Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение сосудистой молекулы адгезии-1 при микроангиопатиях у больных сахарным диабетом 1-го типа

На правах рукописи

ВОЙНОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОСУДИСТОЙ МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ-1 ПРИ МИКРОАНГИОПАТИЯХ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 1

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Астрахань - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО Астраханской государственной медицинской академии

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент

Заклякова Людмила Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Левитан Болеслав Наумович

доктор медицинских наук, профессор Искендеров Бахрам Гусейнага оглы

Ведущая организация: ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия

V л ё^Р

Защита состоится « /о »года в 7' часов на

заседании диссертационного совета к 208.005.01 при ГОУ ВПО Астраханской государственной медицинской академии (414000, г. Астрахань, ул Бакинская, 121).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Астраханской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук,

доцент

Заклякова Л.В.

¿(Ь3в*г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Сахарный диабет (СД) является одной из приоритетных проблем национальных служб здравоохранения всех стран мира, что обусловлено большой распространенностью и тенденцией к дальнейшему увеличению числа больных, ранней ин-валидизацией и высокой летальностью (Балаболкин М.И. и соавт., 2000; Дедов И.И. и соавт., 2003).

Значительные успехи в области диабетологии: внедрение в клиническую практику генноинженерных инсулинов человека, усовершенствование средств контроля и самоконтроля компенсации сахарного диабета привели к существенному увеличению продолжительности жизни больных и выходу на первое место поздних сосудистых осложнений сахарного диабета - микро- и макроангиопатий (Салтыков Б.Б и соавт., 2002; Шестакова М.В. и соавт., 2003).

Диабетические нефро- и ретинопатия до сих пор остаются фатальными осложнениями сахарного диабета, так как неизбежно ведут к слепоте и гибели больных от терминальной почечной недостаточности (Наточин Ю.В., 2002; Шестакова М.В., 2003; Стукалов С.Е. и соавт., 2004).

Наиболее перспективным и экономичным для здравоохранения направлением в развитии современной диабетологической помощи является профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета, которая возможна только при ранней диагностике и своевременном назначении патогенетической терапии.

Достаточно сказать, что в США стоимость лечения 1 больного на гемодиализе составляет 40-45 тыс.$ в год. Используя ту же сумму денег, возможно провести:

- скрининг на микроальбуминурию (МАУ) у 4000 больных сахарным диабетом типа 1 (СД 1) и типа 2;

- провести терапию ингибиторами ангиотензинпреврашаюшего фермента (АПФ) в течение года 400 больным СД на стадии МАУ, что в 50 % случаев позволит полностью остановить прогрессирование нефропатии;

- провести терапию ингибиторами АПФ в течение года 200 больным СД на стадии протеинурии, что позволит приостановить прогрессирование диабетической нефропатии и ее переход в стадию хронической почечной недостаточности (ХПН) у 50 % больных (Шестакова М В и соавт , 2001).

Единственно эффективным способом предотвращения прогрес-сирования диабетической ретинопатии в настоящее время является

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

С.

26вС?К

3

лазерная коагуляция сетчатки. Годовые затраты на лечение (лазерное) одного пациента с диабетической ретинопатией практически в 12 раз ниже государственных социальных затрат на одного слепого (Астахов Ю.С. и соавт., 2004).

Кроме того, невозможно учесть в материальном эквиваленте моральные потери от человеческих страданий.

Все вышесказанное указывает на необходимость разработки методов максимально ранней диагностики микроангиопатий.

Выбранная нами тема представляет большой клинический интерес и является актуальной. Публикации, посвященные межклеточным взаимодействиям и участию молекул адгезии в их регуляции, единичны в мировой литературе и практически отсутствуют в отечественной. Медицинские справочники не содержат нормальных показателей растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (от англ. soluble vascular cell adhesion molecule-1, sVCAM-1), поскольку нет многоцентровых исследований в этой области. В руководствах по эндокринологии последних лет встречаются лишь упоминания о молекулах адгезии (Дедов И.И. и соавт., 2003).

Цель исследования. Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение sVCAM-1 при микрососудистых осложнениях сахарного диабета типа 1.

Задачи исследования:

1. Определить концентрацию sVCAM-1 в контрольной группе у здоровых доноров Астраханской области.

2. Дать клинико-диагностическую оценку уровня sVCAM-1 у больных сахарным диабетом типа 1 при отсутствии диабетических микроангиопатий.

3. Охарактеризовать значение sVCAM-1 в диагностике доклинических стадий микрососудистых осложнений сахарного диабета типа 1.

4. Выявить прогностическую ценность уровня sVCAM-1 при тяжелых стадиях диабетической нефропатии и ретинопатии.

5. Дать оценку концентрации sVCAM-1 при плохо контролируемом, декомпенсированном течении сахарного диабета типа 1.

Научная новизна работы. Впервые определены нормальные значения sVCAM-1 у здоровых лиц Астраханской области.

Выявлено достоверное повышение концентрации sVCAM-1 при отсутствии диабетических микроангиопатий по общепринятым крите-

риям. У 17,4 % больных этой группы выявлено значительное повышение концентрации бУСАМ-I, что доказывает её большие диагностические возможности по сравнению с микраль-тестом.

Впервые установлено повышение уровня бУСАМ-1 в 1,52 раза у больных с доклиническими стадиями диабетической нефро- и ретинопатии по сравнению с контрольной группой. Показаны возможности метода в диагностике диабетических микроангиопатий при стаже сахарного диабета типа 1 до 5 лет.

Впервые обосновывается по увеличению концентрации вУСАМ-1 на доклинических стадиях микрососудистых осложнений раннее назначение ангиопротекторов.

Впервые получены данные о прогностическом значении нарастания концентрации бУСАМ-1 по мере прогрессирования диабетических микроангиопатий.

Впервые проведена сравнительная оценка значений бУСАМ-1 с клинико-лабораторными показателями больных сахарным диабетом типа 1.

Впервые показано патогенетическое значение повышения уровня бУСАМ-1 у больных сахарным диабетом типа 1 на всех стадиях развития диабетических микроангиопатий.

Практическая ценность исследования. Ни в одном руководстве по эндокринологии, справочнике по лабораторной диагностике не содержится сведений о нормальных значениях бУСАМ-1. В работе определены нормальные значения бУСАМ- 1 у здоровых доноров Астраханской области, равные 853,1±65,06 нг/мл.

При отсутствии диабетических микроангиопатий уровень бУСАМ-1 составляет 1036,3 ± 56,26 нг/мл, что в 1,2 раза больше, чем в контрольной группе.

Больные с начальными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета типа 1 имеют концентрацию бУСАМ-1 - 1300,35 ± 86,64 нг/мл.

Тяжелые стадии диабетической нефро- и ретинопатии характеризуются максимальными значениями бУСАМ-1 - 1820,38 ± 185,98 нг/мл.

При впервые выявленном сахарном диабете типа 1 уже необходимо использовать этот тест, так как в данной работе доказано повышение уровня бУСАМ-1 при отсутствии диабетических микроангиопатий, определяемых по общепринятым критериям (отрицательный ми-краль-тест, отсутствие изменений на глазном дне). Кроме того, повышение концентрации бУСАМ-! на доклинической стадии нефро- и ре-

тинопатии должно служить рекомендацией для практического врача к более раннему назначению ангиопротективных препаратов.

Результаты работы выявили высокие значения вУСАМ-1 у лиц с развитием сахарного диабета типа 1 в пубертатном возрасте и при плохо контролируемом течении заболевания, что указывает на необходимость более внимательного контроля и компенсации углеводного обмена у этих больных, которых следует отнести к группе риска по раннему развитию диабетических микроангиопатий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Определение концентрации бУСАМ-1 является высокочувствительным методом диагностики диабетических микроангиопатий, способным выявить поражение микроциркуляторного русла на самом раннем этапе.

2. Концентрация бУСАМИ отражает патогенетический процесс развития микрососудистых осложнений сахарного диабета типа 1 и повышается по мере нарастания их стадий.

3. Декомпенсация сахарного диабета типа 1 усугубляет развитие диабетической нефро- и ретинопатии и находит отражение в изменении уровня бУСАМ- 1.

Внедрение в практику. Полученные при выполнении настоящей работы результаты внедрены в практику эндокринологического отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы № 1 г Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры внутренних болезней с курсом эндокринологии ФПО Астраханской государственной медицинской академии

Апробация работы и публикации. Основные положения и материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием и школе-семинаре для молодых ученых «Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань -Москва. 2004), пятой Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2004), четвертом терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005), заседании кафедры внутренних болезней с курсом эндокринологии ФПО Астраханской государственной медицинской академии (2004).

Положения и выводы диссертации доложены на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханской государственной медицинской академии и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы № 1 г. Астрахани.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 196 источников, из которых 103 отечественных и 93 иностранных. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для исследования были отобраны больные СД 1 в возрасте от 18 до 35 лет в количестве 265 человек, находившиеся на лечении в эндокринологическом отделении Александро-Мариинской областной клинической больницы № 1 г. Астрахани за период с 2002 по 2004 годы.

Диагноз СД 1 устанавливался на основании классификации и диагностических критериев ВОЗ.

После тщательного отбора больных для исследования (схема 1), сформированная группа включила 70 больных СД 1 (31 женщину и 39 мужчин), средний возраст которых составил 25,47 ± 0,65 лет.

Больные были разделены на 3 группы с учетом стадии диабетической нефро- (ДН) и ретинопатии (ДР). При наличии разных стадий ДН и ДР у одного и того же больного, учитывалась большая.

Стадию ДР определяли по классификации Е Kohner и М. Porta, предложенной в 1989 году и одобренной ВОЗ.

Для определения стадии ДН использовалась классификация, утвержденная Минздравом РФ в 2001 году

Контрольная группа включила 20 здоровых человек (10 мужчин, 10 женщин) того же возраста.

Обследование больных носило комплексный характер и состояло из общеклинических, лабораторных, инструментальных и статистических методов

Лабораторные методы включили общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмму, фенотипирование липидов, определение

Схема 1

Дизайн отбора больных для исследования

Больные СД 1 в возрасте от 18 до 35 лет (265 чел.)

исключены:

гликированного гемоглобина (HbAlc), общего белка и белковых фракций, глюкозы крови, креатинина, мочевины, скорости клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции, тест на микроальбуминурию, пробу по Нечипоренко.

Определение растворимого человеческого sVCAM-1 в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием иммуноферментного набора Bender MedSystems (Австрия).

Из инструментальных методов использовали офтальмоскопию при расширенных зрачках, исследование роговицы, радужной оболочки, угла передней камеры глаза, ультразвуковую допплерографию сосудов головы, шеи, периферических артерий, дуплексное исследование сонных артерий линейным датчиком, ультразвуковое исследование почек, рентгенологическое обследование органов грудной клетки, ЭКГ Кроме того, все больные обследовались в кабинете «Диабетическая стопа».

Статистическая обработка данных осуществлялась на современном персональном компьютере с использованием программ «Microsoft Access 2002» и «Microsoft Excel 2002» и методик обсчета данных в малых группах.

Общая характеристика обследуемых групп представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика обследуемых групп (М±т)

Показатель 1 группа (ДН 0, ДР 0) п = 23 2 группа (ДН 1,ДР 1) п = 23 3 1 pvinid (ДН2-3. ДР 2-3) п = 24

Число пациентов, м/ж 13/10 14/9 12/12

Возраст, лет 24,74 ± 1,17 25,57 ± 1,34 26,08 ± 0,98

Длительность СД 1, лет 1,85 ±0,45 6,26 ± 0,92* 13,58 ±0,96**

Возраст начала СД 1, лет 22,78 ± 1,20 19,00 ± 1,67 12,46 ±0,90**

Наследственность, чел 3 (13,04%) 5 (21,74%) 4 (16,66%)

Курение, чел 9(39,13 %) 13 (56,52 %) 8 (33.33 %)

Инвалидное!ь, чел 2 группы 3 группы - 4(17,39%) 16 (66,66 %) 5 (20,83 %)

Койко-день, дн 18,91 ±0,68 18,64 ±0,84 20,87 ± 1.11

Примечание

* - значения достоверно (р<0,001) отличаются отданных 1 группы ** - значения достоверно (р<0,001) отличаются от данных 1 и 2 групп

При сравнении трех групп больных не было выявлено достоверных различий по большинству показателей.

Результаты исследования и их обсуждение

Нами определена концентрация sVCAM-1 в сыворотке 70 больных СД I с различными стадиями микроангиопатий, а также у 20 здоровых доноров в Астраханской области (табл 2)

Таблица 2

Концентрация sVCAM-1 у больных СД 1 и здоровых доноров (М±т)

Показатель Контрольная группа Больные СД \

1 группа п=23 2 группа п=23 3 группа п=24

Кониешрация sVCAM-l, нг/мл 853,1±65,06 1036,3±56,26 1300,3 5±86,64 1820,38± 185,98

Р Р1 <0,05 PI <0.001 Р2<0,05 PI <0,001 Р2<0,001 Р3<0,05

Примечание

Р1 - сравнение с данными контрольной группы. Р2 - сравнение с данными I группы. РЗ - сравнение с данными 2 группы

Уровень бУСАМ-1 в контрольной группе составил 853,1 ± 65,06

нг/мл.

Выявлено достоверное повышение уровня бУСАМ- 1 во всех группах больных по сравнению с донорами

Нами установлено, что даже при отсутствии микрососудистых осложнений СД 1 (ДН 0, ДР 0) возрастает содержание бУСАМ-1 в 1,2 раза по сравнению с контрольной группой.

Обнаруженное повышение уровня бУСАМ-1 у больных первой группы позволяет предположить о начале процесса активации эндотелия уже на самых ранних сроках заболевания.

В контрольной группе мы рассчитали среднюю величину концентрации бУСАМ-1 (М) и охарактеризовали разнообразие этого признака по среднему квадратическому отклонению (5). На основании параметрического анализа полученного распределения концентрации бУСАМ-1 определен интервал М ± 15, равный 853,1 ± 283,5 нг/мл Границы этого интервала составили от 569,6 до 1136,6 нг/мл

Сравнение уровня бУСАМ-1 у каждого больного СД I в I группе проводилось с максимальным значением бУСАМ-I интервала контрольной группы.

У 17,4 % больных с отсутствием ДН и ДР концентрация бУСАМ-1 превышала 1136,6 нг/мл.

В диссертации приводятся два клинических примера, наглядно показывающие, что у больных с впервые выявленным СД 1 и стаже заболевания 2 года при отсутствии микроангиопатий по общепринятым критериям обнаруживается повышенный уровень бУСАМ-1, что говорит о начальной (доклинической) стадии микроангиопатий.

Ранее считалось, что в первые 5 лет от начала СД 1 микрососудистые осложнения не развиваются. Данные, полученные нами с помощью определения бУСАМ-1 говорят о необходимости более раннего обследования больных.

Во второй группе больных СД 1 с начальными микрососудистыми изменениями (ДР 1, ДН 1) выявлено высоко достоверное повышение концентрации вУСАМ-1 (1300,35 ± 86,64 нг/мл): в 1,52 раза по сравнению со здоровыми донорами ив 1,25 раз по сравнению с 1 группой больных (ДН 0, ДР 0).

Первая стадия ДН и ДР является обратимой, поэтому ее диагностика особенно важна, так как позволит предотвратить или замедлить патологический процесс в почках и на глазном дне при назначении ан-гиопротективных препаратов.

Больные третьей группы с выраженными микрососудистыми осложнениями СД 1 (ДН 2-3, ДР 2-3) имели значительное повышение уровня зУСАМ-1 (1820,38 ± 85,98 нг/мл): в 2,13 раза больше, чем в контрольной группе и в 1,4 раза больше, чем во 2 группе (ДН 1, ДР 1).

Наиболее наглядно результаты проведенного анализа представлены в виде диаграммы (рис. 1).

Контрольная группа 1 группа 2 группа 3 группа

Рисунок 1. Средний уровень $УСА№И у больных СД 1 и здоровых доноров

Полученные результаты показывают, что концентрация бУСАМ-1 увеличивается при прогрессировании диабетических микро-ангиопатий, поэтому можно говорить о прогностической ценности этого показателя.

Основную часть третьей группы (ДН 2-3, ДР 2-3) составили больные с терминальными микрососудистыми осложнениями, имеющие максимально высокие значения 5УСАМ-1 Однако, диссонансом в общей группе этих больных оказалось резкое снижение у двух наиболее тяжелых пациентов концентрации 5УСАМ-1 практически до нормальных значений. Эти данные описаны в клинических примерах и не вошли в выводы в связи с малым числом наблюдений.

Мы предполагаем, что снижение уровня эУСАМ-! связано с прогрессированием ХПН и развитием терминальной стадии ДР, уменьшением количества и ухудшением функционального состояния эндотелиальных клеток, экспрессирующих бУСАМ-К Однако, полученные данные единичные, не имеют аналогов в литературе и требуют дальнейшего изучения. Теоретически этот факт предполагает тяжелейшее нарушение морфологической структуры почек и глаз и отражает абсолютно неблагоприятный прогноз по функции изучаемых органов.

Так как некоторые больные СД 1, отнесенные в одну и ту же группу, имели различные стадии ДН и ДР, мы рассмотрели зависимость уровня бУСАМ-1 отдельно при каждом из этих осложнений.

Больных СД 1 мы разделили на 3 группы с учетом стадии диабетической нефропатии. Определение концентрации бУСАМ-1 проводилось в каждой группе.

ДРО ДР 1 ДР 2 - ДР 3

Рисунок 2. Средний уровень хУСАМ-1 у больных СД 1 на разных стадиях диабетической ретинопатии

Рисунок 2 наглядно демонстрирует рост среднего уровня бУСАМ-1 при увеличении стадии ДН.

Мы разделили больных СД 1 на группы в зависимости от стадии ДР. Концентрация бУСАМ-1 достоверно увеличивается по мере про-грессирования ДР (рис. 3).

дно ДН 1 ДН2-ДНЗ

Рисунок3. Средний уровень зУСАМ-1 у больных СД 1 на разных стадиях диабетической нефропатии

При сборе анамнеза мы отмечали давность снижения зрения у больных СД 1. Затем определили среднее значение бУСАМ-1 при различной длительности снижения зрения (табл. 3).

Таблица 3

Средний уровень $УСАМ-1 при различной длительности снижения зрения у больных СД 1

Показатель Длительность снижения зрения, лет

1 группа (п=42) 0 2 группа (п=15) ДОЗ 3 группа (п=7) 3-5 4 группа (п=6) более 5

Концентрация яУСАШ, нг/мл 114558 ±51,48 1576,40 ± 19025 1829,00 ±273,08 2142,00 ± 48691

р Р1 <0,001 Р1<0,001 Р2<0,05 РК0.001 Р2<0,05 Р3>0,05 Р1<0,01 Р2<0,05 Р3>0,05 Р4>0,05

Примечание: Р1 - сравнение с концентрацией вУСАМ-1 у здоровых доноров (853,1 ±65,06); Р2 - сравнение с данными 1 группы, РЗ - сравнение с данными 2 группы, Р4 - сравнение с данными 3 группы

В группе больных без снижения зрения выявлено высоко достоверное повышение уровня бУСАМ-! (р<0,001) по сравнению со здоровыми донорами (853,1 ± 65,06 нг/мл), что подчеркивает значение бУСАМ-1 в диагностике доклинической стадии ДР.

У больных СД 1 с низким зрением, вне зависимости от длительности его снижения, отмечаются еще более высокие значения бУСАМ-1.

Уровень бУСАМ- 1 отличался по группам возраста дебюта СД 1 (табл. 4).

Таблица 4

Уровень зУСАМ-! в зависимости от возраста дебюта СД 1

Показатель Возраст дебюта СД I, лет

1 группа (п=48) до 20 2 группа (п=9) 21-25 3 группа (п=7) 26-30 4 группа (п=6) старше 31

Концентрация sVCAM-1, нг/мл 147734 ±10&93 1116,00 ± 111,11 1268Д)± 17436 1292Д)± 199^81

р Р1 <0,001 Р1<0,05 Р2<0,05 Р1<0,05 Р2>0,05 Р3>0,05 Р1<0,05 Р2>0,05 Р3>0,05 Р4>0,05

Примечания- Р1 - сравнение с концентрацией вУСАМ-! у здоровых доноров (853,1±65,06); Р2 - сравнение с данными 1 группы; РЗ - сравнение с данными 2 группы; Р4-сравнение с данными 3 группы.

Максимальное значение бУСАМ-1 отмечалось у лиц с развитием диабета в пубертатном возрасте (от 15 до 20 лет). Можно предположить, что эти возрастные различия связаны с патологическим воздействием гормональной перестройки организма во время пубертата (активной секрецией гормона роста, половых гормонов) и связанной с этим худшей компенсацией метаболических нарушений в этот период. В других возрастных группах не выявлено достоверных различий.

Мы оценивали уровень бУСАМ-1 у больных СД 1 с отсутствием и наличием гипогликемий и кетоацидозов в анамнезе.

Больные СД 1 с плохо контролируемым течением заболевания (частыми гипогликемиями и кетоацидотическими состояниями) в анамнезе имели более высокий уровень бУСАМ-1 сыворотке крови, что подчеркивает важность компенсации углеводного обмена (табл. 5).

Таблица 5

Содержание sVCAM-1 в группах больных с наличием и отсутствием гипогликемий и кетоацидозов

Группы больных Концентрация sVCAM-1, нг/мл

С наличием гипогликемий (п=29) 1645,83±157,04

Без гипогликемий (п=41) 1212,27±69,13 (PI)

С наличием кетоацидозов (п=53) 1461,78±99,26

Без кетоацидозов (п=17) 1156,00±77,32 (Р2)

Примечание: Р1<0,05 в группах больных с отсутствием и наличием гипогликемий; Р2<0,05 в группах больных с отсутствием и наличием кетоацидотических состояний.

Для изучения зависимости между уровнем бУСАМ-! и анамнестическими данными, а также результатами клинико - лабораторного обследования больных СД 1 нами проведен корреляционный анализ в каждой группе больных.

Оказалось, что концентрация бУСАМ-1 у больных 1 группы не зависела от результатов клинико-лабораторного обследования (гху = О, или недостоверен).

У больных 2 группы уровень бУСАМ-1 коррелировал только со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Выявлена статистически достоверная (р < 0,05) прямая связь средней силы (гху = + 0,458). То есть, с увеличением СКФ возрастает значение уровня бУСАМ-1 (рис.4).

I 0 25 ; " I. >Г > . ' ■/.»/■ ——--, £-,-,-

| 0 2———----- ■ --------

{ 015--—----— -г-.-

1 0, ---.--

I 006 ----—--—<--

I »I ........^-1

СКФ

Рисунок 4. Корреляция между концентрацией sVCAM-1 и скростью клубочковой фильтрации у 2 группы больных СД 1

Если у первых двух групп не выявлено взаимосвязи концентрации бУСАМ-1 с длительностью СД 1, то в 3 группе прослеживается достоверная прямая корреляционная связь средней силы (гху = + 0,424).

Кроме того, уровень бУСАМ-1 у больных 3 группы коррелировал с показателями функции почек. Обнаружена достоверная (р < 0,05) положительная корреляционная связь средней силы с уровнями креа-тинина (гчу = + 0,479), мочевины (гху = + 0,449), выраженностью про-теинурии (гху = + 0,462).

Поскольку с момента появления протеинурии начинается неуклонное снижение СКФ, у больных 3 группы (ДН 2 - ДН 3) выявлена средней силы обратная корреляционная связь между уровнями бУСАМ-1 и СКФ (гху = -0,602). Другими словами, с уменьшением СКФ увеличивается среднее значение бУСАМ-1 (рис. 5).

□ «¡»шуют ВПхгеиэдмя ШМочеана ИДпигегьностьСД ВСКФ

Рисунок & Корреляция межоу концентрацией бУСАМ^, длительностью СД1 илабораггорныум покашегетуифутжииишчек у больных 3 грунты

Ни в одной из групп больных СД 1 нами не выявлена корреляция уровня бУСАМ-] с такими показателями, как пол, возраст больных, возраст дебюта СД 1, наследственность, курение.

Таким образом, результаты проведенного исследования показывают возможности ранней диагностики диабетических микроангиопа-

тий с помощью определения бУСАМ-1, что должно найти широкое практическое применение.

ВЫВОДЫ

1. Концентрация бУСАМ-1 в сыворотке крови здоровых доноров Астраханской области составляет 853,1 ± 65,06 нг/мл.

2. Достоверное повышение уровня бУСАМ-1 (1036,3 ± 56,26 нг/мл) у больных сахарным диабетом типа 1 с отсутствием диабетических микроангиопатий по общепринятым критериям говорит о начале активации эндотелия, что позволяет считать данную молекулу адгезии одним из наиболее ранних маркеров микрососудистых осложнений.

3. Диагностика доклинической стадии диабетической микро-ангиопатии (ДН 1, ДР 1) по достоверному увеличению концентрации вУСАМ-1 в 1,52 раза по сравнению со здоровыми донорами и в 1,25 раз по сравнению с больными без микроангиопатии имеет большое практическое значение в связи с обратимостью данной стадии и дает основание для раннего назначения ангиопротекторов.

4. Концентрация бУСАМ-1 увеличивается параллельно развитию диабетической нефро- и ретинопатии. Максимальный уровень бУСАМ-1 (1820,38 ± 185,98 нг/мл) определяется при тяжелых стадиях микроангиопатий (ДН 2-3, ДР 2-3), что подчеркивает прогностическую ценность этого показателя.

5. Максимальные значения бУСАМ-1 характерны для больных сахарным диабетом типа 1 с плохо контролируемым течением заболевания (частыми гипогликемиями и кетоацидотическими состояниями в анамнезе) на любых стадиях микроангиопатий, что свидетельствует о важности компенсации углеводного обмена

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Нормальными значениями бУСАМ-1 у здоровых лиц Астраханской области в возрасте от 18 до 35 лет следует считать 853,1 ± 65,06 нг/мл.

2. Достоверное повышение уровня бУСАМ-I (1036,3 ± 56,26 нг/мл) у больных с отсутствием микрососудистых осложнений по общепринятым критериям (отрицательный тест на микроальбуминурию, отсутствие изменений на глазном дне) должно трактоваться, как латентное развитие микроангиопатий и служить рекомендацией для практического врача к более раннему назначению препаратов, обладающих ангиопротективным действием.

3 Больные с начальными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета типа 1 (ДН 1, ДР 1) имеют концентрацию бУСАМ-1 1300,35 ± 86,64 нг/мл. Тяжелые стадии диабетической нефро- и ретинопатии (ДН 2-3, ДР 2-3) характеризуются максимальными значениями бУСАМ-1 - 1820,38 ± 185,98 нг/мл. Нарастающие значения концентрации бУСАМ-1 необходимо расценивать как неблагоприятный признак.

4 Плохо контролируемое течение сахарного диабета характеризуется более высоким уровнем бУСАМ-1 по сравнению с больными без гипогликемий (1645,83 ± 157,04 нг/мл против 1212,27 ± 69,13 нг/мл, р < 0,05) и кетоацидотических состояний (1461,78 ± 99,26 нг/мл против 1156,00 ± 77,32 нг/мл, р < 0,05). Этих больных следует отнести в группу повышенного риска прогрессирования микрососудистых осложнений сахарного диабета типа 1 с необходимостью более тщательного контроля и компенсации углеводного обмена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль сосудистой молекулы адгезии-1 в развитии диабетических микроангиопатий у больных сахарным диабетом 1 типа // Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины: Материалы научно-практической конференции и школы-семинара для молодых ученых с международным участием. -Астрахань-Москва, 2004. - С. 82-83. (соавт. Л В. Заклякова, А.М. Ба-гдасарян).

2. Значение сосудистой молекулы адгезии-1 в развитии и ранней диагностике диабетических микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа Обзор литературы / Астраханская государственная медицинская академия. - Астрахань, 2004. - 62 с. - Библиогр.: с. 35 (184 назв.). - Деп. в ВИНИТИ 11.05.2004, № 778 - В 2004. (соавт. Заклякова Л В )

3 Роль сосудистой молекулы адгезии-1 в ранней диагностике микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа // Здоровье и Образование в XXI веке: Научные труды V международной научно - практической конференции 21-23 октября 2004 г. - Москва, 2004 - С. 71. (соавт. Закляков И.К., Слувко Ю В.).

4 Способ ранней диагностики диабетических микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа // Рационализаторское предложение, Астраханская государственная медицинская академия. - Астрахань, № 1282 от 24.11.04 - С. 1.

5. Сосудистая молекула адгезии-1 - маркер ранней диагностики диабетических микроангиопатий // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов: Материалы 4-го терапевтического форума. - Тюмень, 2005. - С. 16-17. (соавт. Заклякова Л.В., Курепова Т.Б.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДН - диабетическая нефропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

МАУ - микроальбуминурия

СД - сахарный диабет

СД 1 - сахарный диабет типа 1

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ХПН - хроническая почечная недостаточность

НЬА1с - гликированный гемоглобин

sVCAM-1 - soluble vascular cell adhesion molecule - 1 (растворимая форма сосудистой молекулы адгезии 1 типа)

РНБ Русский фонд

2005-4 46364

Тираж ЮОэкз. Подписано в печать 11.02.2005. Заказ № 1051

Издательство Астраханской государственной медицинской академии, 4140100, г. Астрахань, ул.Бакинская, 121

Актуальность проблемы:

Сахарный диабет (СД) - одна из ведущих проблем медицины во всем мире. Число больных СД ежегодно увеличивается, удваиваясь каждые 15 лет. По данным ВОЗ, общая численность больных СД возрастет к 2025 году до 250 млн. человек. В настоящее время в Росси около 8 млн. больных СД [32] . Распространенность СД в странах Западной Европы составляет от 2 до 5%, в развивающихся странах 10-15% от всей численности населения. Эпидемиологические исследования выявили, что в популяциях, проживающих в разных районах земного шара и отличающихся условиями климата, питания, образом жизни, а также в отдельных этнических группах, проживающих в одном и том же районе, распространенность СД неодинакова [31,65,85,89]. Наблюдается четкая разница между показателями заболеваемости СД 1 в северном и южном полушариях. Ни в одной стране, расположенной ниже экватора, распространенность заболевания не превышает 15 на 100 тыс. населения, тогда как в странах северного полушария СД встречается намного чаще. Так, наиболее высокая распространенность СД 1 регистрируется в Северной Европе, самый высокий показатель в Финляндии - 35,3 на 100 тыс. населения [31, 65, 87] .

Медико-социальное значение СД определяется не только его большой распространенностью и тенденцией к дальнейшему увеличению числа больных, но и материальными затратами, которые наносят ранняя инвалидизация, высокая летальность и проводимые мероприятия, направленные на реабилитацию больных [9].

Открытие инсулина привело к увеличению продолжительности жизни больных СД, что отразилось на структуре смертности. Если раньше 90% больных СД 1 умирали от кетоацидотической комы, то после начала инсулинотерапии их число составляет 3-5%, а на первое место выходят поздние осложнения СД - микро- и мак-роангиопатии [33,73].

Среди больных СД распространенность ишемической болезни сердца в 2-4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда в 6-10 раз и мозговых инсультов в 4-7 раз выше, чем среди лиц без СД [56,66,89,90]. Свой вклад в развитие внезапной смерти, частых аритмий и безболевой ишемии миокарда вносит и автономная кардиальная нейропатия, развивающаяся при СД [50,90]. Артериальной гипертонией страдают 20% больных СД 1 и 75% больных СД 2 [28,56].

Синдром диабетической стопы остается тяжелым поздним осложнением СД. Несмотря на успехи современной медицины, число ампутаций остается высоким и даже наблюдается их рост. Количество ампутаций у больных СД в глобальном аспекте составляет 55 ампутаций в час [25] . Развитие гангрены у больных СД наблюдается в 40 раз чаще, чем в общей популяции [51].

СД занимает первое место среди причин слепоты в возрастной группе 20-70 лет. Причем, среди причин, вызывающих потерю зрения у больных СД, на ретинопатию приходится 7 0%, а 30% составляют другие поражения глаз [8,41,52,84]. Частота развития диабетической ретинопатии зависит от длительности СД: возрастает от 2% у больных с длительностью течения диабета менее 2 лет до 98% при длительности заболевания 15 лет и более [3] .

С 1994 по 2000 гг. в г.Москве было проведено исследование клинико-эпидемиологических особенностей инвалидности по зрению вследствие СД. Доказано, что среди лиц, впервые признанных инвалидами вследствие офтальмологических осложнений СД, больные трудоспособного возраста составляют 1/3 от числа всех больных. При первичном освидетельствовании больных с офтальмологическими осложнениями в 97% случаев больным устанавливались 1-я и 2-я группы инвалидности, что свидетельствует о тяжелой первичной инвалидизации [8 0].

Поскольку клинический прогноз при диабетической ретинопатии сомнительный или неблагоприятный в отношении восстановления зрения, более чем у половины больных развиваются психические отклонения [42] .

Наибольшую угрозу для жизни больных СД 1 представляет поражение почек - диабетическая нефропатия, которая является основной причиной смерти. По данным мировой статистики, только 50% больных СД 1 доживают до 5 0 лет. Остальные или умирают в возрасте от 20 до 4 0 лет или становятся инвалидами [60,95,98,101].

В США и Японии диабетическая нефропатия занимает первое место по распространенности среди всех заболеваний почек (354 0%) [101], а также первое место по потребности в лечении гемодиализом или трансплантации почек [2,98]. В развитых странах Европы ситуация не менее угрожающая - диабетическая нефропатия удерживается на уровне 20-35% по потребности в экстракорпоральном лечении.

В России смертность от почечной недостаточности при СД 1 не превышает 18%, а распространенность имеет широкие колебания в различных регионах. К сожалению, эти показатели не отражают истинную эпидемиологическую ситуацию в нашей стране. Это можно объяснить отсутствием ранней диагностики диабетической нефропатии, отсутствием повсеместного внедрения программы скрининга диабетической нефропатии в эндокринологических стационарах, недоступностью диализных методов лечения хронической почечной недостаточности (ХПН) для больных СД, что приводит к их смерти во внебольничных условиях [101]. Лечение больных СД в терминальной стадии почечной недостаточности требует колоссальных затрат. Так, в США стоимость лечения 1 больного с применением гемодиализа составляет 4 0-4 5 тыс. долларов в год, что ставит проблему патологии почек при диабете в ранг важнейших социально-экономических проблем.

Поэтому наиболее перспективным и экономичным для здравоохранения направлением является профилактика сосудистых осложнений СД.

Учитывая тяжесть и быстроту прогрессирования сосудистых осложнений, становится очевидным необходимость их ранней, доклинической диагностики. Клиницистам особенно важно выявить начальный период почечной дисфункции, когда своевременное назначение лекарственных препаратов позволяет замедлить процесс деструкции почечного клубочка и принципиально изменить судьбу пациента.

В настоящее время наиболее надежным доклиническим критерием повреждения почечных клубочков признана микроальбуминурия, т.е. высокоселективная экскреция белка с мочой, при которой в моче выявляется низкомолекулярный белок - альбумин в количестве от 30 до 300 мг/сут или от 20 до 200 мкг/мин [28, 33, 91, 92] .

Несмотря на растущее с каждым годом число работ, посвященных ранней диагностике микроангиопатий, эта проблема остается актуальной. Многочисленные попытки предотвратить развитие этих осложнений пока не увенчались успехом, поскольку патогенез диабетической нефро- и ретинопатии до конца не ясен и, следовательно, отсутствует их оптимальное патогенетическое лечение [12,79,96].

Выбранная нами тема представляет большой клинический интерес и является актуальной. Публикации по данной проблеме единичные в мировой литературе и практически отсутствуют в отечественной. Медицинские справочники не содержат нормальных показателей sVCAM-1, поскольку нет многоцентровых исследований в этой области.

В руководствах по эндокринологии последних лет встречаются лишь упоминания о молекулах адгезии [2 6].

Цель исследования:

Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (sVCAM-1) при микрососудистых осложнениях сахарного диабета типа 1.

Задачи исследования:

1. Определить концентрацию sVCAM-1 в контрольной группе у здоровых доноров Астраханской области.

2. Дать клинико-диагностическую оценку уровня sVCAM-1 у больных сахарным диабетом типа 1 при отсутствии диабетических микроангиопатий.

3. Охарактеризовать значение sVCAM-1 в диагностике доклинических стадий микрососудистых осложнений сахарного диабета типа 1.

4. Выявить прогностическую ценность уровня sVCAM-1 при тяжелых стадиях диабетической нефропатии и ретинопатии .

5. Дать оценку концентрации sVCAM-1 при плохо контролируемом, декомпенсированном течении сахарного диабета типа 1.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определение концентрации sVCAM-1 является высокочувствительным методом диагностики диабетических микроангиопатий, способным выявить поражение микроциркуля-торного русла на самом раннем этапе.

2. Концентрация sVCAM-1 отражает патогенетический процесс развития микрососудистых осложнений сахарного диабета типа 1 и повышается по мере нарастания их стадий.

3. Декомпенсация сахарного диабета типа 1 усугубляет развитие диабетической нефро- и ретинопатии и находит отражение в изменении уровня sVCAM-1.

Научная новизна работы:

Впервые определены нормальные значения sVCAM-1 у здоро-лиц Астраханской области.

Выявлено достоверное повышение концентрации sVCAM-1 при отсутствии диабетических микроангиопатий у больных сахарным диабетом типа 1 по общепринятым критериям. У 17,4 % больных этой группы выявлено значительное повышение концентрации sVCAM-1, что доказывает её большие диагностические возможности по сравнению с микраль-тестом.

Впервые установлено повышение уровня sVCAM-1 в 1,52 раза у больных с доклиническими стадиями диабетической нефро- и ретинопатии по сравнению с контрольной группой. Показаны возможности метода в диагностике диабетических микроангиопатий при стаже сахарного диабета типа 1 до 5 лет.

Впервые обосновывается по увеличению концентрации sVCAM-1 на доклинических стадиях микрососудистых осложнений раннее назначение ангиопротекторов.

Впервые получены данные о прогностическом значении нарастания концентрации sVCAM-1 по мере прогрессирования диабетических микроангиопатий.

Впервые проведена сравнительная оценка значений sVCAM-1 с клинико-лабораторными показателями больных сахарным диабетом типа 1.

Впервые показано патогенетическое значение повышения уровня sVCAM-1 у больных сахарным диабетом типа 1 на всех стадиях развития диабетических микроангиопатий.

Практическая ценность исследования:

Ни в одном руководстве по эндокринологии, справочнике по лабораторной диагностике не содержится сведений о нормальных значениях sVCAM-1. В работе определены нормальные значения sVCAM-1 у здоровых доноров Астраханской области, равные 853,1±65,Об нг/мл.

При отсутствии диабетических микроангиопатий уровень sVCAM-1 составляет 1036,3156,26 нг/мл, что в 1,2 раза больше, чем в контрольной группе.

Больные с начальными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета типа 1 имеют концентрацию sVCAM-1 -1300,35+86,64 нг/мл.

Тяжелые стадии диабетической нефро- и ретинопатии характеризуются максимальными значениями sVCAM-1 - 1820,38±185,98 нг/мл.

При впервые выявленном сахарном диабете типа 1 уже необходимо использовать этот тест, так как в данной работе доказано повышение уровня sVCAM-1 при отсутствии диабетических микроангиопатий, определяемых по общепринятым критериям (отрицательный микраль-тест, отсутствие изменений на глазном дне). Кроме того, повышение концентрации sVCAM-1 на доклинической стадии нефро- и ретинопатии должно служить рекомендацией для практического врача к более раннему назначению анги-опротективных препаратов.

Результаты работы выявили высокие значения sVCAM-1 у лиц с развитием сахарного диабета типа 1 в пубертатном возрасте и при плохо контролируемом течении заболевания, что указывает на необходимость более внимательного контроля и компенсации углеводного обмена у этих больных, которых следует отнести к группе риска по раннему развитию диабетических микроангиопатий .

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику эндокринологического отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы № 1 г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры внутренних болезней с курсом эндокринологии ФПО Астраханской государственной медицинской академии. Имеется рационализаторское предложение «Способ ранней диагностики диабетических микроангиопатий при сахарном диабете типа 1».

Апробация работы и публикации:

Основные положения диссертации представлены на:

1. Научно-практической конференции и школе-семинаре для молодых ученых с международным участием «Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань - Москва, май 2004 г.).

2. Пятой Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, октябрь 2004 г.).

3. Четвертом терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, январь 2005 г.).

4. Заседании кафедры внутренних болезней с курсом эндокринологии ФПО Астраханской государственной медицинской академии (Астрахань, декабрь 2004 г.).

5. Депонирована работа «Значение сосудистой молекулы ад-гезии-1 в развитии и ранней диагностике диабетических микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа. Обзор литературы» / Астрахан. гос. мед. акад. - Астрахань, 2004. - 62 с. - Библиогр.: с. 35 (184 назв.). - Деп. в ВИНИТИ, 11.05.2004, №778-В2004. б. По теме диссертации оформлено рационализаторское предложение №1282 от 24.11.2004 г. «Способ ранней диагностики диабетических микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа».

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханской государственной медицинской академии и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы №1 г. Астрахани (2005 г.).

Объём и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 196 источников, из которых 103 отечественных и 93 иностранных. Текст диссертации изложен на 126 машинописных страницах, иллюстрирован 15 таблицами и 7 рисунками.

7. ВЫВОДЫ

1. Концентрация sVCAM-1 в сыворотке крови здоровых доноров Астраханской области составляет 853,1 ± 65,06 нг/мл.

2.Достоверное повышение уровня sVCAM-1 (1036,3 ± 56,26 нг/мл) у больных сахарным диабетом типа 1 с отсутствием диабетических микроангиопатий по общепринятым критериям говорит о начале активации эндотелия, что позволяет считать данную молекулу адгезии одним из наиболее ранних маркеров микрососудистых осложнений.

3.Диагностика доклинической стадии диабетической микроангио-патии (ДН 1, ДР 1) по достоверному увеличению концентрации sVCAM-1 в 1,52 раза по сравнению со здоровыми донорами и в 1,25 раз по сравнению с больными без микроангиопатии имеет .большое практическое значение в связи с обратимостью данной стадии и дает основание для раннего назначения ангиопротек-торов.

4. Концентрация sVCAM-1 увеличивается параллельно развитию диабетической нефро- и ретинопатии. Максимальный уровень sVCAM-1 (1820,38 ± 185,98 нг/мл) определяется при тяжелых стадиях микроангиопатий (ДН 2-3, ДР 2-3), что подчеркивает прогностическую ценность этого показателя.

5. Максимальные значения sVCAM-1 характерны для больных сахарным диабетом типа 1 с плохо контролируемым течением заболевания (частыми гипогликемиями и кетоацидотическими состояниями в анамнезе) на любых стадиях микроангиопатий, что свидетельствует о важности компенсации углеводного обмена.

8. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Нормальными значениями sVCAM-1 у здоровых лиц Астраханской области в возрасте от 18 до 35 лет следует считать 853,1 ± 65,06 нг/мл.

2. Достоверное повышение уровня sVCAM-1 (1036, 3 ± 56,26 нг/мл) у больных с отсутствием микрососудистых осложнений по общепринятым критериям (отрицательный тест на микроальбуминурию, отсутствие изменений на глазном дне) должно трактоваться, как латентное развитие микроангиопатий и служить рекомендацией для практического врача к более раннему назначению препаратов, обладающих ангиопротективным действием.

3. Больные с начальными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета типа 1 (ДН 1, ДР 1) имеют концентрацию sVCAM-1 1300,35 ± 86,64 нг/мл. Тяжелые стадии диабетической нефро-и ретинопатии (ДН 2-3, ДР 2-3) характеризуются максимальными значениями sVCAM-1 - 1820,38 ± 185,98 нг/мл. Нарастающие значения концентрации sVCAM-1 необходимо расценивать как неблагоприятный признак.

4. Плохо контролируемое течение сахарного диабета характеризуется более высоким уровнем sVCAM-1 по сравнению с больными без гипогликемий (1645,83 ± 157,04 нг/мл против 1212,27 ± 69,13 нг/мл, р < 0,05) и кетоацидотических состояний (1461,78 ± 99,26 нг/мл против 1156,00 ± 77,32 нг/мл, р < 0,05). Этих больных следует отнести в группу повышенного риска прогрессирования микрососудистых осложнений сахарного диабета типа 1 с необходимостью более тщательного контроля и компенсации углеводного обмена.