Клинико-диагностические аспекты эктопии шейки матки у пациенток с папилломавирусной инфекцией

Овсянкина, Наталья Леонидовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-диагностические аспекты эктопии шейки матки у пациенток с папилломавирусной инфекцией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Овсянкина, Наталья Леонидовна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-диагностические аспекты эктопии шейки матки у пациенток с папилломавирусной инфекцией

На правах рукописи

005006382

ОВСЯНКИНА НАТАЛЬЯ ЛЕОНИДОВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКТОПИИ ШЕЙКИ МАТКИ У ПАЦИЕНТОК С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ДЕК 2011

Москва-2011

005006382

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственной медицинской академии» Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мелехова Наталья Юрьевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Зароченцева Нина Викторовна доктор медицинских наук Межевитинова Елена Анатольевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»

Защита состоится «_»_2011 г., в_на заседании

диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22А).

Автореферат разослан «_»_2011 года .

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Я.З. Зайдиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Актуальность. Последние годы ведется активная дискуссия о тактике ведения пациенток с эктопией шейки матки. Рядом отечественных исследователей эктопия шейки матки позиционируется как состояние гистофизиологической нормы не нуждающееся в терапевтических мероприятиях (Прилепская В.Н., Кондриков Н. И., 2003).

По данным литературы частота встречаемости эктопии в различных формах соответствует 38,8%, среди молодых нерожавших женщин - 22,0%, в структуре гинекологической заболеваемости -9,0%, в структуре патологии шейки матки - 50,0% (Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов A.B., 2002).

В наше время термин «псевдоэрозия» следует считать уходящим, сыгравшим свою позитивную роль в истории изучения эрозий и эктопий шейки матки и уступающим свое место термину эктопия, появившемуся в связи с широким внедрением в практику врача-гинеколога кольпоскопии. «Эктопия» применительно к шейке матки означает несвойственное, нетипичное расположения цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки матки.

В норме физиологическая эктопия сопровождается процессом доброкачественной метаплазии, которая в среднем завершается за 12 -18 месяцев, однако у подавляющего большинства женщин с эктопиями эпидермизация замедлена. По данным ряда авторов, факторами, инициирующими нарушение процессов метаплазии, являются иммунологические, гормональные (гиперэстрогения), инфекционные заболевания (Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2004).

Одним из экзогенных факторов, влияющим на течение эктопии является вирус папилломы человека (ВПЧ). Причем, если ранее аденокар-цинома шейки матки рассматривалась как гормонально-зависимое заболевание, то на современном этапе установлено, что основными ассоцианта-ми железистого поражения шейки матки является ВПЧ 18 и 45 типов (Мелехова Н.Ю., Манухин И.Б., Козаченко В.П. и соавт., 2008).

Различные типы ВПЧ были выявлены в 99,7% биоптатов, взятых у больных раком шейки матки по всему миру, как при плоскоклеточных карциномах, так и при аденокарциномах (Boyle P., Autier Р., Waggonoer S., 2003).

Мишенью для воздействия онкогенных типов ВПЧ является зона трансформации шейки матки, где и развиваются предраковые изменения шейки макти (Подистов Ю.И.,2005).

Выявление ВПЧ высокого риска молекулярными методами не позволяет установить стадию инфекции, однако однозначно указывает на наличие или отсутствие инфекции. Многочисленные исследования в обла-

сти молекулярной диагностики направлены на поиск методик, отражающих потенциал ВПЧ и его активность. В работах последних лет большое внимание уделяется вирусной нагрузке и установлению порога клинически значимого количества вируса (МоЬе^ М., СшШуббоп I., \Vilander Е., 2005).

Актуальность данной проблемы определяется, прежде всего, тем, что не существует окончательного алгоритма диагностики и тактики ведения пациенток при сочетании эктопии шейки матки и перси-стирующей ПВИ. Это нередко приводит к прогрессу заболевания и развитию плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки, а по последним данным и железистых форм онкопатологии.

Отсутствие единства в классификации патологических состояний шейки матки, оценки их прогностической значимости и лечения приводит к тому, что на практике возрастает количество как необоснованных хирургических вмешательств на шейке матки, так и случаев консерватизма в отношении данной патологии.

Комплексное обследование женщин с эктопией шейки матки и папилломавирусной инфекцией должно содержать вполне определенный набор диагностических процедур, что позволит определить онкологический потенциал ВПЧ инфицирования у пациенток с эктопией, а также дифференцировано подойти к выбору алгоритма врачебных действий.

В доступной литературе данные о тактике ведения пациенток с эктопией шейки матки и папилломавирусной инфекцией противоречивы. Это и определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования - оптимизация тактики ведения пациенток с эктопией шейки матки и папилломавирусной инфекцией.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту инфицированное™ вирусом папилломы человека среди пациенток с эктопией шейки матки.

2. Выявить факторы риска инфицирования ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки.

3. Определить онкопотенциал ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки.

4. На основании морфологических и молекулярно-биологических методов диагностики разработать тактику ведения пациенток с эктопией шейки матки и папилломавирусной инфекцией.

5. Оценить эффективность разработанной тактики ведения пациенток с эктопией шейки матки и ПВИ.

Научная новизна

Впервые выявлена инфицированность ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки молодого репродуктивного возраста, которая составила 49,0%. Установлено, что патологическое течение эктопии шейки матки обусловлено не только ВПЧ инфекцией, но и высокими цифрами вирусной нагрузки, которая составила 52,9% (особенно по 18 типу - 15,7 %). Из них: по 45 типу - 14,3%, по (16+ 18) - 7,1%, по 16 - 5,7%, по 31 типу - 4,3%, по 33 - 2,9%, по 52 - 2,9%. Установлено, что наряду с высокими цифрами вирусной нагрузки по ВПЧ, маркером патологического течения ВПЧ инфекции является экспрессия онкопро-теина Е7 в цервикальных пробах. Предложен лечебно-диагностический алгоритм ведения пациенток с эктопией шейки матки и вирусом папилломы человека в зависимости от формы ВПЧ (интегрированная или эписомальная). Вакцинация пациенток с физиологической эктопией шейки матки может быть позиционирована как профилактика рака шейки матки.

Практическая значимость

Установленные комплексные диагностические критерии эктопии шейки матки, такие как: кольпоскопические, морфологические и молекулярно-биологические следует рекомендовать для современной диагностики патологии шейки матки.

Выявление ВПЧ, его типа, определение количественной вирусной нагрузки и онкопротеина Е7 позволят определить онкологический потенциал, а также составить прогноз заболевания у пациенток с эктопией шейки матки и папилломавирусной инфекцией в современных ЛПУ.

Предложена лечебно-диагностическая тактика ведения пациенток в зависимости от формы ПВИ, показателей количественной вирусной нагрузки и наличия онкопротеина Е7.

Положения, выносимые на защиту

1. Курение, высокий промискуитет, ранняя половая жизнь, пренебрежение барьерными методами контрацепции являются факторами риска инфицирования ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки.

2. Основным фактором неблагоприятного течения эктопии шейки матки является выявление у пациенток ВПЧ ВКР с высокой вирусной нагрузкой.

3. Высокая вирусная нагрузка в сочетании с экспрессией онкопротеина Е7 определяют тактику ведения пациенток с эктопией шейки матки и папилломавирусной инфекцией.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии ФПК ППС; совместной конференции кафедр акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, акушерства и гинекологии с курсом пренатальной диагностики, акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ (Смоленск, 2010), на заседании проблемной комиссии по материнству и детству СГМА (Смоленск, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 работы в ведущих рецезируемых научных журналах, определенных ВАК РФ.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный метод и методические рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику ООО Медицинского Центра «Гинея», Областного центра планирования семьи для детей и подростков Смоленского областного врачебно-физкультурного диспансера г. Смоленска; используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ФПК и ППС, акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ.

Личное участие автора в проведенном исследовании

Автором лично было проведено кольпоскопическое обследование 4700 женщин в возрасте от 18 до 25 лет, из них в исследование включены 105 пациенток с эктопией шейки матки, которым были проведены осмотр, анкетирование, комплексное обследование (гинекологическое обследование, кольпоскопия, забор мазков на флору и онко-цитологию, обследование на ИППП и TORH-инфекции, взятие биопсии с шейки матки для гистологического исследования, определение ВПЧ, его типа, количественной вирусной нагрузки методом ПЦР Real time, определение онкопротеина Е7 методом НАСБА). После проведенного обследования определенным группам женщин проводилась лазерная деструкция, внутривенное введение противовирусного препарата панавир. Затем осуществлялось динамическое наблюдение за пациентками, оценивалась эффективность лечения через 1,5, 3, 6, 12 месяцев путем проведения кольпоскопического, цитологического исследований, ВПЧ тестирования, определения вирусной нагрузки и онкопротеина Е7, оценивались результаты. На каждую пациентку за-

поднялась карта обследования, разработанная автором, в которой учитывались данные анамнеза, объективного и дополнительных методов исследования, а также результаты лечения.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы 112 отечественных и 83 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 28 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для достижения намеченной цели и решения поставленных задач нами было проведено кольпоскопическое обследование шейки матки у 4700 женщин за период с 2006 по 2009 годы. Исследования проводились на базе ООО Медицинского Центра «Гинея». Из них в наше исследование вошли 105 женщин с эктопией шейки матки в возрасте от 18 до 25 лет, которые были разделены нами на 3 группы в зависимости от вирусной нагрузки по ВПЧ. В 1-ю группу вошли 35 женщин с эктопией шейки матки в цервикальных образцах которых не определялся ВПЧ. 2-ю группу составили 35 пациенток с эктопией шейки матки и персистирующей ПВИ с низкой вирусной нагрузкой по ВПЧ, а 3-ю - 35 женщин с эктопией шейки матки и персистирующей ПВИ с высокой вирусной нагрузкой.

Расширенная кольпоскопия проводилась с помощью коль-поскопа ЗДМ-1 со стандартным увеличением 15 и 20 раз, с видиоадап-тером и цветным фильтром. Для верификации кольпоскопических картин нами применялась Международная кольпоскопическая терминология, обновленная Международной ассоциацией по патологии шейки матки и кольпоскопии (Барселона, 2003 г).

Цитологическое исследование. Забор материала с наружной порции шейки матки и из цервикального канала осуществлялся с помощью шпателя Эйра и ложечками Фолькмана. Использовалась окраска по Папаникалау. Оценка цитологических заключений проводилась на основании классификации Папаникалау, системе ЦИН и Ве1е5с1а.

Морфологическое исследование. Пациенткам 2-й и 3-й групп под контролем кольпоскопии производили прицельную конхотомную биопсию шейки матки. Морфологическое исследование биопсийного и операционного материала проводилось на парафиновых срезах по стандартной методике, используя окрашивание гемотоксилином и

эозином и пикрофуксином по ванн Гизону. Обзорный морфологический анализ производили на световом микроскопе «Биолам» под увеличением хЮО, х200, х400, х900 (масляная иммерсия). Для микрофотографирования использовалась пленка Kodak 100 Gold. Критериями папилломавирусного поражения являлось наличие койлоцитарной ати-пии в цитологическом и морфологическом материале, а также акантоз, паракератоз, дискариоцитоз и различные степени цервикальной интра-эпителиальной неоплазии.

Диагностика ИППП и тестирование на ВПЧ проводилось методом полимеразной цепной реакции и методом в реальном времени. Материалом являлись мазки с поверхности шейки матки и церви-кального канала.

Определение вирусной нагрузки по высокоонкогенным типам ВПЧ проводилось методом ПЦР Real time. Технология данного метода основана на измерении флуоресцентного сигнала в каждом цикле амплификации. Интенсивность сигнала была пропорциональна концентрации конечного продукта ПЦР. Важнейшей особенностью метода являлась синхронизация регистрации и амплификации. Вирусная нагрузка измерялась нами в lg х 105 генома данного типа вируса папилломы человека. Низкая вирусная нагрузка соответствовала < 31g х 105, значимая - от 31g до 51g х 105 и высокая вирусная нагрузка - > 51g х 105.

Метод определения онкопротеина Е7

Дня определения онкопротеина Е7 применялась технология амплификации нуклеиновых кислот NASBA, которая нами была использована в тесте PreTest HPV-Proofer (NorChip) для выявления полноразмерной мРНК гена Е7. Тест основан на амплификации РНК и предназначен для выявления мРНК пяти типов ВПЧ (16,18,31,33,45).

Пациенткам с эктопией шейки матки и высокой вирусной нагрузкой проводилось комбинированное лечение, включающее лазерную вапоризацию на 5-7 дни менструального цикла и противовирусную терапию отечественным препарат системного действия панавир, 0,004% раствор в виде 5 внутривенных инъекций с интервалом 24 - 36 часов.

Методы статистической обработки

Все полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики. Среднюю статистическую М, среднее квадратичное отклонение, вычисляли с помощью компьютерной программы Ehi Info версия 6.0. Достоверность отличий оценивали непараметрическими критериями Вилкоксона-Манна-Утни для несвязанных совокупностей и методами вариационной статистики с определением критериев достоверности по Стъюденту-Фишеру.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Частота встречаемости эктопии шейки матки в различных формах, по данным Департамента здравоохранения Смоленской области, за период 2005-2008 гг. составила 37,5%, в структуре гинекологической заболеваемости - 34,7%, среди патологии шейки матки - 48,3%.

Проведено комплексное обследование 105 женщин с эктопией шейки матки в возрасте от 18 до 25 лет. Средний возраст обследованных пациенток составил 20±1 год и достоверно не отличался по группам. Возраст пациенток 1-й группы в среднем составил 18,9 ± 0,3 лет, 2-й группы - 19,9 ± 0,4, 3-й - 21,4 ± 0,4 года.

Сравнивая социальный статус пациенток, нами было установлено, что в 1-й группе преобладали студенты и служащие, во 2-й - все слои примерно распределились поровну, а в 3-й группе больше всего было студентов и домохозяек.

Важным по нашему мнению, является выделение факторов риска инфицирования ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки, что подтверждается данными литературы (Роговская С.И., 2003). Проведенный нами анализ факторов риска у пациенток, включенных в исследование, показал, что ведущими из них являются: курение (39,0%), высокий промискуитет (58,1%), ранняя половая жизнь (31,5%), перенесенные инфекции, передаваемые половым путем (56,2%).

Выявленные факторы риска достоверно чаще отмечались во 2-й и особенно в 3-й группах (р<0,01), что подтверждает литературные данные о ранней половой жизни и высоком промискуитете как факторах, способствующих персистенции врожденных эктопий, неблагоприятно влияющих на процессы трансформации ЦЭ в МПЭ. Из всех обследованных женщин интенсивно курили 41 (39,0%), причем 65,7% составили пациентки 3-ей группы, 31,4% - 2-ой группы, и лишь 20,0% - 1-й группы (р<0,01) (рис. 2.)

Средний возраст начала половой жизни 1-й группы составил 17,4±0,5, 2-й - 16,9+0,6 и 3-й - 17,0±0,4 лет. Существенной разницы между средним возрастом начала половой жизни у пациенток 3-х групп выявлено не было. Однако в 1-й группе наблюдалось достоверно меньшее количество пациенток, возраст начала половой жизни которых составлял 15 и 16 лет.

Жалобы, которые предъявляли пациентки всех 3-х групп (дискомфорт, обильные выделения из половых путей) характерны не только для эктопии шейки матки, но и связаны с сопутствующими ИППП.

При обследовании пациенток всех трех групп выявлена высокая частота перенесенных сексуально-трансмиссивных заболеваний, что совпадает с данными других исследователей о влиянии этих заболеваний на микроэкологию влагалища у женщин (Краснополь-

скийВ-И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондри-ков Н.И., 1999; Прилепская В.Н., 2003; Быковская О.В., 2008).

Анализируя данные бактериоскопического исследования мазков из влагалища, обследования на ИППП и TQRC-инфекции, отмечено что у пациенток 2-й и особенно 3-й групп наблюдались нарушения влагалищного биоценоза и снижение иммунитета.

В результате комплексного микробиологического обследования вагинального содержимого у пациенток с эктопией шейки матки и ПВИ установлено нарушение микроэкологии влагалища. Воспалительный тип мазка встречался во 2-й и особенно в 3-й группах в 38,0% и 43% соответственно по сравнению с 1-й группой - 14% случаев (р<0,05). Женщинам с воспалительным типом мазка бактериологическое исследование содержимого влагалища с определением чувствительности к антибиотикам.

Пациентки всех групп были обследованы на сексуально-трансмиссивные заболевания методом ПЦР, которые выявлены в 1-й группе у 11 (31,4%), во 2-й группе у 22 (62,9%) и у 26 (74,3%) женщин (р>0,05).

В 1-й группе вагинальный кандидоз определялся в 5 (14,3%) случаях, урогенитальный хламидиоз в 2 (5,7%), уреаплазмоз - в 3 (8,6%) и генитальный герпес в 1 (2,9%) случае.

Во 2-й группе обнаружены: урогенитальный кандидоз -у 7 (20,0%), у 2 (5,7%) - уреаплазмоз, хламидиоз - у 3 (8,6%), у 1 (2,9%) трихомониаз, у 1 (2,9%) - микоплазмоз.

При обследовании пациенток 3-й группы результаты распределились следующим образом: у 10 (28,6%) женщин был выявлен вагинальный кандидоз, у 2 (5,7%) - микоплазмоз, у 3 (8,6%) - трихомониаз, у 3 (8,6%) - генитальный герпес, у 5 (14,3%) - хламидиоз, у 2 (5,7%) - ЦМВ-инфекция, у 1 (2,9%) - Вирус Эпштейн-Барра (поздний) и у 3 (8,6%) - герпес тип II. Общее количество выявленных ИППП в 3-й группе составило 24 (68,6%) случая.

Полученные результаты, подтверждают данные литературы о том, что нарушение микробиоценоза влагалища и ИППП являются факторами риска инфицирования ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки (Прилепская В.Н.,2003; Быковская О.В., 2008).

Врожденная эктопия с нормальной метаплазией протекает бессимптомно, поэтому проводились дополнительные методы обследования.

При расширеной кольпоскопии у всех 105 женщин имелись признаки эктопии - смещение цилиндрического эпителия на участок влагалищной части шейки матки.

При оценке размеров эктопии шейки матки пациенток 3-х групп диаметр их практически не отличался между собой. Поэтому

можно предположить, что размеры эктопии существенно не влияют на её течение.

При расширенной кольпоскопии в 91,4% случаев у пациенток 1-й группы отмечалась нормальная кольпоскопическая картина - эктопия в виде цилиндрического эпителия или различных степеней ЗТ. Во 2-й группе эта картина наблюдалась в 51,4%, а в 3-й в 40,0% случаев.

Аномальные кольпоскопические картины наблюдались у 17 (48,6%) пациенток во 2-й группе и у 21 (60,0%) в 3-й группе (в виде ацидофильного эпителия, пунктаций, мозаики, лейкоплакии, йод-негативных зон, атипической васкуляризации, сочетании кольпоскопических картин), что характерно для ВПЧ поражения шейки матки. У женщин 3-й группы преобладали пунктации и мозаика, что характерно для более выраженных процессов пролиферации эктопии с зоной трансформации.

Как метод скрининга проводилось цитологическое исследование мазков из цервикального канала с оценкой результатов по классификации ЦИН, Bethesda и ПАП - Smae. В 1-й группе I тип мазка по системе ПАП-smear определялся у 80,0% женщин, что по системе ЦИН соответствовало ЦБО, а по системе Bethesda - NORMAL. II тип мазка выявлялся у 20,0% пациенток 1-й группы, по системе ЦИН это соответствовало ЦВП, а по системе Bethesda - REACTIVE. III тип мазка в 1-й группе выявлен не был.

В то же время у 16 (45,7%) женщин 2-й группы цитологическая картина соответствовала REACTIVE по системе Betesda, ЦИН II- по системе ЦИН и ЦВП - по системе ПАП-smear. В 10 (28,6%) случаях цитологические мазки были расценены как ASC-US (ПАП-П, ЦВП), в 2 (5,7%) -LSIL (ЦИН I, ПАП-Ш), в 3 (8,6%) - HSIL (ПАП-Ш, ЦИН П, III), AGC -в 1 (2,9%) и в 3 (8,6%) -NORMAL (ЦБО, ПАП-1).

У женщин 3-й группы преобладала ASC-US (ПАП-П, ЦВП) -в 16 (45,7) случаях, в 9 (25,7%) - LSIL (ЦИН I, ПАП-III) - в 6 (17,1%) -REACTIVE (ПАП- П, ЦВП), в 1 (2,9%) - HSIL (ПАП-Ш, ЦИН П-Ш), в 3 (8,6%) - AGC. I тип мазка у пациенток 3-й группы отсутствовал.

Из этих данных видно, что терминологическая система Betesda является наиболее подробной, позволяет отдифференцировать патологические цитологические аспекты от нормальных и использовалась нами с целью повышения эффективности цервикального скрининга для интерпретации цервикальных мазков.

Морфологическое исследование биоптата шейки матки проводилось нами лишь у пациенток 2-й и 3-й групп с соблюдением всех этических норм, в частности, с каждой пациенткой было подписано добровольное информированное согласие. Во 2-й группе у 21 (60,0%) пациентки выявлены морфологические признаки эктопии и ПВИ в ви-

де койлоцитов. В 3-й группе у 26 (74,3%) женщин - морфологические признаки эктопии и ПВИ в виде дискариоцитов, акантоза, а также ЦИН различной степени 10 (28,6%) , что может свидетельствовать об интегрированной форме ПВИ.

Также проводилось определение типов вирусов, т.к. разные типы вирусов могут вызвать разные формы рака шейки матки. При типирова-нии ВПЧ во 2-й группе женщин в 7 (20,0%) случаях выявился 16 тип ВПЧ, который может вызвать плоскоклеточный рак шейки матки. На 2-м месте 45 и (16+18) типы ВПЧ - по 5 (14,3%) случаев, 18 тип - 6 (17,1%), 31 тип -3 (8,6%), 33 тип - 2 (5,7%), 52, 56, и 62 типы - по 1 (2,9%). В 3-й группе на 1 месте оказался 18 тип ВПЧ - 8 (22,9%) случаев, который при определенных условиях может привести к плоскоклеточному раку шейки матки. На 2-м месте - 45 (17,1%) тип, 16 тип составил 5 (14,3%) случаев. Результаты определения типов ВПЧ представлены в таблице.

Таблица.

Определение типов ВПЧ

Тип ВПЧ 2-я группа (п=35) 3-я группа (п=35) Достоверность различий по критерию Фишера

абс. абс. II -III

Ф Р

6 2 5,7 1 2,9 3,24 <0,01

11 2 5,7 1 2,9 1,81 <0,05

16 7 20,0 5 14,3 1,15 >0,05

18 6 17,1 9 25,7 1,06 >0,05

31 3 8,6 2 5,7 2,49 <0,01

33 2 5,7 3 8,6 2,45 <0,01

45 5 14,3 6 17,1 0,59 >0,05

16+18 5 14,3 4 11,4 0,47 >0,05

52 1 2,9 2 5,7 1,43 >0,05

56 1 2,9 1 2,9 1,43 >0,05

62 1 2,9 1 2,9 0,00 >0,05

Однако само по себе наличие инфицирования ВПЧ ВКР не является предраковым состоянием. Учитывая высокий онкологический потенциал папилломавирусов, выявленных у пациенток 2-й и 3-й групп проводилось определение количественной вирусной нагрузки по ВПЧ ВКР методом ПЦР в реальном времени. Из 35 образцов пациенток 2-й группы 30 (85,7%) оказались валидными, 5 (14,3%) невалидных образцов учитывались нами как без нагрузки, в 17 (48,6%) случаях вирусная нагрузка определялась как малозначимая, в 12 (34,3%) - значимая и лишь в

3(8,6%) - повышенная. У женщин 3-й группы высокая вирусная нагрузка выявлена в 14 (40,0%) случаях, значимая - в 10 (28,6%) и малозначимая -в 7(20,0%). 4 (11,4%) невалидных образца расценивались нами как без нагрузки. Высокие цифры вирусной нагрузки (повышенная и значимая) составили 52,9% (особенно по 18 типу - 15,7%). Из них по 45 - 14,2%, по16 - 8,6%, по (16+18) - 7,1, по 31 - 4,3%, по 33 и 52 - 2,9%.

Следующим этапом нашего исследования являлось определение онкопротеина Е7 в цервикальных образцах методом НАСБА по 5 основным типам ВПЧ (16, 18,45, 31, 33). Преобладание выявленной значимой экспрессии онкопротеина Е7 (82,8%) у пациенток 3-й группы по сравнению со 2-й группой (10,7%) может свидетельствовать об интегрированной форме ВПЧ ВКР и о высоком риске развитая рака шейки матки (рис. 1).

После проведенного обследования пациенткам 1-й группы предложена вакцинация бивалентной вакциной «Церварикс» или квадрива-лентной вакциной «Гардасил». Лечение пациенток 2-й группы проведено противовирусным препаратом панавир в виде 5 внутривенных инъекций с интервалом 24-48 часов. Пациенткам 3-й группы проводилось комбинированное лечение: деструктивное (лазерная вапоризация) и внутривенное введение 5 инъекций 0,004% препарата панавир.

Эффективность лечения оценивалась нами через 15, 3, 6, 12 месяцев. Критериями эффективности терапии являлись исчезновение аномального эпителия или каких-либо других изменений на шейке матки при расширенной кольпоскопии, нормализация картины цитологических мазков из цервикального канала, отсутствие ВПЧ ВКР в цервикальных образцах или снижение вирусной нагрузки, отсутствие онкопротеина Е7 в цервикальных пробах. Пациентки не прошедшие лечения находились под наблюдением в течение 1 года.

Через 6 месяцев после проведенного лечения нормальные коль-поскопические аспекты в виде ЦЭ и различных степеней ЗТ отмечались у 32 (91,4%) пациенток 2-й группы и у 33 (94,3%) женщин 3-й группы. Существенно изменились результаты цитологического исследования. Так, в 3-й группе из 29 пролеченных женщин у 21 (72,4%) цитологическая картина соответствовала NORMAL (ЦБО, ПАП-1), у 5(17,2%) - REACTIVE (ЦВП, ПАП-П), у 3 (10,3%) - ASC-US (ЦВП, ПАП-П) (р<0,05). Из 35 пролеченных женщин 2-й группы NORMAL (ЦБО, ПАП-1) наблюдалась у 14 (40,0%), REACTIVE (ЦВП, ПАП-П) - у 9 (25,7%), ASC-US (ЦВП, ПАП-П) - у 3 (8,6%), LSIL (ЦИН I, ПАП-П), - у 5 (14,3%), HSIL (ЦИН П-Ш, ПАП-Ш) - у 2 (5,7%) и AGC - у 2 (5,7%).

Без экспрессии Незначимая

Незначимая ■ Значимая

Значимая

Рис. 1. Экспрессия онкопротеина Е7 до лечения.

II группа

III группа

17.2

II группа

" 42.9

53.5

Без экспрессии Без экспрессии

Незначимая Незначимая

■ Значимая ■ Значимая

Рис. 2. Экспрессия онкопротеина Е7 через 12 месяцев после лечения.

При определении вирусной нагрузки по ВПЧ ВКР через 6 месяцев после лечения во 2-й и особенно в 3-й группе отмечено увеличение количества пациенток, в цервикальных образцах которых вирусная нагрузка по ВПЧ достоверно снизилась (р<0,05). Так у пациенток 2-й группы вирусная нагрузка не определялась у 20 (57,1%), малозначимая вирусная нагрузка определялась у 13 (40,0%) пациенток, значимая у 2(5,7%). В 3-й группе вирусная нагрузка отсутствовала у 2 (79,3%), у 4 (13,8%) определялась малозначимая и у 2 (6,9%) - значимая.

На рис. 2 видно, что во 2-й группе через 12 месяцев после лечения незначимая экспрессия онкопротеина Е7 составила 53,5%, зна-

чимая - 3,6% а у 42,9% женщин ее не выявлено. В 3-й группе женщин экспрессия онкопротеина Е7 не выявлена в 75,9%, в 13,8% определялась как незначимая и лишь в 10,3% - значимая.

Исходя из полученных данных можно сделать вывод о том, что у женщин с высокой и значимой вирусной нагрузкой и при наличии в цер-викальных образцах онкопротеина Е7, который свидетельствует об интегрированной форме ВПЧ ВКР и способствует канцерогенезу, наибольшая эффективность лечения достигается при применении деструктивных методов лечения, что согласуется с литературными данными.

По нашему мнению, пациентки с эписомальной формой ВПЧ ВКР, т.е. с низкой вирусной нагрузкой и отсутствием онкопротеина Е7 не нуждаются в деструктивном лечении, а лишь в противовирусной терапии и динамическом наблюдении в течение 1 года.

Полученные результаты подтвердили ряд исследований и литературных данных о том, что противовирусный препарат панавир способствует активации процессов апоптоза (прогрессированного суицида инфицированных клеток) и ускоряет процессы элиминации ВПЧ.

ВЫВОДЫ

1. Среди пациенток с эктопией шейки матки в возрасте от 18 до 25 лет частота инфицирования ВПЧ составила - 49,0%, причем 18 тип ВПЧ определялся у 42,8% женщин, 16 тип - у 34,3%, 45 тип -у 31,4%, 31 и 33 типы - по 14,3%, (16+18) - 25,7%, 6 и 11 - по 8,6% каждый, 52, 56, 62, типы - по 5,8% каждый. Из них значимая вирусная нагрузка по ВПЧ выявлена у 28,6% женщин, повышенная - у 24,3%.

2. Основным фактором патологического течения эктопии шейки матки является ВПЧ с преобладанием 18 типа (28,6%). Курение (39,0%), высокий промискуитет (58,0%), ранняя половая жизнь (31,5%), пренебрежение барьерными методами контрацепции (28,6%) являются факторами риска инфицирования ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки.

3. Экспрессия онкопротеина Е7 на фоне высокой вирусной нагрузки по ВПЧ в цервикальных образцах у пациенток с эктопией шейки матки является неблагоприятным прогностическим критерием для развития предракового процесса и рака шейки матки.

4. Наличие у пациенток молодого репродуктивного возраста эктопии шейки матки с персистирующей ПВИ в сочетании с высокой вирусной нагрузкой и наличием онкопротеина Е7 в цервикальных образцах определяет активную тактику ведения, включающую хирургическое лечение.

5. Наличие у пациенток молодого репродуктивного возраста эктопии шейки матки с персистирующей ПВИ в сочетании с низкой вирусной нагрузкой определяет консервативную тактику ведения -применение противовирусного препарата панавир, а у пациенток с высокой вирусной нагрузкой - комбинированное лечение (лазерная вапоризация и противовирусный препарат панавир. Пациентки с эктопией шейки матки без признаков ПВИ подлежат вакцинации и наблюдению 1 раз в год.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эктопия шейки матки при отсутствии инфицирования ВПЧ является гистофизиологической нормой и не требует лечения. С целью профилактики ВПЧ инфекции женщинам до 25 лет рекомендуется проведение вакцинации: цервариксом - 3 дозы с интервалом между ними в 1 и 6 месяцев от первого введения (0,1,6) или гардасилом -3 дозы с интервалом между ними в 2 и 6 месяцев. В дальнейшем проводится наблюдение 1 раз в 6 месяцев.

2. Пациенткам с эктопией шейки матки в сочетании с ПВИ и низкой вирусной нагрузкой показана противовирусная терапия направленная на ускорение процессов элиминации вируса. Наблюдение осуществляется 1 раз в 6 месяцев.

3. Терминологическая система ВеШевск, является наиболее подробной, позволяет более четко отдифференцировать патологические цитологические аспекты от нормальных и может использоваться с целью повышения эффективности цитологического скрининга, а также может служить для более эффективной передачи информации от лабораторий к клиницистам.

4. Пациентки с эктопией шейки матки в сочетании с ПВИ и высокой вирусной нагрузкой и экспрессией онкопротеина Е7 подлежат комбинированному лечению, включающему лазерную вапоризацию и противовирусную терапию. После проведенного лечения рекомендуется наблюдение через 1,5, 3, 6 и 12 месяцев с определением вирусной нагрузки и экспрессии онкопротеина Е7.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Овсянкина Н.Л., Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Черняко-ваА.Л. Клинико-диагностические аспекты эктопии шейки матки // Естественные и технические науки. - 2011. - №4. - С. 236-240.

2. Овсянкина Н.Л., Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Черняко-ва А.Л. Эктопия шейки матки и папилломавирусная инфекция // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2011.-Т. 9. №3. - С. 76-79.

3. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю., Овсянкина Н.Л., Кондратенко H.H., Калоева З.В., Шкредова И.Н., Сухарева И.Г., Фомичев В.В., Харитонова Л.И. Кольпоскопия и патология шейки матки: Учебно-методическое пособие. - Смоленск, 2005. - 60 с.

4. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Харитонова Л.И., Овсянкина Н.Л., Бехтерева И.А., Сухарева И.Г., Благодыр О.В. Клинико-морфологические особенности лейкоплакии шейки матки // Материалы международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006 - С. 118.

5. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Харитонова Л.И., Бехтерева И.А., Овсянкина Н.Л., Благодыр О.В. Морфологические маркеры в диагностики атипичной лейкоплакии шейки матки // Медлайн. Ру: Российский биомедицинский журнал ООО «Интернет-Проект». - 2006.Т. 7. - С. 29). http:/www/ medline/ru.

6. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Овсянкина Н.Л., Бехтерева И.А., Сухарева И.Г., Аветисян Т.Г. Диагностические аспекты эктопии шейки матки // Материалы международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006-С. 118-119.

7. Овсянкина Н.Л., Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Харитонова Л.И., Бехтерева И.А., Благодыр О В., Сухарева И.Г. Онкологический потенциал различных патологических состояний шейки матки // Журнал акушерских и женских болезней. - 2006. - T.L.V. - Выпуск 3. -С. 17-19.

8. Мелехова Н.Ю., ХаритоноваЛ.И., Иванян А.Н., Овсянкина Н.Л., Благодыр О.В., Сухарева И.Г. Морфологические маркеры в диагностике веррукозной лейкоплакии шейки матки // Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журнал. - 2006. - Т. 5. - Вып.4. - С. 97.

9. ИванянА.Н., Мелехова Н.Ю., ОвсянкинаН.Л., Аветисян Т.Г., Киракосян Л.С. Современные скрининговые программы в патологии шейки матки // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». - М., 2008. - С. 248-250.

Подписано в печать 21.11.2011 г. Формат 60x84 Чы-Печать цифровая. Тираж 100 экз. Заказ № 627/11.

Печатный салон «PrintUP» (ИП Прунцев A.B.) 214004, г. Смоленск, ул. Октябрьской революции, 28. Тел. (4812) 38-38-27.

Оглавление диссертации Овсянкина, Наталья Леонидовна :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эволюционные понятия об эктопии шейки.

1.2 Современные понятия эктопии как гистофизиологической нормы.

1.3 Основные современные моменты диагностики патофизиологических состояний шейки матки.

1.4 Современная тактика ведения пациенток с цервицитами на фоне эктопии шейки.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика групп.

3.2 Диагностические аспекты гистфизиологических состояний шейки матки.

3.3 Дифференцированная тактика ведения пациентов с эктопией шейки матки.

ГЛАВА 4.0БСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Овсянкина, Наталья Леонидовна, автореферат

Заболевания шейки матки - большой раздел гинекологии, с которым приходится иметь дело практическим врачам, особенно практикующим в условиях женских консультаций и других поликлинических подразделений.

Рак шейки матки является значимой проблемой и для здравоохранения Российской федерации. По данным Чиссова В.И. и соавт. В 2007 году в РФ было зарегистрировано 13 419 новых случаев заболевания, что составляет 5,2% от всех злокачественных опухолей и 30,3% от злокачественных образований половой сферы.

Частота появления рака шейки матки в разных странах колеблется, составляя в среднем, 10-12 новых случаев на 100 тыс. женщин ежегодно. В настоящее время в России наблюдается негативная тенденция повышения заболеваемости раком шейки матки у женщин репродуктивного возраста, особенно в группе до 29 лет. Причем за последние годы отмечено, что снижение заболеваемости плоскоклеточным раком шейки матки совпадает с увеличением больных аденокарциномой шейки матки. Однако для раннего распознавания рака шейки не требуется принципиально новых методов диагностики. Все диагностические проблемы могут быть решены с помощью общепринятых: клинического, эндоскопического и морфологического методов в различных их сочетаниях. Вместе с тем в последние годы необоснованно расширяются показания к экстирпации матки. Одним из доводов в пользу данной тактики является профилактика рака шейки в дальнейшем [6, 10, 27, 39, 62, 158, 162, 165].

Отсутствие единства в классификации патологических состояний шейки матки, оценке их прогностической значимости и лечения приводят к тому, что практические врачи зачастую не могут принять обоснованного решения по тактике ведения конкретных пациенток, и случаи не диагностированного на ранних этапах рака шейки сочетаются со все возрастающим количеством необоснованных хирургических вмешательств на шейке матки [10, 17, 18, 21, 27,34, 44, 155, 165].

Все это происходит на фоне явного дефицита публикаций и методических рекомендаций по данному вопросу. Большинство авторов, так или иначе пишущих на эту тему, ограничиваются, как правило, вопросами эндоскопической диагностики различных состояний шейки матки, а именно коль-поскопией, хотя с точки зрения практического врача особенно важным является вопрос о достаточности тех или иных диагностических действий в различных клинических ситуациях. За 2 последних года отмечено значительное увеличение случаев аденокарциномы шейки матки - железистого рака [2, 6,9, 13,26,27,30, 39,45,85,113, 131, 136] .

Несмотря на определенные успехи и достижения диагностики и терапии цервикальной патологии, патологические и гистофизиологические состояния шейки матки остаются значительными проблемами современной гинекологии [4, 16, 19, 26,35,39,41,45114, 116, 124,166].

Эрозия, эктопия, псевдоэрозия, эндоцервикоз, эктропион - термины, используемые в разные периоды учеными и практическими врачами акушерами-гинекологами для обозначения такого состояния шейки матки, при котором на ее влагалищной части имеется участок, покрытый цилиндрическим эпителием [11, 27, 73].

В докольпоскопическую эпоху термин «эрозия» в гинекологии был понятием собирательным, обозначающем участок ярко-красного цвета, расположенный вокруг наружного зева на влагалищной части шейки матки. Этот участок мог быть дефектом эпителия, островком цилиндрического эпителия, воспалительно-измененной тканью шейки матки, выворотом церви-кального канала [1, 8, 12, 27, 45] .

Многие отечественные и зарубежные авторы определяли псевдоэрозию как эктопию (несвойственное расположение) цилиндрического эпителия, считая, что именно термин «эктопия» наиболее точно отражает суть этого состояния шейки матки [27, 77].

Термин «эктопия» более современный, широко распространен в Западной Европе и в США, используется в международной номенклатуре болезней, но в то же время и в этих работах предлагается не отвергать термин «псевдоэрозия», так как это может внести большую путаницу при прочтении многочисленной литературы, особенно отечественной, посвященной данной проблеме [27, 74, 77].

В наше время термин «псевдоэрозия» следует считать «уходящим», сыгравшим свою позитивную роль в истории изучения эрозий и эктопий шейки матки и уступающим свое место термину «эктопия», появившемуся в связи с широким внедрением в практику врача акушера-гинеколога коль-поскопии. «Эктопия» применительно к шейке матки означает несвойственное, нетипичное расположение цилиндрического эпителия [27, 71, 77].

После того как была высказана мысль о том, что «эрозия» - это участок влагалищной части шейки матки, покрытый цилиндрическим эпителием, научный спор об этиологии и патогенезе псевдоэрозии в основном касался вопроса о происхождении цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки матки [21, 71, 74, 171].

В течение полувека господствовала теория воспалительного происхождения псевдоэрозии Р. Мейера, поддерживаемая многими учеными [11,27, 116].

Воспалительной теории гистогенеза псевдоэрозии противостояла гормональная теория И. А. Яковлевой (1969, 1979). Обобщающим явилось мнение ряда авторов о полиэтиологичности патологических процессов экзо- и эндоцервикса, в том числе и эктопии. В основном этой же точки зрения придерживается М. КазЫтига (1980), который считал, что дифференциация резервных клеток в плоский эпителий контролируется многими факторами, такими как половые гормоны, возраст, наличие воспалительного процесса и др. [10, 77,169].

Несмотря на всестороннее изучение патологии шейки матки, вопросы терминологии и классификации заболеваний шейки матки остаются дискуссионными. В настоящее время предложено множество различных классификаций патологических изменений шейки матки, которые основаны на данных гистологического исследования, а также на результатах кольпоскопии и цервикоскопии. Наиболее полно морфологическая характеристика патологии шейки матки представлена в гистологической классификации опухолей женской половой сферы (2-я редакция, 1994):

Эктопия в Международной номенклатуре болезней (МНБ), относится к гистофизиологическим особенностям шейки матки и характеризуется наличием высокого цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки матки. В МКБ-10 эктопия шейки матки не внесена. Частота выявления эктопии шейки матки составляет 38,8%, у гинекологических пациенток -49%. (Н.И. Кондриков, 2004).

В норме физиологическое течение эктопии сопровождается процессом доброкачественной метаплазии, которая в среднем завершается за 12-18 месяцев, однако у подавляющего большинства женщин с эктопиями эпидерми-зация замедлена. По данным ряда авторов, факторами, инициирующими нарушение процессов метаплазии, являются иммунологические, гормональные (гиперэстрогения), инфекционные заболевания. [11, 27, 71].

Одним из экзогенных факторов, влияющих на физиологическое течение эктопии, являются инфекционные агенты, сексуально-трансмисссив-ные заболевания, в частности [14, 23, 40, 48, 75, 121, 126, 140].

Среди возможных инфекционных канцерогенов - возбудители Ш11111, в том числе вирус папилломы человека (ВПЧ). Неоспорима роль герпетической инфекции в патогенезе карциномы шейки матки и различных степеней интраэпителиальной неоплазии, ВПГ-2 способствует онкогенной трансформации многослойного плоского и цилиндрического эпителия шейки матки, вызывая дисплазию[5, 14, 24, 27, 40, 75, 92, 94, 160, 161, 181, 182].

Эпидемиология заболеваемости рака шейки матки повторяет эпидемиологию папилломавирусной инфекции (ПВИ). Известно, что вирус папилломы человека является главным фактором риска развития плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии и инвазивного рака шейки матки. Частота возникновения рака шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ, возрастает в 30 раз - по сравнению с незараженной частью населения [9, 35, 37, 37, 38, 42, 54, 56, 123, 128].

Авторы выделяют 4 формы ВПЧ: клиническую, субклиническую, латентную и CIN [11, 27, 71,74, 119, 120].

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом)

- Экзофитные кондиломы (типичные остроконечные, папиллярные, папуловидные и др.)

- Симптоматические CIN. [10, 11, 16, 25, 44, 50, 68, 123, 130].

2. Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

- Плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);

- Малые формы (различные изменения многослойного плоского и металластического эпителия с единичными койлоцитами);

- Инвертированные кондиломы с локализацией в криптах;

- Кондиломатозный цервицит и вагинит. [10, 16, 27].

3. Латентныее формы (отсутствие клинических, морфологических и гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ). [ 10, 44, 71].

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) и рак шейки матки:

- CIN I - слабая дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них.

- CIN II - умеренная дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них.

- CIN III - тяжелая дисплазия или карцинома in situ с койлоцитозом, дискератозом или без них.

- Микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карцинома.

ВПЧ способен длительно персистировать в базальном слое эпителия ШМ, чем и обусловлена высокая частота рецидивирования процесса.

Постоянное носительство ВПЧ впоследствии ведет к дисплазии легкой степени, а затем средней и тяжелой, которая заканчивается развитием инвазивного рака шейки матки [9, 30, 37, 39, 57, 58, 68,70, 80, 188].

В современной клинической практике установлено более 120 типов ВПЧ. Так, 16, в меньшей степени 18, 31, 33 типы ВПЧ ассоциированы с CIN плоского эпителия. Если ранее аденокарцинома шейки матки рассматривалась как гормонально-продуцируемое заболевание, то на сегодняшний день В. П. Козаченко и соавторами (2008) установлено, что основными ассоциантами железистого поражения цервикального канала является ВПЧ 18 и 49 типы [17, 27, 37, 43, 48, 52, 139, 142, 164, 190].

Получены убедительные данные, что латентная форма ПВИ, обусловленная ВПЧ 16 и 18 типов сопровождается дисбиотическим состоянием влагалищной микрофлоры, а также инфицированием С.Trachomatis [14, 23, 27, 40, 74, 77, 92, 155] .

Вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет 60-67%. Инкубационный период между заражением и развитием кондилом составляет 3 месяца, однако этот период может растягиваться на многие годы. Риск заражения ВПЧ выше при начале половой жизни, вскоре после менархе, в связи с тем, что эпителий шейки матки у молодых девушек более восприимчив к трансформирующему действию инфекций. ВПЧ способен длительно персистировать в базальном слое эпителия ШМ [11, 16, 26, 27, 37, 59, 90, 124, 127].

Инфекция ВПЧ протекает в два этапа: репродуктивного размножения и интегративной инфекции, при которой ДНК вируса встраивается в геном зараженных клеток. Если первая стадия обратима и чаще всего завершается спонтанной ремиссией, то вторая в большинстве случаев заканчивается развитием опухоли (Tindle R.W., 2002). Установлено, что интеграция ДНК ВПЧ в геном эпителиальных клеток слизистой и кожи сопровождается активным синтезом онкобелков вируса - Е6 и Е7, т. е. их обнаружение в цервикальных образцах однозначно свидетельствует о начале процесса малигнизации эпителиоцитов, содержащих интегрированную копию генома ВПЧ [4, 7, 21, 28, 39, 47,61, 73, 79, 97, 108, 122, 128, 137].

Именно поэтому важным этапом профилактики злокачественных новообразований шейки матки является ранняя диагностика и эффективное лечение поражений шейки матки вирусом папилломы человека. Таким образом, своевременная диагностика и адекватная терапия папилломавирусных поражений гениталий является не только медицинской, но и социально-демографической проблемой [6,24,26, 30, 34,44, 74, 78,135, 143,147,175].

Актуальность данной проблемы определяется прежде всего тем, что не существует окончательного алгоритма диагностики и терапии ВПЧ-пора-жений шейки матки, что приводит к прогрессу заболевания и развитию плоскоклеточных интраэпиталиальных поражений шейки матки [27, 36, 56, 57, 58, 118, 125, 134, 141, 176, 179].

Весьма важным является выявление патологии и наблюдение за больными, у которых, несмотря на отсутствие выраженной клинической симптоматики, возможна быстрая неопластическая трансформация процессов шейки матки [7, 26, 27, 74, 108, 126, 144, 150].

Однако инфицирование шейки матки вирусом папилломы человека является необходимым, но недостаточным фактором для развития акта канцерогенеза. Рядом авторов подчеркивается наибольшая вероятность инфицирования ВПЧ в зоне трансформации эктопии [12, 152].

Предложенная в 1999 г. Е. Б. Рудаковой градация эктопий на врожденные и приобретенные, а также на неосложненные и осложненные, внесло определенную ясность в рассматриваемую нами проблему [27, 74, 77].

Характерные признаки эктопии шейки матки - ее большие размеры и отсутствие признаков нормальной метаплизии в позднем репродуктивном возрасте. По данным ряда авторов, факторами инициирующими нарушение процессов метаплазии являются иммунологические, гормональные, (гиперэтрогения), инфекционные [10, 26, 27, 37, 50, 74, 87, 126].

Комплексное обследование женщин с эктопией шейки матки и ПВИ должно содержать вполне определенный набор диагностических процедур, что позволит дифференцированно подойти к выбору алгоритма врачебных действий и определить онкологический потенциал ВПЧ инфицирования шейки матки у пациенток с эктопией [10, 27, 44, 74, 119, 122, 140].

В доступной литературе мы не обнаружили данных о тактике ведения пациенток с эктопией шейки матки и ПВИ, что и определило цель и задачи нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация тактики ведения пациенток с эктопией шейки матки и папилломавирусной инфекцией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить частоту инфицированности вирусом папилломы человека среди пациенток с эктопией шейки матки.

2. Выявить факторы риска инфицирования ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки.

3. Определить онкопотенциал ВПЧ инфицирования эктопии шейки матки.

5. Оценить эффективность разработанной тактики ведения пациенток с эктопией шейки матки и ПВИ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые выявлена инфицированность ВПЧ у пациенток с эктопией шейки матки молодого репродуктивного возраста, которая составила 49,0%. Установлено, что патологическое течение эктопии шейки матки обусловлено не только ВПЧ инфекцией, но и высокими цифрами вирусной нагрузки, которая составила которая составила 52,9% (особенно по 18 типу - 15,7 %). Из них: по 45 типу - 14,3%, по (16+ 18) - 7,1%, по 16 - 5,7%, по 31 типу -4,3%, по 33 - 2,9%. Установлено, что наряду с высокими цифрами вирусной нагрузки по ВПЧ, маркером патологического течения ВПЧ инфекции является экспрессия онкопротеина Е7 в цервикальных пробах. Предложен лечебно-диагностический алгоритм ведения пациенток с эктопией шейки матки и вирусом папилломы человека в зависимости от формы ВПЧ (интегрированная или эписомальная). Вакцинация пациенток с физиологической эктопией шейки матки может быть позиционирована как профилактика рака шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

2. Основным фактором, неблагоприятного течения эктопии шейки матки, является выявление ВПЧ ВКР с высокой вирусной нагрузкой.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГЖ ППС; совместной конференции кафедр акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, акушерства и гинекологии с курсом пренатальной диагностики, акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития РФ (Смоленск, 2010), на заседании проблемной комиссии по материнству и детству СГМА (Смоленск, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки России.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный метод и методические рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику ООО «Медицинский Центр «Гинея», Областного центра планирования семьи для детей и подростков Смоленского областного врачебно-физкультурного диспансера г.Смоленска; используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС, акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития РФ.

Личное участие автора

Автором лично было проведено кольпоскопическое обследование 4700 женщин в возрасте от 18 до 25 лет, из них включены в исследование 105 пациенток с эктопией шейки матки, которым были проведены осмотр, анкетирование, комплексное обследование (гинекологическое обследование, кольпоскопия, забор мазков на флору и онкоцитологию, обследование на ИППП и TORH-инфекции, взятие биопсии с шейки матки для гистологического исследования, определение ВПЧ, его типа, количественной вирусной нагрузки методом ПЦР Real time, определение онкопротеина Е7. После проведенного обследования определенным группам женщин проводилась лазерная деструкция, внутривенное введение противовирусного препарата панавир. Затем осуществлялось динамическое наблюдение за пациентками, оценивалась эффективность лечения через 1,5, 3, 6, 12 месяцев путем проведения кольпоскопического, цитологического, ВПЧ-тестирования, определения вирусной нагрузки и онкопротеина Е7, оценивались результаты. На каждую пациентку заполнялась карта обследования, разработанная автором, в которой учитывались данные анамнеза, объективного и дополнительных методов исследования, а также результаты лечения.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы 111 отечественных и 84 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 28 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-диагностические аспекты эктопии шейки матки у пациенток с папилломавирусной инфекцией"

ВЫВОДЫ

1. Среди пациенток с эктопией шейки матки в возрасте от 18 до 25 лет частота инфицирования ВПЧ составила - 49,0%, причем 18 тип ВПЧ определялся у 42,8% женщин, 16 тип - у 34,3%, 45 тип - у 31,4%, 31 и 33 типы - по 14,3%, (16+18) - 25,7%, 6 и 11 - по 8,6% каждый, 52, 56, 62, типы - по 5,8% каждый. Из них значимая вирусная нагрузка по ВПЧ выявлена у 28,6% женщин, повышенная - у 24,3%.

5. Наличие у пациенток молодого репродуктивного возраста эктопии шейки матки с персистирующей ПВИ в сочетании с низкой вирусной нагрузкой определяет консервативную тактику ведения - применение противовирусного препарата панавир, а у пациенток с высокой вирусной нагрузкой - комбинированное лечение (лазерная вапоризация и противовирусный препарат панавир. Пациентки с эктопией шейки матки без признаков ПВИ подлежат вакцинации и наблюдению 1 раз в год.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эктопия шейки матки при отсутствии инфицирования ВПЧ является гистофизиологической нормой и не требует лечения. С целью профилактики ВПЧ инфекции женщинам до 25 лет рекомендуется проведение вакцинации: цервариксом - 3 дозы с интервалом между ними в 1 и 6 месяцев от первого введения (0, 1, 6) или гардасилом - 3 дозы с интервалом между ними в 2 и 6 месяцев. В дальнейшем проводится наблюдение 1 раз в 6 месяцев.

3. Терминологическая система ВеШеБёа, является наиболее подробной, позволяет более четко отдифференцировать патологические цитологические аспекты от нормальных и может использоваться с целью повышения эффективности цитологического скрининга, а также может служить для более эффективной передачи информации от лабораторий к клиницистам.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Овсянкина, Наталья Леонидовна

1. Александреску Д., Лука В., Паску Ф. Атлас кольпоскопии: Пер. с рум. Бухарест, 1963. - 432 с.

2. Александрова Ю.А., Лыщев A.A., Сафроненкова Н.Р. ПВИ у здоровых женщин Санкт-Петербурга // Вопросы онкологии. 2000. -Т. 6.-№2-С. 175-179

3. Алов И.А., Аспиз М.Е., Казанцева И.А. Определение митотического режима ткани в патогистологической диагностике предраковых процессов и рака: Методические указания. М., 1973. - 16 с.

4. Анкирская A.C. Вагинальные инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (бактерии, грибы, микоплазмы): критерии диагностики // Современные методы диагностики, терапии и профилактики ИППП и других урогенитальных инфекций. 1999.1. С 6-7.

5. Аполихина И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1999. - 22 с.

6. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2002. 111 с.

7. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии: Пер. с немецкого. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2002. - 288 с.

8. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей. М.: Мед.кн.; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999. - 16 с.

9. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Гинекология. 2000. - Т 3. - №3. - С. 77-81.

10. Бебнева Т.Н. Клинико-морфологические особенности шейки матки при папилломавирусной инфекции: Автореф. дисс. .канд. мед. наук.-М., 2001.-26 с.

11. Бурхардт. Атлас по патологии шейки матки и кольпоскопии. -Лондон Нью-Йорк, 1991.-280 с.

12. Бычков В.И., Рог А.И. Оценка факторов риска развития фоновых и прераковых заболеваний шейки матки // Акушерство и гинекология. -1991. №5. - С.32-37.

13. Быковская О.В. Клинические аспекты хронических цервицитов, ассоциированных с уреа- и микоплазмами // Гинекология. 2008. -Т. 10. - №1 - С.11.

14. Василевская J1.H. Кольпоскопия. М., 1986. - 160 с.

15. Василевская J1.H., Винокур M.JL, Никитина Н.И. Предраковые заболевания и начальные формы рака шейки матки. М., 1987. - 323 с.

16. Васильева В.В. и соавт. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика и лечение)// ИППП. 1999. - №5. - С.20-28.

17. Голицина Е.В. Оптимизация комплексной терапии поражений шейки матки вирусом папилломы человека с применением радиохирургического метода: Дисс. . канд. мед. наук. Смоленск, 2003. - 132 с.

18. Головина Л.И. Кольпоскопическая и цитологическая оценка плоских кондилом и их связь с интраэпителиальной неоплазией шейки матки: Дисс. . канд. мед. наук. СПб, 1994. - С. 61-64.

19. Головин Д.Н. Атлас опухолей человека. Л.: Медицина, 1975. - 320 с.

20. Турин В.Е. Клинико-морфологическое и иммунологическое обоснование комплексного лечения осложненной папилломавирусной инфекции шейки матки: Дисс. . канд. мед. наук. Москва, 1999. - 138 с.

21. Дранник Г.М., Гриневич Ю.Л. Иммунотропные препараты. Киев, 1994. - 235 с.

22. Дмитриев Г.А.Качество лабораторной диагностики инфекций , передаваемых половым путем // Журнал гинекология. 2006. Т.8. -№5-6-С. 17

23. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем: метод, материал / Под ред. К.К. Борисенко. М.: САНАМ, 1998.-С.5.

24. Дубенский В.В. Урогенитальная папилломавирусная инфекция (обзор литературы) // Рос. журн. кожн. и венер. бол. 2000. - №5. - С.52.

25. Ежова JI.C. Папилломавирусная инфекция гениталий. Морфологические особенности и диагностика // Заболевания шейки матки.-М., 1999.-С. 43

26. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции) / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2003. - 432 с.

27. Золотоверхая Е.А. Шипицина Е.А. Юшманова Е.С., Савичева A.M. Маркеры папилломавирусной инфекции.// Журнал акушерства и женских болезней. T.LVII - 2008, вып. №4 - С. 31

28. Зуев В.М. Ищенко А.И. Джибладзе Т.А.Малоинвазивная лазерная хирургия в лечении гинекологических заболеваний. // Научно-практический журнал Рос. Ассоциации специалистов перинатальной медицины 2005. - №3. - Т.4 - С. 61

29. Иванова О.И., Павлович В.Г. Предраковые заболевания шейки матки. -Л., 1983.-327 с.

30. Иванова И.М. Изучение связи генитальной инфекции ВПГ и ВПЧ с предопухолевыми и опухолевыми процессами шейки матки: Дис. . канд. мед. наук. М., 1992. - 168 с.

31. Иванова И.М., Ганина К.П., Исакова JI.M. Кольпоскопические признаки патологических процессов шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека // Рос. онкол. журн. 1998. - №2. -С. 38-41.

32. Искоростинская O.A. Оптимизация терапии папилломавирусных поражений шейки матки: Дисс. . канд. мед. наук. Смоленск, -2003. - 135 с.

33. Калоева З.В. Папилломавирусные поражения шейки матки у женщин в перименопаузе: Дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2004. - 132 с.

34. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье // Современные методы диагностики, терапии и профилактики ИППП; Сборн. Матер. Раб. Совещ. М. - 2000 С. 22 - 26.

35. Киселев В.И., Ашрафян JI.A. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки; генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики // Гинекология. 2004. - Т.6. - №4. - С. 174-180.

36. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы// Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2 -№4-С. 31-38.

37. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Совр. онкология. 2001. - Т. 2. -№2. - С. 40-44.

38. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. М., 1995. - 317 с.

39. КоломецЛ.А., Уразова JI.H. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: Изд-во HTJI, 2002. - 100 с.

40. Кондратенко H.H. Папилломавирусные поражения шейки матки как фактор женского бесплодия: Дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2002. - 139 с.

41. Кулаков В.И., Тохиян A.A. Проблемы злокачественных новообразований репродуктивной системы в практике гинеколога // Журнал акушерства и женских болезней 2000. - №4. - С. 9-12.

42. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки (обзор литературы) //Практическая гинекология. 2000. - Т. 1. - №2. -С. 4-8.

43. Кустаров В.Н., Линде В.А. Патология шейки матки. СПб.: Гиппократ, 2002. - 144 с.

44. Лазеры в клинической медицине: руководство для врачей // Под ред. С.Д. Плетнева. М.: Медицина, 1996. - 427 с.

45. Мазуренко H.H. Роль вирусов папилломы человека в канцерогенезе шейки матки // Современная онкология. 2003. - Т. 5. - №1. - С. 2-8.

46. Малевич К.И., Русакевич П.С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях. Минск, 1994. - 197 с.

47. Манухин И.Б.Кондриков Н.И. Крапошина Т.П. Заболеавния наружных половых органов у женщин. М: МИА, 2002. - 303 с.

48. Манухин И.Б., Минкина Г.М., Пинегин Б.В., Харлова О.Г., АгиковаЛ.А. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки // Иммунология. 1998. - №3. - С. 24-26.

49. Материалы международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». М., 2006. - 288 с.

50. Мелехова Н.Ю. Лазерная вапоризация и эндогенные цитокины в комплексном лечении поражений шейки матки вирусом папилломы человека: Дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 1997. - 138 с.

51. Мелехова Н.Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста: Дис. . д-ра мед. наук. М., 2005. -297 с.

52. Мелехова Н.Ю. Вирусные поражения гениталий у женщин. -Смоленск, 2005. 58 с.

53. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. -М.: Аэрограф-медиа, 2001. 112 с.

54. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1999. - 219 с.

55. Наумкина Т.Н. Особенности течения папилломавирусных поражений шейки матки у девушек-подростков: Дис. . канд. мед. наук. -Смоленск, 2003.- 123 с.

56. Неворотин А. И. Введение в лазерную хирургию: Учебное пособие. -СПб.: СпецЛит, 2000. 175 с.

57. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг// Практ. онкология. 2002. - Т.З - №3. - С. 146-162.

58. Новикова Е.Г.Органосохраняющее и функционально щадящее лечение при раке шейки матки // Вопросы онкологии.- 2006 Т.53. -№1. - С. 78-82.

59. Новиков А.И., Кононов A.B., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем и экзоцервикс. М.: Медицина, 2002. - С. 34-66.

60. Панавир в лечении вирусных инфекций // Под ред. академика РАМН проф. В. И. Сергиенко М., 2005 - 172 с.

61. Парфенова Г.В., Асцатурова О.Р.Особенности течения фоновых заболеваний шейки матки у больных с гепатитами В и С // Гинекология. 2006. - Т.8. - С. 24.

62. Патология влагалища и шейки матки // В.Е. Радзинский, С.Н. Буянова, И.Б. Манухин и др. / Под ред. В.И. Краснопольского. М., 1997. -272 с.

63. Патологоанотомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2 томах. Т. 2 / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - 688 с.

64. Петрова E.H. Гистологическая диагностика заболеваний шейки матки. Исследование пробных соскобов эндометрия и эксцизий ткани шейки матки // Практическое руководство для врачей. М.: Медгиз, 1959.-С. 162.

65. Побединский Н.М., Зуев В.М., Джибладзе Г.А. Современные аспекты применения лазерного излучения в акушерско-гинекологической практике // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гин. 1997. - №3. - С. 103-105.

66. Подистов Ю. И.Дисплазии шейки матки: Автореф. дис.докт. мед. наук,- 2005. С. 34.

67. Поликлиническая гинекология / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. -М.: МЕДпресс-информ, 2004. 624 с.

68. Прикладная лазерная медицина: Учебное и справочное пособие // Под ред. Х.П. Берлиена, Г.Й. Мюллера: Пер. с нем. Берлин, М.: Интерэксперт, 1997. - 336 с.

69. Прилепская В.Н., Фокина Т.А. Фоновые заболевания шейки матки: патогенез, диагностика, лечение // Акуш. и гинек. 1990. - №6. -С. 12-15.

70. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга//Акуш. и гин. 1999. - №3 - С. 45-50.

71. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б. Генитальная инфекция и патология шейки матки (клинические лекции). Омск, 2004. - С. 180-193.

72. Прилепская В.Н. Минкина Г.Н. Диагностика, профилактика и лечение папилломавирусной инфекции гениталий у женщин // Учебное пособие. Москва, 2010. - 164 с.

73. Прилепская В.Н. Рудакова Е.Б. Кононов A.B. Эктопии и эрозии шейки матки. М.: МЕДпресс-информ, 2002 - 176 с.

74. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Кондиломы гениталий, обусловленные папилломавирусной инфекцией // Рус. мед. журн. 1998. -№5. - С. 309-311.

75. Роговская С.И., Бебнева Т.Н. Препараты интерферона и интерфероногены в лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломавирусной инфекцией // ЗППП. 1998. - №5. -С. 27-30.

76. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: Дис. . д-ра мед. наук. -М., 2003. 273 с.

77. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Гинекология. -2000. Т 2.-№3.-С. 91-93.

78. Роговская С.И. Прилепская В.Н. Новые технологии в профилактике рака шейки матки.// Гинекология. 2008 - Т. 10 - №1. - С. 4.

79. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. C.B. Петрова, Н.Г. Райхмана. Казань-2000-287 с.

80. Русакевич П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика. Минск: Выш. шк., 1998. - 368 с.

81. Сапрыгин Д.Б., Печерских Е.В., Керемет О.И. Скрининговые исследования HPV высокого риска как эффективный метод профилактики рака шейки матки // Сборник научно-практических работ. М.: Медицентр - 2005. - С. 422-424.

82. Сидорова H.A., Минкина Г.Н. Цитологический метод в выявлении инфекции вируса папилломы человека // Рос. онколог, журнал. -1996.-№2. -С. 25-28.

83. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К. Показатели иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий // Акушерство и гинекология. -2000.-№2.-С. 43-46.

84. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: Учебник. М.: Медицина, 1993. - 688 с.

85. Таточенко В.К., Озерцковский H.A., Федоров A.M. и др. Иммунопрофилактика.- М., 2005. 192 с.

86. Тезисы Международного конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». М., 2003. - С. 61-83.

87. Трушина О.И., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Франк Г.А , Волченко H.H. Результаты фотодинамической терапии вирус-ассоциитованной онкологической патологии шейки матки. // Журнал Гинекология. -2008.-Т. 10.- №1. С. 7.

88. Устюжанина JI.A. Патология шейки матки при хламидийной инфекции: клиника, диагностика и лечение: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1999. -132 с.

89. Фокина Т.А. Комплексная терапия заболеваний шейки матки у больных с нарушением менструального цикла: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1990. - 22 с.

90. Фросина Е.В., Петров C.B. и др. Значение вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе рака шейки матки / Казан. Мед. -1996. №6. - С. 445-448.

91. Франк Г.А., Минкина Г.Н., Симонова Т.В. Антиген ядер пролиферирующих клеток при предраковой патологии шейки матки // Архив патологии. 1997. - Т. 599. - С. 30-33.

92. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., -2002. - 24 с.

93. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогенеза цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т 2. - №1. -С. 75-86.

94. Херрингтон К.С. Вирусы папилломы человека и неоплазия шейки матки // ЗППП. 1995. - №6. - С. 3-10.

95. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний (руководство). СПб: СОТИС. -1994.-479 с.

96. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М., 1983. - С. 166-168.

97. Царева Н. В. Состояние шейки матки в постменопаузе // Сб. тезисов П съезда Российской ассоциации акушеров и гинекологов. М., 1997. -С.276-278.

98. Цветкова Г.М., Богатырева И.И., Карев А.Р. Гистохимические исследования слизистых оболочек урогенитального тракта при папилломавирусной инфекции // Вестн. дерматологии и венерологии. -1998. №4. - С.8-10.

99. Цукерман Б.Г., Горелов Г.В., Новикова Е.Г. Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки // Сов. медицина. 1998. - №8. - С. 33-37.

100. Четина Е. В., Шевлягин В. С. Роль вирусов папилломы в индукции первичных опухолей человека // Вопр. вирусологии. 1989 - №3. -С. 267-273.

101. Шаймарданова Г.И., Савичева A.M., Максимов С .Я. Клинические проявления папилломавирусной инфекции гениталий у женщин // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - С. 14-19.

102. Шипицына Е.А., Оржесковская Е.А., Бабкина К.А. и др. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - T.LIII. - №4. — С. 34-41.

103. Шипицына Е.А., Оржевская Е.А., Бабкина К.А. Определение вирусной нагрузки и статуса ДНК ВПЧ 16 типа методом ПЦР в реальном времени // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - T.LIII. -№4. - С.26-32.

104. Шкредова И Н. Лечение распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у женщин фертильного возраста: Дисс. . канд. мед. наук. Смоленск, 2005. - 134 с.

105. Яковлева И.А., Кукутэ Б.Г. Морфологическая диагностика предопухолевых процессов и опухолей матки по биопсиям и соскобам. Кишинев - Штиинца. - 1979. - 334 с.

106. Яковлева И.А., Черный A.M. Морфология и гистогенез дисплазий шейки матки // Архив патол. 1985. - №11. - С. 32-38.

107. Ш.Янбаева Д.Ш. Лазерохирургическое лечение фоновых заболеваний шейки матки у нерожавших женщин. Красноярск, 1998. - 113 с.

108. Abstract book: 13-th Wold Congress Cevical Pathology and Colposcopy. -2003.-P. 564.

109. Adams M., Borisevih L. //Vaccine. 2001. - Vol. 19. - P. 2549-2556.

110. Alani R.M. et al. J. // Clin. Oncolog. 2002. - Vol. 16. - P. 330-337.

111. Amagai M. Autoantibodies ageints cell adhesion molecular pemfigus // J. Derm. 1994. - №21. - P. 833-837.

112. Arena S., Marconi M. Pregnancy andndiloma. Evalucion about therapeutic effectiveness of laser // Minerva Gin. 2001. - №6. - P. 389-396.

113. Arena S., Marconi M. HPV and pregnancy, diagnostic methods // Minerva gin. 2002. - №3. - P. 225-237.

114. Arends M.J., Buckly C.H., Wells M. Aetiology, pathogenesis, and pathology of cervical neoplasia // J Clin Pathol. 2000. - Feb 51 (2). -P. 96-103.

115. Aynaund O., Ionesco M., Barasso R. Renial intraepitelial neoplasia // C. -2003. Vol. 259. - №2. - P.-305-313.

116. Barnard P. et al. The human papillomavirus E 7 oncoprotein abrogetes signaling mediated by interferon-alfa // Virology. 1999. - Vol. 259. -№2.-P. 305-313.

117. Bergeron C., Jeannel D., Poveda J. et al. Human papillomavirus testing in women with mild cytologic atipia // Obstet Gynecol. 2000. - Jun. -P. 821-827.

118. Berkhout R. J. M., Bouwes Bavinck J. N., ter Schegget J. Persistence of Human Papillomavirus DNA in Benign and (Pre)malignant Skin Lesionsfrom Renal Transplant Recipients // J. Clin. Microbiol. 2000. - №3. -P. 2087-2096.

119. Bertelsen B., Tande T., Sandvei R. Laser conizatin of cervical intraepithelial neoplasia grade 3: free resection margins indicate of lesionfree survial // Acta Obstet Gynecol Scand. 1999. - Jan. - №78(1). -P. 54-59.

120. Blakledge D., Rüssel R. «HPV Effect» in the Female Lower Genital Tract // J. of Reproductive medicine. 1998. - Vol. 43. - №11. - P. 929-931.

121. Boppana S.B. Intrauterine transmission of CMV to infants of women // N. Eng. J. Med. 2001. - №344. - P. 1366-1371.

122. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J. Clin. Pathol. 2002. -№55.-P. 244-265.

123. Burghart E. Kolposcopie. Stutgart - New York, 1981. - 253 p.

124. Burk R. D. Pernicious Papillomavirus Infection // N. Engl. J. Med. 2001. -№341.-P. 1687-1688.

125. Clinical Approach to pediatric and Adolescent Gynecology // Ed. V. Dramusic, S.S. Ratnam. Singapore: Oxford University, 2001. -P. 361.

126. Cockey C.O. STD epidemic reemergin? HPV most likely most common STD in adolescent // AWHONN Lifelines. 2001. - Feb.-Mar. (1). - P. 15.

127. Clinical effectiveness group // Sex. Transm. Dis. 1999. - №75. - P. 71-75.

128. Cothran M.M., White J.P. Adolescent behavior and sexually transmitted diseases: dillemma of human papillomavirus // Health Care Women Int. -2000. Apr.-May. - №23 (3). - P. 306-319.

129. Critchlow C.W., Kiviat N.B. Old and New Issues in Cervical Cancer Control // J Nat. Cancer Inst. 2003. - №91. - P. 200-201.

130. Cubie H.A., Seagar A.L., Beattie G.J. et al. A longitudinal study of HPV detection and cervical pathology in HIV infected women // Sex. Transm. Infect. 2000. - №76. - P. 257-261.

131. Deligdisch L., de Resend Miranda C.R., Wu H.S. Human papillomavirus-related cervical lesions in adolecents: a histologic and morfometric study // Gynecol. Oncol. 2003. - Apr. 89 (1). - P. 52-59.

132. Diacomanolis E., Elsheikh A., Voulgaris Z. et al. Cervical intraepithelial neoplasia in the young female // Eur. J. Gynaeco.l Oncol. 2001. -№ 22(3). - P. 236-237.

133. Dolei A., Curreli S., Marongiu P. et al. Human immunodeficiency virus infection in vitro activates naturally integrated human papillomavirus type 18 and induces synthesis of the LI capsid protein // J. Gen. Virol. -2001. -№80. P. 2937-2944.

134. DNA Hybridization Test: Rapid Diagnostic Tool for Excluding Bacterial Vaginosis in Pregnant Women with Sympttoms Suggestive of Infection // Journal of Clinical Microbiologi, 2002. - P. 3057-3059.

135. Fife K.N. Cervica HPV DNA persists Throughout pregnancy in postpartum period // J.Obs.gyn. 1999. - №180. - P. 1110-1114.

136. Eiben G.L., Velders M.P., Schreiber H. et al. Establishment of an HLA-A*0201 Human Papillomavirus Type 16 Tumor Model to Determine the Efficacy of Vaccination Strategies in HLA-A*0201 Transgenic Mice // Cancer Res. 2002. - №62. - P. 5792-5799.

137. Frisch M., Biggar R.J., Goeder J.J. Human Papillomavirus-Associated Cancers in Patients With Human Immunodeficiency Virus Infection and Acquired Immunodeficiency Syndrome // J. Nat. Cancer. Inst. 2000. -№92.-P. 1500-1510.

138. Green G.E. Patogénesis and treatment of juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis // Otolaringol. Clin, north. 2000. - №33. -P.187-198.

139. Handley J.M., Maw R.D., Lawther H. et al. // Sex. Trans. Dis. 1992. -Vol. 19. - P. 225-229.

140. Jimenez J.J., Huang H., Hindahl M. et al. Human papillomaviruses (HPV) In gynaecological cytology: from molecular biology to clinical testing // Cytopathology. 2003. - Jun. 6(3). - P. 176-89.

141. Kahn J.A., Goodman E., Slap G.B. et al. Intention to Return for Papanicolaou Smears in Adolescent Girls and Young Women // Pediatrics. -2001.-№108.-P. 333-341.

142. Kuhn L., Denny L., Pollack A. et al. Human Papillomavirus DNA Testing for Cervical Cancer Screening in Low-Resource Settings // J. Natl. Cancer. Inst.- 2005. №92. - P. 818-825.

143. Kyo-S., Inoue-M., Hayasaka-N. et al. Regulation of early gene expression of human papillomavirus type 16 by Inflammatory cytokines // Virology. 1994. - Apr. 2000. - P. 130-139.

144. Liu D.W., Tsao Y.P., Hsieh C.H. et al. Induction of CD8 T Cells by Vaccination with Recombinant Adenovirus Expressing Human Papillomavirus Type 16 E5 Gene Reduces Tumor Growth // J. Virol. -2000. №74. - P. 9083-9089.

145. Ludicke F., Stalberg A., Vassilacos P. et al. High- and intermediate-risk human papillomavirus infection in sexually activ adolescent females // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2001. - Nov. 14(4). - P. 171-174.

146. Mandelblatt J.S., Kanetsky P., Eggert L. Et al. Is HIV Infection a Cofactor for Cervical Squamous Cell Neoplasia? // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999. - №8. - P. 97-106.

147. Mayaud P., Gill D.K, Weiss H.A. et al. The interrelation of HIV, cervical human papillomavirus, and neoplasia among antenatal clinic attenders in Tanzania // Sex. Transm. Infect. 2002. - №77. - P. 248-254.

148. Meshsede W., Zumbach R. Antibodies against early proteins of HPV as diagnostics marcers for invasive cervical cancer // J. CI. Microbiology. -2000.-№19.-P. 475-480.

149. Monaghan J.M. Carcinoma of the vulva and vagina // Surj. gyn. 1999. -№ 3. - P. 392-405.

150. Palefsky J.M., Minkoff H., Kalish L.A. et al. Cervicovaginal Human Papillomavirus Infection in Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV)-Positive and High-Risk HIV-Negative Women // J. Natl. Cancer. Inst. -2003.-№91.-P. 226-236.

151. Papillomavirus in HIV-Positive Women // Journal Watch Women's Health.- 1997.-№2.-P. 2.

152. Pass R. Webert T. Herpsvirus infection in pregnancy.Recomendación 7 Meeting // Internacional Herpes forum. 2002. - P. 245.

153. Petignat P., Vial Y. Fetal varicella herpes zoster syndrome in early pregnancy, ultrasonographic and morphological correlation // Prenat. Diagn. 2001. - №21. - P. 121-124.

154. Paavonen J. et al. Prerequisites of HPV vaccine trial, rezalts of feasibility studies // J. CI. Virol. 2000. - №19. - P. 55-59.

155. Peh W.L., Middleton K., Christensen N. et al. Cycle Heterogeneity in Animal Models of Human Papillomavirus-Associated Disease // J. Virol. -2002. №76. - P. 10401-10416.

156. Petter A., Heim K., Guger M. et al. Specific serum IgG, IgM and IgA antibodies to human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 and 31 virus-likeparticles in human immunodeficiency virus-seropositive women // J. Gen. Virol. 2000. - №81. - P. 701-708.

157. Petry K.U. HPV in gynecology: associatin with CIN and cervical cancer // Int. J STD &AIDS. 2001. - №12. - P. 18.

158. Pfister H. Biology, epidemiology of genital HPV-infections and their role in genital cancer // Int. J. STD &AIDS. 2001. - №12. - P. 2-18.

159. Prasad C.J. Pathology of human papillomavirus // Clin. Lab. Med. 1995. -Vol. 15. -№3. - P. 685-704.

160. Prussia P.R., Gay G.H., Brus A. Analisis of cervico-vaginal (Papanicolaou) smears, in girls 18 years and under // West. Indian. Med. J. 2000. - Mar. -№51 (l).-P. 37-39.

161. Rigo M.V., Martinez-Campillo F., Verdu M. et al. Risk factors linked to the transmission of papilloma virus in school environment. Alicante, 2003. -Articale in Spanish // Aten Primaria. - 2003. - Apr. 30(7). -P. 415-420.

162. Robertison A.J. Histopatological greiding of cervical intraepithelial neoplasia // J. Patol. 2002. - Vol. 159. - №4. - P. 273-275.

163. Ryan D.P., Compton C.C., Mayer R. J. Carcinoma of the Anal Canal // N. Engl. J. Med. 2000. - №342. - P. 792-800.

164. Sasagawa T., Rose R.C., Azar K.K. et al. Mucosal immunoglobulin-A and-G responses to oncogenic and human papilloma virus capsids // Int. J. Cancer. 2003. - Apr. 10. - №104 (3). - P. 328-35.

165. Sasieni P., Cuzick J. Could HPV testing become the sole primary cervical screening test? // J. Med. Screen. 2002. - №9. - P. 49-51.

166. Scala M., Bonelli G., Gipponi M. et al. Cryosurgery plus adjuvant systemic alpha2-interferon for HPV-associated lesions // Anticancer Res. 2002. -Mar-Apr. - №22. - P. 1171-1176.

167. Scott M., Nakagawa M., Moscicki A.B. Cell-Mediated Immune Response to Human Papillomavirus Infection // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001. -№8.-P. 209-220.

168. Szapietovski H. Evalution of frequency HPV infection // Am. J. 2002. -№73. -P. 662-665.

169. Sun Y.W. Human papillomavirus infection specific serology in vulvar neoplasia // Am. J. Obstetrics Gyn. 2005 - Vol. 63. - №2. - P. 200-203.

170. Tanaka-Y., Jotwanl-R., Watanabe-K. et al. Effect of Escherichia coil lipopolysaccharide on Bacteroides fragllis abscess formation and mortality HPV In mice // Microbiol-Immunol. 2001. - №38 (2). - P. 97 102.

171. Thompson G.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. 1995. - V. 267. - P. 1456-1462.

172. Thomas D.B., Ray R.M., Kuypers J. et al. Human Papillomaviruses and Cervical Cancer in Bangkok. III. The Role of Husbands and Commercial Sex Workers // Am. J. Epidemiol. 2001. - №153. - P. 740-748.

173. Tran-Thranh D., Provencher D., Koushik A. et al. Herpes simplex virus type II is not cofactor to human papillomavirus in cancer of the uterine cervix // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Jan. 188 (1). - P. 129-34.

174. UK national guidelines // Sexual transmition infection. 20039. - №75. -P. 844-850.

175. Wright T.C., Sun X.W., Koulos J. et al. Comparison of management algorithms for the evaluation of women with low-grade cytologic abnormalitie // Obstet. Gynecol. 2006. - №85. - P. 202.

176. Wrigth C. Basic and Advanced Colposcopy // Cancer-Immunol-Immunother. 1994. - Nov. 39.- P. 305-312.

177. Van den Brule A.J.C., Pol R., Fransen-Daalmeijer N. et al. GP5+/6+ PCR followed by Reverse Line Blot Analysis Enables Rapid and High

178. Throughput Identification of Human Papillomavirus Genotypes // J. Clin. Microbiol. 2002. - №40. - P. 779-787.

179. Van der Graaf Y., Molijn A., Doornewaard H. et al. Human Papillomavirus and the Long-term Risk of Cervical Neoplasia // Am. J. Epidemiol. 2002. - №156. - P. 158-164.

180. Vecchione A., Zanesi N., Trombetta G. et al. Cervical Dysplasia, Ploidy, and Human Papillomavirus Status Correlate with Loss of Fhit Expression // Clin. Cancer Res. 2001. - №7. - P. 1306-1312.

181. Vernon S.D., Unger E.R., Reeves W.C. et al. Human Papillomaviruses and Anogenital Cancer // N. Engl. J. Med. 2000. - №238. - P. 921-922.

182. Ylitalo N., Josefsson A., Melbye M. et al. A Prospective Study Showing Long-Term Infection with Human Papillomavirus 16 before the Development of Cervical Carcinoma in Situ // Cancer Res. 2000. - №60. -P. 6027-6032.

183. Waggjner S. Cervical cancer // Lancet 2003;361:2217 2225.

184. Zacur U. Fauci-AS. et al. Viral warts: Their biology and tritment // Arch. Dermatol. 2004. - Vol. 117. - P. 89-101.

185. Zehbe I., Wilander E., Delius H., Fauci A.S. Tommasimo M Human papillomavirus 16 E6 variants are more prevalent in invasive cervical carcinoma than the prototype // Cancer Res. 1998. - Feb. 15. -P. 829-833.

186. Zhang W.H., Wu Y.Y., Fan S.R. A prospective study of maternal-Infant transmission Chlamydia trachomatis // Chung. Hua. Yen. Ko. Tsa. Chlh. -2003. Sep. 30 (5). - P. 357-359.

187. Zhen P.S., Son J., LI S.R. The detection of human papillomavirus DNA in normal cervical tissue by polymerase chain reaction technique // Chung. Hua. Fu. Chan. Ko. Tsa. Chlh. 2000. - Jun. 29 (6). - P. 343-345.

188. Zuright U., Fauci A.S. Gunecology lazer surgery // Lazer. 2000. - №3 -P. 165.