Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка взаимного влияния хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа на клиническое состояние больных в процессе длительной комплексной терапии

На правах рукописи

□□31Т2840

Лапина Юлия Валерьевна

ОЦЕНКА ВЗАИМНОГО ВЛИЯНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА НА КЛИНИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ БОЛЬНЫХ В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.06 - Кардиология 14.00.03 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 ''!>>; ?000

Москва - 2008

003172840

Работа выполнена в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росмедтехнологий

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, профессор

Мареев Вячеслав Юрьевич Шестакова Марина Владимировна

Агеев Фаиль Танпович Смирнова Ольга Михайловна

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Росмедтехнологий

Защита состоится « » СС^ОХ^ 2008 года в 13.30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.05 по присуяедению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росмедтехнологий (121552, г. Москва, 3-я Черепковская ул., д.15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Автореферат разослан « ^» ¿¿-¿Ои^Я 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Полевая Татьяна Юльевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На настоящий момент многочисленными исследованиями подтверждено частое сочетание таких двух распространенных, тяжелых, прогностически неблагоприятных и трудно поддающихся лечению заболеваний, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и сахарный диабет (СД) типа 2 Получены доказательства имеющейся отчетливой двусторонней причинно-следственной связи между ними и достоверное ухудшение прогноза при сочетании ХСН и СД типа 2 (Bourassa M.G, et al, 1993, Shindler D.M, et al, 1996), в частности у пациентов с ишемической этиологией ХСН (Dries D.L , et al, 2001, Domanski M, et al, 2003, De Groote P , et al, 2004)

Важным причинным фактором в развитии ХСН у пациентов с СД является хроническая гипергликемия, однако ключевым моментом во взаимосвязи между двумя рассматриваемыми патологиями является нарушение чувствительности к инсулину, или инсулинорезистентность (ИР) Концепция последних лет предполагает также ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных систем, прежде всего - симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) как в патогенезе и прогрессировании ХСН (Packer М, 1992), так и в развитии сосудистых осложнений при диабете (Шестакова М.В , 2004)

В исследованиях 90-х годов показана необходимость и эффективность жесткого контроля уровня гликемии в отношении снижения сердечнососудистых и диабетических осложнений у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД типа 2 (DCCT, STOP-NIDDM, UKPDS, DIGAMI, D1GAMI 2, Steno-2). Однако нет ни одного проспективного исследования, в котором изучалось бы влияние СД и активной сахароснижающей терапии на течение уже имеющейся ХСН

В ряде исследований показана взаимосвязь между тяжестью ХСН и ИР (Swan J.W., et al, 1997, Suskin N, et al, 1998) Таким образом, правомочно предположить, что имеется и зависимость между декомпенсацией ХСН и тяжестью сопутствующего СД, и следовательно, активная и эффективная терапия ХСН может оказать благоприятное влияние и на СД

Высокая частота встречаемости данных патологий, плохой прогноз и низкое качество жизни определяют актуальность вопроса подбора оптимальной терапии и рассмотрение перспектив лечения подобных пациентов Не легким является выбор эффективных сахароснижающих препаратов с учетом возможности воздействия на постпрандиальную гликемию и ИР, учитывая их ведущую патогенетическую роль Эти препараты не должны ухудшать течение ХСН С другой стороны, при выборе патогенетически обоснованных препаратов для лечения декомпенсации необходимо учитывать их влияние на углеводный обмен для избежания возможного прогрессирования СД.

Имеющиеся данные сводятся в основном к ретроспективной констатации сохранения эффективности применения тех или иных групп препаратов при сочетании ХСН и СД

Цель исследования: оценить взаимное влияние ХСН и СД типа 2 и их тяжести на клиническое состояние и течение обеих патологий, а также изучить эффективность и безопасность различных видов терапии как СД, так и ХСН у больных с СД типа 2 и легкой и умеренной ХСН

Задачи исследования:

1 Оценить состояние углеводного обмена с оценкой инсулинорезистентности в 12-месячном проспективном наблюдении у больных с ХСН без нарушений углеводного обмена

2. Изучить особенности клинико-функционального статуса, нейрогормонального профиля, состояния углеводного обмена, функции почек и автономной нервной системы больных с ХСН и СД типа 2, пациентов с ХСН без нарушений углеводного обмена и пациентов с СД типа 2 без симптомов ХСН в проспективном 12-месячном исследовании

3 Изучить влияние гликемического контроля на динамику клинического состояния больных с ХСН и СД типа 2, показателей гемодинамики, функции почек и нейрогормонального профиля в 12-месячном проспективном исследовании

4 Оценить влияние тяжести ХСН и динамики ее течения в процессе 12-месячной комплексной терапии на состояние углеводного обмена и прогрессирование СД типа 2

5 Изучить безопасность терапии метформином и ее влияние на клинический, гемодинамический, функциональный, нейрогормональный статус и функцию почек у больных ХСН и СД типа 2.

6 Изучить влияние селективного бета-блокатора бисопролола при его применении в комплексном лечении ХСН на углеводный обмен, а также клинико-функциональный, нейрогормональный статус, суточную вариабельность ритма сердца и функцию почек у больных ХСН и СД типа 2

Научная новизна. Впервые в рамках проспективного наблюдения отмечено появление гиперинсулинемии и прогрессирование инсулинорезистентности у пациентов с ХСН, исходно не имевших нарушений углеводного обмена.

При сравнительном анализе показано, что наличие СД приводит к существенному снижению функциональных возможностей, качества жизни, ухудшению функции почек и вариабельности ритма сердца у пациентов с умеренной ХСН Максимально выраженное ухудшение отмечено при наиболее тяжелом течении диабета, требующим лечения инсулином. У больных с ХСН и СД типа 2 определяется высокая степень нейрогормональной активации, причем гиперактивация РААС с повышением уровня ангиотензина II (АН) у пациентов с СД типа 2 даже выше, чем у больных с ХСН

Выявлена обратная значимая сильная связь между степенью снижения гликемии и увеличением функциональных возможностей пациентов (по дистанции 6-минутного теста ходьбы). Установлено, что улучшение функционального статуса у больных ХСН и СД происходит лишь при значительном (не менее 0,8%) снижении уровня гликированного гемоглобина

(НЬА1с) Показано, что снижение НЬА1с на 1% и более и достижение его целевых значений приводит к повышению функциональных способностей, улучшению функции почек и снижению активности РААС

Выявлено, что улучшение ФК ХСН и снижение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНУП) при оптимальном лечении ХСН не коррелирует с динамикой концентрации глюкозы и уровнем С-пептида. При этом установлена значимая сильная связь между степенью увеличения уровня МНУП и норадреналина (НА) с ростом уровня глюкозы натощак у больных с прогрессированием ХСН, позволяющая предположить, что выраженная декомпенсация ХСН будет сопровождаться ухудшением течения СД

Показано, что применение в комплексной терапии метформина, как препарата, воздействующего на основной взаимосвязующий патогенетический механизм ХСН и СД - ИР у данного контингента больных безопасно и позволяет существенно улучшить клинико-функциональный статус, качество жизни, функцию почек, параметры ремоделирования и уменьшить степень активации САС, несмотря на невысокую степень снижения гликемии

В рамках проспективного исследования показано, что терапия современным бета-блокатором (БАБ) бисопрололом у пациентов с легкой и умеренной ХСН и СД типа 2 позволяет улучшить клинико-функциональный статус, сопровождается более ранним ростом фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и не оказывает негативного влияния на углеводный обмен

Практическая значимость. Подтверждена значимость ХСН как фактора риска развития и прогрессирования СД типа 2, что позволяет считать декомпенсацию «продиабетическим» состоянием

Показано, что выраженность негативного влияния СД на ХСН зависит от тяжести и длительности самого СД Установлено, что больные с «чистым» СД имеют высокую предрасположенность к риску развития ХСН

Показано, что для улучшения клинико-функционального статуса у пациентов с ХСН требуется агрессивное лечение СД со снижением уровня НЬА1с не менее, чем на 0,8%, что позволяет рекомендовать этот критерий для практического использования

Показана возможность эффективного и безопасного применения метформина в комплексной терапии у больных с умеренной ХСН и СД типа 2 при контроле уровня лактата и рН крови. Полученные результаты подтверждают, что польза от применения этого препарата превалирует над риском развития осложнений.

Показана возможность эффективного и безопасного применения бисопролола в комплексной терапии у больных с умеренной ХСН и СД типа 2

Полученные результаты позволяют оптимизировать лечение больных с ХСН и СД 2 типа и уменьшить количество госпитализаций

Внедрение в практику: Полученные результаты внедрены в научную и клиническую практику Отдела заболеваний миокарда и сердечной

недостаточности Института клинической кардиологии им АЛ Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Апробация диссертации состоялась 8 апреля 2008 года на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им. AJI Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Результаты работы были доложены или представлены на: Научной конференции РК НПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005), I и II Всероссийских конгрессах ОССН (VII и VIII конференциях) «Сердечная недостаточность 2006 и 2007» (Москва, 2006, 2007), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008)

Публикации: по теме диссертации опубликовано 23 печатных работы Объем и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 183 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 289 литературных источника Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 26 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика пациентов. Работа выполнена в отделении заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. A JI Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росмедтехнологий в рамках клинического исследования «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных с Хронической Сердечной Недостаточностью» (РЭМБО - СД ХСН). Критерии включения:

Для ХСН: Мужчины и женщины от 18 до 80 лет с ХСН II-III ФК в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA), развившейся в результате ИБС, ДКМП или артериальной гипертонии с ФВ ЛЖ =45% по данным ЭХО-КГ. Для СД: Наличие СД типа 2, требующего медикаментозной коррекции (инсулинотерапия (ИТ) или/и пероральные сахароснижающие препараты (ПСП)).

Критерии исключения: Инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, операция АКШ, ТБКА в течение 3 месяцев перед включением в исследование, декомпенсация как ХСН, так и СД на момент включения в исследование, врожденные пороки сердца, а также приобретенные пороки сердца с гемодинамически значимыми клапанными стенозами, активные воспалительные заболевания миокарда; гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатия, АГ с систолическим АД>180 и диастолическим >110 мм рт ст.

на фоне гипотензивной терапии, а также гипотония с систолическим АД < 90 мм ртст; хроническое легочное сердце; онкологические и гематологические заболевания; выраженная патология со стороны легких, печени (уровень AJIT и ACT в 3 и более раз выше нормы) и почек (уровень креатинина >160 мкмоль/л), противопоказания к назначению или непереносимость иАПФ и БАБ

Все пациенты отбирались в соответствии с критериями включения/исключения и подписывали форму информированного согласия после получения подробной информации о настоящем исследовании

В группу 1 (ХСН и СД) был включен 81 пациент с ХСН II-III ФК по NYHA, ФВ=45% и наличием СД типа 2 В группу 2 (ХСН) включено 24 пациента с ХСН II-III ФК по NYHA, ФВ=45% без нарушений углеводного обмена. Группу 3 (СД) составили 25 пациентов с СД типа 2 без признаков ХСН По основным исходным клинико-демографическим характеристикам и по терапии группы были сопоставимы (таблица 1)

Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики больных,

включенных в исследование.

Показатель 1 группа (ХСН+СД). п=81 2 группа (ХСН), п=24 3 группа (СД),п=25 Р (1и2) Р (1иЗ)

Возраст, годы 64(56,69) 66(48,73) 58(56,65) 0,790 0,216

Пол, м/ж 57(70%)/ 24(30%) 17(71%)/ 7(29%) 18(72%)/7(28%) 0,992 0,903

Этиология ХСН ИБС/ДГС/ДКМП 70(86%) / 7(9%) / 4(5%) 19(79%)/ 2(8%) / 3(13%) - 0,466 -

Длит-ть ХСН, годы 2,6(0,7,4,0) 2,2(0,9,5,2) - 0,710 -

Длит-ть СД, годы 5,0(2,0,12,0) - 7,0(4,0,10,0) - 0,448

Ритм, СР / МА / ЭКС 63(77%)/ 14(17%)/5(6%) 21(88%)/ 1(4%)/2(8%) 25(100%) 0,201 -

ФК ХСН (ЛУНА), 11/Ш 55(68%) / 26(32%) 20(83%)/ 4(17%) - 0,123 -

ФВ лж,% 38(32,42) 37(31,42) 62(59,65) 0,761 <0,001

Терапия иАПФ/АРАИ 79(97,5%) / 2(2,5%) 21(87,5%)/ 3(12,5%) 17(68%)/ 2(8%) 0,756 0,654

Сахаросниж тер-я (ПСП/ИТ) 48(59%) / 33(41%) - 15(60%)/ 10(40%) • 0,885

Клинические и инструментальные методы обследования. Диагнозы ХСН и СД

устанавливали на основании клинико-анамнесгаческих данных, инструментальных методов обследования и результатов лабораторных исследований Всем больным проводилось общеклиническое обследование, ЭКГ, трансторакальная ЭХО-КГ с определением ФВ и объемов ЛЖ по Симпсону на приборе АТЬ -5000 (США) с датчиком 3 0 Мгц Для оценки показателя суточной вариабельности ритма сердца (ВРС) стандартного отклонения интервала NN (ЗЭКМ) проводилось 24 - часовое мониторирование ЭКГ Использовано программное обеспечение 'Авйгосагс!® НР-2' (ЗАО «Медитек», Москва) Для определения клинического состояния больных использовалась шкала оценки клинического состояния -

ШОКС (модификация В Ю Мареева, 2000г) Качество жизни больных с ХСН оценивалось с помощью Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» MLHFQ Функциональный класс ХСН определялся в соответствии с классификацией Нью-Йоркской Ассоциации сердца по совокупности клинических признаков Для оценки функциональных способностей использовался тест б - минутной ходьбы ИМТ рассчитывался по формуле Кетле ИМТ= масса тела (кг) / рост (м)2, возведенный в квадрат

Биохимические методы исследования. Взятие крови для лабораторных анализов производили из локтевой вены в период с 8 00 до 9 00 часов утра после 12-часового голодания Состояние углеводного обмена оценивалось с помощью определения уровня HbAle, также всем пациентам проводился тест с пищевой нагрузкой в виде стандартного завтрака - 2-3- хлебных единиц в ходе которого оценивались уровни глюкозы в плазме, инсулина и С-пептида в сыворотке крови натощак и постпрандиально (через 2 часа после завтрака) HbAlc определялся иммунотурбодиметрическим методом с помощью коммерческих наборов «Tma-quant Hemoglobin Ale II» фирмы «Roche» (Швейцария) Содержание уровней глюкозы определялось глюкозооксидантным колориметрическим методом, с помощью наборов «Glucose GOD-PAP» фирмы «Roche» (Швейцария) Уровни инсулина и С-пептида определяли методом радиоиммунного анализа с использованием наборов «Insulin IRMA» фирмы "Immunotech" (Чехия) и «IRMA-C-PEP» фирмы «CIS» (Франция) Во 2 группе (ХСН) с целью оценки степени ИР изучался показатель HOMA-IR, который рассчитывали по формуле HOMA-IR=GoxINSfy'22,5, где Go - концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л), INSo - концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕД/мл) В норме критерий НОМА-IR не превышает 2,77 (Matthews DR, et al, 1985, Wallace T M, et al, 2004) У пациентов, находящихся на метформине определялся уровень лактата и pH крови Лактат определялся ферментативным методом с помощью наборов «Lactate» фирмы «Roche» (Швейцария) Всем больным производилось определение нейрогормоналыгого профиля, включающее определение мозгового натрийуретического пептида (МНУП), норадреналина (НА) и ангиотензина II (АН) МНУП определяли в сыворотке, иммуноферментным методом на микрочастицах с помощью коммерческих наборов «BNP, AxSYM System» (фирма «Abbot», США) Концентрацию НА определяли в плазме методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью реактивов и стандартов фирмы «Sigma» (США) Уровень АН определяли в плазме, методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов «Angiotensin II (Human) Enzyme Immunoassay Kit» (фирма «Península laboratories», США) Скорость

клубочковой фильтрации (СКФ) определялась по клиренсу эндогенного креатинина за сутки в пробе Реберга-Тареева

Исследование клинико-функционального статуса, ВРС, определение перорального теста толерантности к глюкозе, нейрогормонального профиля и СКФ проводилось исходно, через 6 и 12 месяцев наблюдения Определение уровня HbAlc, значений суточной гликемии, уровня лактата, рН крови проводилось исходно, через 3,6,9 и 12 месяцев наблюдения (при необходимости - чаще)

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ STATISTICA 6 0 (StatSoft) Результаты исследования в таблицах и на графиках представлены в виде M(s) или Me(lq,uq), где М - среднее, s - стандартное отклонение, Me -медиана, (lq,uq) - межквартильный размах Проводился ранговый корреляционный анализ Методика проведения исследования. Основная схема исследования представлена на рисунке 1

(п=48(59\))

I_

ИТ

_ I

пет ИТ

(П«15(в0%» (п-10(40%))

1 год наблюдения за клиническим состоянием и прогреееированием ХСН и СД

Рис. 1. Дизайн исследования РЭМБО - СД ХСН

После периода скрининга всем больным проводились контрольные исследования и далее в результате рандомизации в 1 группе были сформированы 2 подгруппы наблюдения

- подгруппа 1А. активного (п=41),

- подгруппа 1Б обычного (п=40) лечения СД

Разделение на группы было обусловлено изучением необходимости достижения строгого гликемического контроля в активной группе (НЬА1с < 7% у пациентов, принимающих ПСП и НЬА1с < 6,5% у пациентов, находящихся на ИТ)

Всем больным в подгруппе 1А исходно в качестве ПСП назначался гликлазид замедленного высвобождения («диабетон MB», Servier) под контролем гликемии Также у больных, находящихся на ПСП, так и на ИТ, при недостаточной эффективности в процессе наблюдения было возможно присоединение к терапии метформина («глюкофаж», Nycomed) У больных, получающих ПСП при отсутствии эффекта комбинированной терапии в дальнейшем осуществлялся перевод на ИТ Условием назначения метформина была сохраненная концентрационная и азотовыделительная функция почек, что контролировалось уровнем креатинина крови (уровень креатинина крови <120 мкмоль/л), компенсация явлений сердечной недостаточности, а также избыточная масса тела (ИМТ >27 кг/м2) Титрование дозы метформина начиналось с 500 мг, максимально назначаемая доза составила 1500 мг/сут Критериями повышения дозы являлись уровень лактата <2,2 ммоль/л, отсутствие гипогликемии, стабильность клинических симптомов ХСН, отсутствие побочных эффектов терапии При повышении уровня лактата =2,2 ммоль/л и pH >7,25 доза препарата снижалась При повторном определении лактата в случае нормализации его значения при pH >7,25 больной оставался на подобранной дозе При сохранении повышенной концентрации лактата препарат отменялся При уровне лактата =4 ммоль/л или значении pH крови <7,25 также происходила отмена метформина Безопасность терапии метформином также контролировалась ежемесячно проводившимся телефонным опросом пациентов с акцентом на наличие симптомов лактатацидоза (ЛА), о возможности появления которых они были предупреждены В качестве иАПФ всем больным в группе 1А был назначен периндоприл («престариум», Servier) с постепенной титрацией дозы под контролем АД и ЧСС

В подгруппе 1Б (группе неактивного лечения) пациенты находились на подобранной ранее терапии ХСН и сахароснижаюшей терапии

Большинству больным (п=49) в 1 группе (ХСН и СД) был также назначен селективный БАБ бисопролол («конкор», Nycomed) Титрование дозы бисопролола начиналось с 1,25 мг под контролем АД и ЧСС, максимальная доза составила 10 мг/сут

Общая продолжительность наблюдения и лечения составила в 1 группе (ХСН и СД) и во 2 группе (ХСН) - 12 месяцев, в 3 группе (СД) проводился только анализ исходных данных

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всего в исследование был включен 130 пациент, за период наблюдения по различным причинам было выведено 14 больных В 1 группе (ХСН и СД) по причине летального исхода выбыло 8(9,8%) пациентов Во 2 группе (ХСН) все 24 пациента закончили 6-месячный период наблюдения, 12-месячный период исследование не закончило 6(25%) больных. 5(21%) - из-за нежелания

продолжить исследование, 1(4%) - по причине летального исхода В финальный статистический анализ динамики признаков был введен 91 пациент (73 в 1 и 18 - во 2 группе) В сравнительный анализ исходных параметров вошли 130 пациентов (81 в 1,24 - во 2 и 25 - в 3 группе)

Состояние углеводного обмена и инсулинорезистентность у больных с ХСН.

Проведен анализ динамики клинико-функционального, нейрогормонального статуса и показателей углеводного обмена 2 группы (ХСН) пациентов в течениие 12 месяцев Большинство пациентов (89%) были мужчинами, преимущественно с ишемической этиологией ХСН и синусовым ритмом, в большинстве II ФК ХСН Медиана возраста обследуемых составила 64 года, длительности ХСН -1,7 лет, ФВ ЛЖ - 37% При отсутствии значимых изменений клинико-функционального статуса, стабильном состоянии пациентов и оптимальной терапии ХСН, к 12 месяцу было зарегистрировано статистически значимое увеличение концентраций как НА, так и All (с 138,9 (72,6, 238,4) до 384,5(324,4; 432,3) пг/мл, и с 116,2(106,8,146,6) до 340,8(251,7;756,6) пг/мл, соответственно) Уровень МНУП также значимо и значительно увеличился через 12 месяцев наблюдения (с 178,7(88,1,315,3) до 495,9(347,0;818,2) пг/мл)

При отсутствии значимых изменений уровней гликемии натощак, постпрандиально и уровня HbAlc в течение всего периода наблюдения, уровни тощакового и постпрандиального инсулина статистически значимо увеличились к 12 месяцу (тощаковый. 2,98(2,10,10,50)- 23,10(13,50,34,70) мкМЕ/мл, постпрандиальный- 15,78(1,69;32,40) - 46,35(38,20,54,00) мкМЕ/мл) Индекс ИР HOMA-IR в первые 6 месяцев значимо не менялся, а через 12 месяцев вырос и составил 5,62 ИР исходно была выявлена у 4(21%) больных, через 6 месяцев - у 8(42%) пациентов, а через 12 месяцев - у 15(79%) За год наблюдения у 4(21%) больных развились нарушения углеводного обмена в виде нарушенной гликемии натощак - у 1(5%) пациента и нарушенной толерантности к глюкозе - у 3(16%) больных

В ряде исследований была продемонстрирована частая встречаемость гиперинсулинемии и ИР при ХСН и зависимость между ее тяжестью и прогрессированием нарушений углеводного обмена (Suskm N, 1998; Paohsso G, 1999) Однако эти исследования не были проспективными Изменения в нашей работе обусловлены не столько временем (медиана длительности ХСН сопоставима со сроком наблюдения), сколько прогрессированием тяжести ХСН Развитие ИР и нарушений углеводного обмена у пациентов, уже имеющих ХСН в нашем проспективном исследовании позволяет считать декомпенсацию сердечной деятельности «продиабетическим» состоянием

Сравнительный анализ исходных данных.

1 группа (ХСН и СД) пациентов была сопоставима со 2 (ХСН) и 3 (СД) группами по основным клинико-демографическим характеристикам (таблица

1) Состояние углеводного обмена в 1 и 3 группах говорит о недостаточной компенсации СД на момент включения в исследование (таблица 2) В наибольшей степени это было выражено в группе больных СД без ХСН, находящихся на ИТ Больные с ХСН и СД имели более низкие цифры как НЬА1с, так и уровней глюкозы натощак и постпрандиально, что может говорить о неудовлетворительном амбулаторном лечении больных СД и более тщательном контроле пациентов с сочетанной патологией

По уровню МНУП 1 и 2 группа не различались, что объясняется состоянием компенсации ХСН на момент включение в исследование У пациентов с СД уровень МНУП был закономерно значимо ниже Уровень НА повышался в одинаковой степени во всех 3 группах, а уровень АН у пациентов с СД был значимо выше как по сравнению с 1, так и со 2 группой. Таким образом, активация САС и РААС является общим механизмом развития как ХСН, так и СД типа 2, а активность РААС даже выше при СД Можно полагать, что группа пациентов с СД является наиболее «уязвимой» и предрасположенной в плане риска развития ХСН.

Таблица 2. Клинико-функциональный, ненрогормона чьнын статус, почечная

функция, суточная ВРС и состояние углеводного обмена у 3 групп больных.

Показатель 1 группа (ХСН+СД), п=81 2 группа (ХСН), п=24 3 группа (СД),п=25 Р (1и2) р (1иЗ)

МНУП, пг/мл 118,0 (65,1,273,1) 167,5 (65,3,315,3) 24,4 (11,4,51,8) 0,506 <0,001

НА, пг/мл 189,4 (98,8,305,7) 186,0 (111,2,273,7) 185,5 (105,2,239,5) 0,853 0,269

АН, пг/мл 115,4 (93,3,178,2) 122,5 (111,8,156,1) 172,2 (127,2,230,0) 0,502 0,013

НЪА1с,% 7,10 (6,52,8,20) 5,81 (5,56,6,01) 7,61 (6,94,8,82) <0,001 0,134

Глюкоза натощак, ммоль/л 6,50 (5,50,7,74) 5,27 (5,07,5,54) 8,48 (6,82,9,83) <0,001 <0,001

Глюкоза постпранд, ммоль/л 9,28 (7,00,11,12) 5,37 (4,86,5,83) 11,81 (8,85,13,97) <0,001 0,015

Учитывая, что влияние СД на ХСН может зависеть от его тяжести был проведен сравнительный анализ внутри 1 группы пациентов, находящихся на ПСП и на ИТ, в том числе и со 2 группой. Все подгруппы были сопоставимы по основным исходным параметрам Гликемический контроль у пациентов с ХСН и СД, находящихся на ИТ был значительно хуже, чем у больных, принимавших ПСП, что отражалось в более высоком уровне НЬА1с, а также значениям гликемии натощак и постпрандиально Уровень С-пептида при гипергликемии у пациентов с ХСН и СД на ИТ был сопоставим с уровнем С-пептида у больных с ХСН, у которых отмечалась нормогликемия, что говорит об истощение резервных возможностей поджелудочной железы у пациентов с сочетанной патологией (рис 2)

НЬАЮ

С-пептид натощак

КМОЛЬ.'Л

* *

" ' 1,13 -Л

■■ шш ■

1 - ■■ шт. \

0.4 •

0,2 -

0,55

jü1ЖШщт ■

■ ШШШк ' 'ШШ

■у-шШ

О -ХСН 3 • ХСМ+СД (TOir) 1-ХСН+СД ¡инсулин)

- Р'0,05

Рис. 2. Гликемия и уровни С-пептида у больных с ХСН и СД при разной сахароснижающей терапии (ПСП, ИТ) и больных с ХСН.

При одинаковом клиническом состоянии и уровнях нейрогормонов функциональные способности пациентов (по дистанции 6-МТ ходьбы), уровень качества жизни (рис. ЗА), процент больных с III ФК ХСН (рис. ЗБ), показатель суточной ВРС SDNN (рис. ЗВ), а также СКФ были значительно ниже у больных с сочетанной патологией. Максимальные изменения отмечались при наиболее тяжелом течении СД (инсулинопотребном). При этом, у больных с ХСН и СД на фоне ИТ имела место меньшая дилатация ЛЖ (по уровню КДО JDK) и уровень МНУП (рис. ЗБ), что свидетельствует о том, что ухудшение клинического состояния в этом случае связано в меньшей степени с расстройствами центральной гемодинамики. В тоже время длительность СД, худший контроль гликемии, истощение резервных возможностей поджелудочной железы и расстройства периферической гемодинамики объясняют выявленные негативные изменения и служат основой плохого самочувствия пациентов.

ДХ (6 мин)

pi0,05

КЖ (MLHFO)

оаллы 60 pco.oi

р<0,05

' р<0..001

а - хсн

■ КСН+СД (табл) - ХСН+СЦ (иисулюО

А. Дистанция 6МТ ходьбы и качество жизни больных с ХСН и СД в сравнении с больными с ХСН.

Распределение Ш ФК ХСН

КДОЛЖ

У/Як

шШ-

МНУП

О -ХСН

ШЗ - ХСН+СД (та5л! Н - ХСН+СД (инсулин)

*- р<0,С5

Б. Размеры левого желудочка, тяжесть декомпенсации (МНУП) и ФК ХСН у больных с ХСН и СД в сравнении с больными с ХСН.

норадренллкн

Ангкягекзин И

.96.1 2 со

□ -ХСН

Ш - ХСН+СД (тлбп! И ■ ХСН+СД (инсулин)

□ - СД (таблетки)

□ -СД [инсулин)

-1)<0,05

В. Уровни НА, АН у больных с ХСН и СД в сравнении с больными с ХСН и больными СД и ВРС (80>Ш) у больных с ХСН и СД в сравнении с больными с ХСН.

Рис. 3. Клинико-функциональный статус, ВРС и нейрогормональный профиль больных с ХСН и СД при разной сахароснижающей терапии (ПСП, ИТ)

и больных с ХСН.

Более высокий уровень НА у больных с ХСН и СД на ПСП (рис. ЗВ) обусловлен сочетанием двух патологий, сопровождающихся повышением

активности САС. Наибольшее значение уровня АН у больных СД на инсулине (рис ЗВ) дополнительно подтверждает факт предрасположенности к риску развития ХСН и свидетельствует о необходимости адекватного подбора как сахароснижающей терапии, так и назначения блокаторов РААС данной категории больных

Влияние строгого гликемического контроля на клиническое состояние и течение заболевания у больных с ХСН и СД типа 2.

Проведен анализ динамики изучаемых параметров 2 подгрупп пациентов в 1 группе (ХСН и СД) (подгруппы 1А активного лечения (п=41) и подгруппы 1Б обычного лечения СД (п=40)) Обе подгруппы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (таблица 3)

В течение всего времени наблюдения статистически значимых различий между подгруппами по уровню гликемии выявлено не было (достигнутый уровень НЬА1с - 6,73% в активной подгруппе и 6,74% в контроле), что, по всей видимости, обусловлено исходно невысоким ее уровнем, а также тем, что несмотря на декларированное отсутствие коррекции сахароснижающей терапии в неактивной подгруппе, по этическим соображениям терапия менялась в зависимости от уровня гликемии Выявленная положительная динамика клинико-функционального статуса, параметров ремоделирования и качества жизни в активной подгруппе может быть обусловлена строгим врачебным контролем и однородностью подгруппы в плане как сахароснижающей терапии диабета, так и базовой терапии ХСН

Таблица 3. Клпнико-демографическая характеристика подгрупп 1А и 1Б пациентов

1 группы (ХСН и СД)

показатель Подгруппа 1А активное лечение (п=41) Подгруппа 1Б неактивное лечение (п=40)

Возраст, годы 64(55,71) 64(58,68)

Пол, м/ж 31(76%) /10(24%) 26(65%) /14(35%)

Длит-ть ХСН, годы 1,2(0,7,4,0) 3,0(1,4,4,5)

Длит-ть СД, годы 5,0(2,0,12,0) 6,0(1,5,13,0)

Этиол ХСН ИБС/ДГС/ДКМП 37(90%)/3(7%)/1(2%) 34(85%)/3(7,5%)/3(7,5%)

Ритм, СР/МА/ЭКС 32(78%)/8(20%)/1(2%) 31(77,5%) / 5(12,5%)/4(10%)

ФК ХСН (ОТНА), Ц/1И 30(73%)/11(27%) 25(62,5%) /15(37,5%)

НЬА1с,%, 7,10(6,52,8,20) 7,17(6,57,8,52)

Сахаросн терапия, ПСП/ИТ 24(59%)/17(41%) 24(60%) /16(40%)

Терапия иАПФ/АРА II, % 41(100%) 38(95%)/2(5%)

Терапия бисопрололом, % 24(59%) 25(62,5%)

В связи с отсутствием разданы по достижению целевого уровня гликемии проведен дополнительный ретроспективный анализ В качестве критерия успешного лечения было выбрано снижение значения НЬА1с на 1% и более по сравнению с исходным в течение 6 месяцев Было сформированы 3 подгруппы пациентов, подгруппа 1 (п=18) со снижением НЬА1с на 1% и более, подгруппа 2 (п=26) со снижением менее чем на 1%, подгруппа 3 (п=31) с повышением

НЬА1с. Исходно все 3 подгруппы были сопоставимы по терапии и основным клинико-демографическим характеристикам.

На фоне выраженного снижения НЬА1с и достижения его целевых значений у пациентов было отмечено значимое повышение толерантности к физическим нагрузкам (6МТ ходьбы: 331(278;394) - 372(316;398)м) и улучшение функции почек (СКФ: 68,0(56,9;82,7) - 79,6(60,3; 118,4) мл/мин) (рис. 4А). Также в подгруппе 1 не отмечалось ухудшения ФК ХСН, а у 4(22%) пациентов было зарегистрировано улучшение ФК; в группе 2 и 3 у 4(15%) и у 3(10%) соответственно отмечалось ухудшение ФК. Значимых изменений уровня МНУП во всех 3 подгруппах отмечено не было, в то время как в подгруппе 3 на фоне роста НЬА1с отмечалось достоверное увеличение концентрации АН (110,9(94,4; 171,9) -148,3(104,1;214,0) пг/мл) (рис. 4Б). То есть, в нашем исследовании за повышение активности РААС был «ответственней» в большей степени СД и его прогрессирование, а не ХСН. Отсутствие межгруппой разницы в динамике МНУП, ФВ ЛЖ и количеству больных с обострением ХСН свидетельствует о том, что улучшение клинического состояния в подгруппе 1 связано в меньшей степени с расстройствами центральной гемодинамики. В тоже время декомпенсация СД, худший контроль гликемии, и обусловленные им расстройства периферической гемодинамики объясняют тенденцию к ухудшению функциональных способностей и почечной функции в подгруппах 2 и 3. При анализе разных степеней снижения гликемии достоверный рост дистанции 6МТ ходьбы отмечался при снижении уровня НЬА1с не менее чем на 0,8%. При проведении корреляционного анализа при объединении подгрупп 1 и 2 (п=44) установлена обратная умеренная значимая связь между величиной снижения НЬА1с и увеличением 6МТ ходьбы (г=-0,41). Чем выше исходный уровень НЬА1с, тем в большей степени он снижался на фоне лечения (г= -0,71), что свидетельствует о необходимости и эффективности жесткого контроля СД.

метры 50

А ДХ в мин

ДСКФ

41 к

* - р<0,05

т ИИ

,НЬА1о1% Ш -10

Ш Ш (НЬА1с

-31

: НЬА1ы1%

мл; мин

11,6*

-3,8 ! НЬА1с<1%

- р<0,05

А. Динамика 6МТ ходьбы и СКФ у больных с ХСН и СД при разном гликемическом контроле.

пг/мл

1С ■ ¡X Я щ

я. >... . ■Mi

Рис. 4. Динамика толерантности к физическим нагрузкам, почечной функции и активности РААС у больных с ХСН и СД при разном гликемическом контроле.

- р<0,05

НЬА1е<1& . НЬА1с>1% ' НЬА1е

Б. Динамика А И у больных с ХСН и СД при разном гликемическом контроле.

Влияние динамики тяжести ХСН на течение сопутствующего СД 2 типа.

Был проведен ретроспективный сравнительный анализ пациентов в 1 группе с ХСН и СД с крайней степенью повышения и снижения МНУГТ через 6 месяцев, соответствующих верхнему и нижнему квартилю (медиана изменения уровня МНУП через 6 месяцев составила 9,9 (-48,5;! 15,1) пг/мл). Повышение уровня МНУП более чем на 115,1 пг/мл расценивалось как утяжеление ХСН, а снижение более чем на 48,5 пг/мл - как улучшение. По всем исходным 1 параметрам обе подгруппы статистически значимо не различались. ) За оба периода наблюдения в обеих подгруппах статистически значимой

динамики уровня HbAlc, а также глюкозы натощак и постпрандиально выявлено не было (рис.5). Дополнительный анализ выделенной подгруппы с ■ самым неблагоприятным течением ХСН (п=5) (ростом МНУП и повышением ФК ХСН через 6 месяцев) и подгруппы со снижением МНУП и улучшением ФК ХСН (п=33) также не выявил явной межгрупповой разницы в состоянии углеводного обмена.

Данные ряда исследований свидетельствуют о наличии прямой зависимости между тяжестью ХСН и ИР и/или гиперинсулинемией (Suskin N., 1998; Paolisso G., 1999). Однако в нашей работе пациенты уже имели СД и, по J всей видимости, в таком случае решающее значение имеет он сам. «злокачественность» его течения и адекватность сахароснижающей терапии, а вклад ХСН в этот патологический процесс становится менее заметным. Выявленная прямая сильная значимая связь между повышением МНУП и НА и j увеличением глюкозы натощак у пациентов с прогрессированием ХСН (г=0,90) позволяет предположить, что более тяжелая декомпенсация ХСН будет сопровождаться более выраженным повышением гликемии, а длительная - и ростом HbAlc.

! j

i И

Динамика МНУП

р«5 01

7 5

66

р 0 01

%

Динамика НЬА1с

' 7,02 . 8 67

м

■ - группа. МНУП — - группа • МНУП

Исх

Рис 5. Динамика МНУП и НЬА1с у больных с ХСН и СД в подгруппах с прогрессированием и улучшением течения ХСН.

Безопасность терапии метформином и ее влияние на клинико-функциональный и нейрогормональный статус у больных с ХСН и СД

типа 2.

Всего группу приема метформина составили 50 пациентов, в группу контроля вошли 22 больных (9 пациентов принимали препарат периодически) Основной группой, в которой исследована эффективность и безопасность метформина была когорта активного лечения (подгруппа 1А основной группы (ХСН и СД)) Подгруппу приема метформина составили 29 пациентов, в подгруппу контроля вошли 12 больных. Исходно обе группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим параметрам

Оценка безопасности терапии метформином у больных с ХСН и СД

В 1 полугодие медиана дозы метформина составила 1000(1000,1500)мг, во второе - 1500(1000,2000) мг. За весь период наблюдения при разных вариантах сравнительного анализа не было зарегистрировано ни одного случая ЛА На протяжении 12 месяцев отмечалось хотя и статистически значимое, но незначительное по величине повышение уровня лактата с 1,22(1,08; 1,43) до 1,56(1,16,1,92) ммоль/л Из всех больных, принимавших метформин во всей группе (п=50) у 8(16%) наблюдалось бессимптомное повышение уровня лактата крови выше 2,2, но менее 2,6 ммоль/л Уровень рН крови у всех пациентов был >7,25 В этих случаях не повышалась или временно снижалась доза метформина, но в связи с повышением уровня лактата препарат не отменяли. Таким образом, присоединение метформина к сахароснижающей терапии пациентов с умеренной ХСН и СД под периодическим контролем уровня лактата было безопасно при условии компенсации ХСН и отсутствии нарушений функции почек (уровень креатиника <120 мкмоль/л).

Влияние терапии метформином на клинико-фунщиональный и нейрогормональный статусу больных с ХСН и СД

В течение всего времени наблюдения в обеих подгруппах статистически значимых изменений уровней гликемии не было (HbAlc подгруппа метформина - 7,10(6,52,8,22) - 6,91(6,33,7,44) - 6,79(6,57,7,59)%; контрольная подгруппа 7,14(6,30;7,50) - 6,99(5,92;7,31) - 6,20(6,07,8,00)%) Отсутствие положительного влияния метформина на уровень гликемии может быть обусловлено исходно невысоким уровнем HbAlc, а также невозможностью увеличения дозы препарата некоторым больным из-за повышения уровня лактата крови

При отсутствии дополнительного влияния на уровень гликемии, в подгруппе пациентов, принимающих метформин в отличие от контрольной подгруппы, в течение всего периода наблюдения выявлены статистически значимые изменения в виде роста ФВ ЛЖ, повышения толератности к нагрузкам (по динамике 6МТ ходьбы) (рис 6А), улучшения параметров ремоделирования (снижение КСО ЛЖ) (рис 6Б), показателя качества жизни, снижения ФК ХСН.

В обеих подгруппах к 12 месяцу отмечалось значимое повышение уровня All, НА и количества баллов по ШОКС Однако в подгруппе метформина степень увеличения концентрации НА и степень прироста баллов по ШОКС были значимо ниже, чем в контрольной (AHA: +91г3(-6,6,251,7) против +222,8(151,5,515,1 )пг/мл, р=0,039; ДШОКС: 0(0,1) против -3,5(0,5,6,5)баллов, р=0,021) К 12 месяцу подгруппы также значимо различались по количеству больных с декомпенсациями ХСН (8(27,6%) в подгруппе метформина против 6(75%) - в контрольной подгруппе)

При отсутствии значимой динамики СКФ в обеих подгруппах можно отметить тенденцию к росту СКФ (+15,9 мл/мин) в подгруппе лечения метформином и тенденцию к снижению этого показателя (-5,5 мл/мин) в подгруппе контроля. При отсутствии динамики уровня МНУП в обеих подгруппах на фоне лечения метформином уровень МНУП характеризовался тенденцией к снижению (-37,6 пг/мл), в то время как в контрольной подгруппе

- к возрастанию (+113,7 пг/мл) (рис 6Б)

При анализе больных в подгруппе активного наблюдения, принимавших (п=30) или не принимавших (п=8) метформин в течение всего периода наблюдения, исключая пациентов с периодическим приемом препарата все закономерности подтвердились В дополнение, в отличие от контрольной подгруппы метформин не увеличивал массу тела (ИМТ подгруппа метформина

- 32,5(5,0) - 32,6(5,5) - 33,6(5,1)кг/м2; контрольная подгруппа 28,2(3,4) -29,7(3,1) - 30,2(2,6)кг/м2; р=0,028)

Динамика ФВЛЖ

Динаг/ика ДХ 6 мин

35

Р--М1

Исх 6 мес 12 мес

Ч—Метфорь'ин НЕТ

Исх 6 мес 12 мес ->-М«тфорнин -*-НЕТ

А Динамика ФВ ЛЖ и дистанции 6МТ ходьбы

мл 180

150 «С 130 ■ (20 110 1ЭГ

Динамика КСОЛЖ

Динамика МНУП

1Д9

«к

»<0.05

141

120 Р--0 01

25£ 1

91в

Исх б

Ме-тформин

12 мес Л— НЕТ

Иск б м*с

М*гформин

12 мес (-НЕТ

Б Динамика размеров ЛЖ (КСО) и уровня МНУП

Рис. 6 Динамика ФВ ЛЖ, размеров ЛЖ (КСО), дистанции 6МТ ходьбы и тяжести декомпенсации (МНУП) при применении мстформина у больных с ХСн и СД в подгруппе активного лечения.

Выявленное положительное влияние на течение ХСН в нашем исследовании не было связано с эффективностью метформина как гипогликемического препарата, а было обусловлено наличием у него кардиопротективных свойств

Эффективность и безопасность применения селективного бета-блокатора бисопролола в комплексном лечении больных с ХСН и СД типа 2.

В анализ вошли пациенты в основной группе (ХСН и СД), которые в течение всего исследования принимали или не принимали бисопролол Подгруппу бисопролола составили 49(60%) пациентов, контрольную подгруппу - 15(18%) пациентов Остальным больным (п=17) бисопролол назначался не на

весь срок наблюдения, либо назначались другие БАБ. Исходно подгруппы были сопоставимы по возрасту, длительности СД, количеству больных на инсулине, однако статистически значимо различались по полу (м/яс подгруппа бисопролола - 30(61%)/19(39%), контрольная подгруппа - 14(93%)/1(7%), (р=0,025)) и длительности ХСН (подгруппа бисопролола - 3(1,4), контрольная подгруппа -0,7(0,5;1,4), (р=0,001))

В 1 полугодие медиана дозы бисопролола составила 5,00(2,50,10,00)мг, во второе - 5,00(3,75;10,00)мг.

Влияние терапии бисопрололом на клинико-функциональный статус и нейрогормональный профиль у больных с ХСН и СД

На фоне терапии бисопрололом, в отличие от контрольной подгруппы, в течение 12 месяцев наблюдения отмечалось значимое улучшение клинико-функционального состояния больных (уменьшение ЧСС с 79(11) до 73(13) уд/мин, улучшение ФК ХСН, увеличение толерантности к физическим нагрузкам по 6МТ ходьбы (с 350(280;383) до 370(288,421)м), рост ФВ ЛЖ с 38(31,41) до 40(33,46)%, сокращение КСО ЛЖ с 133(114,165) до 126(108,143) мл) Таким образом, положительное влияние бисопролола, ранее подтвержденное данными многочисленных исследований БАБ при ХСН (USCP, CIBIS II, CIBIS III, MERIT-HF, COPERNICUS, CAPRICORN) сохранялось и у больных с сопутствующим СД.

К 12 месяцу в обеих подгруппах отмечался значимый рост концентраций как НА (с 172,2(85,1,312,0) до 288,8(195;376,7)пг/мл - на бисопрололе и с 237,9(138,6,280,8) до 304,1(225,4,342,2)пг/мл - в контрольной подгруппе), так и АН (с 116,5(91,8,177,2) до 215,0(133,9,342,9)пг/мл - на бисопрололе и с 101,1(91,8,121,9) до 161,7(118,3,256,4)пг/мл - в контрольной подгруппе) при отсутствии динамики уровня МНУП Отсутствие межгрупповой разницы может объясняться тем, что пациенты включались в исследование в состоянии максимальной компенсации ХСН, принимали оптимальную терапию и исходные уровни нейрогормонов были низкими, и влияние добавления БАБ на них был минимальным Также, учитывая отсутствие повышения концентрации МНУП, изменения НА и АН могли быть обусловлены в первую очередь СД, а не декомпенсацией ХСН Наличием СД также можно объяснить отсутствие влияния терапии бисопрололом на суточную ВРС Причиной снижения ВРС является диабетическая автономная нейропатия, в условиях которой влияние БАБ на показатели ВРС значительно снижено (Haas S L, 2003)

Влияние терапии бисопрололом на углеводный обмену больных с ХСН

и СД

В течение 12 месяцев наблюдения статистически значимых изменений уровней HbAlc (7,33(6,48,8,22) - 7,05(6,46,8,18) - 6,74(6,20,7,93)%) на фоне терапии бисопрололом выявлено не было Уровни глюкозы натощак и постпрандиально в подгруппе бисопролола не повышались, а постпрандиальный прирост гликемии имел даже тенденцию к снижению, в то

время как в контрольной подгруппе через 12 месяцев наблюдался значимый рост постпрандиального уровня глюкозы и, соответственно, поспрандиальный прирост гликемии имел тенденцию к повышению. Тенденция к снижению постпрандиального прироста гликемии на фоне уменьшения постпрандиального уровня С-пептида (через 6 месяцев) в подгруппе бисопролола может свидетельствовать не только об отсутствии прогрессирования ИР, но и об ее снижении (рис. 7А,Б).

и ю -

Динамика гликемии

9,52 — А и,-,

иск ем*с 12 мг~

ИСХ 6 VI; 15 мес

оисопропол контроль

глюкоза натощак — — - глюкоза постпрэндиэгьн

А. Динамика уровней гликемии на фоне применения бисопролола.

НМОГ'ЫП

гл -

г, 04

4

Динамика С-пептида

V /

1.4

& 1,41

Исх е мес 12 мес исх ■¿ее 11 глас

бисопролол контроль

--С^1вптид натощак — ■ С-пептидпоотлранциальный

Б. Динамика С-пептида на фоне применения бисопролола.

■ р«3,05

50 ' 40 '

Бигамен. Увел доз. НоэыйПСЛ Инсулин □ Бисопролол (л-49? Е Контроль (п=15)

В. Изменение сахароснижающей терапии.

Рис. 7. Динамика углеводного обмена и изменение сахароснижающей терапии у больных с ХСН, получавших и не получавших лечение бисопрололом.

При сравнительном анализе изменений сахароснижающей терапии за весь период наблюдения разница между подгруппами практически отсутствовала (рис. 7В). Таким образом, в нашем исследовании терапия бисопрололом не

ухудшала течение СД, не приводила к нарастанию ИР и не требовала усиления сахароснижающей терапии даже у больных с клинически выраженной ХСН

ВЫВОДЫ

1. Клинически выраженная ХСН (II-III ФК) характеризуется наличием инсулинорезистенгности, что сопровождается появлением гиперинсулинемии и нарушенной толерантности к глюкозе при проспективном 12-месячном наблюдении

2 Наличие сопутствующего СД у больных с ХСН приводит к достоверному снижению толерантности к физическим нагрузкам, ухудшению качества жизни, функции почек и вариабельности ритма сердца Выраженность негативного влияния на проявления ХСН зависит от тяжести и длительности СД

3 Активация симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем является общим механизмом развития как ХСН, так и СД типа 2, причем повышение уровня ангиотензина II при СД выше, чем у больных с ХСН При сочетании ХСН и СД (в условиях контроля углеводного обмена) дополнительного повышения уровней норадреналина, ангиотензина II и мозгового натрийуретического пептида не наблюдается

4 Снижение уровня HbAlc на 1% и более и достижение его целевых значений у больных с ХСН и СД приводит к достоверному повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению функционального класса ХСН и улучшению функции почек Между степенью снижения уровня гликемии и динамикой дистанции 6-минутного теста ходьбы имеет место достоверная взаимосвязь. Статистически значимое увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы происходит при снижении уровня HbAlc не менее чем на 0,8%

5. Успешная терапия ХСН с улучшением ФК и снижением уровня МНУП не влияет на уровень гликемии и секреторную функцию поджелудочной железы

6. Присоединение метформина к сахароснижающей терапии пациентов с легкой и умеренной ХСН (II-III ФК) и СД типа 2 под периодическим контролем уровня лактата и pH крови безопасно при условии компенсации ХСН и отсутствии нарушений функции почек (уровень креатиника <120 мкмоль/л).

7 У больных с ХСН в сочетании с СД типа 2 применение в комплексной терапии метформина позволяет статистически значимо улучшить клинико-функциональный статус, качество жизни, функцию почек, повысить фракцию выброса левого желудочка, уменьшить конечно-систолический объем левого желудочка и степень активации симпато-адреналовой системы, при отсутствии значимого влияния на показатели углеводного обмена

8 У больных с ХСН в сочетании с СД типа 2 применение в комплексной терапии бисопролола приводит к достоверному улучшению клинико-функционального статуса, повышению фракции выброса и сокращению конечно-систолического объема левого желудочка. Терапия бисопрололом не ухудшает течение СД, не приводит к нарастанию инсулинорезистентности и не требует усиления сахароснижающей терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные результаты позволяют назвать ХСН "продиабетическим" заболеванием и требуют необходимости контроля гликемического статуса у больных с ХСН

2. Группа пациентов с СД является наиболее «уязвимой» в плане риска развития ХСН, что определяет как актуальность адекватного подбора сахароснижающей терапии на ранних этапах развития СД, так и обязательное назначение иАПФ или блокаторов рецепторов к АН

3. Наиболее выраженное негативное влияние СД на течение ХСН у инсулинопотребных пациентов, а также эффективность жесткого контроля гликемии у пациентов с ХСН указывает на необходимость «агрессивного» лечения СД со снижением уровня НЬА1с не менее чем на 0,8% и более пристального врачебного контроля

4 Полученные результаты эффективности метформина при сочетании легкой и умеренной ХСН и СД типа 2 позволяют рекомендовать его присоединение к сахароснижающей терапии данной категории пациентов. Использование метформина хорошо переносится, однако требует периодического общеклинического и лабораторного контроля

5 Отсутствие ухудшения течения СД и потребности в усилении сахароснижающей терапии позволяют рекомендовать применение бисопролола в составе комплексной терапии у пациентов с умеренной ХСН и сопутствующим СД типа 2

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Филатов Д Н, Лапина Ю В , Горюнова Т В , Бакланова Н А., Нарусов О Ю , Агеев Ф Т, Мареев В Ю, Беленков Ю Н Состояние микроциркуляции и кислородного режима тканей у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа. Тезисы V ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2004», Москва, 7-9 декабря 2004, с 160-161.

2. Лапина Ю В , Герасимова В В , Мареев В Ю, Нарусов О Ю , Рябыкина Г В , Коробкова И 3 , Атауллаханова Д М., Руденко Б.А., Овчинников А Г., Беленков ЮН Случай хронической сердечной недостаточности и сопутствующего сахарного диабета 2 типа Сердечная недостаточность, № 4,2005, с 185-189

3 Лапина Ю В , Нарусов О.Ю, Мареев В Ю., Беленков Ю Н Эффективность и безопасность метформина у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии», Москва, 1-2 июня 2005, с 66

4 Лапина Ю В , Арзамасцева Н Е , Филатов Д Н, Нарусов О Ю , Мареев В.Ю., Бакланова Н А .Болотина М Г Сравнительная оценка клинического состояния, нейрогормонального профиля и показателей углеводного обмена у больных ХСН и СД типа 2 и у больных ХСН без сопутствующего СД. Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с 56-57

5. Лапина Ю.В., Арзамасцева Н Е, Филатов Д Н, Нарусов О Ю , Мареев В Ю , Бакланова Н А, Болотина М Г Сравнение клинического состояния, нейрогормонального профиля и показателей углеводного обмена у больных ХСН и СД типа 2 и у больных СД типа 2 с сохраненной сократительной функцией ЛЖ. Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с 55-56

6 Арзамасцева Н Е, Лапина Ю В , Агеев Ф Т, Ланкин В.З , Нарусов О Ю, Бакланова Н А, Мареев В Ю Окислительный стресс у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2 и у больных сахарным диабетом с сохраненной сократительной функцией левого желудочка Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с. 57-58

7 Арзамасцева Н Е., Лапина Ю В , Агеев Ф.Т., Ланкин В 3 , Нарусов О Ю, Бакланова Н А, Мареев В Ю Окислительный стресс у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2 и пациентов с хронической сердечной недостаточностью без нарушений углеводного обмена Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с 58-59

8 Филатов Д Н, Лапина Ю В , Нарусов О Ю , Агеев Ф Т , Мареев В Ю, Беленков Ю Н Состояние микроциркуляции и кислородного режима тканей у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа в сравнении с больными сахарным диабетом II типа Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с 118

9 Филатов Д.Н., Лапина 10 В., Нарусов О Ю, Агеев Ф Т, Мареев В Ю, Беленков Ю Н Состояние микроциркуляции и кислородного режима тканей у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа в сравнении с больными хронической сердечной недостаточностью Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с 118

10 Нарусов О Ю , Лапина Ю В , Мареев В Ю., Филатов Д Н, Бакланова Н А., Беленков ЮН Влияние снижения уровня гликированного гемоглобина на клинико-функциональный статус у больных с ХСН и СД типа 2 Тезисы I

Всероссийского конгресса ОССН (VII конференция) «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 6-8 декабря 2006, с 34-35 11. Лапина Ю В., Нарусов О Ю, Мареев В Ю, Литонова Г H, Болотина M Г, Бакланова H А, Беленков Ю H. ХСН приводит к развитию инсулинорезистентности и является фактором риска нарушений углеводного обмена Тезисы I Всероссийского конгресса ОССН (VII конференция) «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 6-8 декабря 2006, с 19.

12 Филатов Д H, Лапина Ю В., Арзамасцева H Е , Нарусов О Ю, Агеев Ф Т., Мареев В Ю , Беленков Ю H Влияние строгого гликемического контроля на состояние микроциркуляции у больных ХСН и СД типа 2 Тезисы I Всероссийского конгресса ОССН (VII конференция) «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 6-8 декабря 2006, с 35

13 Филатов Д H, Лапина Ю В , Арзамасцева Н.Е , Нарусов О Ю , Агеев Ф Т, Мареев В Ю, Беленков Ю H Влияние снижения уровня гликированного гемоглобина на 1% (абсолютное снижение) на состояние микроциркуляции у больных ХСН и СД типа 2 Тезисы I Всероссийского конгресса ОССН (VII конференция) «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 6-8 декабря 2006, с 38

14 Арзамасцева H Е , Ланкин В 3 , Коновалова Г Г , Тихазе А К , Агеев Ф Т, Лапина Ю В , Нарусов О Ю , Мареев В Ю , Беленков Ю.Н Окислительный стресс при хронической сердечной недостаточности и сахарном диабете типа 2 (по результатам программы РЭМБО)" Сердечная недостаточность, № 4, 2006, с 194-198

15 D Filatov, V Mareev, О Narusov, Yu Lapina, Yu Belenkov. «Strict Glycemic Control is Associated with Improvement of Microcirculation and Increase of Exercise Capacity in Heart Failure Patients with Type 2 Diabetes» Heart Failure 2007, Hamburg, Germany, 9-12 June 2007, (poster)

16. Лапина Ю В , Нарусов О Ю , Мареев В Ю, Болотина М.Г, Шестакова M В , Масенко В П., Бакланова H А , Беленков Ю H Эффективность и безопасность метформина у больных ХСН и СД типа 2 Тезисы II Всероссийского конгресса ОССН (VIII конференция) «Сердечная недостаточность 2007», Москва,5-7 декабря 2007, с 65

17. Филатов Д H, Лапина Ю В , Арзамасцева Н.Е., Нарусов О Ю, Агеев Ф.Т., Мареев В Ю, Беленков Ю.Н. Влияние терапии метформином на состояние микроциркуляции у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа Тезисы II Всероссийского конгресса ОССН (VIII конференция) «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 5-7 декабря 2007, с 33

18 Филатов Д.H, Лапина Ю В , Арзамасцева H Е , Нарусов О Ю , Агеев Ф Т , Мареев В Ю., Беленков Ю H Влияние терапии периндоприлом на состояние микроциркуляции у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа Тезисы II Всероссийского конгресса ОССН (VIII

конференция) «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 5-7 декабря 2007, с 63

19 Лапина Ю В., Нарусов О Ю., Мареев В Ю , Шестакова М В , Литонова Г Н, Бакланова Н А, Беленков Ю Н «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН» (РЭМБО - СД ХСН) Хроническая сердечная недостаточность как фактор риска развития инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена Сердечная недостаточность, № 4,2007, с. 164-170.

20. Лапина Ю В , Нарусов О Ю, Мареев В Ю , Шестакова М В., Масенко В П., Болотина М Г , Филатов Д Н, Бакланова Н.А, Беленков Ю Н «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН» (РЭМБО-СД ХСН) Сравнительный анализ исходных данных Сердечная недостаточность, №5,2007, с 212-222

21 Лапина Ю В , Нарусов О Ю, Мареев В Ю , Болотина М Г, Шестакова М В , Масенко В П, Литонова Г.Н, Арзамасцева Н.Е , Бакланова Н А, Беленков Ю Н «Эффективность и безопасность применения метформина у больных ХСН и СД типа 2. Результаты исследования «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН» (РЭМБО-СД ХСН). Кардиология №3,2008, с 58-68

22 Лапина Ю В , Петрухина А А,Нарусов О Ю , Мареев В Ю., Болотина М Г, Шестакова М В , Масенко В П, Литонова Г Н, Бакланова Н.А, Беленков Ю Н «Эффективность и безопасность применения селективного бета-блокатора бисопролола в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа. Результаты исследования «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН» (РЭМБО-СД ХСН) Кардиоваскулярная терапия и профилактика № 4,2008, с 50-58

23 Лапина Ю В , Филатов Д Н, Мареев В Ю , Нарусов О Ю , Болотина М Г, Шестакова М В., Масенко В П, Литонова Г Н, Бакланова Н А, Беленков Ю Н «Влияние строгого гликемического контроля на клиническое состояние и течение заболевания пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2 Результаты исследования «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН» (РЭМБО-СД ХСН) Кардиология №6,2008, с 52-55

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АII - ангиотевдин II

БАБ - бета-блокаторы

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДГС - декомпенсированное гипертоническое сердце

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулирезистентность

ИТ - инсулинотерапия

КЖ - качество жизни

КДО ЛЖ - конечно-диастолический объем левого жедудочка

КСО ЛЖ - конечно-систолический объем левого желудочка

ЛА - лактатацидоз

МА - мерцательная аритмия

МНУП - мозговой натрийуретический пептид

НА - норадреналин

ПСП - пероральные сахароснижающие препараты РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САС - симпат-адреналовая система СД - сахарный диабет CP - синусовый ритм

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФК ХСН - функциональный класс ХСН ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ШОКС - шкала оценки клинического состояния больных ХСН (модификация

В Ю Мареева, 2000 г)

ЭКС - электрокардиостимулятор

HbAlc - гликированный гемоглобин

HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности

NYHA - Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

SDNN - стандартное отклонение интервала NN

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N00510 от 01 12 99 г Подписано к печати 30 05 2008 г Формат 60x90 1/16 Уел печ л 1,5 Тираж 100 экз Заказ 298 Тел 939-3890 Тел./факс 939-3891 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им М В Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к

Актуальность ь Данные российских, американских и европейских эпидемиологических исследований свидетельствуют, что хроническая сердечная недостаточность ( (ХСН) до сих пор остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений всех заболеваний сердечно-сосудистой системы [5]. По данным Фрамингемского исследования ежегодная заболеваемость ХСН прогрессивно увеличивается с возрастом с 0,2% (в возрасте 45-54 года) до 4,0% (в возрасте 85-94 года), а смертность пациентов с ХСН в 4-8 раз выше, чем в 1 общей популяции [154]. В европейской популяции симптоматической ХСН страдают около 10 млн человек и еще примерно столько же имеют бессимптомную дисфункцию JDK [123]. Распространенность ХСН в России составляет в среднем 4,5%, выраженной ХСН - 2,1%; больных с легкими 1 стадиями ХСН — 7,0% [34]. Самые оптимистичные расчеты позволяют надеяться, что к 2010 г. абсолютный прирост числа больных ХСН не превысит 20% [4], но тем не менее число больных с декомпенсацией продолжает увеличиваться во всем мире.

ХСН - одно из наиболее трудно поддающихся лечению заболеваний. Однако проблемы многократно возрастают при сочетании декомпенсации f сердечной деятельности с другими патологиями, среди которых особое место занимает сахарный диабет (СД) типа 2.

Рост СД во всем мире (в популяции распространенность СД составляет не I менее 4%) также представляет собой реальную угрозу [20]. Большая распространенность, а главное, быстрый рост заболеваемости позволил ВОЗ назвать СД неинфекционной эпидемией. Численность больных СД в настоящее время составляет 246 млн человек, причем подавляющее большинство - это пациенты с СД типа 2. По расчетам специалистов, к 2025 году количество больных достигнет 380 млн [96]. В развивающихся странах, и в России тоже количество больных СД может увеличиться на 57% за 10 лет. По данным Российского государственного регистра больных СД в различных возрастных группах распространенность этого заболевания колеблется от 0,5% до 3%. Однако при проведении контрольно-эпидемиологических исследований в различных регионах России было показано, что фактическая распространенность СД в 2-4 раза превышает регистрируемую и достигает 7,6% [11].

На настоящий момент многочисленными исследованиями подтверждено частое сочетание ХСН и СД типа 2. Получены доказательства имеющейся отчетливой двусторонней причинно-следственной связи между ними и достоверное ухудшение прогноза при сочетании двух рассматриваемых патологий [72,238], в частности у пациентов с ишемической этиологией ХСН [93,98,100].

Важным причинным фактором в развитии ХСН у пациентов с. СД является хроническая гипергликемия, однако ключевым моментом во взаимосвязи между двумя рассматриваемыми патологиями является, нарушение чувствительности к инсулину, или инсулинорезистентность (ИР). Концепция последних лет предполагает также ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных систем, прежде всего - симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) как в патогенезе и прогрессировании ХСН [211], так и в развитии сосудистых осложнений при диабете [37].

В исследованиях 90-х годов показана необходимость и эффективность жесткого контроля уровня гликемии в отношении снижения сердечнососудистых и диабетических осложнений у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и СД типа 2 (DCCT, STOP-NIDDM, UKPDS, DIGAMI, DIGAMI 2, Steno-2). Однако нет ни одного проспективного исследования, в котором изучалось бы влияние СД и активной сахароснижающей терапии на течение уже имеющейся ХСН. Вопрос о том, насколько использование у пациентов с СД мер по жесткому контролю за уровнем глюкозы явится эффективным дополнением к стандартной терапии ХСН и улучшит ее течение является актуальным и остается открытым.

В ряде исследований показана взаимосвязь между тяжестью ХСН и ИР [253,254]. Таким образом, правомочно предположить, что имеется и зависимость между декомпенсацией ХСН и тяжестью сопутствующего СД, и следовательно, активная и эффективная терапия ХСН может оказать благоприятное влияние и на

СД.

Высокая частота встречаемости данных патологий, плохой прогноз и низкое качество жизни определяет актуальность вопроса подбора оптимальной терапии и рассмотрение перспектив лечения подобных пациентов. Не легким является выбор эффективных сахароснижающих препаратов с учетом возможности воздействия на постпрандиальную гликемию и ИР, учитывая их ведущую патогенетическую роль. Эти препараты не должны ухудшать течение ХСН. С другой стороны, при выборе патогенетически обоснованных препаратов для лечения декомпенсации необходимо учитывать их влияние на углеводный обмен для избежания возможного прогрессирования СД.

Имеющиеся данные сводятся в основном к ретроспективной констатации сохранения эффективности применения тех или иных групп препаратов при сочетании ХСН и диабета.

В связи с этим, целью нашего исследования явилось оценить взаимное влияние ХСН и СД типа 2 и их тяжести на клиническое состояние и течение обеих патологий, а также изучить эффективность и безопасность различных видов терапии как СД, так и ХСН у больных с СД типа 2 и легкой и умеренной ХСН.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Оценить состояние углеводного обмена с оценкой инсулинорезистентности в 12-месячном проспективном наблюдении у больных с ХСН без нарушений углеводного обмена.

2. Изучить особенности клинико-функционального статуса, нейрогормонального профиля, состояния углеводного обмена, функции почек и автономной нервной системы больных с ХСН и СД типа 2, пациентов с ХСН без нарушений углеводного обмена и пациентов с СД типа 2 без симптомов ХСН в проспективном 12-месячном исследовании.

3. Изучить влияние гликемического контроля на динамику клинического состояния больных с ХСН и СД типа 2, показателей гемодинамики, функции почек и нейрогормонального профиля в 12-месячном проспективном исследовании.

4. Оценить влияние тяжести ХСН и динамики ее течения в процессе 12-месячной комплексной терапии на состояние углеводного обмена и прогрессирование СД типа 2.

5. Изучить безопасность терапии метформином и ее влияние на клинический, гемодинамический, функциональный, нейрогормональный статус и функцию почек у больных ХСН и СД типа 2.

6. Изучить влияние селективного бета-блокатора бисопролола при его применении в комплексном лечении ХСН на углеводный обмен, а также клинико-функциональный, нейрогормональный статус, суточную вариабельность ритма сердца и функцию почек у больных ХСН и СД типа 2.

Научная новизна работы

Впервые в рамках проспективного наблюдения отмечено появление гиперинсулинемии и прогрессирование инсулинорезистентности у пациентов с ХСН, исходно не имевших нарушений углеводного обмена.

При сравнительном анализе показано, что наличие СД приводит к существенному снижению функциональных возможностей, качества жизни, ухудшению функции почек и вариабельности ритма сердца у пациентов с умеренной ХСН. Максимально выраженное ухудшение отмечено при наиболее тяжелом течении диабета, требующим лечения инсулином. У больных с ХСН и СД типа 2 определяется высокая степень нейрогормональной активации, причем гиперактивация РААС с повышением уровня ангиотензина II (All) у пациентов с СД типа 2 даже выше, чем у больных с ХСН.

Выявлена обратная значимая сильная связь между степенью снижения гликемии и увеличением функциональных возможностей пациентов (по дистанции 6-минутного теста ходьбы). Установлено, что улучшение функционального статуса у больных ХСН и СД происходит лишь при значительном (не менее 0,8%) снижении уровня пикированного1 гемоглобина (HbAlc). Показано, что снижение HbAlc на 1% и более и достижение его целевых значений приводит к повышению функциональных способностей, улучшению функции почек и снижению активности РААС.

Выявлено, что улучшение ФК ХСН и снижение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНУП) при оптимальном лечении ХСН не коррелирует с динамикой концентрации глюкозы и уровнем С-пептида. При этом установлена значимая сильная связь между степенью увеличения уровня МНУП и норадреналина (НА) с ростом уровня глюкозы натощак у больных с прогрессированием ХСН, позволяющая предположить, что выраженная декомпенсация ХСН будет сопровождаться ухудшением течения СД.

Показано, что применение в комплексной терапии метформина, как препарата, воздействующего на основной взаимосвязующий патогенетический механизм ХСН и СД - ИР у данного контингента больных безопасно и позволяет существенно улучшить клинико-функциональный статус, качество жизни, функцию почек, параметры ремоделирования и уменьшить степень активации С АС, несмотря на невысокую степень снижения гликемии.

В рамках проспективного исследования показано, что терапия современным бета-блокатором бисопрололом у пациентов с легкой и умеренной ХСН и СД типа 2 позволяет существенно улучшить клинико-функциональный статус, сопровождается более ранним ростом фракции выброса левого желудочка и не оказывает негативного влияния на углеводный обмен.

Практическая значимость

Подтверждена значимость ХСН как фактора риска развития и прогрессирования СД типа 2, что позволяет считать декомпенсацию «продиабетическим» состоянием.

Показано, что выраженность негативного влияния СД на ХСН зависит от тяжести и длительности самого СД. Установлено, что больные с «чистым» СД имеют высокую предрасположенность к риску развития ХСН.

Показано, что для улучшения клинико-функциональногб статуса у пациентов с ХСН требуется агрессивное лечение СД со снижением уровня HbAlc не менее чем на 0,8%, что позволяет рекомендовать этот критерий для практического использования.

Показана возможность эффективного и безопасного применения метформина в комплексной терапии у больных с умеренной ХСН и СД типа 2 при контроле уровня лактата и рН крови. Полученные результаты подтверждают, что польза от применения этого препарата превалирует над риском развития осложнений.

Показана возможность эффективного и безопасного применения бисопролола в комплексной терапии у больных с умеренной ХСН и СД типа 2.

Полученные результаты позволяют оптимизировать лечение больных с ХСН и СД и уменьшить количество госпитализаций.

Выводы

1. Клинически выраженная ХСН (II-III ФК) характеризуется наличием инсулинорезистентности, что сопровождается появлением гиперинсулинемии и нарушенной толерантности к глюкозе при проспективном?, 12-месячном наблюдении.

2. Наличие сопутствующего СД у больных с ХСН приводит к достоверному снижению толерантности к физическим нагрузкам, ухудшению качества: жизни, функции почек и вариабельности; ритма сердца; Выраженность, негативного влияния на проявления ХСН зависит от тяжести и длительности СД.,

3. Активация; симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой: систем: является: общим механизмом развития как, ХСН, так и СД типа 2, причем повышение уровня ангиотензина 11 при: СД выше, чем у больных с ХСН. При сочетании: ХСН и СД (в условиях контроля углеводного^ обмена); дополнительного повышения уровней норадреналина; ангиотензина II и мозгового натрийуретического пептида не наблюдается;

4. Снижение уровня HbAlc на 1% и более и достижение его целевых значений у больных с ХСН и СД приводит к достоверному повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению функционального класса ХСН и улучшению функции почек. Между степенью снижения- уровня гликемии и динамикою дистанции 6-минутного теста ходьбы имеет место достоверная взаимосвязь. Статистически значимое увеличение дистанции; 6-минутного теста- ходьбьь происходит при снижении уровня I-IbA 1 с не менее чем на 0,8%.

5. Успешная терапия ХСН с улучшением ФК и снижением уровня МНУП не влияет на уровень гликемии и секреторную функцию поджелудочной железы.

6: Присоединение метформина к еахароснижающей терапиишациентов с:легкой i и умеренной ХСН (II-III ФК) и СД типа 2 под периодическим контролем уровня лактата и рН крови безопасно при условии компенсации XCII и отсутствии нарушений'функции почек (уровень креатиника <120 мкмоль/л).

7. У больных с ХСН в сочетании с СД типа 2 применение в комплексной терапии метформина позволяет статистически значимо улучшить клинико-функциональный статус, качество жизни, функцию почек, повысить фракцию выброса левого желудочка, уменьшить конечно-систолический объем левого желудочка и степень активации симпато-адреналовой системы, при отсутствии значимого влияния на показатели углеводного обмена.

8. У больных с ХСН в сочетании с СД типа 2 применение в комплексной терапии бисопролола приводит к достоверному улучшению клинико-функционального статуса, повышению фракции выброса и сокращению конечно-систолического объема левого желудочка. Терапия бисопрололом не ухудшает течение СД, не приводит к нарастанию инсулинорезистентности и не требует усиления сахароснижающей терапии.

Практические рекомендации

1. Полученные результаты позволяют назвать ХСН "продиабетическим" заболеванием и требуют необходимости контроля гликемического статуса у больных с ХСН.

2. Группа пациентов с СД является наиболее «уязвимой» в плане риска развития ХСН, что определяет как актуальность адекватного подбора сахароснижающей терапии на ранних этапах развития СД, так и обязательное назначение иАПФ или блокаторов рецепторов к АН.

3. Наиболее выраженное негативное влияние СД на течение ХСН у инсулинопотребных пациентов, а также эффективность жесткого контроля гликемии у пациентов с ХСН указывает на необходимость «агрессивного» лечения СД со снижением уровня HbAlc не менее чем на 0,8% и более пристального врачебного контроля.

4. Полученные результаты эффективности метформина при сочетании легкой и умеренной ХСН и СД типа 2 позволяют рекомендовать его присоединение к сахароснижающей терапии данной категории пациентов. Использование метформина хорошо переносится, однако требует периодического общеклинического и лабораторного контроля.

5. Отсутствие ухудшения течения СД и потребности в усилении сахароснижающей терапии позволяют рекомендовать применение бисопролола в составе комплексной терапии у пациентов с умеренной ХСН и сопутствующим СД типа 2.