Паркинсонизм: болезнь и синдромы (современные методы диагностики, дифференцированная терапия, профилактика и коррекция поздних осложнений)

Литвиненко, Игорь Вячеславович

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Паркинсонизм: болезнь и синдромы (современные методы диагностики, дифференцированная терапия, профилактика и коррекция поздних осложнений)

ДИССЕРТАЦИЯ

Паркинсонизм: болезнь и синдромы (современные методы диагностики, дифференцированная терапия, профилактика и коррекция поздних осложнений) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Литвиненко, Игорь Вячеславович Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Паркинсонизм: болезнь и синдромы (современные методы диагностики, дифференцированная терапия, профилактика и коррекция поздних осложнений)

На правах рукописи

ЛИТВИНЕНКО Игорь Вячеславович

ПАРКИНСОНИЗМ: БОЛЕЗНЬ И СИНДРОМЫ (СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ, ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ПРОФИЛАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ)

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Восино-медицинскон академии имени СМ. Кирова.

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Мирослав Михайлович Одипак Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Сергей Александрович Громов доктор медицинских наук профессор Борис Александрович Осетров доктор медицинских наук профессор Виктор Григорьевич Поминков

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский Медицинский Университет имени академика И.П. Павлова

Защита диссертации состоится ноября 2004 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 215.002.04 в Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова

Автореферат разослан октября года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Шамрей Владислав Казимировнч

ZD05-4 467*3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В общей структуре неврологических синдромов паркинсонизм является наиболее частым синдромом, приводящим к инвалидизации у лиц пожилого возраста (Яхно Н.Н., 1995, 2001; Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997; Макаров А.Ю., 1998; Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M., 2000; Oertel W. H. and Quinn N. P., 1996). В последние годы отмечается рост числа больных паркинсонизмом, что связано не только с увеличением продолжительности жизни населения, но и с влиянием целого ряда других факторов, вызывающих заболевание и в молодом возрасте - до 40 лет (Иванова-Смоленская И.А., 1996; Якимовский А.Ф., и соавт. 1996; Иллариошкин С.Н., 2003; Olanow C.W. and Tatton W.G., 1999). В нозологической структуре паркинсонизма ведущее место принадлежит идиопатической форме (болезни Паркинсона) при относительно меньшей доле вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации. Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона и паркинсонизма при мультисистемных дегенерациях весьма трудна, особенно в течение первых 2-3 лет болезни. В среднем до прижизненного установления клинически достоверного или вероятного диагноза, соответствующего общепринятым критериям, проходит около 3-4 лет (Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н., 2000; Левин О.С, Федорова Н.В., Шток В.Н., 2003; Stacy M. and Jankovic J., 1992; Colosimo C, et al 1995; Wenning GK, et al. 1995). Причем даже в специализированных центрах по изучению экстрапирамидных расстройств отмечается низкая чувствительность клинических критериев диагностики мультисистемной атрофии (Wenning G.K. et al., 1997; Litvan I. et al. 1997). В среднем при первичном осмотре вероятный диагноз мультисистемной атрофии выставлялся неврологами этих центров в 56% случаев, и несколько увеличивался процент больных с подозрением на мультисистемную атрофию до 69 % при заключительном осмотре. Еще хуже ситуация в поликлиниках, где неврологи первоначально осматривают пациентов. Там возможный диагноз мультисистемной атрофии выставляется лишь у 25% больных при первичном осмотре и у 50% пациентов при заключительном визите (Wenning G.K. et al., 2000)

/s/m

Warmuth-Metz M, 2001; Bhattacharya К. et al., 2002; Rjghim A. et al. 2002). Весьма перспективным представляется изучение метаболических нарушений мозга при помощи новых методов нейровизуализации (протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной компьютерной томографии), позволяющих изучать не только структуру, но и функциональное состояние мозга. К настоящему времени в мире накоплен относительно небольшой опыт применения протонной магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике паркинсонизма. Результаты выполненных исследований порой противоречат друг другу (Cruz CJ. et al., 1997; Fedenco F. et al., 1999; Taylor-Robinson S.D. et al. 1999, Abe K. et al., 2000, Brooks D.J., 2000; O'Neill J. et al., 2002). Кроме этого, в подавляющем большинстве выполненных ранее исследований по изучению диагностических возможностей протонной спектроскопии в дифференциации различных форм паркинсонизма использовалась одновоксельная методика, которая сопряжена с погрешностями, поскольку даже небольшое смещение фокуса томографа в сторону от исследуемой структуры мозга может приводить к искажению результата. До настоящего времени остается еще недостаточно изученной роль позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной компьютерной томографии как в дифференциальной диагностике различных этиологических вариантов паркинсонизма, так и в диагностике метаболических нарушений, лежащих в основе развития прогрессирования и последующих осложнений болезни Паркинсона. Многие данные, представленные в ранее выполненных исследованиях не учитывают стадию заболевания, латерализацию поражения (Eidelberg D., et al. 1994; Holshouser BA, et al., 1995; Clarke C.E. and Lowry M., 2000; Kikuchi A., et al. 2001). Работы, посвященные клинико-нейровизуализационному сопоставлению результатов протонной магнитно-резонансной спектроскопии в проекциях черной субстанции, лентикулярных ядер, корковых отделов мозга, с данными магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, при паркинсонизме практически отсутствуют.

Патоморфологические исследования при болезни Паркинсона, в основном, ограничиваются описанием нейродегенеративных изменений в черной субстанции, голубом пятне, дорзальном ядре, ольфакторном тракте, каудальных ядрах шва, гигантоклеточном ретикулярном ядре (уменьшение количества нейронов, формирование телец Леви и т.д.), а состояние миелиновых волокон, а также клеток нейроглии (олигодендроцитов и астроцитов) изучено недостаточно (Tretiakoff С, 1919; Fomo L.S., 1969 Del Tredici К. et al., 2002; Braak H. et al. 2003; Zarow C. et al., 2003). Лишь в последние годы появились единичные работы, в которых было установлено развитие аксонопатии при болезни Паркинсона (Galvin J.E. et al., 1999; Bertrand E. et al. 2003). Нет однозначного мнения в отношении механизмов гибели нейронов и глиальных структур -некоторые авторы указывают на наличие апоптоза (Vila M. et al., 2001; Lev N. et al. 2003; Dawson T. M.,and Dawson V. L., 2003), другие отрицают этот процесс (Tatton д^'.О., ,ct • al. 2003). Учитывая высокую частоту встречаемости

вегетативных нарушений (от 70% до 100% случаев) (Вейн А. М., 1991; Алимова Е.А., Голубев В.Л., 1992; Oenel W. H. and Quinn N. P., 1996), особенно на поздних стадиях болезни Паркинсона и роль медиаторов воспаления в повреждении сосудистой стенки (Nelson D.A. and Paulson G.W., 2002; Beal M.F.,

2003) правомочно ожидать наличие вторичных морфологических изменений в сосудах при первичном паркинсонизме. Однако детальных описаний изменений церебральных сосудов с использованием методов не только световой, но и электронной микроскопии при болезни Паркинсона не выполнялось и, более того, отсутствуют сравнительные исследования изменений сосудов мозга с умершими от сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем, развитие целого ряда осложнений поздних стадий болезни Паркинсона может быть связано, в том числе, и с поражением сосудов при этом заболевании.

В настоящее время пересматриваются взгляды на принципы заместительной терапии препаратами Л-дофы, что обусловлено неспособностью последних влиять на некоторые симптомы заболевания и высокой частотой лекарственных осложнений уже через 5 лет от начала терапии (Федорова Н.В., 2001; Яхно Н.Н., Нодель М.Р., 2001; Olanow C.W. and Stocchi F., 2001; Jenner P.,

2004). Сегодня стало очевидным, что достижение симптоматического улучшения является необходимым, но не достаточным условием успешного лечения заболевания, поскольку чаша весов в терапии болезни Паркинсона склонилась в сторону тяжелых, трудно корригируемых осложнений. Появление дискинезий увеличивает прямые и непрямые расходы, связанные с лечением болезни Паркинсона, на 1122 Евро на больного в год при легких дискинезиях и до 4488 Евро на больного в год при тяжелых формах дискинезий (Pechevis M.R. el al., 2002). Учитывая, что дискинезий осложняют течение заболевания примерно у 50-70% больных на поздних стадиях, выработка терапевтической стратегии, направленной на уменьшение вероятности их развития является чрезвычайно актуальной (Olanow C.W. and Obeso J.A., 2000; Rascol О., 2000). При этом до сих пор высказываются неоднозначные мнения о том, какие медикаментозные средства следует использовать в самом начале лечение болезни Паркинсона (Katzenschlager R. and Lees A.J., 2002; Ahlskog J.E., 2003; Albin R.L. and Frey K.A., 2003).

Значительно ухудшают качество жизни больных и прогноз заболевания аффективные, когнитивные и психотические нарушения. Данные немоторные проявления болезни Паркинсона в значительной мере снижают эффективность лечения и создают серьезные проблемы как для самих больных, так и для их родственников. Однако точная диагностика этих нарушений и тем более коррекция проводятся далеко не всегда. Ситуация осложняется еще и тем, что почти все противопаркинсонические препараты могут сами провоцировать появление психотических нарушений и отчасти усугублять когнитивные расстройства, что диктует необходимость разработки способов коррекции этих нарушений.

Таким образом, существует настоятельная необходимость совершенствования дифференциальной диагностики нозологических форм

паркинсонизма, а также разработка дифференцированной терапии болезни Паркинсона на разных стадиях заболевания, способов профилактики и коррекции поздних осложнений этого заболевания.

Цель исследования - совершенствование нозологической диагностики паркинсонизма с использованием комплекса клинико-нейровизуализационных критериев и разработка способов медикаментозной коррекции поздних осложнений болезни Паркинсона на основе современных представлений о патогенезе их формирования.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности неврологических проявлений различных форм паркинсонизма.

2. Установить частоту встречаемости и структуру моторных и немоторных осложнений (когнитивных, психотических и вегетативных) на различных стадиях болезни Паркинсона.

3. Определить диагностические возможности методов структурной (магнитно-резонансной томографии) и функциональной нейровизуализации (протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, оцнофотонной эмиссионной компьютерной томографии) в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации.

4. Выявить особенности метаболических изменений головного мозга по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии с фтор18-дезохсиглюкозой и изменения региональной перфузии мозга при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99тТс]-гексамегилпропиленаминоксимом на разных стадиях болезни Паркинсона и при развитии поздних осложнений заболевания.

5. Провести сопоставление и анализ данных магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии с фтор18-дезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99тТс]-гексаметилпропиленаминоксимом у больных паркинсонизмом.

6. Исследовать морфологические изменения нейронов, глиальных клеток, миелиновых волокон, синапсов и сосудов головного мозга в различных церебральных структурах на аутопсийном материале умерших, страдавших при жизни болезнью Паркинсона.

7. Разработать способы медикаментозной коррекции поздних осложнений болезни Паркинсона.

Научная новизна исследования.

Впервые данные нейровизуализационных методов прижизненной диагностики структурно-метаболических изменений головного мозга получены и проанализированы одновременно с результатами клинико-нейропсихологического обследования у одних и тех же больных, страдающих различными нозологическими формами паркинсонизма.

гексаметилпропиленаминоксимом (ГМПАО) в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации.

Проведен детальный анализ информативности традиционных диагностических исследований и методов функциональной лучевой нейровизуализации при развитии деменции и психотических нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

Подробно представлены варианты структурных изменений по результатам патоморфологического исследования нейронов, глиальных клеток, проводящих путей и сосудов головного мозга в различных его отделах, в том числе и за пределами нигростриарной системы.

Изучено состояние когнитивных функций на различных стадиях болезни Паркинсона в зависимости от формы заболевания, наличия моторных осложнений в сопоставлении с результатами протонной магнитно-резонансной спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с фтор1 -дезоксиглюкозой.

Осуществлено клиническое исследование эффективности, безопасности и переносимости новых препаратов для лечения двигательных нарушений болезни Паркинсона.

Разработаны способы медикаментозной коррекции и направления профилактики основных моторных и немоторных осложнений болезни Паркинсона.

Методологически исследование выполнено с позиций системно-структурного подхода и направлено на выявление взаимосвязанных показателей, характеризующих функциональное состояние мозга при различных нозологических формах паркинсонизма и развитии поздних осложнений болезни Паркинсона.

Диссертационное исследование выполнялось на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии в соответствии с планом научно-исследовательских работ.

Практическая значимость.

диагностике болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации. Определен характер нарушений метаболизма головного мозга у больных с различными формами паркинсонизма и при развитии поздних осложнений болезни Паркинсона. Дана оценка значимости клинических проявлений при различных формах паркинсонизма. Показано, что использование методов функциональной нейровизуализации при обследовании больных паркинсонизмом существенно дополняет диагностические возможности магнитно-резонансной томографии. Сформулированы практические рекомендации по профилактике и коррекции основных поздних осложнений болезни Паркинсона.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение диагностического алгоритма, основанного на использовании современных методов структурной и функциональной нейровизуализации, позволяет существенно повысить точность нозологической диагностики паркинсонизма.

2. Появление психотических нарушений и деменции связано с расширением нейродегенеративного процесса на кортико-лимбические структуры головного мозга, а дофаминергические препараты провоцируют их появление на фоне измененного мозга.

3. Сопряженность развития когнитивных и психотических расстройств при болезни Паркинсона реализуется через модулирующее влияние глутаматергической нейротрансмиссии на состояние дофаминергической, серотонинергической и холинергической церебральных систем и связана с вторичной гипофункцией глутаматергической и холинергической кортикальных систем при относительной гиперстимуляции дофаминергической и серотонинергической.

Апробация работы и реализация результатов исследования. Научные положения, практические рекомендации внедрены в лечебный и учебный процесс на кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии, в практику неврологических отделений Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко (г. Москва), 442 Окружного клинического военного госпиталя (г. Санкт-Петербург), Главного клинического госпиталя Балтийского Флота (г. Калининград), неврологических отделений городских больниц г. Санкт-Петербурга. Материалы исследования нашли отражение в трудах Военно-медицинской академии, монографиях, методических рекомендациях.

140-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА (Санкт-Петербург, 2000); на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001); на Всероссийской научной конференции «Биохимия-медицине» (Санкт-Петербург,

2002); на Ш съезде нейрохирургов России (Санкт-Петербург, 2002); научной конференции с международным участием «Современные проблемы психоневрологии» (Санкт-Петербург, 2002), на научно-практических конференциях медицинских учреждений Санкт-Петербурга (2003, 2004), на XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург,

2003), на VI международном конгрессе по лечению болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (Севилья, 2003), на II Всеукраинском симпозиуме с международным участием «Экстрапирамидные расстройства в неврологии» (Киев, 2004); на заседаниях общества неврологов Санкт-Петербурга (2001, 2002, 2003).

Результаты работы докладывались на межкафедральных совещаниях ВМедА (1999,2000,2001,2002).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, восьми глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 415 страницах, включающих 297 страниц аналитического текста, 135 рисунков, 46 таблиц, приложение. Список литературы содержит 97 источников на русском и 336 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Нами обследован 331 человек, из них - 218 больных паркинсонизмом, 41 пациент, которые обратились в клинику нервных болезней Военно-медицинской академии с первоначальным диагнозом паркинсонизм, и у которых последний был отвергнут после обследования и 72 человека составили контрольную группу. Диагностика синдрома паркинсонизма основывалась на наличии брадикинезии и как минимум одного из следующих симптомов - тремора покоя, ригидности. При диагностике нозологической формы паркинсонизма руководствовались общепризнанными международными критериями (Gibb W.R.G., Lees A.J., 1989; I. Litvan с соавт., 1996; R. Kumar с соавт., 1998; S. Gilman с соавт., 1999). Структура нозологических форм паркинсонизма представлена в таблице 1.

Среди пациентов, обратившихся в клинику с первоначальным синдромологическим диагнозом паркинсонизм у 41 человека (15,8%) признаков паркинсонизма выявлено не было. Структура нозологических форм у этих больных была представлена эссенциальным тремором 25 человек (9,6% от общего числа обследованных больных), ортостатическим тремором 2 больных

(0,8%), депресссией 6 пациентов (2,3%), и дисциркуляторнон энцефалопатией 8 человек (3,1%).

Габлица 1.

Структура нозологических форм паркинсонизма у обследованных больных.

Заболевания Количество Процент от общего

больных количества больных с

паркинсонизмом

Первичный паркинсонизм:

Болезнь Паркинсона 172 78,9%

Вторичный паркинсонизм:

Сосудистый паркинсонизм 7 3,2%

Посттравматический паркинсонизм 5 2,3%

Паркинсонизм при мультисистемных

дегенерациях:

Мультисистемная атрофия (МСА) 15 6,9%

Прогрессирующий надъядерный

паралич (ПНП) 6 2,8%

Кортикобазальная дегенерация (КБД) 2 0,9%

Нозологический диагноз установить не 11 5,0%

удалось

Всего 218 100%

Для детального анализа клинических и нейровизуализационых данных были использованы результаты обследования 207 пациентов с различными нозологическими вариантами паркинсонизма (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании по основным нозологическим формам паркинсонизма, полу, возрасту и продолжительности заболевания (т±а). ___

Заболевания Количество больных (М/Ж) Средний возраст, пет Продолжительность заболевания,лет

Первичный

паркинсонизм: Болезнь Паркинсона 172(98/74) 63,6±8,7 6,1 ±3,4

Вторичный

паркинсонизм: Сосудистый

паркинсонизм Посттравматический 7(4/3) 66,2±7,4 2,1±1,8

паркинсонизм 5(4/1) 37,8±6,7 1,9±1,4

Паркинсонизм при

мультисистемных

дегенерациях: МСА 15(7/8) 62.3±4,8 2,4±1,2

Гпнп

i КБД

6(4/2) 164,6±6,5 1,5+0,8 2(1/1) 161 и 49_| 1.5 и 3

Контрольные нормативные данные МРТ, протонной магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии были получены от 12 практически здоровых лиц (7 мужчин и 5 женшин), не страдавших нервными, психическими и эндокринными заболеваниями. Средний возраст контрольной группы составлял 59,4±4,2 года и достоверно не отличался от возраста больных первичным паркинсонизмом и группой больных с паркинсонизмом при мультисистемных дегенерациях.

Для оценки результатов нейропсихологического исследования были обследованы 60 человек без признаков органического поражения головного мозга, психических расстройств и эндокринной патологии (37 мужчин и 23 женщины, средний возраст 58,3±5,2 года, уровень образования или продолжительность обучения в среднем составляли 13,2±2,4 года).

Методы исследования.

Клинико-неврологическое обследование.

Клинико-неврологическое обследование проводилось согласно стандартному неврологическому осмотру, кроме этого для количественной оценки выраженности симптомов и тяжести заболевания применялись следующие шкалы: шкала Хен и Яра, (Hoehn M.M. and Yahr H.D., 1967); унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона (УШОБП) II («Повседневная активность») и III («Моторные функции») части (Martinez-Martin J., et al., 1994). Оценка по УШОБП производилась в периоде «включения»; шкала оценки тяжести моторных флуктуации Т.Е. Эйххорна с соавт. (Eichhorn Т.Е., et al., 1995); шкала оценки дискинезий при болезни Паркинсона (Obeso J.A., et al., 1989); дневники самооценки состояния больных с регистрацией продолжительности и тяжести периодов «включения», «выключения» и дискинезий.

Нейропсихологическое обследование пациентов с болезнью Паркинсона.

Общее состояние когнитивных функций и различные когнитивные функции в отдельности оценивались по следующим шкалам и количественным методикам: 1). Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE; Folstein M.F., et al., 1975); 2) Комплексная шкала оценки деменции Маттиса (Mattis S., 1976); 3). Корректурная проба (Вассерман Л. И., Дорофеева С. А., Меерсон Я. М., 1999); 4). Счет по Крепелину (Вассерман Л. И., Дорофеева С. А., Меерсон Я. М., 1999); 5) Тест Лурия на заучивание не связанных по смыслу 10 слов; 6). Для оценки зрительно-пространственных функций использовали тесты «Невербальные картинки» (Вассерман Л. И., Дорофеева С. А., Меерсон Я. М., 1999) и S-тест (Черны В., Колларчик Т., 1988); 7). Исследование регуляторных функций проводилось с помощью методики «Батарея исследования лобной дисфункции» (Dubois В., et al., 2000). Диагноз деменции выставлялся на основании критериев МКБ-10 (1995).

Степень выраженности эмоциональных расстройств оценивали с помощью шкал Гамильтона (Hamilton M., 1967) и Бэка (Beck A.T., et al., 1961). Для количественной оценки тяжести психотических нарушений использовали специальную шкалу, предложенную G.W. Ondo и соавт. (2002) с нашими дополнениями.

Методы нейровизуализации.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) и протонная магнитно-резонансная спектроскопия (('Н)-МРС) головного мозга.

МРТ и ('Н)-МРС головного мозга выполнялись в отделении лучевой диагностики ЦНИРРИ МЗ РФ совместно с д.м.н. А.В.Поздняковым на установке Magnetom Vision фирмы Siemens с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. МРТ выполняли также в отделении лучевой диагностики кафедры рентгенологии Военно-медицинской академии на аналогичном томографе Magnetom Vision фирмы Siemens (напряженность магнитного поля 1,5 Т).

Диагностические Tl, T2 взвешенные изображения, а также изображения в режиме протонной плотности получали в стандартных проекциях (аксиальной, сагиттальной и коронарной), учитывая соответствующие анатомические ориентиры. Выраженность локальных атрофических МРТ изменений оценивали полуколичественным методом, используя балльную визуально-рейтинговую шкалу. Атрофию скорлупы (уменьшение ширины менее 10 мм на Т1 взвешенных изображениях и в режиме протонной плотности), моста, мозжечка, атрофию среднего мозга (переднезадний размер) определяли методом измерения линейных показателей в программе SIENET MagicView 300. Диффузные изменения белого вещества по типу лейкоареоза оценивали по шкале F. Fazecas с соавт. (1993), с дополнениями О.С.Левина (2003). Кроме этого учитывали изменения интенсивности МР-сигнала в Т2 взвешенном изображении от скорлупы, бледного шара, среднего мозга, моста.

Многовоксельный объем при ('Н)-МРС позиционировали на корково-субкортикальные отделы головного мозга и область лентикулярных ядер. С целью уменьшения ошибки для расчетов использовали значения метаболических спектров средних величин в 2-х или 3-х вокселях для каждой доли коры головного мозга и лентикулярных ядер. Одновоксельный объем позиционировали на проекцию черной субстанции. Анализ полученных спектрограмм основывался на качественных (наличие или отсутствие пиков церебральных метаболитов) и количественных (величина амплитуды пиков, соотношения амплитуд N-ацетил аспартата (NAA) к холину (Cho) и креатину а также соотношения холина к креатину

Методика позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга с ''F-фтор-дезоксиглюкозой (18Г-ФДГ).

Позитронную эмиссионную томографию выполняли в ЦНИРРИ МЗ РФ (руководитель отдела з.д.н. РФ, проф. Л.А. Тютин, заведующий отделением к.м.н. Н.А. Костенников, врач-рентгенолог к.м.н. А.А. Станжевский) на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR+ (фирма Сименс). Сканирование головного мозга начинали через 30-35 минут после введения радиофармпрепарата

(РФП) и продолжали в течение 20 минут в статическом режиме. Данные представляли в виде количественного показателя метаболической активности ткани мозга - стандартизированного уровня захвата РФП. Результаты указанных отношений выражали в процентах. Достоверным считалось снижение метаболизма глюкозы более чем на 10%. Для статистической обработки использовали специально разработанную рейтинговую шкалу: снижение метаболизма 18Р-ФДГ на ] 1-20% - 1 балл; снижение метаболизма Р-ФДГ на 2130% - 2 балла; снижение метаболизма 18Р-ФДГ на 31-40% - 3 балла; превышение изменений метаболизма более чем на 40% оценивали в 4 балла.

Методика перфузионнон однофотоннон эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) головного мозга с ("Тс^ГМПАО.

Перфузионную ОФЭКТ головного мозга выполняли в отделении изотопных методов исследования отдела лучевой диагностики ЦНИРРИ МЗ РФ (руководитель отдела з.д.н. РФ, проф. Л.А. Тютин, заведующий отделением к.м.н. доцент А.Н. Ялфимов). Использовали РФП [Тс]-гексаметилпропиленаминоксим (ГМПАО). Для интерпретации данных ОФЭКТ использовали томосцинтиграммы в 3-х стандартных проекциях (коронарной, фронтальной и сагиттальной). Анализировали равномерность распределения РФП, идентификацию различных областей коры, подкорковых образований, ствола мозга и мозжечка, форму и размеры желудочков мозга. Для количественной оценки применяли полуколичественную оценку с помощью специально разработанной рейтинговой шкалы: снижение перфузии до уровня 40-45 мл/мин./100 г ткани мозга оценивали в 1 балл; до уровня 35-39 мл/мин./100 г ткани мозга оценивали в 2 балла; до уровня 30-34 мл/мин./100 г ткани мозга оценивали в 3 балла; при снижении перфузии ниже 30 мл/мин./100 г ткани мозга и зоны аперфузии оценивали в 4 балла.

Материал и методики патоморфологического исследования.

На секционном материале в трех случаях умерших больных (1 мужчина, 2 женщины), страдавших болезнью Паркинсона, были изучены изменения головного мозга и церебральных сосудов на всех уровнях. В качестве группы сравнения использовались внутричерепные сосуды 5 умерших с поражением головного мозга вследствие осложнений атеросклероза и гипертонической болезни такой же возрастной группы, но не страдавших болезнью Паркинсона.

Для микроскопического исследования были взяты отделы головного мозга (кора больших полушарий, белое вещество полушарий, скорлупа, бледный шар, таламус, хвостатое ядро, гиппокамп, черная субстанция, ствол головного мозга), а также внутричерепные отделы церебральных артерии. После стандартной проводки и заливки в парафин применялись окраски гематоксилином и эозином, резорцин-фуксином Вейгерта, пикрофуксином по методам Маллори, Ниссля и Шпильмеера (Гайкова О.Н., 2001).

Материал для электронно-микроскопического исследования после фиксации в 10% формалине обрабатывали по специальной методике (Клочков Н.Д., Онищенко Л.С., Гайкова О.Н., 2003). Всего исследовано 312 электронограмм.

Общее количество выполненных исследований представлено в таблице 3.

Таблица 3.

Общее количество обследованных лиц и методов использованных при проведении исследования._

Категория обследованных Клинико-неврологический осмотр Нейро-психологическое обследование МРТ ('н> МРС ПЭТ ОФЭКТ Пато-морфологическое исследование

Больные (п=262) 259 116 110 70 64 43 3

Контроль (п=77) 72 60 12 12 12 12 5

Всего (п=339) 331 176 122 82 76 55 8

Методы статистической обработки и анализа данных.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения Stastistica for Windows 5.5. с использованием параметрических (при нормальном распределении величин в выборке) и непараметрических (при ненормальном распределении совокупности) методов. Применяли критерии Стьюдента, критерий согласия у?, критерий Манна-Уитни (U), критерий Уилкоксона (W), ранговый корреляционный анализ по Спирмену. Нулевую гипотезу отвергали при вероятности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Особенности неврологических проявлений при болезни Паркинсона.

У подавляющего большинства больных БП (87%) наблюдался односторонний дебют заболевания с дрожания или чувства неловкости в одной из верхних конечностей, реже болезнь начиналась с первоначального дрожания одной ноги (7%) и еще реже (6%) наблюдалось двустороннее вовлечение конечностей, в виде гипокинезии, ригидности и нарушений при ходьбе. В среднем до вовлечения в патологический процесс противоположных конечностей проходило 2,4±1,1 года, а появление легкой постуральной неустойчивости развивалось в среднем через 5,8±2,7 лет, выраженные нарушения постуральной устойчивости с падениями наблюдали еще позже (в среднем через 7,7±2,8 лет).

Изучение влияния формы заболевания на развитие моторных флуктуации и дискинезий показало более отчетливую тенденцию к развитию моторных осложнений у пациентов с преимущественно ригидной формой. Вероятность развития моторных осложнений увеличивалась по мере увеличения продолжительности заболевания. При этом средний срок от дебюта болезни до появления первого моторного осложнения в случае феномена «истощения»

действия разовой дозы составлял 4,5а: 1,1 года, а при развитии дискинезий -6,4±2,7 года

Вегетативные нарушения были выявлены у 78% больных. По мере увеличения продолжительности болезни частота их встречаемости нарастала. Так на начальных стадиях (1-1,5) легкие вегетативные расстройства отмечены лишь у 5 из 33 больных (15%), при 2 стадии уже у 24 из 46 пациентов (52,2%), а, начиная с 3-тьей стадии и , выше, признаки вегетативной дисфункции встречались у 100% больных Ортостатическая гилотензия которая наблюдалась у 18 (10,7%) больных, причем только на поздних стадиях болезни (у больных с 2,5-4 стадиями), нейрогенные нарушения мочеиспускания у 56% больных (10% на 1-1,5 стадиях; 33% на 2 стадии, 45% на 2,5 стадии; 70% на 3 стадии и 82% на 4 стадии).

Особенности неврологических проявления у больных мультиснстемной атрофией.

Срок от появления первых симптомов заболевания до обращения в клинику составлял у 4 больных до 1 года, у 5 пациентов от 1 года до 3 лет и в 6 случаях он превышал 3 года. Средняя степень тяжести паркинсонизма составляла 3,1 ±0,8 стадии по шкале Хеи и Яра. Из 15 больных МСА 7 человек имели стриатонигральный вариант заболевания (преобладали симптомы паркинсонизма), у 4 пациентов имелись признаки другого типа МСА (доминировали мозжечковые нарушения) - оливопонтоцеребеллярной атрофии и в 2 случаях наблюдали сочетание синдрома паркинсонизма с мозжечковыми, пирамидными и выраженными вегетативными расстройствами. Синдром Шая-Дрейджера был выставлен 2 больным.

Клинические проявления паркинсонизма при МСА имели ряд особенностей. Реже, чем при БП наблюдали одностороннее начало заболевания (47% против 87% при БП, р<0,05). Но даже при развитии одностороннего дебюта акинетико-ригидного синдрома продолжительность периода до вовлечения противоположных конечностей была существенно короче (0,8±0,2 года против 2,4±1,1 года при БП, р<0,05).

Тремор покоя отмечался лишь у 2 пациентов (13%). Но значительно чаще присутствовали другие виды тремора - постурально-кинетический с интенционным компоненом (у 5 из 15 или 33%), миоклонический (20%) и изометрический (20%). Постуральная неустойчивость развивалась при МСА достоверно раньше по сравнению с БП (соответственно через 2,2±1,1 года и 5,8±2,7 лет после появления первых симптомов болезни).

Почти половина больных (47%) имели так называемые паркинсонизм-плюс симптомы - мозжечковые нарушения (40%), пирамидный (27%) и псевдобульбарный (47%) синдромы. Характерной особенностью МСА являлось раннее появление выраженных вегетативных расстройств у всех пациентов. Наиболее тяжелыми они были у больных с синдромом Шая-Дрейджера. Выраженная ортостатическая гипотензия (часто с потерями сознания) встречалась у 40% (при БП у 10,7%; р<0,05), недержание мочи у 47%. Тяжесть вегетативных расстройств при МСА имела высокую прямую зависимость от

стадии по Хён и Яру (г=0,6; р<0,001) и суммы баллов по УШОБП (г=0,5; р<0,001), а также умеренную прямую корреляционную связь с длительностью заболевания (г=0,4; р<0,05).

Особенности неврологического статуса у больных с прогрессирующим надъядерным параличом.

Продолжительность заболевания на момент выполнения исследований составляла у 2 больных менее 1 года, у 2 человек от 1 года до 2 лет и еще у двоих превышала 2 года. Степень тяжести паркинсонизма по шкале Хен и Яра составляла по всей группе больных 3,3±0,5 стадии (у 4 больных 3 стадия и у двоих - 4 стадия). У всех больных определялись гипокинезия, ригидность и постуральные нарушения даже при продолжительности заболевания до 1 года. Глазодвигательные нарушения в виде надъядерного паралича вертикального взора были выявлены у 4 больных (66,7%) при первичном осмотре, у 1 больного через 18 месяцев динамического наблюдения появились характерные глазодвигательные расстройства.

Ни в одном случае мы не наблюдали асимметричного начала болезни. Наряду с симметричным акинетико-ригидным синдромом обращали внимание выраженные нарушения ходьбы (в первую очередь инициации движений) и постуральная неустойчивость с частыми падениями уже в течение первых 1-2 лет болезни. У всех больных выявлялся псевдобульбарный синдром в виде дизартрии, дисфагии, рефлексов орального автоматизма.

Особенности клинических проявлений у больных кортикобазальной дегенерацией.

Характерным признаком заболевания в обоих случаях был резко выраженный асимметричный акинетико-ригидный синдром. При диагностике КБД на основании клинических проявлений следует обращать внимание на длительно сохраняющийся односторонний Л-дофарезистентный акинетико-ригидный синдром в сочетании с фокальной дистонией конечности, миоклониями и нарушениями высших корковых функций.

Особенности неврологических нарушений у больных сосудистым паркинсонизмом.

У 6 больных наблюдали постепенное развитие симптоматики и в одном случае паркинсонизм развился спустя 4 недели после перенесенного геморрагического инсульта в вертебрально-базилярном бассейне. Острое начало было характерно для постинсультного развития сосудистого паркинсонизма. Подострое и постепенное прогрессирование паркинсонизма было свойственно течению заболевания в рамках дисциркуляторной энцефалопатии с поражением глубинных отделов белого вещества полушарий и множественными лакунарными инфарктами в базальных ядрах. Симметричный акинетико-ригидный синдром свойственен сосудистому паркинсонизму в рамках дисциркуляторной энцефалопатии при многоочаговом поражении мозга, а асимметричный чаще развивался при постинсультном механизме его формирования и одноочаговом поражении мозга. Сосудистый паркинсонизм сочетался с другими признаками органического поражения мозга -

пирамидными, мозжечковыми, псевдобульбарными, постуральными и когнитивными нарушениями.

Особенности неврологических нарушений у больных с посттравматическим паркинсонизмом.

В 4 случаях пациенты перенесли тяжелую черепно-мозговую травму (ЧМТ) (ушиб мозга тяжелой степени) с длительным периодом потери сознания (от 12 до 36 часов) с развитием антероградной амнезии. Один больной перенес 3 сотрясения головного мозга и 1 ушиб легкой степени. Время от получения травмы до появления паркинсонизма в группе больных с тяжелой ЧМТ не превышало 3 месяцев и колебалось от 6 недель до 3 месяцев (в среднем 9,5±3,0 недель). У пациента с повторными ЧМТ первая травма была получена за 11 лет до появления симптоматики, а последняя (ушиб мозга) предшествовала развитию болезни за 6 месяцев.

В четырех случаях (у больных после тяжелой ЧМТ) наблюдали асимметричный акинетико-ригидный синдром. В одном наблюдении у больного с повторными ЧМТ экстрапирамидная симптоматика была симметричной. Во всех случаях выявлены рефлексы орального автоматизма, эмоциональные и когнитивные нарушения. У четверых больных отмечена пирамидно-мозжечковая симптоматика, постуральные нарушения наблюдали у I пациента с симметричным акинетико-ригидным синдромом и у 3 больных с асимметричным паркинсонизмом. Псевдобульбарные расстройства (дизартрия, дисфагия) выявлены в трех наблюдениях.

Результаты нейропсихологического обследования больных с болезнью Паркинсона.

Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона.

У 25 % обследуемых пациентов не было выявлено существенных нарушений когнитивной функции, в то время как у 75 % такие нарушения присутствовали при выполнени как минимум одного нейропсихологического теста. По мере нарастания степени тяжести болезни нарастала и степень тяжести когнитивного дефекта. Так у больных со 2 стадией по Хен и Яру мы наблюдали нарушение внимания и памяти (в первую очередь оперативной) в 69% случаев. У большинства больных (62,5%) установлены снижение умственной работоспособности и темпа мышления. У пациентов с 2,5-3 стадиями болезни выявлены нарушения конструктивного праксиса у 38,3%, а зрительно-пространственная ориентация страдала у 71% обследованных. Расстройства внимания достигали в этой группе 95%, нарушения вербальной и образной зрительной памяти установлено в 74% и 81% соответственно. Деменция была диагностирована у 29 больных, что составило 25% от обследованных нами больных с БП (таблица 4).

В процессе терапии агонистами дофаминовых рецепторов (мирапексом и пронораном) значимая,' однако нестойкая, динамика отмечалась со стороны внимания (р<0,05), показателей активности лобных (регуляторных) функций в виде повышения речевой активности (количество воспроизведенных слов на

букву «с» за 1 минуту, р<0,05), уменьшения инертности и аспонтанности, сокращения временных характеристик выполнения тестов При этом не улучшались другие нарушенные когнитивные функции (зрительно-пространственная ориентация, зрительная память).

Таблица 4.

Встречаемость и общая степень тяжести когнитивных расстройств по шкале ММ8Е и шкале деменции Маттиса на различных стадиях болезни Паркинсона.

Степень тяжести болезни Паркинсона ММБЕ, баллы Шкала деменции Маттиса, баллы Без когнитивных нарушений Легкие когнитивные нарушения Деменция в соответствии сМКБ-10

1,0-1,5 стадии (п=23) 28,7±1,1 132,3±4,5 20 (87%) 3 (13%) 0

2,0 стадия (п=25) 28,3±1Д 129,8±4,9 17(68%) 8(32%) 0

2,5 стадия (п=28) 26,4±1,1 126,3±7,5 7 (25%) 18(71%) 3(10%)

3,0 стадии (п=26) 24,9±1,3* 123,1±9,4* 1(4%) 9(35%) 16(61%)

4,0 стадия (п=14) 22,8±0,б** 121,6±8,1** 0 4(28%) 10(72%)

Всего - - 45(39%) 42(36%) 29(25%)

Примечание: достоверность различий с больными на начальных стадиях БП (11,5 стадии по шкале Хен и Яра)

Психотические нарушения при болезни Паркинсона.

Психотические нарушения были выявлены в анамнезе у 34 из 168 (20,2%) обследованных нами больного с болезнью Паркинсона (19 женщин и 15 мужчин). Наиболее часто психотические расстройства были представлены зрительными иллюзиями (установлены у 35% больных) и зрительными галлюцинациями (у 87% больных с психотическими расстройствами). Несколько реже встречались слуховые галлюцинации (26%), параноидный синдром (10%), делирий (3%). Сочетание галлюцинаций нескольких модальностей (зрительных, слуховых и др.) наблюдали у 26% больных. Среди 34 больных с психотическими расстройствами у 28 была диагностирована деменция. Сумма баллов по шкале ММ8Е и шкале деменции Маттиса у пациентов, имевших психотические расстройства (зрительные иллюзии и галлюцинации), была существенно ниже, чем у больных без этих нарушений. Проведенный корреляционный анализ показал наличие сильной связи между когнитивным дефектом (снижением суммы баллов по шкалам ММ8Е и Маттиса) и появлением психотических расстройств (г=0,5 и г=0,6; р<0,01)

Результаты магнитно-резонансном томографии головного мозга при паркинсонизме различной этнологии.

Результаты МРТ исследования головного мозга при болезни Паркннсона.

МРТ головного мозга выполнена 79 больным первичным паркинсонизмом (из них 16 больным с БП, осложненной деменцией). Основными структурными изменениями при МРТ у больных БП являлись конвекситальная атрофия корковых отделов долей мозга, изменения сосудистого происхождения (лейкоареоз, лакунарные инфаркты, расширение периваскулярных пространств), незначительное расширение боковых желудочков. Церебральная атрофия, выявленная у 29 из 63 пациентов с БП (46,1%), не осложненной деменцией, не достигала умеренной и выраженной степени. У больных БП с деменцией наблюдалась относительно большая степень выраженности атрофии в височной и затылочной долях относительно больных БП без деменции (р<0,05). Изменения мозга сосудистого происхождения установлены у 26 больных с БП. Количество и площадь гиперинтенсивных в Т2 режиме очагов сосудистого происхождения положительно коррелировали с возрастом больных (г=0,39, р<0,001) и отрицательно с сумой баллов по шкалам ММ8Е и шкале деменции Маттиса (г=-0,44 и г=-0,5; р<0,001). Не отмечено никакого влияния сосудистых изменений головного мозга на эффективность проводимой противопаркинсонической терапии дофаминергическими препаратами у больных с болезнью Паркинсона в отношении гипокинезии, ригидности, тремора покоя.

Результаты МРТ исследования головного мозга при мультисистемной атрофии.

МРТ головного мозга выполнена 11 больным МСА. Гипоинтенсивный сигнал от бледного шара в Т2 взвешенном МР-изображении наблюдался у 9 больных (6 человек с сгриатонигральным вариантом, 2 пациента с оливопонтоцеребеллярной атрофией и у 1 больного со смешанным типом МСА). Такой характер изменения МР-сигнала реже встречался при БП (23,1%), и чаще встречался при другом нейродегенеративном заболевании при ПНП (у 50% больных). Учитывая достаточно высокую встречаемость этого нейровизуализационного симптома, следует полагать его низкую диагностическую специфичность. Наличие только гипоинтенсивного сигнала от скорлупы было выявлено у 4 из 79 (5%) пациентов с БП, у одного из 5 (20%) больных ПНП. Гипоинтенсивный сигнал от скорлупы встречался у 4 больных из 6 (66,6%) при стриатонигральном варианте МСА, а его сочетание с гиперинтенсивной полоской по наружному краю скорлупы мы обнаружили у 3 больных (50%) с этим же типом МСА. Последний признак является достаточно специфичным для МСА поскольку, мы не наблюдали таких изменений МР-сигнала ни в одном случае в группе больных с БП из 79 обследованных больных, а также ни при одном другом варианте паркинсонизма. Следовательно, изменение такого характера МР-снгнала оказался специфичным в .00% и

чувствителен в 50% случаев стриатонигрального варианта МСА в нашем исследовании.

Атрофия скорлупы, как правило, сочеталась с изменениями интенсивности МР-сигнала. Уменьшение поперечного размера скорлупы менее 10 мм было обнаружено у 4 больных МСА (3 больных с стриатонигральным типом, 1 больной со смешанным вариантом). При БП ее поперечный размер превышал 11 мм и составлял в среднем 12,1 ±0,3 мм.

Атрофия мозжечка определялась в 3 случаях заболевания. У 2 из этих больных мы наблюдали сочетание синдрома паркинсонизма с мозжечковыми нарушениями и у 1 пациента были выявлены кроме этого пирамидные знаки (рефлекс Бабинского) и выраженные вегетативные нарушения (импотенция, недержание мочи, постуральную гипотензию). Вместе с тем, мы не обнаружили никаких структурных изменений при МРТ у 2 больных с клинически вероятным диагнозом оливопонтоцеребеллярного типа МСА. Симптом «креста» был обнаружен только у 2 из 11 больных, однако больше не встречался ни в одной из обследованных групп больных. Этот симптом был выявлен в 2 из 4 случаев оливопонтоцеребеллярного типа МСА и сочетался с атрофией мозжечка.

Все вышеперечисленные нейровизуализационные критерии обладали низкой чувствительностью особенно на ранних стадиях болезни. При длительности заболевания до 1 года эти признаки были обнаружены только у 1 из 3 (33%) больных, при длительности болезни от 1 до 3 лет такие изменения при МРТ были выявлены уже у 3 из 5 (60%) пациентов. И только при длительности заболевания свыше 3 лет у всех 3 больных выявлялись специфические МРТ изменения.

Результаты МРТ исследования головного мозга при прогрессирующем надъядерном параличе.

МРТ исследование было выполнено 6 пациентам ПНП. Наиболее частым и наиболее выраженным нейровизуализационным признаком ПНП при МРТ оказалась атрофия среднего мозга. Она была выявлена у 4 из 6 (66,7%) больных. Мы не обнаружили атрофию среднего мозга у двух больных с продолжительностью заболевания до 1 года. Средний сагиттальный размер среднего мозга у больных ПНП с признаками его атрофии составлял 13,4±0,9 мм (М±а). У больных БП средние значения равнялись 18,2±0,6 мм (М±а), при МСА - 17,5±0,7 мм (М±а), что достоверно отличало этот показатель от больных ПНП (р<0,001 для больных БП и р<0,05 при МСА). У здоровых людей в контрольной группе сагиттальный диаметр среднего мозга составлял 19,2±0,6 мм. Атрофия среднего мозга сочеталась с расширением третьего желудочка, и последний признак также встречался у 4 из 6 больных ПНП. Степень расширения третьего желудочка была достоверно выше у больных ПНП по сравнению с группами больных, страдающих БП (р<0,0001) и МСА (р<0,05).

МРТ признаки атрофии лобных долей были обнаружены у всех больных. Причем степень ее выраженности была достоверно выше (2,4±0,4 балла по визуально-рейтинговой шкале, р<0,05), чем у больных БП без деменции (1,2±0,3 балла) и при МСА (1,4±0,3 балла). Однако данный показатель не отличался от

группы больных БП с деменцией (2,3±0,3 балла, р>0.05). При этом степень выраженности атрофических изменений в теменной, височной и затылочной коре при ПНП была достоверно ниже по сравнению с больными БП, осложненной деменцией (р<0,01), но достоверно не отличалась от больных БП без деменцин и от больных МСА.

Изменения интенсивности МР-сигнала от скорлупы и бледного шара - в 1 случае наблюдали гипоинтенсивный сигнал от бледного шара и в 2 случаях отмечены гиперинтенсивные очаги в бледном шаре в Т2 взвешенном изображении.

Результаты МРТ исследования головного мозга при сосудистом паркинсонизме.

Данные МРТ исследования головного мозга у больных сосудистым паркинсонизмом подтвердили положение об облигатном наличии диффузных и очаговых изменений вещества мозга при этом варианте паркинсонизма (Левин О.С., 2003; 2Щшаш 1.С., Ы а1 1995). Из 7 обследованных больных с диагнозом СП в одном случае наблюдали нигростриарный вариант у больного, перенесшего геморрагический инсульт в вертебрально-базиллярном бассейне с формированием очага в левой ножке мозга и оральных отделах моста. 6 остальных 6 случаях наблюдали диффузное поражение белого вещества мозга в виде множественных обширных очагов лейкоареоза, расположенных перивентрикулярно и субкортикально, лакунарные инфаркты в проекции скорлупы, бледного шара (фронтостриарный, стриатопаллидарный и смешанный варианты).

Результаты МРТ исследования при посттравматическом паркинсонизме.

Основными нейровизуализационными признаками у больных с посттравматическим паркинсонизмом при МРТ головного мозга оказались кистозно-глиозные изменения в лобных, теменных и височных долях, в проекции скорлупы, бледного шара, таламуса. У одного больного с повторными нетяжелыми черепно-мозговыми травмами при МРТ исследовании головного мозга выявлена диффузная церебральная атрофия с умеренным расширением боковых и третьего желудочков, перивентрикулярными и субкортикальными очагами лейкоареоза.

Особенности церебральных метаболических расстройств при болезни Паркинсона и паркинсонизм плюс нейродегенеративных заболеваниях по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии.

(Н)-МРС выполнена 51 больному с болезнью Паркинсона, находящимся на разных стадиях заболевания, 11 больным МСА, 6 больных ПНП, 2 больных КБД и 12 человек составили контрольную группу. Всего проанализировано 902 спектрограммы в 11 отделах головного мозга.

По данным ('Н)-МРС у больных на 1-2 стадиях БП имелись метаболические сдвиги в виде достоверного снижения КАА/СИо только в проекции черной субстанции. В проекции скорлупы и бледного шара у больных

идиопатическим паркинсонизмом на начальных стадиях заболевания нарушений соотношений спектроскопических метаболитов не отмечено.

мультисистемные дегенерации

Рис. 1. Соотношения NAA/Cho и NAA/Cr в проекции лентикулярных ядер при болезни Паркинсона и паркинсонизме в рамках мультисистемных дегенерации. Прим.: Mean- среднее значение; Std. Dev. - стандартное отклонение; Std. Err. -стандартная ошибка среднего значения.

Начиная со 2,5 стадии по Хен и Яру, мы отметили достоверное снижение соотношения NAA/Cho и в проекции лентикулярных ядер (р<0,05), однако соотношение NAA/Cr достоверно не менялось. У 14 из 17 (82,4%) пациентов с паркинсонизмом в рамках мультисистемных дегенерации (МСА, ПНП, КБД) было установлено снижение N-ацетиласпартата и повышение холина, что нашло отражение в достоверном изменении соотношений спектроскопических метаболитов (NAA/Cho; NAA/Cr) в проекции лентикулярных ядер по сравнению с группой больных идиопатическим паркинсонизмом на начальной стадии заболевания.

Выраженность определенных когнитивных нарушений (слухо-речевая, зрительная память, внимание) коррелировала положительно с проявлениями нейрональной дисфункции при ('Н)-МРС в височной (г=0,5, р<0,001) и затылочной долях (г=0,44, р<0,001). Нарушения зрительно-пространственных функций, конструктивного праксиса (тест на невербальные картинки, S-тест, соответствующие разделы шкал MMSE, Матгиса,) положительно коррелировали со снижением соотношений NAA/Cho и NAA/Cr в затылочной и теменной долях (г=0,44, р<0,01). Причем при нарушениях зрительно-пространственных функций такая связь более сильной оказалась для левых отделов затылочных долей мозга независимо от латерализации двигательного дефекта (г=0,6; р<0,001). Тесты на лобную дисфункцию (батарея оценки функции лобной доли, разделы шкалы деменции Маттиса на инициацию и персеверацию, концептуализацию) положительно коррелировали со степенью метаболических расстройств

(снижение КЛЛ/СЬо и КЛЛ/Сг) в лобной доле головного мозга при ('Н)-МРС (г=0,41; р<0,05). Общая тяжесть когнитивных нарушений коррелировала со степенью снижения соотношения К-ацетиласпарата к холину в теменной, височной и затылочной долях. У больных с БП, осложненной деменцией были обнаружены выраженные метаболические сдвиги соотношений КЛД/СЬэ и КЛЛ/Сг в теменно-височных отделах полушарий мозга и затылочной доле (р<0,01).

Данные познтронно-эмиссионной томографии у больных с различными вариантами паркинсонизма.

По характеру метаболизма "р-ФДГ при ПЭТ головного мозга в результате выполненных исследований мы смогли выделить следующие нейровизуализационные варианты метаболических растройств:

1. Снижение метаболизма в лентикулярных ядрах и сохранный метаболизм в корковых отделах больших полушарий мозга;

2. Гипометаболизм в мозжечке и лентикулярных ядрах при относительной его сохранности в неокортикальных отделах мозга;

3. Снижение метаболизма в лентикулярных ядрах и лобной коре при сохраненном метаболизме в задних отделах коры больших полушарий (височная, теменная и затылочная доли) и мозжечке;

4. Асимметричный гипометаболизм в корковых лобно-теменных отделах, лентикулярных ядрах и таламусе контралатеральных стороне поражения;

5. Гипометаболизм |8Р-ФДГ в головках хвостатых ядер, орбитофронтальной и дорзолатеральной префронтальной коре при сохранном метаболизме глубоких структур мозга;

6. Диффузное снижение метаболизма ,8Р-ФДГ в корковых отделах при относительно сохранном метаболизме лентикулярных ядер;

7. При наличии диффузного снижения метаболизма 18Р-ФДГ во всех отделах коры, поясной извилине и гиппокампальной зоне, наиболее выраженный гипометаболизм в затылочной коре на фоне относительной его сохранности в лентикулярных ядрах.

У пациентов с болезнью Паркинсона на начальных стадиях заболевания метаболизм ,8Р-ФДГ в глубоких структурах мозга (стриатум, таламусы) был либо повышен, либо нормальным. На поздних стадиях у 14 из 17 больных (2,5-3 стадии по Хен и Яру) при отсутствии деменции нами был выявлен гипометаболизм в хвостатых ядрах, орбитофронтальной и дорзолатеральной префронтальной коре при сохранном метаболизме в других глубоких структурах мозга (5-ый вариант метаболических растройств). У всех больных с деменцией и галлюцинациями (16 человек) был выявлен гипометаболизм 18Р-ФДГ диффузно в корковых отделах полушарий, включая затылочные доли, поясную извилину и гиппокампальную область (6-ой и 7-ой типы метаболических растройств).

При паркинсонизме в рамках мультисистемных нейродегенеративных заболеваний нейровизуализационная картина характеризовалась выраженным

снижением метаболизма 1ЬР-ФДГ в стриатуме (1 вариант метаболических растройств). У больных с МСА наблюдались еше два нейровизуализационных признака: изменения метаболизма стриатума наблюдались при относительно сохранном метаболизме в корковых отделах больших полушарий мозга и только при МСА были установлены достоверные изменения метаболизма "р-ФДГ в мозжечке (р<0,001). Для ПНП, кроме этого, было характерно сочетание гипометаболизма в глубоких структурах мозга с гипометаболизмом в лобной коре (р<0,001) (3-ий вариант метаболических растройств). При КБД наблюдался выраженный гипометаболизм в контралатеральных пораженной стороне лентикулярных ядрах и таламусе.

Данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных с различными вариантами паркинсонизма.

Анализ данных, полученных при помощи ОФЭКТ, позволил выделить следующие варианты нарушений церебральной перфузии:

1. Диффузное снижение перфузии в корковых отделах полушарий мозга;

2. Снижение перфузии в мозжечке при относительной сохранности перфузии в корковых отделах полушарий мозга;

3. Снижение перфузии в лобной и теменной коре;

4. Асимметричная гипоперфузия в корковых лобно-теменных отделах, контралатеральных стороне поражения;

5. Гипоперфузия в стриатуме при относительной сохранности в корковых отделах полушарий мозга.

Нормальные показатели церебральной перфузии были получены у 8 (80%) пациентов с болезнью Паркинсона на начальной и у 5 (62,5%) больных на поздних стадиях заболевания без признаков деменции, у 2 (25%) больных МСА и у одного (16,6%) больного ПНП. При БП больные с двигательными флуктуациями имели более выраженные перфузионные нарушения в лобной коре (р<0,05). Во всех случаях БП, осложненной деменцией и психотическими нарушениями отмечались перфузионные нарушения в неокортикальных отделах мозга. Оценка перфузии в головках хвостатых ядер, в поясной извилине, гиппокампальной области не привела к получению значимых различий между группами больных с БП без деменции и у дементных больных, несмотря на то, что средние величины этого показателя отличались в несколько раз (р=0,09). При отчетливой тенденции к снижению перфузии в стриатуме при ПНП и МСА, достоверных различий с больными идиопатическим паркинсонизмом достигнуто не было (р=0,12). У больных ПНП наиболее выраженные изменения перфузии отмечены в лобной и теменной коре. Уровень перфузии в этих отделах коры был достоверно ниже, чем при БП, неосложненной деменцией и при МСА (р<0,001). В 5 из 11 (62,5%) случаев МСА были выявлены перфузионные нарушения в стриатуме, у 4 (50%) больных определялась гипоперфузия в мозжечке. При этом, несмотря на наличие качественных различий в перфузионной картины мозга между БП и МСА, нами не были получены достоверные различия по рейтинговой шкале между этими группами больных по перфузии в стриатуме и

мозжечке (р=0,12 и р=0,6 соответственно). В обоих случаях КБД была отмечена асимметричная гипоперфузия в корковых отделах лобно-теменной локализации в сочетании с такими же изменениями в лентикулярных ядрах и таламусе.

Результаты патоморфологического исследования головного мозга и церебральных сосудов при болезни Паркннсона.

Макроскопически при исследовании мозга умерших пациентов с болезнью Паркинсона во всех случаях обращало на себя внимание асимметричное снижение пигментации черной субстанции, очаговые скопления периваскулярных полостей диаметром 1-3 мм в белом веществе больших полушарий и в стволе мозга - диаметром до 1 см.

При световой микроскопии коры больших полушарий мозга выявлено выраженное неравномерное нейрональное опустошение. Большинство нейронов было сохранным, в отдельных группах нейронов определялись скопления липофусцина. Диффузное повреждение миелиновых волокон (расслоение ламелл миелина, их слипание, гомогенизация) было отмечено во многих отделах полушарий головного мозга.

При электронной микроскопии коры больших полушарий определялись гиперхромные и пикноморфные нейроны, нейроны с пониженной плотностью карио- и цитоплазмы, клетки-тени. Многочисленные и расширенные канальцы гранулярной эндоплазматической сети (ЭПС), имевшие утолщенный ободок из рибосом, и вакуолизированные митохондрии с разрушенными кристами создавали в некотрых нейронах картину выраженной вакуолизации (блеббинга) цитоплазмы. Астроциты находились как в состоянии морфофункционального напряжения, так и в начальной стадии дистрофии по светлому типу, а иногда - в состоянии апоптоза. Наблюдалась их активная пролиферация. В некоторых миелинобразующих олигодендроцитах наряду с вакуолизацией цитоплазмы обнаруживалось много липсфусциноподобных включений. Часть их имела признаки апоптоза с изменением распределения хроматина в ядре от образования диффузных уплотнений до превращения ядер в апоптоидные тельца. В осевых цилиндрах часто наблюдалась аксонопатия по темному типу с высокой концентрацией нейрофибрилл и наличием измененных органоидов в виде бесструктурных осмиофильных и мультивезикулярных телец. В немиелинизированных нервных волокнах кроме вакуолизированных митохондрий без матрикса и крист встречались единичные гигантские митохондрии с сильно измененной структурой матрикса и нетипичной структурой крист, собранных в параллельные плотные пучки.

В синаптических терминалях (во всех исследованных отделах головного мозга) большинства синаптосом обнаружены дистрофические изменения по темному и светлому типу. В первом случае терминали содержали конгломераты слипшихся синаптических везикул и умеренно измененные (чаще вакуолизированные) митохондрии. Во втором случае наблюдалось почти полное отсутствие везикул при наличии измененных митохондрий.

Подкорковые структуры.

При световой микроскопии в скорлупе обнаруживались единичные клетки-тени и нейроны с явлениями нейронофагии, в нейронах выявлялись скопления липофусцина.

Большинство нейронов таламуса также содержало липофусцин. Количество клеток-сателлитов было увеличено. Небольшое количество нейронов находилось в состоянии острого набухания.

При светооптическом исследовании бледного шара большинство нейронов содержало липофусцин, часть находилась в состоянии острого набухания, встречались единичные клетки-тени.

В нейронах гиппокампа наблюдались изменения в виде образования клеток- теней, и на этом фоне определялись единичные, или расположенные небольшими группами сморщенные нейроны. Также обнаруживались массивные отложения амилоидных телец.

Нейроны хвостатого ядра были сохранны, но многие из них находились в состоянии острого набухания и, большинство нейронов накапливало липофусцин. Встречались явления нейронофагии. В белом веществе определялся умеренно выраженный клеточный глиоз.

При электронной микроскопии хвостатого ядра нейроны имели ядра неправильной формы и слегка измененную упаковку хроматина с образованием диффузно расположенных гранулярных скоплений. Среди олигодендроцитов были клетки с обычным строением ядра и цитоплазмы, а также клетки с дистрофическими изменениями цитоплазмы. Часто в цитоплазме олигодендроцитов и нейронов встречались крупные гиалиноподобные тельца с электроннопрозрачным содержимым и четкими утолщенными, умеренно осмиофильными контурами. Изредка встречался апоптоз олигодендроцитов. Цитоплазма астроцитов в целом была обеднена органоидами, но в ней выявлялись массивные скопления глиофибрилл. Миелиновые волокна имели отчетливые признаки миелино- и аксонопатии разнообразного типа.

Электронная микроскопия бледного шара обнаруживала умеренно гиперхромные нейроны с заметным количеством липофусциновых включений, но с почти обычной структурой карио- и цитоплазмы. Среди олигодендроцитов встречались клетки в состоянии апоптоза с ядром в виде апоптоидных телец, содержавшие измененные миелиновые волокна. Синаптические везикулы в синаптических терминалях часто были слипшимися, синаптическая щель -уплотненной, симметрично утончались пре- и постсинаптическая мембраны.

Ножки мозга. Черная субстанция. Количество нейронов в черной субстанции во всех случаях было резко уменьшено (более чем в 3 раза по сравнению с контрольной группой) и достоверно различалось в правой и левой ножках мозга у одного и того же умершего с болезнью Паркинсона. При подсчете нейронов наибольшее их количество находилось в медиальной части черной субстанции, тогда как латеральнее количество нейронов в поле зрения снижалось. Встречались нейроны в состоянии острого набухания с образованием клеток-теней, а также темные, сморщенные нейроны. На фоне

уменьшения количества нейронов в компактной части черной субстанции обнаруживались тельца Леви.

При электронной микроскопии черной субстанции в митохондриях нейронов наблюдались признаки умеренного разрушения матрикса и крист. Астроциты имели бедную органоидами цитоплазму, в которой иногда встречались крупные вакуоли с прозрачным содержимым из расширенных канальцев ЭПС, не содержащих рибосом. Олигодендроциты, как и астроциты в части случаев были дистрофически изменены по светлому типу. Гомогенизация ламелл миелиновых волокон нередко сочеталась с их расслоением. Синаптические везикулы и митохондриальный аппарат синапса часто были разрушены.

Ствол головного мозга. Светооптически определялись дегенеративные изменения нейронов в дорзальном ядре п. Vagus. Часть нейронов была увеличена в размерах, имела круглую форму и плотно заполнена пигментом меланином.

Сосуды головного мозга.

Просвет внутренних сонных артерий был расширен, мышечная оболочка склерозирована и местами истончена. Внутренняя эластическая мембрана была сохранена только на небольших отрезках. Интима была резко утолщена за счет рыхлой коллагеновой соединительной ткани с единичными эластическими волокнами и незначительной лимфо-макрофагальной инфильтрации. В сосудах Виллизиевого круга изменения были представлены расширением просвета с очаговым и диффузным истончением мышечной оболочки сосуда и гиперплазией интимы. Просвет пиальных артерий был расширен, стенки истончены и в некоторых случаях образовывали микроаневризмы. В мышечных оболочках обнаружены участки некроза и вакуолизации миоцитов с лимфо-макрофагальной инфильтрацией.

В группе сравнения стенки пиальных артерий были несколько утолщены за счет склероза мышечной оболочки, локальных расширений просвета и некроза миоцитов не наблюдалось. Передние мозговые артерии в большинстве случаев были наиболее сохранными и изменения в них сводились лишь к распрямлению эластической мембраны.

Коррекция моторных осложнений болезни Паркинсона и направления их профилактики.

Результаты исследования эффективности, безопасности применения агониста Д2/ДЗ дофаминовых рецепторов мирапекса у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона.

В исследование включены 38 больных (24 мужчины) в возрасте от 48 до 72 лет, соответствующих критериям диагноза болезнь Паркинсона. Тяжесть заболевания оценивалась в периоде «включения» и соответствовала 2-4 стадии по Хен и Яр, в среднем 2,7±0,3. Продолжительность заболевания - от 5 до 10 лет (6,7±2,2 лет). Продолжительность приема препаратов Л-дофа составляла от 4 до 10 лет (6,1 ±3,2 года). Средняя суточная доза на момент включения в исследование равнялась 703,51210,8 мг. У всех пациентов наблюдались

моторные флуктуации В 12 случаях зарегистрированы дискинезии периода «включения» в виде хореического гиперкинеза, двухфазная дискинезия диагностирована у 3 пациентов, сочетание дистонии с хореическим гиперкинезом периода «включения» наблюдали у 11 пациентов. Большинство больных (21 человек) предъявляли жалобы на ночные и утренние дистонические спазмы, сопровождавшиеся болью.

Продолжительность исследования составила 12 месяцев от начала приема мирапекса. Оценка двигательных нарушений производилась не более чем за неделю до назначения препарата (визит 1), затем в конце 1-ой (визит 2), 2-ой (визит 3), 3-й (визит 4), 4-ой неделях приема мирапекса (визит 5). Далее визиты следовали реже - визит 6 в конце 3 месяца приема препарата, визит 7 - в конце 6 месяца, визит 8 - в конце 9 месяца и визит 9 через 12 месяцев от начала приема мирапекса. Все исследования неврологического статуса выполнялись в периоде «включения». Максимальная суточная доза мирапекса составляла 4,5 мг.

Изучение влияния мирапекса на двигательные флуктуации показало, что у пациентов наблюдалось достоверное укорочение периода «выключения» (р<0,001), который протекал легче и с менее выраженным дефицитом неврологической симптоматики (табл. 4.).

Таблица 4.

Влияние терапии мирапексом на продолжительность периодов «выключения» и «включения», тяжесть периодов «выключения», оцениваемую с помощью дневников пациентов (М±пО._

Оцениваемый Продолжительность приёма препарата

параметр

Исходи, знач. 7 неделя 15 неделя 48 неделя

Продолжительность 7,9±0,6 6,7±0,5* 4,8±0,6* 4,9±0,5*

периода

«выключения» (часы)

Продолжительность 3,9±0,5 4,6±0,4* 5,9±0,4** • 4,8±0,4*

периода

«включения» без

дискинезии (часы)

Продолжительность 4,2±0,5 3,2±0,4* 2,8±0,4* 3,3±0,4*

дискинезии (часы)

Тяжесть периодов 2,3±0,1 1,7 ±0,1* 1,5 ±0,1* 1,6 ±0,2*

«выключения»

(баллы)

Достоверность различий в сравнении с исходными значениями при * р < 0,01; ** р< 0,001.

Отмечено также увеличение продолжительности периода «включения». Общая тяжесть заболевания по шкале Хен и Яра к третьему месяцу приема мирапекса достоверно уменьшилась при оценке в периоде «включения» с 2,7±0,3

до 2,1±0,2 (р<0,05). У половины больных, получавших комбинированную терапию, удалось уменьшить суточную дозч Л-дофа в среднем с 731,6+200,3 мг в сутки до 517,5±170,6 мг/сут. (р< 0,01)

Выраженность максимального клинического эффекта мирапекса на отдельные симптомы паркинсонизма была различной. Была отмечена достоверная положительная динамика показателей следующих пунктов шкалы, тремора покоя в конечностях (р<0,001); ригидности в аксиальной мускулатуре и конечностях (р<0,001); гипокинезии при оценке мимики (р< 0,01), в тестах постукивания пальцами рук, движений рук, подвижности ног и общей гипокинезии (р<0,01). Несколько менее значимыми, однако достоверными были изменения по разделам УШОБП, оценивающих постуральную неустойчивость, нарушения ходьбы (р<0,05) При этом не получено достоверных изменений в разделах, оценивающих «застывания» при ходьбе и падения.

Результаты исследования эффеюивности, безопасности применения а гон иста Д2/ДЗ дофаминовых рецепторов пронорана у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона.

В исследование были включены 20 (11 мужчин) больных с 2-4 стадиями заболевания в периоде «включения» (в среднем 2,6±0,5 стадия по Хен и Яру). Продолжительность приема препаратов Л-дофа составляла от 4 до 8 лет (5,6±2,8 года). Средняя суточная доза и а момент включения в исследование равнялась 733,51236,8 мг.

Проноран назначали по схеме: 1 неделя - по 50 мг вечером, 2-ая неделя по 50 мг утром и вечером с трегьей недели суточная доза составляла 150 мг и у большинства больных в дальнейшем не менялась. В 4 случаях суточная доза была увеличена по причине отсутствия эффекта через 3 месяца приема пронорана до 200 мг в 3 приема. Продолжительность исследования также составила 12 месяцев.

Осмотр больных производили не более чем за неделю до назначения препарата (визит 1), затем в конце 1 -ой недели (визит 2), 2-ой недели (визит 3), 3-й недели (визит 4), в конце 3-его месяца приема пронорана (визит 5). Далее визит 6 в конце 6 месяца приема препарата, визит 7 - в конце 9 месяца и визит 8 через 12 месяцев от начала приема пронорана.

Несмотря на общую тенденцию к снижению, нами не отмечено статистически значимого эффекта препарата на выраженность дрожания (р>0,05). Но при этом, получены более значимые положительные изменения по пункту УШОБП, оценивающему постуральную неустойчивость (р<0,01). Динамика изменений ригидности и гипокинезии достигла статистически значимых различий к концу 3 недели приема препарата, т.е. на дозе 150 мг в сутки. Отсутствие эффекта от леченил были отмечены у 4 больных с доминированием в клинической картине дрожания над другими симптомами паркинсонизма.

Дополнительное назначение пронорана сопровождалось удлинением продолжительности действии разовой дозы препаратов Л-дофа в среднем с

2,2*0,2 часа до 2,5±0,2, однако не достигло статистически достоверной разницы (рХ).О5).

Среди имевших место побочных эффектов следует отметить повышение артериального давления в 6 случаях, тошноту у 3-х больных, бессонницу у 2-х пациентов. Зрительные галлюцинации наблюдались у 2 больных.

Проноран уступал мирапексу по эффективности влияния на такие симптомы болезни как тремор, гипокинезия и ригидность, однако несколько более выраженным был эффект пронорана на постуральную неустойчивость.

Результаты исследования эффективности и > безопасности применения антагониста NMDA глутаматиых рецепторов амантадина сульфата (ПК-мерц) у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона.

В исследование были включены 24 больных (11 мужчин) в возрасте от 44 до 69 лет, с тяжестью заболевания в периоде «включения» 2-4 стадии по Хен и Яру, в среднем 2,9±0,4. Продолжительность заболевания - от 5 до 10 лет (7,1 ±2,3 лет). Продолжительность приема препаратов Л-дофа составляла от 3 до 8 лет (5,7±2,5 года). Средняя суточная доза на момент включения в исследование равнялась 739,5± 180,8 мг. Пациенты с признаками деменции, психотическими расстройствами в анамнезе, при наличии глаукомы, аденомы предстательной железы у мужчин с объемом остаточной мочи более 60 мл по данным ультразвукового исследования в исследование не включались.

У всех пациентов наблюдались моторные флуктуации.-В 12"случаях зарегистрированы дискинезии периода «включения» в виде хореического гиперкинеза. Двухфазная дискинезия диагностирована у 4 пациентов, сочетание дистонии с хореическим гиперкинезом периода «включения» наблюдали у 10 пациентов. Жалобы на ночные и утренние дистонические спазмы, сопровождавшиеся болью, предъявляли 16 человек.

Введение препарата начинали с внутривенных инфузий в дозе 200 мг в сутки (500 мл раствора) в течение первых 7 дней, с последующим переходом на прием таблетированной формы препарата по 100 мг утром и вечером. В дальнейшем в течение 2-х недель (по 100 мг в неделю) дозу препарата увеличивали до 400 мг в сути, разделенные на 2 приема по 200 мг утром и 200 мг в обед.

Двигательные возможности пациентов оценивались при первоначальном осмотре, затем после первой инфузий, после последней инфузий, в конце 3 недели (доза 300 мг в сутки), в конце 4 недели (400 мг/сутки) и затем в конце 3-го, 6-го, 9-го и 12-го месяцев приема ПК-мерц.

Статистически значимые различия по III разделу УШОБП были достигнуты к концу первой недели или после последней внутривенной инфузий препарата. В последующем, начиная с конца третьей недели (на дозе ПК-мерц 300 мг/сутки) и в течение еще более, чем 5-ти месяцев приема препарата сохранялись достоверные уменьшения выраженности двигательных проявлений болезни, а также моторных флуктуации и дискинезии. В течение первых 6-9 месяцев от начала терапии амантадином удалось добиться достоверного

снижения продолжительности периода «выключения», длительности и выраженности дискинезий периода «включения» и дистоний «выключения», при этом существенно удлинилось время периода «включения» без дискинезий (р<0,0(Н).

Следует отметить более выраженный клинический эффект амантадина сульфата на такие симптомы заболевания, как постуральную неустойчивость, «застывания» и нарушения ходьбы (р<0,001).

В процессе 12-ти месячного наблюдения за больными, принимавшими амантадин, каких-либо серьёзных побочных проявлений, а также изменений со стороны показателей крови и мочи не наблюдали. Среди имевших место побочных эффектов следует отметить периферические отеки у 4-х больных на дозе препарата 500 мг в сутки, бессонницу у 3-х пациентов.

Применение ингибитора КОМТ комтана в составе комбинированной терапии с препаратами Л-дофа у больных с моторными флуктуациями и дискинезиями.

В группу были включены 14 больных (8 мужчин), испытывающие феномен «истощения» действия разовой дозы и у 4 пациентов наблюдались дискинезий. В 3 случаях дискинезий «включения» сочетались с дистонией «выключения» или «раннего утра». Кратность приема препаратов Л-дофа составляла от 3 до 6 раз в сутки (в среднем 4,2±0,4). Средняя суточная доза на момент включения в исследования составляла 725,5± 150,2 мг. После неврологического осмотра и оценки степени двигательных нарушений всем больным назначался комтан в дозе 200 мг с каждой дозой препарата Л-дофа (наком или мадопар). В дальнейшем больные осматривались в конце 1-ой недели проведения комбинированной терапии, в конце 4-ой недели, в конце 12-ой и в конце 24-ой недели.

Достоверное уменьшение выраженности основных двигательных проявлений паркинсонизма (гипокинезии, ригидности и тремора) было отмечено уже к концу первой недели приема комтана (р<0,05). Не получено достоверных изменений постуральной неустойчивости.

Комбинированная терапия с комтаном сопровождалась достоверным снижением общей суммы баллов по II и III разделам УШОБП (р<0,01) к концу 4-ой недели. Кроме этого отмечено уменьшение выраженности моторных флуктуации по шкале Эйххорна. В первую очередь этого удалось добиться за счет удлинения действия разовой дозы препаратов Л-дофа в среднем с 2,2±0,3 часа до 2,9±0,2 часа (р<0,01) уже к концу первого месяца приема комтана и такая ситуация сохранялась на протяжении всего исследования. К концу 4-ой недели средняя суточная доза Л-дофа достоверно снизилась по сравнению с исходным уровнем с 725,5± 150,2 мг до 636,4± 110,8 мг (р<0,05). Из 4-х больных с дискинезиями у 2-х выраженность дискинезий уменьшилась, у одного не изменилась, а в одном случае на первой неделе приема препарата отмечалось существенное усиление непроизвольных движений. Последующее снижение разовой и суточной дозы препарата Л-дофа привело к снижению выраженности дискинезий у этого пациента.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе проводимого исследования являлись тошнота (33%), бессонница (17%), диарея (8%). Один пациент прекратил прием комтана из-за тяжелой диареи, которая развилась через 3 дня после начала приема препарата.

Многокомпонентная комбинированная терапия у больных с моторными осложнениями болезни Паркинсона.

В этом исследовании участвовали 57 пациентов, среди которых 31 человек (первая группа) принимали комбинированную терапию в составе мирапекс (3,0-4,5 мг/сутки), ПК-мерц (300-400 мг/сутки), препарат Л-дофа (5001000 мг/сутки), вторая группа (16 человек) полувала лечение пронораном (150 мг/сутки), ПК-мерц (300-400 мг/сутки), препаратом Л-дофа (500-1000 мг/сутки), и в третьей группе (10 человек) комбинированная терапия включала мирапекс (3,0-4,5 мг/сутки), комтан (600-800 мг/сутки) и препарат Л-дофа (500-1000 мг/сутки).

Важной задачей этого исследования была оценка переносимости и безопасности вышеперечисленных комбинаций противопаркинсонических препаратов, которые осуществлялись при помощи ЭКГ, лабораторной диагностики показателей общих анализов крови, мочи и биохимического анализа крови. Продолжительность исследования составила 3 года.

Дополнительное назначение препаратов с другим механизмом противопаркинсонического эффекта к принимаемым ранее, сопровождалось улучшением двигательных возможностей во всех группах больных. Были достигнуты достоверные различия по сравнению с исходным уровнем (р<0,01), которые сохранялись в течение 12-18 месяцев. Комбинированная терапия с использованием нескольких препаратов сопровождалась уменьшением выраженности моторных флуктуации по шкале Эйххорна. Наиболее значимыми были изменения в 1 и во 2 группах (р<0,01). При оценке влияния различных вариантов комбинированной терапии на дискинезии достоверные различия были получены только в 1 группе больных, получзвших мирапекс, ПК-мерц и препарат Л-дофа (р<0,05).

Результаты исследования показали хсрошую переносимость всех вариантов комбинированной терапии. Ни в одном случае не было выявлено клинически значимых отклонений от нормы лабораторных показателей крови, мочи, которые могли бы быть связаны с принимаемыми препаратами. У 2 мужчин (получали мирапекс, ПК-мерц и препарат Л-дофа), страдавших ишемической болезнью сердца на фоне приема препаратов развился острый инфаркт миокарда, а у одной больной (получала проноран, ПК-мерц и препарат Л-дофа) - острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне средней мозговой артерии слева по типу малого инсульта с хорошим восстановлением функций в течение 10 суток. Связь данных нежелательных явлений с принимаемыми препаратами была расценена как сомнительная и пациенты продолжали прием исследуемых препаратов с непродолжительным перерывом на 1-2 дня. Среди других нежелательных явлений, которые наблюдались в

процессе исследования и могли быть связаны с принимаемыми препаратами наиболее частыми были отеки голеней - в первой группе у 6 больных, во второй у 2 человек, в третьей не отмечалось; повышенная дневная сонливость - в первой группе у 3 больных, во второй у 1 пациента, в третьей не отмечалось; бессонница - в первой группе 1 случай, во второй 4 случая и 1 случай в третьей группе больных, повышение артериального давления - отмечалось только у 6 больных из второй группы, ортостатическая гипотензия - у 3 больных из первой группы, 1 больного из второй и у 2 человек из третьей, галлюцинации - в первой группе у 5 пациентов, во второй у 3 и в третьей не наблюдалось. В остальных случаях побочных эффектов не наблюдали.

Частота развития моторных осложнений на поздних стадиях болезни Паркинсона в зависимости от вида первоначальной терапии.

Отдельно были изучены частота развития и время появления первого дофаминергического моторного осложнения у больных, которые начинали терапию с препаратов Л-дофа и у пациентов, которым в качестве средств первоначальной терапии были назначены агонисты дофаминовых рецепторов и/или амантадина сульфат. В это исследование были включены относительно молодые пациенты с дебютом заболевания до 60 лет. Общее количество больных составило 64 человека. Общая продолжительность наблюдения 5 лет.

Одна группа больных (30 человек) начала противопаркинсоническую терапию с агониста дофаминовых рецепторов мирапекса. Другая группа (34 человека) с самого начала получала препарат Л-дофа наком. В течение первых 2-х лет большинство пациентов (94%) находилось на монотерапии. В обеих группах антипаркинсоническое лечение было практически одинаково эффективным. Частота развития моторных осложнений в течение последующих 3 лет была достоверно ниже в группе больных, первоначально получавших агонисты дофаминовых рецепторов и/или амантадин. Так феномен «истощения» действия разовой дозы в группе больных, получавших первоначально агонисты и/или амантадин через 5 лет от начала заболевания развился у 6 из 30 (20%) больных, а среди пациентов начавших лечение с препаратов Л-дофа в 42 % (у 14 из 34 больных) случаев (р<0,01). Другое инвалидизирующее осложнение -дискинезии, в первой группе пациентов развились у 3 из 30 человек (10%), а во второй - у 12 или 35% больных (р<0,001). Также в три раза отличалась частота развития феномена «включения-выключения» между группами пациентов (р<0,01).

Таким образом, у пациентов, применявших на первоначальном этапе лечение агонисты дофаминовых рецепторов (с дополнительным назначением амантадина при необходимости), отмечалось статистически значимое уменьшение количества моторных осложнений в течение последующий 3-х лет, чем у пациентов, которым изначально были назначены препараты Л-дофа в качестве монотерапии. Следовательно, первоначальное лечение агонистами дофаминовых рецепторов и амантадином сокращает число моторных осложнений при болезни Паркинсона.

Коррекция когнитивных нарушений у больных на поздних стадиях болезни Паркннсона, осложненной деменцией и психотическими расстройствами.

В исследование включены 29 больных (18 женщин) в возрасте от 68 до 77 лет, соответствующих критериям диагноза болезнь Паркинсона и критериям деменции в соответствии с МКБ-10, подтвержденной нейропсихологическим обследованием. При этом пациент никогда ранее не должен был находиться в психозе и не нуждаться в госпитализации в психиатрический стационар с последующим лечением нейролептиками на момент включения в исследование. Разрешалось применение нейролептиков ранее как минимум за 1 месяц до участия в исследовании. Дозы противопаркинсонических препаратов должны были оставаться стабильными в течение как минимум последних 30 суток, предшествовавших включению больных в исследование.

Неврологический осмотр и нейропсихологическое исследование выполняли всегда в периоде «включения» и вне признаков нарушения сознания. Периодичность обследований была следующей - при первичном осмотре, затем в конце 1-го, 3-го, 6-го, 12-го, 18 и 24 месяцев наблюдения.

Больные случайным образом были распределены на две группы -опытную (16 человек), которая получала акатинол и контрольную (13 больных), которая продолжала прием только противопаркинсонических препаратов. Больным опытной группы назначали акатинол/мемантин по схеме: по 5 мг утром 7 дней, по 5 мг утром и вечером 7 дней, по 10 мг утром и 5 мг вечером 7 дней и далее в течение всего курса лечения по 10 мг утром и 10 мг вечером.

Тяжесть заболевания в периоде «включения» соответствовала 2,5-4 стадии по Хен и Яр, в среднем 3,2±0,5. Продолжительность заболевания составляла от 8 до 19 лет. Длительность приема препаратов Л-дофа от 7 до 16 лет. Средняя суточная доза на момент включения в исследование равнялась 638,3±170,8 мг. Большинство больных получали комбинированную терапию препаратами Л-дофа и агонистом дофаминовых рецепторов (мирапекс или проноран). Дозы принимаемых препаратов достоверно не отличались по группам больных. Все пациенты имели моторные осложнения болезни в виде феномена истощения действия разовой дозы, непредсказуемые «оп-ой» состояния, «застывания». Л-дофа-индуцированные дискинезий наблюдали в опытной у 4 больных, в контрольной группе у 3 больных. Результаты

нейропсихологического обследования установили наличие деменции легкой степени у 21 больных и умеренной степени у 8 пациентов. Оценка по ММ8Е находилась в диапазоне от 16 до 24 баллов.

При первичном осмотре зрительные галлюцинации ранее испытывали 100% больных, 4 пациента имели комбинированные зрительно-слуховые галлюцинации, в 9 случаях появлению галлюцинаций предшествовали зрительные иллюзии. Частота галлюцинаций менее 1 раза в месяц встречалась у 10 больных, 1 раз в месяц встречалась у 8 больных, 1 раз в неделю у 7 пациентов и в 4 случаях галлюцинации испытывались ежедневно. Средняя сумма баллов по шкале галлюцинаций на момент включения больных в исследование составляла

12,5±6,4 (от 5 до 21 балла). При заполнении шкалы галлюцинаций анализировались события и состояние больных за каждый предшествовавший осмотру месяц.

Первое повторное обследование, выполненное через месяц после дополнительного назначения акатинола/мемантина к противопаркинсоническим препаратам продемонстрировало хорошую переносимость лечения и улучшение некоторых когнитивных функций у больных. Однако достоверными были только изменения, полученные при оценке по шкале на дисфункцию лобной доли (р<0,05). К конце третьего месяца приема акатинола в опытной группе отмечено улучшение таких когнитивных функций как вербальная и зрительно-образная память (р<0,05), внимание, несколько улучшилось зрительно-пространственные функции по методике 8-тест (уменьшилось количество ошибок). При этом достоверно увеличилась общая сумма баллов по шкалам ММ8Е с 20,7±2,8 до 22,9±1,4 (р<0,05) и по шкале деменции Маттиса с 105,9±6,5 до 120,8±6,7 баллов (р<0,01). К концу 6-го месяца исследования отмечено улучшение выполнения тестов на конструктивный праксис и достоверное улучшение выполнения методики на зрительно-пространственные функции 8-теста (увеличение объема выполненных заданий и уменьшение количества ошибок), выраженность психотических нарушений не только не усилилась, а более того, наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению их длительности и частоты при оценке по шкале психотических расстройств. К концу 6-го месяца лечения акатинолом, между опытной и контрольной группой наблюдались достоверные различия в степени выраженности психотических нарушений в пользу больных, получавших акатинол. Такая ситуация сохранялась до конца исследования, что может отражать достаточно стабильный эффект препарата, а возможно и его способность замедлять темп прогрессирования деменции и соответственно психотической симптоматики. Это позволило более свободно маневрировать с противопаркинсоническими препаратами (препараты Л-дофа и агонисты дофаминовых рецепторов) и не вынуждало снижать их дозы. В контрольной группе за 24 месяца исследования мы вынуждены были отменить мирапекс у 6 больных и проноран у 2 человек. Кроме этого в контрольной группе больных для уменьшения выраженности психотических расстройств в 7 случаях потребовалось назначение атипичных нейролептиков (рисполепт по 1 мг у 3 больных и в 4 случаях кветиапин по 25 мг на ночь).

Таким образом, коррекция когнитивных нарушений акатинолом на поздних стадиях болезни Паркинсона позволяет наряду с улучшением когнитивных функций добиться уменьшения выраженности психотических расстройств и тем самым положительно влиять в целом на прогноз заболевания.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СЯтИУРГ

о» т мт

выводы

1. Установление нозологического диагноза паркинсонизма представляет собой сложный многоэтапный диагностический процесс, основанный на системном структурно-функциональном подходе с использованием патогенетически обоснованных методов исследования, включающих оценку клинических симптомов болезни и структурно-метаболических изменений головного мозга.

2. Постановка нозологического диагноза паркинсонизма на основании клинических критериев предусматривает оценку и учет темпа прогрессирования двигательных нарушений, стойкости ответа на терапию дофаминергическими препаратами, сроки появления постуральной неустойчивости и наличие атипичных (паркинсонизм плюс) симптомов - миоклоний, фокальной дистонии, ранней прогрессирующей вегетативной недостаточности, глазодвигательных нарушений, сложных нарушений высших корковых функций (апраксий, астереогноза и пр.)

3. На основании комплекса клинических и нейровизуализационных признаков, удалось установить нозологический диагноз паркинсонизма в 95% случаев.

4. МРТ обладает высокой точностью (100%) при верификации этиопатогенетических вариантов вторичного паркинсонизма (сосудистый, посттравматический). Однако в случае паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации (МСА, ПНП, КЕ»Д) МРТ далеко не всегда позволяет определить нейровизуализационные маркеры этих заболеваний. Особенно это имеет отношение к больным с продолжительностью заболевания до 1-2-х лет.

5. Применение методов функциональной нейровизуализации позволило повысить частоту обнаружения патологических изменений в скорлупе при МСА с 27,3% при МРТ до 81,8% и до 90,9% по данным ('Н)-МРС и ПЭТ с фтор18-дезоксиглюкозой соответственно. Причем, даже при наличии односторонних структурных изменений в скорлупе при МРТ определялись двусторонние метаболические нарушения при ПЭТ и ('Н)-МРС. Гипометаболизм глюкозы в мозжечке при ПЭТ был обнаружен у 63,6% больных МСА, в то время, как только у 27,3% больных наблюдались инфратенториальные структурные изменения в виде атрофии мозжечка по данным МРТ. Перфузионные нарушения при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99тТс]-гексаметилпропиленаминоксимом в стриатуме при мультисистемных дегенерациях встречались несколько реже (62,5%) и были менее выраженными по сравнению с изменениями при прртонной магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмисионной томографии, что не позволило достичь достоверных различий с больными идиопатическим паркинсонизмом (р=0,12). У 50% больных МСА определялась гипоперфузия в мозжечке, однако также достоверных различий не было достигнуто, что свидетельствует о том, что данный метод -функциональной нейровизуализации обладает меньшей

чувствительностью по сравнению с протонной магнитно-резонансной спектроскопией и позитронно-эмисионной томографией.

6. У 75% пациентов с болезнью Паркинсона при нейропсихологическом обследовании обнаруживаются когнитивные нарушения, и у 25% их степень выраженности достигает уровня деменции. По мере прогрессирования заболевания и нарастания степени тяжести двигательных нарушений увеличивается выраженность и распространенность когнитивного дефекта. Существует сильная корреляционная связь между когнитивным дефектом (снижением суммы баллов по шкалам ММ8Е, Маттиса, 8-тесту) и развитием психотических расстройств (г=0,5-0,6; р<0,01). Деменция является фактором риска развития психотических осложнений в процессе терапии дофамииергическими препаратами на поздних стадиях заболевания.

7. Установленные при помощи ПЭТ с

метаболические нарушения Е кортико-лимбических отделах головного мозга у больных на поздних стадиях болезни Паркинсона свидетельствуют об определенной общности формирования деменции и психотических расстройств при этом заболевании. Нейрохимической основой этих осложнений поздних стадий болезни Паркинсона являются полисистемные и полимедиаторные нарушения с развитием вторичной гипофункции глутаматергической и холинергической кортикальных систем при относительной гиперстимуляции дофаминергической и серотонинергической.

8. По данным патоморфологического исследования поражение мозговых сосудов с развитием их атонии установлено у всех умерших на поздних стадиях болезни Паркинсона. Такие изменения сосудов могут приводить к хронической ишемии или повторным преходящим нарушениям кровообращения в глубидаых отделах мозга. В результате хронической гипоксии в глубинных отделах белого вещества мозга формируются лакунарные инфаркты и изменения по типу лейкоареоза, которые мы обнаруживали у трети больных с болезнью Паркинсона при МРТ головного мозга. Перманентная ишемия мозга приводит к развитию перивазальных очагов демиелинизации, гибели олигодендроцитов и патологии аксонов, но без формирования очагов некроза.

9. Результаты патоморфологического исследования при болезни Паркинсона указывают на то, что в основе прогрессирования заболевания и формирования деменции и психотических расстройств лежат дегенеративные изменения нейронов и глиальных клегок уже за пределами нигростриарной системы, а именно в коре головного мозга, гиппокампе, что подтверждает данные методов функционапьной нейровизуализации о вовлечении кортико-лимбических структур мозга. При этом можно говорить о двух вариантах дегенеративного процесса. Первый из них имеет место в нейронах, миелиновых и немиелинизированных волокнах (миелино- и аксонопатия, нарушение структуры синапсов), а второй вовлекает глиальные головного мозга (апоптоз олигодендроцитов и реже астроцитов, пролиферация астроцитов и олигодендроцитов).

10. Для коррекции моторных осложнений поздних стадий болезни Паркинсона наиболее успешно могут применяться агонист дофаминовых рецепторов мирапекс, антагонист глутаматных рецепторов амантадина сульфат и ингибитор КОМТ комтан (энтакапон). В результате применения мирапекса у пациентов наблюдалось достоверное укорочение периода «выключения» (р<0,001), который протекал легче и с менее выраженным дефицитом неврологической симптоматики (р<0,01), снижение общей степени тяжести заболевания по шкале Хен и Яра (р<0,05). Кроме того, у половины больных, получавших комбинированную терапию с мирапексом, удалось уменьшить суточную дозу Л-дофа терапию в среднем на 29%. Применение амантадина сульфата в составе комбинированной терапии позволяет быстро улучшить двигательные возможности пациентов, а существование инфузионной формы препарата имеет неоспоримые преимущества у больных на поздних стадиях болезни Паркинсона. Кроме того, препарат оказывает влияние на моторные симптомы заболевания, плохо корригируемые другими противопаркинсоническими средствами - «застывания», нарушения ходьбы, постуральную неустойчивость.

11. Коррекция когнитивных нарушений на поздних стадиях болезни Паркинсона является важнейшим мероприятием, позволяющим наряду с улучшением когнитивных функций добиться уменьшения выраженности психотических расстройств и тем самым повлиять в целом на прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке синдромального диагноза паркинсонизма следует обращать внимание на наличие кардинальных симптомов - гипокинезии, тремора покоя и ригидность. Только сочетание двух из трех вышеперечисленных симптомов позволяет установить синдромальный диагноз паркинсонизма. Постуральные нарушения и нарушения ходьбы так же, как и любой из кардинальных симптомов взятый в отдельности, могут давать ложноположительную диагностику паркинсонизма.

2. При наличии атипичных симптомов паркинсонизма необходимо выполнить МРТ головного мозга. В случае отсутствия патологических изменений при МРТ и атипичном течении паркинсонизма необходимо выполнение протонной магнитино-резонансной спектроскопии и/или позитронно-эмиссионной томографии с фтор"-дезоксиглкжозой.

3. У больных с болезнью Паркинсона, начиная с 2-2,5 стадий по Хен и проведение нейропсихологического обследования является обязательным

для ранней диагностики когнитивных нарушений. При их обнаружении показано выполнение МРТ головного мозга, и при отсутствии структурной патологии необходимо проведение позитронно-эмиссионной томографии с фтор18-дезоксиглюкозой.

4. В качестве препарата выбора для лечения больных на начальной стадии болезни Паркинсона и для профилактики моторных осложнений следует

использовать агонист дофаминовых рецепторов мирапекс в варианте монотерапии, а в последующем в комбинации с амантадина сульфатом.

5. Для коррекции когнитивных нарушений при болезни Паркинсона эффективным и безопасным является применение акатинола (мемантина) по схеме до максимальной дозы 20 мг в сутки.

6. При развитии психозов на поздних стадиях болезни Паркинсона следует применять только атипичные нейролептики - рисполепт (1-2 мг/сутки), кветиапин (12,5-25 мг/сутки), при их неэффективности сонапакс (10-25 мг/сутки).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Современные представления о медикаментозной терапии сосудистого паркинсонизма// Сб. статей «Сосудистая патология нервной системы». - СПб.,

1998. - С. 164-166. (соавт.: Одинак М.М., Дыскин Д.Е.)

2. Применение инстенона на ранних стадиях сосудистого паркинсонизма// «Инстенон»: опыт клинического применения. - СПб., 1999. - С. 33-34. (соавт.: Одинак М.М., Дыскин Д.Е.)

3. Современные представления о медикаментозной терапии сосудистого паркинсонизма//Актуальные вопр. клиники, диагностики и лечения. - СПб.,

1999. - С. 169-171. (соавт.: Одинак М.М., Дыскин Д.Е.)

4. Уровень аутоантител к глутаматным рецепторам у больных с идиопатическим паркинсонизмом// Сб. тр. юбил. научн. конф., посвящ. 140-летию кафедры душевных и нервных болезней «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний». - СПб.:ВМедА.,

2000. - С. 418. (соавт.: Одинак М.М., Скулябин Д.И., Дыскин Д.Е., Прокудин М.Ю., Дамбинова С.А.)

5. Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы// Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2001. - № 11. - С. 38-41. (соавт.: Одинак. М.М., Холин А.В., Дыскин Д.Е.)

6. Разработка новых эффективных методов патогенетической терапии паркинсонизма (методические рекомендации по теме НИР № 4.99.214.п12,шифр «Паркинсонизм»), ВМедА., 2001. - 54 с. (соавт.: Одинак. М.М.)

7. Mirapex is a novel antiparkinsonian drug// Abstracts of 5A International conference on progress in Alzheimer's and Parkinson's diseases. - Japan, Kyoto, 2001. - P. 306. (соавт.: Odinak M.M.)

8. Litvinenko I.V. Increased level of antibodies to glutamate receptors in Parkinson's disease // XIV"1 Intern. Congress on Parkinson's disease. - Finland, Helsinki, 2001.-P. 187.

9. Фармакокинетика Л-Дофа у пациентов с двигательными осложнениями болезни Паркинсона// Тезисы, докл. Всерос. научн. конф., посвящ. 110-летию кафедры клинич. биохимии и лаборат. диагностики Военно-мед. академии, СПб., 2002. - С. 49. (соавт.: Королева Е.М.)

10. Содержание провоспалительных шлокинов в ликворе больных паркинсонизмом// Тезисы докл. Всерос. научн. конф., посвящ. 110-летию кафедры клинич. биохимии и лаборат. диагностики Военно-мед. академии, СПб.,

2002. - С. 50. (соавт.: Калинина Н.М., Давыдова Н.И.)

11. Структура когнитивных нарушений у больных паркинсонизмом// Материалы науч. конф. с междунар. участием «Современные проблемы психоневрологии», СПб., 2002. - С. 93. (соавт.: Одинак М.М., Перстнев СВ., Леонтьева Д.В., Савельев В.А., Шатова А.В.)

12. Акатинол(мемантин) - препарат выбора для коррекции когнитивных нарушений у больных паркинсонизмом // Материалы науч. конф. с междунар. участием «Современные проблемы психоневрологии», СПб., 2002. - С. 92. (соавт.: Леонтьева Д.В., Савельев ВА., Шатова А.В.)

13. Коррекция двигательных осложнений болезни Паркинсона агонистом ДЗ рецепторов мирапексом// Неврол. журнал. - 2002. - № 3. - С. 36-39. (соавт.: Одинак М. М.)

14. Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма// Вестник Российской. Военно-медицинской академии. - 2003. -Вып. 9, №1,-С. 47-52.

15. Поздние осложнения болезни Паркинсона: клинические феномены, механизмы развития, подходы к профилактике и лечению// Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2003. - Вып. 10, № 2. - С. 6-11. (соавт.: Одинак М.М.)

16. Вегетативные расстройства в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и множественной системной атрофии (синдроме Шая-Дрейджера) // IV Всерос. науч.-практич. конф., посвящ. 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - СПб.,

2003. - С. 213. (соавт.: Киртаев СЮ.)

17. Вызванные кожные вегетативные потенциалы в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и множественной системной атрофии// Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. Материалы конф. - СПб., 2003. - С. 225. (соавт.: Киртаев СЮ.)

18. Новые возможности нейровизуализации в диагностике болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма// Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. Материалы конф. - СПб., 2003. - С. 225-226. (соавт.: Поздняков А.В., Одинак М.М., Станжевский А.А., Ялфимов А.Н.)

19. Патология церебральной глутаматергической системы как основа формирования деменции и психотических расстройств при паркинсонизме// Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. Материалы конф. - СПб., 2003. - С. 226-227. (соавт.: Перстнев СВ.)

20. Ультраструктурная патология нервных волокон проводящих путей головного мозга при болезни Паркинсона // Ненроиммунология. 2003. - Т. 1, № 2. - С. 84-85. (соавт.: Онищенко Л.С., Киртаев С.Ю., Мошняков К.В.)

21. Многофакторный анализ вегетативных расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона// Современные проблемы психоневрологии (диагностика, лечение и реабилитация больных нервными и психическими расстройствами). -СПб., 2003. - С. 124. (соавт.: Одинак М.М., Киртаев СЮ.)

22. Autonomic dysfunction in Parkinson's disease: Frequency and methods of treatment // Abstracts ofthe 6A Intern. Conf. Alzheimer's and Parkinson's Disease. -Seville, 2003. - P. 150. (соавт.: Odinak M.M., Kirtaev S.Y.)

23. The efficacy of akatinol (memantine) in treating the psychiatric symptoms of dementia in Parkinson's disease (PD)// Abstracts of the 6lh Intern. Conf. Alzheimer's and Parkinson's Disease. - Seville, 2003. — P. 147. (соавт.: Odinak M.M., Savelev V.A., Shatova A.V., Leontjeva D.V., Shamrey V.K..)

24. Дегенеративно-наследственные заболевания нервной системы//Военная неврология/ Под ред. М.М.Одинака. - СПб.:ВМедА., 2004. - С. 287-298.

25. Деменция и психотические нарушения при паркинсонизме: общность возникновения и новые перспективы в терапии// Успехи геронтологии. - 2004. -Т. 13.-С. 94-101.

26. Наследственные заболевания с преимущественным поражением экстрапирамидной системы// Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей/ Под ред. ГААкимова и М.М.Одинака. - Изд. 3-е, испр. и дополн. - СПб.: Гиппократ-!-, 2004. - С. 671-678. (соавт.: Давиденкова Е.Ф., Колосова Н.Н., Загрядский П.В.)

27. Поражения экстрапирамидной системы// Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей/ Под ред. ГААкимова и М.М.Одинака. - Изд. 3-е, испр. и дополн. - СПб.: Гиппократ+, 2004. - С. 89-120. (соавт.: Михайленко А.А.)

28. Рациональный подход к медикаментозной терапии - основа обеспечения качества жизни при болезни Паркинсона// Военно-медицинский журнал. - 2004. - Т. 325, № 4. - С. 47-53. (соавт.: Одинак М. М.)

29. Патогенетические основы формирования когнитивных и психотических нарушений при болезни Паркинсона// Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2004,№ 4.-С. 76-81. (соавт.: Одинак М.М.)

30. Изменения сосудов головного мозга при болезни Паркинсона по результатам патоморфологического исследования// Пермский медицинских журнал - 2004, № 1. - С. 14-18. (соавт.: Гайкова О.Н., Онищенко Л.С., Одинак М.М.)

31. Случай кортикобазальной дегенерации: трудности в клинической диагностике и возможности современной нейровизуализации// Неврол. журнал. - 2004. - Т. 9, № 5. - С. 21-26. (соавт.: Одинак М.М., Киртаев С.Ю., Поздняков А.В., Ялфимов А.Н., Базилевич С.Н.)

32. Методы структурной и функциональной нейровизуализации в диагностике нозологических форм паркинсонизма// II Всеукраинский симпозиум с междунар. участием «Экстрапирамидные расстройства в неврологии».

симпозиума - Киев, 2004. - С. 35-36. (соавт.: Одинак М.М., Станжевский А.А.., Поздняков А.В., Ялфимов А.Н.)

33. Немоторные осложнения болезни Паркинсона // II Всеукраинский симпозиум с междунар. участием «Экстрапирамидные заболевания и возраст». Материалы симпозиума - Киев, 2004. - С. 37. (соавт.: Шатова А.В.)

34. Spectral analysis of heart rate variability in patients with Parkinson's disease and multiple system atrophy// European Journal of Neurology. - 2004. -Vol.11, Suppl. 2. - P.1295. (соавт.: Kirtaev S.Y.)

35. Proton magnetic resonance spectroscopy in Parkinson's disease and parkinsonism plus syndromes// European Journal of Neurology. - 2004. -Vol.11, Suppl. 2. - P.2255. (соавт.: Pozdnyakov A.V., Odinak M.M.)

36. Pain in Parkinson's disease// European Journal of Neurology. - 2004. -Vol.11, Suppl. 2. — P.2266. (соавт.: Kirtaev S.Y.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КБД - кортикобазальная дегенерация

('Н)-МРС - протонная магнитная резонансная спектроскопия

Cr - креатин

Р|8-ФДГ - фторвосемнадцать флюородезоксиглюкоза

MMSE - Mini-Mental State Examination (шкала краткого исследования

психического статуса)

NAA - N-ацетиласпартат

УШОБП - унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона

БП - болезнь Паркинсона

БПД - болезнь Паркинсона, осложненная деменцией

ГМПАО - гексаметилпропиленаминоксим

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСА - мультисистемная атрофия

ОПЦА - оливопонтоцеребеллярная атрофия

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПНП - прогрессирующий надьядерный паралич

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РФП - радиофармпрепарат

Cho - холин

СНД - стриатонигральная дегенерация

СП - сосудистый паркинсонизм

ШДМ - шкала деменции Маттиса

Подписано в печать -/¿'.0.9,СЧ Формат60x84 '/„.

Объем И пл._Тираж 1У0 экз._Заказ № 9Я-9

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

* 18 0 24

Pffi Pусский фонд

2005-4 16713

Оглавление диссертации Литвиненко, Игорь Вячеславович :: 2004 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические критерии синдромальной диагностики паркинсонизма

1.2 Клинические критерии нозологической диагностики паркинсонизма

1.2.1. Первичный паркинсонизм

1.2.2. Вторичный паркинсонизм

1.2.2.1. Сосудистый паркинсонизм (СП)

1.2.2.2. Посттравматический паркинсонизм

1.2.2.3. Лекарственный паркинсонизм

1.2.2.4. Постэнцефалитический паркинсонизм

1.2.2.5. Токсический паркинсонизм

1.2.2.6. Вторичный паркинсонизм, вызванный другими причинами

1.2.3. Паркинсонизм при мультисистемных дегенерациях ЦНС

1.2.3.1. Мультисистемная атрофия (МСА)

1.2.3.2. Прогрессирующий надъядерный паралич (11Н11) или болезнь Стила-Ричардсона-Олыпевского

1.2.3.3. Кортикобазальная дегенерация

1.2.3.4. Другие формы нейродегенеративных заболеваний с паркинсонизмом

1.3. Возможности современных методов нейровизуализации в дифференциальной диагностике паркинсонизма и диагностике церебральных структурно-метаболических нарушений при болезни Паркинсона

1.3.1. Применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) для диагностики паркинсонизма

1.3.2. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и паркинсонизм плюс мультисистемных дегенераций

1.3.3. Перспективы применения позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в нозологической диагностике паркинсонизма и церебральных метаболических и перфузионных нарушений при осложнениях поздних стадий болезни Паркинсона

1.4. Патоморфологические исследования при болезни Паркинсона

1.5. Моторные осложнения болезни Паркинсона: феноменология, механизмы формирования, возможности профилактики и коррекции

1.6. Немоторные осложнения болезни Паркинсона: патогенез, клинические проявления способы коррекции

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика и структура обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-неврологическое обследование

2.2.2. Нейропсихологическое обследование пациентов с болезнью Паркинсона

2.2.3. Методы нейровизуализации

2.2.3.1. Магнитно-резонансная томография и протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга

2.2.3.2. Методика позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с F-фтордезоксиглюкозой

2.2.3.3. Методика перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) головного мозга с r99m>-r Тс]-гексаметилпропиленаминоксимом

2.2.4. Материал и методики патоморфологического исследования

2.2.5. Методы статистической обработки и анализа данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ПАРКИНСОНИЗМОМ

3.1. Особенности неврологических проявлений при болезни Паркинсона

3.2. Особенности неврологических проявления у больных мультисистемной атрофией

3.3. Особенности неврологического статуса у больных прогрессирующим надъядерным параличом

3.4. Особенности клинических проявлений у больных кортикобазальной дегенерацией

3.5. Особенности неврологических нарушений у больных сосудистым паркинсонизмом

3.6. Особенности неврологических нарушений у больных с посттравматическим паркинсонизмом

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

4.1. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона

4.2. Психотические нарушения при болезни Паркинсона

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДОВ СТРУКТУРНОЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ В ДИАГНОСТИКЕ НОЗОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ ПАРКИНСОНИЗМА

5.1. Результаты МРТ исследования головного мозга при паркинсонизме различной этиологии

5.2. Особенности церебральных метаболических расстройств при болезни Паркинсона и паркинсонизм плюс нейродегенеративных заболеваниях по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии

5.3. Данные позитронно-эмиссионной томографии у больных с различными вариантами паркинсонизма

5.4. Данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных с различными вариантами паркинсонизма

5.5. Сопоставление и анализ данных, полученных при магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных с паркинсонизмом

Глава 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ СОСУДОВ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Глава 7. КОРРЕКЦИЯ МОТОРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И НАПРАВЛЕНИЯ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ

7.1. Результаты исследования эффективности, безопасности применения агониста Д2/ДЗ дофаминовых рецепторов мирапекса у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона

7.2. Результаты исследования эффективности, безопасности применения агониста Д2/ДЗ дофаминовых рецепторов пронорана у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона

7.3. Результаты исследования эффективности и безопасности применения антагониста NMDA глутаматных рецепторов амантадина сульфата (ПК-мерц) у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона

7.4. Применение ингибитора КОМТ комтана в составе комбинированной терапии с препаратами JI-дофа у больных с моторными флуктуациями и дискинезиями

7.5. Многокомпонентная комбинированная терапия у больных с моторными осложнениями болезни Паркинсона

7.6. Частота развития моторных осложнений на поздних стадиях болезни Паркинсона в зависимости от вида первоначальной терапии

Глава 8. КОРРЕКЦИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ НА ПОЗДНИХ СТАДИЯХ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, ОСЛОЖНЕННОЙ ДЕМЕНЦИЕЙ И ПСИХОТИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Литвиненко, Игорь Вячеславович, автореферат

Актуальность исследования.

В общей структуре неврологических синдромов паркинсонизм является наиболее частым синдромом, приводящим к инвалидизации у лиц пожилого возраста (Яхно Н.Н., 1995, 2001; Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997; Макаров А.Ю., 1998; Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M., 2000; Oertel W. Н. and Quirm N. P., 1996). В последние годы отмечается рост числа больных паркинсонизмом, что связано не только с увеличением продолжительности жизни населения, но и с влиянием целого ряда других факторов, вызывающих заболевание и в молодом возрасте - до 40 лет (Иванова-Смоленская И.А., 1996; Якимовский А.Ф., и соавт. 1996; Иллариошкин С.Н., 2003; Olanow C.W. and Tatton W.G., 1999). В нозологической структуре паркинсонизма ведущее место принадлежит идиопатической форме (болезни Паркинсона) при относительно меньшей доле вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенераций. Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона и паркинсонизма при мультисистемных дегенерациях весьма трудна, особенно в течение первых 2-3 лет болезни. В среднем до прижизненного установления клинически достоверного или вероятного диагноза, соответствующего общепринятым критериям, проходит около 3-4 лет (Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н., 2000; Левин О.С., Федорова Н.В., Шток В.Н., 2003; Stacy М. and Jankovic J., 1992; Colosimo С., et al. 1995; Wenning GK, et al. 1995). Причем даже в специализированных центрах по изучению экстрапирамидных расстройств отмечается низкая чувствительность клинических критериев диагностики мультисистемной атрофии (Wenning G.K. et al., 1997; Litvan I. et al. 1997). В среднем при первичном осмотре вероятный диагноз мультисистемной атрофии выставлялся неврологами этих центров в 56% случаев, и несколько увеличивался процент больных с подозрением на мультисистемную атрофию до 69 % при заключительном осмотре. Еще хуже ситуация в поликлиниках, где неврологи первоначально осматривают пациентов. Там возможный диагноз мультисистемной атрофии выставляется лишь у 25% больных при первичном осмотре и у 50% пациентов при заключительном визите (Wenning G.K. et al., 2000)

Роль методов структурной нейровизуализации (магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии) в диагностике паркинсонизма до недавнего времени рассматривалась в основном для исключения или подтверждения заболеваний, вызывающих вторичный паркинсонизм - опухолей, субдуральных гематом, сосудистого поражения мозга, гидроцефалии и других (Дамулин И.В., 1997; Михайленко А.А., 2000; Кадыков А.С. и соавт. 2001; Delia Sala S., et al., 1993; Zijlmans J.C. et al., 1995; Fenelon G. et al., 1997). Лишь в последние годы описаны некоторые нейровизуализационные признаки при магнитно-резонансной томографии головного мозга больных паркинсонизмом в рамках мультисистемных дегенераций, однако их диагностическая значимость изучена еще недостаточно (Левин О.С., 2003; Hauser R.A. and Olanow C.W., 1994; Kraft E. et al., 1999; Hutchinson M. and Raff U., 1999; Schrag A., et al., 2000; Warmuth-Metz M., 2001; Bhattacharya K. et al., 2002; Righini A. et al. 2002). Весьма перспективным представляется изучение метаболических нарушений мозга при помощи новых методов нейровизуализации (протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной компьютерной томографии), позволяющих изучать не только структуру, но и функциональное состояние мозга. К настоящему времени в мире накоплен относительно небольшой опыт применения протонной магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике паркинсонизма. Результаты выполненных исследований порой противоречат друг другу (Cruz С J. et al., 1997; Federico F. et al., 1999; Taylor-Robinson S.D. et al. 1999; Abe K. et al., 2000; Brooks D.J., 2000; O'Neill J. et al., 2002). Кроме этого, в подавляющем большинстве выполненных ранее исследований по изучению диагностических возможностей протонной спектроскопии в дифференциации различных форм паркинсонизма использовалась одновоксельная методика, которая сопряжена с погрешностями, поскольку даже небольшое смещение фокуса томографа в сторону от исследуемой структуры мозга может приводить к искажению результата. До настоящего времени остается еще недостаточно изученной роль позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной компьютерной томографии как в дифференциальной диагностике различных этиологических вариантов паркинсонизма, так и в диагностике метаболических нарушений, лежащих в основе развития прогрессирования и последующих осложнений болезни Паркинсона. Многие данные, представленные в ранее выполненных исследованиях не учитывают стадию заболевания, латерализацию поражения (Eidelberg D., et al. 1994; Holshouser В.A., et al., 1995; Clarke C.E. and Lowry M., 2000; Kikuchi A., et al. 2001). Работы, посвященные клинико-нейровизуализационному сопоставлению результатов протонной магнитно-резонансной спектроскопии в проекциях черной субстанции, лентикулярных ядер, корковых отделов мозга, с данными магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, при паркинсонизме практически отсутствуют.

Патоморфологические исследования при болезни Паркинсона, в основном, ограничиваются описанием нейродегенеративных изменений в черной субстанции, голубом пятне, дорзальном ядре, ольфакторном тракте, каудальных ядрах шва, гигантоклеточном ретикулярном ядре (уменьшение количества нейронов, формирование телец Леви и т.д.), а состояние миелиновых волокон, а также клеток нейроглии (олигодендроцитов и астроцитов) изучено недостаточно (Tretiakoff С., 1919; Forno L.S., 1969 Del Tredici К. et al., 2002; Braak H. et al. 2003; Zarow C. et al., 2003). Лишь в последние годы появились единичные работы, в которых было установлено развитие аксонопатии при болезни Паркинсона (Galvin J.E. et al., 1999; Bertrand E. et al. 2003). Нет однозначного мнения в отношении механизмов гибели нейронов и глиальных структур - некоторые авторы указывают на наличие апоптоза (Vila М. et al., 2001; Lev N. et al. 2003; Dawson Т. M. and

Dawson V. L., 2003), другие отрицают этот процесс (Tatton W.G. et al. 2003). Учитывая высокую частоту встречаемости вегетативных нарушений (от 70% до 100% случаев) (Вейн А. М, 1991; Алимова Е.А., Голубев В.Л., 1992; Oertel W. Н. and Quinn N. P., 1996), особенно на поздних стадиях болезни Паркинсона и роль медиаторов воспаления в повреждении сосудистой стенки (Nelson D.A. and Paulson G.W., 2002; Beal M.F., 2003) правомочно ожидать наличие вторичных морфологических изменений в сосудах при первичном паркинсонизме. Однако детальных описаний изменений церебральных сосудов с использованием методов не только световой, но и электронной микроскопии при болезни Паркинсона не выполнялось и, более того, отсутствуют сравнительные исследования изменений сосудов мозга с умершими от сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем, развитие целого ряда осложнений поздних стадий болезни Паркинсона может быть связано, в том числе, и с поражением сосудов при этом заболевании.

В настоящее время пересматриваются взгляды на принципы заместительной терапии препаратами JT-дофы, что обусловлено неспособностью последних влиять на некоторые симптомы заболевания и высокой частотой лекарственных осложнений уже через 5 лет от начала терапии (Федорова Н.В., 2001; Яхно Н.Н., Нодель М.Р., 2001; Olanow C.W. and Stocchi F., 2001; Jenner P., 2004). Сегодня стало очевидным, что достижение симптоматического улучшения является необходимым, но не достаточным условием успешного лечения заболевания, поскольку чаша весов в терапии болезни Паркинсона склонилась в сторону тяжелых, трудно корригируемых осложнений. Появление дискинезий увеличивает прямые и непрямые расходы, связанные с лечением болезни Паркинсона, на 1122 Евро на больного в год при легких дискинезиях и до 4488 Евро на больного в год при тяжелых формах дискинезий (Pechevis M.R. et al., 2002). Учитывая, что дискинезии осложняют течение заболевания примерно у 50-70% больных на поздних стадиях, выработка терапевтической стратегии, направленной на уменьшение вероятности их развития является чрезвычайно актуальной

Olanow C.W. and Obeso J.A., 2000; Rascol O., 2000). При этом до сих пор высказываются неоднозначные мнения о том, какие медикаментозные средства следует использовать в самом начале лечение болезни Паркинсона (Katzenschlager R. and Lees A.J., 2002; Ahlskog J.E., 2003; Albin R.L. and Frey K.A., 2003).

Таким образом, существует настоятельная необходимость совершенствования дифференциальной диагностики нозологических форм паркинсонизма, а также разработка дифференцированной терапии болезни Паркинсона на разных стадиях заболевания, способов профилактики и коррекции поздних осложнений этого заболевания.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности неврологических проявлений различных форм паркинсонизма.

3. Определить диагностические возможности методов структурной (магнитно-резонансной томографии) и функциональной нейровизуализации (протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенераций.

4. Выявить особенности метаболических изменений головного мозга по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно

1Я эмиссионной томографии с фтор -дезоксиглюкозой и изменения региональной перфузии мозга при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99шТс]-гексаметилпропиленаминоксимом на разных стадиях болезни Паркинсона и при развитии поздних осложнений заболевания.

5. Провести сопоставление и анализ данных магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии с фтор18-дезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99пТс]-гексаметилпропиленаминоксимом у больных паркинсонизмом.

7. Разработать способы медикаментозной коррекции поздних осложнений болезни Паркинсона.

Научная новизна исследования.

Установлена диагностическая значимость данных магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии с фтор18-дезоксиглюкозой, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99тТс]-гексаметилпропиленаминоксимом (ГМПАО) в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенераций.

Практическая значимость.

Установлены возможности, роль и место магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томорафии с фтор18-дезоксиглюкозой, однофотонной компьютерной эмиссионной томографии с [99тТс]-ГМПАО в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенераций. Определен характер нарушений метаболизма головного мозга у больных с различными формами паркинсонизма и при развитии поздних осложнений болезни Паркинсона. Дана оценка значимости клинических проявлений при различных формах паркинсонизма. Показано, что использование методов функциональной нейровизуализации при обследовании больных паркинсонизмом существенно дополняет диагностические возможности магнитно-резонансной томографии. Сформулированы практические рекомендации по профилактике и коррекции основных поздних осложнений болезни Паркинсона.

Положения, выносимые на защиту.

1.Применение диагностического алгоритма, основанного на использовании современных методов структурной и функциональной нейровизуализации, позволяет существенно повысить точность нозологической диагностики паркинсонизма.

2.Появление психотических нарушений и деменции связано с расширением нейродегенеративного процесса на кортико-лимбические структуры головного мозга, а дофаминергические препараты провоцируют их появление на фоне измененного мозга.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клинической и военной неврологии», посвященной 100-летию клиники нервных болезней ВмедА (Санкт-Петербург, 1997); на научной конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения», посвященной 200-летию ВМедА (Санкт-Петербург, 1999); на Юбилейной научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний», посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА (Санкт-Петербург, 2000); на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001); на Всероссийской научной конференции «Биохимия-медицине» (Санкт-Петербург, 2002); на III съезде нейрохирургов России (Санкт-Петербург, 2002); научной конференции с международным участием «Современные проблемы психоневрологии» (Санкт-Петербург, 2002), на научно-практических конференциях медицинских учреждений Санкт-Петербурга (2003, 2004), на XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003), на VI международном конгрессе по лечению болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (Севилья, 2003), на II Всеукраинском симпозиуме с международным участием «Экстрапирамидные расстройства в неврологии» (Киев, 2004); на заседаниях общества неврологов Санкт-Петербурга (2001, 2002, 2003).

Результаты работы докладывались на межкафедральных совещаниях ВМедА (1999, 2000, 2001, 2002).

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Паркинсонизм: болезнь и синдромы (современные методы диагностики, дифференцированная терапия, профилактика и коррекция поздних осложнений)"

ВЫВОДЫ

2. Постановка нозологического диагноза паркинсонизма на основании клинических критериев предусматривает оценку и учет темпа прогрессирования двигательных нарушений, стойкости ответа на терапию дофаминергическими препаратами, сроки появления постуральной неустойчивости и наличие атипичных (паркинсонизм плюс) симптомов — миоклоний, фокальной дистонии, ранней прогрессирующей вегетативной недостаточности, глазодвигательных нарушений, сложных нарушений высших корковых функций (апраксий, астереогноза и пр.)

3.На основании комплекса клинических и нейровизуализационных признаков, удалось установить нозологический диагноз паркинсонизма в 95% случаев.

4. МРТ обладает высокой точностью (100%) при верификации этиопатогенетических вариантов вторичного паркинсонизма (сосудистый, посттравматический). Однако в случае паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенераций (МСА, ПНП, КБД) МРТ далеко не всегда позволяет определить нейровизуализационные маркеры этих заболеваний. Особенно это имеет отношение к больным с продолжительностью заболевания до 1- 2-х лет.

МРС и ПЭТ с фтор -дезоксиглюкозой соответственно. Причем, даже при наличии односторонних структурных изменений в скорлупе при МРТ определялись двусторонние метаболические нарушения при ПЭТ и (!Н)-МРС. Гипометаболизм глюкозы в мозжечке при ПЭТ был обнаружен у 63,6% больных МСА, в то время, как только у 27,3% больных наблюдались инфратенториальные структурные изменения в виде атрофии мозжечка по данным МРТ. Перфузионные нарушения при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99тТс]-гексаметилпропиленаминоксимом в стриатуме при мультисистемных дегенерациях встречались несколько реже (62,5%) и были менее выраженными по сравнению с изменениями при протонной магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмисионной томографии, что не позволило достичь достоверных различий с больными идиопатическим паркинсонизмом (р=0,12). У 50% больных МСА определялась гипоперфузия в мозжечке, однако также достоверных различий не было достигнуто, что свидетельствует о том, что данный метод функциональной нейровизуализации обладает меньшей чувствительностью по сравнению с протонной магнитно-резонансной спектроскопией и позитронно-эмисионной томографией.

6. У 75% пациентов с болезнью Паркинсона при нейропсихологическом обследовании обнаруживаются когнитивные нарушения, и у 25% их степень выраженности достигает уровня деменции. По мере прогрессирования заболевания и нарастания степени тяжести двигательных нарушений увеличивается выраженность и распространенность когнитивного дефекта. Существует сильная корреляционная связь между когнитивным дефектом (снижением суммы баллов по шкалам MMSE, Маттиса, S-тесту) и развитием психотических расстройств (г=0,5-0,6; р<0,01). Деменция является фактором риска развития психотических осложнений в процессе терапии дофаминергическими препаратами на поздних стадиях заболевания.

7. Установленные при помощи ПЭТ с фтор -дезоксиглюкозой метаболические нарушения в кортико-лимбических отделах головного мозга у больных на поздних стадиях болезни Паркинсона свидетельствуют об определенной общности формирования деменции и психотических расстройств при этом заболевании. Нейрохимической основой этих осложнений поздних стадий болезни Паркинсона являются полисистемные и полимедиаторные нарушения с развитием вторичной гипофункции глутаматергической и холинергической кортикальных систем при относительной гиперстимуляции дофаминергической и серотонинергической.

8. По данным патоморфологического исследования поражение мозговых сосудов с развитием их атонии установлено у всех умерших на поздних стадиях болезни Паркинсона. Такие изменения сосудов могут приводить к хронической ишемии или повторным преходящим нарушениям кровообращения в глубинных отделах мозга. В результате хронической гипоксии в глубинных отделах белого вещества мозга формируются лакунарные инфаркты и изменения по типу лейкоареоза, которые мы обнаруживали у трети больных с болезнью Паркинсона при МРТ головного мозга. Перманентная ишемия мозга приводит к развитию перивазальных очагов демиелинизации, гибели олигодендроцитов и патологии аксонов, но без формирования очагов некроза.

9. Результаты патоморфологического исследования при болезни Паркинсона указывают на то, что в основе прогрессирования заболевания, формирования деменции и психотических расстройств лежат дегенеративные изменения нейронов и глиальных клеток уже за пределами нигростриарной системы, а именно в коре головного мозга, гиппокампе, что подтверждает данные методов функциональной нейровизуализации о вовлечении кортико-лимбических структур мозга. При этом можно говорить о двух вариантах дегенеративного процесса. Первый из них имеет место в нейронах, миелиновых и немиелинизированных волокнах (миелино- и аксонопатия, нарушение структуры синапсов), а второй вовлекает глиальные клетки головного мозга (апоптоз олигодендроцитов и реже астроцитов, пролиферация астроцитов и олигодендроцитов).

10. Для коррекции моторных осложнений поздних стадий болезни Паркинсона наиболее успешно могут применяться агонист дофаминовых рецепторов мирапекс, антагонист глутаматных рецепторов амантадина сульфат и ингибитор КОМТ комтан (энтакапон). В результате применения мирапекса у пациентов наблюдалось достоверное укорочение периода «выключения» (р<0,001), который протекал легче и с менее выраженным дефицитом неврологической симптоматики (р<0,01), снижение общей степени тяжести заболевания по шкале Хен и Яра (р<0,05). Кроме того, у половины больных, получавших комбинированную терапию с мирапексом, удалось уменьшить суточную дозу JI-дофа терапию в среднем на 29%. Применение амантадина сульфата в составе комбинированной терапии позволяет быстро улучшить двигательные возможности пациентов, а существование инфузионной формы препарата имеет неоспоримые преимущества у больных на поздних стадиях болезни Паркинсона. Кроме того, препарат оказывает влияние на моторные симптомы заболевания, плохо корригируемые другими противопаркинсоническими средствами -«застывания», нарушения ходьбы, постуральную неустойчивость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. У больных с болезнью Паркинсона, начиная с 2-2,5 стадий по Хен и Яру проведение нейропсихологического обследования является обязательным для ранней диагностики когнитивных нарушений. При их обнаружении показано выполнение МРТ головного мозга, и при отсутствии структурной патологии необходимо проведение позитронно-эмиссионной томографии с фтор18-дезоксиглюкозой.

4. В качестве препарата выбора для лечения больных на начальной стадии болезни Паркинсона и для профилактики моторных осложнений следует использовать агонист дофаминовых рецепторов мирапекс в варианте монотерапии, а в последующем в комбинации с амантадина сульфатом.

342

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Литвиненко, Игорь Вячеславович

1. Алимова Е.А. Вегетативные нарушения при паркинсонизме/ Е.А. Алимова, В.Л. Голубев // Журн. невропатологии и психиатрии — 1992. — Т. 92, № 5. - С.48-52.

2. Артемьев Д.В. Нарушения высших психических функций при болезни Паркинсона/ Артемьев Д.В., Глозман Ж.М.// Достижения в нейрогериартрии.-М., 1995.-С.46-60.

3. Артемьев Д.В. Этиология и патогенез болезни Паркинсона/ Д.В. Артемьев, Н.Н. Яхно// Русский мед. журн. 2001. - Болезнь Паркинсона. — С.4-9.

4. Арушанян Э.Б. Хвостатое ядро. Очерки по морфологии, физиологии и фармакологии/ Э. Б. Арушанян, В. А. Отеллин Л.:Наука, 1976. - 224 с.

5. Аствацатуров М.И. Функциональные заболевания нервной системы: сб. избранных тр. М.И. Аствацатурова/ М.И. Аствацатуров // Тр. Воен.-Мед. акад. Л.:Б.и., 1939. - Т. 20. - С. 109-117.

6. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология/ В. П. Барахатова. М.:Медицина, 1988. -175с.

7. Бережкова Л.В. Позитронно-томофафическое исследование головного мозга больных паркинсонизмом/ Л.В. Бережкова// Журн. невропатологии и психиатрии — 1995. Т. 95, № 6. - С.93-97.

8. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA рецепторов / А. Ю. Беспалов, Э. Э. Звартау. СПб.:Невский Диалект, 2000.-297 с.

9. Ю.Боголепов Н.К. Нарушения двигательных функций при сосудистых поражениях головного мозга/ Н.К. Боголепов. М.:Медгиз, 1953. -401 с.

10. Болезни нервной системы: руководство для врачей в 2-х т./ Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. 2-е изд., перераб. и доп. - М.:Медицина, 2001.- Т.2, Гл. 14. - С. 75-159.

11. Буклина С.Б. Функциональная гетерогенность хвостатого ядра человека/ С.Б. Буклина// Журн. невропатологии и психиатрии -1997. -Т. 97, Вып. 3. -С. 7-11.

12. Вассерман Л.И. Методы нейропсихологической диагностики/ Л.И. Вассерман, С.А. Дорофеева, Я.М. Меерсон. Спб.:Стройлеспечать. - 1997. -303 с.

13. Вейн A.M. Паркинсонизм. Клиника, этиология, патогенез, лечение/ A.M. Вейн, В.Л. Голубев, Ю.Э. Берзиньш. Рига: Зинатне, 1981.- 326 с.

14. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы/ A.M. Вейн. -М.:Медицина, 1991.- 624 с.

15. Гаврилова С.И. Акатинол мемантин модулятор глютаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа/ С.И. Гаврилова, Я.Б. Калын, И.В. Колыхалов// Социальная и клинич. психиатрия. - 1995. - Т. 5, № 2. - С. 78-89.

16. Гайдар Б.В. Закрытая черепно-мозговая травма/ Б.В. Гайдар, В.П. Савенков, Т.Е. Рамешвили// Военная нейрохирургия. СПб., 1998. - С. 62 -105.

17. Гайкова О.Н. Изменения белого вещества головного мозга при височной эпилепсии: автореф. дис. . д-ра. мед. наук/ О.Н. Гайкова. СПб., 2001.-31 с.

18. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ/ С. Гланц. -М.: Практика, 1998. 459 с.

19. Глозман Ж.М. Возрастные особенности нейропсихологических расстройств при болезни Паркинсона/ Ж.М. Глозман, Д.В. Артемьев, И.В. Дамулин// Вестн. МГУ. Психология. 1994. - № 3. - С. 25-36.

20. Глозман Ж.М. Психические расстройства при экстрапирамидных заболеваниях/ Ж.М. Глозман, О.С. Левин// Экстрапирамидные расстройства:руководство по диагностике и лечению. М.: МЕДпресс-информ, 2002. — С.74-86.

21. Голубев B.JI. Дистонические синдромы при паркинсонизме/ B.JL Голубев// Невролог, журн. 1996. - N2. -С. 37-41

22. Голубев B.JI. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма/ B.JI. Голубев, Я.И. Левин., A.M. Вейн М.:МЕДпресс, 2000. - 416 с.

23. Громов С.А. Доклиническая диагностика эпилепсии, прогностическая оценка, критерии фармакотерапии/ С.А. Громов, С.К. Хорошев, Е.А. Корсакова, Ю.И. Поляков// Сб. материалов XI конференции "Нейроиммунология". — СПб., 2002. — С.23-25.

24. Гузева В. И. Фармакотерапия нервных болезней у взрослых и детей: руководство для врачей/ В.И. Гузева, И.Б. Михайлов. — СПб.: Фолиант, 2002.- 400 с.

25. Гулевская Т.С. Сосудистая патология мозга/ Т.С. Гулевская, И.Г. Людковская// Патологическая анатомия хирургических заболеваний нервной системы.-СПб., 1991.- С.147-157.

26. Дамбинова С.А. Нейрорецепторы глутамата/ С.А. Дамбинова. — Л.: Наука, 1989. 145с.

27. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте: автореф.дис. . д-ра мед.наук/ И.В. Дамулин. М., 1997.-43 с.

28. Дехтерев В.В. Дрожательный паралич/ В.В. Дехтерев. М.: Медицина, 1927,- 226с.

29. Дифференциальная диагностика нервных болезней: руководство для врачей/ Под ред. Г.А. Акимова, М.М. Одинака. 3-е изд., испр. и доп.- СПб.:Гиппократ+, 2004. 744 с.

30. Дыскин Д.Е. Патогенетическая диагностика эпилепсии: дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2003. - 303 с.

31. Елкин М.Н. Мультисистемная атрофия/ М. Н. Елкин, Н.Н. Яхно Н.Н // Журн. неврологии и психиатрии. 1996. - Т.96, N3. - С.93-97.

32. Емельянов А.Ю. Травматическая энцефалопатия: автореф. дис. . д-ра мед. наук/ А.Ю.Емельянов. — СПб., 2000. 39 с.

33. Захаров В.В. Нарушение мнестической функции при паркинсонизме: автореф. дис. .канд. мед. наук/В.В. Захаров.—М., 1996 — 41 с.

34. Иванова-Смоленская И. А. Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы/ И.А. Иванова-Смоленская// Журн. невропатологии и психиатрии. 1996. - Т.96, N1. - С.29-33.

35. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга/ С.Н. Иллариошкин. М.:Янус-К, 2003. - С. 42-60.

36. Кадыков А.С. Сосудистый паркинсонизм: особенности клиники, течения, диагностики и лечения/ А.С. Кадыков, JI.A. Калашникова, Н.В. Шахпаронова// VIII Всерос. съезд неврологов. Казань, 2001. - С.357.

37. Каменецкий В.К. Паркинсонизм/ В.К. Каменецкий. СПб., 1995.-215с.

38. Классификация болезней в психиатрии и наркологии: пособие для врачей/ Под ред. М.М. Милевского. М.:Триада-Х, 2003. - 181с.

39. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия/ Н.В. Коновалов. -М.:Медицина, 1960. 556 с.

40. Корсакова Н.К. Подкорковые структуры мозга и психические процессы/ Н.К. Корсакова, Л.И. Московичюте. М.:МГУ, 1985.- 134 с.

41. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы/ Г.Н.Крыжановский. М.:Медицина, 1997. - 351С.

42. Левин О.С. Психотические нарушения при болезни Паркинсона/ О.С. Левин, Н.А. Амосова// Науч.-практ. конф. по болезни Паркинсона. — М., 1999. С.30-32.

43. Левин О.С. Эфедроновый паркинсонизм/ О.С. Левин, Н.В. Федорова, Н.А. Амосова, В.Н. Шток// Неврологический журнал. 2000. - N 2. — С.8-15.

44. Левин О.С. Кортикобазальная дегенерация/ О.С. Левин, X. Кумру// Практическая неврология. Клинические разборы и наблюдения: сборник/ М.:Медицина, 2001. С.67-81.

45. Левин О.С. Дифференциальная диагностика паркинсонизма/ О.С. Левин, Н.В. Федорова, В.Н. Шток// Журн. неврологии и психиатрии. 2003. - Т. 103, №2. - С.54-60.

46. О.Левин О.С. Клинико-нейропсихологические инейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: автореф. дис. д-ра мед. наук/ О.С. Левин М., 2003.- 36 с.

47. Левин Я.И. Патология церебральных дофаминергических систем (неврологические и нейроэндокринологическне аспекты): автореф. дис. д-ра мед. наук/Я.И. Левин М., 1991.- 42 с.

48. Лекарь П.Г. Гепатоцеребральная дистрофия/ П.Г. Лекарь, В.А. Макарова. М.: Медицина, 1984. - 455 с.

49. Лобзин С.В. Комплексная диагностика очаговых поражений головного мозга у больных цереброваскулярными заболеваниями: автореф. дис. . канд. мед. наук/ С.В. Лобзин. СПб., 1993. - 24 с.

50. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека/ А.Р. Лурия. М.: МГУ, 1969. - 506 с.

51. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии/ А.Р. Лурия. — М.:МГУ, 1973. 378 с.

52. Макаров А.Ю. Клиническая неврология с основами медико-социальной экспертизы: руководство для врачей/ А.Ю. Макаров. — СПб.: Золотой век, 1998. — 602с.

53. Медведев Ю.А. Аневризмы и пороки развития сосудов головного мозга/Ю.А. Медведев, Д.Е. Мацко. СПб., 1993. - Т. 1. - 135с.

54. Медведев Ю.А. Новая концепция происхождения бифуркационных аневризм артерий основания головного мозга/ Ю.А. Медведев, Ю.М. Забродская. СПб.: Эскулап, 2000. - 167с.

55. Михайленко А.А. Поражения экстрапирамидной системы/ А. А. Михайленко// Дифференциальная диагностика нервных болезней. — СПб.: Гиппократ, 2000. Гл. 6. - С.87-106.

56. Михайленко А.А. Клинический практикум по неврологии/ А.А. Михайленко. СПб.: Фолиант, 2001. - 134 с.

57. Мозолевский Ю.В. Прогрессирующий надъядерный паралич/ Ю.В. Мозолевский, Н.Н. Яхно, Т.Г. Вознесенская// Журн. невропатологии и психиатрии. 1980. - Т. 80, № 3. - С.67-72.

58. Нейродегенеративные болезни и старение: руководство для врачей/ Под ред. И. А. Завалишина, Н. Н. Яхно, С. И. Гавриловой М.:Б.и., 2001. -454 с.

59. Нодель М.Р. Клинические особенности и эффективность дофаминергической терапии поздних стадий болезни Паркинсона: дис. . канд. мед. наук/ М.Р. Нодель М., 2000. - 221 с.

60. Актуальные вопросы клинической и военной неврологии". — СПб., 1997. -Тез. 200. С. 80.

61. Осетров Б.А. "Медленные" инфекции нервной системы/ Б.А.Осетров// Дифференциальная диагностика нервных болезней. — СПб.: Гиппократ+, 2004. Гл.23. - С.432-440.

62. Поздняков А.В. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике различных видов слабоумия/ А.В. Поздняков// Актуальные вопросы медицинской радиологии: материалы конф. СПб., 1998.- С. 110.

63. Поздняков А.В. Роль протонной магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике заболеваний головного мозга: автореф. дис. . д-ра мед. наук/ А.В. Поздняков. СПб, 2001. - 33 с.

64. Попелянский Я.Ю. Сравнительная клиническая характеристика дрожательного паралича и постэнцефалитического паркинсонизма: автореф. дис. . канд. мед.наук/ Я.Ю. Попелянский.- М., 1949,- 29 с.

65. Практическая неврология. Клинические разборы и наблюдения: сб./ Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана, И.В. Дамулина. — М.:Медицина, 2001.-432 с.

66. Садеков Р.А. Лечение паркинсонизма/ Р.А. Садеков, A.M. Вейн. — М.ЮОО Медицинское информационное агенство, 2001. 96 с.

67. Сайкова Л.А. Клинические особенности и дифференциальная диагностика врожденных миопатий/ Л.А. Сайкова, B.C. Лобзин// Журн. невропатологии и психиатрии 1988. - Т.88, Вып. 3. - С.3-6.

68. Скоромец А.А. К клинике и лечению паркинсонизма/ А.А. Скоромец // Патогенез, клиника и лечение паркинсонизма: тез. докл. на Пленуме правления Всесоюз. научн. о-ва невропатологов и психиатров. М., 1978. — С.157-159.

69. Скоромец А.А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы: руководство для врачей. 4-е изд., стереотип/ А.А. Скоромец, Т.А. Скоромец. - СПб.: Политехника, 2002. — 397 с.

70. Смирнов Л.И. Гистопатология нервной системы/ Л.И. Смирнов// Руководство по неврологии. М.: Ленинград, 1941. - Т.2, вып.1. - 523 с.

71. Трофимова Т.Н. Томографическая семиотика очаговых изменений в веществе головного мозга при дисциркуляторной энцефалопатии/ Т.Н, Трофимова, Б.А. Осетров, О.В. Горбатенкова// Сб. статей "Сосудистая патология нервной системы". СПб., 1998. - С.101-103.

72. Тютин Л.А. Протонная магнитно-резонансная томография в клинике/ Л.А. Тютин, Г.Д. Рохлин, Ю.И. Неронов, Д.И. Руденко, Л.А. Стуков// Мат. конф. 1996.-С. 67-71.

73. Тютин Л. А. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике заболеваний головного мозга/ Л.А. Тютин, А.В. Поздняков, Л.А. Стуков// Журн. вестн. рентгенологии и радиологии.- 1999.- №5 — С. 4-7.

74. Федорова Н.В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом: автореф. дис. . д-ра мед.наук/ Н.В. Фёдорова. М., 1996.- 38 с.

75. Федорова Н.В. Лечение болезни Паркинсона/ Н.В. Фёдорова// Русский мед. журн. 2001. - Болезнь Паркинсона. — С.24-33.

76. Флейс Э.П. Семиотика нарушений двигательных функций при лечении нейролептическими препаратами/ Э.П. Флейс// Журн. невропатологии и психиатрии 1970. - Т.70, № 12. - С. 1798-1803.

77. Хатиашвили И.Т. Клиническая оценка глазодвигательных нарушений при паркинсонизме/ И.Г. Хатиашвили, Н.Н. Яхно// Неврол. журн. 2000.- N 5 - С.27-31.

78. Хатиашвили И.Т. Множественная системная атрофия: особенности двигательных и вегетативных нарушений/ И.Г. Хатиашвили, Н.Н. Яхно// Неврол. журн. 2000. - N 6. - С. 15-20.

79. Черны В. Компедиум психодиагностических методов/ В. Черны, Т. Колларчик.-Братислава:Б.и., 1988, Т. 1. -с. 28-31

80. Шток В.Н. Лечение паркинсонизма/ В.Н. Шток, Н.В. Федорова// М.:Б.и., 1997.- 196 с.

81. Шток В.Н. Экстрапирамидные расстройства: классификация, терминология, диагностика, лечение: руководство для врачей. — 2-е изд., перераб. и дополн/ В.Н. Шток, О.С. Левин, Н.В. Федорова. М.: МИА, 2002. -230 с.

82. Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. -М.:МЕДпресс-информ, 2002. 608 с.

83. Яхно Н.Н. Мнестические нарушения при болезни Паркинсона/ Н.Н. Яхно, Т.В. Ахутина, В.В. Захаров// VII Всерос. съезд неврологов: тез. докл. -Нижний Новгород, 1995. С. 573.

84. Яхно Н.Н. Паркинсонизм/ Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман, П.В. Мельничук// Болезни нервной системы. М., 1995.- Т. 2.- С.144-159.

85. Яхно Н.Н. Прогрессирующий надъядерный паралич/ Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, М.Н. Елкин// Неврол. журн. 1997. - №6. - С. 13-17.

86. Яхно Н.Н. Современные принципы терапии болезни Паркинсона/ Н.Н. Яхно, М.Р. Нодель// Русский мед. журн. 2001. - №10. - С.418-425.

87. Aarsland D. Prevalence and clinical correlates of psychotic symptoms in Parkinson's disease/ D. Aarsland, J.P. Larsen, J.L. Cumming et al.// Arch. Neurol.- 1999. Vol.56, N3. - P.595-601.

88. Aarsland D. Risk of dementia in Parkinson's Disease: A community-based prospective study/ D. Aarsland, K. Andersen, J.P. Larsen et al.// Neurology.- 2001. Vol. 56, N 6. - P.730-736.

89. Abe K. Proton magnetic resonance spectroscopy of patients with parkinsonism/ K. Abe, H. Terakawa, M. Takanashi et al. // Brain Res. Bull. -2000. Vol. 52, N 6. - P.589-595.

90. Abe Y. Occipital hypoperfusion in Parkinson's disease without dementia: correlation to impaired cortical visual processing/ Y. Abe, T. Kachi, T. Kato et al.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003 - Vol.74, N4. - P.419-422.

91. Adams J.H. Diffuse axonal head injury: definition, diagnosis and grading/ J. H. Adams, D. Doyle, I. Ford et al.// Histopathology. 1989. - Vol.15. -P. 49-59.

92. Adams R.D., van Bogaert L., van der Eecken. Dfigimftrescences nigro-strmes et cftrabello-nigro-strmes/ R.D. Adams, L. van Bogaert, Eecken van der// Psychiatria Neurologica (Basel). 1961. - Vol. 142, N. 2. - P. 219-259.

93. Ahlskog J.E. Parkinson's disease: is the initial treatment established?/ J.E. Ahlskog// Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2003. - Vol.3, N 4. - P. 289-295.

94. Albanese A. Multiple system atrophy presenting as parkinsonism: clinical features and diagnostic criteria/ A. Albanese, C. Colosimo, A.R. Bentivoglio et al.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1995. Vol.59, N 1 — P.144-151.

95. Albin R.L Initial agonist treatment of Parkinson disease: a critique/ R.L. Albin, K.A. Frey// Neurology. 2003. - Vol.60, N 3. - P.390-394.

96. Alexander G.E. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex/ G.E. Alexander, M.R. De Long, P.L. Strick// Annu. Rev. Neurosci. 1986. - Vol. 9. - P. 357-381.

97. Ametamey S.M. PET studies of 18F-memantine in healthy volunteers/ S.M. Ametamey, M. Bruehlmeier, S. Kneifel et al.// Nucl. Med. Biol. 2002. -Vol.29, N2. -P.227-231.

98. Anden N.E. Receptor activity and turnover of dopamine and noradrenaline after neuroleptics/ N.E. Anden, S.G. Butcher, H. Corrodi, K. Fuxe, U. Ungerstedt// Eur. J. Pharmacol. 1970. - Vol.11, N 4. - P.303-314.

99. Angrist B. Amphetamine psychosis: behavioral and biochemical aspects/ B. Angrist, G. Sathananthan, S. Wilk, S. Gershon// J. Psychiatr. Res. -1974. Vol.11, N 7. -P.13-23.

100. Antonini A. Perfusion ECD/SPECT in the characterization of cognitive deficits in Parkinson's disease/ A. Antonini, R. De Notaris, R. Benti, D. De Gaspari, G. Pezzoli// Neurol. Sci. 2001 - Vol.22, N1. - P.45-46.

101. Antuono P.G. Decreased glutamate + glutamine in Alzheimer's disease detected in vivo with (l)H-MRS at 0.5 Т/ P.G. Antuono PG, J.L. Jones, Y. Wang, S.J. Li//Neurology. 2001. - Vol.56, N6. -P.737-742.

102. Auker C.R. Apparent discrepancy between single-unit activity and 14C.deoxyglucose labeling in optic tectum of the rattlesnake/ C.R. Auker, R.M. Meszler, D.O. Carpenter// J. Neurophysiol. 1983. - Vol. 49. - P. 1504-1516;

103. Balk J.H. Parkinsonian-like lokomotor impairment in mice lacking dopamine D2/ J.H. Balk, R. Picetti, A. Salardi, G. Thiriet et al.// Nature. 1995. -Vol.377, N. 7.-P.424-428.

104. Bates Т. E. Inhibition of N-acetylaspartate production: implications for 1H MRS studies in vivo/ Т.Е. Bates, M. Strangward, J. Keelan, G.P. Davey, P.M. Munro, J.B. Clark// Neuroreport. 1996. - Vol.7. - P. 1397-1400

105. Beal M.F. Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease/ M.F. Beal// Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 991, N 6. -P.120-131.

106. Beck A.T. An Inventory for Measuring Depression/ A.T.Beck, C.H. Ward, M. Mendelson et al. //Arch. General Psychiatry. 1961. - Vol. 4, N 6. - P. 77-81.

107. Bennet J.P. Pramipexole a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease/ J.P. Bennet, M.F. Piercey// J. Neurosci. - 1999. - Vol. 163, N1 -P.25-31.

108. Berding G. Resting regional cerebral glucose metabolism in advanced Parkinson's disease studied in the off and on conditions with (18)F.FDG-PET/ G. Berding, P. Odin, D.J. Brooks et al. // Mov Disord 2001. - Vol.16, N6. -P.1014-1022.

109. Bertrand E. Degenerative axonal changes in the hippocampus and amygdala in Parkinson's disease/ E. Bertrand, W. Lechowicz, E. Lewandowska et al. // Folia Neuropathol. 2003. - Vol. 41, N 4. - P.197-207.

110. Bezard E Attenuation of levodopa-induced dyskinesia by normalizing dopamine D3 receptor function/ E. Bezard, S. Ferry, U. Mach et al. // Nat. Med. — 2003. Vol.9, N6. - P.762-767.

111. Bhakoo K.K. In Vitro Expression of N-Acetyl Aspartate by Oligodendrocytes: Implications for Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Signal In Vivo/ K.K. Bhakoo, D. Pearce // J. Neurochem. 2000. - Vol.74, N. 1. -P. 254-262.

112. Bhatia K.P. The behavioural and motor consequences of focal lesions of the basal ganglia in man/ K.P. Bhatia, C.D. Marsden// Brain. 1994. -Vol.117., N6 -P.859-876.

113. Bhattacharya K. Brain magnetic resonance imaging in multiple-system atrophy and Parkinson disease: a diagnostic algorithm/ K. Bhattacharya, D. Saadia, B. Eisenkraft et al.// Arch. Neurol. 2002. - Vol. 59, N 5. - P.835-842.

114. Bi H. N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A and NR2B messenger RNA levels are altered in the hippocampus and entorhinal cortex in Alzheimer's disease/ H. Bi, C.I. Sze// J. Neurol. Sci. 2002. - Vol.200, N1-2. -P.ll-18.

115. Birdi S. Progressive supranuclear palsy diagnosis and confounding features: report on 16 autopsied cases/ S. Birdi, A.H. Rajput, M. Fenton et al. // Mov. Disord. 2002. - Vol.17, N6. - P. 1255-1264.

116. Bjartmar C. N-acetylaspartate is an axon-specific marker of mature white matter in vivo: a biochemical and immunohistochemical study on the rat optic nerve/ C. Bjartmar, J. Battistuta, N. Terada et al.// Ann. Neurol. — 2002. — Vol. 51, N.2. — P.51-58.

117. Black K.J. A possible substrate for dopamine-related changes in moodand behavior: Prefrontal and limbic effects of a D3-preferring dopamine agonist/

118. K.J. Black,T. Hershey, J.M. Koller et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 2002. - vol. 99, n 26. -P.17113-17118.

119. Boyd J.L. Cognitive impairment and dementia in Parkinson's disease: a controlled study/ J.L. Boyd, C.A. Cruickshank, C.W. Kenn et al.// Psychol. Med. -1991 -Vol.21,N3.-P.911-921.

120. Braak H. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease/ H. Braak, K. Del Tredici, U. Rbb et al.// Neurobiol. of Aging. 2003. -Vol.24,N1.-P. 197-211.

121. Brenneis C. Voxel based morphometry reveals a distinct pattern of frontal atrophy in progressive supranuclear palsy/ C. Brenneis, K. Seppi, M. Schocke et. al.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - Vol.75, N2. - P.246-249.

122. Brooks D.J. The early diagnosis of Parkinson's disease/ D.J. Brooks// Ann. Neurol. 1998.-Vol. 44, Suppl 1. - S.10-S.18.

123. Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease/ D.J. Brooks// J. Neurol. 2000. - Vol. 247, Suppl 2.-S.111-S.118.

124. Brown R.G. Cognitive function in Parkinson's disease: from description to theory/ R.G. Brown, C.D. Marsden// Trends Neurosci. 1990. - Vol. 13, N 6. -P.21-29.

125. Bullock R. Rivastigmine for the treatment of dementia and visual hallucinations associated with Parkinson's disease: a case series/ R. Bullock, A. Cameron // Curr Med. Res. Opin. 2002. - Vol.18, N 5. - P.258-264.

126. Burn DJ. Nigral dysfunction in drug-induced parkinsonism/ D.J. Burn, D J. Brooks// Neurology. 1993. - Vol. 43, N 4. - P. 551-556.

127. Burn D.J. Multiple system atrophy: cellular and molecular pathology/ D.J. Burn, E. Jaros// Mol. Pathol. 2001. - Vol. 54, N 6. - P.419-426.

128. Calne D.B. Manganism and idiopathic parkinsonism: similarities and differences/ D.B. Calne, N.S. Chu, C.C. Huang et al.// Neurology. 1994. -Vol.44, N 7.-P.1583-1586.

129. Camicioli R.M. Posterior cingulate metabolic changes occur in Parkinson's disease patients without dementia/ R.M. Camicioli, J.R. Korzan, S.L. Foster// Neurosci Lett. 2004. - Vol.354, N3. - P.l77-80.

130. Carella F. Myoclonus in corticobasal ganglionic degeneration/ F. Carella, C. Ciano, F. Panzica et al.// Mov. Disord. 1997. - Vol.12, N5. - P.598-603.

131. Carlsson A. Neurotransmitter aberrations in schizophrenia: new perspectives and therapeutic implications/ A. Carlsson, L.O. Hansson, N. Waters, M. Carlsson// Life Sci. 1997. - Vol.61, N 11. - P. 75-94.

132. Carlsson M. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia: implications for schizophrenia and Parkinson's disease/ M. Carlsson, A. Carlsson// Trends Neurosci. 1990. - Vol.13, N 2. - P. 272-276.

133. Catalan-Alonso M.J. Dopaminomimetic psychosis in Parkinson's disease: first symptom of early dementia?/ M.J. Catalan-Alonso, J. Del Val// Rev. Neurol. 2001. - Vol.32, N 11. - P. 1085-1087.

134. Catani M. (l)H-MR spectroscopy differentiates mild cognitive impairment from normal brain aging/ M. Catani, A. Cherubini, R. Howard et al.// Neuroreport. 2001. - Vol.12, N11. - P.2315-2317.

135. Chase T.N. Antiparkinsonian and antidyskinetic activity of drugs targeting central glutamatergic mechanisms/ T.N. Chase, J.D. Oh, S. Konitsiotis// J. Neurol. 2000. - Vol. 247, Suppl. 2. - S.36-S.42.

136. Chaudhuri K.R. Proton magnetic resonance spectroscopy of the striatum in Parkinson's disease patients with motor fluctuations/ K.R. Chaudhuri, G.M.1.mmens, S.C.R. Williams et al.// Parkinsonism Relat. Disord. 1996. — Vol.2, Nl.-P. 63-67.

137. Choi D.W. Calcium and excitotoxic neuronal injury/ D.W. Choi// Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1994.-Vol. 747.-P. 162-171.

138. Clarke C.E. Basal ganglia metabolite concentrations in idiopathic Parkinson's disease and multiple system atrophy measured by proton magnetic resonance spectroscopy/ C.E. Clarke, M. Lowry // Eur. J. Neurol. 2000. — Vol. 7, N6. -P.661-665.

139. Colosimo C. Some specific clinical features differentiate multiple system atrophy (striatonigral variety) from Parkinson's disease/ C. Colosimo, A. Albanese, AJ. Hughes et al // Arch. Neurol. 1995. - Vol.52, N 2. - P.294-298.

140. Cools R. Dopaminergic modulation of high-level cognition in Parkinson's disease: the role of the prefrontal cortex revealed by PET/ R. Cools, E. Stefanova, R.A. Barker et al. // Brain. 2002. - Vol. 125, Pt 3. - P584-594.

141. Corsellis J.A. Boxing and the brain/ J.A. Corsellis// Brit. Med. J. 1989. -Vol. 298,N 2. -P.105-109.

142. Corso T.D. Multifocal brain damage induced by phencyclidine isaugmented by pilocarpine/ T.D. Corso, M.A. Sesma, T.I. Tenkova et al// Brain Research. 1997. - Vol.752, N 6. - P. 1 -14.

143. Crichley M. Arteriosclerotic parkinsonism/ M. Crichley // Brain. — 1929. -Vol. 52,N 1.-23-83.

144. Crossman A.R. A hypothesis on the pathological mechanisms that underlie levodopa- or agonist-induced dyskinesia in Parkinson's disease: implications for future strategies in treatment/ A.R. Crossman// Mov. Disord. -1990. Vol. 5, N 1. - P.100-108.

145. Cruz C.J. Proton MR spectroscopic imaging of the striatum in Parkinson's disease/ C.J. Cruz, M.J. Aminoff, D.J. Meyerhoff, S.H. Graham et al. // Magn. Reson. Imaging. 1997. - Vol.15, N 2. - P. 619-624.

146. Da Cunha C. The lesion of the rat substantia nigra pars compacta dopaminergic neurons as a model for Parkinson's disease memory disabilities/ C.

147. Da Cunha, M.E. Angelucci, N.S. Canteras et al.// Cell. Mol. Neurobiol. 2002 -Vol.22, N3.-P. 227-237.

148. Dagher A. The role of the striatum and hippocampus in planning: A PET activation study in Parkinson's disease/ A. Dagher, A.M. Owen, H. Boecker et al.// Brain. 2001. - Vol. 124, N 5. - P. 1020-1032.

149. Davie C.A. Differentiation of multiple system atrophy from idiopathic Parkinson's disease using proton magnetic resonance spectroscopy/ C.A. Davie, G.K. Wenning, G.J. Barker et al. // Ann. Neurol. 1995. - Vol.37, N 2. - P. 204210.

150. Davie C.A. The role of spectroscopy in parkinsonism/ C.A. Davie// Mov. Disord. 1998. - Vol.13, N 1. -P.2-4.

151. Dawson Т. M. Molecular Pathways of Neurodegeneration in Parkinson's Disease/ Т. M. Dawson, V. L. Dawson // SCIENCE. 2003. - Vol. 302, N3 -P.819-822.

152. De Groot J.C. Periventricular cerebral white matter lesions predict rate of cognitive decline/ J.C. De Groot, F.E. De Leeuw, M. Oudkerk et al.// Ann. Neurol. 2002. - Vol.52, N3. -P.335-341.

153. Dejerine J. L'atrophie olivo-ponto-ciimbelleuse/ J. Dejerine, A. Thomas// Nouvelle Iconographie SalpKtrinre, 1900. Vol.13. - P.330-370.

154. DeLong M.R. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin/ M.R. DeLong// 'Trends Neurol. Sci.- 1990.-Vol.13, N3.- P.281-289.

155. Del Tredici K. Where does parkinson disease pathology begin in the brain?/ K. Del Tredici, U. Rub, R.A. De Vos et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2002.-Vol.61, N 5.-P.413-426

156. Delia Sala S. Post-traumatic extrapyramidal syndrome: case report/ S. Delia Sala, L. Mazzini // Ital. J. Neurol. Sci. 1993. - Vol. 11, N 1. - P. 65-69.

157. Denny-Brown D. Disease of the basal ganglia and subthalamic nuclei/ D. Denny-Brown. New York: Oxford University Press., 1946. - 302 P.

158. Dickman M.S. Von Economo encephalitis/ M.S. Dickman// Arch. Neurol. 2001. - Vol.58, N10. -P.l696-1698.

159. Doody R.S. The alien hand and related signs/ R.S. Doody, J. Jankovic// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1992. - Vol. 55, N 6. - P. 806-810.

160. Dubois B. The FAB: a frontal assessment battery at bedside/ B. Dubois, A. Slachevsky, I. Litvan, B. Pilon// Neurology. 2000. - Vol.55, N 3. - P. 1621-1626.

161. Dupont E. Sustained-release Madopar HBS compared with standard Madopar in the long-term treatment of de novo parkinsonian patients/ E. Dupont, A. Andersen, J. Boas et al// Acta Neurol. Scand. 1996. - Vol.93, N 1. - P.14-20.

162. Duran Ferreras E. The role of olanzapine in Parkinsonian dopaminergic psychosis/ E. Duran Ferreras, J. Chacon, J.A. Duran Quintana// Rev. Neurol. -2002. Vol.35, N 7. - P.691-696.

163. Economo C. Die Encephalitis letargica/ C. Economo. Wien, 1918. — 77s.

164. Eichhorn Т.Е. Effectiveness of slow release L-DOPA/benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease/ Т.Е. Eichhorn, A. Schrag,

165. C. Trenkwalder et al.// Nervenarzt. 1995. - Vol.66, N 12. - P. 933-941.

166. Eidelberg D. The metabolic landscape of corticobasal ganglionic degeneration: regional asymmetries studied with positron emission tomography/

167. D. Eidelberg, V. Dhawan, J.R. Moeller et al.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1991.-Vol.54,N.10.-P. 856-862.

168. Eidelberg D. The metabolic topography of parkinsonism/ D. Eidelberg, J.R. Moeller, V. Dhawan et al // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 1994. - Vol. 14, N 6. - P.783-801.

169. Emre M. Dementia associated with Parkinson's disease/ M. Emre // Lancet Neurol. 2003. - Vol. 2, N 4. - P.229-237.

170. Fabbrini G. Donepezil in the treatment of hallucinations and delusions in Parkinson's disease/ G. Fabbrini, P. Barbanti, C. Aurilia et al.// Neurol. Sci. -2002. Vol. 23, N1. - P.41-43.

171. Factor S.A. Trauma as an etiology of parkinsonism: opinions in the nineteenth century/ S.A. Factor, J. Sanchez-Ramos, J.W. Weiner et al.// Mov. Disord. 1989. - Vol. 4, N 2. - P.283-285.

172. Factor S.A. Longitudinal outcome of Parkinson's disease patients with psychosis/ S.A. Factor, P.J. Feustel, J.H. Friedman et al. // Neurology. 2003. -Vol.60, N11.-P.1756-1761.

173. Farber N.B. Receptor mechanisms and circuitry underlying NMDA antagonist neurotoxicity/ N.B. Farber, S.H. Kim, K. Dikranian et al. / Mol. Psychiatry. 2002. - Vol. 7, N.l. - P.32-43.

174. Farooqui A.A. Ischemia and hypoxia/ A.A. Farooqui, S.E. Haun, L.A. Horrocks// Basic neurochemistry: molecular, cellular and medical aspects. N. Y.: Raven press, 1994.- Chapt. 42.- P. 867-884.

175. Fazekas F. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities/ F. Fazekas, R. Kleinert, H. Offenbacher et al.// Neurology. 1993. - Vol.43, N5. - P. 1683-1689.

176. Fearnley J.M. Aging and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity/ J.M. Fearnley, A.J. Lees. // Brain. 1991. - Vol. 114, N. 3. - P. 22832301.

177. Federico F. Proton magnetic resonance spectroscopy in Parkinson's disease and atypical parkinsonian disorders/ F. Federico, I.L. Simone, V. Lucivero et al.// Mov. Disord. 1997. - Vol.12, N 8. - P.903-909.

178. Federico F Usefulness of proton magnetic resonance spectroscopy in differentiating parkinsonian syndromes/ F. Federico, I.L. Simone, V. Lucivero et al.// Ital. J. Neurol. Sci. 1999. - Vol. 20, N4. - P.223-229.

179. Feigin A. Metabolic correlates of levodopa response in Parkinson's disease/ A. Feigin, M. Fukuda, V. Dhawan et al.// Neurology. 2001. - Vol.57, N11. - P.2083-2088.

180. Fenelon G. Unilateral parkinsonism following a large infarct in the territory of the lenticulostriate arteries/ G. Fenelon, J.L. Houeto// Mov. Disord. -1997.-Vol. 12, N 6. P.1086-1090.

181. Fenelon G. Hallucinations in Parkinson's disease: Prevalence, phenomenology and risk factors/ G. Fenelon, F. Mahieux, R. Huon et al. // Brain.- 2000. Vol. 123, N 7. - P.733-745.

182. Fernandez W. Hallucinations and parkinsonian motor fluctuations/ W. Fernandez, G. Stem, A. Lees// Behav. Neurol. 1992. - Vol. 5. - P.83-86.

183. Firbank M.J. Regional cerebral blood flow in Parkinson's disease with and without dementia/ M.J. Firbank, S.J. Colloby, DJ. Burn, et al.// Neuroimage.- 2003. Vol.20, N2. - P. 1309-1319.

184. Folstein M.F. A practical method for grading the cognitive state of patients for clinician/ M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. McHugh// J. Psychiatr. Res. 1975. - Vol. 12, N 2. - P. 189-198.

185. Foltynie T. Vascular parkinsonism: a review of the precision and frequency of the diagnosis/ T. Foltynie, R. Barker, C. Brayne// Neuroepidemiology. 2002. - Vol. 21, N 1. - P. 1-7.

186. Forno L.S. Concentric hyaline intraneuronal inclusions of Lewy type in the brains of elderly persons (50 incidental cases): relationship to parkinsonism/ L.S. Forno // J. Amer. Geriatr. Soc. 1969. - Vol. 17, N6. - P.557-575.

187. Galvin J.E. Axon pathology in Parkinson's disease and Lewy body dementia hippocampus contains a-, P-, and y-synuclein/ J.E. Galvin, K. Uryu, V. M.-Y. Lee, Trojanowski J.Q. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999. Vol. 96, N 23.-P. 13450-13455.

188. Garnett M.R. parly proton magnetic resonance spectroscopy in normal-appearing brain correlates with outcome in patients following traumatic braininjury/ M.R. Garnett, A.M. Blamire, R.G. Corkill et al.// Brain. 2000. - Vol.123, Pt. 10. - P.2046-2054.

189. Gibb W.R.G. The relevance of the Lewy body to the patogenesis of idiopathic Parkinson's disease/ W.R.G. Gibb, A.J. Lees// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1988. - Vol.51, N 3 - P.745-752.

190. Gibb W.R.G. The significance of the Lewy body in the diagnosis of idiopathic Parkinson's disease/ W.R.G. Gibb, A.J. Lees// Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1989. - Vol. 15, N 1. - P. 27-44.

191. Giladi N. Freezing of gait in patients with advanced Parkinson's disease/ N. Giladi, T.A. Treves, E.S. Simon et al.// J. Neural. Transm. 2001. - Vol.108, N1.-P.53-61.

192. Giladi N. Rivastigmine (Exelon) for dementia in patients with Parkinson's disease/ N. Giladi, H. Shabtai, T. Gurevich et al.// Acta Neurol. Scand. 2003. - Vol.108, N5. - P.368-373.

193. Gilman S. Multiple system atrophy/ S. Gilman// Parkinson's disease and movement disorders. 3nd ed. - Baltimore, 1998. -P.245-262.

194. Gilman S. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy/ S. Gilman, P.A. Low, N. Quinn et al.// J. Neurol. Sci. 1999. - Vol.163, N1. - P.94-98.

195. Goetz C. Pharmacological therapy in corticobasal ganglionic degeneration/ C. Goetz, A. Kompoliti, P.E. Greene et al.// Mov. Disord. — 1996. — Vol. 11. —P. 350.

196. Golbe L.I. Prevalence and natural history of progressive supranuclear palsy/ L.I. Golbe, P.H. Davis, B.S. Schoenberg, R.C. Duvoisin// Neurology. — 1988.- Vol.38, N 2. -P.1031-1034.

197. Graham J.G. Orthostatic hypotension and nicotine sensitivity in a case of multiple system atrophy/ J.G. Graham, D.R. Oppenheimer// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1969. - Vol. 32, N 1. - P. 28-34.

198. Graham J.M. Hallucinosis in idiopathic Parkinson's disease/ J.M. Graham, R.A. Grunewald, H.J. Sagar// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1997. -Vol.63, N 4. -P.434-440.

199. Greenamyre J.T. Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease/ J.T. Greenamyre, G. MacKenzie, T.I. Peng, S.E. Stephans// Biochem. Soc. Symp. -1999. Vol.66, N1. - P.85-97.

200. Grimes D.A. Dementia as the most common presentation of cortical-basal ganglionic degeneration/ D.A. Grimes, A.E. Lang, C.B. Bergeron// Neurology. 1999. - Vol.53, N 3. - P.l969-1974.

201. Gross C.E. Pattern of levodopa-induced striatal changes is different in normal and MPTP-lesioned mice/ C.E. Gross, P. Ravenscroft, S. Dovero et al.// J. Neurochem. 2003. - Vol.84, N6. - P. 1246-1255.

202. Haeske-Dewick H.C. Hallucinations in Parkinson's disease: characteristics and associated clinical features/ H.C. Haeske-Dewick// Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1995. - Vol.10, N 2. - P.487-95.

203. Halliday G.M. A role for the substantia nigra pars reticulata in the gaze palsy of progressive supranuclear palsy/ G.M. Halliday, C.D. Hardman, N.J. Cordato et al.// Brain. 2000. - Vol.123 , Pt 4. - P. 724-732.

204. Hamilton M. Development of rating scale for primary depressive illness/ M. Hamilton // Br. J. Soc. Clin. Rsychol. 1967. - Vol. 6. - P. 278-296.

205. Hardman C.D. The external globus pallidus in patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy/ C.D. Hardman, G.M. Halliday// Mov. Disord. 1999. - Vol.14, N4. - P.626-633.

206. Hashimoto K. Glutamate hypothesis of schizophrenia and targets for new antipsychotic drugs/ K. Hashimoto, M. Iyo// Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 2002. - Vol.22, N 1. - P.3-13.

207. Hashimoto Т. Abnormal activity in the globus pallidus in off-period dystonia/ T. Hashimoto, T. Tada, F. Nakazato et al.// Ann. Neurol. 2001. -Vol.49, N.6.-P.242-245.

208. Hattori N. Proton MR spectroscopic study at 3 Tesla on glutamate/glutamine in Alzheimer's disease/ T. Hashimoto, T. Tada, F. Nakazato, et al.// Neuroreport. 2002. - Vol.13, N1. - P. 183-186.

209. Hauser R.A. Magnetic resonance imaging of neurodegenerative diseases/ R.A. Hauser, C.W. Olanow// J. Neuroimaging. 1994. - Vol. 4. - P. 146-158.

210. Hauser R.A. Magnetic resonance imaging of corticobasal degeneration/ R.A. Hauser, F.R. Murtaugh, K. Akhter et al.// J. Neuroimaging. 1996. - Vol.6. - P.222-226.

211. Heilman K.M. Orthostatic tremor/ K.M. Heilman// Arch. Neurol. -1984. Vol.41, N 2. - P.880-881.

212. Heilman K.M. The apraxia of cortico-basal ganglionic degeneration/ K.M. Heilman // Mov. Disord. 1996. - Vol. 11, N 2. - P.348.

213. Henry B. Increased striatal pre-proenkephalin В expression is associated with dyskinesia in Parkinson's disease/ B. Henry, S. Duty, S.H. Fox et al.// Exp. Neurol. 2003. - Vol.183, N2. - P.458-468.

214. Herholz K. PET studies in dementia/ K. Herholz// Ann. Nucl. Med. -2003.-Vol.17, N2.-P.79-89.

215. Hoehn M.M. Parkinsonism: onset, progression and mortality/ M.M. Hoehn, H.D. Yahr // Neurology. 1967. - Vol. 17. - P. 427- 442.

216. Holshouser B.A. Localized proton NMR spectroscopy in the striatum of patients with idiopathic Parkinson's disease: a multicenter pilot study/ B.A. Holshouser, M. Komu, H.E. Moller et al. // Magn. Reson. Med. 1995. - Vol. 33, N5.-P. 589-594.

217. Hsu Y.Y. Magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopy in dementias/ Y.Y. Hsu, A.T. Du, N. Schuff, M.W. Weiner//J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2001. - Vol. 14, N.3. - P. 145-166.

218. Hu M.T.M. Cortical dysfunction in non-demented Parkinson's disease patients: a combined (31)P-MRS and (18)FDG-PET study/ M.T.M. Hu, S.D. Taylor-Robinson, R.K. Chaudhuri et al.// Brain. 2000. - Vol.123, Pt 2. - P.340-352.

219. Hughes A.J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: A clinicopathologic study/ A.J. Hughes, Y. Ben-Shlomo, S.E. Daniel, A.J. Lees// Neurology. 1992. - Vol. 42, N 6. - P. 1142-1146.

220. Hughes A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: A clinicopathological study of 100 cases/ A J. Hughes, S.E. Daniel, L. Kilford, A.J. Lees// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992. - Vol.55, N 2. - P. 181-184.

221. Hutchinson M. Parkinson's disease: a novel MRI method for determining structural changes in the substantia nigra/ M. Hutchinson, U. Raff// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. - Vol. 67, N.5. - P. 815-818.

222. Ikonomidou C. Hypobaric-ischemic conditions produce glutamate-like cytopathology in infant rat brain/ C. Ikonomidou, M.T. Price, J.L. Mosinger et al. //J. Neurosci. 1989. - Vol.9, N 7. - P.1693-1700.

223. Imamura T. Occipital glucose metabolism in dementia with lewy bodies with and without Parkinsonism: a study using positron emission tomography/ T. Imamura, K. Ishii, N. Hirono et al. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2001. -Vol. 12, N3, —P.194-197

224. Ito K. Striatal and extrastriatal dysfunction in Parkinson's disease with dementia: a 6-18F.fluoro-L-dopa PET study/ K. Ito, A. Nagano-Saito, T. Kato et al.// Brain 2002. - Vol.125, Pt 6. - P. 1358-1365.

225. Jancovic J. Progressive supranuclear palsy/ J. Jancovic// Current therapy in neurological disease. St.Louis, 1997. -P.279-282;

226. Jankovic J. Dystonic disorders. Parkinson's disease and movement disorders/ J. Jankovic, S. Fahn// Parkinson's disease and movement disorders. — 3rd ed. Baltimore, 1998. -P.513-551.

227. Jankovic J. Therapeutic strategies in Parkinson's disease/ J. Jankovic, D. Marsden// Parkinson's Disease and Movement Disorders. Baltimore, 1998. — P.191-220.

228. Jellinger K.A. Post mortem studies in Parkinson's disease—is it possible to detect brain areas for specific symptoms?/ K.A. Jellinger// J. Neural. Transm. — 1999. Vol.56, Suppl. - S.l-29.

229. Jenner P.G. Is stimulation of D1 and D2 dopamine receptors important for optimal motor functioning in Parkinson's disease/ P.G. Jenner// Eur. J. Neurol. 1997. - Vol. 4., Suppl.3. - S.3-11.

230. Jenner P. Factors influencing the onset and persistence of dyskinesia in MPTP-treated primates/ P. Jenner// Ann. Neurol. 2000. - Vol. 47, Suppl. 1. -S.90-S99; 99-104.

231. Jenner P.G. Avoidance of dyskinesia: preclinical evidence for continuous dopaminergic stimulation/ P.G. Jenner// Neurology. — 2004. — Vol.62, Suppl 1. S47-55.

232. Jolkkonen J. L-dopa reverses altered gene expression of substance P but not enkephalin in the caudate-putamen of common marmosets treated with МРТР/ J. Jolkkonen, P. Jenner, C.D. Marsden// Mol. Brain Res. 1995. -Vol. 32, N 2. -P. 297-307.

233. Joyce J.N. Loss of response to levodopa in Parkinson's disease and cooccurrence with dementia: role of D3 and not D2 receptors/ J.N. Joyce, H.L. Ryoo, T.B. Beach et al. // Brain. Res. 2002. - Vol.955, N.l-2. - P. 138-152.

234. Kantarci K. Proton MR spectroscopy in mild cognitive impairment and Alzheimer disease: comparison of 1.5 and 3 Т/ K. Kantarci, G. Reynolds, R.C. Petersen// AJNR Am. J. Neuroradiol. 2003. - Vol. 24, N5. - P.843-849.

235. Kato T. Neuronal maturation and N-acetyl-L-aspartic acid development in human fetal and child brains/ T. Kato, M. Nishina, K. Matsushita et al.// Brain Dev. 1997.-Vol.19, N2.-P. 131-133.

236. Katzenschlager R. Treatment of Parkinson's disease: levodopa as the first choice/ R. Katzenschlager, A.J. Lees// J. Neurol. 2002. - Vol. 249, Suppl 2. -S.19-S.24.

237. Kikuchi A. Hypoperfusion in the supplementary motor area, dorsolateral prefrontal cortex and insular cortex in Parkinson's disease/ A. Kikuchi, A. Takeda, T. Kimpara et al.// J. Neurol. Sci. 2001. - Vol.193, N1. - P.29-36.

238. Koller W.C. Classification of Parkinsonism/ W.C. Koller// Handbook of Parkinsons disease. New-York; Basel, 1987. - P. 99-126.

239. Koller W.C. How accurately can Parkinson's disease be diagnosed/ W.C. Koller//Neurology. 1992.-Vol.42, Suppl 1.-S.6-S16.

240. Koller W.C. Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in PD A 5-year randomized multicenter study/ W.C. Koller, J.T. Hutton, E. Tolosa, R. Capilldeo// Neurology. - 1999. - Vol. 53, N 3. -P.1012-1019.

241. Koller W.C. Issues in the early diagnosis of Parkinson's disease / W.C. Koller, E.B. Montgomery// Neurology. 1997. - Vol.49, Suppl 1. - S.10-S25.

242. Kompoliti К. Clinical presentation and pharmacological therapy in corticobasal degeneration/ K. Kompoliti, C.G. Goetz, B.F. Boeve et al.// Arch. Neurol. 1998. - Vol.55, N 7. - P.957-961.

243. Koutroumanidis M. Bitemporal hypometabolism by means of FDG PET in patients with intractable partial seizures/ M. Koutroumanidis, M.J. Hennessy, R.D.C. Elwes et al.// Epilepsia. 1998. - Vol. 39, Suppl. 2. - S.30.

244. Krauss J.K. Head injury and posttraumatic movement disorders/ J.K. Krauss, J. Jankovic// Neurosurgery. 2002. - Vol.50, N 5. - P.927-939; 939-40.

245. Kumar R. Cortico-basal ganglionic degeneration/ R. Kumar, C. Bergeron, M.S. Pollanen et al.// Parkinson's disease and movement disorders. -3nd ed. Baltimore, 1998. - P.357-365.

246. Lahti R.A. D2-type dopamine receptors in postmortem human brain sections from normal and schizophrenic subjects/ R.A. Lahti, R.C. Roberts, R.R. Conley et al.// Neuroreport. 1996. - Vol.7, N 2. - P.1945-1948.

247. Lang A.E. Striatonigral degeneration: iron deposition in putamen correlates with the slit-like void signal of magnetic resonance imaging/ A.E. Lang, T. Curran, J. Provias, С .Bergeron// Can. J. Neurol. Sci. 1994. - Vol. 21. - P. 311-318.

248. Lantos P.L. The neuropathology of progressive supranuclear palsy/ P.L. Lantos// J. Neural. Transm.- 1994. Vol. 42, Suppl. - S. 137-152

249. Larsen J.P. The tolerability and efficacy of entacapone over 3 years in patients with Parkinson's disease/ J.P. Larsen, J. Worm-Petersen, A. Siden, et al.// Eur. J. Neurol. 2003. - Vol. 10, N 2. - P.137-146.

250. Lees A.J. The Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy)/ A.J. Lees// Butterworth International Medical Reviews. -London, 1987. P. 272-287.

251. Lev N. Apoptosis and Parkinson's disease/ N. Lev, E. Melamed, D. Offen// Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003. - Vol. 27, N2. -P.245-250.

252. Lewy F.H. Paralysis agitans. I. Patologische Anatomie/ F.H. Lewy// Handbach der Neurologie. Berlin: Julius Springer, 1912. - S.920.

253. Lieberman A. Dementia in Parkinson disease/ A. Lieberman, M. Dziatolowski, M. Kupersmith et al.// Ann. Neurol. 1979. - Vol.6, N 5. - P.355-359.

254. Lieberman A. Clinical evaluation of Prampexole in advanced Parkinson's disease/ A. Lieberman, A. Ranhosky, D. Korts// Neurology. — 1997. -Vol. 49, N1.-P. 162-168.

255. Litvan I. Progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration/ I. Litvan// Clin. Neurol. 1997. - Vol. 6. - P. 167-185.

256. Litvan I. What is the accuracy of the clinical diagnosis of multiple system atrophy? A clinicopathologic study/1. Litvan, C.G. Goetz, J. Jankovic et al // Arch. Neurol. 1997. - Vol. 54. - P.937-944.

257. Litvan I. Accuracy of the clinical diagnosis of corticobasal degeneration/ I. Litvan, Y. Agid, C. Goetz et al.// Neurology. 1997. - Vol. 48, N 1. - P. 119125.

258. Litvan I. Validity of clinical diagnosis of cortical-basal ganglionic degeneration/ I. Litvan, Y. Agid, C.G. Goetz et al.// Mov. Disord. 1996. - Vol. 11, N 2. - P.354-355.

259. Litvan I. Neuropsychiatry features of corticobasal degeneration/ I. Litvan, J. L. Cummings, M. Mega// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. — 1998. — Vol. 65. —P. 717- 721.

260. Loftis J.M. The N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2B: localization, functional properties, regulation, and clinical implications/ J.M. Loftis, A. Janowsky// Pharmacol. Ther. 2003. - Vol.97, N1. - P.55-85.

261. Loopjuit L.D. Organization of striatum: collateralizatoin of its efferent axons/ L.D. Loopjuit, D. Van der Kooy// Brain Res. 1985. - Vol.348 - P. 86-99.

262. Lu D. Temporal lobe epilepsy: correlation of proton magnetic resonance spectroscopy and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/ D. Lu, C. Margouleff, E. Rubin// Magn. Reson. Med. 1997. - Vol.37, N1. - P. 18-23.

263. Lucetti C. Proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) of motor cortex and basal ganglia in de novo Parkinson's disease patients/ C. Lucetti, P. Del Dotto, G. Gambaccini et al.// Neurol. Sci. 2001. - Vol. 22, N1. - P.69-70.

264. Luquin M. R. Selective D-2 stimulation induces dyskinesias in parkinsonian monkeys/ M.R. Luquin, 1. Laguna, J. A. Obeso// Ann. Neurol. -1992.-Vol. 31,N4.-P. 551-554.

265. Maj J. Antidepressant effects of pramipexole, a novel dopamine receptor agonist/ J. Maj, A. Rogoz, G. Skuuza, K. Kofodziejczyk// J. Neural. Transm. — 1997. Vol.104, N. 2. - P. 525-533.

266. Marder K. Are demented patients with Parkinson's disease accurately reflected in prevalence surveys? A survival analysis/ K. Marder, D. Leung, M. Tang et al.//Neurology. 1991. - Vol.41, N 1. - P. 1240-1243.

267. Marek K. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression/ K. Marek, J. Seibyl, I. Shoulson et al.// J.A.M.A. -2002.- Vol.287, N 13.-P.1653-1661.

268. Marsden C.D. Motor dysfunction and movement disorders/ C.D. Marsden//Diseases of Nervous System. Clinical neurobiology. 2nd ed.- New York: W.B.Saunders, 1992. - P.309-318.

269. Martinez-Martin J. Unified Parkinson's Disease Rating Scale: characteristics and structure/ J. Martinez-Martin, A. Cil-Nagel, L. Morlan-Garcia, et al.// Mov. Disord. 1994. -Vol. 9, N 1. - P. 76-83.

270. Maton B.M., Proton MRS: N-acetyl aspartate, creatine, and choline. Reweiv/ B.M. Maton, R.I. Kuzniecky// Adv. Neurol. 2000. - Vol.83, N 2. -P.253-259.

271. Matthews P.M. Proton magnetic resonance spectroscopy for metabolic characterization of plaques in multiple sclerosis/ P.M. Matthews, G. Francis, J. Antel, D.L. Arnold// Neurology. 1991. - Vol. 41, N.8. - P.1251-1256.

272. Mattis S. Dementia Rating Scale/ S. Mattis// Geriatric psychiatry. A handbook for psychiatrist and primary care physicians. New York, 1976. — P. 108-121.

273. Mayeux R. An estimate of the incidence of dementia in idiopathic Parkinson's disease/ R. Mayeux, J. Chen, E. Mirabello et al.// Neurology. 1990. -Vol. 40,N 9. - P. 1513-1517.

274. Mayeux R. A population-based investigation of Parkinson's disease with and without dementia. Relationship to age and gender/ R. Mayeux, J. Denaro, N. Hemenegildo et al.// Arch. Neurol. 1992. - Vol. 49, N 5. - P.492-497.

275. McKeith I.G. Hallucinations predict attentional improvements with rivastigmine in dementia with lewy bodies/ I.G. McKeith, K.A. Wesnes, E. Perry, R. Ferrara// Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2004. - Vol.18, N1. - P.94-100.

276. Mega M.S. Cerebral correlates of psychotic symptoms in Alzheimer's disease/ M.S. Mega, L. Lee, I.D. Dinov et al.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2000. Vol. 69, N2. - P.l67-171.

277. Meara J. Accuracy of diagnosis in patients with presumed Parkinson's disease/ J. Meara, B.K. Bhowmick, P. Hobson// Age Ageing. 1999. - Vol.28, N. 2. - P.99-102.

278. Melamed E. Episodic unresponsiveness to single doses of L-Dopa in parkinsonian fluctuators/ E. Melamed, V. Bitton, O. Zelig// Neurology. 1986. -Vol.36, N 7.-P.100-103.

279. Mielke R. Vascular dementia: perfusional and metabolic disturbances and effects of therapy/ R. Mielke, J. Kessler, B. Szelies et al.// J. Neural. Transm. 1996. - Vol.47. - Suppl. - S.183-S.191.

280. Miyamoto Y. Hyperfunction of Dopaminergic and Serotonergic Neuronal Systems in Mice Lacking the NMDA Receptor el Subunit/ Y. Miyamoto, K. Yamada, Y. Noda et al.// J. Neurosci. 2001. - Vol. 21, N 2. -P.750-757.

281. Miyawaki E. Motor complications of chronic levodopa therapy in Parkinson's disease/ E. Miyawaki, K. Lyons, R. Pahwa et. al. // Clin. Neurophamacol. 1997. -Vol. 20, N 6. - P. 523-530.

282. Mohn A.R. Mice with reduced NMDA receptor expression display behaviors related to schizophrenia/ A.R. Mohn, R.R. Gainetdinov., M.G. Caron, B.H. Koller// Cell. 1999. - Vol.98, N 4. - P.427-436.

283. Molho E.S. Parkinson's disease: the treatment of drug-induced hallucinations and psychosis/ E.S. Molho, S.A. Factor // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2001. - Vol.1, N 4. - P.320-328.

284. Mollion H. Dissociable effects of dopaminergic therapy on spatial versus non-spatial working memory in Parkinson's disease/ H. Mollion, J. Ventre-Dominey, P.F. Dominey, E. Broussolle// Neuropsychologia. 2003. - Vol.41, N 11.-P.1442-1451.

285. Moresco R.M. New perspectives on neurochemical effects of amantadine in the brain of parkinsonian patients: a PET (1 l)C.-raclopride study/ R.M. Moresco, M.A. Volonte, C. Messa et al. // J. Neural. Transm. -2002.- Vol. 109, N.10. -P.1265-1274.

286. Nakaso K. Hypertrophy of IMC of carotid artery in Parkinson's disease is associated with L-DOPA, homocysteine, and MTHFR genotype/ K. Nakaso, K. Yasui, H. Kowa et al.// J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 207, N 1-2. - P. 19-23.

287. Nayernouri T. Posttraumatic parkinsonism/ T. Nayernouri// Surg. Neurol. 1985. - Vol.24, N 2. - P.263-264.

288. Negengank W. Studies of human brain tumors by MRS: a review/ W. Negengank// NMR Biomed. 1992. - Vol.5, N 3. - P.303-324.

289. Nelson D.A. Idiopathic Parkinson's disease(s) may follow subclinical episodes of perivenous demyelination/ D.A. Nelson, G.W. Paulson// Med Hypotheses. 2002. - Vol. 59, N 6. - P.762-769.

290. Newcomer J.W. NMDA receptor regulation of memory and behavior in humans/ J.W. Newcomer, J.H. Krystal// Hippocampus. 2001. - Vol. 11, N.5. -P.529-542.

291. Newcomer J.W. Ketamine-induced NMDA receptor hypofunction as a model of memory impairment in schizophrenia/ J.W. Newcomer, N.B. Farber, V. Jevtovic-Todorovic et al.// Neuropsychopharmacology. 1999. - Vol.20, N 6. — P.106-118.

292. Nisipeanu P. Infectious and postinfectious parkinsonism / P. Nisipeanu, D. Paleacu, A.D. Korczyn// Movement disorders. New York, 1997. -P.307-313.

293. Olanow C.W. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease/ C.W. Olanow, W.G. TattonII Ann. Rev. Neurosci. 1999. - Vol. 22. - P. 123-144.

294. Olanow C.W. Preventing levodopa-induced dyskinesias/ C.W. Olanow, J.A. Obeso// Ann. Neurol. 2000. - Vol.47, Suppl. 1. - S.167-S.178.

295. Olanow C.W. Pulsatile stimulation of dopamine receptors and levodopa-induced motor complications in Parkinson's disease: implication for early use of COMT inhibitors/ C.W. Olanow, J.A. Obeso// Neurology. 2000. - Vol.55, Suppl. 4. - S.72-S.77.

296. Olanow C.W. COMT inhibitors in Parkinson's disease: can they prevent and/or reverse levodopa-induced motor complications?/ C.W. Olanow, F. Stocchi//Neurology. 2004 - Vol.62, Suppl. 1. - S.72-S.81.

297. Olney J.W. NMDA receptor hypofunction model of schizophrenia/ J.W. Olney, J.W. Newcomer, N.B. Faber// J. Psychiatr. Res. 1999. - Vol. 33, N 5. -P.523-533.

298. O'Neill J. Quantitative 1H magnetic resonance spectroscopy and MRI of Parkinson's disease/ J. O'Neill, N. Schuff, W.J. Marks et al. // Mov. Disord. — 2002. Vol. 17, N5. -P.917-927.

299. Owen A.M. Abnormal basal ganglia outflow in Parkinson's disease identified with PET. Implications for higher cortical functions/ A.M. Owen, J. Doyon, A. Dagher et al.// Brain. 1998. - Vol. 121, N5. - P. 949-965.

300. Pappata S. Effects of capsular or thalamic stroke on metabolism in the cortex and cerebellum: a positron tomography study/ S. Pappata, B. Mazoyer, S. Tran Dinh et al./ Stroke. 1990. - Vol. 21. - P.519-524.

301. Parent A. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop/ A. Parent, L.-N. Hazrati// Brain Res. 1995. - Vol. 20.-P.91-127.

302. Parent A. Functional anatomy of the basal ganglia. II. The place of subthalamic nucleus and external pallidum in basal ganglia circuitry/ A. Parent, L.-N. Hazrati// Brain Res. 1995. - Vol. 20. - P.128-154.

303. Parkinson J. An essay on the shaking palsy/ Parkinson J. London: Sherwood Neely and Jones, 1817. - 66 p.

304. Parkinson Study Group CALM-PDA randomized controlled trial comparing pramipexole with levodopa in early Parkinson's disease: Design and methods of the CALM-PD// Clin. Neuropharmacol. - 2000. - Vol.23, N 1. - P. 34-44.

305. Parsons C.G. Glutamate in CNS disorders as a target for drug development: an update/ C.G. Parsons, W. Danysz, G. Quack// Drug. News. Perspect. 1998. - Vol. 11, N 9. - P. 523-569.

306. Parsons C.G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data/ C.G. Parsons, W. Danysz, G. Quack// Neuropharmacology. - 1999. - Vol. 38, N.3. — P.735-767.

307. Paulus W. Corticonigral degeneration with neuronal achromasia and basal neurofibrillary tangles/ W. Paulus, M. Selim// Acta Neuropathol. — 1990. — Vol. 81, N1. — P.89-94.

308. Phelps M.E. Positron emission tomography provides molecular imaging

309. Of biological processes/ M.E. Phelps// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2000. - Vol.97, N16. -P.9226-9233.

310. Pirker W. 123I.beta-CIT SPECT in multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, and corticobasal degeneration/ W. Pirker, S. Asenbaum, G. Bencsits et al.// Mov. Disord. 2000. - Vol.15, N6. - P.1158-1167.

311. Podell M. Proton magnetic resonance imaging and spectroscopy identify metabolic changes in the striatum in the MPTP feline model of parkinsonism/ M.

312. Podell, M. Hadjiconstantinou, M.A. Smith, N.H. NeffЛ Exp. Neurol. 2003. -Vol. 179, N2.-P. 159-166.

313. Poewe W. H. Levodopa in Parkinson's disease: mechanisms of action and patophysiology of late failure/ W.H. Poewe, G. Wenning// Parkinson's disease and movement disorders. Baltimore, 1998. - P. 177-190.

314. Poewe W.The differential diagnosis of Parkinson's disease/ W. Poewe, G. Wenning// Eur. J. Neurol. 2002. - Vol.9, Suppl. 3. - S.23-S.30.

315. Poewe W. The role of COMT inhibition in the treatment of Parkinson's disease/ W. Poewe// Neurology. 2004. - Vol.62, Suppl. 1. - S.31-S.38.

316. Pondal M. Dementia and intellectual impairment in Parkinson's disease (PD). A controlled longitudinal study/ M. Pondal, F. Bermejo, T. Del Ser// XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. - Poster 4-12-08.

317. Quinn N. Multiple system atrophy the nature of the beast/ N. Quinn// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1989. - Suppl. 1. - S.78-S89.

318. Quinn N. Parkinson's disease/ N. Quinn// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1996. - Vol.85., N3. - P.528-529.

319. Rango M. Central nervous system trans-synaptic effects of acute axonal injury: a 1H magnetic resonance spectroscopy study/ M. Rango, D. Spagnoli, G. Tomei et al.// Magn. Reson. Med. 1995.- Vol. 33. - P.595-600.

320. Rascol O. The pharmacological therapeutic management of levodopa-induced dyskinesias in patients with Parkinson's disease/ O. Rascol// J. Neurol. 2000. - Vol. 247, Suppl. 2. - S.51-S57.

321. Rebeiz J.J. Corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia/ J.J. Rebeiz, E.H. Kolodny, E.P. Richardson// Arch. Neurol. 1968. - Vol.18, N1. -P.20-33.

322. Rektorova I. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson's disease: a national multicentre prospective randomized study/ I. Rektorova, I. Rektor, M. Bares et al.// Eur. J. Neurol. 2003. - Vol.10, N4. -P.399-406.

323. Richard I.H. Worsening of motor function and mood in a patient with Parkinson's disease after pharmacologic challenge with oral rivastigmine/ I.H.

324. Richard, A.W. Justus, N.H. Greig et al.// Clin. Neuropharmacol. 2002 - Vol.25, N6. - P.296-299.

325. Riederer P. Glutamatergic-dopaminergic balance in the brain. Its importance in motor disorders and schizophrenia/ P. Riederer, K.W. Lange, J. Kornhuber, W. Danielczyk// Arzneimittelforschung. 1992 . - Vol.42, N2. -P.265-268.

326. Righini A Thin section MR study of the basal ganglia in the differential diagnosis between striatonigral degeneration and Parkinson disease/ A. Righini, A. Antonini, M. Ferrarini et al. // J. Comput Assist. Tomogr. 2002. - Vol. 26, N 2. -P.266-271.

327. Riley D.E. Corticobasal ganglionic degeneration/ D.E. Riley, A.E. Lang, A. Lewis et al.//Neurology. 1990. - Vol.40, N 10. -P.1203-1212.

328. Riley D.E. Secondary Parkinsonism/ D.E. Riley// Parkinson's disease and movement disorders. 3nd ed. - Baltimore, 1998. - P.317-339.

329. Rosier M. The efficacy of cholinesterase inhibitors in treating the behavioural symptoms of dementia/ M. Rosier// Int. J. Clin. Pract. 2002. -Vol.127, Suppl.-S.20-S.36.

330. Ross B.D. In vivo magnetic resonance spectroscopy of human brain: The biophysical basis of dementia/ B.D. Ross, S. Bluml, R. Cowan et al.// Biophys. Chem. 1997. - Vol.68, N 1/3. - P. 161-172.

331. Rudkin T.M. Proton Magnetic Resonance Spectroscopy for the Diagnosis and Management of Cerebral Disorders/ T.M. Rudkin, D.L. Arnold// Arch. Neurol. 1999. - Vol.56, N 8. - P.919-926.

332. Ryoo H.L. Dopamine D3 receptor is decreased and D2 receptor is elevated in the striatum of Parkinson's disease/ H.L. Ryoo, D. Pierrotti, J.N. Joyce// Mov Disord. 1998. - Vol.13, N5. - P.788-797.

333. Sanchez-Ramos J.R. Visual hallucinations associated with Parkinson's disease/ J.R. Sanchez-Ramos, R. Ortoll// Arch. Neurol. 1996. - Vol.53, N 6. -P.1265-1268.

334. Sawle G.V. Movement disorders in clinical practice/ G.V. Sawle// Oxford, 2001.-228 p.

335. Scheltens P. Histopathologic correlates of white matter changes on MRI in Alzheimer's disease and normal aging/ P. Scheltens, F. Barkhof, D. Leys, et al.//Neurology. 1995. - Vol. 45, N 5. - P.883-888.

336. Schrag A. Clinical usefulness of magnetic resonance imaging in multiple system atrophy/ A. Schrag, D. Kingsley, C. Phatouros et al.//J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - Vol.65, N 6. - P.65-67.

337. Schrag A. Differentiation of atypical parkinsonian syndromes with routine MRI/ A. Schrag, C.D. Good, K. Miszkiel et al.// Neurology. 2000. -Vol.54, N3. -P.697-702.

338. Schrag A. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease: a community-based study/ A. Schrag, N. Quinn// Brain. 2000. - Vol. 123, N 4. -P. 2297-2305.

339. Schuff N. Different patterns of N-acetylaspartate loss in subcortical ischemic vascular dementia and AD/ N. Schuff, A.A. Capizzano, A.T. Du et al.// Neurology. 2003. - Vol. 61, N 2. - P. 358-364.

340. Seeman P. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors/ P. Seeman, T. Lee, Chau-Wong, K. Wong// Nature. 1976. - Vol. 261. — P.717-719.

341. Seibyl J.P. Iodine-123-beta-CIT and iodine-123-FPCIT SPECT measurement of dopamine transporters in healthy subjects and Parkinson's patients/ J.P. Seibyl, К. Marek, K. Sheff et al.// J. Nucl. Med. 1998. - Vol. 39, N 9.-P. 1500-1508.

342. Shafer R.A. The D3 dopamine receptor in cellular and organismal function/ R.A. Shafer, B. Levant// Psychopharmacology (Berl). 1998 - Vol.135, N 1. — P.l-16.

343. Shy G.M. A neurological syndrome associated with orthostatic hypotension/ G.M. Shy, G.A. Drager// Arch. Neurol. 1960. - Vol. 2, N 5. - P. 511-527.

344. Simoes F. In vivo localized proton MR spectroscopy in the striatum in Parkinson's disease/ F. Simoes, J.A. Ribiero, R. Scares et al.// Mov. Disord. -1996.-Vol.11, Suppl. 1.-S.178.

345. Singhrao S.K. New immunochemical evidence far a neuronal/oligodendroglial origin for corpora amylacea/ S.K. Singhrao, J.W. Neal, G.R. Newman et al.// Neuropahtol. Appl. Neurobiol. 1994. - Vol. 20, N 1. -P.63-66.

346. Snow B.J. Human positron emission tomographic 18F. fluorodopa studies correlate with dopamine cell counts and levels/ B.J. Snow, I. Tooyama, E.G. McGeer et al.// Ann. Neurol. 1993. - Vol.34, N 3. - P. 324-330.

347. Sokoloff L. Relation between physiological function and energy metabolism in the central nervous system/ L. Sokoloff// J. Neurochem. — 1977. -Vol. 29, N1.-P. 13-26.

348. Sonsalla P.K. Role of glutamate in neurodegeneration of dopamine neurons in several animal models of parkinsonism/ P.K. Sonsalla, D.S. Albers, G.D. Zeevalk// Amino Acids. 1998. - Vol.14, N1-3. - P.69-74.

349. Stacy M. Differential diagnosis of Parkinson'e disease and the parkinsonism plus syndromes/ M. Stacy, J. Jankovic// Neurol. Clin. 1992. -Vol.10, N3. — P. 341-359.

350. Strange P.G. New insights into dopamine receptors in the central nervous system/ P.G. Strange// Neurochem. Int. 1993. - Vol.22., N. 3. - P. 223236.

351. Summerfield C. Dementia in Parkinson disease: a proton magnetic resonance spectroscopy study/ C. Summerfield, B. Gomez-Anson, E. Tolosa et al.// Arch. Neurol. 2002. - Vol. 59, N 9. - P. 1415-1420.

352. Surmeir D.J. Coordinated expression of dopamine receptors in neostriatal medium spiny neurons/ D.J. Surmeir, W.J. Song, Z. Yan// J. Neurosci. 1996. - Vol.16, N. 3. - P.6579-6591.

353. Svensonn K.A. Behavioral and neurochemical data suggest functional differences between dopamine D2 and D3 receptors / K.A. Svensonn, A. Carlsson, R.M. Huff, T. Kling-Petersen, N. Waters/ Eur. J. Pharmacol. — 1994. — Vol. 263,N.l l.-P. 235-243.

354. Tanner C.M. Epidemiologic approaches to cortical-basal ganglionic degeneration/ C.M. Tanner// Mov. Disord. 1996. - Vol.11. - P.346-357.

355. Tatton W.G. Apoptosis in Parkinson's disease: signals for neuronal degradation/ W.G. Tatton, R. Chalmers-Redman, D. Brown, N. Tatton// Ann. Neurol. -2003. Vol. 53, Suppl 3.- S.61-S70; discussion S70-S72.

356. Taylor-Robinson S.D. A proton magnetic resonance spectroscopy study of the striatum and cerebral cortex in Parkinson's disease/ S.D. Taylor-Robinson, N. Turjanski, S. Bhattacharya et al.// Metab. Brain Dis. 1999. - Vol.14, N1. -P.45-55.

357. Tedeschi G. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging in progressive supranuclear palsy, Parkinson's disease and corticobasaldegeneration/ G. Tedeschi, I. Litvan, S. Bonavita et al.// Brain. 1997. - Vol. 120, Pt9.-P.1541—1552

358. TretiakofFC. Contribution a l'etude de l'anatomie pathologique du locus niger de Soemmering/ C. Tretiakoff. Paris, 1919. - 18 p.

359. Tsai G. Glutamatergic mechanisms in schizophrenia/ G. Tsai, J.T. Coyle// Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2002. - Vol.42, N 2. - P. 165-179.

360. Turjanski N. PET and the investigation of dementia in the parkinsonian patient/ N. Turjanski, D.J. Brooks// J. Neural. Transm. 1997. - Vol.51, Suppl. -S.37-S48.

361. Turjanski N. Parkinsonism associated with acute intracranial hematomas: an 18F. dopa positron emission tomography study/ N. Turjanski, B. Pentland, A.J. Lees et al.// Mov. Disord. 1997. - Vol.12, N 6. - P. 1035-1038.

362. Ukmar M. Corticobasal degeneration: structural and functional MRI and single-photon emission computed tomography/ M. Ukmar, R. Moretti, P. Torre et al.// Neuroradiology. 2003. - Vol.45, N10. - P.708-712.

363. Urenjak J. Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy unambiguously identifies different neural cell types/ J. Urenjak, S.R. Williams, D.G. Gadian et al.// J. Neurosci. 1993. - Vol.13. - P.981-989.

364. Uryu K. Age-dependent synuclein pathology following traumatic brain injury in mice/ K. Uryu, B.I. Giasson, L. Longhi et al.// Exp. Neurol. — 2003. — Vol. 184, N 1. -P.214-224.

365. Van Swieten J.C. Periventricular lesions in the white matter on magnetic resonance in the elderly/ J.C. Van Swieten, H.W. Van Den Hout, B.A. Van Ketel et al.// Brain. 1991. - Vol.114. - P.761-74.

366. Vanek Z. Dystonia in corticobasal degeneration/ Z. Vanek, J. Jankovic// Adv. Neurol. 2000. - Vol.82, N 1. - P.61-67.

367. Varrone A. (123)I.beta-CIT SPECT imaging demonstrates reduced density of striatal dopamine transporters in Parkinson's disease and multiple system atrophy/ A. Varrone, K.L. Marek, D. Jennings, et al.// Mov. Disord. — 2001.-Vol.16, N6.-P.1023-1032.

368. Vila M. The role of glial cells in Parkinson's disease/ M. Vila, V. Jackson-Lewis, C. Guegan, et al.// Curr. Opin. Neurol. 2001. — Vol.14, N 4. -P.483-489.

369. Vingerhoets F.J. Which clinical sign of Parkinson's disease best reflects the nigrostriatal lesion/ F.J. Vingerhoets, M. Schulzer, D.B. Calne, B.J. Snow// Ann. Neurol. 1997. - Vol. 41, N 1. - P. 58-64.

370. Wenk G.L. The effects of mitochondrial failure upon cholinergic toxicity in the nucleus basalis/ G.L. Wenk, W. Danysz, D.D. Roice// Neuroreport. 1996. - Vol 7, N 1. - P.1453-1456.

371. Wenk G.L. Potential therapies for a novel animal model of Alzheimer's disease chronic neuroinflammation of transgenic rats that overexpress human amyloid/ G.L. Wenk, B. Hauss-Wegrzyniak, L.M. Baker// Neurobiol. Aging. -1998.-Vol. 19, N2.-P. 129.

372. Wenning G.K. Clinicopathological study of 35 cases of multiple system atrophy/ G.K. Wenning, Y. Ben-Shlomo, M. Magalhres et al.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995. - Vol. 58, N 3. - P.160-166.

373. Wenning G.K. Multiple system atrophy: a review of 203 pathologically proven cases/ G.K. Wenning, F. Tison, Y. Ben Shlomo et al.//Mov. Disord. — 1997.- Vol.12, N3.-P.133-147.

374. Wenning G.K. What clinical features are most useful to distinguish definite multiple system atrophy from Parkinson's disease/ G.K. Wenning, Y. Ben-Shlomo, A. Hughes et al.// J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. - Vol. 68,N4.-P. 434-440.

375. Whone A.L. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study/ A.L. Whone, R.L. Watts, A.J. Stoessl et al.// Ann. Neurol. 2003. - Vol. 54, N 1. - P. 93-101.

376. Winblad B. Memantine in severe dementia: results of the M-BEST study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine)/ B. Winblad, N. Poritis// Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1999. - Vol.14, N5. - P.135-146.

377. Winikates J. Clinical correlates of vascular parkinsonism/ J. Winikates, J. Jankovic//Arch. Neurol. 1999. -Vol.56, N 1. - P.98-102.

378. Woods S.P. Prodromal frontal/executive dysfunction predicts incident dementia in Parkinson's disease/ S.P. Woods, A.I. Troster// J. Int. Neuropsychol. Soc. 2003. - Vol.9, N1. - P. 17-24.

379. Wu J.C. Correlation of intellectual impairment in Parkinson's disease with FDG PET scan/ J.C. Wu, R. Iacono, M. Ayman et al.// Neuroreport. 2000. -Vol.11,N 10.-P.2139-2144.

380. Yagishita A. Progressive supranuclear palsy: MRI and pathological findings/ A. Yagishita, M. Oda// Neuroradiology. 1996. - Vol.38, Suppl 1. — S.60-S.66.

381. Yamanouchi H. Neurological signs and frontal white matter lesions in vascular parkinsonism. A clinicopathologic study/ H. Yamanouchi, H. Nagura// Stroke. 1997. - Vol.28, N5. -P.965-969.

382. Yasuoka Т. A case of corticobasal degeneration of which movemental disturbances were improved by administration of amantadine/ T. Yasuoka, M. Ikeda, N. Maki et al.// No To Shinkei. 2001. -Vol. 53, N.8. - P.781-785.

383. Yekhlef F. Routine MRI for the differential diagnosis of Parkinson's disease, MSA, PSP, and CBD/ F. Yekhlef, G. Ballan, F. Macia et al.// J. Neural. Transm. -2003. Vol.110, N2. - P. 151-169.

384. Yeterian E.H. Striatal connections of the parietal association cortices in rhesus monkeys/ E.H. Yeterian, D.N. Pandya// J. Comparat. Neurology. 1993. — Vol.332, N1.-P.175-197.

385. Yoshimura M. Pathological basis for dementia in elderly patients with idiopathic Parkinson's disease/ M. Yoshimura// Eur. Neurol. 1988. — Vol.28, Suppl 1. - S.29-S35.

386. Zarow C. Neuronal loss is greater in the locus coeruleus than nucleus basalis and substantia nigra in Alzheimer's and Parkinson's diseases/ C. Zarow, S.A. Lyness, J.A. Mortimer, H.C. Chui// Arch. Neurol. 2003. - Vol.60, N 3. -P.337-341.

387. Zheng X.N. MRS study on lentiform nucleus in idiopathic Parkinson's disease with unilateral symptoms/ X.N. Zheng, X.C. Zhu, L.X. Ruan et al.// J. Zhejiang. Univ. Sci. 2004. - Vol.5, N2. - P.246-250.

388. Zijlmans J.C. MRI in patients with suspected vascular parkinsonism/ J.C. Zijlmans, H.O. Thijssen, O.J. Vogels et al. / Neurology. 1995. — Vol.45, N12. — P.2183-2188.

389. Zijlmans J.C. The L-dopa response in vascular parkinsonism/ J.C. Zijlmans, R. Katzenschlager, S.E. Daniel, A.J. Lees// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - Vol. 75, N4. - P.545-547.386

Оглавление диссертации Литвиненко, Игорь Вячеславович :: 2004 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Литвиненко, Игорь Вячеславович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Литвиненко, Игорь Вячеславович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций