Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Пато- и морфогенез диабетической микроангиопатии

||5 Г В

МИНИСШСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЭСС1ЙС.:ОЛ ОДЕРАШ МОСЮВСКМ ЩИЦИНСКИЯ АКАДЕМИЯ ии.И л .СЕЧЕНОВА

• . на правах рукописи

УДК 616.379 -008.64 -06 Й1о .16 -092

САЛГЫ10В Борис Борисович

НАГО- И МОРгОГЕНЕЗ ДМАЕЕГКЧЕСЮЛ МШГОАНГЮПАТКИ (14.00.15 - патологическая анатомия)

Автореферат диссертации на соискание -ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена d Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор B.C.Пауков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.ЛЛеров доктор медицинских на^к, стараяй научный сотрудник Л.В.Кактурский

доктор медицинских наук, профессор И.М.Кахнозский

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова

Защита состоится " " - 1952 г. в

часов на заседании специаяиеированного Ученого совета Д 074.С5.05 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (119881 Москва, Б.Пироговская ул. д.2/б),

С диссертацией ыокно поенакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.Ы .Сеченова

Автореферат равослан " А9 " 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

В.А.Варпавский

■ ' й

.5 3.

" - ? ОБШ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

. ,< -цш

Актуальность теш. В настоящее время сахарный диабет представляет собой медико-социальную проблему, что связано с его широким распространением, постоянно растущей заболеваемостью', большим количеством осложнений. Применение специф<ческого заместительного лечения сахарного диабета вначительно увеличило продолжительность жизни больных, в связи с чем одним ив наиболее характерных проявлений 8аболевакия стало развитие сосудистых лораяекий, не успевавших, как правило, сформироваться в "доинсулиновую эпоху" (М.И. Балаболкин и Л.Л.Гвврилюк,19£3; А.Г.МеаоЕецкий и Е.К.Великов, 1987). Изменения сосудистой системы настолько значительны и так часто определяют течение и прогнов бслсени, что дали основание навивать сахарный диабет "обменно-сосудистым ааболеванием" (Л.С. Славина, 1984; А.С .Ефимов, 1989). Именно от сосудистых поражений погибает до 65-50? лиц, страдающих сахарным диабетом, тогда как ' диабетическая кома является прячишй смерти Не Солее 1-2? больных Ш.И.Федорова и соавт.,1985; Р. М. Сгсш^ап е/ а Р. ,1988). В вначи-телькой мере это связано с типкчнки для сахарного диабета генерализованным поражением микроциркуляторного русла, получившего название диабетической микроангиопатии (ДМА).

Несмотря на большое количество работ, посвященных' этой проблеме, единая точка зрения на иеханиемы развития ДМА отсутствует, о чем свидетельствует наличие больксго количества теорий - гормональных, метаболических, реологических, иымуиологяческах, генетических и других (И.М.Кахновский,1985; Е.ФЛаввдеикова и И.СЛн-бершн,1968; А .С.Ефимов, 1969; £.&Ш1сЬег е+а?. ,1986; Т.ХМе-гшее ,1990). Остается неясным даже какие особенности ваболевания имеют ¡значение для формирования сосудистых ивыэнений. Так, одни исследователи считают, что развитие Д!А зависит от тягасти сахар-

нога диабета (Л.^.Левина, 1989; Р. /Чале^сЫ е1 ,1962), другие отдают предпочтен;;е продолжительности вэболеьания (О .И.Шубина, 19£6; П. Р'^и е'' '<!•'■ ,1985), третьи - голу, возрасту или методам гиг-оглииекичегкого лечения больных С Я. У. ВаРИаге! е/ аё. ,1986; /лЫА'^окггс У. С-о1о ^ а£. ,1989)."Продолжаются спора о

тем, чей не является ДМА - осложнением или проявлением сахарнгго диабете. Р.потиво^еч-.ты данные и об особенностях ДОА (хотя бы по частоте раьвктия и выраженности) при инсулинзавискуом (ИЗД) и ин-супинкеаазиомгоы (ЙНсД) типах заболевания (М.А.Жуковский и соавт. 19РУ; Э.Н.Касаткина,1&90).

Реи;ен'.;г этих вопросов имеет не только теоретическое, но и практическое Бначение, так как позволяет раскрыть многие особенности патогенеза сахарного диабета, начать и проводить своевременное и целенаправленное спеии^ческое лечение больные.

Цель и задачи исследования» Целью работы явилось изучение механизм в рагв;>тия я иорфогенева Д1МЛ у больных ИЭД и ИНЭД.

Исходя нб этого, в работе были поставлены следующие задачи:

1. Ицучигь на биопсий кем и секционном материале морфологические изменения мелких сосудов различных органов и тканей у боль-_ них ИЗД и ИНЗД.

2. На основании результатов гистологического, юшунолшинес-иэмтного и влектронноиикроскопического исследований разработать классификацию ДМА по степени выракенности поросения ыикросооудов,

3. Провести сравнительный анализ выраженности сосудистых изменений в зависимости от возраста, пола больных, особенностей их гипогликемического лечения, тякестн, продолгительности и типа сахарного диабета.

4. Проследить в динамике на биопоийноы материале еа раввити-еу ДМА.

5. Провести сопоставление данных клинического, иммунологического и морфологического обследования больных и определить основные факторы патогенеза ДОА и их взаимосвязь.

Научная новизна. Комплексное морфологическое, клиническое и иммунологическое исследование, впервые проведенное в динамике на "человеческом", а не экспериментально:,! материале, покаэаяо содружественное нвиенение ¡¿икрососудов различных органов и тканей, развивающееся у подавляющего числа больные сахарным диабетом 1 и П типов. Установлена прямая связь развития и прогрессирования ДМА с продолжительностью заболевания, тогда как его тяяееть, а также пол, возраст больных и метйд гипогликемяческого их лечения не оказывают существенного влияния на поражение микрососудов. Продемонстрировано и дано объяснение более быстрому раавитию сосудистых и вменений у больных ИНсЗД по сравнению с ИЭД вопреки общепринятому мнению. Показано участие и взаимоотношения в генезе ДЛА различных факторов, среди которых большое вначение имеют иммунные, превде всего иммунокомплексные, механизмы, в значительной мере определяющие развитие и прогрессировать поражения микроци-ркуляторного русла. Впервые раскрыт состав поражающих сссудисгул стенку циркулирующих иммунных комплексов, образованных из бета-ли по протеидов (антиген), У^Р (антитело) и комплеиэнта. Установлено, что развитие ЩА непосредственно вытекает ив самой природы сахарного диабета, является неотъемлемым его проявлением, связанным единым механизмом с диабетической ыакроангиопатиеА. Показан морфогенез ДМА и впервые описаны характерные для той или иной стадии ее развития изменения в раяличных структурах сосудистой стенки (эвдотелиецитах, перицитах, миоцитах, Са8альных мембранах), заканчивающихся Армированием на месте'артериол и капилляров бесклеточдах образований с реако суженным просветом.

6.

что приводит к значительным нарушениям микроциркуляции.

Теоретическая и практическая значимость работы. Значимость проведенного исследования заключена презде всего в новых сведениях о оупнссти иваенений мелких сосудов при сахарном диабете. Обобщены имеющиеся в литературе сведения и с "учетом собственных данных предложена новая кониептя пат о- и морфогенеза ДМА. Р азрасо-та ни качественные морфологические критерии и на их основе создана единая, отражающая стадии развития, классификация ДМА по степени шрэженнозти сосудистых изменений в различных органах. Установленная агвигиыость развития Д!А от продолжительности Баболева-няя, а также от его типа, позволяет рассчитать вероятность вовни-киовения той или иной степени поражения ыелких сосудов в равлич-ннс сроки И?Л и ИНЭД, что дает возможность априорно оценивать состояние микроциркуляторного русла у больных диабетом. Полученные результаты свидетельствуют о том, что }Ш, отмечаемая у подавляющего большинства больных ИЗП и ИНЗП, является не осложнением, а проявлением сахарного диабета. Для профилактики и лечения ДМА необходима тщательная корреция не только метаболических, но и иммунных, реологических и других нарушений. Установление морфогенеза-и мехаяиеэдв развития Д!А и их вваиюотношений поеволяет осуществлять целенаправленное специфическое лечение больных, разрабатывать новые ыедикамектовные препараты, направленные на нормализацию ивменекий в равличные стадии споражения микрососудов. Покава-на высокая аффектигжосгь и простота биопсийного исследования коли для оцэнйи состояния ыикроциркуляторного русла и динамического ва ним контроля.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ДМА является проявлением сахарного диабета. ДМА развивается у большинстве больных ИЗД и ИНЗД и заключается в плавматичес-

пропитывании сосудистой стенки, дистрофии, пролиферации, а ей и атрофии эндотелиоцитов, перицитов, миоцктов, утолщении вльннх меибран я гиалиноае артериол и капилляров различных анов и тканей и заканчивается формирование!! не. месте сосудов клеточных образований с суженным вплоть до облитерации про-гом.

2. Выраженность поражения мелких сосудов находится в прямой юимости от продолжительности сахарного диабетз, тогда как

, вовраст больных, метод гипогликемического их лечения, тя-гь заболевания и наследственная к нему предрасположенность не от существенного значения. Более быстро ДМА развивается и дрессирует при ИНРД по сравнению с ИЗД.

3. Морфологическое исследование биопсий кожи является проси наиболее информативным (по сранекию с клиническими ыетоди-<) методом диагностики поранения микроциркуляторных сосудов, как позволяет выявить не только выраженные, но и наиболее ше (доклинические) изменения в сосудистой стенке.

4. В формировании ДМА принимают участие множественные тесно ¡анные мезд.у собой факторы, среди которых ведущее значение шда метаболических) имеют имыункые, прежде всего кмиунокош-:ные механизмы. В состав циркулирующих иммунных комплексов, >езда!ицих сосудистую стенку, входят бета-липопротеидн (анти-

, (антитело) и коиплеиент.

Апробация работы. Материалы диссертации долозечы и обсуждены I Всесоюзном съезде патологоанатомоз (Ташкент, 19РЗ), Ш Всесо-щ съевде нефрологов (Киев,1986), XIX Всесоювнсм съезде тера-'ов (йосква,1967), Ш Всесоюзном съевде эндокринологов (Таш-',1989), 1У съезде патологоанатомов Украинской ССР (Донецк, ), 1 Всесоюзной конференции "Поранение сосудистой стекки и

8.

геиоствэ" (Полтаза,1981), П Всесоюзной конференции "Противотромбо-тичеахяя терапия в клинической практике" (Косхва,1982), Ш Всесою-оноЛ конференции "удьтраструкгурные основы патологии сердца и сосудов" (Тбилиси,1985), межвузовской научной конференции "Актуальные попроси патологической анатомии" СХерьков,1982), пленарных заседаниях Московского городского научного общества терапевтов (1S8S), эндокринологов (1984), патологоанатомов (1987).

Публикации. Основные положения диссертации и вывода отражены в 41 работе, опубликованных в иедвниях, рекомендованных ВАК для печати материалов доктор;кой диссертации.

Внедрение. Результаты работы используются в 7,20,61 городских клинических больницах г. Москвы, клинике пропедевтической терапии 1-го лечебного факультета ММА иы.И.М.Сеченова, Институте диабета РАМН, а также при чтении лекций и ведении практических занятий со студентами на кафедре патологической анатомии 2-го лечебного факультета !Ш им.И.М.Сеченова.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста, включая S9 рисунков, 23 таблица иЗ схемы. Лиссертап'/.я состоит из введения, глав, посвященных обаору. литературы, материалам и методам исследования, собственных иссле-дозаниЛ, их обсуждению, обшего заключения, выводов и списка литературы, содержащего 122 отечественных и 230 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОЛН «СЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования явился биопсийный (7Е0 больных) и секционный (120) материал.

У 6Ш больных, страдающих, И?Д (808 лиц в возрасте, от 16 до ■ 56 лет) и ИНЗД (372 пациента в возрасте от 86 до 85 лет) раалич-ной степени тяжести и продолжительности, изучали иниивионные би-

опсии кохи бедра и передней стенки живота, у 67 больных ИЗП и 119 - ИН2Д биопсии брали повторно через 1,2,3 года, а у некоторых и через б месяцев, 4,5,6 лет ог первого исследования, в связи с чем общее количество изученных биоптатов кояи составило 1291. У 190 лиц с ИЗД одновременно о когей передней брыпной стенки в момент операции депорталивапии поджелудочной железы, проводимой в лаборатории хирургии печени и желчных путей (вав.- проф. Э.Й.Гальперин) кафедры хирургических болезней й 2 2-го лечебного факультета ?.МА км.И.М.Сеченова, брали и кусочки печени. У 10 больных ЙЗД и 20 - ИН5Щ изучали полученные при гастроскопическом обследовании биоптаты слизистой оболочки яелудка, а также у 5 пациентов с Й?Д - пункционше биопсии почек. Кроме того, у 35 больных гипертонической болезнью в возрасте от 32 до 64 лет, во-пешлих'в контрольную группу, исследовали биопсии слизистой оболочки яелудка (30 наблвдений) и почек (5).

У 75 умерших в возрасте от 17 до 82 лет, страдавших на протяжении от 1 года до 33 лет тягелыы ИЭД (10 наблвдений) и различно Я степени тягести ЙНЗД (65), на вскрытии брали кусочки почек, печени, легких, миокарда, поджелудочной нелезн, селезенки, коки, аорты .и венечных артерий сердца. Подавляющее больиянство больных погибло от сордечто-сосудистоЗ недостаточности в результате перенесенного инфаркта'цяокарда (34) п диабетической гангрены низких ¡гокетеостей (в) штн от. отегга головного козга при нарушениях постового кротообрсчсгал (10). В остальных случаях причиной смерти таилась хроническая почзчаад недостаточность, обусловленная диабетической невропатией (7) или прксо еднниваикся пиелонефритом (3), гкперглкпемкчесная кома (5), очзгозая пневмония (6) и сеп-тикопиемия (1). Контрольную группу составила 20 ляп, умерших в возрасте от 51 до 85 лет от гипертонической 'болезни, и 25 наблю-

дений насильственной смерти практически здоровых лиц в воврасте от 16 до 66 лет. Лля исключения посмертных изменений тканей аутопскйныЯ материал брали на исследование не позднее, чем через 24 часа после н&сгупления смерти.

Готовили пзра'-нноьае и криостатные срезы, которые окрашивали гематоксилином к ооэином, пикрофуксином по вен Гиаону, фук-селиноы, аяокариинои по Гейленгайну, на фибрин по Вейгерту, суданом 1С, ставили ШИК-реакикю с контролем амилазой.

Jim им^унолюуинеспентного исследования серийные криостатные сре;<ы то линой С -7 к км обрабатывали с помоеью прямого и непрямого методов ({.унса сыворотками против , , комплемента (Сg-фракции), альбумина человека, изготовленными в Институте эпидемиологии и микробиологии им.Н.Р.Гемалеи РАМН, а также бета-липопротоилов (апопротеина В) и фибриногена человека, полученными в НИИ экспериментальной медицины и любезно предоставленные нам профессором В.А.Нагорневыы. Для определения в тканях инсули-новых антител применяли аабуференный раствор препарата инсулина сэикопо для инъекций (как наиболее близкого по антигенному составу к человеческому) с последуюшей обработкой среэов по непрямому методу Кукса люминесцентной сывороткой против плазмы свиньи.

Для электронномикрсскопического исследования часть ткани биоптатов кожи 20 больных ЯЗД и 20 - ДОЗЕ, пунктагов почек, полученных от 5 лиц с ИЭД и 5 - с гипертонической болезнью, фиксировали в 1% раствор четырехокиси осмия с последующей заливкой в опон-аралдитовуа смесь. Кроме того, у больных ИЗД и ЙЯЭД было изучено по 5 повторных биопсий кожи, сделанных через 2 года после первой. .Ультрагонкие срезы контрастировали цитратом свинца и уранилацетатом, затем иэучали в электронном микроскопе ЭМВ 100 АК.

Помимо морфологического исследования были проанализированы данные количественного определения ¡gfi , 0- , /¡•Л/ , в сыворсгкг крови 133 больных компенсированным ИЗЦ и 1S7 - КНЗЯ реакцией радиальной иммунодиф^узии по Манчини, проводившейся под руководством профессора Б.Б.Перимна в НШ вакцин и сывороток иы.'Л.И.Мечникова. У 100 лиц с компенсированным течением заболевания совместно со старшим научнш/ сотрудником Н.Г.Ермаковой определяли содержание Т-, В- и О-лимфоцитов в периферической крови, наличие циркулируюамх иммунных комплексов, оценивали способность лейкоцитов к спонтанной миграции,

В работе проводили морфк>метрическое исследование материала, проведенное с помощью системы " VideopFa/) " фирмы 11 Re'icheti " (Австрия), с определением средних величии радиуса и плошадк просвета, толщины и площади стенки сосудов с расчетом отношения площади просвета к площади сосудистой стенки.

Все полученные данные обрабатывали статистически с использованием критерия уги по методу Сгыэдента. У 81 больного ИЗП и о9 - ИНЗД совместно с инженером ВНИИ РАМН М.М.Арисгарховой проводили математическую оценку с применением f -статистики влияния различных факторов и особенностей заболевания на развитие ДМА по методу однофакторного дисперсионного и пошагового дискриминант-ного аналивов. При этой у 119 человек при офтальмоскопическом осмотре была выявлена диабетическая ретинопатия. Диабетическая нефропатия бал а диагностирована в 70 нсблвденияас по клкняко -лабораторным тестам (многократные аналиви мочи, изучение клубочко-вой фильтрации радиои8отопным методом). У 124 больных была обна-руаена диабетическая периферическая неЯропатия. Результаты клинического обследования больных были любезно предоставлены сотрудниками кафедры внутренних болегней !й 3 (зав.-проф.И.Н.Бокарев)

1-го лечебного факультета ММА кл.'/.Л .Сеченова.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗЗЛЕДОРАНИЯ Я Ж ОБСУЖДЕНИЕ

1. Морфологическая характеристика ДУЛ коки.

При гистологическом исследовании у 266 (8750 больных ИЗП и 215 (84,1?) - ИНЗД в артерколах и капиллярах собственно дермы бы' ли обнаружены характерные для ДЧА явления пролиферации эндотели-оцитов и перилитоь, плазматическое пропитывание, утолщение баэа-льньос мембран и гиалинов сосудистой стенки. Следует отметить, что морфологическая картина изменений ыикрососудов была одинаковой при Й?Д и ШсД, что согласуется с данными литературы (А..С.Ефимов 1Р89; Л.В.Лксенко,1590; -Э. АпЛхаам <?/ аР.. ,1982). Однако в каждом конкретном случае наблюдалась значительная вариабельность признаков ДМА, в авнви с чек встал вопрос об оценке ее выраженности, которую проводили в зависимости от распространенности и характера поражения сосудов. Учитывая большую лабильность толщины бавальной мембраны, явлений плазматического пропитывания и изменений клеток сосудистой стенки (в зависимости ог особенностей заболевания и лечения больных) их рассматривали как диагностические, а основное внимание уделяли наиболее стабильному признаку - гиалинозу и обусловленному им сугению просвета микрососудов. Было выделено 4 степени ДМА: 1 - начальная, при которой наблюдались явления плазматического пропитывания, пролиферации эн-дотелисцигов и перицитов, утолщение базальных мембран единичных сосудов; 2 - незначительная, отличающаяся присоединением гиалинова отдельных артериол и капилляров, носящего преимущественно сегментарный характер; 3 - умеренная, характеризующаяся гиалинО' 80м, в основном циркулярным, большинства артериол и капилляров с сужением просвета единичных сосудов; 4 - выраженную, сопровог

дающуюся значительным гиалинозом практически всех сосудов вплоть до полной облитерации их просвета.

У 99 больных диабетом (40 с ИЗД и 59 - ИНЗД) утолцения база-льных мембран и гиалинова сосудов не наблюдали, что было расценено как отсутствие JШ.. При этом в отдельных артериолах и,капиллярах отмечались набухание, слабая пролиферация и незначительные дистрофические иямененая эндотелиоцитов, сопровождавшиеся, как правило, очаговым проникновением в субэндотелиальные отделы сосудистой стенки , альбумина, бега-липопротеидов, рехе комплемента и лишь в отдельных случаях фибриногена, инсулиновых антител, 1<)М и . Следует отметить, что специфическое свечение иммуноглобулинов и комплемента отсутствовало в сре8ах, промыгьос в кислом буферном растворе при рН 3,2, как в этой, так и во всех последущих группах исследования.

При начальной ДИА, выявленной у 68 больных ЙЗ.В и 75 - ИНЗД, в большинстве сосудов коки развивалась пролиферация ондотелиоци-тов и перицитов, сочетавшаяся с утолщением бзвальной мембраны эндотелиальных клеток. При этом отмечали частую фиксацию преимущественно в субэндотеляглькой зоне циркулярно расположенных , тогда как ¡¡^ <л А были обнаружены лишь в отдельных случаях. Примерно в одной трети наблюдений в местах фиксации ¡¡0- определяли комплемент. Альбумин и бета-лкпопрогеиды такзд проникали в сосудистую стенку практически с такой гз частотой как и . В 13 случаях было отмечено свечение фибриногена и в 14 - инсулиновых антител. Значительнее изменения развивались в зндотеяиоци-тах, которые становились набухшими, с бедной органеллаии и везикулами цитоплазмой различной электронной плотности (так называемые "светлые" и "темные" клетки), в ряде случаев содержащие ли-пвднне включения. Эвдогелиальнае клетки имели о'бычно округлую форму и выбухали в просвет сосудов, иногда полностью его в акры-

зал. Лкьмкарная кх поверхность имела большое количество ыикровил-лей и.округпкх корстккх выбуханий цитоплазмы. Отмечалось резкое увеличение числа прсмез^точнах филаментов, группирующихся в пучки особенно в оюлоядерной воне. Характерным изменением было значительное утолщение к увеличение слоев базал-ьной мембраны и количества перицитов (в ¡сашллкрах) или гладкомьмечных клеток (в арте-рдалах). Перициты были отечныыи, с просветвленным цитоллаэматиче-ским матриксом, больше количеством отростков, такке как и ыиоци-ты. В окрукаюдей сосуды соединительной ткани отмечался отек, незначительная лкм^сидноклеточная инфильтрация.

Наиболее обширной оказалась группа больных с незначительной ДМА (1М больных и 130 - ИНЗД). При микроскопическом исследовании помимо изменений, присуща для начальной ДМА, был отмечен гиалиноз, но стаи Я сегментарный или pese циркулярный характер. В ряде случаев при окраске судаком IE удавалось выявить включения яипидов в состав гиалиновых масс (липогиалин). Плазматическое пропитывание сосудистой стенки захватывало, как правило, всю ее толщу. Различные компоненты плавмы фиксировались примерно с такой ге частотой, как и при начальной ДМА. Аналогичными были и изменения эндотелиоцитов, в которых отмечали еще большую гкпергрофи» промежуточных филементов. В некоторых наблюдениях была отмечена отслойка андотелиальных клеток от подлежащей базальной мембраны с внедрением в образовавшиеся цели отростков перииитое или мио-цитов. Отмечалось значительное утолщение и увеличение слоев базальной j/ембраны, мезду которыми встречались отдельные ко л л are-новые волокна, тяжи и поля мелкогранулярного средней электронной плотности материала - сосудистого гиалина. Периваскулярко отметалось разрастание соединительной ткаш.

Умеренная ДМА была выявлена у 45 больных ИЗД и 92 - ШЭД. Пролиферация клеток сосудистой стенки при этом была мкнималь-

ной, а во многих случаях вообще отсутствовала. Так как стенка пораженных сосудов была практически полностью замешена гиаликом, плазменные белки обычно проникали в нее лишь на отдельных участках и несколько реже, чем при предыдуикх стадиях JMk, хотя соотношение между частотой фиксации того или иного компонента т.аз-т оставалось прежним, кроме фибриногена, выявленного у относительно большего количества лиц. При злектронномикроскопическом исследовании энцотелиоциты были со значительными дистрофическими и атрофическими изменениями, а вся стенка сосуда была представлена гиалиновыми массами. В суке иных просветах пораженных ар-териол и капилляров в ряде случаев удавалось обнаружить массы фибрина. Периваскулярно отмечалось значительное разрастание соединительной ткани.

Всего у 5 больных ИЗЛ я 16 - ШЗД была обнаружена выраженная ДЫА. Гистологически в пораженных артериолах и капиллярах наблюдались лкпь единичные зндотелиоциты, а вся утолщенная стенка сосудов была представлена гиалиновыми массами, рэ8ко суживающими кх. просвет вплоть до облитерации. Компоненты плазмы выявляли сравнительно редпэ и прегазуаественно в субзндотелиальных отделах. В эняотежгоцотах обнаруживали лызравениые дистрофические и атрофнчесое игденения, а (гтогие гпалянизироваидае сосуды полностью теряла ондотелнальнуп выстилку, превращаясь в бесклеточ-кае трубочка, резко супешый просвет которых часто закрывался ttscot&st фкбрика.

Весыа характерна для ЛМА (особенно для умеренной и выраженной ее степени) Свдо изменение форменных елеыентов крови. Была отмечена юс склонность к гемолизу, адгевии к ляшнаркой поверхности евдотэлиоцитов, появление неправильной формы агрегатов, эритроцитов типа "тутовых:; ягод" - эхиноеттов.

О значительном поражении микроииркуляторногс русла по мере р&ввития ДУЛ свидетельствуют и данные морфометричэского исследования. Так. отмечалось постепенное уменьшение среднего радиуса просвета артериол (от 9,2*0,13 ним при отсутствии ДМА до 6,5^,18 пру. зараженной ее степени), увеличение толщины сосудистой атенхн (от БДн) ,1 г,!!-:!.', до .Ьмкк соответственно), сопровоздащееоя

падением относегтия плошади просвета к площади стенки сосуда (от 0,67 ¿0,05 до 0,14^.0,04 соответственно). Уне начиная с незначительно?. степей:: сосудистых поражений эти показатели достоверно (£•¿0,01) отличались от аналогичных у больных беаДМА, что яаля-етсч отражением растущих ыикрониркуляторных расстройств.

Так«: обрезом, полученные результаты свидетельствуют о том, что тв или иная степень является и стадией пораажая ыикрососудов. Это подтверждается и динамическим каблвденнеи ез их состоянием. Так, при изучении повторю« биопсий у.оалооь вросаезято развитие сосудистых изменений у одних больных от отсутствия ЩА до незначительной ее степени, у других - от начальной до умеренной , у третьих - от незначительной до вырагенной ДМА. Отмэчека постоянная фиксация компонентов плазмы в сосудистой сУекае ерте-риол и капилляров при ИЭД и ИГОД, практически сданакогая ко кастете- обнаружения того или иного плазменного белка при рааяичкых степенях ¿Щ.

2. Морфологическая характеристика ДМЛ различных органов.

ЩА носит генерализованный характер, поразая мелкие сосуда различных органов и тканей, в которых развиваются такие ке как • и в коке изменения, заключающиеся в пролиферации (а иногда к атрофии) вндотелиоцитов, периштсв, миоцитов, плазматическом пропитывании, утолшении бавалькых мембран и гиалиноэе с сужением в ряде случаев сосудистого просвета. Как и в кояе гиалиновые мае-

сн содержа? большое количество липидоб (лнпогиалин). Однако частота развития и выраженность ДМА (оцениваемая как и в тоже по 4 степеням) бала различной в исследуемых органах, что видно ив таблицы 1. Так, во всех без исключения случаях Л?Д и КНч5 невави-симо от возраста умерших в селезенке была отмечена ДМА, сопрово-здагагаяся гиалиновом фолликулярных артерий и артериол. Наиболее часто по сравнению с другими органам! в селезенке развивалась умеренная и выраженная ,ИА. Такта.практически постоянно ¡И'А отмечали Е артериолах и капиллярах почек, причем в клубочках поразились не только приносящие, но и выносяме артериол;;. При обоих типах диабета изменения сравнительно часто достигали умеренной и выраженной степеней и лиеь в единичных наблюдениях ДМА отсутствовала игл была начальной. В поджелудочной лелезе. печени, кота ДРДА носила примерно одинаковый характер как по частоте, так и по степега выраженности (си.таблицу 1). Изменения при этом отмечали ео сггутрядолькосых артериолах железы, артериолах и капиллярах порталымх трактов печени, собственно дермы и были, как правило, незначительной или реже умеренной степени. Примерно в половин о кдбяхдетй (б на 10 ИНД и 31 из 65 Ж13Д) было отмечено порагсняе ертср:*ол к капилляров легких, обычно в виде начальной или реза иягначг-гтеяьноЯ Дй. Лита в отдельных случаях.ИДИ (4) и 5"ЦЗ (14) Сила гкшигек! Щк цнтрсиураиьннх артериол л капилляров, ¡гасгсцгл качалыщЯ характер и только у 5 больных ИН2Д - нэ-айчауелиг-тЛ.

Содругестземкое поражение нелкиг сосудов печени и кожи было етяечег» и пра' ксслеговоюш не только секционного, го и операционного материала. Ив таблица 1 видно, что у 190 большое ЙРД иа-ли практически по'шое совпадояйё той или иной степени сосуд:: стих кокензний.

18. Таблица 1.

Частота ДМА в различных органах больных ИЭД и ШЭД

! |органы 1 1 степень ДМА. Всего

отсутствует началь ная - незначительная умеренная выраженная да

Секционный материал (10 больных ИЭД, 55 -ШЗД)

селезенка 0 . 6. .4 1&

0 0 25 34 5 65

печка ■ 1 1 ,3 ;з. . 2 __9

2 5 40 16 2 63

подкелудсч- _2. 2 0 _9

ная железа 10 12 86 6 1 55

печень ,3 0

11 15 36 . 3 0 54

коль ,3 ,5 1 0 -2-

10 16 31 8 0 55

! легкое 4 , 5 ' Л- , 0 0 -в.

34 19 12 0 0 31

миокард 4. г0 0 0 ,4

51 9 5 0 0 14

Операционный материал (190 больных ИЗД)

печень 13 35 110 30 2 177

кожа 13 87 105 32 3 177

Биопсийный материал (гастробиопсии - 10 больных ИЗД, 20 -ШЭД,

печки - Б больных ИЕЩ) 1

яелудок . 0. 6, ,4 0 10-

б.-: 3 8 3 о 14

почка 1'' 1 8 0 0 4

Примечание: едесь и в таблицах 2 и 3 в числителе данные в Сольных ИЭД, в Бн&ченагеле -

У веек 10 больных К?Д и 14 ив 20 - ИНЗД было выявлено поражение артериол и капилляров подслипистой оболочки желудка, вьятоЯ при эндоскопическом осмотре (см.таблицу 1). При КЗЛ ДМА имела начальный, реже - незначительный характер, тогда как при /п'ЗД достигала и умеренной степени выраженности.

При изучении яункнионных биопсий почек 5 Сольных К?Д в 4 наблюдениях была обнаружана ДМА, носяпая в 1 случае начальный, а в 3 -незначительный характер. При электронноиикроскопическои исследовании изменения в артериолах клубочков почек били аналогичными соответствующим стадиям ДМА кожи.

Практически постоянно при обоих типах заболевания в исследуемых органах отмечали плазматическое пропитывание, обусловленное проникновением в сосудистую стенку , альбумина, бета-липо-протеидов, несколько реже (примерно э одной трети наблюдений) комплемента и фибриногена, а в отдельных случаях инсулиновых антител, и . Частота фиксации компонентов плазш прямо коррелировала с наличием ДМА в том или ином органе.

Примерно такая же как при сахарном диабете частота поражения мелких сосудов была характерна и для гипертонической болезни.Одна ко при последней изменения заключались в гиалияоае мел них артерий и артериол (причем сосудистый гивлин имел характер простого) без утолщения базальных мембран и пролиферации клеток сосудистой стенки. Плазматическое пропитывание отмечали практически постоянно в гналиниаированных сосудах, причем в них фиксировались те же компоненты плазмы, что и при сахарном диабете.

. В отличие от больных, у практически вдоровнх лиц частота гиалинова мелких артерий и артериол и его вырапенность была значительно меньшей (Р<0,05), также как и плазматическое пропитывание, но при наличии гиалинизированных сосудов изменения их были аналогичны, возникающим яри гипертонической болезни.

Таким образом, выявление £УЛ в какои-либо месте отраяоет по рахенке микрсикркуляторного русла в целом. Полученные результат] свидетельствуют о схожести изменений, возникавших в микрососуда раьлн'-пь'х органе.'! и тканей у больных ИсД и ИЩ1. Следовательно, факторы, приводящие к расв итию Д\!А одного органа, также влияют и на сосуды другой локализации.

3. Сценке влияния различных факторов на развитие ДМА

Данный анализ был проведен по результатам, полученным при изучении биопгатов коки. Квк видно ив таблицы 2, частота разви-

Таблица 2.

Выраженность ДНА кои в зависимости от продолжительности сахарного диабета

продолжи- степень ДМА Итого

тельность, года отсутствует начал ь пая - незначительная умеренная выраженная

до Б М 57 2£ 64 §0 62 3 5 . 0. 1 Ж 189

6-10 Л 2 21 10 48 50 , 5, 32 ' .0 2 96'.

свыше 10 _2 0 .9 1 72 1Р 55 . 5 13 Ш 87

Всего 40 59 ш 75 160 180 45 92 ,5 16 308 372

тия и выраженность ДМА находятся в прямой зависимости от продолжительности ИЗП и ИНЗД (Р<0,001). Так, основное количество больных с манифестацией заболевания до 5 лет имело сохранное иикроциркуляторное русло или минимальные сосудистые изменения, тогда как у болевших 6-10 лет, а тем более свыше 10 лет в по-давляпгем большинстве случаев выраженность ДМА была большей

(вплоть до выраженной степени). Как правило, больные беа Д!М страдали диабетом ло 5 лет, а среди них наибольшее число составляли пициеты, у которых заболевание было диагностировано менее чем за 1 род до исследования (24 из 34 о ИсД и 40 из £7 с ИНЗД). В то же время умеренная и, особенно, вырахенная степень сосудистых изменений наблюдалась лревде всего при сроке диабета свыше 10 лет.

Аналогичное исследование,проведенное для опенки роли возраста, пола больных, метода их гипогликемического лечения (препаратами сульфонилмочеэины или инсулина), а такзе тягести сахарного диабета, показало их несущественное влияние на ДМА (Р>0,05).

При сравнении ДУА у больных ИЗД и ИНЗД было отмечено, что у последних поражение микрососудов развивается и прогрессирует быстрее (Р<0,001). Из таблицы 2 видно, что при манифестации заболевания свыше 10 лет у больных ИЗД з большинстве случаев развивается незначительная ДМА, тогда как пр! ИНЗЗ - умеренная. В то яе время при ИЗД еще встречаются пациенты с сохранным микроцир-куляторнкм руслом, тогда как при ИНЗД ухе при сроке 6-10 лег такие наблюдения отмечаются лишь в единичных случаях, а после 10 лег у всех больных имеется ДМА. той или иней степени выраженности. О более быстром (на З-б лет) развитии сосудистых изменений при ШЭД свидетельствуют и данные расчета средней продолжительности заболевания при различных степенях ДМА. Гак, начальная ДМА у больных ИЗО отмечается черев 5,83^0,09 года, а выраженная - через 21,£¿2,46 года, тогда как при ИНЗД это время было значительно меньшим (2,66+0,3 и 15,14^1,95 года соответственно).

Следует отметить, что у отдельных больных ДМА была выявлена практически в момент манифестации заболевания. Так, у лиц с продолжительностью диабета до 1 года была обнаружена начальная (10 больных ЙЗЛ и 21 - ИНЗД) и дане незначительная ДМА (1 и 3 соот-

ветственно). С другой стороны, в единичных случаях поражение ми-крососудоэ могло отсутствовать даже при длительном течении заболевания. Это свидетельствует о той, что не только от продолжительности сахарного диабета зависит развитие ДМА.

Дли выявления других факторов, влияюох на формирование ДМА, а такке для сопоставления данных клинического и морфологического обследования больнкх был проведен оякофакторкый дисперсионный анализ, показавший значимость того или иного показателя в генезе сосудистм поражений кони, сетчатки глаз и почек. Полученные результаты приведены в таблице 3, из которой видно, что наибольшее Елитие на развитие ДУЛ любой локализации имеет продолжительность сахарного диабета (Р <■ 0,001). Обнаруженная значимость для поражения сосудов тяжести заболевания объясняется особенностями данной выборки (81 больной ИЗД и 69 - ИНЗД), в которой большинство больных сахарным диабетом имели длительный период его тяжелой манифестации. При наличии Д!А какого-либо органа значителен риск равеития сосудистых изменений и в других местах (Р<0,001), что подтверждает генерэлиэованкосгь поражения микроцкркуляторно-го русла при сахарном диабете. Отмеченную в. большинстве случаев связь периферической нейропатии с ДМА следует расценить как подтверждение мнепля об участии сосудистых изменений в гекеее поражений нервной системы.

Наиболее информативным для диагностики ДМА оказался метод морфологического исследования. Так, при изучении биоптатов кожи поражеьие микросогудов было отмечено у 70 (66,4«) бо..ьных ИЗП и 58 (84?) - ШЗД, в то время как офтальмоскопически дивбетичес- ' кая ретинопатия была выявлена у 65 (81,Ь%) и 53 <?6,£$) лиц, а нефропатия по клинике-лабораторным тестам еще реже - у 38 (46,8 %) и 32 (45,4%) пациентов соответственно. Об атом же свидетель-

Т&блпца 3.

Влияние различных факторов на развитие ДМА (по значениям ^-статистики)

факторы локализация ДМА

кояа сетчатка глав почка

продолжит ел ьно с ть 40 «jxxxx ^ххзос 57 схххх V' ,

диабета 74,Sxxi:x 12t2xxitt 23,5х'"

тяаесть диабета 10>2хххх 5,9хХх 12,г**** 10,9ХХХХ 1б4хххх 2g)0xxxx

вовраст больного 2,6 5,7*". 1Л 1.2 0,5 Ej6xxx

Наличие: ДМА кота 27t8xxxx 19,5ХХХХ Эо>6хххх 17(4хххх

ретинопатии 40<5хххх зз,охххх l9i5xxxx ддхххх

нефропатии нейропатии 17лхххх 19jlxxxx g rrxxxx 8(1хххх 9.8хХХх Ю,8ххХх Бтбхх50с 12j5xxkx 2,0 3,3х

ожирение 1,3 3,4ХХ • 1,4 2,6х 0,5

бета-липопротеиды сыворотки rj gxxxx З.б3« 4,0ХХ 3 ,4хХ 3,3х 13,6ХХХХ

клу бочковая 5>9ххх б.4псхх б,9хххх

фильтрация почек 1,6 2,5 0,5

Примечание: одна авеадочка - Р<0,05, две - Р<0,025, три -Р<0,005, четыре -Р<0,001. Где нет указаний, там Р>0,05.

ствуют и данные -статистики, показавшие, что для развития ретино- и нефропатий наиболее значимым фактором после продолжительности ваболевания било наличие ДМА кожи.

У больных ИНЗД было отмечено существенное влияние возраста

больных на развитие ДМА кожи и почек. Однако это является лишь косвенным подтверждение:.; значимости заболевания, так как наибольший воарест в той или иной группе наблюдений соответствовал наибольшей длительности манифестации сахарного диабета.

Ксли у больных /Зр имеется оирение, то это является весомым фактором для развития ДМА. При ИН?Д такую зависимость выявить не удалось, так как у всех обследованных больных была повышенная масса тела.

Значительное влияние на развитие ДМА как при ИЗЛ, так и ИНЗЛ оказывал уровень бета-липопротеидов в сыворотке крови больных. В то же время, содернание обшего холестерина, титр инсулиновых антител, комплемента в сыворотке больных, их пол и наследственная предрасположенность к сахарному диабету не были свяэаны с поранением ыикросо судов (Р^>0,05).

При динамическом морфологическом исследовании, проведенном у б? больных ЙЗЛ и 119 - ИН?Л, было отмечено (несмотря на проводившееся им лечение препаратами сульфонилмочевины и инсулина) неуклонное прогрессирование ДМА, принимающее статистически достоверный характер уже через 2 года от момента взятия первой биопсии у больных ИНРД и через 3 года - ЙЗД, что свидетельствует о неэффективности общепринятой гипогликемической терапии для обеспечения сохранности ыикроциркуляторного русла. -

Б связи с этим совместно с сотрудниками кафедры внутренних болезней Ж 3 (зав.-проф.РГ.Н.Бокарев) 1-го лечебного факультета ММА им.И.М.Сеченова была проведена оценка применяемых для лечения больных ангиопрогентивных препаратов (тиклид, диамикрон, ди-пиридамол), обладающих и антикоаг.улянтныи действием. Условия применения и дозы препаратов изложены в соответствутоих клинических работах (О.И.Шубина,1986; В.Н.Великов,1989; Н.М.Зеленчук, 1990). У 43 больных, получавших ангиолротективные препараты, че-

реэ каждые 6 месяцев в течении 2 лот изучали повторные биопсии кохи бедра. Уже в первые месяцы у большинства больных отмечали стабилизацию сосудистых изменений, а наиболее значительное улучшение по сравнению с контрольной группой было' получено черег 2 года наблюдения (Р<0,001). Почти у 2/3 больных изменения стабилизировались, причем наиболее хоровке результаты были отмечены при начальных стадиях ДМА. Так, из 2 больных бе8 сосудистых поражений и через 2 года ДМА отсутствовала, а из 9 лиц с начальной ее степенью прогрессироваве наблюдали лишь у 1 человека. Значительно худшие результаты были в контрольной группе (30 больных), где у большинства обследуемых ДМА нарастала (Р <0,001), особенно при плохой компенсации метаболических сдвигов.

Проведенные расчеты показали, что полученные данные с высокой степенью репрезентативности (Р<0,01) отражают особенности раввития ДМА во всей генеральной совокупности больных сахарным диабетом. Следовательно, установленные особенности формирования ДМА в зависимости от изучаемых факторов достоверно характеризуют общие закономерности, а вероятность раавигия ДМА той или иной степени выраженности будет соответствовать ее удельному весу в проведенном исследовании. Развитие ДМА при обеспечении компенсации обменных сдвигов и особенно при применении ангиопротек-тивных препаратов вкачительно замедляется, но не предотвращается, что свидетельствует об участии в геневе сосудистых поражений других (помимо метаболических) механизмов. Об этом же говорят и отдельные случаи обнаружения ДОА у лиц с небольшим периодом манифестации заболевания и, наоборот, отсутствие иеменемй микрососудов при длительном течении сахарного диабета.

4. Пато- к юрфогенев диабетической микроангиопатии

Полученные результаты морфологического (и презде всего иыму-нолюминесцентного) исследования различных органов свидетельствует о том, что ведущая роль в формировании ДМА принадлежит плазматическому пропитыванию сосудис.'ой стенки. Развивающиеся, как известно, при сахарном диабете метаболические нарушения повышают сосудистую проницаемость и обусловливают развитие плазматического пропитывания в артериолах к капиллярах. Следовательно, чем больше нарушена проницаемость сосудов, тем значительнее явления плазматического пропитывания, тем быстрее возникает поражение микроциркуляторного русла. ОС этом же свидетельствует и обнаруженная прямая связь повышенной кл.убочковой фильтрации с ДМА при ИЗД. Еот почему у больных с диабетом в сосудистой стенке наиболее часто фиксируются низкомолекулярные компоненты плазмы, такие как , альбумин, бета-липопротеиды. В то же время высокомолекулярные белки ( ¡¡¡А ,./дМ, комплемент, фибриноген) обнаруживаются значительно реяе, так как требуют для проникновения в -тенку сосуда значительно большего ее повреждения.

Б таблице 4 на примере сосудов кога приведены результаты иы-ыуногистохимического исследования у 130 больных ИЗД, 170 -ИНЗД, 20 - гипертонической болезнью и 25 - практически здоровых лиц. У больных ИЗД и ИНЗД- (как с наличием, гак и отсутствием Д1А) значительно чаще, чей при гипертонической болезни и у практически вдорових лиц, развивается фиксация того или иного компонента плазмы в сосудистой стенке. При этом не удалось выявить какой-либо зависимости между частотой обнаружения плазменных белков в микрооосудах и возрастом, полом больных, способом их гипоглике-мвческого лечения, тяжестью и продолжительностью заболевания, что свидетельствует о постоянном наличии плазматического пропитывания стенок артериол и капилляров при сахарном диабете. Од-

Таблица 4.

Частота •ыявленкя компонентов плаамы в сосудах кожи при сахарном диабете, гипертонической болезни,у практически здоровых лип

группа компоненты плазмы

наблюдений больных ¥ ¥ комплемент альбумин бета-ЛП фи бри йога: инсулино-вь-е АТ

ИЭД 13 1и 27 52 109 109 30 29

из них:без

ДМА (я »33) 3 22 8 11 24 22 8 7

с ДМА (л =97 ) 10 89 19 41 65 87 22 22

КНЗД 4 144 14 59 143 143 43 27

иа них:беэ

ДМА (п =£2) 1 12 2 4 15 13 4 4

с ДМА (л-14В) 3 132 12 55 128 130 39 23

гипертоническая б-нь (п =20) 0 б 0 1 5 3 2 1

практически адоровые лица \/> =25) 0 3 0 0 3 0 0 1

нако у больных с ДО достоверно чаще, чем при ее отсутствии, находили ¡¿(г и бега -ли по протеида (Р с 0,001), а при ИНЗР еще и комплемент (Р<0,05), в то время как относительная частота обнаружения других компонентов плавик была примерно одинаковой. Кроме того, у больных ГОД с наличием ДМА более часто, чем при ИНЗД, фиксировались и (Р<0,05), тогда как при отсутствии сосудистых изменений эти различия обоих типов заболевания отмечены не были.

Все это показало необходимость иммунологического обследования больных. Из таблицы Б «идно, что у больннх ИсД и ШЭД по сравнению с практически эдоровгаи липами статистически достоверно повышается концентрация исследуемых иммуноглобулинов в

28.

Таблица 5.

Содержание (в г/л) иммуноглобулинов в сыворотке крови больных сахарным диабетом и практически здоровых лиц

грулпа наблюдений !Я&

практически вдоровые лица =30) 1,5610,09 12,97+р ,29 1,4110,06

больные ИЗД (" =133) Р 2,бб±0,31 <0,001 14,5910,41 <0,001 2,1810,11 <0,001

и а них: без ДМА (л =21) р 2,65+0,81 <0,001- 12,09+0,72 > 0,05 2,6710,32 ^0,001

с $№ ("-И2) Р 2,6610,07 <0,001 15,0510,49х <0,001 2,0910,13 < 0,001

больные ИНЭД (/»»137) Р 3,110,12 <0,001 14,3210,42 <0,01 2,16±0,1 <0,001

из них: без ЩА (п -32) р 2,9±0,1б <0,001 10,9110,63 <0,01 2,1210,19 <0,001

с Д^А (л «105) Р 3,1610,14 <0,001 15,37*р, 51х <0,001 2,1710,12 <0,001

Примечание: Р - достоверность различия по сравнению с практически здоровыми лица»«; звездочка - Р-<0,001 по сравнению с группой болыгах без В'Л.

сыворотке крови. Однако если уровень и практически не * завясил от состояния мккроциркуляторного русла, то содергание ' возрастало лишь при наличии ДМА (Р <0,001) и несколько понижалось по сравнению о гонтрольной группой у больных беа сосудистых поранений. Кроме того, было отмечено, что концентрация имела тенденцию к повышению по мере прогрессировать

. дал.

Если рассматривать проникновение компонентов плазмы в сосудистую стенку при сахарном диабете как пассивный процесс, то

фиксация того или иного плазменного белка должна прямо коррелировать с его концентрацией в крови. Однако развивающееся плаама-тическое пропитана™е отражает активный процесс, что подтверждается, в частности, обнаруженный несоответствием между частотой фиксации иммуноглобулинов в стенке сосудов и их содержанием в сыворотке крови. Гак, наибольшее увеличение концентрации в сыворотке по сравнению с нормой было характерно для А?Л, который выявлялся в сосудах значительно реже, чем /дМ (Р 0,05), хотя молекулярная масса последнего вьше, а уровень в крови ниже.Частое обнаружен е .и комплемента позволяет предположить участие иммунных механизмов в развитии ДМ. Вероятнее всего имеет место имыунокомплекскый иехакиви. Это предположение основывается также и на исчезновении свечения иммуноглобулинов и компле-иента после пропивания срезов в кислом буферной растворе при рН 3,2, при котором, как известно, происходит элкирование иммунных комплексов.

Кроае того, у 48 больных ИНЗД с ЯМА в крови была отмечена более высокая концентрация циркулирующих иммунных комплексов, чем у 32 лиц бее поражения ыикрососудов (100,51^8,5 и 92,6^9,3 условных единиц соответственно), но разница была незначительной и практически не отличалась от норкы (83,2^0,5 усл.единиц, Р>0,05). Это южно объяснить тем, что неспецифическая методика «зпределения иммунных ко&шексов при помошц осаждения их поли эти л енглм ко л ем определяет их суммарное количество без разделения по составу или разкерам (А.А.Афонин и соавт.,1982), а в крови любого человека постоянно присутствуют различные иммунные комплексы и антитепа.

Возможно этим обстоятельством объясняется отсутствие достоверных различий в частоте фиксации комплемента в сосудистой стенке и его содержания в крови у больных ЙЗД с наличием и от-

сутствием ДМ. Так как в генеае ИЗД большую роль играют иммунные механизмы, то в крови больных постоянно циркулируют различные антитела и иммунные комплексы, среди которых "маскируются" комплексы, поврехсдающие сосудистую стенку. Это также дает объяснение обнаруженной более частой фиксации /¿г^и /^'в пораженных сосудах при ИЗД, чем при ИНЗД.

Циркулирующие в крови иммунные комплекс« и антитела абсорбируются на поверхности андотелиоцитов, что приводит к нарушению экдотелиальной выстилки, повреждению баэальньгх мембран, повышению сосудистой проницаемости с последующим отложением компонентов пл&8мы.

Проведенное исследование свидетельствует, что антигеном этих комплексов не может Сыть инсулин, так как антитела к нему были обнаружены примерно с одинаковой частотой у больных с наличием и отсутствием ДМА, как при ИЗД, так и ЙНсЩ и, кроме того, в отдельных наблюдениях при гипертонической болеяни и у практически здоровых лиц. По нашы данным искомым антигеном являются бета-ллпопротеиды, играхище, как '.известно, столь большую роль в генеае атеросклерооа (В.Х.Анестиади и В.Л .Нагорнев,19Р2; А.Н.Климов и соав'т.,1905). Так, и в нашей работе у больных ЩЦ и ИНЗД на секции были обнаружены значительные атеросклеротические ивыене-вдя аорты и венечных артерий сердца. При иымуногистохиыическом исследовании в атеросклеретических бляшках аорты больных ИНЭД отмечались (50 наблюдений), бета-липопретекды (49), альбумин (48), реже комплемент (22), фибриноген (20),^/^ (7), инсу-линовые антитела (3). Примерно такая ае частота фиксации компо--нентов плавмы была обнаружена и в венечных артериях сердца, а также у больных ИЗД. Кроне того, в ча^отт крупных сосудов были обнаружены характернее для ДМА иаменения, а также проникновение в их стенку тех яе плааменкзх белг^ч и с такой же ча-

сготой, как и в аорте и венечных артериях сердца.

Следогательно, иммунолюыикесцентное исследование крупных артерий и микрососудов различных органов при диабете дало сопоставимые результаты час г о/гы фиксации исследуем« компонентов плазмы. Невольно напрашивается вывод об участии бета-липопротеидоЕ в ка-честзе антигена кимуннък комплексов, поражающих не только крупные, но и мелкие сосуды, и соответственно о наличии единого ш-муюкомплексного механизма повреждения сосудистой систены при сахарном диабете. Об агоы ге свидетельствует и установленная связь аезду Д'А н содерзанаем бета-липопротеидов в сыворотке крови больных.. Известно, что наиболее значительные и постоянные нарушения уровня бета-липопротеидов отмечаются при ИНЗД, что объясняет более быстрое развитие и прогрессировать ДМА у больных этим гкпоа диабета по сравнению с ИЗД.

В форыкровЕнпи ДЙА мэгуг участвовать и клеточго-опосредованные иммунные реакции. Если при сохранном иикроциркуля горной русле как пря Й^П, гак я ШЗД, сдвиги в содержании популяидй вим^цитов характеризовались яинь сниаением по сравнению с норкой относительного количества В-клеток (Р-^0,05), то у больных о ДМА 1гоно?аткрозаля значительные нарушения содержания Т-,В- и О-лимфоцитов (Р<0,001). йиаунные сдвиги были отмечены уяе при начальной ДМА и нарсегалн по мере прогрессировання ивиенений сооудоз. Кроне того, у всех больных как с наличием, так и отсутствием да был еииген показатель спонтанной миграции лейкоцитоз.

Бета-липопротеядн обладают слабым антигенным действием (а.Н. [{ликов и соавт.,1986), паэтоиу образующиеся небольшие по размерам комплексы антиген-антитело могут длительное время оставаться в кровотоке, особенно в случаях их нивкой концентрации (В.В. Серов, 1981). При этом циркулирующее иммунные комплексы приводят

беп участия полиморфноядерных нейтрофилов к хроническому поражению сосудистой стенки с развитием гиалинова (Ч.Дж.Кокрейн,1983), что и наблюдается при ДМА. Несомненно, что этому способствует и функциональная несостоятельность, обнаруженная в нашей исследо-ванки у Сольных диабетом. 'Тан как иммунные нарушения наблюдались у больных И?/! и ИНЗД на всем протяжении ааболевания, то можно думать о накапливающихся с течением времени повреждениях нияро-сосулов, что и обусловливает прямую зависимость ДЧД от продолжительности сахарного диабета.

Иммунные механизмы, скорее всего, в генеае ДМА в подшзляйцеь: большинстве случаев присоединяются вторично, отдавая первуа роль метаболическим нарушениям, тем более, что сосудистые горагшия развиваются, как правило, через несколько л е." от начала заболевания, Именно обменные сдвиги приводят к обрасовашэ иаиеиеннак бета-липопротеидов, приобретающее антигенные ошйства. Однако это не исключает того, что с "течением Бремени укцуинае иохашю-мы могут высыпать на передни!! план и играть ведущую роль в лрогресскроввнии ДМА. Этим ьадно объяснить когке сяучаа ^соответствия наличия и степени гярагеьаосги ДаА о «васУьз, продолжительностью заболевания, а а-акао каравшие соаудкоик поражений несмотря на еффекшвнуэ штотсбетическуа уераавэ» Тав .как изменения со логического стазуса вабяздезгез угэ с езкаг ранние сроки диабета, то нельзя йоеввчи?ь их езглга кра ви-ся--тном и иогенциельдаь диабете, а сэдеожво к у родегш-шашб бальных, приводя?« к сосудистый равсгрозстеза, особого ярг определенной генетической ьреяраоподоЕеннэста.

Неодинаковую частоту и вврагсшгость в еьзудгг ршяъгв: 'органов моею объяснять неравюшрша вовдейс^гза; ка ка глто-геннах агентов, которые буду г про^аэ всего вмять «а сосудавяуэ сеть органов цепониров&ккя ч •>г.'32й катает с

повреадащ-ита фактора»« имею? минроеосуды, тем больше они псра-гаютоя. Кроме того, максимальные изменения возникает в артерио-я капиллярах селезенки, почек, печени, поджелудочной железы п «оки, относящихся к-инсулинзавискшм органам, то есть требую-пих для обменных процессов больного количества инсулина, находящегося при диабете в дефиците. Нельзя также исключить и роль гистологических особенностей строения иикрососудоз различной организации.

* Развитие Да моено представить следующим образом. Воаникам-qto при сзхарком диабете и тесно связанные меэду собой метаболические a гордганалькые каруиення ведут к метаболическим сдвигам а еосудистс.1 стенке, тканевой гипоксии и ацидозу. Этому способствуй? я вцракекше качественные и количественные изменения плаака и форменных элементов крови, диссешнированиое тром-бсобрззовшюе, ■ столь xapsttreprae для заболевания. Иммунные на-русзгжя, прегдэ ясаго [злу гакомплг.тсг сыз я антителькые, приводят s бдовадв тгсуляновыг рецепторов, и тем свит/ усугубляют ссстоя-IRJO сосудисто:» сгонка. На последнюю» вдгу? токге влиять и генэ-ткчесхп сахргяленннв особенности строения и метаболизма микро-оосудаэ, а отгунздогачесггая реактивность. Циркулируюте

г.1гг,<те»з я tuuymme «жплекса шгут и непосредственно, такае tos я яяетсчко-егэсресоваишэ реакции, повреядать артериолы и шгаллярц. В результата дс-Лстглп всех этих факторов возникает стругт>'р:п:э ягяснсшя сосудистой стояки, повышается ее проницаемость, расзквается плпвиатнчесяео лрсгглть-зппэ, а в поел еду юг-.!,' - прозглфоркяяя клеток сосудистой стенки, утолщение базаль-Iш мембран и гизлииов, то есть формируется ДМА.

В отво? на раозитио пя&зиатяческого пропитывания и тесно связанные с ним метаболические и геюдккамические нарушения возникает повреждение зндотелясцитов, что ведет к сужению про-

света сосудов и еще большему расстройству гемодинамики и метаболизма в системе мнкроциркуляши. С течением времени обраэуются необратимые изменения эвдотелисцитов с нарушением их цитоокелета, увеличением мощности пучков промежуточных, филаментов, частой отслойкой от подлежащей бявальной мембраны, что ведет к еще большим обменным и геыодинамическим сдвигам. Начинается реакция перицитов и миоцитов, направленная на утолщение и редупликацию слоев баваль.-мх мембран, чему способствуют также и метаболические расстройства, сопровождающиеся проникновением компонентов плавны в сосудистую стенку. Постоянное плазматическое пропитывание обусловливает -образование гиалиновых масс, еще более меняющих строение пораженных сосудов и приводящих к формированию на месте ар-териол и капилляров шел лгал ярных обравований с резко сукеннш просветом.

Образуется целый ряд "порочных кругов", направленных на усугубление мйкроциркуляторных расстройств. Так, нарушение целостности сосудистой стенки способствует военштовеюш я прогресси-рованию уже имеющихся геиорео логических сдвигов, увеличивав*;« метаболические нарушения и поврезденке* макрососудов. Цирку лпру-ющие антитела и иммунные комплексы непосредственно шяйвавяруга? свертывающую систему крови, способствуя образовании гакротреш-бов, усиливающих повреждение сосудистого русла. Раэрушоняе сосудистой стенки сопрсвовдается освобоздеюеы структурно: аетн-генов, что увеличивает икмунные сдвиги. Повреждение кдатсяаа-льной выстилки во вникает в ответ на плазматическое прэпитш&гяс, ко и само способствует его ра8витиэ. Утолщение бааадьшх избран, усугубляющее обменные, и геаодшгшпческие расстройства, обусловлено реакцией клеток сосудистой стегеш, но тапаз и набуханием и изменением липидных и белковых гсокаонеггеов я&иингргшх структур вследствие метаболических сщзжгсз*

Таким образом, развитие ДМА является сложным процессом. В нем участвует несколько последовательно или одновременно вк.стча-ющихся, тесно связанных ыеаиу собой механизмов, развитее которых вытекает иа самой природа заболевания. В связи с зтим, Д,1А следует рассматривать как характерное проявление, а не осложнение сахарного диабета.

Механизм повреждения сосудов образует целый ряд "порочньос кругов", разорвать которые можно лишь на ранних, обратимых изменениях капилляров и артериол. В связи с этим, вакное значение для профилактики и лечения ДМА приобретает постоянный контроль оа состоянием каздого больного сахарным диабетом с возможно быстрой коррекцией всех возникающтх изменений, приводящих к повреждению микрососудов (метаболических, гемореологических, иммунных и других).

ВЫВОДЫ

1. В связи с увеличением продолжительности жизни больных сахарным диабетом одним иа основных проявлений его современного течения является ДМА, развивающаяся у подавляющего большинства лиц, страдающих ИЗД. и ИНЗД, и заключающаяся г генерализованном поражении капилляров и артериол микроциркуляторного русла.

2. В зависимости от распространенности и выраженности сосудистых изменений мсяно выделить 4 степени ДО, являщиеся стадиями ее развития: 1 - начальную, при которой наблюдаются явления плазматического пропитывания, дистрофии и пролиферации эн-дотелиоцитов, перицитов и миовдтов, утолщение базальных мембран; П - незначительную, отличающуюся присоединением гиалинова отдельных артериол и капилляров; Ш - умеренную, характеризующуюся гиалиновом большинства сосудов с сужением просвета отдельных; 17 - выраженную, сопровождающуюся атрофией клеток сосудис-

той стенки, значительным ее гиалиновом с резким сужением просвета практически всех сосудов и формированием на их месте ацеллю-лярных образований. Динамика изменений параметров микрссосудов коррелирует со степенью Щк. При морфометрическом исследовании по мере нарастания выраженности ДМА отмечается постепенное уменьшение радиуса просвета артериол, увеличение толщины сосудистой стенки, сопровождающиеся падением отношения площади просвета к площади стенки сосуда, что отражает растущие нарушения микроциркуляции..

3. Частота развития и выраженность ДМА прямо зависят от продолжительности сахарного ди&оега, тогда как пол, вовраст больных, метод их гипогликемического лечения, тяиесть заболевания и наследственная к нему предрасположенность не оказывают существенного влияния. При ИНЗД сосудистые изменения развиваются и прогрессируют быстрее, чем при ИЗД, что связано с особенностями кавдого иа этих типов заболевания. Значительно замедляет (но не предотвращает) раавитие ДМА компенсация метаболических сдвигов, особенно в сочетании с ангиопротективными препаратами (тиклид, диамикрон, дипиридамол), назначаемыми"болькым.

4'. Морфологическая диагностика ДМА при исследовании биопсий кожи более информативна и дает более высокие результаты по сравнению с клиническими методами. Гистологически ДМА кош выявлена у 87% больных ИЗД и - ИНЗД, тогда как по клиническим тестам диабетическая ретинопатия - у 81,5% и 76,8%, а нефропатия - у 46,8$ и 46,4$ тех se пациентов соответственно.

5. По данным морфологического исследования наиболее частые и значительные ивменения при сахарном диабете обоих типов рао-•внваются в мелких сосудах селезенки и почек, несколько pesa и слабее - в поджелудочной ге..еэе, печени, коке, йзлудке, еще реке - в легких и лишь в о?до««г: : ся^тмьо. ■ г миокарде, что

связано о физиологическими и гистологическими особенностями данных органов и их сосудистой сети.

6. Формирование ДМА является сложным процессом, в котором действует несколько последовательно или одновременно включающихся и тесно связанных меащу собой метаболических, гормональных, реологических, иммунных и другие факторов, прямо или опосредованно нарушахяцих сосудистую проницаемость и вызывающих плазматическое пропитывание, лежащее в основе поражения артериол и капилляров, йммуногиотохимически в сосудах с ДМА выявлялись (причем

с минимальными различиями и езду ИЗД и ИНЗД) наиболее часто , альбумин, бета-липопротеиды, резке комплемент и фибриноген, а в отдельных наблюдениях - инсулиновые антитела, /дМ и . В значительной мере развитие и прогрессировать ДМА определяют иммунные, превде всего имиуно комплексные механизмы. В состав циркулирующих иммунных комплексов, повреждающих сосудистую стенку, входят бета-липопротеиды (антиген), (антитело) и комплемент.

7. Вышеназванные иммунные комплексы определяются не только в мелких сосудах, но и в атерооклерстически измененных (диабетическая макроангиопатия) аорте и венечных артериях сердца, что свидетельствует о наличии единого и м му но ком пле ко но го пора-Кения всей сосудистой системы у больных ИЭД и ИНДЦ.

8. Участие иммунных нарушений в гэнезе ДМА. подтверждается и данными иммунологического обследования. У больных повышается содержание сывороточных , и , но лишь количество ¡¿¡О- прямо коррелирует с наличием ДМА и степенью ее выраженности. В поранении мелких сосудов принимают участие и клеточно-опосредованные иммунные реакции. У больных ЙЗД в сыворотке крови отмечалось снижение относительного и абсолютного количества Т- и В-лимфоцитов, повышение содержания 0-клеток, при

ИНЭД - уменьшение абсолютного числа веек популяций лимфоцитов и в.обоих случаях - снижение показателя спонтанной миграции лейкоцитов. Эти наруше-шя тесно связаны с наличием ДМА.

10. Антигеном иммунных комплексов, вызывающих ДМА, не может быть инсулин, так как антитела к нему были обнаружены примерно с одинаковой частотой в сосудистой стенке у больных ИЗД и ИНЭД с сохранными к пораженными артерколами и капиллярами, а также в ряде случаев при гипертонической болезни и у практически здоровых лиц.

Практические рекомендации

1. Развитие ДМА является сложим многофакторным процессом, для профилактики и адекватного лечения которого необходима тщательная коррекция всех нарушений (метаболических, иммунологических, реологических и других), раввиваюиркся у больного, с постоянным динамическим наблюдением за состоянием мшгротаркулятор-кого русла.

2. Наиболее ин(|орматившм методом контроля аа изменением артериол и капилляров является морфологическое исследование биопсий кожи, определяющее не только выраженные, но и наиболее ранние, доклинические стадии поражения мелких сосудов.

3. Средние сроки развития ДМА (на примере кожи) составляет для начальной - 5,83±0,94 и 2,66+0,8, незначительной - 9,81±С>,52 и б,34±р,22, умеренной - 15,7±0,8 и 11,04^0,27, выраженной ДМА -21,2^2,46 и 15,14^1,95 года при ИЗД и ИНЗД соответственно, что позволяет априорно оценивать состояние микроциркуляторного русла у каздого конкретного больного сахарный диабетом.

4. На развитие ДМА не окавывает влияния метод гипогликеми-ческого лечения (сульфаниламидными или инсулиновыик препарата-

ми), выбранный для достизения компенсации сахарного диабета. Для профилактики и лечения сосудистых изменений при ИЗД и ИНЗД необходимо достижение полной компенсации заболевания и целесообразно навначение с момента его манифестации ангиопротентивных препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

, 1» Диабетическая микроангиопатия (по данный морфологического исследования биоптатов кожи) // Архив патологии.-1981.-й 3. -С.42-47.

2. Диабетическая микроангиопатия по данный исследования кожных биоптатов // Терапевтический архив.-1981.- Й 12.-C.ll3 -115. (соавт. В.К.Великов, С.И.Шубина, 8.Г.редковская и др.).

3. Изменения легких при сахарком диабете //Архив патологии. -1982.-й 7.-С.35-40. (соавт. И.М.Кодоловв, Л.В.Лысенко).

4. Синдром хронического внутрисос.удистого свертывания крови у больных с диабетической микроангиопатией, выявленной с помочь» биопсии коки // Тезисы 2 Всесоюзной конференции "Противо-тромботическая терапия в клинической практике".-М.,1982,-С.49 -49. (соавт. В.К.Беликов, О.И.Шубина, А.К.Галкина и др.).

5. Иымуномореологическая характеристика диабетической шк-роангиопагии //'Тезисы докладов 7 Всесоюзного съезда патологоанатомов,-Ташкент,19ВЗ.-С.276-278. (соавт.В.Н.Велитов, О.И.Шубина).

6. Микроангиопатия кота у больных сахарным диабетом // Тезисы Всесоюзного симпозиума "Васкулиты, ангиспатии, ангиодис-плазии".- Львов,1983,- С.149-150. (соавт. те же).

7. Морфологическая характеристика изменений сосудов кожи при сахарном диабете // Актуальные вопросы патологической ана-

томии.-Харьков, 1983.- С.47-48. (соавт. те не).

8. Эффективность лечения диабетической шкроангиопатии анти-агрегачтами по данным динамического прижизненного изучения бноп-татоь '.сожи // Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и регуляции микроциркуляции в клинике и эксперименте. Тевисы Всесоюзной научной конференции.-М., 1984.-0.235-235. (соавт. те Ее).

9. Метаболические и иммунные механизмы развития диабетической микроангиопатии // Там же,- С.306-307. (соавт. те же).

10. О частоте развития микроангиопатии у больных инсулино-независимым сахарным диабетом по данным исследования кокшвс би-оптатов //Советская медиЩ1 на.-1984.- В 4.- С.113-116. (соавт. Б. К .В ели ков, О.И.Щубина, А.Б.Салтыков, А.И.Фролова).

11. Патогенетические маханиаш диабетической шпсроангиопа-тии // Архив патологии. - 1984.- М 8.- С.78-83.

12. Ишенения общего и местного иммунитета гуморального при сахарном диабете // Тевисы докладов 1 Всероссийского съезда он-докрикслогов.т Ы.,1984.-С.84-65. (соавт. В.¡{.Беликов, О.И.Шубина, Б.В.Першии и др.).

13. Опыт лечения диамикронои больных сахарным диабетом // Клиническая медицина.- 1984.- » 11.- С.99-101. (соавт. В.К.Ве-ликов, О.И.Щубина, А.Й.Фролова). . •

*,4. Хроническое тзнутрисосудастое свертывание крови у с'оль-,ных диабетической микроангиопатией // Там го.г 1985.- В 4.- С. 95-59. (соавт. В. К .Веников,- И.Н.Бокарев, А.К.Гслкана к др.).

15. Ультраструктура сосудов юга при сахарком дяебете // Ульграструктурше основы патологии сердца и сосудов.. Материалы 3 конференции,- Тбилиси, 1985.-С.194-195. (соавт. 0.Я.Кауфман).

16. ¡Слинико-корфолсгическая характристике диабетической не-фроангиопатии при инсулинозависиком сахарном диабете // Терапевтический архив.- 1985.» И 12.-С.12-16. (соавг. Г .Г .Мамаева,

В.В.Серов, В.Р.Спесивцева и др.).

17. Состояние гуморальных факторов общего и местного иммунитета при сахарном диабете // Таи не, - С.20-22. (соавт. В.1{. Беликов, О.И.Шубина, Б.Б.Первин и др.).

18. Изменения пока саг ел ей клеточного иммунитета у больных с диабетической микроангиопатией кожи // Тезисы докладов 8 Всесоюзного съезда дермато-венерологов,- Ставрополь,- М.,1965.- С.78 -78. (соавт. Н.Г.Ермакова, В.{{.Беликов, О.И.Шубина, Я.М.Зелен-чугс).

19. Морфологическое изучение микроциркуляторного русла ко-ан больных сахарным диабетом // Тем ае.-С.173-173. (соавт.В.С. Пауков, В.К«Великов, О.И.Шубина).

20. О частоте развития ыккроакгиопатаи при иксуяинзависимом сахарном диабете (по данным, морфологического исследования биоп-татов кояя) // Архив патологии.- 1986.- Й2.-С.47-61. (соавт, В.К.Велияоз, С.И.Шубина, Н.М.Зеленчук).

21. Иицу по морфологическая характристика микроангиопатии при шсулиннезависииои сахарном диабете // Советская медицина.-1986.-» 4.- C.20-S4. (соавт. В.К.Великов, О.И.Шубина).

22. Об участии иммунных механизмов в развитии микроангиопатии у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом //Архив патологии,- 19ЙЗ.- й 5,-С. 16-21. (соавт. теле).

«23. Сосудистые факторы в патогенезе диабетической кардиоми-опатии // Тезисы докладов 1У съезда патологоанатомов УССР,- Донецк,1986.- С.113-114. (соавт. Т.М.Преображенская).

24. Состояние клеточного иммунитета при диабетической микроангиопатии, выявленной с помощью биопсии кожи // Терапевтический архив,- 1986.-й 10.-С.94-97. (соавт. Н.Г.Ермакова, В.К. Беликов, О.И.Шубина и др.).

25. Сравнительная морфологическая характеристика диабети-

ческой микроангиопатии почек и кота // Тезисы докладов 3 Всесоюзного съезда нефрологов,-Киев,1986.-Том 1.-С.103-104. (соавт. Г.Г .Мамаева, В.В.Серов, М.А.Пальцев и др.).

25. Ранняя диагностика диабетической нефроангиопатии (клики ко-функциональные и морфологические сопоставления) // Там же. -С.126-126. (соавт. В.Г.Спесиэцева, Г.Г.Мамаева, JI.K.Crapoce-льцева и др.).

27. Патогенез диабетической микроангиопатии Ц Советская медицина.- 1967.- й 1.- C.S9 - 45.

28. Контроль sä лечением диабетической шкроангиопатии новым антаагрегантом ти клопедином // Тезисы Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы проблемы гемостаза в клинической практике".- М.,19Р7,- С.29- 29. (соавт. И.Н.Бокарев, В.«.Беликов, Г.С .Полунин и др.).

29. Значение динамического исследования микрососудов кожных биопгатов в диспансеривации больных сахарным диабетом // Тезисы докладов XIX Всесоюзного съезда терапевтов.-М., 1987.-С.4Ц-412. (соавт. В.К.Великов, 0 .ИДубина, А.И.Фролова и др.).

30. Иммунопатологические проявления в периферической крови и сосудах кожи при диабетической нефроангиопатии // Там же.-С.434- 435. (соавт. Е.Г.Козлова, Г.Г.Мамаева, Е.М.Шилов).

Иммунные механизмы патогенеза микроангиопатии при ин-сулинозависимом сахарном диабете // Советская медицина.-1987. - й 9.- С.14-17. (соавт. В.К.Великов, О.И.Шубина,А.И.Фролова).

32. Результаты двухлетнего клини ко-морфологического наблюдения за больными сахарным диабетом с естественным течением диабетической микроангиопатии и получавшими ангиопротективную терапию // Терапевтический архив.-1987»- № 11.- С.32-35. (соавт. те же).

33. Общий и местный иммунитет при инсулинозависимом сахар-

ном диабете // Советская медицина.-1988.- й 10,- С.31-34. (соавт. В.К.Великов, В.({.Тарасов, Б.Б.Першин и др.).

34. Хирургическая коррекция метаболивма при сахарной дилбе-те // Хирургия.- 1986.- № 9.- С .6-11. (соавт. Э.И.Гальперин, Т.Г.Дюжева, Н.Ф.НУзовлев к др.).

35. Мех а ни В!® раевития и морфогенез диабетической ыикроан-гиопатии // Тезисы докладов 3 ВсесочБкого съезда эндокринологов. - Ташкент-,1989.-С.324 - 325. (соавт. В.К.Великов, О.И.Шубкна, Н.М .Зеленчук).

36. Влияние тиклида и диабетона на состояние гемостаза и течение диабетической микроангиопатии // Там же.-С.164-165. (соавт. В.К.Беляков, Н.М.Зеленчук, Л.Д.Яровая и др.).

37. Микроангиопатии при сахарном диабете 1 и П типов // Советская медицина,- 1989.- № 10.-С. 77-79. (соавт. В.{{.Беликов, О.И.Шубина, Н.М.Зеленчук).

38. Количественные ийыенения иммуноглобулинов сыворотки крови больных сахарным диабетом 1 и П типов с микроангиопатией, выявленной при морфологическом исследовании // Терапевтический архив.-й 4.- 1990.-С.111-114. (соавт. В.К.Великов, В.К.Тарасов, Б.Б.Першин и др.).

39. Морфогенез диабетической микроангиопатии //Архив патологии.- 1991,- № 7.- С.60-65. (соавт. О.Я.Кауфман, В.К.Великов, О.И.Шубина).

40. Эффективность антиагрегантов - тиклида и диабетона в коррекции хронического микросвертывания крови у больных сахарным диабетом // Терапевтический архив.- 1991.- й 10.- С.4ч-49. (соавт. В.К.Великов, А.К.Галкина, Е.В.Кабаева и др.).

41. О механиэмах развития диабетических ангиопатий // Советская медицина.- 1991.- № 11.- С.59-63.