозе - 25мг/кг. Эти различия",вероятно.обусловлены известным соотношением

влияния названных НПЗС на синтез простагландинов (т.^сахЧу / - * еЬ. п1. ,1<Т.О:ОГ.0.То«'.>зг<ипо903:0.Л.?Т1е£в, 1384• Т. О.КшИог, 1Г86У,

с которым непосредственно связан гзнез ацетилхолийовых"кор-

, чей" (И. А.Зупанец, 1Э83;. Г.И.Степанюк ,'1989).

■ При термическом раздрааенииСгорячая пластинка") акаль-гетический эффект пироксикама(ИрИОХ) был выражен слабо,как это характерно .пля всех НПВС (П..т.Еас11вП901).

Изучение эффектов совместного применения-пироксикама (ИрИОХ) с папаверином и бензогек'со'нием'лри уксусных"корчах" у мышей позволило констатировать потенцирующее влияние спазмолитика и ганглиоблокатора на'анальгезирущую способность исследуемой субстанции. Аналогичные результаты полу-

чены в опытах с анальгином,используемым отдельно,либо в составе баралгина - широко известного болеутоляющего комбинированного препарата(табл.4). С учетом того,что папаверин и бенаогексоний в сочетаниях с пироксикаыЬмСИрЖХ) мы применяем з дозах,близких к клиническим,а последнему присущ

г

большая длительность обезболивающего действия,можно рассчитывать на перспективу создания на базе отечественной субстанции пироксикама нового эффективного комбинированного анаяьгеткчзского средства.

Установлена высокая жаропиииха^тая активность пирэкси-кама(ИрИОХ)" при дрожжевой гипертермии у крыс.

Эффект был максимален на пике лихорадки,но устойчиво сохранялся и через сутки. ОД50 пироксикама(ИрКОХ),в наших опытах.составляла всего 2,7мг/кг, что.по-видимому,в очередной раз иллюстрирует высокую .степень корреляции мекду

антипирексичёским влиянием НПЗС и их способностью угнетась

<" -

биосинтез простагландинов в ЦНС (:г. «;.г>ачсогй-с, 1 Г^Г •. Основные параметры, жаропонижающей активности пироксикамаШрИЭХ) практически совпадали с таковыми пирЪксикама(ЕСРКА). йсхоня

у

только из величины их ЕЩ^д,можно констатировать, что оба несколько превосходят Больтарен(ЭД5о~5мг/кг), эффект которого .достигнув максимума черев 3 часа после его применения, уке к 5-му часу рззко ослабевал,а через сутки отсутствовал. Таким образом,основным преимуществом пироксикака явилась не выраженность,а длительность антипиратического действия. Зто говорит о перспективности использования дироксикама (ИрМОХ) при купировании затяжного лихорадочного процесса.

Синтез водорастворимой калиевой соли ппроксика;.:а(КСП), осуществленный ИрИОХ СО РАН на основе отечественной суб-

Тайлкца 4

Анальгетическая активность анальгина,баралглна,пироксн-хама(ИрИОХ) и его ¡комбинаций с папаверином и бензогек-

сонием

-,-„. Доза Обезболи- ' Комбини- Доза • Обезболи-

ц (мг/кг) вающая рованные (мг/вг)

эффёкт^в-ность(^)к

рованные препараты

ваюп'.ая эффзктив-

ность(/о)

Анальгия - 50

Баиалгин 50 39 ■ (по анальгину)

Анальгин 100

40

Баралгин . 100 56 ** (по анальгину) '

Пирокси- 10 кам(ИрИОХ)

¡кгаокеи- 14 кам(ИрИОХ)

36

хх

.Пирокси- „ . камШрИОХУ

папаверин +

бензогек-соний

10

2,5

53

:схх

47

ххх

Плрокси-кам(ИрИОХ)

-I-

папавепин

Оекзогск-00 ни?.,.

14 4

37 ***

Примечание: .достоверность отлхчил от контроля (х), от пи-роксикама.-в дозе Ымг/кг (.), от пироксякама в дозе 1 Омг/'кг (..) при. Р /: 0,05—х(.),0,01—хх(..),0,001—х>с:.

станции, являотся ва;шнм лагом к созданию его лехфортч,пригодной. для парёятерзльяого введения. Правэдешые нами исследования лСП\;юказали воямотноеть достижения с ее помочью бнстрых оффектов. Так, впуг этзежюэ применение КСП(Змг.Аг) за 5 минут до субплантарнои инъекции карр"генина крысам ут.е через 1,5 часа обеспечило значительное подавление отекч. г>1>-I основания пирсксикама(ИрКСХ), вводимого перо рал ы>.:> ч

О

той же дозе и в тот же срок,был достоверно слабее. Впрочем, результаты внутримышечного применения КСП и перорального -основания не отличались. 3 опытах по изучению скорости наступления обезболивающего эффекта КСП ее внутривенное введение (Нмг/кт) мышам ухе за 20 минут до инъекций уксусной кислоты уменьшало количество"корчей" на 40/ИР/0,05). Основание. пироксикама(ИрИОХ),вводимое через рст",в это время • еще не действовало. Таким образом,несмотря на полноту абсорбции основания пироксикама из ж.к.-т.,при потребности в немедленном эффекте(травмы,подагрические-боли и т.д.) весьма перспективно внутривенное применение водорастворимой соли пирокрикама,обеспечивающее крайне быстрое насыщение им крови и тканей. Требует дальнейшего изучения вопрос об использовании ííCII при гиперпирексии.

Согласно"Классификации вредв----^ веществ по степенц ток/ * -

сичности"(М.В.Саноцкий111.П.Уланйьа,1975) и острой токсичности пироксикама(ИрИОХ),его. можно обнести к классу умеренно токсичных веществ. Однако,с учетом присущих ему очень низких рреднеэффективных доз по различны^ видам активности, пироксикам следует доставить в ряд НПВС,относительно безопасных при адекватном применении. Обладая,в наших опытах,

•V >

крайне малой НШ50 при каррагениновом воспалении(Змг/кг),он по терапевтическому индусу(127) в 2,7"рзза преврсходит вольтарен(ортофен) к в 27 раз - индометацин (Кд.Сюбаев и соавт., 1985)Это нагапо подтверждение в работах других отечественных авгороз(Л.З.Йковлева и соавт^,1989). • - Параметры острой „токсичности пироксикама(ЙрИОХ) практически идентичны таковым его зарубежных аналогов,входя в интервал ДЦ^ у мышёй от 360 до 387 иг/кг'(Х.Милованович,

-23-

'ЧГ.чгор^еп at r.l, , 1984).

Результаты сравнительного изучения ульцерогенности пи-роксикама(ИрИОХ) и зольтарена(Циба-Гейга) нуждаются, с нашей точки прения,в двояком толковании. С одной стороны, нельзя упускать из виду,что при апробации первого в дозе, равной 0,1 ДД501 oti вызывал эрозии и изъязвления слизистой оболочки яелудха у всех животных, ¡Зольтарея в этой не абсолютной до-зе(40ыг./кг).также равной 0,1 его ДЦ&0.действовал еще более

с

отрицательно,поскольку из-за деструкции стенок кишечника способствовал развитию-летального перитонита у 50.3 крыс. С другой стороны,надо учитывать",что используемая доза пирокси-кама в 13 раз^ превышала его ЗД50 при каррагенинозом отеке, а вольтарена—всего в о раз. В элективных же по воспалений ,цозах(5£Удсф) пироксинам(15мг/кг) вызывал з 2,3 раза меньшее число поражений стенки желудка,чем польтарен(40мг/кг). Преимущество пироксикама еще бо^ее очевидно,если учесть,что в клинике его используют в 4-0 раз меньшей суточной дозе,чем вольтарен. Согласно же Я.А.Сигнднну и соазт.1Р88),повреждения и.к.т..вызываемые в эксперименте пнроксик'амом,подвержены более быстрому регрессу,чем при Применении-других НПЗС. Налицо вйе основания для утверждении об относительно большей безопасности пироксикама.

Изучение хронической токсичности пироксикама(ИрКОХ), вводимогоуперорадьно белым крысам в ежедневной дозе 1 и 4 мг/кг в течение 7 месяцев,не выявило какого-либо отрицательного воздействия на ..функции жизненно важных органов и систем организма животных'. Не повлиял он и на знд-генпэ весовых коэффициентов внутренних органов и-'их. гистологическую стр.у1"-гуру,не отличавшиеся в опытных группах от тиковых у понт-

рольных. Надо отметить,яри этом^что пироксикамШрИОХ) применяли в дозах,превышающих терапевтическую суточную дозу его зарубежных аналогов у людей соответственно в 3,5 и 15 раз.

завода

1. На экспериментальных моделях патологических состояний и у интактных животных установлено, что пироксикам относится к наиболее активным современным .десто пирок-сикама в ряду последних определяется и его лучшим,,чем у вольтарена, терапевтическим индексом.

У. Цротивоэкссудативное действие цироксикама очень длительное и ярко выраженочпри классическом каррагзниновом ■воспалении, что связано, в основном, с'ингибицией циклоокси-геназы. -Подавление'им каолинового, брадикининового.декстринового отеков указывает также на антикинпновкй и' мзмбрано-стабилизирующий компоненты механизма 1?логолишч£ского эффекта. -

3. О высокой терапевтической активности пироксикама пр! коллагенозах^и других видах хропичзского воспаления свидетельствует его аитипролиферативноэ действие,' способность предупреждать или подавлять пэрак-гцил суставов при ,адъю-вантном артрите.. Особенностью пироксичамн в последнем случае- является тимуссберёгающий эффект, отражающий его имму-нс-модулирующую активность, и хорошая переносимость.

4. Зависимость' антиэкссудзтивнзго эффекта от дозу и концентрации препарата в крови наблюдается до определенных пределов.Превышение котЬрыхнэ сопровождается ожидаемым усилением действия. . ,

5. Пкроксикаму присущ длительный.и выраженный анальге-

тический эффект при уксусных и, особенно, ацетилхолиновкх: ■ "корчах",что отражает влияние на простагланциновый' и ки-киновый компоненты болевой реакции. Это действие потенцируется ганглисблокаторами и спазмолитиками.

Как и прочие НПЗС.пироксикам малоэффективен при термическом раздражении. /

6. Пироксикам обладает мощным и пролонгированным жа,-ропонкжающим действием при экспериментальной.дрожжевой гипертермии.

7. Калиевая соль пироксикамаШрИОХ) водорастворима, благодаря ;чеыу появляется возможность его парентерального применения с ускорением развития антиэкссудативного- и обезболивающего эффектов.

8. Пироксикам(ИрИОХ) относится к умеренно токсичным и относительно безопасным в применении Ы13С.

9. Оспобпыо спойстза пира;: сиг ама(йрИОХ) идентичны таковым его зарубежного аналога фирмы КРКА.

СПИСОК РАБОТ,О ИУБЛИКО ЗА ИНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Закс A.C..Вершинин А.Т..Медведеза A.C.,Софронова JI.I1. О противовоспалительном действии пироксикама // Регуляция иммунного ответа: Сб.статей.-Пермь,196?.-С.40-44.

2- Болотская Н.З..Вершинин А.Т. Влияние пироксикама и вольтарена на здъювантный артрит у крыс // Регуляция иммунного ответа: Сб.статей.-Пермь,' 196?. - С.44-51.

3. Закс A.C.,Вершинин А.Т. Противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность' пироксикама //2армаколо""я и научно-технический прогресс: Тез.докл. У1 Всесоюзного съезда фармакологов. - Ташкент, 1SSE. -С. 135.

-26,4. Вершинин А.Т.,Голдобина Г.З. Противовоспалитель-

I

най эффект и фармакокинетика пироксикама // Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы: Зсесоюяная научная конференция, 15-19 ноября 1£ЗУг. - Москва, 19Б9. - С.60.

Зда.-р в печа?>- 5.9.94-. ^ориат 60x8^/15. Тираж 100. ^аказ 1260. Объем 1,75 п.л.

Ротапринт Перуоуогс государственного технического (Н.сэег.ситета